PT814841E - Formulacoes liquidas de hcg - Google Patents
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Description
87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ DESCRICÃO "Formulações líquidas da HCG" A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas líquidas contendo gonadotropina. Mais precisamente, refere-se a formulações líquidas de hCG (gonadotropina coriónica humana) recombinante estabilizadas com manitol.
Sabe-se que proteínas altamente purificadas sofrem facilmente degradação, mesmo devido ao contacto com agentes atmosféricos. Esta característica é ainda mais evidente para proteínas produzidas por técnicas de ADN'recombinante. 4 u
Estas proteínas são normalmente estabilizadas com sacáridos, tais como lactose, ou com manitol, ou então com proteínas ou aminoácidos, tais como albumina e glicina.
As formulações estabilizadas injectáveis de gonadotropinas são obtidas com um processo que inclui sempre um passo de liofilização para obter um pó seco; desta maneira, as formulações estabilizadas são capazes de manter um ciclo de vida mais longo, mesmo quando armazenadas à temperatura ambiente.
Em WO 93/11788 descrevem-se composições farmacêuticas contendo gonadotropina, liofilizadas, estabilizadas com sacarose, sozinha ou em combinação com outros agentes estabilizantes. No referido pedido de patente mostra-se que a estabilidade proporcionada às composições liofilizadas em estudo pela sacarose foi melhor do que a proporcionada por lactose ou manitol. Não foram descritas até hoje formulações líquidas estabilizadas de gonadotropinas. É altamente desejável obter tais formulações líquidas de modo a ter as composições prontas para injectar e a evitar a reconstituição do pó liofilizado, simplificando assim o modo de utilização.
Verificámos agora, surpreendentemente, que é possível obter tais formulações líquidas estabilizadas. 2 87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ Ο principal objectivo da presente invenção consiste em proporcionar uma composição farmacêutica líquida contendo hCG recombinante estabilizada com manitol. A solução is preferivelmente uma solução aquosa tamponada e o tampão de acordo com a invenção é seleccionado do grupo que consiste em tampão fosfato, acetato ou succinato. O tampão preferido é fosfato e o pH é preferivelmente de 7,00. A hCG recombinante pode ser preparada, por exemplo, por expressão em células de CHO (Ovário de Hamster Chinês), transformadas com o ADN correspondente, de acordo com a técnica descrita na Patente Europeia 160699.
Um objectivo adicional da presente invenção consiste em proporcionar um processo para a preparação da referida composição farmacêutica líquida compreendendo a diluição de uma solução principal de hCG numa solução tampão contendo os excipientes.
Ainda outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de apresentação da referida composição farmacêutica líquida compreendendo uma tal formulação hermeticamente fechada numa condição estéril num recipiente adequado para a armazenagem antes da utilização.
Com o fim de optimizar a estabilidade das formulações de hCG da invenção realizaram-se uma série de experiências preliminares com diferentes tampões a vários valores de pH, força iónica, constante dieléctrica e concentração de rec-hCG.
Com o fim de avaliar o efeito do pH e do tampão, prepararam-se tampões de soluções 0,01 M de fosfato, succinato ou acetato com água para injecção. O pH foi ajustado a 6,0, 7,0 ou 8,0 com NaOH 1 Μ. A solução principal de rec-hCG foi adicionada aos sistemas tampão para obter soluções a 5000 Ul/ml. As soluções foram então filtradas e vertidas em frascos de vidro de 3 ml. A composição das formulações assim preparadas é apresentada na Tabela 1. A estabilidade acelerada destas formulações foi estudada, de modo que a estabilidade das mesmas pode ser prevista quando são armazenadas em recipientes à temperatura ambiente, através de extrapolação dos dados a 3 87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ temperaturas mais elevadas. Neste caso as amostras foram armazenadas a 40° e 50°C e a estabilidade da rec-hCG foi verificada por determinação da sua pureza por análises HPSEC de acordo com as seguintes condições padrão:
Fase A Condições isocráticas
Coluna Caudal
Detector de UV Volume de injecção fosfato 0,1 M, pH 6,7 + Na2S04 0,1 M 100% de fase A TSK G 2000 SWXL 0,5 ml/min 214 nm 20 μΙ (força de 10000 UI) 40 μΙ (força de 5000 UI) A Tabela 3 indica a percentagem de pico de monómero de rec-hCG determinada por HPSEC. Os resultados mostram que as soluções a pH 6,0 e 8,0 são menos estáveis em comparação com as soluções a pH 7,0 e que não se observaram quaisquer diferenças de estabilidade notáveis entre os tampões. O efeito da força iónica foi avaliado em soluções a 5000 Ul/ml de rec-hCG, preparadas com tampões fosfato e succinato 0,01 M a pH 7,0, ajustadas com NaCI para os seguintes valores de osmolalidade: 150, 300 e 400 mOsm. A composição das formulações é apresentada na Tabela 2. As amostras foram armazenadas a 4o, 25°, 40° e 50°C e testadas quanto à estabilidade da rec-hCG por HPSEC. Os resultados, apresentados na tabela 4, mostram que o aumento da força iónica afecta negativamente a estabilidade da rec-hCG. O efeito da constante dieléctrica foi avaliado em soluções a 5000 Ul/ml de rec-hCG, preparadas com tampões fosfato e succinato 0,01 M a pH 7, contendo 5, 10 e 15% de propilenoglicol. A composição das formulações é apresentada na Tabela 2. As amostras foram armazenadas a 4o, 25°, 40° e 50°C e testadas quanto à estabilidade da rec-hCG por HPSEC. Os resultados, apresentados na Tabela 4, mostram que o aumento da percentagem de prnpilenoglicol afecta negativamente a estabilidade da rec-hCG.
Com o fim de avaliar o efeito da concentração de rec-hCG, a estabilidade das soluções a 50°C em tampão fosfato 0,01 M a pH 7,0, contendo respectivamente 2500, 5000, 7500 e 10000 Ul/ml de rec-hCG, foi monitorizada por HPSEC durante 2 semanas. Os resultados apresentados na
07 132
ΕΡ 0 814 841/PT
Tabela 5 mostraram que a estabilidade foi superior para as soluções mais concentradas.
Com o fim de comparar os efeitos de vários estabilizantes e/ou excipientes sobre a estabilidade da rec-hCG, prepararam-se seis formulações líquidas, em tampão fosfato 0,01 M a pH 7,0 contendo 10000 Ul/ml de rec-hCG, como primeiro passo. Utilizaram-se sacarose, glicina, glucose, manitol, lactose e NaCI, como estabilizantes/excipiente. Realizaram-se experiências com sacarose, glicina, glucose, lactose e NaCI para comparação com o manitol. A composição das formulações é apresentada na Tabela 6. Estas formulações foram submetidas aos teste de estabilidade armazenando amostras a 4o, 25°, 40° e 50°C e testadas através dè um bioensaio e HPSEC. Subsequentemente, com base nos resultados do referido primeiro passo, prepararam-se quatro lotes de duas formulações líquidas seleccionadas, utilizando como estabilizantes sacarose e manitol. A Tabela 7 apresenta a composição destas formulações. O bioensaio foi realizado de acordo com European Pharmacopoeia Monograph.
Na Tabela 8 estão apresentados os dados de estabilidade por HPSEC e na Tabela 9 estão apresentados os valores de bioactividade. Os resultados mostraram o seguinte: 1. a bioactividade das formulações contendo glucose e lactose diminuiu notavelmente a 50°C após 1 semana de armazenagem. Também o pico de monómero foi inferior em comparação com o que foi medido nas outras formulações. 2. na presença de glicina e NaCI mediu-se uma diminuição mais evidente de bioactividade e de pureza em comparação com as formulações contendo sacarose e manitol. Também neste caso a diminuição da percentagem do pico de monómero de rec-hCG não foi devida à formação de formas agregadas, mas ao aumento de subunidades livres.
87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ
As Tabelas 10 e 11 apresentam a pureza determinada por HPSEC para forças de 5000 e 10000 UI, respectivamente. Os dados mostram que mesmo após três semanas a 50°C a pureza é superior nas formulações contendo manitol em comparação com a de formulações contendo sacarose. As Tabelas 12 e 13 apresentam a pureza da subunidade α determinada por HPLC de fase inversa após 1 semana de armazenagem a 50°C para as formulações de sacarose e manitol. Os dados confirmam a melhor estabilidade da formulação contendo manitol em comparação com a que contém sacarose.
Foram realizadas análises por HPLC de Fase Inversa com as seguintes condições padrão:
Fase A Fase B Condições do gradiente
Coluna Temperatura da coluna Caudal detector de UV Volume de injecção 1 ml de TFA em 1 litro de água bidestilada 0,79 ml de TFA em 1 litro de acetonitrilo tempo A% B% 0 85 15 20' 60 40 21' 20 80 22' 85 15
Aquapore RP 300 de 25 cm
40°C 1 ml/min 214 nm 10 μΙ
Nas Tabelas 14 e 15 apresentam-se os resultados do ensaio de bioactividade. Não se observou diminuição apreciável de bioactividade após 24 semanas a 4o e 25°C na formulação de manitol.
De acordo com a presente invenção, as composições farmacêuticas líquidas contêm de 1000 a 40000 Ul/ml, preferivelmente 10000 Ul/ml, de hCG e de 10 a 180 mg/l, preferivelmente 54,6 mg/l, de manitol numa solução tampão 0,01 M.
EXEMPLOS DE FABRICO FARMACÊUTICO
Materiais: Ácido fosfórico a 85% RPE ACS (Cario Erba); Manitol DAB, Ph Eur BP, FU, USP, FCC, E421 (Merck), NaOH 1 M (Merck), água para injecções. 6 87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ Ο recipiente principal para os frascos formulados consiste em: frascos de vidro de 3 ml (DIN 2R) (vidro de borossilicato do tipo I), Tampas de borracha (Pharmagummi W1816 V50), Anéis e capas de encaixe de alumínio (Pharma Metal GmbH).
Preparação de solução de rec-hCG contendo manitol 0 ácido fosfórico (0,98 g) é adicionado à água para injecções (600 ml). Se necessário, o pH é ajustado para 7,0 com NaOH 1 Μ. O manitol (54,6 g) é adicionado à solução de ácido fosfórico e o pH é novamente verificado e, se necessário, ajustado para 7,00±0,2 com NaOH 1 M ou com ácido fosfórico diluído 1:5. A rec-hCG principal (10 MUI ou 20 MUI, se a força final desejada é 5000 ou 10000 UI, respectivamente) é então adicionada à solução,., de excipiente e o pH é novamente verificado, se necessário, ajustado para 7,00±0,2 com NaOH 1 M ou com ácido fosfórico diluído 1:5. A solução é completada até 1 litro com água para injecções. Esta solução é então filtrada através de um filtro de 0,22 μηη Millipak 20 sob uma pressão não superior a 1,5 atm, com fluxo laminar, recolhendo a solução para um frasco e agitando suavemente durante cerca de 1 minuto.
Os frascos são então cheios com 0,5 ml da solução de rec-hCG. (Segue Tabela 1)
TABELA 1- COMPOSIÇÃO DE SOLUÇÕES DE r-hCG
Efeito de pH/tampão
Solução tampão de acetato quantidade/ml r-hCG principal 5000 UI ácido acético alacial 0,6 mg NaOH 1M q.s. até pH 6,0, 7,0, 8,0 Solução tampão de succinato - r-hCG principal 5000 UI ácido succínico 1,18 mg NaOH 1M q.s. até pH 6,0, 7,0, 8,0 Solução tampão de fosfato r-hCG principal 5000 UI Ácido fosfórico a 85% 0,98 mg NaOH 1M q.s. até pH 6,0, 7,0, 8,0 Volume de enchimento: 1 ml
TABELA 2 - COMPOSIÇÃO DE SOLUÇÕES DE r-hCG Força iónica/constante dieléctrica O +-· (0 c o r*«' E E E Ε Ε Ε o o X <— r— τ_ 3 (0 o o. 2 1 1 1 "0 4-» 0 "0 4-» 0 s0 +-» 0 I 1 I Ο 4-» Ο 4-» Ο +-* «0 r— 0 0 0 0 0 0 Ω. E 0 o o D" & cr σ σ cr 4·« o s 1 i £ ε 1 1 o o r> ^_ Q. E 4* ¢0 *+- 0 X α '0 +“· 0 '0 H 0 "0 +-» 0 1 1 i Ο 4-» ο 4-» Ο 4-» I 1 (0 O • a o 0 0 0 v 0 0 0 o cr cr cr cr C7 cr "õ o "5) o c i 1 £ 1 1 i rò E cn E D) E “δ E 09 E O) E « I 1 . I 1 o o o o O. O LO o LO LO o LO Q. 1 1 I 1 1 1 "δ σ> CD π> δι D3 O 0 1 1 1 Ε ε Ε Ε Ε Ε z 00 Γ" 00 θ'- 00 - 00 - F F F E E E Ε ε Ε Ε Ε Ε ~~— ' o o <r. D 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 O O O O O O Ο Ο Ο Ο Ο Ο O O O O o O Ο Ο Ο Ο Ο Ο o o o o o o ο ο ο ο ο ο LO IO LO LO LO LO LO ΙΟ LO ΙΟ ΙΟ LO O IO LO o LO IO r- ο ο ο Ο Ο ο o CD CD CD CD (D LO ο ο LO Ο ο CL δ CL δ CL δ CL O CL O CL O δ 00 δ ο δ_ 00 δ_ ο LU 1- co 0 0 |δ δ r^' δ r£ δ Ίο Ίο Ίο (δ δ δ r£ δ o o O o 3 3 3 ο ο ο 3 3 3 _J LL Li. LL· ω CO co ϋ_ LL· LL· ω co CO o +-· c 0 E 1c u c 0 0 “O 0 E JD O > E νΡ ο Ο LO 0 +-» 0 ο 0 ο 4-* C Ο ο 0 *ο ϋ ’ 0 ο ο ο 3 Έ) ο LL (Λ ο C C 0 Ο Ο 0 — 10 ΐ0 ο Ω. Ο. Ω. Έ. Ο Ε Ε ο k_ Ω. 0 Ί-· 0 4-* X Ω. Ω. II II II II ο cο ο II LO ί Ο 3 ο Ο ο LL· (Ο Γ·* 0_ Ω_ PG 15= propilenoglicol a 15% 150, 300, 400: osmolaridade 9 07 132 ΕΡ 0 814 841/ΡΤ TABELA 3 - PUREZA DA r-hCG (%)
DADOS DE HPSEC
Efeito de pH/Tampão 50°C 40°C LOTE T = 0 1S 3S 5S 3S 5S ACE/6 100 95,85 92,70 84,99 97,51·-. 94,10 ACE/7 100 96,62 93,26 88,02 97,27 94,05 ACE/8 100 96,51 92,70 87,10 97,45 95,12 SUC/6 100 94,56 91,28 82,11 96,92 93,11 SUC/7 100 95,78 94,20 88,05 96,91 93,99 SUC/8 100 95,36 90,12 83,00 97,61 94,02 FOS/6 100 94,10 90,76 81,00 97,50 93,00 FOS/7 100 96,09 93,12 86,93 96,72 93,74 FOS/8 100 94,21 82,52 74 96 96,77 93,55 S= semana ACE= tampão acetato SUC = tampão succinato FOS= tampão fosfato 6/7/8= pH 6,0, 7,0, 8,0 10 87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ TABELA 4 - PUREZA DE r-hCG (%)
DADOS DE HPSEC
Força iónica/constante dieléctrica LOTE 50°C 40°C 25°C 4°C T = 0 1S 2S 4S 3S 6S 6S 4S Fos/7,0/PG 5 100 91,9 85,7 80,8 96,5 94,3 100 100 Fos/7,0/PG 10 100 91,9 81,0 77,7 93,9 93,9 100 100 Fos/7,0/PG 15 100 89,2 79,3 76,2 94,4 93,8 100 100 Suc/7,0/PG 5 100 90,6 84,3 - 91,7 - - Suc/7,0/PG 10 100 88,9 81,4 - 94,1 - - Suc/7,0/PG1 5 100 89,3 79,9 - 93,5 - - Fos/7,0/1 50 100 88,5 79,2 72,2 93,0 93,0 100 100 Fos/7,0/300 100 80,5 75,0 67,9 93,4 92,1 100 100 Fos/7,0/400 100 81,5 74,8 67,4 94,6 93,8 100 100 Suc/7,0/1 50 100 83,1 87,4 - 94,3 - - - Suc/7,0/300 100 82,4 76,7 - 93,9 - - - Suc/7,0/400 100 81,8 74,6 - 93,5 - - - - = não testado FOS= Tampão fosfato SUC= Tampão succinato 7,0= pH 7,0 PG 5 = propilenoglicol a 5% PG 10 = propilenoglicol a 10% PG 15 = propilenoglicol a 15% S = semana 150, 300, 400 = osmolaridade
87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ 11
TABELA 5 - PUREZA DE r-hCG (%) DADOS DE HPSEC
Efeito da concentração LOTE 50°C H II o 1S 2S Fos /2500 100 87,3 84.0 Fos/5000 100 90,8 89.1 Fos/7500 100 92,9 89.8 Fos/10000 100 92,5 90.9
Fos/2500: 2500 UI/ ml de r-hCG Fos/5000: 5000 UI/ ml de r-hCG Fos/7500: 7500 UI/ ml de r-hCG Fos/10000: 10000 Ul/ml de r-hCG
TABELA 6 - FORMULAÇÕES LÍQUIDAS
Composição dos frascos COMPONENTES/LOTE r-hCG / SAC r-hCG / MAN r-hCG / GLI r-hCG / GLU r-hCG/ LAT r-hCG / NaCI r-hCG Ul/ml 10000 10000 10000 10000 10000 10000 SACAROSE mg/ml* 102,6 - - - - - MANITOL mg/ml - 54,6 - - - - GLICINA mg/ml* - - 22,52 - - - GLUCOSE mg/ml* - - - 54,6 - - LACTOSE mg/ml* - - - - 102,6 - NaCI mg/ml* - - - 9,0
Tampão : H3P04 0,01 M, pH 7,0 Volume de enchimento: 0,5 ml
As experiências marcadas com um asterisco foram realizadas para comparação
12 87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ
TABELA 7- FORMULAÇÕES LÍQUIDAS
Composição dos frascos
Experiência de comparação: COMPONENTE UNIDADE r-hCG/5000/S01 r-hCG/10000/S01 r-hCG Ul/ml 10000 20000 SACAROSE mg/ml 102,6 102,6 ÁCIDO O-FOSFÓRICO mg/ml 0,98 0,98 HIDRÓXIDO DE SÓDIO q.s. até pH 7°0 q.s. até pH 7,0
Exemplo de acordo com a invenção: COMPONENTE UNIDADE r-hCG/5000/M01 r-hCG/1000/M01 r-hCG Ul/ml 10000 20000 MANITOL mg/ml 54,6 54,6 ÁCIDO O-FOSFÓRICO mg/ml 0,98 0,98 HIDRÓXIDO DE SÓDIO q.s. até pH 7,0 q.s. até pH 7,0
Volume de enchimento: 0,5 ml
13 87 132 EP 0 814 841/PT
TABELA 8 - COMPATIBILIDADE COM DIFERENTES EXCIPIENTES ô' (D N 0) h- 3 α ò LU wQ. X <u o 0) T3 (0 Ό
-Q (0 M Φ Φ ~o M O o (0 Q O o 12 S 100 100 N.T. 100 N.T. 100 8 S 100 100 N.T. 100 N.T. 100 o o in «N 11S 100 100 N.T. 100 N.T. 98,5 8S 100 100 N.T. 100 N.T. 100 S9 100 100 N.T. 100 N.T. 100 4S 100 100 N.T. N.T. N.T. N.T. O O O 11S 94,8 95,5 TN 95,4 N.T. 94,1 S9 96,1 95,5 N.T. 95,8 N.T. 94,2 4S 95,5 ; 96,3 N.T. 97,1 N.T. 95,2 2S 98,0 97,5 88,0 97,9 89,0 97,2 OoOS S9 83,0 LO oõ N.T. 83,5 TN 71,7 SZ 90,3 90,4 74,9 91,7 71,6 85,6 O) r· 94,1 94,2 85,0 94,0 88,3 89,7 o II I- 100 001 100 o o 100 o o LOTE FOS/SAC* FOS/GLI* FOS/GLU* FOS/MAN FOS/LAT* FOS/NaCI* E in Ó II o 4-* c ω E υ c φ <u Ό <D E _3 O > to >+- to o o to Q_ (O Ι co o
LL
Φ (Λ O +-4 O (D
C to E < φ (Λ O O 3 O) z> _l o to c ‘o "õ> Ο (U to o o T3 to +-> to tu tos ° ro «o W c O μ <j) z:
As experiências marcadas com um asterisco foram realizadas para comparação
14 07 132 EP 0 814 841/PT
TABELA 9 - COMPATIBILIDADE COM DIFERENTES EXCIPIENTES E 5
o ‘5 <0 C <D O
o "Ό (Λ O "D (0 Q O o 12S 8489 6821* 1 8762 1 8377 S8 9588 1 1 10079 1 o 00 00 O o in CM 11S 11222 7159 7941 9353* S8 8809* 1 1 7285 1 9151* O o o i 10S 8269 6635* 1 6904 < 7578 7S 9126 o 00 Γ'. CO 1 9374* 1 CO 10368 8112 1 13216 10576 2S 00 O) o 00 6421 1 10605 1 9262 OoOS 7S > z 1 * CN CO CO 1 1 2S 8245* 4913 7224 6433 (/) 7854 5642 > z 7031 > z 8394 o II I- 9473 7850* o CO co 9498 7976 CO co ^· 00 LOTE F0S/SAC* FOS/GLI* FOS/GLU* F0S/MAN FOS/LAT* FOS/NaCI* E LO O :> * c 0) E 'n o c 0) 0) TJ o E 3 O Ό *co >
(0 (/) c a? E D
o Γ2 5õ > o ICO c o (D CO c <D II > C
o “D (U 4-» CO a> 4-» O «D C Φ CO O 4-* υ _cu II l·-<
o c cu E <
φ CO O u 3 O)
_l O CU c õ) II
O Φ co O i_ cu o cu CO o< CO o CO o *+— o ICO Q. E cu
CO O
As experiências marcadas com um asterisco foram realizadas para comparação 15 87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ TABELA 10 - FORMULAÇÃO LÍQUIDA: CONC. DE 5000 Ul/frasco
Dados de estabilidade de HPSEC: pureza (%)
Desenvolvimento da formulação LOTE 50°C 40°C T = 0 1S 3S 3S HCG/5000/S01 100 90,0 86,3 97,2 HCG/5000/M0 1 100 89,5 88,3 • 97,6 S = semana S01 = sacarose (Experiência de comparação) M01 = manitol TABELA 11 - FORMULAÇÃO LÍQUIDA: CONC. DE 10000 Ul/frasco
Dados de estabilidade de HP-SEC: pureza (%)
Desenvolvimento da formulação LOTE 50°C 40°C T = 0 1S 3S 3S HCG/10000/S01 100 91,8 88,9 97,9 HCG/10000/M01 100 93,4 92,1 97,2 S = semana S01 = sacarose (Experiência de comparação) M01 = manitol 16 16 87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ
TABELA 12 - FORMULAÇÃO LÍQUIDA
Pureza da subunidade α por RP-HPLC LOTE 50°C H II O 1S HCG/5000/S01 a(%) 100 90,2 HCG/5000/M01 a(%) 100 94,7 S = semana S01 = Sacarose (Experiência de comparação) M01 = Manitol
TABELA 13 - FORMULAÇÃO LIQUIDA
Pureza da subunidade α por RP-HPLC LOTE 50°C T = 0 1S HCG/10000/S01 a(%) 100 92,4 HCG/10000/M01 oc(%) 100 95,1 S = semana S01 = Sacarose (Experiência de comparação) M01 = Manitol υ 07 132 ΕΡ 0 814 841/ΡΤ 17
<9 D σ =:j ε ο ><ο- < —ι Ζ3 CCο LL. I <fr < 9ο'5 05 C 0)οΙαο Τ3 05 Ο ΌηΟ
III 0Q
Ο ιη * 5S Ν V σ> CN ιη I <ο_ 00 00 — CN 00 Ι'' Ο C0 ο 00 «tf CM Ρ- CO CO 1^ — οο *— Γ" 00 (£5 Ο W ΙΩ 00 1 00 ο C0 Γ" 05 σ> ο LD C0 ιη CQ CO ιη ιη Ô CO (Ο 05 (η CM 00 τ— ο ΟΝ 1 ιη 05 'φ (D Γ"- Ι-' 05 ÕÕ 05 05 LO CN C0 ^J· ο 05 Τ— τ— II 1- 05 1 ιη 00 1 to Ο 00 00 (Ο Ο 0) ο Έ ο ο ο ο ο ο U5 ιη III “*·»* 1- C9 C9 Ο ο Ο _ι X X
13S 1 7309 (5932-9005) CN Ο) CO 05 CM ο Ο τ— · I CO CO Γ- CN (Ο ο --’ Ο ο ιη (Ο 05 ΙΟ CM 05 ο ^2 ο ο LO ,— CO ò C0 Ο) pv 00 00 τ— 0-- τ— £· JO όο LO 05 CN * 00 00 <*> CN tN ο m οο «- CN V ® ΟΝ Ο cO 00 00 τ“ Τ— ο 00 (Ο ο 05 τ- Ο § Ο ο Ο ιΟ Ο ο ιη ιη Η Ο <9 ο Ο Ο -I X X ο ICCο (0 h- (0Q.εοο 05 ~Ό m ο C <05 05 Ο Q. ;ό X LU ο Τ3 > NÕ Ο 1(0 ω (/> ο > C ο Ο π C ο ‘<0 k. <σ ο Έ Π] « Μ c <Ό Ε </) C (Ό 0) Έ 0) 05 C/5 α> || II II Ε υ II > δ δ II 05 Ζ σ> Έ * 87 132
EP 0 814 841/PT 18
TABELA 14 (COIMT.) o o LO CN 24S 1 8232* (5787-11712) 13S 1 8969 (7007-11479) SS 1 6660* (3855-10118) õõ CD CD LO ^ Csl o r- 00 II CD v- f— | LO 1- O) ^ 00 ^ 00 co (O o to o Έ δ δ o o o o LO LO 111 h- o o o o o —I X X
o o ^c5 "O > SC0 o > ICU c .2 CD o *CD (0 c CD C cu (/) CD c c CD CD £ 0) II D II > II ω z * S01 = sacarose (Experiência de comparação) M01 = manitol
87 132 EP 0 814 841/PT
TABELA 15 - FORMULAÇÃO LÍQUIDA: 10000 UI/FRASCO
E 5 o "iõ w c Φ o £ o Ό W O T3 <U O
(0 C ro E a> cn II (Si o 'tÕ > o 10 c o 'ro w c Φ S01 = Sacarose (Experiência de comparação) M01 = Manitol * = um ensaio válido i 20 87 132
EP 0 814 841/PT
S= Semana NV = ensaio não válido S01 = Sacarose (Experiência de comparação) M01 = Manitol * = um ensaio válido TABELA 15 (CONT.) O o U) CM 24S 1 18991 (15311-23556) 13S 1 16419 (12890-20915) 10S 17812* (11809-26112) 15494 (12638-18996) _ss_ 1 17890 (14467-22122) o II t- 20273 (15170-27091) 18919 (14150-25295) LOTE HCG/10000/S01 HCG/10000/M01 21 87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ
Lisboa, DEZ. 2091
Por Applied Research Systems ARS Holding N.V. -OAGE%WlftW-o
Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA
Claims (9)
- 87 132 ΕΡ Ο 814 841/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica líquida, estável, compreendendo Gonadotropina Coriónica humana recombinante e uma quantidade estabilizante de manitol.
- 2. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, em que a solução é uma solução aquosa tamponada.
- 3. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 2, em que a solução tampão é seleccionada do grupo que consiste em tampão acetato, succinato e fosfato.
- 4. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 3, em que o tampão é tampão fosfato.
- 5. Composição farmacêutica líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que a solução tampão está a pH 7,00.
- 6. Composição farmacêutica líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em que a solução tampão é 0,01 M.
- 7. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, compreendendo de 1000 a 40000 Ul/ml de hCG e de 10 a 180 mg/l de manitol num tampão fosfato 0,01 M a pH 7,00.
- 8. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a diluição de uma solução de hCG principal numa solução tampão contendo os excipientes.
- 9. Forma de apresentação de uma composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1 hermeticamente fechada numa condição estéril num recipiente adequado para a armazenagem antes da utilização. Lisboa, 2L DEZ 2ϋϋ1 Por Applied Research Systems ARS Holding N.V. - O AGENTE OFICIAL -Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. 0{. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA
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