SA98181124B1 - سيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي - Google Patents
سيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي Download PDFInfo
- Publication number
- SA98181124B1 SA98181124B1 SA98181124A SA98181124A SA98181124B1 SA 98181124 B1 SA98181124 B1 SA 98181124B1 SA 98181124 A SA98181124 A SA 98181124A SA 98181124 A SA98181124 A SA 98181124A SA 98181124 B1 SA98181124 B1 SA 98181124B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- gonadotropins
- reproductive
- stimulant
- liquid
- liquid formulation
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 20
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 23
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 12
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 8
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002840 non-reducing disaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 56
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 34
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 34
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 17
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 10
- -1 sucrose Chemical class 0.000 abstract description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006076 specific stabilizer Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 abstract 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 13
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 8
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 5
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 5
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 108010055450 with HCG C-terminal peptide human follicle stimulating hormone Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000927268 Hyas araneus Arasin 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 101710192606 Latent membrane protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710109576 Terminal protein Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 108010081934 follitropin beta Proteins 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- SFSJZXMDTNDWIX-UHFFFAOYSA-N homomethionine Natural products CSCCCC(N)C(O)=O SFSJZXMDTNDWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N potassiopotassium Chemical compound [K].[K] ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940064298 pregnyl Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع بصيغة سائلة liquid تحتوي على منشط تناسلي gonadotropins (للخصيةأو المبيض) حيث تحتوي الصيغة على منشط تناسلي gonadotropins وعلى كميات للتثبيت الكيميائي من حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid أو ملح منه ومركب ثيو إيثر thioether. ويتم خلط البروتينات proteins الخاصة (مثل أو TSH أو FSH أو HCG) مع المثبتات الخاصة في محلول مائي. وتحتوي المستحضرات على كمية كافية من أحماض acid أو أملاح salt متعدد الكربوكسيل polycarboxylic ، ويفضل سيترات الصوديوم sodium citrate ، وكمية كافية من مركب الثيو إيثر thioether، ويفضل مثيونين methionine من أجل تثبيت البروتين protein. و يفضل أن تحتوي المستحضرات أيضا على أحد السكريدات الثنائية disaccharide غير الاختزالية مثل السكروز sucrose ، وعلى مادة غير أيونية non-ionic خافضة للتوتر السطحي .surfactant
Description
Y -— _ صيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي gonadotropin الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع بصيغة سائلة liquid تحتوي على منشط تناسلي cgonadotropins وبطريقة لتحضير الصيغة المذكورة؛ وبخرطوشة تحتوي على الصيغة المذكورة؛ وبجهاز للتناول يشتمل على الخرطوشة المذكورة.
م المنشطات التناسلية تكوّن عائلة من هرمونات البروتين السكري المرتبطة في بنيتها الكيميائية. وتشتمل أعضاء العائلة النمطية على المنشط التناسلي المشيمي human chorionic gonadotropin «(CG) والهرمون المنشط للجريب «FSH) فوليتروبين follitropin ( والهرمون المنشط لخروج البويضة من الجريب (LH) ليوتروبين (lutropin والهرمون المنشط للغدة الدرقية (TSH) ثيروتروبين (thyrotropin تتواجد الهرمونات FSH و LH و TSH في معظم الفقاريات ويتم
٠ تخليقها وافرازها بواسطة الغدة النخامية. أما هرمون CG فقد تم اكتشافه حتى الآن في الرئيسيات (الكائنات الراقية) فقطء ومنها الإنسان؛ وفي الأحصنة ويتم تخليقه بواسطة النسيج السخدي. ويعتبر FSH و IH هما هرمونا الغدة النخامية الضروريان للنضج الجريبي ولخروج البويضة 3 المنقى الذي يتناول بمفرده أو في توليفة مع منشطات تناسلية بشرية لانقطاع الحيض
10 نصف منقاة تحتوي على خليط من FSH و (LH من بين هرمونات أخرى؛ لحث تنشيط جريبات المبيض؛ كما هو مطلوب في أساليب التخصيب المنشط؛ كما في طريقة ال IVF (التخصيب في المختبر). يتم استخدام FSH البشري المنقى جزئياً من البول Lad سريرياً لحث النضج
AAA
الجريبي في إمرأة عديمة التبويض تعاني من متلازمة عدم التبويض المزمنة أو تعاني من عيب في الجسم الأصفر في المبيض. أما في الذكور فقد تم استخدام توليفة من 17811و LH في مجموعة من الحالات المتنوعة المتعلقة بعقم الذكور. وفي الأعوام الأخيرة؛ أصبح هناك العديد من المستحضرات النقية daa للمنشطات التناسلية المتوفرة من خلال استخدام تقنية DNA الناتجة عن عودة الارتباط (راجع على سبيل المثال؛ Boime et al., Seminars in Reproductive Endocrinology 10, 45-50, 1992: "Expression of recombinant human FSH, LH and CG in mammalian cells". وتتميز المنشطات التناسلية الناتجة عن عودة الارتباط بأنها ذات نوعية ثابتة؛ أي ذات خواص كيمائية حيوية وخواص حيوية تخصيبية. ولقد تم تحضير كميات من cDNA والعوامل الوراثية ٠ المستنسخة لكل الوحدات الفرعية وتم تحليل بنيتها الأوّلية. علاوة على ذلك؛ فإنه تم نقل جينات وحدة فرعية بشرية منشطة للتناسل إلى خلايا مبيض همستر صيني (CHO) Chinese Hamster ولقد اتضح أن هذه الخلايا قادرة على إفراز أزواج سليمة (e.g.
Keene et al (1989), J.Biol.Chem., 264, 4769-4775; Van Wezenbeek et al (1990), in From clone to Clinic (eds Crommelin D.
J.
A. and Schellekens H.), 245-251) ١ ولقد تم توضيح أن الصفات الكيميائية الحيوية و الحيوية ل FSH الناتجة عن عودة الارتباط مثلاً هي تقريباً مماثلة لتلك الخواص الطبيعية ل : et al (1991), Endocrinology, 129, 2623-2630). FSH 818ع0ة0/1. علاوة على (ld فإنه قد حدث حمل بعد التبويض الفائق للمبيض باستخدام 1 الناتجة عن عودة الارتباط TAA
(Germond et al (1992), Lancet, 339 ,1170; Devroey et al (1992), Lancet, 339, 1170-
1171).
ومن حيث البنية فإن المنشطات التناسلية هي عبارة عن أزواج غير متجانسة مكونة من وحدات
فرعية غير متشابهة؛ تسمى » و 8 حيث تكون مرتبطة بروابط غير تساهمية. وفي داخل أحد
الأجناس؛ نجد أن الوحدة الفرعية or مشابهة إلى حد كبير لكل عضو من عائلة المنشطات
التتاسلية وهي تكون محفوظة إلى حد كبير أيضاً من جنس إلى جنس. أما الوحدات الفرعية م
فتختلف من عضو إلى «AT أي CG و FSH و TSH و IH ولكنها تكون متماثلة بدرجة معقولة
في البنية. علاوة على eld فإن الوحدات الفرعية 8 Lad تكون محفوظة إلى حد كبير من جنس
إلى جنس. في البشر؛ تتكون الوحدة الفرعية or من AY راسب حمض أمينو camino acid بينما
٠ تتغير الوحدة الفرعية 8 في الحجم من عضو إلى أخر: ١١١ راسب في 107511 و ١١١ _راسب
في 1115 و VIA راسب في 11785 و £0 راسب في :
(Combamous, Y. (1992), Endocrine Reviews, 13, 670-691; Lustbader, J.
W. hCG
et al. (1993), Endocrine Reviews, 14, 291-311).
وتكون الوحدة الفرعية 8 ل 1:00 أكبر بدرجة كبيرة من الوحدات الفرعية 8 الأخرى التي
١ تحتوي تقريباً على VE حمض أمينو amino acid إضافي عند الطرف © الذي يشار إليه في هذا الطلب ببروتين الكربوكسي الطرفي .(CTP) carboxy terminal protein
مستحضرات المنشطات التناسلية النقية نسبياً متوفرة تجاريا. على سبيل Jal فإن التركيات
التي تحتوي على المنشطات التناسلية البشرية لانقطاع الطمث المشتقة طبيعياً (0340)؛ التي
تتمتع بنشاطات FSH و TH بنسبة ١ : ١ تقريباًء والمنشط التناسلي المشيمي البشري human
chorionic gonadotropin ٠٠ المشتق طبيعياً؛ متوفرة طبيعياء Sle في صورة مستحضرات مجففة
AAA
اج بالتجميد تحمل الأسماء التجارية Humegon® و Pregnyl® ؛ على الترتيب؛ من 7 .11 .Organon, Oss, The Netherlands أي مستحضر FSH بشري الناتج عن عودة الارتباط (recFSH) مجفف بالتجميد يكون؛ على سبيل المثال؛ متوفراً تحت الاسم التجباري Puregon® من نفس الشركة. ويستخدم FSH الناتج عن عودة الارتباط كذلك في حث التبويض وفي الحث هه الفائق المقنن للمبيض. ويعتبر ثبات البروتينات في الصيغ السائلة بصفة عامة مشكلة موجودة في الصناعة الصيدلانية. وكذلك فإن ثبات المحاليل المائية للمنشطات التناسلية يكون غير كاف للسماح بتخزينها لفقرات طويلة. وهذا الكلام ينطبق بصفة خاصة على المستحضرات التي تحتوي على المنشطات التتاسلية النقية dos التي يتم تحضيرها باستخدام طرق DNA لإنتاج عن عودة الارتباط ة» في ٠ صورة محاليل مخففة نسبياً. ولهذاء salad ما يتم تخزين تلك المستحضرات في صورة جافة؛ أي في صورتها التي نحصل عليها بعد التجفيف بالتجميد. ولقد تم الكفشف عن منشط تناسلي <ul gonadotropins كيمائياً يحتوي على صيغة صيدلانية مجففة بالتجميد في براءة الاختراع ض الأوروبية رقم :
(AKZO N. 7.( 6 هذه المستحضرات تحتوي على أحماض كربوكسيلية carboxylic acids ١٠ عضوية ؛ وبصفة خاصة حمض الستيريك acid 1016 ؛ وسكر غير اختزالي non- reducing sugar بشكل اختياري Jie السكروز sucrose كما تم الكشف عن منشط lt gonadotropins صلب يحتوي على تركيبة صيدلانية تحتوي على السكروز sucrose كمثبت
: كيميائي؛ في الطلب البراءة الدولي رقم (Applied Research Systems ARS Holding N.
V).) WO 93/11788
AAA
- qo على الرغم من أن هذه المستحضرات المجففة بالتجميد ثابتة كيميائياً بدرجة كافية لضمان عمر تخزين كاف إِلاّ أن لها سلبية وهي أنه من الضروري إعادة صياغتها قبل تتاولها المجفشف gonadotropins صياغة المنشط التناسلي sale} مباشرة. أي أنه يجب على المريض في مذيب قبل استخدامه؛ وهذه سلبية غير مريحة للمريض. علاوة على ذلك؛ فإنه يجب الإمداد بالمذيب سوياً مع مستحضر المنشط التناسلي المجفف بالتجميد. ٠ بالنسبة لأي مريضء يحتاج للحقن بمنشط تناسلي على فترات منتظمة؛ مثل مريضة تتناول فإنه من الأهمية بمكان أن تكون صيغة «my sill من أجل تنشيط recFSH جرعة يومية من المنشط التناسلي سهلة التداول؛ ليسهل تشكيلها في صورة جرعة وكذلك ليسهل حقن المريض بها. إعادة صياغة المنشط التناسلي المجفف بالتجميد تتطلب الحذر والحرص ويجب تجنبها إن أمكن. من الأمور التي تسهل استخدام المنشطات التناسلية؛ هو أن يمكن إنتاجها وتوزيعها على ٠ حيث يمكنه تناول الدواء عن طريق الحقن مباشرة (Lilie المريض في صورة محلول ثابت بدون إعادة صياغته. علاوة على ذلك؛ فإن عملية التجفيف بالتجميد عملية مكلفة وهي خطوة وسيكون من المفيد إن أمكن تجنب هذه الخطوة عند تحضير صيغة منشط Slagle تستغرق وقتاً الاستخدام ويتمتع بثبات كيميائي كاف لضمان عمر Jem لمستحضر حقن dala ولهذاء فإن هناك 1 تخزيني معقول. تم الكشف عن (COR Therapeutics Inc.) WO 93 /22335 في الطلب الدولي رقم نقية إلى حد كبير؛ polypeptides مستحضرات سائلة ثابتة أثناء التخزين من مركبات بولي ببتيد منظم citrate في محلول سيترات polypeptides حيث يتم تحضيرها عن طريق إذابة البولي ببتيد liquid عن صيغ سائلة ISH يتراوح رقمه الهيدروجيني 11م من 0 إلى 05 . ولقد تم ٠
AAA
gonadotropin تحتوي على hCG - الناتج عن عودة الارتباط للمنشط التناسلي مع سكر غير اختز الي ٠ يفضل مانيتول mannitol » في محلول ماني في محلول فوسفات phosphate منظم رقمه الهيدروجيني pH ل في الطلب الدولي رقم : (Applied Research Systems ARS Holding N.
V) ) WO 96 /29095 المحاليل التي تحتوي على المنشطات التناسلية وملح لحمض كربوكسيلي carboxylic acids « معروفة في براءة الاختراع الأوروبية رقم 448146 (Akzo N.
V) وتحتوي هذه المحاليل على سبيل المثال على حمض citric acid Sh ¢ وثم وصفها لتحضير صيغ منشط تناسلي مجففة بالتجميد وثابتة كيميائيا. عند تخزين هذه المحاليل السابق وصفها لفترات طويلة (عدة أشهر عند درجة حرارة الغرفة) ٠ تكون المنشطات التناسلية غير ثابتة كيميائياً بدرجة كافية. وصف عام للاختراع يتعلق الاختراع بصيغة سائلة liquid تحتوي على منشط تناسلي حيث تحتوي على منشط تناسلي وكميات تثبيت كيميائي stabilizing من حمض متعدد الكربوكسيل polycarboxylic أو ملح منه ومركب sf إيثر thioether وتتمتع الصيغ المحتوية على المنشط التناسلي الخاصة بالاختراع بثبات كيميائي uae خلال فترات التخزين الطويلة مقارنة بالصيغ غير المحتوية على مركب الثيو إيثر .thioether تعبير 'حمض عديد الكربوكسيل عديد الكربوكسيل polycarboxylic " كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يقصد به حمض عضوي يحتوي على شقين أو أكثر من حمض كربوكسيلي carboxylic acid الأحماض عديدة الكربوكسيل polycarboxylic النمطية هي حمض السيتريك AAA
م -
citric acid وحمض الأيزوسيتريك isocitric acid وحمض الطرطريك tartaric acid وحمض
الأسبارتيك aspartic acid وحمض الجلوتاميك glutamic acid أو مخلوطات mixtures من هذه الأحماض. وقد يتم استخدام أي ملح مقبول صيدلانياً؛. وبصفة خاصة أملاح فلزات الأقلاء أو فلزات الأقلاء الأرضية؛ Jie الصوديوم sodium والبوتاسيوم potassium والكالسيوم .calcium
م الملح المفضل هو ملح الصوديوم sodium salt
تعبير "مركيب ثيو إيثر thioether " يقصد به أي مركب يقوم بوظيفة ألكيل alkylthioalkyl له الصيغة (R—5—R,— حيث Rl هي مجموعة ألكيل صغرى slower alkyl 102 هي مجموعة ألكيلين صغرى Lower alkylene تعبير مجموعة ألكيل صغرى lower alkyl يقصد به dc gene
alkyl J متفرعة أو غير متفرعة بها من ١ إلى 7 ذرة كربون Jie carbon هكسيل hexyl ؛
٠ أو بنتيل pentyl أو بيوتيل butyl أو +- بيوتيل tert-butyl أو بروبيل propyl أو أيزوبروبيل isopropyl أو ethyl Jiu أو ميثيل 0601. مجموعة الألكيل الصغرى lower alkyl المفضلة
ض هي الميثيل methyl أما تعبير مجموعة الكيلين صغرى lower alkylene فيقصد به مجموعة ألكيلين alkylene بها من ١ إلى ١ ذرة كربون carbon مثل ١ 6 هكسان داي يل 1,6-hexanediyl أو =o ١ بنتتان داي يل 1,5-pentanediyl أو ١ء 4- بيوتان داي يل
١ أو propylidene أو بروبيلين 1,3-propanediyl بروبان داي يل -' A أو 1,4-butanediyl ٠ يفضل أن methylene أو ميثيلين ethylidene أو إيثيليدين 1,2-ethanediyl إيثان داي يل -"
يكون لمركب الثيو إيثر 010606 وظيفة ألكيل ثيو ألكيل alkylthioalkyl مناظر للسلسلة الجانبية لحمض نه - أمينو 0تتتتة» كما يحدث في مثيونين methionine وهومويشثيونين homo methionine أحماض الأمينو وأحماض الأمينو amino acids التي لا تحتوي على ميثيونين
٠٠ عصنصمنط»” ؛ إما في صورة المتشاكل © أو ]؛ أو في صورة خليط راسمي. مركب الثيو إيثر
AAA
thioether ٍ المفضل هو ميثيونين حمض الأمينو amino acid methionine رخآ هي methyl ¢ و Ry هي ١ 7- إيثان داي يل .(1,2-ethanediyl الوصف التفصيلي تشتمل الصيغ المحتوية على المنشط التتاسلي الخاصة بالاختراع على المنشط التناسلي في خليط ° مع المثبتات الكيميائية الخاصة في صورة محلول . وسوف تحتوي الصيغة على كمية كافية من حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic » أو ملح منهء؛ ومركب ثيو إيثر thioether لتثبيت المنشط التناسلي كيميائيا في صورة محلول لفترة زمنية مرغوب فيها عند درجة حرارة مرغوب فيها. المنشط التناسلي أو مشتقات المنشط التناسلي؛ كما تم استخدامه في تعريف الصيغة الخاصة ARYL ٠ الحالي؛ هي عبارة عن البروتينات التي سبق وصفهاء مثل الهرمون المنشط للجريب (FSH) والهرمون المنتشط للغدة الدرقية (1511) والمنشسط التناسلي المشيمي البشري (hCG) human chorionic gonadotropin والهرمون المنشط لخروج البويضة من الجريب (LH) أو مشتقاتها أو نظائرها أو مخلوطات منهاء مع وجود أو عدم وجود مكونات بروتين أخرى. قد يتم Je المنشط التناسلي من المصادر الطبيعية؛ مثل بول Gad أو قد يتم تحضير المنشط \o التناسلي بطريقة تخليق حيوية؛ مثل أساليب DNA الناتج عن Base الارتباط. وقد يتم تحضير المنشطات التناسلية الناتجة عن عودة الارتباط مثلاً طبقاً لما تم وصفه في : Keene et al. (1989), "Expression of Biologically Active Human Follitropin in Chinese Hamster Ovary Cells", The Journal of Biological Chemistry, 26, 4769-4775, or as AAA
- ١١. described by Reddy et al. in the International Patent Application WO 86/04589 -(Applied Research Systems ARS Holding N. V). هو مستخدم في هذا الطلب؛ فإن أي منشط تناسلي مثل الهرمون المنشط للجريب LS (5577)؛ يشتمل على نظائر المركب؛ وعلى صورة الناتجة عن عودة الارتباط والطبيعية unglycosylated وغير المحتوية على الجليكوسيل deglycosylated المنزوعة الجليكوسيل © وصوره الأخرى. كمثال» فإن modified glycosylated والمحسنة المحتوية على الجليكوسيل للبروتين carboxy الصور المحمتّنة للمنشطات التناسلية ؛ هي التي يمتد فيها طرف الكربوكسي تشتق متواليته من Cus «carboxy terminal peptide (CTP) باستخدام ببتيد كربوكسي طرفي (متوالية human chorionic gonadotropin الوحدة الفرعية 8 للمنشط التناسلي المشيمي البشري للوحدة ٠428 إلى ١١8 إلى ١١" مضتنتةه من acid تعبر عن رواسب حمض الأمينو CTP ال أو أي متغير منها)؛ طبقاً لما تم وصفه في براءة الاختراع الأوروبية hCG الفرعية 8 للمنشط
Jie رقم 0461200 (جامعة واشنطن)؛ حيث تم إدخالها ضمن تعريف المنشط التناسلي. أملة للإنتاج عن CTP - LH الناتجة عن عودة الارتباط و CTP - FSH هذه الصور المحسنة هي .recombinant عودة الارتباط yo المنشط التناسلي الأكثر تفضيلاً هو FSH الناتج عن طريق استخدام أساليب DNA الناتج عن عودة الارتباط (recFSH) recombinant إما بمفرده أو في مخلوط مع LH أن FSH .hCG المنقى من المصادر الطبيعية يكون بصفة عامة منقى جزئياً فقط. وتبدو الشوائب (البروتينية) على أنها تعمل على تثبيته بدرجة ما. oad YJ عند استخدام 07811» فإن الشوائب تكون غير موجودة وبالتالي فإن ال FSH المتواجد بتركيز منخفض نسبياً على أساس البروتين الموجود؛ © يكون أكثر عرضة للتحلل السريع. AAA
١١ - - LS هو مستخدم في هذا الطلب؛ فإن تعبير "يقوم بالتثبيت الكيميائي "stabilize هو تعبير نسبي. تثبيت صيغة سائلة تحتوي على منشط تناسلي باستخدام عامل أو مركب تثبيت كيميائي aay stabilizing به القدرة على منع أو تأخير النقص في فعالية المنشط التناسلي باستخدام المثبت الكيميائي. على سبيل المثال؛ قد يمكن وصف مستحضر على أنه 'ثابت كيميائياً stabilize ٠ * إذا استغرق فترة أطول (مثل أسبوعين بدلاً من أسبوع واحد) ليتحلل عند درجة حرارة معينة؛ وبالتالي يفقد بعضاً من فعاليته في الجسم الحي و/أو في المختبر مقارنة بالمستحضر الذي لا يحتوي على المثبت الكيميائي. قد يتم تحديد فعالية المنشطات التناسلية باستخدام الطرق المعروفة المتعلقة بالمنتشط التناسلي الخاص. ويمكن القيام بأحد القياسات الممكنة للفعالية عن طريق تحديد كمية الأوليجومرات (غير ٠ الفعالة)؛ أو المونومرات monomers المعدلة (المؤكسدة مثلاً) للوحدات الفرعية » و 8؛ التي OSD مع الوقت. ويمكن تحديد تكون الأوليجومر oligomer عينة ما باستخدام HPSEC (كرماتوجراف عالي الأداء حصري للحجم). وهناك طرق أخرى لتحديد Aled) المتبقيية ل ta recFSH تشتمل على اختبار النشاط المناعي للإنزيم (EIA) كما تم وصفه في براءة : الاختراع الأمريكية المعاد إصدارها برقم 32696 التي تخص
Schuurs et al.; a kit available under the trade designation FSHEIA from BioMerieux Vo of Marcy 11210116 69260 Charbonnieres-les-Bains, France for FSH; and in vitro bio- assay of both FSH , FSH-CTP and LH as described in Mannaerts et al, Applications of in vitro Bioassays for Gonadotropins, Neuroendocrinology of Reproduction, pp. 49-58 .(Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, NL 1987) AAA
١7 - - في نموذج مفضل للاختراع تشستمل الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي gonadotropins على كمية كافية من ملح لحمض السيتريك citric acid كمثبت كيميائي» يفضل ملح سيترات الصوديوم وكمية كافية من مثيونين methionine لمركب شيو إيثر thioether (مخلوط DL الراسمي racemic ). o عندما يثم اختيار سيترات الصوديوم sodium citrate والمثيونين methionine كمثبتات كيميائية
في صيغة سائلة طبقاً للاختراع؛ فإن التركيز المناسب لسيترات الصوديوم sodium citrate يتراوح من YO إلى ٠٠١ ملي مولار 4 ويتراوح التركيز المناسب للمثيونين methionine من ١ إلى ٠١ ملي مولار mM ولقد وجد أن تضمين داي سكريد disaccharide غير إختزالي؛ مثل السكروز «sucrose أو
٠ التريهالوز trehalose في الصيغة؛ التي تحتوي بالفعل على حمض متعدد الكربوكسيل polycarboxylic أو ملح dia وعلى مركب thioether Ji off كمثبتات كيميائية؛ يزيد أيضاً من الثبات الكيميائي للمنشط التناسلي gonadotropins في الصيغة السائلة. ويعتبر السكروز sucrose هي الداي سكريد disaccharide المفضل في الصيغ الخاصة بالاختراع. ومن المناسب أن يتراوح تركيز السكروز sucrose تقريباً من © إلى 900 ملي مولار mM . ويفضل بشكل خاص
١ الصيغ السائلة المحتوية على المنشط التناسلي cgonadotropins التي تحتوي على FSH الناتج عن عودة الارتباط أو (dia Filia وسيترات الصوديوم sodium citrate و مثيونين methionine كمثبتات كيميائية وكمية إضافية من السكروز sucrose عندما يكون recFSH عبارة عن - CTP 3 وهو المنشط التناسلي gonadotropins المراد تثبيته كيميائياً في صيغة سائلة؛ فإن كمية السكروز sucrose المفضلة تكون 8٠ نصد/يت.
IAA
ويفضل أن تحتوي الصيغة الخاصة بالاختراع أيضاً على مادة غير أيونية non-ionic واحدة أو أكثر خافضة للتوتر السطحي surfactant وتعمل هذه المواد الخافضة للتوتر السطحي surfactant كعوامل مضادة للامتصاص وتمنع فقد المنشط التتاسلي 0585 تتيجة لامتصاص البروتين في جدران الحاوية التي تحفظ فيها الصيغ. إضافة عامل مضاد هه للامتصاص إلى الصيغ الخاصة بالاختراع تكون مطلوبة بشكل خاص عندما تحتوي الصيغ على منشط تناسلي الناتج عن sage الارتباط بتركيزات منخفضة. المواد غير الأيونية nonionic المفضلة هي البولي سوربات NF ٠١ Polysorbate (توين ٠١ 8 متوفر لدى شركة (Atlas Chemical وبولي سوربات NF «A+ Polysorbate (توين A+ Tween متوفر (sal شركة (Atlas Chemical و 35 Brij (متوفر لدى ICT للمركبات ٠ الصيدلانية (Pharmaceuticals و Pluronic F123 (متوفر من (BASF ويفضل من بينها بولي سوربات NF 7٠١ Polysorbate (توين )٠١ Tween بشكل خاص. ويجب أن يفهم أن البولي سوربات Polysorbate هو أي بولي سوربات Polysorbate يحقق مواصفات «NF XX11/USP التي صدرت في صورة : and p. 1967, Official from 1 Jan. 1990 (22nd ed., 1763 .م "The National Formulary", US Pharmacopeial Convention, Inc. 1989). Vo وتتواجد العوامل (العامل) المضادة للامتصاص بكميات تقلل من امتصاص البروتين في جدران الحاوية أو جدران الأوعية أو الإناء الزجاجي المستخدم أثناء المعالجة. وللتوضيح؛ aly يفضخل استخدام كميات من البولي سوربات ٠١ Polysorbate كافية لتكوين تركيز يتراوح من حوالي ٠,١ إلى ٠, مجم / مل في الصيغة النهائية. AAA
و١ - الصيغة السائلة الخاصة بالاختراع الحالي لها رقم هيدروجين يتراوح من ١ إلى A ويفضل من 8 إلى 7,لا. والأكثر تفضيلاً محلول له رقم هيدروجيني حوالي .7,٠ ولقد وجد أن الصيغ السائلة الخاصة بالاختراع تكون أكثر ثباتاً عند هذه المعدلات للرقم الهيدروجيني PH ويمكن تحضير الصيغة الثابتة الخاصة بالاختراع Jal عن طريق مزج المنشط التناسلي o 0#:م80080000 المختار في محلول مائي مع كمية مناسبة مع حمض متعدد الكربوكسيل polycarboxylic أو ملح منه كمثبت ومركب ثيو إيثر thioether كمثبت من أجل تثبيت البروتين»؛ وبعد ذلك تتم بشكل اختياري إذابة كمية من داي سكريد غير اختزالي و/أو مادة غير أيونية non-ionic خافضة للتوتر السطحي surfactant في المخلوط. ومن ثم يتم ضبط الرقم الهيدروجيني pH للمحلول الناتج عن قيمة تتراوح بين 7,9 و 7 ثم يتم ترشيح المحلول ٠ بمرشح معقم. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ فإن أي محلول مائي هو عبارة عن محلول يحتوي على الماء؛ ويفضل ماء بنوعية مناسبة للتناول عن طريق غير القناة الهضمية (ماء للحقن (USP كمذيب أساسي؛ وليس الوحيد بالضرورة. وقد تتواجد كميات صغيرة من مذيبات قابلة للإمتزاج مع الماء ومقبولة صيد Lay مثل الإيثانول ethanol ؛ كمذيب مشترك. Vo .في نموذج مفضل للاختراع الحالي؛ تم تقديم طريقة لتحضير صيغة سائلة تحتوي على منشط تناسلي تتضمن مزج؛ في محلول مائي؛ منشط تناسلي واحد على الأقل مع كمية من سترات الصوديوم بتركيز يتراوح من ٠٠١ (NYO ملي مولار؛ وكمية من مثيونين methionine بتركيز يتراوح من ١ إلى ٠١ ملي مولار؛ واختيارياً؛ إذابة كمية من السكروز 5000086 في المخلوط المذكور بتركيز يتراوح من YO إلى Woo ملي مولار؛ واختيارياً إذابة مادة غير أيونية non- ٠ 0116م خافضة للتوتر السطحي surfactant ؛ ويفضل بولي سوربات Polysorbate ١٠؛ في AAA
اج ١ — المخلوط المذكور؛ وضبط الرقم الهيدروجيني pH للمحلول الناتج عند قيمة تتراوح من 6.59 إلى Y (/اء وبعد ذلك قد يتم ترشيح المحلول في مرشح معقم . الطرق العامة المستخدمة في تحضير الصيغ التي تؤخذ عن طريق غير القناة الهضمية؛ وخصوصاً ما يتعلق منها بالقياسات التي يجب القيام بها لجعل الصيغ معقمة؛ معروفة في المجال؛ على سيل المثال طبقاً لما تم وصفه في : Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing ° Company, 1990, see part 8 "Pharmaceutical Preparations and their Manufacture", and especially the chapter on "Parenteral Preparations” at pp 1545-1569). ومن المفضل أن يتواجد أي منشط تناسلي مستخدم؛ في الصيغ بكمية كافية لتكوين تركيز مفيد علاجياً من البروتين و يناسب التتاول عن طريق غير القناة الهضمية (مثل الحقن تحت الجلد أو ٠ الحقن في العضل أو الحقن في الوريد). Sle all المستخدمة من المنشطات التناسلية معروفة لدى الممارسين للطب؛ وتعتمد الكمية الموجودة في if جرعة بشكل عام على الحالة المرضية والمريض الخاص الخاضع للعلاج. على سبيل المثال؛ بالنسبة ل FSH فإن الجرعات المفيدة تتراوح من حوالي 7*8 إلى Youu وحدة دولية (نا1)؛ و خصوصاً من ٠٠ إلى 775.وتقريباً تعتبر TUVO كمية علاجية. ١ وللتوضيح؛ فإنه نصح بتناول كميات تصل إلى ٠٠٠٠١ وحدة دولية كحد أقصى 105 وحدة دولية كحد أدنى من HCG كما تم استخدام dle ja حقن تتراوح من ٠١ إلى YYo وحدة دولية من LH ويعتمد تركيز المنشط التناسلي gonadotropins في الصيغ السائلة الخاصة بالاختراع على قابلية المنشط التناسلي للذوبان وعلى الكمية العلاجية التي يجب تواجدها في جرعة معينة. AAA
—_ ١ 1 —
الصيغ السائلة المفضلة الخاصة بالاختراع الحالي هي الصيغ التي تحتوي بروتينات crecFSH
الموحدة أو مشتقات recFSH - CTP منها كمنشط تناسلي. وقد يتراوح التركيز المناسب ل
3 :من حوالي ٠١ إلى de [TU ٠٠٠١ وهي تقريبا تناظر تركيز يتراوح من ؟ إلى
Yao ميكرو جر Ja / al ) بالنسبة لمستحضر ذي فعالية FSH محددة قدرها TU ٠٠ / مجم
° بروتين) . وهناك مدى مفضل من Own إلى =[ \ IU / مل ٠
في أحد النماذج المفضلة؛ تتم إذابة توليفة من FSH و LH أو FSH و HCG سوياً لتكوين صيغة
بها كميات علاجية من كل من المنشطين المختارين.
قد يتم تخزين الصيغ السائلة المحتوية على المنشط التناسلي في الحالة السائلة عند درجات
الحرارة المختلفة لفترات زمنية طويلة مع الحفاظ على الفعالية الحيوية والثبات الكيميائي الطبيعي ٠ للمنشط التناسلي. يفضل أن تكون درجة حرارة التخزين عند AY وتزيد عن درجة التجمد.
تتراوح درجة حرارة التخزين المفضله من 5 إلى هم .
كما يمكن تجفيف الصيغ السائلة المحتوية على المنشط التناسلي؛ بالتجميد؛ عند الرغبة في ذلك.
وفي سمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم خرطوشة تحتوي على صيغة سائلة معقمة طبقاً للاختراع.
LS هو مستخدم في هذا الطلب فإن تعبير "خرطوشة" يقصد به حاوية مقفلة. مثل أمبولة أو \o وعاء أو قارورة 0 عبوة.
وقد تحتوي الخرطوشة على كمية من صيغة المنشط التناسلي السائلة تتاظر جرعة علاجية
واحدة أو أكثر من المنشط التناسلي.
وفي سمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم جهاز للتناول يشتمل على خرطوشة تحتوي على صيغة
سائلة معقمة طبقاً للاختراع. الجهاز المفضل للتناول عبارة عن محقنة في شكل قلم حبر؛ تشتمل
GAA
- yy -
على وسيلة لتسهيل ضبط كمية الصيغة التي يجب حقنها. و هذه المحقنات التي على شكل قلم
حبر معروفة من قبل؛ مثل نظام حقن الإنسولين الذي في شكل قلم حبر من طراز B-D
.(a trademark of Becton Dickinson and Company) المعروف جيداً
وطبقاً لما سبقت الإشارة إليه؛ فإن صيغة المنشط التناسلي السائلة التي يقدمها الاختراع الحالي؛
٠ تحل المشكلة قائمة في المجال؛ أل وهي Led تقدم مستحضر يمكن dia مباشرة؛ أي بدون أن
تكون هناك ضرورة لقيام المريض بإعادة صياغة منتج مجفف قبل استخدامه. وبهذا الخصوص؛
فإن الاختراع يهتم باستخدام منشط تناسلي في تصنيع دواء سائل يمكن حقنه مباشرة لعلاج العقم.
وحيث أن مثل هذه المستحضرات لا هي موجودة ولا يمكن أن تتضح من مستحضرات الحقن
المعقدة الحالية؛ فإن الاستخدام المذكور لم يكن متوقعاً من وجهة نظر الفن السابق؛ كما أن له ٠ مزايا واضحة في علاج المرضى.
قد تتم تعبئة الدواء السائل القابل للحقن مباشرة في حاوية Jie وعاء أو امبولة » أي حاوية من
النوع التي يمكن تفريغها مباشرة أو امتصاص ما فيها بواسطة جهاز حقن وقد تتم تعبئته أيضاً
في خرطوشة من النوع الذي يمكن وضعه في جهاز مناسب لاحتواء Jie هذه الحاوية»؛ ومن
أمثلته المحقنة التي على شكل قلم حبر من النوع الذي سبقت الإشارة إليه. ويجب ملاحظة أنه ١ توجد ميزة إضافية للاختراع ؛ وهي أن الدواء السائل يمكن أن يكون في صورة خرطوشة
متعددة الاستعمال. وباستخدام جهاز حقن به تدريج واضح مناسب؛ يمكن للمريض أن يقوم
ببساطة بالحقن بالكمية المحتاج إليها في كل مرة. جهاز الحقن الذي على شكل قلم ( - 8 الذي
سبق ذكره؛ المستخدم عادة للحقن بالانسولين 1090110 ؛ به نظام مقبول الضبط الكمية المراد
حقنهاء ويمكن تزويده؛ بشكل سهل نسبياً؛ بتدرج مناسب لتناول الدواء السائل المحتوي على ٠ المنشط التناسلي.
م
A — \ _ وبناءًاً على ما سبق؛ فإن الاختراع يقدم Lad طريقة لعلاج العقم عن طريق تتاول منشط تناسلي؛ حيث يتم التناول عن طريق الحقن بالمنشط التناسلي السائل مباشرة من جهاز (Js Jie جهاز حقن على شكل قلم cm يشتمل على خرطوشة تحتوي على صيغة سائلة ثابتة كيمائيا للمنشط التناسلي. ٠ سيتم شرح الاختراع بمزيد من التفصيل بالاستعانة بالأمثلة الآتية. مثال رقم :1١ صيغ تحتوي على FSH الناتج عن عودة الارتباط recombinant . تم تحضير صيغ سائلة تحتوي على FSH الناتج عن عودة الارتباط ؛ ذات تركيبات كما هو مبين في جدول رقم ١؛ ويشار إليها بالأحرف من أ إلى ي. وتم تخزين كميات كل منها ١,6 مل من ٠ كل تركيبة؛ في وعاء مغلق سعته de ١ لمدة تصل إلى شهرين عند درجات حرارة 7م و ٠ 1" م و ٠ $ م على الترتيب. بعد ذلك تم قياس الفعالية الحيوية في المختبر لعينات TecFSH المخزنة؛ عن طريق تحديد مدى حث خلية بها تعبير للمستقبل FSH البشري. تم قياس الفعالية في صورة كمية AMP الحلقي الذي ينطاق بعد ارتباط الل Jie FSH مستقبل الل FSH وفي جدول رقم Al ثم التعبير عن الفعالية ١ الحيوية لعينات ال (FSH التي تم تخزينها للفترات الزمنية المشار إليها وعند درجات الحرارة المشار إليها في صورة نسبة فعالية عينة مشابهة عند الزمن صفر. وتوضح البيانات المدونة في الجدول رقم أن صيغة ال recFSH بدون مثيونين methionine مركب الفيى إيقر thioether : تكون اقل ثباتاً عن صيغ ال recFSH المحتوية مثيونين» وبصفة خاصة عقب التخزين عند درجات حرارة تزيد عن درجة حرارة الغرفة ولفترات زمنية طويلة. AAA
مثال رقم .١ صيغ تحتوي على FSH- CTP الناتج عن عودة الارتباط recombinant . تم تحضير صيغ سائلة تحتوي على FSH - CTP الناتج عن عودة الارتباط ؛ ذات تركيبات كما © هو مبين في جدول رقم oF ويشار إليها بالأحرف من أ إلى ي. وتم تخزين كميات كل منها £10 مل من كل تركيبة؛ في وعاء مغلق سعته ؟ مل؛ لمدة تصل إلى شهرين عند درجات حرارة لم و Ye م و١ م و 56 م على الترتيب؛ بعد ذلك تم قياس الفعالية الحيوية في المختبر كما وصفه في المثال رقم 3 وثم تدوينها في الجدول رقم 0 وتوضح البيانات المدونة في الجدول رقم © أن صيغة — CTP - 1607811 بدون مثيونين methionine ٠ مركب الثيو إيثر thioether تكون اقل bla عن صيغ ال recFSH - CTP المحتوية مثيونين methionine ء وبصفة خاصة عقب التخزين عند درجات حرارة تزيد عن درجة حرارة؛ أكبر من أو تساوي درجة حرارة الغرفة.
AAA
ول - جدول , قم ١ صيغ recFSH ذات التركيبات من أ إلى ي. ee اام .ار يعار Sucrose IU IU IU IU IU IU JU IU IU IU dihydrate ١ YEY أرق ١ لا ١ ارا ١ ارال ١| لاقل ١ لامكل ١ لامكل VEY | YEY ١ A الهيبدروجينىي ا 7 7 7 7 / 7 7 7 7 v 11 ماء (مل) * الكمية مقاسة بالملي جرام إلا إذا تم النص على خلاف ذلك. AAA
yy — - التركيات من ب إلى ه؛ ومن ز إلى ي = خاصة بهذا الاختراع؛ و التركيبتان (أ) و )9( هي تركيبات مرجعية. الجدول رقم (Y) الحفاظ على الفعالية الحيوية في المختبر لتركيبات FSH من أ إلى ي بالنسبة للزمن * شهر واحد | شهر واحد | شهر واحد | شهر واحد | شهر واحد | شهر aly oA af os oA م كم Te Te Te Te Te او Te Te Te ee * تم التعبير عن الفعالية الحيوية في صورة نسبة الفعالية عند الزمن صفر. TAA
جدول رقم Y صيغ recFSH — CTP ذات التركيبات من أ إلى ي. ل sodium citrate Vey لأ و لاب VEY YE,V AR AY Vey VEY ارا Polysorbate oY ٠ 0 ٠, ٠ ٠ ٠, ا ٠ LY
Yu oy 7 7 7 7 7 7 ل 7 7 7 الهيدروجيني pH * الكمية مقاسة بالملي جرام إلا إذا تم النص على خلاف ذلك. التركيات من ب إلى ه؛ ومن ز إلى ي = خاصة بهذا الاختراع؛ و التركيبتان (أ) و (و) هي oo تركيبات مرجعية. AAA
انر - الجدول رقم 4 . الحفاظ على الفعالية الحيوية في المختبر لتركيبات ال recFSH CTP من أ إلى ي مع الزمن * how |u| daw ba] ele le ef EEN le ee ٠ تم التعبير عن الفعالية الحيوية في صورة نسبة الفعالية عند الزمن صفر. AAA
Claims (1)
- - ٠ عناصر_الحماية-١ ١ صيغة سائلة ثابتة كيميائياً stabilized تحتوي على منشط تناسلي gonadotropins Y معبأة في خرطوشة مغلقة مناسبة op pall حيث تحتوي و الصيغة المذكورة على منشط تناسلي gonadotropins وكميات تثبيت كيميائي stabilizing ¢ من حمض متعدد الكربوكسيل polycarboxylic أو ملح منه. ومن ° مركب ثيو إيثر .thioether١ = الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي gonadotropins طبقاً لعنصر Y الحماية رقم ١٠ حيث يكون مركب الثيو thioether Ji هو الحمض الأميني amino acid 7 مثيونين methionine١ *- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي gonadotropins طبقاً لعنصسر Y الحماية رقم ١ أو (oY حيث يكون الحمض الكربوكسيلي polycarboxylic acid ل عبارة عن حمض سيتريك citric acid أو ملح الصوديوم sodium salt منه.١ ؛- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي gonadotropins طبقاً لعنصر الحماية رقم ؟؛ حيث يتراوح تركيز سيترات الصوديوم sodium citrate من Yo 1 إلى ٠٠١ ملي مولار mM ويتراوح تركيز المثيونين methionine من ١ إلى ٠ ¢ ملي مولار mM—o ١ الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي gonadotropins طبقاً لعنصر الحماية رقم ١١ حيث تحتوي أيضاً على سكر غير إختزاليAAA- Yo -—-non-reducing sugar 3١ +- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي gonadotropin طبقاً لعنصر Y الحماية رقم 0 Cus يكون السكر غير الإختزالي non-reducing sugar هو 1 سكروز sucrose بتركيز يتراوح من YO إلى ٠١0 ملي mM JY ge .١ #- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي 80020000005 طبقاً لعغنصر " _ الحماية رقم ١ حيث تحتوي أيضاً على مادة غير أيونية non-ionic خافضة للتوتر . surfactant saul 7pal Lal gonadotropins الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي —A ١ NY للصيغة من 5,5 إلى pH الحماية رقم ١ء حيث يتراوح الرقم الهيدروجينيv١ +- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي gonadotropins طبقاً لعنصر الحماية رقم ١ حيث يتم اختيار المنشط التناسلي gonadotropins من بين الهرمون ¥ المنشط لخروج البويضة من الجريب (LH) والمنشط التناسلي المشيمي البشري human chorionic gonadotropin (hCG) ¢ والهرمون المنشط للجريب follicle stimulating hormone (FSH) © أو مشتقاتها أو مخلوطاتها.-٠١ ١ الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي lish gonadotropins لعنصر الحماية رقم 4< حيث يكون المنشط التناسلي gonadotropins عبارة عن FSH بشري YF ناتج عن عودة الارتباط (recFSH) recombinant أو FSH-CTAAAدا -١١ ١ طريقة لتحضير صيغة منشط تناسلي gonadotropins سائلة ثابتة كيميائياً stabilized | ¢ حيث تتضمن: " - خلطء في محلول مائي؛ منشط تناسلي gonadotropins واحد على الأقل مع كمية ؛ ثثبيت كيميائي stabilizing من حمض كربوكسيلي polycarboxylic acid أو ملح salt © منه؛ وكمية تثبيت كيميائي stabilizing من مركب ثيو إيثر thioether 1 اختيارياء إذابة كمية من داي سكريد disaccharide غير اختزالي في المخلوط الناتج ل واختيارياًء إذابة مادة غير أيونية non-ionic خافضة للتوتر السطحي surfactant A المخلوط المذكور؛ 4 ضبط الرقم الهيدروجيني pH للمحلول الناتج عند قيمة تتراوح من 57,0 3 ٠ وضع المحلول ذي الرقم الهيدروجيني pH المضبوط في خرطوشة محكمة الإغلاق ١ صالحة لتخزين المحلول بها. -١ ١ طريقة لتحضير صيغة منشط تناسلي gonadotropin سائلة ثابتة كيميائياً Cua «stabilized Y تتضمن: ¥ خلطء في محلول مائي؛ منشط تناسلي gonadotropin واحد على الأقل مع كمية من ؛ سيترات الصوديوم citrate «07له: بتركيز يتراوح من ©؟ إلى ٠٠١ ملي مولار © ل« ؛ وكمية مثيونين methionine بتركيز يتراوح من ١ إلى ٠١ ملي مولار mM a اختيارياً؛ إذابة كمية من السكروز sucrose في المخلوط الناتج بتركيز يتراوح من ©؟ إلى Fer ملي مولار mM واختيارياًء إذابة مادة غير أيونية non-ionic خافضة A للتوتر السطحي surfactant في المخلوط المذكور؛ 4 ضبط الرقم الهيدروجيني pH للمحلول الناتج عند قيمة تتراوح من 1,9 و YY و ٠ وضع المحلول ذي الرقم الهيدروجيني pH المضبوط في خرطوشة محكمة الإغلاق ١١ صالحة لتخزين المحلول بها.AAA-١ ١ طريقة لعلاج العقم infertility عند مريض؛ تتضمن إعطاء المريض كمية Y فعالة Ladle من صيغة lid لعنصر الحماية رقم .١ ١ 6- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي gonadotropins طبقا لعنصسر Y الحماية رقم Cus A يكون الرقم الهيدروجيني pH هو 7. AAA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97200099 | 1997-01-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98181124B1 true SA98181124B1 (ar) | 2006-07-10 |
Family
ID=8227932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98181124A SA98181124B1 (ar) | 1997-01-15 | 1998-04-22 | سيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929028A (ar) |
| EP (2) | EP0853945B1 (ar) |
| JP (1) | JP4353549B2 (ar) |
| KR (1) | KR100498531B1 (ar) |
| CN (1) | CN1165341C (ar) |
| AR (1) | AR011410A1 (ar) |
| AT (1) | ATE237348T1 (ar) |
| AU (1) | AU736339B2 (ar) |
| BR (1) | BR9800323B1 (ar) |
| CA (1) | CA2226803A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ297419B6 (ar) |
| DE (2) | DE122010000011I1 (ar) |
| DK (1) | DK0853945T3 (ar) |
| ES (1) | ES2196474T3 (ar) |
| FR (1) | FR10C0024I2 (ar) |
| HU (1) | HU227154B1 (ar) |
| ID (1) | ID19499A (ar) |
| IL (1) | IL122732A0 (ar) |
| LU (1) | LU91655I2 (ar) |
| MX (1) | MX9800438A (ar) |
| NO (3) | NO322509B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ329572A (ar) |
| PL (1) | PL190103B1 (ar) |
| PT (1) | PT853945E (ar) |
| RU (1) | RU2203086C2 (ar) |
| SA (1) | SA98181124B1 (ar) |
| TR (1) | TR199800062A2 (ar) |
| TW (1) | TW518235B (ar) |
| ZA (1) | ZA9883B (ar) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030166525A1 (en) | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| JP4719357B2 (ja) * | 1998-07-23 | 2011-07-06 | アレス トレイディング ソシエテ アノニム | Ｆｓｈ及びｆｓｈ変異体の製剤、製品及び方法 |
| JP2007204498A (ja) * | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| JP2000247903A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| KR20020031388A (ko) * | 1999-07-12 | 2002-05-01 | 그란디스 비오테크 게엠베하 | 성장 호르몬 제제 |
| EE04932B1 (et) * | 2000-02-22 | 2007-12-17 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Meetod LH puhastamiseks, rekombinantne hLH ning seda sisaldav ravimkoostis |
| US7256184B2 (en) * | 2000-10-16 | 2007-08-14 | Rodriguez Victorio C | Treatment of aging disorders in humans |
| US20030104996A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-06-05 | Tiansheng Li | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
| AU2007200662A1 (en) * | 2001-08-30 | 2007-03-08 | Kirin-Amgen, Inc. | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
| EP1346843A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-09-24 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Image forming method |
| WO2004078061A2 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Aspenbio, Inc. | Methods and kits for maintaining pregnancy, treating follicular cysts, and synchronizing ovulation using luteinizing hormone |
| CA2518903C (en) * | 2003-04-02 | 2013-02-05 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant |
| CN100488566C (zh) * | 2003-04-02 | 2009-05-20 | 阿雷斯贸易股份有限公司 | Fsh和lh以及非离子表面活性剂的液体药物制剂 |
| US20040248784A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Marco Filicori | Unitary combinations of FSH and hCG |
| ES2414705T3 (es) * | 2003-06-20 | 2013-07-22 | Ares Trading S.A. | Formulaciones liofilizadas de FSH/LH |
| JP4412989B2 (ja) * | 2003-12-15 | 2010-02-10 | 株式会社日立製作所 | 複数の記憶システムを有するデータ処理システム |
| KR100587535B1 (ko) * | 2004-02-04 | 2006-06-08 | 충남대학교산학협력단 | 재조합 ｈＦＳＨ 유전자 및 이를 내장하는 발현용 벡터 |
| TWI369401B (en) * | 2005-07-05 | 2012-08-01 | Ares Trading Sa | Serum-free culture medium for the production of recombinant gonadotropins |
| KR101105871B1 (ko) * | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
| US8137677B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
| WO2007056851A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-24 | Mount Sinai Hospital | Compositions and methods for enhancing ovulation inducing agents |
| US10351615B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-07-16 | Opko Biologics Ltd. | Methods of treatment with long-acting growth hormone |
| US20140113860A1 (en) | 2006-02-03 | 2014-04-24 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US9249407B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-02-02 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US8946155B2 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-03 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US9458444B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-10-04 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US8450269B2 (en) * | 2006-02-03 | 2013-05-28 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting growth hormone and methods of producing same |
| US10221228B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-03-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US20150038413A1 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US8048849B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Modigene, Inc. | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
| JPWO2008038817A1 (ja) * | 2006-09-25 | 2010-01-28 | 国立大学法人東京農工大学 | 超音波操作装置および微細管内検査システム |
| KR20080106636A (ko) * | 2007-06-04 | 2008-12-09 | 동아제약주식회사 | 사람 융모성 성선자극호르몬 함유 즉시 사용형 주사 용액 |
| MX2009013886A (es) * | 2007-06-25 | 2010-01-27 | Amgen Inc | Composiciones de agentes de aglutinacion especifica al factor de crecimiento de los hepatocitos. |
| RS52976B (sr) | 2007-06-28 | 2014-02-28 | Biogenerix Ag | Ćelijski klon koji proizvodi fsh |
| ES2393233T3 (es) * | 2007-11-01 | 2012-12-19 | Merck Serono S.A. | Formulaciones de LH líquidas |
| SI2249869T1 (sl) * | 2008-02-08 | 2012-01-31 | Biogenerix Ag | Tekoäśa formulacija fsh |
| TWI488640B (zh) | 2008-04-16 | 2015-06-21 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| CN101347613B (zh) * | 2008-09-17 | 2011-10-26 | 上海天伟生物制药有限公司 | 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物及其制备方法 |
| CN102309745B (zh) * | 2008-09-17 | 2013-05-08 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卵泡刺激素冻干针剂 |
| CA2742659C (en) | 2008-11-04 | 2016-09-27 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous composition containing follicle-stimulating hormone |
| US9663778B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-05-30 | OPKO Biologies Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US12203113B2 (en) | 2009-07-09 | 2025-01-21 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| TWI532495B (zh) | 2009-10-05 | 2016-05-11 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| EP2325194A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-25 | Glycotope GmbH | Process for the purification of glycoproteins |
| EP2417982A1 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-15 | Ferring B.V. | Stabilization of gonadotropins |
| WO2012127500A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-27 | Sanzyme Limited | Composition for spermatogenesis |
| WO2012127501A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-27 | Sanzyme Limited | Composition for improving endometrial thickness during ovarian stimulation |
| EP2691119B1 (en) | 2011-03-31 | 2018-08-01 | Ferring B.V. | Pharmaceutical preparation |
| US8680086B2 (en) | 2011-04-15 | 2014-03-25 | Neuralight Hd, Llc | Methods for chronic pain management and treatment using HCG |
| US20120265129A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Neuralight Hd, Llc | Methods for Chronic Pain Management and Treatment using HCG |
| AU2012286048A1 (en) | 2011-07-18 | 2014-02-20 | Arts Biologics A/S | Long acting luteinizing hormone (LH) compound |
| JO3092B1 (ar) | 2011-08-08 | 2017-03-15 | Ferring Bv | مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض |
| BR112014025951A2 (pt) | 2012-04-19 | 2017-07-11 | Opko Biologics Ltd | variantes de oxintomodulina de longa ação e métodos de produção do mesmo |
| MX2015004940A (es) | 2012-10-18 | 2015-12-09 | Neuralight Hd Llc | Tratamiento de depresion y ptsd. |
| US9808534B2 (en) | 2012-11-20 | 2017-11-07 | Opko Biologics Ltd. | Method of increasing the hydrodynamic volume of polypeptides by attaching to gonadotrophin carboxy terminal peptides |
| CA2905588C (en) | 2013-03-12 | 2018-11-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Liquid aqueous composition |
| EP2968391A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
| US20150158926A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-06-11 | Opko Biologics, Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| HK1223559A1 (zh) | 2013-11-12 | 2017-08-04 | Cadila Healthcare Limited | 用於促性腺激素的配方 |
| DK3209319T3 (da) * | 2014-10-21 | 2021-10-04 | Hexima Ltd | En fremgangsmåde til behandling af svampeinfektioner |
| PH12017501089B1 (en) | 2014-12-10 | 2022-06-22 | Opko Biologics Ltd | Methods of producing long acting ctp-modified growth hormone polypeptides |
| AR103173A1 (es) | 2014-12-22 | 2017-04-19 | Novarits Ag | Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17 |
| KR102172937B1 (ko) | 2015-06-19 | 2020-11-03 | 옵코 바이오로직스 리미티드 | 장기-작용성 응고 인자 및 그의 제조 방법 |
| GB201603280D0 (en) * | 2016-02-24 | 2016-04-13 | Ferring Bv | Stable liquid gonadotropin formulation |
| SG10202100189WA (en) | 2016-07-11 | 2021-02-25 | Opko Biologics Ltd | Long-acting coagulation factor vii and methods of producing same |
| RU2762607C2 (ru) | 2016-09-13 | 2021-12-21 | Аллерган, Инк. | Стабилизированные небелковые композиции клостридиального токсина |
| US11110063B2 (en) | 2017-08-25 | 2021-09-07 | MAIA Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable sincalide formulations |
| US20220143131A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-05-12 | Ceva Sante Animale | Compositions and Methods for increasing Reproduction Performance in Non Human Mammals Using Recombinant Luteinizing Hormone |
| CN114404575A (zh) * | 2020-12-07 | 2022-04-29 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | 一种重组人促甲状腺素注射液 |
| CN117783545A (zh) * | 2023-12-28 | 2024-03-29 | 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 | 经封闭剂封闭的软质材料、容器、液态校准品及检测试剂盒 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4357934A (en) * | 1980-07-23 | 1982-11-09 | The Curators Of The University Of Missouri | Method of treating male infertility |
| US4457916A (en) * | 1982-08-31 | 1984-07-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same |
| IT1206302B (it) * | 1987-06-26 | 1989-04-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Ormone follicolo-stimolante urinario |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| DE69029799T2 (de) * | 1989-02-21 | 1997-05-28 | Washington University, St. Louis, Mo. | Modifizierte formen von fortpflanzungshormonen |
| US5338835A (en) * | 1989-02-21 | 1994-08-16 | Washington University | CTP-extended form of FSH |
| US5114948A (en) * | 1989-10-19 | 1992-05-19 | Eli Lilly And Company | Stabilized pergolide compositions |
| IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5384132A (en) * | 1990-03-20 | 1995-01-24 | Akzo N.V. | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5272135A (en) * | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
| IT1250075B (it) * | 1991-12-18 | 1995-03-30 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine. |
| DK0639202T3 (da) * | 1992-04-30 | 1999-08-09 | Cor Therapeutics Inc | Stabil polypeptidsammensætning |
| US5281198A (en) * | 1992-05-04 | 1994-01-25 | Habley Medical Technology Corporation | Pharmaceutical component-mixing delivery assembly |
| RU2062619C1 (ru) * | 1994-02-08 | 1996-06-27 | Курский сельскохозяйственный институт им.проф.И.И.Иванова | Способ получения препарата фолликулостимулирующего гормона из аденогипофизов животных |
| PT814841E (pt) * | 1995-03-21 | 2002-03-28 | Applied Research Systems | Formulacoes liquidas de hcg |
-
1997
- 1997-12-23 IL IL12273297A patent/IL122732A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 TW TW086119598A patent/TW518235B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 ZA ZA9883A patent/ZA9883B/xx unknown
- 1998-01-12 ID IDP980030A patent/ID19499A/id unknown
- 1998-01-13 NZ NZ329572A patent/NZ329572A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-13 CN CNB981041493A patent/CN1165341C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 EP EP98200068A patent/EP0853945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 PT PT98200068T patent/PT853945E/pt unknown
- 1998-01-13 DK DK98200068T patent/DK0853945T3/da active
- 1998-01-13 ES ES98200068T patent/ES2196474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 DE DE122010000011C patent/DE122010000011I1/de active Pending
- 1998-01-13 AT AT98200068T patent/ATE237348T1/de active
- 1998-01-13 EP EP02079923A patent/EP1285665A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-13 DE DE69813322T patent/DE69813322T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 JP JP00538998A patent/JP4353549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 HU HU9800056A patent/HU227154B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-01-14 AR ARP980100152A patent/AR011410A1/es active IP Right Grant
- 1998-01-14 RU RU98100930/14A patent/RU2203086C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-01-14 AU AU52059/98A patent/AU736339B2/en not_active Expired
- 1998-01-14 PL PL98324279A patent/PL190103B1/pl unknown
- 1998-01-14 MX MX9800438A patent/MX9800438A/es active IP Right Grant
- 1998-01-14 KR KR10-1998-0000785A patent/KR100498531B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 NO NO19980177A patent/NO322509B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 BR BRPI9800323-2A patent/BR9800323B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 CA CA002226803A patent/CA2226803A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-15 TR TR1998/00062A patent/TR199800062A2/xx unknown
- 1998-01-15 CZ CZ0013598A patent/CZ297419B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 US US09/006,812 patent/US5929028A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-22 SA SA98181124A patent/SA98181124B1/ar unknown
-
2010
- 2010-02-24 LU LU91655C patent/LU91655I2/fr unknown
- 2010-04-16 FR FR10C0024C patent/FR10C0024I2/fr active Active
- 2010-06-07 NO NO2010013C patent/NO2010013I2/no not_active IP Right Cessation
-
2021
- 2021-01-12 NO NO2021001C patent/NO2021001I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA98181124B1 (ar) | سيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي | |
| EP0448146B1 (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| AU2008320844B2 (en) | LH liquid formulations | |
| RU2553375C2 (ru) | Жидкий состав фолликулостимулирующего гормона | |
| US20110201554A1 (en) | Hfsh aqueous formulation | |
| US5384132A (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| US5270057A (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| JPH0296533A (ja) | ポリペプタイド類の吸着防止剤 | |
| JP4252260B2 (ja) | Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤 | |
| HK1010150B (en) | Liquid gonadotropin containing formulations | |
| RU2599031C1 (ru) | Водная композиция рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (варианты) | |
| HK1002494B (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations |