SA99200098B1 - جسيمات ذات شكل مستقر من مركبات عضوية بلورية - Google Patents
جسيمات ذات شكل مستقر من مركبات عضوية بلورية Download PDFInfo
- Publication number
- SA99200098B1 SA99200098B1 SA99200098A SA99200098A SA99200098B1 SA 99200098 B1 SA99200098 B1 SA 99200098B1 SA 99200098 A SA99200098 A SA 99200098A SA 99200098 A SA99200098 A SA 99200098A SA 99200098 B1 SA99200098 B1 SA 99200098B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- particles
- aforementioned
- microspheres
- organic compounds
- crystalline
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 151
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 89
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 71
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 50
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 20
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 12
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 12
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 11
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 8
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 claims description 7
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 claims description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims 9
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims 9
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims 9
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 5
- 239000011806 microball Substances 0.000 claims 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 claims 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 101100020619 Arabidopsis thaliana LATE gene Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- XHIJRTJYCDSMLP-UHFFFAOYSA-N CCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCCC Chemical compound CCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCCC XHIJRTJYCDSMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- -1 Tranilast Monohydrate Chemical class 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007440 spherical crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
الملخص: يوفر الإختراع الحالي جسيمات ذات شكل مستقر stable shaped particles عند التخزين من مركبات عضوية organic compound متواجدة في شكلين تآصليين allotropic*. يمكن أن تشكل جسيمات particles الإختراع الحالي وفقا للتطبيق المرغوب فيه. إن الأشكال المفضلة لهذه الجسيمات particles هي الكرات الدقيقة microspheres،وبصفة خاصة تلك التي لها أقطار من حوالي ١ إلى حوالي 1000 ميكرون. الجسيمات ذات الشكل المستقر stable shaped particles للإختراع الحالي هي مجموعة جيدة لتصنيع صيغ المستحضرات الدوائية pharmaceutical formulations، خاصة عندما يكون الإطلاق المستمر sustained release وقابلية الإتاحة البيولوجية المنظمة uniform bioavaillability مرغوب فيها. تم تشكيلالجسيمات particles المستقرة عند التخزين بواسطة تبلور crystallization الطور الصلب solid phase لمركبات عضوية organic compounds متواجدة في شكلين تآصلين. إن عملية تبلور crystallization الطور الصلب للإختراع الحالي توفر وسيلة للوصول إلى شكل بلوري مستقر عند التخزين للمركب العضوي organic compound المتواجد في شكلين متآصلين المذكور بدون فقد أو إفساد لمقاييس الجسيم الأصلية.
Description
Y
جسيمات ذات شكل مستقر من مركبات عضوية بلورية الوصف الكامل خلفية الإختراع بأساليب مختلفة؛ إعتمادا على crystallize من المعروف جيدا أن العديد من المواد تميل للتبلور الظروف التي تمت تحتها البلورة 40 . تسمي مختثلف البنيات البلورية أو polymorphs عن تبلور مادة معينة متعددة الأشكال البلورية Aa3Ull crystalline structure تنصهر وتبرد Laie من المعروف أيضاء .pseudo polymorphs متعددة الأشكال البلورية الزائفة 0 والجزيئات atoms سريعا عند أقل من درجة إنصهارهاء هذا يعني تنصهر- تتجمد؛ تحتاج الذرات المشكلة لمعظم المواد لبعض الوقت لترتيب نفسها في الشكل الأكثر ملاءمة للمحيط molecules amorphous فإنها تبقى في حالات غير مستقرة غير متبلورة cA الذي وضعت فيه. وفقا أو تنظم في متعدد أشكال بلورية غير مستقرة semiamorphous ا أو شبه متبلورة .metastable polymorphs | ٠ - غير المستقرء وجود بلوري ثشائي الصورة polymorphs قد يكون لمتعدد الشكل البلوري الذي يكون صفة لمواد خاصة بمعنى أنهم يمكن أن يتواجدوا في أكثر من شكل cenantiotropic واحد crystal بلوري (Giron, Thermal Analysis and Calorimetric Method in the Characterization of polymorphs and Solvates, Thermochimica Acta, 248 (1995) 1-59; Parker, ve
Dictionary of S cientific and Technical Terms, McGraw Hill, Inc., 1984, 541;
Hancock et al., Characteristics and Significance of the Amorphous State in
Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., Vol 86, No. 1, 1997, 1-12). أو سلوك various crystal forms في أحوال كثيرة؛ توجد علاقة بين الأشكال البلورية المتعددة يستقر أحد الأشكال عند Cus enantiotropic substance التشكيل البلوري ثنائي الصورة sale Ye ويستقر الشكل الأخر عند درجة حرارة transition-point درجة حرارة أعلى من نقطة التحول crystal habit بناء على هذاء فإن السلوك البلوري transition-point أقل من نقطة التحول إعتمادا على الظروف المحيطة. reversible وقابل للإنعكاس dynamic ديناميكي كثيرا ما تتحول الأشكال المتعددة التبلور غير المستقرة بعد فترة من الوقت إلى بنيات أكثر وتظهر بعد فترة بدون تدخل بشري. Caging ثاتا. تسمى عملية التبلور الطبيعية هذه "النضج ve
Veo
ِِ ْ كثيرا ما تطول عملية "النضج "aging الطبيعية هذه وهي غير متوقعة؛ ولهذا فهي مكلفة ومصدر ghd خاصة في صناعة المستحضرات الدوائية pharmaceuticals وتكون من الصعب iil) بتطورها حيث تعتمد بشكل كبير عملية النضج على العوامل البيئية. "Inferring Thermodynamic Stability Relationship of polymorphs from Melting Data", J.
Pharm.
Sci., Vol 84, No. 8, 966-974 (1995). ° بالرغم من ذلك؛ المواد المتبلورة؛ المستقرة stable مطلوبة عامة للدرجة المثلى والموثوق بها للفاعلية البيولوجية والقدرة المتاحة البيولوجية. إذا وضعت؛ على سبيل المثال؛ الجسيمات شبه المستقرة الكروية الدقيقة microspheres أو الحبيبية pellets في وسط مائي قبل حدوث التبلور الكامل؛ فإنه يمكن حدوث تشوه في شكل الجسيم أو دمار كامل تماما للجسيمات في ظرف ساعات. ١ بالإضافة إلى ذلك؛ سوف تكون للأشكال المتعددة التبلور المختلفة لمادة معينة سرعات تحلل dissolution rates مختلفة؛ ناتجة عن نقص وفقدان التمائل بين عجائن التشغيل المختلفة لنفس العقار. على سبيل المثال؛ أثبت Haleblian وآخرين وجود إختلافات في سرعات الإنحلال بين الأشكال البلورية المتعددة لل fluprednisolone Haleblian et al., "Isolation and Characterization of Some Solid Phases of Fluorprednisolone", J.
Pharm.
Sci., Vol. 60, No. 10, 1485-1488 (1971). vo من أجل تطبيقات المستحضرات الدوائية pharmaceutical من المهم بوجه خاص of يتحقق تبلور crystallization مستقرء لأن تقديم المركب العلاجي therapeutic compound كثيرا ما يطلب معلق suspension في محلول مائي aqueous solution مناسب للحقن. أيضاء حتى إذا كان المركب compound ليس معلقا في أول الأمر في وسط مائي؛ عندما يقدم للمريض فإنه يتعرض ٠ الموائع بيولوجية biological fluids مؤسسة على الماء. نفس الشيء حقيقي للحبيبات Agia) pellets والأنسجة المزروعة implants التي توضع في الجسم أثناء العمليات الجراحية أو الإجراءات الأخرى. لضمان المتانة المادية للجسيمات المشكلة والإنسياب المنتظم للوسيط الفحال؛ فإنه من الضروري تأكيد التبلور crystallization الكامل قبل تقديم الدواء. لقد حاول بعض العاملين تحسين الإستقرار للمركبات العلاجية بواسطة حث التبلور crystallization Ye | ع1000010. على سبيل المثال؛ إقترح Matsuda وآخرين تطوير البنيات البلورية مستخدما طريقة تجفيف بالتشتيت dispersion drying مراقبة درجة الحرارة. Veo
¢ Madsuda et al. "Physicochemical Characterization of Sprayed- Dried Phenylbutazone polymorphs", J. Pharm. Sci., Vol 73, No. 2, 73-179 (1984). على كل الأحوال. لأن إنحلال المادة الصلبة يتعلق أيضا بتآكل السطح؛ فإن شكل وحجم الجسيمات العلاجية يجب أن يؤخذا في الإعتبار بالإضافة إلى القابلية على الذوبان. Carstensen, "Pharmaceutical Principles of Solids and Solid Dosage Forms", Wiley ° Interscience, 63-65, (1977). هكذاء عندما يقدم مركب المستحضر pharmaceutical compound A gall كمادة صلبة solid معلق «suspension فإن الإبقاء على شكل وحجم الجسيم يصبح عنصرا مهما لتأكيد المراقبة وقابلية إعادة الإنتاج لقابلية التوافر البيولوجى والديناميكية البيولوجية. ٠ مع وضع هذا في الإعتبارء إقترح Kawashima وآخرون طريقة تبلور كروية spherical crystallization من Tranilast من خلال إستخدام مذيبين solvents غير قابلين للإذابة insoluble متبادلين؛ وتحويل إنتاج تعدد الشكل البلوري بطريقة التسخين. ٠ Rawashima et al., "Characterization of Polymorphs of Tranilast Anhydrate and
Tranilast Monohydrate When Crystallized by Two Solvent Change Spherical
Crystallization Techniques" in J. Pharm. Sci., Vol 80, No. 5, 472-477 (1981). Yo تم أيضا تقرير أن العملية الطبيعية للنضج يمكن أن تعجل من خلال التسخين.
Ibrahim et al., "Polymorphism of Phenylbutazone: Properties and Compressional
Behavior of Crystals" in J. Pharm. Sci., Vol 66, No. 5, 669-673 (1977); Hancock et al., Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., Vol 86, No.1, 1-12 (1997). Y. في بعض الحالات؛ مع ذلك؛ تكون الحرارة المطلوبة بحيث يضحي بسلامة أو شكل المادة. في حالات كثيرة عندما استخدم التسخين؛ كانت القابلية لإعادة إنتاج المنتجات؛ والقابلية للإستقرار؛ صعب أو حتى مستحيل التحقيق. particles ومن ثم التحكم في حجم البلورة داخل الجسيمات بالإضافة إلى ذلك؛ في بعض الحالات متعدد الأشكال البلورية الأكثر إستقرار لمادة معينة همي chydrate To ومن المستحيل إذابتها للوصول إلى الأشكال البلورية المتعددة المرغوب فيها بطريقة التسخين بسبب حدوث إزالة الماء. أكثر من ذلك؛ فإن التسخين نادر ما يكون ملائما للتبلور بعلا
° المستقر في حالة الخلطات. هكذا فإن عملية التسخين كطريقة للحصول على تعدد CA JS مستقرة؛ من حيث الأفضل لعملية النضج لها قيود هامة. قد درس عاملون آخرون إستخدام أبخرة مذيبة solvent vapors لإحداث تبلور لأنواع متعددة الأشكال البلورية. تشمل تلك المساعي تبلور مفترض وتغير للخواص الميكانيكية للمركبات ٠ البوليمرية polymeric compounds كما وصفت في براءة الإختراع الأمريكية رقم LY 485977. أنظر Lead Miiller, A.
J. et al., "Melting behavior, mechanical Properties and Fracture of crystallized polycarbonates" in Latinoamericana de Metalurgia y Materiales, 5(2), and Tang, F. et al., "Effect of Solvent Vapor on Optical Properties ;)1985( 130-141 of Pr/sub 4VOPe in polymethylmethacrylates", in Journal of Applied Physics, ١ .)1995( 5884-7 ,)78(10 إستخدم 8 وآخرون أبخرة عضوية مذيبة organic solvent vapors لتحويل قالب «polymer صبغة phtalocyanine) pr4VOPc 701481 له ¢ بدائل (propyl من الحالة الزجاجية ١ إلى الحالة البلورية ¥. وصف Paredes s Miller تبلور polycarbonate polymers ve في مصطلحات إندماج المذيبات solvents أو المادة الملدنة plasticizers إلى حالة لمتعدد الأشكال البلورية. إلى حد علم المخترعين الحاليين؛ لم تستخدم هذه الطريقة لتشكيل بلورات مستقرة للمركبات والخلطات العضوية المنصهرة- المتجمدة. إن مناقشة خلفية الإختراع هنا تشرح محتوى الإختراع. لا يعتبر هذا إعترافا بأن المعلومات المشار إليها جرى نشرها من قبل؛ أو كانت معروفة أو جزء من المعرفة العامة في أستراليا عند © موعد أولوية أي عناصر حماية. الوصف العام AA اع ض يوفر الإختراع الحالي جسيمات ALE للإنتاج المتكرر؛ مستقرة؛ والإستقرار للمركبات العضوية المتبلورة crystalline organic compounds الجسيمات المستقرة للمركبات العضوية organic compounds المتبلورة للإختراع الحالي تكون جسيمات متجانسة لمركب عضوي organic compound ٠ مفرد» أو يكونوا خلطات من مركبين عضويين organic compounds أو أكثر. تحتفظ الجسيمات المستقرة للإختراع الحالي بشكل وحجم ثابتين أثناء التخزين لفترة طويلة,؛ على سبيل المثال في معلق مائي. (Say أن تصنع هذه الجسيمات المستقرة بحجم وشكل متماثل؛ معلا
ّ 1
وسوف تحتفظ بالحجم والشكل المذكور بالرغم من فترة التخزين الطويلة؛ وهكذا؛ء تكون مميزة
بصفة خاصة في صيغ المستحضرات الدوائية .pharmaceutical formualations يوفر أيضا
الإختراع الحالي طريقة للحصول على هذه الجسيمات المستقرة القابلة للإنتاج المتكرر. تشمل
الطريقة تعرض الجسيمات المشكلة السابقة؛ التي فيها مركب عضوي organic compound واحد
٠ أو أكثر في شكل بلوري؛ أو ممتعدد الأشكال البلورية؛ أو إلى حد ما شبه مستقرء إلى محيط مشبع
بأبخرة مذيب vapors )8017©0. تشتمل المذيبات solvents على سائل واحد أو أكثر الذي به مركب واحد على الأقل أو أكثر قابل للذوبان.
توفر طريقة الإختراع الحالي العديد من المزايا. فهي قابلة للتطبيق على المواد حيث أغلب
متعدد الأشكال polymorphs البلورية المستقرة هي hydrate لأنها لا تتخلص من جزيئات الماء
٠ وبذلك تسمح بإندماج جزيئات الماء في النسيج البلورى SW crystalline web التشكيل. وهي قابلة للتطبيق على مواد غير مستقرة cll a حيث يجب تفادي درجات الحرارة المرتفعة. وهي تسمح بتشكيل بنية مستقرة مشتملة على خليط من المواد؛ التي؛ مع إستثناء تركيبة خليط ذو نقطة إنصهار بالغة الإنخفاض؛ لا يمكن أن تحقق بطريقة التسخين.
بوضوح JST يشمل الإختراع الحالي طريقة لتبلور أو إعادة تبلور مركب أو خليط ممتعدد
١ الأشكال البلورية أو بلوري شبه مستقر. تشتمل الطريقة على الخطوات )١( تعرض المركب أو الخليط المذكور إلى محيط مشبع بأبخرة سائل واحد أو أكثر؛ ويجب أن يكون واحد منهم على الأقل مذيب solvent للمركب أو الخليط المذكورء لوقت كافي لتحويل المركب أو الخليط شبه المستقر إلى مركب أو خليط متبلور مستقر؛ (Y) وإستخلاص المركب أو الخليط البلوري المستقر للتخزين أو الإستخدام.
7 قد تنفذ الطريقة بإستخدام أي محتوى غلاف حيث يمكن معالجة الحجم؛ ودرجة الحرارة؛ والمكون المحيط والضغط. تكون الغرفة مؤهلة لإحتواء محيط مشبع بالأبخرة المذيبة st yall فيها. تصل نقطة التشبع عندما Dla الأبخرة الغرفة بدون حدوث تكثيف على أسطح الغرفة أو الجسيمات.
تفضل تشكيل الجسيمات إلى جسيم له شكل؛ على سبيل المثال كروي صغير أو حبة صغيرة أو
Yo أنسجة مزروعة. الجسيمات المشكلة حيث يكون لها مساحة سطح متماثلة وقابلة للإنتاج المتكرر مفضلة بصفة خاصة. هذا يمكن أن يتأثر بواسطة الإنصهار- التجمد. أيضاء تفضل الجسيمات ذات
شكل المصورة في حجم جسيم Silas أو سلسلة من الأحجام. إلى هذا الحدء يمكن إستخدام الطرق
| بعلا
الموصوفة في براءات الإختراع الأمريكية VE 0577؛ 4 7140© و1015 المندمجة هنا بالإشارة إليها. إختيارياء يمكن أن تستخدم أي طريقة مناسبة التي تفضي إلى إندماج بلوري شبه مستقر حيث تشتمل الطريقة على تبلور خليطء وقد يكون الخليط ذو نقطة إنصهار بالغة الإنخفاض أو خليط ليس له نقطة إنصهار منخفضة.
° توضع الجسيمات في غرفة أو محتوى آخر مناسب بإستخدام أي طريقة مناسبة حيث تتعرض لأبخرة المذيب؛ لكن لا تغمر في أو تتصل بطريقة أخرى بمذيب solvent سائل. تكون الجسيمات داخل الغرفة ساكنة أو متحركة. سوف تختلف فترة الزمن الضرورية للتبلور الفعال بالتوافق مع طريقة الإختراع إعتمادا على الخواص الفيزيوكيميائية المتعددة المتناغمة مع المباديء المعروفة. على سبيل oJ سوف يختلف ٠ _ الوقت الأفضل للتعرض إعتمادا على شكل وحجم الجسيم؛ والتركيب الكيميائي للجسيم؛ وشكل Alla الصلبة للجسيم (هذا يعني؛ ممتعدد الأشكال البلورية؛ بلوري شبه مستقر)؛ ونوع وتركيز المذيب solvent المستخدم؛ ودرجة حرارة المعالجة. عامة؛ يتم تطبيق مدى من عدة ثواني إلى EA ساعة؛ أو يفضل أكثرء ١ إلى 77 ساعة. لا يظهران التبلور الجزئي السابق للجسيمات يحسن مدى هذه الفترات. سوف يختلف الوضع الأمثل لفترة التعرض إعتمادا على نظام المذيب solvent ١ المستخدم؛ والمركب compound (المركبات (compounds العضوي organic ليصبح متبلوراء ومتغيرات أخرى؛ وتدخل في مهارة الماهر في الفن. كما يتضح فيما بعد؛ عامة يكون التعرض لمدة YE ساعة فعالا.
أحد مزايا الإختراع الحالي هو أنه قابل للتطبيق على المواد المتغيرة حراريا لأنه يمكن تفادي درجات الحرارة المرتفعة. هكذا فإن مدى درجة الحرارة القابلة للتطبيق تم تعريفه بتوسع ومتوقف © على المركب المعين. عامة؛ تكفي درجة حرارة محيط البخار للحصول على تبخر المذيب
«solvent ولكن تحت درجة حرارة إنصهار الجسيمات. إن المذيب solvent أو المذيبات solvents المستخدمة في طريقة الإختراع الحالي يمكن أن تكون أي وسيط مصنف كمذيب solvent للمركب compound (المركبات (compounds العضوي organic محل الإهتمام. كما يقدر أي عامل ماهر عادي في الفن؛ سوف يعتمد إختيار ve المذيب solvent على المركب compound المعتقد (المركبات (compounds إنه سيكون مستقرا. إن المذيبات solvents النموذجية هي مذيبات solvents سائلة مختبرة تقليديا مثل الماء؛ «ethers s «aldehydes 5 ketones s «alcohols 5 «alkenes 5 «alkanes و8165ع» وأحماض VE |
A
ومواد قاعدية i) carboxylic acids y «mineral acids مشتملة على various acids عديدة «methanol النموذجية الخاصة هي solvents وخلطات من ذلك. بعض المذيبات bases «tetrahydrofuran s chydrochloric acids cacetic acid «acetone «propanol «ethanol «xylene «toluene «octane heptane hexane «pentane المختلطمسة ethers s ether s سائل للإختراع الحاليء [solvent وع6©02260. الماء هو عنصر مفيد خاصة في خليط مذيب © بصفة hydrate وبصفة خاصة عندما يكون متعدد الأشكال البلورية الأكثر إستقرارا للمادة هو المناسبة لإعادة تبلور السائل التقليدية للمركب محل الإهتمام solvents عامة؛ تكون المذيبات فى الطريقة الحالية. solvent مناسبة كمذيب للجسيمات المستقرة للإختراع الحالي (compounds (المركبات compound يحتوى المركب قادر على البقاء كمادة صلبة بلورية عند درجة organic compound على أي مركب عضوي ٠ حرارة وضغط نموذجيين. إن التجسيد المفضل للإختراع الحالي هو الذي فيه تشتمل الجسيمات : أو أكثر قادر على organic واحد عضوي (compounds (مركبات compound على مركب من جزيئات ASS التشكل إلى مادة صلبة بلورية مستقرة. تفضل المادة البلورية المستقرة ذات non-polymeric عضوية غير مترابطة؛ هذا يعنى؛ غير - بوليمرية لها بعض الفاعلية العقاقيرية أو organic compounds من المفضل أيضا مركبات عضوية ‘pharmacological compounds العلاجية. مازالت الأكثر تفضيلا هي تلك المركبات العقاقيرية القابلة للتشكيل لمتعدد الأشكال البلورية. تحتوي التجسيدات المفضلة إضافيا على جسيمات مشتملة «progesterone s «testerone 5 «17B-estradiol «estrogen أى ادقاف مقمل steroid على «cholesterol Joxatomide أو خلطات منهم. هذه الخلطات يمكن أن تحتري على cholesterol 5 steroidal - التي لها عناصر غير «Cholesterol /Astemizol 5 «Cholesterol /Niphedipine ٠ الأخرى organic compound تقدم أيضا الجسيمات المشكلة المستقرة من المركبات العضوية -Oxatomide 5 Cisapride «Jie بواسطة الإختراع المقدم؛ لأن طريقة الإختراع الحالي تفضي إلى إستقرار جوهري لجسيمات المركبات العضوية متعددة الأشكال البلورية أو بلورية شبه مستقرة؛ فإنه يمكن أن تحفظ organic compounds
OY جسيمات الإختراع الحالي معلقة في سائل؛ مثل الوسط المائي؛ أو يقدم مباشرة إلى المريض. Yo الإختراع الحالي يوفر أشكال مستقرة من الوسائط العقاقيرية المحتفظة ببقائهاء سوف يكون من المفهوم لدى المهرة في الفن أنه يمكن إستخدام جسيمات الإختراع الحالي بالتوافق مغ التطبيق
Vea q التقديم غير المعوي للأشكال الكروية الدقيقة؛ والتقديم (fie العملي التقليدي في الصيغ المتشابهة؛ للوسائط العقاقيرية من خلال الزرع في الأنسجة؛ إلخ. الوصف التفصيلي للإختراع كل النشرات المطبوعة وتطبيقات براءات الإختراع المشار إليها هنا مندمجة بالإشارة كما لو كانت كل نشرة مطبوعة أو تطبيق لبراءة إختراع بمفرده أشير إليه على وجه التخصيص كل 0 بمفرده ليندمج بالإشارة إليه. مالم تعرف بصورة أخرى؛ فإن كل المصطلحات التقنية والعلمية المستخدمة هنا لها نفس المعنى كما هو مفهوم على نحو مشترك بواسطة أحد المهرة العاديين في الفن الذي ينتسب إليه هذا الإختراع. بالرغم من أن أي طرق أو مواد متشابهة أو متكافئة لتلك الموصوفة هنا يمكن أن . .تثفصو تستخدم في التطبيق أو الإختبار للإختراع الحالي؛ فإن الطرق والمواد المفضلة قد ٠ جزيئي organic يقدم الإختراع. الحالي جسيمات مشكلة مستقرة لمركب واحد أو أكثر عضوي المتواجدة في organic compounds متواجدين بشكلين مختلفين أو أكثر . المركبات الععضوية شكلين مختلفين أو أكثر هي تلك القادرة على أن تبدو في شكل فيزيائي متميز واحد أو أكثر (مثل؛ أن تبدو في أشكال بلورية مختلفة أو غير متبلور مقابلة للشكل البلوري). يفضل أيضا هذا النوع المتواجد في شكلين مختلفين أو أكثر مثل متعدد الأشكال البلورية أو أنواع متعددة الأشكال ve البلورية. إختياريا تحتوي إضافيا الجسيمات المشكلة؛ المستقرة المخزونة للإختراع الحالي على مواد كما أنهم buffers ومواد ضابطة stabilizers مقبولة دوائياء ومثبتات excipients مسوغة pharmaceutical معروفين على نحو شائع بين هؤلاء في فنون المستحضرات الدوائية شكلت oY of تمتلك هذه الجسيمات المشكلة المستقرة تركيبة مزايا من خواص فيزيوكيمياتية. Y. الجسيمات إلى الأشكال المرغوب فيها بالطريقة التي سوف لا تفضي إلى الشكل البلوري الأكثر المشكل. ثم تعرض بعد ذلك الجسيمات إلى organic compound إستقرار للمركب العضوي ليبدو في بنية organic compound عملية تبلور الحالة الصلبة التي تفضي إلى مركب عضوي بلورية أكثر إستقرارء وتيسر الإبقاء على حجم وشكل الجسيم الأصلي. على وجه الخصوص يشكل جزيء واحد أو organic compound المنتج الحاصل عليه جسيم يشتمل على مركب عضوي Ye أكثرء لكل منهم صفة بلورية متماثلة وله درجة مرتفعة من إستقرارين التخزين. معلا
0" : إن توليفة التجانس لحجم وشكل الجسيم وتجانس إستقرارية البنية البلورية للمركب العضوي organic compound المشكل تضيف بوجه خاص قابلية توقع وقابلية إتاحة بيولوجية ثابتة dua slg AS g : على وجه خاص أكثرء فإن الجسيمات تجهز- قبل التصنيع للمواصفات المرغوب leh مثلء ٠ الشكل الكروي الدقيق لحجم وشكل خاص. ثم تعرض الجسيمات لعملية تبلور الحالة الصلبة وهذا يثبت مركبات الجسيمات بدون نقص للحجم والشكل المجهز- قبل التصنيع. الجسيمات الناتجة لها (BL أكثر للحجم والشكل؛ وأكثر BLS وتوقع لصورة التحلل؛ وأكثر إستقرارية تخزين في أشكال متعددة؛ مثل؛ في سائل التعليق كالوسط المائي أو سائل تخزين آخرء أو كمادة dla تحفظ بالتجفيف والتبريد clyophilized solid أو بمفرده كمسحوق powder أو مادة صلبة جافة dry solid) يقصد بإستقرار التخزين أنه تم تحسين المدة الزمنية التي يمكن فيها تخزين الجسيمات قبل أن تتلف بدون فقد الحجم والشكل المتمائل المرغوب فيه للجسيمات بذاتها. فإنه؛ إذا كان شكل الجسيم المرغوب فيه هو شكل كروي دقيق؛ فإن الجسيمات سوف تحتفظ بالشكل الكروي لحجم ثابت لفترة زمنية أطول تتجاوز لمدة سنوات. كما إستخدم cla يشير التخزين storge stable Jia) إلى الإحتفاظ بالحجم والشكل الأمصسلى ٠ للجسيم؛ بالإضافة إلى الفاعلية العقاقيرية للوسيط الفعال لفترة زمنية تطول على الأقل لشهر واحد. يتعلق أيضا الإختراع الحالي بطريقة تبلور جسيمات مشكلة لمركب compound أو خليط من مركبات شبه مستقرة بدون تحلل الجسيم وفقد ملازم للشكل المرغوب فيه. تتأثر عملية التبلور بتعرض الجسيمات المذكورة للمحيط المراقب المشبع بأبخرة مذيب solvent أو مذيبات solvents يعدل المحيط إختياريا من جهة أخرى؛ (Jie الضغط pressure ودرجة الحرارة ترصو © والغازات الخاملة gases +06 إلخ. يفضل؛ أن يشبع المحيط المراقب ببخار المذيب solvent vapor ولكن ليس بكثرة بحيث يؤثر على تكثيف condensation المذيب solvent المذكور. على وجه الخصوص «JST تتعلق طريقة الإختراع الحالي بحدوث تبلور مركب عضوي organic compound ممتعدد الأشكال البلورية أو شبه المستقر في الجسيم المشكل بدون التغير في Yo الأبعاد (مثل؛ الحجم والشكل) للجسيم المذكور؛ مشتملة على: )١( تعرض الجسيم المشكل المذكور إلى محيط مشبع ببخار سائل؛ والسائل المذكور هو مذيب solvent للمركب العضوي بع لا
ل organic compound المذكور؛ (Y)s إستخلاص الجسيم المشكل المذكور الذي فيه المركب العضوي organic compound المذكور هو لبنية بلورية متماثلة. محددا (Ly lia) الطريقة المتعلقة بتبلور الحالة الصلبة لمركب عضوي organic compound جزيئي في جسيم محدد الحجم والشكل؛ مشتملة على )١( تعرض الجسيم المذكور لمحيط مشبع © بمذيب solvent المركب العضوي organic compound المذكور؛ و(؟) إستخلاص الجسيم المذكور؛ حيث فيه المركب العضوي organic compound المذكور فى الجسيم المستخلص هو ٠ بنية بلورية متمائلة؛ ويحتفظ الجسيم المستخلص المذكور بالحجم والشكل المذكور. يقصد بالإحتفاظ بحجم وشكل الجسيم بأن يتضمن تغيرات ثانوية في أبعاد الجسيم؛ على سبيل المثال؛ ليس أكثر من حوالي 719 ويفضلء ليس أكثر من Ie ٠ يوفر الإختراع الحالي طريقة لتصنيع الجسيمات للأبعاد المرغوب فيها بغض النظر عن وجود شكلين مختلفين أو أكثر الناتجين للمركب العضوي organic compound بعد تصنيع الجسيم إلى الشكل والحجم المرغوب فيه؛ يمكن أن يؤثر تبلور الحالة الصلبة على تبلور المركب العضوي organic compound إلى Als صلبة مستقرة في التخزين لبنية بلورية Alle علاوة على ذلك فإن تبلور الحالة الصلبة للإختراع الحالي يمكن أن تؤثر في الجسيمات المشتملة على أكشر من Ye ...مركب عضوي organic compound واحد ذو شكلين مختلفين أو أكثر. من المفضل؛ أن يكون الجسيم المشكل كروي دقيق؛ و كنتيجة للعملية المقدمة؛ فإن المركسب lS yall) compound 58 )) العضوي organic الكروي الدقيق يرتب في شكل بلوري متجانس مفرد بدون أي إفساد في الحجم أو الشكل الكروي الدقيق. لأغراض الإختراع الحالي ؛» يشير المصطلح 'تبلور "crystallization إلى العملية الى يتم Ye بواسطتها متعدد الأشكال البلورية الأكثر إستقرارا لمادة معينة. يشير إعادة التبلور إلى عملية Allee للتبلور فيما أن المركب العضوي organic compound للجسيم؛ مفضلا ذلك على كونه غير متبلور. كان في باديء الأمر متبلور جزئيا فقطء لبنية بلورية مخلوطة؛ أو بلورية؛ ولكن لشكل بلوري أقل إستقرارا. مالم يوضح بطريقة أخرى. فإن مصطلح التبلور يتضمن إعادة التبلور. يشير مصطلح 'تبلور الحالة الصلبة "solid state crystallization إلى أن عملية التبلور تؤشثر Te بدون تحلل يرى بالعين المجردة للمركب ليكون متبلور. كما هو مستخدم هناء يشمل تبلور الحالة الصلبة على عملية التبلور التي بها المركب العضوي organic compound داخل الجسيم المشكل ثم بلورته أو إعادة بلورته بواسطة التعرض لبخار المذيب solvent بدون فقد أو تغير في شكل أو معلا
ب : حجم الجسيم. سوف يدرك بواسطة هؤلاء المهرة في الفن أنه في حين أن التغيرات الدقيقة داخل الجزيئات سوف تحدث بواسطة هذه البلورة Jia) الإبتكار أو إعادة الترتيب للبنية الشبكية البلورية)؛ فإن الأبعاد التي لا ترى بالعين المجردة و/أو التي ترى بالعين المجردة للجسيم سوف لا تتغير تقديريا.
Lede ° يستخدم مصطلح "مشبع 8800:8160" بالإشارة إلى المحيط الذي فيه يؤدي التبلور فإنه يقصد به أن المحيط داخل الغرفة أو المحتوى يستخدم لحمل أبخرة المذيب solvent المحتوية على الكمية القصوى من المذيب solvent المذكور في الحالة البخارية بدون التأثير على التكثيف المرئي على الأسطح داخل الغرفة. لا يتضمن التكثيف؛ والتكثيف غير المرئي بالعين المجردة على سطح الجسيمات الذي لا يؤثر على شكلها.
ye يشير مصطلح "solvent quid!’ إلى سائل عند درجة حرارة وضغط قياس. أحدهم قادر على إذابة كمية تقديرية من مادة صلبة مذابة معينة. سوف تكون المادة الصلبة المذابة بصفة خاصسة مركب عضوي organic compound تختلف المواد الصلبة من صفر-١٠71 في درجة قابليتهم على الإذابة؛ على سبيل المثال؛ "Solubility Parameters of Organic Compounds", CRC Handbook of Chemistry and Physics, 62d ed., C-699, CRC Press; N.
Irving Sax and Richard J.
Lewis, Sr., Vo Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 1 10 ed., 1079 (1987). لأغراض الإختراع الحالي؛ فإن السائل سوف يعتبر مذيب solvent بالنسبة إلى مذاب صلب معين بشرط أن يكون المذاب قابل للذوبان على الأقل 7٠0 في الساتل المذكور. يشير مصطلح "particle meal إلى مجموعة غير مترابطة من أغلبية الجزيثات لمركب Ye عضوي organic compound واحد أو أكثر. كما يستخدم هناء قد يكون الجسيم مجموعة مرتبة (مثل؛ بلورية) أو مجموعة غير مرتبة (Jie) غير متبلورة) لجزيئات؛ أو أي تركيبة مما سبق. يتضمن المصطلح أشياء أخرى وسط بين؛ الجسيمات التي لا ترى بالعين المجردة بالإضافة إلى التي ترى بالعين المجردة (Jia المساحيق powders الأشكال الكروية الدقيقة «microspheres الحبيبات 0611645؛ الأنسجة «implants vo تفضل الجسيمات المصنعة من الكرات الدقيقة. تتراوح الكرات الدقيقة المفضلة للإختراع الحالي في حجم من ١ ميكرون إلى can ١ ويفضل أكثر ١ إلى 508٠0 ميكرون؛ والأكثر تفضيلا في مدى من ١ إلى ٠٠١ ميكرون؛ وخاصة للإستخدام الآدمي. عندما تكون الجسيمات في شكل حبيبة؛ Veo
ٍ 7 فإن تلك الحبيبات تكون طبيعية ولكن ليس من الضروري أن تكون Al shad مع أطوال من ٠٠٠١ إلى 500868 ميكرون وقطر من 900 إلى ٠٠٠١ ميكرون. يمكن لهذه الجسيمات أن تكون لها تطبيقات هامة للإستخدام البيطري؛ ولا تحقن ولكن توضع تحت الجلد. سوف يعتمد حجم وشكل الجسيم على التطبيق المطلوب والمركب compound (المركبات (compounds ٠ العضوي 088016 المشكل. على سبيل المثال؛ يتم إختيار الحجم الكروي الدقيق لأسباب عملية؛ هذا يعني؛ الحجم الملائم للتقديم بإستخدام إبرة للدفع hypodermic needle تحت الجلد أو للتأكد من المعدل المرغوب فيه للتحلل. يشير المصطلح "مركب عضوي جزيئي "molecular organic compound إلى بقاء المركب العضوي organic compound كجزيئات غير مترابطة مستقرة (هذا يعنى؛ غير- بوليمرية (non-polymeric ٠ وعندما يتحد مع معظم الجزيئات المتمائلة فهو قادر على أن يبدو في بنية بلورية واحدة مطلوبة أو أكثر. هكذاء قصد بالمركب العضوي الجزيئي molecular organic compound للتميز عن الأنواع البوليمرية polymeric يقصد بالمصطلح "شبه مستقر "metastable حاله التوازن الزائف لمادة صلبة عندما يكون محتوى الطاقة الحرة Jef من تلك المحتواة في حالة الإتزان. من أجل أغراضنا الخاصة؛ المادة ١ أو الجسيم "المستقر "stable له بنية بلورية التي تحتفظ بشكلها غير متغير في بيئة محاطة قياسيةء على سبيل المثال في هواء له مستويات مختلفة من الرطوبة؛ لفترة ممتدة من الوقت. على أي الأحوال؛ إنه يجب أن يفهم أن "الإستقرار 88016" لا يعني إستقرار غير محدود؛ لكن يعني إستقرار كافي حيث تحتفظ الجسيمات بإستقرار كافي للإبقاء على خواصها البلورية أشاء التخزين حتى تصنيعه وإستخدامه؛ وأيضاء بعد تقديمه إلى الشخص المريض؛ حتى alla تماما. Ye يشتمل أيضا الإختراع الحالي على أشكال كروية دقيقة مستقرة منجزة بإستخدام الطريقة المقدمة. يفضل أن تحتوي تلك الأشكال الكروية على مركب له تطبيقات دوائية. الأشكال الكروية الدقيقة والحبيبات الدقيقة للإختراع الحالي مفيدة للإنسان؛ بالإضافة إلى الأنظمة العلاجية للحيوان. على سبيل (JO هناك حاجة في الوقت الحالي إلى تركيبات تنجز التحرر المؤكد للمواد المشجعة لنمو steroid من أغذية الحيوانات لتشجيع نمو هذه الحيوانات. سوف تعتمد كمية هرمون vo النمو المقدمة للحيوان بصفة خاصة على فصائل الحيوانات؛ والهرمون؛ وفترة طول العلاج؛ وعمر الحيوان؛ وكمية تشجيع النمو المرغوب فيها. تم شرح إعتبارات أخرى تؤخذ في الحسبان عند إستخدام التركيبات الهرمونية في علاج الحيوانات في براءة الإختراع الأمريكية 514785455؛ مع لا
١ المندمجة هنا بالإشارة إليها. بصفة خاصة يمكن لجسيمات الإختراع الحالي أن تشكل لأقصى دفع بالحقن بواسطة تنوع حجم الجسيم. كما وصف سابقاء تستقر الكرات الدقيقة للإختراع الحالي في موائع مائية؛ وهم لهذا عرضة من خلال الوريد andl للحقن غير المعوي. تشمل طرق تقديم العلاج ولكن ليس على سبيل ومن خلال الجلد. ومن الجلد- (IM) ومن خلال- الشريان ()؛ ومن خلال العضلات (TV) ١ الثانوي؛ ومن خلال المفاصل؛ ومن الحبل الشوكي المخي؛ والدماغخ- الخارجية؛ ومن خلال- الصفاقء؛ إلخ. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يقدم مركب الإختراع الحالي عن طريق الفم؛ لكل من المعلق في الماء أو المنتج المحفوظ بالتجفيف والتبريد. الطرق الأخرى للتقديم المقبولة أيضا تشتمل على الإستخدام الخارجي؛ أو في العين؛ أو عن طريق الإستنشاق في شكل قطرات أو الرزاز - الدقيق. ٠ في microsphere powder قد يأخذ شكل الجرعة وفقا للإختراع الحالي مسحوق كروي دقيق قنينات/ أمبولات؛ بعد ليكون محضرا كمعلقات. أو يأخذ شكل معلقات جاهزة- محضرة؛ ومعبأة في أمبولات قابلة للحقن أو مباشرة في الحقن؛ معدة لتقدم في شكل دواء بشري أو بيطري. قد buffers محتويا على مواد ضابطة coil أو زيت saline يكون وسط المعلق ماء؛ أو محلول ملح ومنشطات سطحية 018ة9071201؛ ومواد حافظة 8م يستخدم بشكل شائع بواسطة ١ تقنيات الدواء لتحضير مواد قابلة للحقن أو أي مادة أو تركيبة؛ التي لا تهدد السلامة الطبيعية أو الكيميائية للمواد في المعلق والتي تكون مناسبة للنظام الذي سوف يستقبلها. فإذا كان من المرغوب فيه منع الزيادة المبدئية المفاجئة في مستوى فاعلية الجزء المقوم في الوسط الداخلي للنظام المستقبل؛ فإنه يفضل في حالة المعلقات الجاهزة- للإستخدام أن تستخدم مواد ناقلة سائلة التي بها الجزء المقوم الفعال المذكورة يكون بصفة خاصة غير قابل للذوبان. في حالة المواد الفعالة القابلة - © الحرارة الباردة؛ فهي مفضلة؛ Aa arb للذوبان الجزئي في مادة ناقلة سائلة فاترة ولكنها لا تذوب بواسطة تحضير (‘caking من وجهة النظر العقاقيرية؛ لمنع تكوين الرواسب (تسمى تأثير "التعجن الصيغ في شكل مسحوق كروي دقيق منفصل ومادة ناقلة سائلة التي سوف تخلط فقط عند وقت الحقن. في التطبيقات البيطرية؛ حيث قد تكون فترة التأثير المرغوب فيها طويلة جدا (على سبيل Yo المثال فترة إدرار اللبن للأنثى البالغة)؛ قد تستخدم أقطار لبعض مئات من الميكرونات. إذا كان من المرغوب فيه تحديد قطر إبر حقنة الحقن لراحة المريض؛ فإن قطر الأشكال الكروية الدقيقة يجب
Vio
Vo بالنسبة لفترة التأثير call ميكرون. على ٠٠١ ميكرون ويفضل أكثر إلى 308٠0 أن تحدد إلى ساعة) فإن قطر TE القصيرة جدا (على سبيل المثال التغيرات التي تحدث في الجسم في مدة الشكل الكروي الدقيق قد ينقص إلى * ميكرون. . ثدحت لأغلب التطبيقات في الدواء البشري (فترة التأثير للمكون الفعال بين دورة التغيرات التي ساعة والدورة الشهرية)؛ إنه يفضل أن تستخدم الأشكال الكروية الدقيقة التي YE في الجسم خلال ٠ carrier يكون قطرها بين © و١٠٠ ميكرونء إعتمادا على توليفة المواد الفعالة/ المواد الحاملة قد يتم فصل الأشكال الكروية الدقيقة وفقا لأقطارهم أثناء عملية التصنيع بإستخدام عمليات
Jail عتدماعي؛ أو بواسطة separators معروفة: على سبيل المثال؛ بواسطة الفواصل الحلقية في وسط مائي. عملياء إنه يكفي إذا Ja “نه أو بواسطة suction بإستخدام شفط الهواء 8 و7176 لقطر معين. إذا كان 797٠0 كان أكثر من 7970 من الأشكال الكروية الدقيقة لها أقطار بين ٠ ضرورياء فإن منحنى التحلل المثالي؛ المحدد بواسطة التطبيق المقترح؛ قد يتم بواسطة خلط عجينة التشغيل مع أقطار مختلفة مناسبة. علاوة على ذلك؛ قد يعاد تدوير الجسيمات التي لا تتقق مع المواصفات. لم تحقق بعد التقنية التي بواسطتها تتبلور المواد في الحالة الصلبة في وجود أبخرة محتوية كما تتعلق بتأثير المذيبات lil واحد. قد تتطابق تماما عملية solvent .على الأقل على مذيب ١ مع المباديء التقليدية التي تطبق في السوائل القياسية وفي قابلية التحرك الجزيئية. من 98 المحتمل أن تظهر بعض الحركات الدورانية الإنتقال الجزيئي؛ التي تبدي الإعتماد على نوع خاص مستخدم ولدرجة حرارة التبخر. solvent لمذيب Hancock et al., "Characteristics and Significance of the Amorphous State in
Pharmaceutical Systems", J. Pharm. Sci., Vol 86, No. 1, 1-12 (1997). Y. من الواضح على كل الأحوال أن درجات الحرارة التي يتم عندها التبلور تكون أقل بكثير من درجات حرارة التحول الزجاجي وفي الواقع إنها متوافقة فقط مع تلك المتطلبة لضغط بخار .solvents المذيبات أو solvent مع عدم الرغبة في الإرتباط النظري؛ فإننا نعتقد أن جزيثات بخار المذيب قد تشكل تكثيف دقيق وتراكم دقيق للمذيب على سطح الجسيمات لتصبح solvents المذيبات ve متبلورة؛ هكذا تقدم طاقة كافية لجزيئات السطح للجسيمات الصلبة لتشكيل بنيات منظمة (مثلء ْ (crystalline domains الحقول المبلورة بعلا
على نفس المنوالء إذا تواجد في البخار vapor جزيئات ماء تصبح متاحة لتكوين hydrate عندما تكون مطلوبة لمتعدد الأشكال البلورية المستقرة. بمجرد بدأ عملية التنظيم organizational و/أو إمتصاص absorbing الماء عند السطح؛ من المحتمل أن تنتشر تدريجيا عملية التبلور crystallization في داخل الجسيم بدون الحاجة إلى ٠ الإتصال مع المذيب solvent أو التحثل dissolution داخله. إذا كان هذا las a فإن هناك حقيقتان تبدو لتوضح أن هذا التكثيف الدقيق microcondensations التجمع الجزيثي molecular agglomerations بالغ الدقة. أولاء إذا ظهر تكثيف مذيب solvent كافي على سطح الجسيم؛ فإن المذيب solvent يجب أن يذوبه جزئيا على الأقل ويعدل شكله. لمنع أي تحلل جزئي؛ فإنه يجب أن تكون الكميات المترسبة بواسطة ٠ - البخار vapor دقيقة للغاية. ثانياء أثناء التعرض لأبخرة المذيب solvent فإن الجسيمات؛ نظرا لصغر حجمها وكثرة clei تجيء حتميا لتتلامس بعضهم ببعض» حيث يتواجد سطح تحلل للجسيمات؛ كما سيحدث إذا لم تكن مقادير جوهرية من كميات البخار vapor المتراكم دقيقة للغاية؛ فإن الجسيمات سوف تتجه لتلتصق ببعضها وتشكل نتوءات أو تكتلات. تحت الظروف الموصوفة هناء فإن هذا لا يظهر. wy - توضح الأمثلة التالية كيف تتحول المادة أو الخليط من المواد من بنيات بلورية شبه مستقرة إلى أكثر إستقرارا وفقا لطريقة الإختراع الحالي. مثال :١ الكرات الدقيقة estradiol 178 ا تنصهر +[006/ ترش sprayed هذه ومواد أخرى إلى قطرات وجمدت فيما بعد في أشكال كروية دقيقة لتكون معلقة في وسط مائي لغرض إطلاق ممتد قابل للحقن. الكرات الدقيقة estradiol 178 الحاصل عليها بعد تجمد قطراتها المرشوشة عند - Ayo تظهر نسبة مرتفعة للحالة غير المتبلورة. تسخين هذه الكرات الدقيقة يسمح بقدر كافي للمادة غير المتبلورة للتبلور إلى عدة أشكال لامائية. على أية حال؛ بالرغم من كونها متبلورة تماماء فإن هذه الكرات الدقيقة تبقى مستقرة عند Ye درجة حرارة الغرفة ولكن غير مستقرة عندما توضع في الماء؛ بسبب حقيقة أن تعدد الأشكال المستقرة يكون hemihydrate بعلا
لال ٍ (Salole, The Physicochemical properties of Estradiol, J.-Pharm- Biomed- Anal., Jeslev et al., Organic Phase Analysis, 1]. | ;635-648 ,)5(7 :1987 حالتان غير متوقعتان لمتعدد الأشكال البلورية الزائف؛ Arch, Pharm.
Cheri.
Sci.
Ed, 1981, 9, 123-130). © هكذاء تعود تلقائيا المادة؛ في المحلول المائي إلى تلك المتعددة الأشكال الأكثر إستقرارا وفي الواقع يحدث إعادة بناء ترتيبه البلوري إلى الأشكال التي تختلف عن الكرات الدقيقة. عند وضع هذه الكرات الدقيقة في وعاء 7 لتر تقريبا وتتعرض لمدة VE ساعة عند ٠؟- dave إلى ١,5 ملليلتر أبخرة خليط )+0—+0( من ethanol والماء المحفوظ في مادة cellulose material المسامبة؛ تبلورت مباشرة الكرات الدقيقة غير المتبلورة الأولية في وجود ٠ الأبخرة إلى sae أشكال بلورية hemihydrate وإستقرت بعد ذلك عندما وضعت في الماء. لتقدير إستقرارية الكرات الدقيقة المتبلورة لل cestradiol وضعت الكرات الدقيقة في محلول مائي عند 6؛"مئوية وشوهدت بمجهر ضوئي بعد 7١764 يوم. هكذاء فإن الإستقرارية في الماء للكرات الدقيقة المحتوية على شكل hemihydrate قد يثبت بإستخدام المجهر الضوئي. كان ethanol المتخلف الموجود في الكرات الدقيقة أقل من 0.09 7. ٠ مثال ؟: الكرات الدقيقة festostrone قرر العديد من المؤلفين أن testostrone له الكثير من متعدد الأشكال البلورية؛ منهم شكلين hydrate مستقرين في الماء (Frokjaer et al., Application of Differential Scanning Calorimetry to the Determination of the Solubility of a Metastable Drug, Arch- Pharm.
Chemi.
Sci. Ed., 2, 1974, 50-59; Frokjaer et al., Dissolution Behavior Involving Simultaneous Ye Phase Changes of Metastable Drugs, Arch.
Pharm.
Chemi.
Sci.
Ed., 2, 1974, 79-54; Thakkar et al., Micellar Solubilization of Testosterone III.
Dissolution Behavior of | Testosterone in Aqueous Solutions of Selected Surfactants, J.
Pharm.
Sci., Vol 58, No. 1, 68-71). Yo أظهرت الكرات الدقيقة stestosterone بعد الإنتاج مباشرة بواسطة الرش [spray التجمد estradiol Lb. congealed 8 مكون متساوي مرتفع غير متبلور. تسخين الكرات الدقيقة عند 7 ١١”مئوية لمدة YF ساعة يبلورها إلى عدة أشكال بلورية غير مائية مثل تلك المتواجدة في المادة بعلا
YA | : الخام التجارية. على كل الأحوال عندما وضعت هذه الكرات الدقيقة في الماء؛ تحولت تلقائيا الأشكال المتعددة اللامائية إلى بنية هيدراتية chydrated structure وتسبب هذا التحول في فقد
الكرات الدقيقة اشكلها. في المقابل؛ عندما وضعت هذه الكرات الدقيقة في الوعاء 7 لتر تقريبا وعرضت لمدة ؛ ؟ © ساعة عند 75-7١ "مثئوية إلى 5٠ ملليلتر أبخرة لخليط )7١-8٠١( من acetone والماء محفوظ في مادة cellulose المسامية؛ تبلورت مباشرة الكرات الدقيقة غير المتبلورة الأولية في وجود الأبخرة إلى عدة أشكال بلورية نصف هيدرات مستقرة المشار إليها فيما قبل. أظهرت هذه الجسيمات إستقرارية تخزين عندما وضعت في Cell : لتقدير إستقرارية الكرات الدقيقة ctestostrone وضعت الكرات الدقيقة في محلول Se عند LATE. 0٠ وشوهدت بعد OF يوم بواسطة المجهر الضوئي. للمقارنة؛. وضعت أيضا الكرات الدقيقة غير- متبلورة testostrone (منصهر +0061 متجمد congealed فقط) في محلول مائي وشوهدت بعد 58 يوم. | ِ ظهرت الإستقرارية في الماء للكرات الدقيقة المحتوية على عدة أشكال متبلورة hydrate مقابل الكرات الدقيقة غير- المتبلورة بمقارنة الصور الفوتوجرافية للمجهر الضوئي. \o كان ethanol المتخلف الموجود في الكرات الدقيقة أقل من 0.009 7. مثال ؟ الكرات الدقيقة progesterone أظهرت الكرات الدقيقة 0086816006 بعد الإنتاج مباشرة بواسطة الرش/ التجمد مثلما للمواد السابقة؛ بعض التبلور في متعدد الأشكال البلورية ١و7 ولم يتم تسجيل متعدد الأشكال البلورية؛ من hydrate لل .progesterone Ye على أية (Ja عندما وضعت الكرات الدقيقة في وعاء 7 لتر تقريبا وعرضت لمدة ؛ ساعات عند ١5-7”مثوية إلى Ye ملليلتر أبخرة من خليط )+ 0— +0( من ethanol وماء محفوظ في مادة cellulose المسامية؛ تبلورات الكرات الدقيقة غير المتبلورة الأولية مباشرة في وجود الأبخرة إلى عدة أشكال بلورية مستقرة أو قد إستقرت بعد ذلك عندما وضعت في الماء. لتقدير إستقرارية الكرات الدقيقة المتبلورة من progesterone وضعت الكرات الدقيقة في vo محلول مائي عند Ee وشوهدت بواسطة المجهر الضوئي بعد VAY يوم. بعلا
أيضا يجب ملاحظة أنه في حالة progesterone إستخدام أبخرة المذيب solvent vapors أحدثت أيضا تحول في متعدد الأشكال البلورية oF متواجد في خليط من البنيات وجدت بعد الرش/ التجمد «spray-congealing في متعدد الأشكال البلورية )¢ كما شوهدت بواسطة DSC 0 بالإضافة إلى ذلك؛ في progesterone Ala تحقق التعرض الناجح لأبخرة المذيب solvent vapors ٠ مع نظام متحرك. تم وضع الكرات الدقيقة في غرفة تبلور محكمة aud) 1,6 لتر تدور ه لفات في الدقيقة ووضعت في تلامس مع أبخرة ethanol لمدة 4 7 ساعة. في كلتا التجريبتين فإن ethanol المتخلف الموجود في الكرات الدقيقة أقل من 0.001 7. مثال ؛ الكرات الدقيقة astemizole لإثبات أن طريقة الإختراع الحالي كانت ناجحة في تشكيل بلورات مستقرة لمركبات عضوية organic compounds ٠ مختلفة عن steroids و816:018؛ تم إخضاع الكرات الدقيقة 25167012016 إلى المعالجة ببخار المذيب .solvent vapor أظهرت الكرات الدقيقة astemizole بعد الإنتاج مباشرة بواسطة الرش [spray التجمد congealing مثلما للمواد السابقة؛ مكون مرتفع غير متبلور. على Af حال؛ عندما وضعت ٠٠١ مجم من الكرات الدقيقة في وعاء ٠,5 لتر تقريبا وتعرضت لمدة YE ساعة عند ١7"مثوية؛ إلى 6 ve ملليلتر أبخرة ethyl acetate المحفوظة في مادة cellulose المسامية؛ تبلورت مباشضرة الكرات الدقيقة غير المتبلورة الأولية في وجود الأبخرة إلى عدة أشكال متبلورة مستقرة. تم الحصول على نفس النتائج في تجربة أخرى بإستخدام .acetone لتقدير إستقرارية الكرات الدقيقة castemizole وضعت الكرات الدقيقة في محلول مائي عند ٠ مئوية وشوهدت بواسطة المجهر الضوئي optical microscopy بعد 76لا يوم. .1 _مثال © الحبيبات الدقيقة astemizole في حالة الحبيبات الدقيقة castemizole أظهرت الحبيبات الدقيقة مباشرة بعد تجمع المادة الخام المنصهرة عند AsO مكون مرتفع من مادة غير متبلورة. على أية dla فإن تعرض Vou مجم من حبيبات 88160012018 في وعاء 4,0 لتر تقريبا لمدة YE ساعة عند LAST إلى أبخرة ethyl acetate المحتواة في مادة cellulose المسامية أدى إلى تبلور الحبيبات الدقيقة بدون أي Ye تعديل في شكل الجسيمات. تم الحصول على نفس النتائج عند إستخدام acetone فى تجربة أخرى. مع لا
فل مثال ١ الكرات الدقيقة cholesterol أظهرت الكرات الدقيقة ccholestsrol بعد الإنتاج مباشرة بواسطة نفس الرش [spray التجمد Lalis congealing للمواد السابقة؛. مكون غير- متبلور. لم يتم تسجيل أشكال متعددة .cholestsrol عند وضع ٠٠١ مجم من الكرات الدقيقة في وعاء 0+ لتر تقريبا وتعرضت لمدة A ساعات © عند ١7”مئوية إلى ١ ملليلتر أبخرة acetic acid المحفوظ في مادة cellulose المسامية؛ تبلورت تماما الكرات الدقيقة غير المتبلورة الأولية. تبلور خلطات من المواد يمكن أن يوفر خلط المواد المختلفة في جسيمات مصهورة مجمدة مشكلة للمكونات مزايا مهمة. من بينها: تعديل معدلات التحلل؛ وتخفيض درجة حرارة الإنصهار؛ وتخفيف المكونات الفعالة؛ ٠ وتحسين الإستقرار الكيميائى للمكونات الرئيسية؛ إلخ. هكذاء فإن قابلية التبلور للجسيمات المكونة من خلطات من dl ge تزيد بأهمية كبيرة من مدى تطبيقات المواد الصلبة المنصهرة المجمدة في . الصحة ومجالات أخرى. 0 يمكن لخلطات كثيرة من المواد أن تنصهر وتتجمد. على أية حال بسبب إختلاف الخواص الطبيعية لكل مكون؛ تتجه هذه الخلطات لتكوين بنيات معقدة شبه مستقرة في التجمد og فيما عدا ve الخلطات ذات درجة إنصهار شديدة الإنخفاض؛ إنه من المستحيل تبلورها لأن san) المواد يمكن أن ينصهر قبل الوصول إلى درجة حرارة نقطة- التحول. كما هو أعلاه؛ تتلائم بطريقة A Blea الجسيمات المحتوية على مركبات عضوية Organic compounds موجودة بشكلين مختلفين لتبلور الحالة الصلبة للإختراع الحالي. يكتمل التبلور وتستقر الجسيمات في كل البيئات المائية والجافة عند درجات الحرارة العادية للتخزين x. وللإستخدام. مثال الكرات الدقيقة تخليط estradiol 178 و 7710 cholesterol تم الحصول على الكرات الدقيقة للخليط بواسطة صهر المكونات سويا و؛ كما للمواد النقية؛ رززت إلى قطرات وجمدت إلى كرات دقيقة. أظهرت مبدئيا مكون عالي غير- متبلور. عندما وضعت الكرات الدقيقة في وعاء لتر تقريبا وعرضت لمدة ؛ ؟ ساعة Leal dic Ye إلى A ملليلتر من ethanol المحفوظ في مادة cellulose المسامية؛ تبلورت تماما الكرات الدقيقة غير المتبلورة في وجود الأبخرة. بع لا
تم تجفيف الكرات الدقيقة عند ١٠“متوية بالشفط لمدة 74 ساعة وكان ethanol المتخلف الموجود في الكرات الدقيقة أقل من Jed لتقدير إستقرارية الكرات ARAN تم وضع الكرات الدقيقة- غير المتبلورة Cea) 0612 جمدت congealed فقط) والكرات الدقيقة وفقا للإختراع الحالي منفصلين في محلول مائي عند 0 406 مثوية وشوهدت بواسطة المجهر الضوئي بعد AY يوم. كما شوهد بالمجهر الضوئي Gy الكرات الدقيقة المتبلورة وفقا للإختراع الحالي مستقرة لفترة أطول Lovie وضعت في الماء؛ في حين أنه لم تستقر الكرات غير المتبلورة. الإستقرارية خارج المعمل في Als إطلاق الحقن البطيء أو العقاقير الطبية المزروعة implanted medicinal drugs ٠ فإن الفاعلية الطبيعية للجسيمات بعد تقديمها إلى المريض ضرورية لتأكيد المعدلات المرغوب فيها للتوصيل وقابلية إعادة إنتاج للمفعول. هكذاء الإستقرارية خارج المعمل للكرات الدقيقة المرغوب فيها بالمثال السابق تم التحقق منها في الأرانب الذكرية النيوزيلاندية. أظهرت الصور الفوتوجرافية للمجهر الضوئي المأخوذة بعد VES Y cf) يوم من الحقن العضلي؛ أن الكرات الدقيقة تبقى ALS حتى تتحلل تماما. للمقارنة؛ تم أيضا حقن الكرات الدقيقة ve التي لم تتبلور. أظهرت صورها الفوتوجرافية للمجهر الضوئي أن هذه الكرات الدقيقة تغيرت إلى أشكال غير- كروية. مثال A الكرات الدقيقة لخليط من cholesterol 90 5 178 estradiol 7٠١ Led يتعلق بالمثال السابق؛ تم الحصول على الكرات الدقيقة لهذا الخليط بواسطة إنصهار المكونات سوياء ورززت إلى قطرات وتجمدت إلى كرات دقيقة. في بادئ الأمرء أظهرت مكون Ye عالي غير متبلور. عندما وضعث الكرات الدقيقة في وعاء AY تقريبا وتعرضت لمدة VE ساعة عند GA gio إلى A ملليلتر أبخرة ethanol محفوظ في مادة cellulose المسامية؛ تبلورت تماما الكرات الدقيقة غير المتبلورة الأولية في وجود الأبخرة. تم تجفيف الكر ات الدقيقة فيما بعد عند ١٠”مئوية بالشفط لمدة 4 ؟ ساعة وكان ethanol ve المتخلف الموجود في الكرات الدقيقة أقل من Joe) لتقدير إستقرارية الكرات الدقيقة المتبلورة؛ تم وضعها في محلول مائي عند hte وشوهدت بواسطة المجهر الضوئي بعد VEY يوم. YE
A
178 estradiol 7 ¢,A ; progesterone 745,7 لخليط من microspheres مثال 9 الكرات الدقيقة فيما يتعلق بالأمثلة السابقة تم الحصول على الكرات الدقيقة لهذا الخليط بواسطة صهر المكونات سوياء ورززت إلى قطرات وجمدت إلى كرات دقيقة. في بداية الأمرء أظطهرت مكون عالي غير- متبلور. 0 عندما تم وضع الكرات الدقيقة في وعاء TY تقريبا وعرضت لمدة YE ساعة عند Ye 5 مئوية إلى ؟ ملليلتر من ethanol المحفوظ في مادة cellulose المسامية؛ تبلورت تماما الكرات غير المتبلورة الأولية في وجود الأبخرة. فيما بعد تم تجفيف الكرات الدقيقة عند 0١1”مئوية بالشفط لمدة 4 ؟ ساعة وكان ethanol المتخلف الموجود في الكرات الدقيقة أقل من Joe) ve مثال ٠١ الكرات الدقيقة microspheres لخليط من 770 cholesterol 7140 5 progesterone Led يتعلق بالأمثلة السابقة تم الحصول على الكرات الدقيقة لهذا الخليط بواسطة صهر المكونات سوياء ورززت إلى قطرات وجمدت إلى كرات دقيقة. أظهرت في بداية الأمر مكون عالي غير متبلور. عندما تم وضع الكرات الدقيقة في متلقي 7 لتر تقريبا وعرضت YE bad ساعة عند LAST ve إلى Y ملليلتر أبخرة ethanol محفوظ في مادة cellulose المسامية؛ تبلورت تماما الكرات غير المتبلورة الأولية في وجود الأبخرة. تم تجفيف الكرات الدقيقة Lad بعد عند ١٠”مئوية بالشفط لمدة 4 ساعة وكان ethanol المتخلف الموجود في الكرات الدقيقة أقل من Joe) AlN إنه من الواضح أن طريقة الإختراع الحالي قابلة للتطبيق الواسع في تشكيل جسيمات وكرات دقيقة وحبيبات دقيقة متبلورة مستقرة لمجموعة منوعة من مركبات عضوية organic compounds وخلطات والتي تحتفظ بشكلها في المحلول المائي. إذن» يجب أن تجد الطريقة الحالية منفعة ذات أهمية في صناعة المستحضرات الدوائية pharmaceuticals وتركيبات المستحضرات الدوائية pharmaceutical compositions بصفة خاصة حيث يستدعى العلاج تقديم المستحضر الدوائي pharmaceutical في صيغة إنطلاق بطيء. Yo بينما تم توضيح أو وصف بعض تجسيدات الإختراع الحالي هناء سوف يكون من الواضح لهؤلاء المهرة في الفن أنه قد تحدث تعديلات مختلفة لعملية التبلور بدون الحيود عن روح ورؤية الإختراع الحالي. معلا
YY
"مشتمل" Jie وتنويعاتهاء "Jedd في الوصف وعناصر الحماية للمواصفة لا يقصد من الكلمة إعداد أو خطوات أخرى. (li Sa و'تشتمل" استبعاد إضافات؛ بعل :
Claims (1)
- عناصر_ الحماية ١ ١--عدد من جسيمات particles مسستقرة عند التخزين storage stable ذات شكل متسق uniform shape Y متكونة أساسا من عدد من المركبات العضوية Ll all allotropic organic compounds Y (مختلفة الشكل ومتماثلة التركيب الكيمياوي)؛ حيث كل من ¢ المركبات العضوية التاصلية allotropic organic compounds المذكورة تتكون من سمة بلورية متنسقة guniform crystalline character وعدد من نطاقات بلورية ccrystalline domains 1 تستبقي المركبات العضوية المذكورة السمة البلورية crystalline character v المذكورة؛ وتستبقي الجسيمات particles المذكورة الشكل المّتسق uniform shape A المذكور عند التخزين في وسط مائي aqueous media لعلى الأقل شسهر 4 واحد. ١ ؟- الجسيماث particles من عنصر الحماية ١؛ حيث الشكل المتسق uniform shape للجسيمات Y 68 مختار من المجموعة المتكونة من كرة «sphere شبه كرة spheroid وأسطوانة.cylinder 3 ١ *- الجسيمات particles من عنصر الحماية ١ حيث تكون الجسيمات particles في شكل كرة sphere Y ذات قطر بين حوالي واحد وحوالي ٠٠٠١ ميكرون. ١ 4- الجسيمات particles من عنصر الحماية )¢ حيث تكون الجسيمات particles شكل كرة sphere v ذات قطر بين حوالي ٠١ وحوالي Te ميكرون. ٠٠١ #- الجسيمات particles من عنصر الحماية ١ حيث الشكل البلوري crystalline المرغوب لعلى Y الأقل واحد من المركبات العضوية allotropic organic compounds dl alll المذكوزة 3 يكون هيدرات hydrate ١ +- الجسيمات particles من عنصر الحماية ١؛ حيث على الأقل واحد من المركبات العضوية ¥ التأصلية allotropic organic compounds المذكورة يكون steroid أو sterol ٠١ #-- الجسيمات particles من عنصر الحماية 1« حيث steroid أو sterol المذكوران ينتقى من Y المجموعة المتكونة من 178-69080101 «progesterone «testosterone «estrogen olals ccholesterol 3 منها. : معلاXo على الأقل واحد من المركبات العضوية cum) من عنصر الحماية particles +-الجسيمات ٠ أو cisapride «astemizole المذكورة يكون allotropic organic compounds التأاصسلية Y .oxatomide Y من عنصر الحماية ١؛ حيث تكون الجسيمات المذكورة في شكل أسطوانة particles الجسيمات -+ ١ ميكرون. ٠٠٠١ dene ميكرون وبقطر حوالي ٠٠٠١ إلى ٠٠٠١ #لدتان بطول حوالي x من عنصر الحماية )0 حيث واحد أو أكثر من المركبات المذكورة particles الجسيمات -٠١ ١ من المركبات المذكورة ينتقى من المجموعة المتكونة SST وواحد أو esterol أو steroid يكون Y .cisapride s «astemizol «niphedipine «oxatomide من ¥ Ala حيث واحد من المركبات العضوية ١ من عنصر الحماية particles الجسيمات -١١ ١ .cholestrol يكون allotropic organic compounds Y uniform shape عند التخزين ذات شكل متسق stable مستقرة particles عدد من جسيمات -١١؟ ١ حيث allotropic organic compounds متكونة أساسا من عدد من مركبات عضوية تآصلية Y يتكون من سمة بلورية allotropic organic compounds كل من المركبات العضوية التأصلية v crystalline domains وعدد من نطاقات بلورية uniform crystalline character متسقة 3 المرغعوب crystalline حيث الشكل البلوري AY الجسيمات 8 من عنصر الحماية -١ ١ المذكورة allotropic organic compounds لعلى الأقل واحد من المركبات العضوية التآصلية Y hydrate يكون هيدرات 1 حيث على الأقل واحد من المركبات العضوية OY من عنصر الحماية particles الجسيمات VE ١ .sterol أو steroid المذكورة يكون allotropic organic compounds التأصلية Y المذكوران ينتقى من sterol أو steroid حيث Vf من عنصر الحماية particles الجسيمات -١# ١ «progesterone «testosterone «estrogen «17f-estradiol المجموعة المتكونة من 1 ْ وخلطات منها. ccholesterol 1 حيث على الأقل واحد من المركبات العضوية VY من عنصر الحماية particles الجسيمات -١١ ١ أو cisapride «astemizole المذكورة يكون allotropic organic compounds التأصسلية Y .oxatomide ¥ معلاVY الجسيمات particles من عنصر الحماية VY حيث واحد أو أكثر من المركبات المذكورة Y يكون steroid أو 816:01؛ وواحد أو أكثر من المركبات المذكورة ينتقى من المجموعة المتكونة 3 من .cisapride s castemizol «niphedipine coxatomide-١8# ١ الجسيمات particles من عنصر الحماية AY حيث واحد من المركبات العضوية التآأصسلية allotropic organic compounds y يكون .cholestrol—V ١ عدد من جسيمات particles مستقرة عند التخزين storage stable ذات شكل متسق uniform shape Y متكونة أساسا من المركبات العضوية التأصسلية و allotropic organic compounds (مختلفة الشكل ومتماثلة التركيب الكيمياوي)» حيث من 1 المركبات العضوية التأصلية allotropic irganic compounds المذكورة تتكون من سمة بلورية op «ox co guniform crystalline character dw fe نطاقات بلورية cerystalline domains 1 تستبقي المركبات العضوية المذكورة السسمة البلورية crystalline character 7 المذكورة؛ وتستبقي الجسيمات particles المذكورة الشكل المتسق uniform shape A المذكور عند التخزين في وسط مائي aqueous media لعلى الأقل شهر 5 واحد.se yall crystalline الشكل البلوري Cua ٠9 من عنصر الحماية particles الجسيمات -؟١ ١ المذكورة allotropic organic compounds لعلى الأقل واحد من المركبات العضوية التأصلية Y hydrate يكون هيدرات ¢-7١ ١ الجسيمات particles من عنصر الحماية V4 حيث على الأقل واحد من المركبات العضوية التأصلية allotropic organic compounds المذكورة يكون steroid أو .sterolYY ١ الجسيمات particles من عنصر الحمابة steroid Cus «YY أو sterol المذكوران ينتقى من Y المجموعة المتكونة من «progesterone testosterone «estrogen «17f3-estradiol ccholesterol r وخلطات منها.١ ؟؟- الجسيمات particles من عنصر الحماية 9٠؛ حيث على الأقل واحد من المركبات العضوية Y التاصلية allotropic organic compound المذكورة ينتقى من المجموعة المتكونة من cisapride <astemizole v أر .oxatomide Vioوى ١ 4؟- الجسيمات particles من عنصر الحماية ٠4 حيث واحد أو أكثر من المركبات المذكورة Y يكون steroid أو esterol وواحد أو أكثر من المركبات المذكورة ينتقى من المجموعة المتكونة 1 من .cisapride s «astemizol «nifedipine <oxatomide Yo ١ طريقة لحدوث تبلور طور صلب solid state crystallization لمركب عضوي جزيئشي Y | تأصلي allotropic molecular organic comounpd في جسيم particle من مقاس وشكل 1 متسقين تشتمل على: (أ) خلق مستحضر formulation متكون أساسا من مركب عضوي ali allotropic organic compound ° من شكل بلوري crystalline أو بلوري crystalline وغير 1 متبلور amorphous مختلط؛ (ب) تصنيع المستحضر formulation المذكور في عدد من الجسيمات particles في شكل A مسق ‘uniform shape 1 (ج) تعريض الجسيمات 68 المذكورة لجو atmosphere محتوي على أبخرة vapors.\ من مذيب solvent من أجل المركب العضوي التأصلي allotropic organic compound إ: ١ المذكور لمدة كافية لحدوث تبلور طور صلب solid state crystallization للجسيمات particles " المذكورة؛ و VY (د) إستخلاص recovering الجسيمات particles المذكورة؛ Ve حيث المركب العضوي التأصلي allotropic organic compound المذكور في الجسيمات vo 205 المستخلصة يكون من بناء بلوري متسق uniform crystalline structure تستبقى i الجسيمات particles المستخلصة بالشكل المذكور؛ وتستبقي الجسيمات particles المذكورة ل الشكل shape المذكور عند التخزين في وسط ماني aqueous media لعلى الأقل حوالي شهر VA واحد. ١ 7“7؟- Ag hl من عنصر الحماية (V0 حيث تصنع الجسيمات 2068 المذكورة في شكل كرة «sphere Y شبه كرة spheroid قرص «disk قضيب Tod أو مكعب .cube TY الطريقة من عنصر الحماية (YO حيث تصنع الجسيمات particles المذكورة في كرات دقيقة microspheres Y ذات قطر متسق بين حوالي واحد وحوالي ٠٠٠١ ميكرون. ١ 8#؟- الطريقة من عنصر الحماية (VO حيث تصنع الجسيمات particles المذكورة في كرات دقيقة microspheres Y ذات قطر متسق بين حوالي ٠ وحوالي Ven ميكرون. YeoYA ١ 5؟- الطريقة من عنصر الحماية (YO حيث تصنع الجسيمات particles المذكورة في كرات دقيقة microspheres Y ذات قطر متباين يتراوح من حوالي واحد ميكرون إلى حوالي ٠٠٠١ ¥ ميكرون. -*١ 0 ١ الطريقة من عنصر الحماية (YO حيث تصنع الجسيمات particles المذكورة في قضبان "0 0068© بطول حوالي ٠٠٠١ إلى Ove ميكرون وبقطر حوالي ٠٠٠ إلى ٠٠٠١ ميكرون. ١ ١؟- الطريقة من عنصر الحماية (YO حيث خطوة تصنيع المستحضر formulation المذكور إلى Y عديد من الجسيمات particles ذات شكل متسق uniform shape تشتمل على صير ~melt v تجميد congealing المستحضر formulation المذكور في عدد من الكرات الدقيقة.micropheres ¢ ١ ؟؟- الطريقة من عنصر الحماية (V0 حيث ينتقى المذيب solvent المذكور من المجموعة المتكونة من ethanol «sla عتتماعع acid عتاععي «toluene عدت« وإتحادات منها. alll حيث المركب العضوي (YO ؟؟- الطريقة من عنصر الحماية ١ .sterol أو steroid المذكور يكون allotropic organic compound Y ١ 4؟- الطريقة من عنصر الحماية steroid Cua FY أو sterol المذكور ينتقى من المجموعة Y المتكونة من «17B-estradiol عمو «cholesterol «progesterone «testosterone 1 وخلطات منها. ١ ©؟- الطريقة من عنصر الحماية FF حيث يشتمل المستحضر formulation المذكور Lad على v مركب عضوي تأصلي allotropic organic compound منتقى من المجموعة المتكونة من:.oxatomide s ccisapride <astemizole v TT ١ الطريقة من عنصر الحماية (YO حيث يحفظ الجو atmosphere المذكور عند درجة حرارة Y كافية لحدوث تبخير vaporization المذيب solvent المذكور؛ لكن أقل من نقطة إنصهار melting point v المركب العضوي organic compound المذكور. -YY ١ الطريقة من عنصر الحماية (Vo حيث الشكل البلوري المتسق uniform crystalline من Y المركب العضوي التأصلتي allotropic organic compound المذكور يكون هيدرات hydrate v TA 0١ الطريقة من pa de الحماية (Yo حيث يشتمل المستحضر formulation Y على عدد من مركبات عضوية تأصلية allotropic organic compounds على الأقل واحد Veov منها يكون مركب عضوي تأمسلي allotropic organic compound نشط دوائيا.pharmacologically active 3 0٠١ 74- طريقة لحدوث تبلور طور صلب solid state crystallization لمركب عضوي جزيثشي Y تأصلي molecular organic compound 11000016 في جسيم particle من مقاس وشكل v متسقين تشتمل على: ¢ )1( خلق مستحضر formulation يشتمل على steroid أو sterol دوائي ade في أشسكال ° بلورية crystalline أو بلورية crystalline وغير متبلورة amrophous مختلطة؛ 1 (ب) تجميد مصهور المستحضر formulation المذكور في عدد من كرات دقيقة ل microspheres بقطر بين حوالي ٠١ وحوالي Yoo ميكرون؛ A (ج) تعريض الكرات الدقيقة microspheres المذكورة لجو atmosphere متشبع 4 مع أبخرة vapors من مذيب ]0180و من أجل المركب العضوي التأصسلي allotropic organic compound ٠١ المذكور لمدة كافية لحدوث تبلور طور صلب solid state crystallization ١ للكرات الدقيقة microspheres المذكورة؛ و VY (د) إستخلاص recovering الكرات الدقيقة المتبلورة crystallized microspheres المذكورة؛ As حيث المركب العضوي التأصلي Sad allotropic organic compound في الكرات الدقيقة microspheres VE المستخلصة يكون من بناء بلوري متسق «uniform crystalline structure Vo تستبقى الكرات الدقيقة microspheres المستخلصة بالشكل المذكورء وتستبقي الكرات الدقيقة microspheres المستخلصة المذكورة مقاس وشكل الكرات الدقيقة microspheres المتجمدة VY من الخطوة (ب) وتستبقى الكرات الدقيقة microspheres المذكورة المقاس والشكل عند ا التخزين في وسط ماني Jal aqueous media الأقل حوالي شهر واحد. ١ 0 ١؛- طريقة لحدوث تبلور طور صلب state crystallization ل[011: لعدد Y من الجسيمات particles المتكونة أساسا من مركب عضوي جزيئي تأاصسلي allotropic molecular organic compound v تشتمل على: ل )1( Gl مستحضر formulation متكون أساسا من عدد من مركبات عضوية تآصلية crystalline بلورية 4 «crystalline من أشكال بلورية allotropic organic compounds ° jue 1 مثتبلورة amrophous مختلطة؛ Vea: 0 v (ب) تصنيع المستحضر formulation المذكور في كرات دقيقة hil microspheres 4 متنوعة تتراوح من ١ إلى حوالي ٠٠٠١ ميكرون؛ 4 (ج) تعريض الكرات الدقيقة microspheres ذات الأقطار المتنوعة المذكورة لجو atmosphere ve محتوي على أبخرة vapors من مذيب solvent من أجل المركب العضوي ١١ التأصلي allotropic organic compound المذكور لمدة كافية لحدوث تبلور طور صلب solid state crystallization VY للكرات الدقيقة microspheres المذكورة؛ و VY )9( إستخلاص recovering الجسيمات particles المذكورة؛ ٠ حيث المركب allotropic organic compound (Jalil) (5 sua all المذكور في Vo الكرات الدقيقة microspheres المستخلصة المذكورة يكون من بناء بلوري متسق cuniform crystalline structure 4 تستبقى الكرات الدقيقة microspheres المستخلصة بالشكل VY المذكور؛ وتستبقي الكرات الدقيقة microspheres المذكورة أبعاد الشكل shape والقطر التي VA فيها تتم صناعتها في الخطوة (ب) وتستبقى الكرات الدقيقة microspheres المذكورة أبعادهم 04 > المعينة عند التخزين في وسط مائي aqueous لعلى الأقل حوالي شهر واحد. ١ 49- عدد من جسيمات particles ثابتة stable عند التخزين طبقا لأي عنصر حماية ١ إلى YE جوهريا كما هو موصوف هنا من قبل بالإشارة إلى الأمثلة. —£Y ٠ طريقة طبقا لأي عنصر حماية VE إلى £0 جوهريا كما هو موصوف هنا من قبل بالإشارة Y إلى الأمثلة. Yeo
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/030,388 US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 1998-02-25 | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA99200098B1 true SA99200098B1 (ar) | 2006-04-26 |
Family
ID=21853984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99200098A SA99200098B1 (ar) | 1998-02-25 | 1999-05-05 | جسيمات ذات شكل مستقر من مركبات عضوية بلورية |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US6287693B1 (ar) |
| EP (4) | EP2319497B1 (ar) |
| JP (2) | JP4885357B2 (ar) |
| KR (1) | KR100726315B1 (ar) |
| CN (2) | CN100528140C (ar) |
| AR (3) | AR018107A1 (ar) |
| AT (2) | ATE345779T1 (ar) |
| AU (1) | AU747779B2 (ar) |
| BR (1) | BR9908156A (ar) |
| CA (1) | CA2319176C (ar) |
| CL (1) | CL2010001333A1 (ar) |
| CY (1) | CY1118522T1 (ar) |
| CZ (1) | CZ301042B6 (ar) |
| DE (2) | DE69934099T2 (ar) |
| DK (3) | DK1056444T3 (ar) |
| EE (1) | EE05019B1 (ar) |
| ES (3) | ES2275334T3 (ar) |
| HU (1) | HUP0101271A3 (ar) |
| ID (1) | ID26523A (ar) |
| IL (2) | IL137970A0 (ar) |
| MY (1) | MY138375A (ar) |
| NO (1) | NO331804B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ505987A (ar) |
| PE (1) | PE20000393A1 (ar) |
| PL (1) | PL196369B1 (ar) |
| PT (1) | PT2085075T (ar) |
| RU (1) | RU2225708C2 (ar) |
| SA (1) | SA99200098B1 (ar) |
| TR (1) | TR200002462T2 (ar) |
| TW (1) | TWI256308B (ar) |
| UA (1) | UA73470C2 (ar) |
| UY (1) | UY25404A1 (ar) |
| WO (1) | WO1999043304A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA991058B (ar) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| SI1567529T2 (sl) | 2002-05-16 | 2021-08-31 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Psevdopolimorfne oblike zaviralca HIV proteaze |
| US20040028747A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Tucker Christopher J. | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation process |
| US20040028746A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
| EP1844765B1 (en) * | 2003-06-13 | 2015-01-21 | Skendi Finance, Ltd. | Slow release estradiol-progesterone formulation |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| CA2532874A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Baxter International Inc. | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
| PL1691787T3 (pl) * | 2003-12-04 | 2008-11-28 | Pfizer Prod Inc | Sposób wytwarzania farmaceutycznych systemów wielocząstkowych |
| EP2351555B1 (en) | 2004-02-23 | 2016-10-05 | Euro-Celtique S.A. | Abuse resistance opioid transdermal delivery device |
| RU2008100543A (ru) * | 2005-06-17 | 2009-07-27 | БАСФ Акциенгезельшафт (DE) | Способ получения усилителей эффекта отбеливания |
| MX2010010512A (es) * | 2008-03-26 | 2010-11-09 | Alltranz Inc | Formulaciones transdermicas de agonistas y antagonistas-agonistas de opiato que impiden el abuso. |
| US20110104289A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-05-05 | Posi Visionary Solutions Llp | Method and pharmaceutical composition for obtaining the plasmatic progesterone levels required for different therapeutic indications |
| FR2939326B1 (fr) * | 2008-12-10 | 2011-04-01 | Univ Joseph Fourier | Procede et dispositif de controle d'une cristallisation. |
| BR112012008317A2 (pt) | 2009-09-17 | 2016-03-22 | Upsher Smith Lab Inc | produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal |
| UY33103A (es) * | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
| JP5692873B2 (ja) * | 2010-03-19 | 2015-04-01 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法 |
| US9351924B2 (en) | 2011-03-11 | 2016-05-31 | Snu R&Db Foundation | Drug delivery system including laminated structure |
| KR101314126B1 (ko) | 2011-03-11 | 2013-10-04 | 서울대학교산학협력단 | 다면체 형상의 약물 전달 시스템 |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| CA2856520C (en) | 2011-11-23 | 2021-04-06 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| EP3581576B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-01-26 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor |
| WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| NZ763740A (en) | 2014-04-23 | 2023-06-30 | Incyte Holdings Corp | 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins |
| MX2016014281A (es) | 2014-05-22 | 2017-02-22 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales. |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| ITUB20153652A1 (it) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Fatro Spa | Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici |
| MX2018011705A (es) | 2016-04-01 | 2019-06-10 | Therapeuticsmd Inc | Composicion farmaceutica de hormona esteroide. |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| MD3472157T2 (ro) | 2016-06-20 | 2023-10-31 | Incyte Corp | Forme cristaline solide ale unui inhibitor BET |
| PL236889B1 (pl) * | 2017-10-03 | 2021-02-22 | Univ Warszawski Medyczny | Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie |
| EP3542786A1 (en) * | 2018-03-21 | 2019-09-25 | ITF Research Pharma, S.L.U. | Progesterone intravaginal devices |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2447362A (en) | 1945-11-01 | 1948-08-17 | Rca Corp | Production of crystals |
| US3800038A (en) * | 1972-04-21 | 1974-03-26 | Biolog Concepts Inc | Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier |
| US4230621A (en) * | 1978-05-01 | 1980-10-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid derivatives and their use in radioimmunoassays |
| DE2843963A1 (de) * | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
| IL63968A (en) | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| JPS5799562A (en) | 1980-12-12 | 1982-06-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Preparation of microcrystal |
| DE3049196A1 (de) | 1980-12-24 | 1982-07-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von granulaten aus organischen in form einer schmelze vorliegenden stoffen |
| US4447426A (en) * | 1982-01-18 | 1984-05-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid monohydrates, formulations containing same and method |
| JPS58143832A (ja) | 1982-02-22 | 1983-08-26 | Yoshiaki Kawashima | 結晶性化学物質の球状化再結晶法 |
| DE3213025C2 (de) | 1982-04-02 | 1997-06-12 | Fischer Karl Ind Gmbh | Verfahren zur Nachkondensation von Polykondensaten |
| GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
| JPH0714625B2 (ja) | 1987-03-30 | 1995-02-22 | 呉羽化学工業株式会社 | 高結晶化ポリアリ−レンチオエ−テル成形物 |
| US4897307A (en) | 1987-08-11 | 1990-01-30 | The Dow Chemical Company | Process for the solvent-induced crystallization of amorphous poly(etheretherketone)-type polymers and the article formed thereby |
| DE3850384T2 (de) | 1987-09-28 | 1995-02-23 | Asahi Chemical Ind | Verfahren zur herstellung von kristallinem aromatischem polykarbonat und so hergestellte aromatische polykarbonate. |
| US4919899A (en) | 1988-02-29 | 1990-04-24 | Herrmann Frederick T | Crystal growth apparatus |
| YU120988A (en) * | 1988-06-23 | 1990-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new dispersion pills of cimetidine |
| IT1230566B (it) | 1988-10-17 | 1991-10-28 | Vectorpharma Int | Farmaci poco solubili supportati su sostanze polimeriche in forma atta all'aumento della velocita' di dissoluzione |
| US5360478A (en) | 1989-10-16 | 1994-11-01 | Phasex Corporation | Gas anti-solvent recrystallization process |
| FR2663223B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-12-02 | Af Aplicaciones Far Lab | Forme galenique parenterale. |
| FR2663224B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1995-01-20 | Applicationes Farmaceuticas Sa | Forme galenique parenterale. |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| JPH04305226A (ja) | 1991-01-25 | 1992-10-28 | Senichi Masuda | ガス中窒素酸化物の低減方法 |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| US5391810A (en) | 1991-05-23 | 1995-02-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of crystallizing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| DE4130173A1 (de) | 1991-09-11 | 1993-03-18 | Bayer Ag | Pharmazeutische zubereitungen mit einer speziellen kristallmodifikation des 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-methoxyethyl)-esters |
| DE4218929C1 (ar) | 1992-06-10 | 1993-09-09 | Deutsche Bundesbahn, Vertreten Durch Das Bundesbahn-Zentralamt Minden (Westf.), 4950 Minden, De | |
| US5290913A (en) | 1992-10-08 | 1994-03-01 | Carrier Vibrating Equipment, Inc. | Method and apparatus for the heat treatment of material |
| US5558678A (en) | 1992-11-13 | 1996-09-24 | Karl Fischer Industrieanlagen Gmbh | Process and apparatus for continuous crystallization of plastic granules |
| US5686092A (en) | 1992-11-24 | 1997-11-11 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Growth promoters for animals |
| WO1994020116A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | University Of Alabama Research Foundation | Artificial primers for glycogen synthesis |
| US5409605A (en) * | 1993-08-05 | 1995-04-25 | Chemical Lime Company | Apparatus and method for treating waste sludge |
| JPH0757558A (ja) * | 1993-08-09 | 1995-03-03 | Showa Electric Wire & Cable Co Ltd | 耐熱絶縁電線 |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| US5849651A (en) * | 1995-06-01 | 1998-12-15 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Reversible thermal recording medium |
| JPH0957558A (ja) * | 1995-08-18 | 1997-03-04 | Nabeya Iron & Tool Works Ltd | スライド装置 |
| JPH09227558A (ja) * | 1996-02-28 | 1997-09-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | チアゾール化合物の安定な結晶およびその製造方法 |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| JP2000143832A (ja) | 1998-11-10 | 2000-05-26 | Toppan Printing Co Ltd | 高剛性を有するフィルムまたはシート |
-
1998
- 1998-02-25 US US09/030,388 patent/US6287693B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-10 CN CNB2004100076469A patent/CN100528140C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 AT AT99902729T patent/ATE345779T1/de active
- 1999-02-10 DK DK99902729T patent/DK1056444T3/da active
- 1999-02-10 CN CNB998032794A patent/CN1146407C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 TR TR2000/02462T patent/TR200002462T2/xx unknown
- 1999-02-10 ES ES99902729T patent/ES2275334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 ES ES06022834T patent/ES2324366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 ID IDW20001723A patent/ID26523A/id unknown
- 1999-02-10 AU AU22936/99A patent/AU747779B2/en not_active Expired
- 1999-02-10 CZ CZ20003047A patent/CZ301042B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 AT AT06022834T patent/ATE427102T1/de active
- 1999-02-10 EP EP10183811A patent/EP2319497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 WO PCT/IB1999/000233 patent/WO1999043304A1/en not_active Ceased
- 1999-02-10 DK DK06022834T patent/DK1772141T3/da active
- 1999-02-10 DE DE69934099T patent/DE69934099T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 JP JP2000533103A patent/JP4885357B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 DK DK09156268.6T patent/DK2085075T3/en active
- 1999-02-10 EP EP99902729A patent/EP1056444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 ES ES09156268.6T patent/ES2609284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 EP EP09156268.6A patent/EP2085075B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 PL PL343170A patent/PL196369B1/pl unknown
- 1999-02-10 HU HU0101271A patent/HUP0101271A3/hu unknown
- 1999-02-10 ZA ZA9901058A patent/ZA991058B/xx unknown
- 1999-02-10 BR BR9908156-3A patent/BR9908156A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 EE EEP200000492A patent/EE05019B1/xx unknown
- 1999-02-10 KR KR1020007009352A patent/KR100726315B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 CA CA002319176A patent/CA2319176C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 DE DE69940684T patent/DE69940684D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 IL IL13797099A patent/IL137970A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-10 EP EP06022834A patent/EP1772141B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 PT PT91562686T patent/PT2085075T/pt unknown
- 1999-02-10 RU RU2000124327/15A patent/RU2225708C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 NZ NZ505987A patent/NZ505987A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 MY MYPI99000491A patent/MY138375A/en unknown
- 1999-02-17 PE PE1999000141A patent/PE20000393A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-02-23 AR ARP990100728A patent/AR018107A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-24 UY UY25404A patent/UY25404A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-12 TW TW088103853A patent/TWI256308B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-05 SA SA99200098A patent/SA99200098B1/ar unknown
- 1999-10-02 UA UA2000095446A patent/UA73470C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-12 US US09/615,061 patent/US6537580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-20 IL IL137970A patent/IL137970A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 NO NO20004241A patent/NO331804B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-23 US US09/862,723 patent/US6528094B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-15 US US10/045,148 patent/US6638536B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 US US10/156,079 patent/US6663895B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-26 US US10/373,088 patent/US6737081B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 US US10/372,897 patent/US7427413B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-03-17 AR ARP100100845A patent/AR077168A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 AR ARP100100844A patent/AR077167A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-02 CL CL2010001333A patent/CL2010001333A1/es unknown
-
2011
- 2011-07-22 JP JP2011161017A patent/JP2011241220A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-12-28 CY CY20161101356T patent/CY1118522T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA99200098B1 (ar) | جسيمات ذات شكل مستقر من مركبات عضوية بلورية | |
| NO176784B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasöytisk mikrokapselblanding omfattende overflateaktivt middel | |
| HK1155384B (en) | Stable shaped particles of crystalline organic compounds | |
| MXPA00008314A (en) | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |