SA92130087B1 - تركيب صيدلي محتوي على مركب اللايل أمين - Google Patents

Abstract

الملخص: تركيبات صالحة للاستعمال على هيئة محاليل موضعية أو مستحلبات هلامية (جلاتين) gels أو غسول تشتمل على عامل نشط ، هي عبارة عن مركب وفقا للصيغة I.وعلى مادة كحولية alkanol منخفضة الوزن الجزئي مع عامل مذيب أو طور زيتي oil phase مثل إيزوبربيل ميرستيت isopropyl myristate كأنظمة مناسبة للتوصيل ٠

Description

Y

‏تركيب صيدلي محتوي على مركب اللايل أمين‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الات‎ ‏الاختراع الحالي ذو علاقة بالمركبات الصيدلانية الموضعية مثل المحاليل ؛‎ ‏المستحلبات الجلاتينيمسة‎ . gels ‏الجلاتين { والسوائل الجلاتينية‎ ( gel Jad! (allylamine) ‏والمستحضرات السائلة } الغسول { المحتوية على مركب اللايل أمين‎ ‏كعامل صيد لاني نشط.‎ o .1] ‏على عامل نشط على غرار الصيغة‎

I

CH;

H C=C— C(CHa) 3

CH Noe J 27 —— \ / \ 0 0 ‏ومادة الكانولية (كحولية) منخفضة الوزن الجزيئي.‎ ‏على هيئة محاليل غير دهنية ؛ أو مستحلبات‎ Se ‏ويمكن أن يكون هذا المركب‎ ‏أو غسول جميعها تكون سائلة أو لزجة.‎ gels ‏جلاتينية‎ ٠ ‏من ناحية أخرى يتعلق هذا الاختراع بطريقة لتحضير مركب صيدلاني‎ ) ‏الذكر‎ al) I ‏للصيغة‎ a ‏(كحولية) موضعي يشتمل على تركيبة‎ pharmaceutical ‏الوزن الجزيئي ؛ بالإضافة إلى مواد غير‎ lower alkanol ‏مع مادة الكانولية منخفضة‎ ‏فعالة تجعله مستساغاً حسب الحاجة.‎ ‏بام‎

ويُفضل وجود الماء في المركب المنتج وفقاً للاختراع ؛ وذلك على سبيل المثال في تركيزات وزنية تتراوح بين ‎٠‏ 75 إلى ‎She‏ ‏والمركب ذو الصيغة ] يمكن أن يكون في صورة قاعدة سائبة أو طليقة أو في صورة ملح مضاف إلى حمض ‎acid‏ ؛ بحيث يكون الملح ‎Glad salt‏ ‎٠‏ إلى الحمض محضراً من قاعدة سائبة (قادرة على التفاعل) بأسلوب تقليدي ‎Gite‏ عليه ( اصسطلاحاً ) أو العكس . وتشمل أمثلة الأملاح الحمضية المناسبة كلا من الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ؛ اللاكتين ‎lactate‏ ؛ اسكوربات ‎.ascorbate‏ ‏والمركب ذو اللصيغة 1 معروف للدى 88795976 — ‎PS 853976 = BE‏ و ‎EP - A - 24587 - 707‏ حيث أنه ينتمي إلى فصيلة اللايل أمين ‎allylamine‏ ‎٠‏ المضادة للقطر ( ؛ وهو متوفر تجارياً تحت اسم تجاري لامياسيل ( ‎LAMISIL‏ ) - بينما التيربنافين ‎terbinafine‏ ذو نشاط ( فعالية ) عالي في الحالتين الموضعية والمعطى بالفم. الوصف العام للاخترا ع: لقد تبين أن الصيغة الموضعية الوحيدة الأوسع استخداماً هي الكريم أو المرهم الذي ‎ve‏ يكون العنصر الدوائي فيه ذائباً في صورة مادة عضوية - تفي جزئياً حاجة المرضى إذ هي الصيغة الوحيدة المناسبة لحالات مرضية منتقاة وأنواع جلد محددة - إن التركيبة الموضعية في صورة مركب وفقاً للاختراع مرغوبة بدرجة عالية إذ أنها ذات مزايا عديدة ‎Jie‏ :- خواص الاستعمالات مقارنة مع التركيبات التقليدية مثل الكريمات . ومن هذه الخواص ينتقل الدواء سريعاً وبشسكل كامل في الأوعية الدموية ‎x‏ إلى الجلد وبذلك يكون أكثر فعالية. ‎oe‏ لا يوجد له أثر دهني ولا تبقى أجزاء منه عند الاستعمال مما يزيد من ‎ates De‏ للجلد المكسو بالشعر. @ تزيد انتشاره في الجلد ؛ وبالتالي فهو أفضل للاستعمال في مساحة واسعة من الجلد كما أن له أثر بارد في الجلد ولذلك فهو يلاثم الجلد الدهني. ‎ATV‏

وعلى كل حال ؛ فإنه يصعب تحضير المركب الموضعي الذي يتقصف بالصفات المتطورة المذكورة أعلاه وفقاً للصيغة ‎T‏ وذلك بسبب انخفاض ذوبائية الدواء في الأنظمة السائلة ونزوع المركب - عند استخدامه في صورة ملح مضاف لحمض أو مستحلب جلاتين ‎gel‏ زيتي ؛ أو غسول - إلى الاتفصال من الوسط كقاعدة طليقة ؛ ‎oo‏ أو قطرات أو حتى بلورات ؛ حيث وجدنا أن القاعدة الطليقة أقل ذوباناً في الماء مقارنة مع الملح ( المقابل ) المضاف لحمض ‎acid‏ وذلك بسبب ميل الدواء للتفاعل داخلياً مع الأيونات ‎anionic‏ السالبة للمواد غير الفعالة التي تضاف إلى المنتج ليصبح مستساغاً . إن استعمال الملح ‎salt‏ المضاف للحمض ‎acid‏ هو الخيار المفضل ؛ فضلاً عن كونه التجسيد ‎embodiment‏ المفضل للاختراع ؛ وذلك لأن قابلية ذوبان الدواء ‎٠‏ في الأنظمة ‎Ail)‏ يمكن تحسينها . وبكل حال فإن فصل القاعدة الطليقة من الاتزان الموجود في المركب وفقاً لهذا الاختراع يمثل مشسكلة خطيرة من الناحية الإنتاجية للأثر الدوائي من حيث بقاء هذا المنتج ثابتاً دون تغيير ومن حيث مدة صلاحية الاستعمال. وتتفاقم الصعوبات السابقة عند محاولة تحضير صيغ ذات طور واحد ‎Jie‏ ‎vo‏ الجلاتين ‎gels‏ السائل والجلاتين ‎gels‏ المحتوي على المركب ذي ‎Taal‏ في قاعدة طليقة أو في شسكل ملح :ل في ذات الطور بالاتحاد مغلظي القوائم كاربومر ‎carbomer‏ التقليدية [ مشتقات حامض بولي أكريلك ‎Polyacrylic acid derivatives‏ ] - وهي المواد الأنسب إضافتها لجلاتين ‎gels‏ ليكون سواغاً . لقد لاحظنا أن هنالك تفاعل داخلي للمحتويات يؤدي إلى مركب غير ذائب إلى تبلور القاعدة - وبالتالي 3 تبرز الحاجة لصيغ موضعية مطورة مثل الجلاتين ‎gels‏ السائل ‎fluid‏ والجلاتين الهلامي ‎gels‏ ‏كما أوجزنا سابقاً يمكن التغلب على هذه ‎AS al‏ وفقاً بمظاهر هذا الاختراع باستتباط نظام المستحلب الذي تكون فيه القاعدة الطليقة ذائبة في الطور الزيتي ‎oily phase‏ - ولكن هذا النظام ‎Lay‏ لا يكون مناسباً لبعض أنواع الجلد والأمراض ‎Ye‏ كما هو في كثير من الحالات وبالتالي يفضل استنباط مواد خالية من المواد الدهنية فعلياً مثل الأحماض الدهنية واسترات الأحماض الدهتية ‎acid esters‏ را والكحولات ‎ATY‏

° 05 الدهنية ‎Jie‏ استرات البولي إيثيلين ‎Polymethylene stearates‏ « أو الميقسات ‎palmitates‏ + أو ستيل استيرات ‎cetyl stearates‏ أو الكحول ‎alcohol‏ بالميقات ‎palmitates‏ ¢ سستيريل ‎stearyl‏ أو ‎Jiu‏ الكحول ‎cetyl alcohols‏ . كما أن المحلول الصافي يكون مرغوباً كمركب موضعي متطور . لذلك يتضح ‎of‏ هناك حاجة لمثل هذه م الأشكال المطورة المبنية على الماء والتي لا تحتوي زيوت أو دهون . وحيث تكون القاعدة الطليقة في ‎Ala‏ اتزان فإنها تبققى في المحلول . ووفقاً لوجه آخر للاختراع وجدنا الآن أنه يمكن تجنب فصل القاعدة الطليقة من المحاليل المبنية على الماء. بالنسبة للمحلول الموضعي بإضافة عوامل إذابة مناسبة للمركبات التي تكون غير متأينة ‎non-ionic‏ أي عندما لا تكون هنالك أيونات ‎anionic‏ سالبة في السطح . ويفضل ‎٠‏ أن تكون هذه العوامل ذات سطح يذوب أو يختفي في الماء ومتوافق مع مادة الدواء وأي سواغات أخرى متواجدة في الصيغة ؛ كما يجب أن يحتمله الجلد بصورة حسنة . بالإضافة إلى ذلك فإن الميزة المرغوبة للمذيب المتوقع هي أن يؤثر في زيادة نفاذية الدواء دون أن يسبب أي تهيجات في الجلد - وفي ما يلي أمثلة للمذيبات المناسبة للمحاليل الموضعية الآتي:- ‎Vo‏ نواتج تفاعل زيت الخروع الطبيعي أو المهدرج ‎hydrogenated‏ وأكسيد الإيثلين ‎ethylene oxide‏ يمكن الحصول على هذه النواتج بطرق معروفة مثل تفاعل زيت الخروع الطبيعي 0 المهدرج ‎hydrogen‏ من أكسيد الإيثلين ‎ethylene oxide‏ كما في النسبة المولارية بالتقريب من ‎١‏ : 5 إلى ‎٠0 : ١‏ مع الأبعاد الاختياري ) غير الإلزامي ) لمكون البولي ‎(mali)‏ جلايكول ‎polyethyleneglycol‏ من ‎Y.‏ النواتج وذلك على سبيل المثال طبقاً للطرق الموضحة في 1,182,388 ‎DOS‏ و 9 - ولقد التنسيدات ‎tensides‏ المختلفة المتوفرة تحث الاسم التجاري كريموفور ‎Cremophor‏ مناسبة بصفة خاصة ؛ ومنها على ‎Gland ad)‏ التالية: كريموفور ‎RH cremophor‏ وله رقم تصبين 40 ‎saponification number‏ حوالي ‎٠٠0‏ ‎Ne — Yo‏ ورقم حموضة ‎acid number‏ أقل من ‎١‏ ؛ ورقم اليود ‎iodine number‏ أقل ‎AYY‏

: من ‎١‏ ؛ ومحتوى الماء ‎Fischer‏ أقل من 77 كود حوالي ‎١,467‏ - لامر و ‎HIB‏ حوالي ‎1-١4‏ ‏كريموفور ‎RH 60 cremophor‏ وله رقم تصبين حوالي ‎4٠‏ - 90 ورقم حموضة 0 أقل من ‎١‏ ¢ ورقم يود عدنةه: أقل من ‎١‏ ؛ ومحتوى ماء (فيشر ‎(Fischer‏ ‏° مم - قرفال ‎np?‏ حوالي ‎٠,487 - ١,487‏ ؛ و 11133 حوالي ‎AY - ١١‏ كريموفور ‎Cremophor EL‏ وله وزن جزيء ( البخار الأزموزي ‎steam osmometry‏ ( حوالي ‎٠‏ ورقم تصبين حوالي 5 - ‎Ve‏ ورقم الحمض ‎acid‏ حوالي ؟ ورقم اليود 06:ةه: حوالي ‎YY - YA‏ و ‎np®‏ حوالي 571,. كما تصلح للاستعمال في هذه المجموعة التنسيد ات المختلفة المتاحة تحت الاسم ‎٠‏ التجاري نيكول ‎Jie Nikkol‏ نيكول ‎Nikkol‏ 1160-60 ؛ وهو عبارة عن ناتج تفاعل زيت الخروج المهدرج مع أكسيد الإيثلين ‎ethylene oxide‏ ويظهر بالصفات الآتية:- رقم حمض 7 ؛ رقم تصبين حوالي 47,4 ؛ قيمة الهيدروكسي ‎hydroxy‏ 47,8 ؛ ورقم هيدروجيني ‎pH hydrogenated‏ (728) حوالي 4,6 ؛ اللون ‎APHA‏ = 46 ؛ ودرجة ‎a Y= (MP) lead!‏ ودرجة التجمد ‎TY, E (freezing point)‏ 2 ؛ محتوى الماء م ‎KF)‏ ,%( حم الحمض الدهني لبولي ‎Cab‏ — سوربتان ‎polyoxyethlene-sorbitan-fatty acid esters‏ أو بولي سوربات ‎Jia polysorbates‏ نوع معروف ومتوفر تجارياً بالاسم التلجاري توين ‎(Tween)‏ ( فدلر 7 4 — ¥\ ‎(Fiedler 2, P. 1300-1304) (P=‏ وأرموتان ‎(Armotan)‏ ( فدلر ‎(Fiedler 1, P. 172) (P= ١777 ¢ ١‏ ويشمل أ المنتجات: توين ‎١‏ [ بولي أوكسي إيثيلين ‎)٠١(‏ سوربتان أحادي لاوريت ] ؛ ‎Tween 20 ] Polyoxyethylene (20) Sorbitan mono Laurate [‏ توين ‎46٠0‏ [ بولي أوكسي إيثيلين ‎)7١(‏ سوربتان أحادي بالمتيت ] ؛ ‎Tween 40 ] Polyoxyethylene (20) Sorbitan mono Plamitate |‏ ‎٠١ gms vo‏ [ بولي أوكسي ‎)٠١( old‏ سوربتان أحادي ستيريت ] ؛ ‎AYY‏

لا ‎Tween 60 [ Polyoxyethylene (20) Sorbitan mono Stearate |‏ توين 16 [ بولي أوكسي إيثيلين )0 ‎(Y‏ سوربتان ثلاثي ستيريت ] ؛ ‎Tween 65 ] Polyoxyethylene (20) Sorbitan tristearate [‏ توين 80 [ بولي أوكسي إيثيلين ‎(V1)‏ سوربتان أحادي أوليت ] ؛ ‎Tween 80 [ Polyoxyethylene (20) Sorbitan mono Leate [ °‏ توين ‎Ae‏ [ بولي أوكسي إيثيلين ‎(Yr)‏ سوربتان ثلاثي أوليت ] ؛ ‎Tween 85 [ Polyoxyethylene (20) Sorbitan trioleate]‏ توين ‎YY‏ [ بولي أوكسي إيثيلين )8( سوربتان أحادي لاوريت ] ؛ ‎Tween 21 ] Polyoxyethylene (4) Sorbitan mono laurate [‏ ‎٠‏ توين ‎7١‏ [ بولي أوكسي إيثيلين )8( سوربتان أحادي ستيريت ] ؛ ‎Tween 61 ] Polyoxyethylene (4) Sorbitan mono Stearate [‏ توين ‎8٠١‏ [ بولي أوكسي إيثيلين )0( سوربتان أحادي أوليت ] ؛ ‎Tween 81 ] Polyoxyethylene (5) Sorbitan mono Oleate |‏ ج) استرات الحمض الدهني ‎(Polyoxy ethylene)‏ ؛ مثل إسترات حمض الاستيريك بولي ‎yo‏ أوكسي ‎(Polyoxy ethylene Stearic acid esters)‏ ؛ من النوع المععروف والمتوفر تجارياً تحت الاسم التجاري ما يرج ‎(Fiedler 2, P. 834-835) (My)‏ وكذلك استرات حمض البولي أوكسي إيثيلين ‎polyoxyethylene fatty acid esters‏ والمعروف بالاسم التجاري )283-284 ‎Cetiol HE ( Fiedler, P.‏ ؛ د) بو لي أوكسي ‎AB‏ - بولي أوكسي بروبليسن ‎Polyoxy ethylene — polyoxy propylene — co- polymers ( <p ade ٠‏ ) تشاركية مثل النوع المعروف والمتوفر تجارياً للاسم التجاري ‎Pluronic and Emkalyx‏ ‎Fiedler 2, P. 956 — 958 ]‏ ] ؛ ه) إيثرات الكحول الدهني بولي أوكسي إيشيلين ) ‎Polyoxy ethylene fatty alcohol ethers‏ ( ‎Sia‏ ؛ ستيريك إيثشر بولي أوكسي إيثيلين ¢ ) ‎J J ) Polyoxy ethylene stearyl ether‏ ‎vo‏ إيشر ) ‎ether‏ 01671 ) ؛ أو سيتيل إيشر ) ‎(cetyl ether‏ ؛ مثال النوع المعروف تحت الاسم ‎AYY‏

A

Cetomacrogol 1000, Brij 96 , Brij 78 ‏مثقل‎ (Fiedler 1, P. 222 - 224) Brij ‏التجاري‎ ‎(Fiedler 1, P. 284). ‏العوامل المذيبة المفضلة تلك الواردة في )1( (ب) (ج) و (ه) وبالأخص‎ ؛٠٠٠١ ‏سيتوماكروجول‎ Tween 205 « Cremophor RH40® ١ Cetomacrogol 1000} ‏والأكثر تفضيلاً هو‎ . (Tween 209 (Y+) ‏توين‎ « RH 40% Cremophor ‏كريموفور‎ ٠ ٠٠٠١ Cetomacrogol ‏سيتوماكروجول‎ Cetomacrogol 1 000* ‏ويفضل وجود المركب ذي الصيغة 1 والعامل المذيب في تركيب المحلول‎ ‏على أساس وزن‎ ٠١ : ١ ‏إلى‎ ١ : ١ ‏والأفضل من‎ ١5 : ١ ‏إلى‎ © : ١ ‏الموضعي بنسبة من‎ ‏وزن المركب ذو الصيغة 1 يستحسن صنعه في حوالي 7001 إلى 75 والأفضل من‎ / ‏إلى 77 من مجموع المكونات على أساس الوزن.‎ 70.9.٠ ‏المحاليل الموضعية في أشكالها البسيطة وفقاً لهذا الاختراع فهي تشمل مادة‎ ‏المذيب‎ lower alkanolic ‏الدواء ؛ والمادة القابلة للذوبان ؛ ومذيب كحولي منخفض‎ - ‏يفضل مزجه بالماء عند استعماله في المركب وفقاً للاختراع‎ alkanolic ‏الكحولي‎ ‏للاختراع ؛ المتفق‎ ly ‏المنخفضة‎ alkanolic ‏الوزن الجزيئي كما أن المذيبات الكحولية‎

Jia ¢ ‏هي الكحولات من © - بع‎ physiologically ‏من الناحية الفيسيولوجية‎ lle ٠ ‏وتركيزه بالوزن في المركب‎ ethanol ‏أو يفضل الإيثانول‎ isopropanol ‏أيزوبروبانول‎ ‏يمكن أن يتراوح من 78 إلى 746 ؛ مثال من 78 إلى 778 . والتركيز النموذجي‎ ‏يتراوح ما بين 7785 إلى 7248 في حالة المركب السائل ؛ مشال 778 - 778 وفي حال‎

Je ‏المركب اللزج مثل الجلاتين !86 من حوالي * إلى 716 مثلاً‎ ‏من الممكن تعبثة المحاليل في قارورات زجاجية تقليدية بواسطة جهاز‎ ١ ‏مؤودة‎ ASE Dl ‏تقطير أو في قارورات بلاستيكية أكثر اتساعاً أو قارورات‎ ‏ببخاخ.‎ ‏أو‎ fluid-gel ‏الجلاتين السائل‎ Jie ‏ولسهولة الاستخدام يفضل محلول مغلظ‎ ‏الشفاف ويمكن الحصول عليه بإضافة مغلظ تقليدي للسائل الذي سبق‎ gel ‏الجلاتين‎ ‏وصفه ؛ أما المركب الذي يصلح لذلك فهو يحتوي على سبيل المثال:‎ vo

AYY q ‏ذلك النوع المعروف‎ Polymethyl acrylate resins ‏على راتتجات بولي ميثيل أكريلات‎

Eudispert ) Fielder, 1, P. 485-486 ( ‏والمتوفر تجارياً تحت الاسم التجاري أودي أسبرت ؛‎ ‏مينيسل‎ » propyl ‏بروبيل‎ ¢ ethyl ‏على إيثيل‎ Sie ‏تحتوي‎ cellulose ‏ومشتقات السيللوز‎ hydroxy propyl methyl celluloses ysl ‏؛ هيدروكسي بروبيل ميثيسل‎ methyl « polyvinyl alcohols ‏بولي فينيل الكحولات‎ ¢ Jie polyvinyl resins ‏وراتنج البولي فينيسل‎ 5 ‏؛ وبالإضافة لبعض البوليمرات‎ polyvinyl pyrrolidones ‏وبولي فينيل بايروليدونات‎ ¢ pectins Ss ‏؛‎ alginates ‏الجينات‎ ¢ alginates ‏بما في ذلك ؛ الجلاتين‎ 35 ‏وصمغ الزنسين‎ ¢ gum arabicum ‏الصمغ العربي‎ ¢ gum traganth oe) Al dea ‏وسليكات‎ ¢ bentonite ‏والبنتونيت‎ silica gel ‏ومواد مثل جلاتين السيليكا‎ . gum xanthane .magnesium-aluminium silicate ‏المغنسيوم - والألمونيوم‎ ٠ ‏هذه المواد إذا توفرت يكون تواجدها تصل 770 وبشكل أفضل بكميات تصل‎ cre ‏من الوزن الكلي للمركب - والأفضل أن توجد بكميات حوالي 70,9 حتى‎ 0٠ ‏مثل من 7100 حتى 77,0 على أساس الوزن الكلي للمركب.‎ ‏أما إعداد المحلول الموضعي وفقاً للاختراع فيمكن أن يتم بطريقة تشمل إذابة‎ ‏صورة قاعدة طليقة أو على هيثة ملح مضاف لمحض‎ AT pall ‏المركب ذي‎ ‏مع بعضهما مع المذيب بواسطة جهاز مناسب وإضافة مزيد من السواغ‎ 40 ‏فيمكن إضافة المغلظ‎ «gel ‏المناسب = إذا كان مرغوباً ؛ المحلول المغلظ أو الجلاتين‎ ‏إلى النظام بطريقة تقليدية ويجوز أن تتأثر طريقة الاختراع بالأسلوب‎ thickener ‏التقليدي.‎ ‎gel ‏؛ٍ, وفقاً لوجه آخر من أوجه الاختراع ؛ لقد يمكن توفير مستحلب الجلاتين‎ ‏والغسول المبنية على مغلظ‎ gol ‏المستقر والغسول - حيث يكون مستحلب الجلاتين‎ ‏مطلوباً من أجل امتصاص الجلد للمركب ذي الصيغة 1 . المشاكل‎ carbomer ‏الكارومر‎ ‏في الأساس‎ anionic poymer ‏الداخلي للقاعدة الطليقة مع البوليمر المتأين‎ Jelly ‏المتعلقة‎ ‏هي نفس التي مع المحلول المائي السابق ذكرها.‎ ‏لقد أتضح أن هذه التفاعلات الداخلية يمكن تجنبها حتى يمكن الحصول على‎ Yo ‏المستحلب الجلاتيني المستقر والغسول من خلال إضافة زيتي مثل أيزوبروبيل‎

AYY

Va ‏ميرستات 76 للمركب ذي الصيغة 1 - ويفضل أن يكون ذلك في صورة‎ ‏مستقر‎ gel ‏هذا ينتج عنه مستحلب جلاتيسن‎ . carbomer ‏قاعدة طليقة والكاربومر‎ ‏مع تجنب التفاعل الداخلي‎ gel ‏وغسولات لها كل الصفات المفضلة والمقيدة للجلاتين‎ .carbomer ‏للدواء مع الكاربومر‎ ‏والغسول وفقاً للاختراع يوجد:-‎ gel ‏وفي مستحلب الجلاتين‎ ‏والغسول بنسبة حوالي‎ gel ‏والطور الزيتي في مستحلب الجلاتين‎ T ‏المركب ذي الصيغة‎ ‏على الوزن ؛‎ ٠١ : ١ ‏إلى حوالي‎ 7 : ١ ‏ويفضل من‎ te : ١ ‏إلى حوالي‎ © : ١ ‏من‎ ‏ويفضل‎ ¢ isopropylmyristate ‏والطور الزيتي يفضل أن يكون أيزوبروبيل ميرسستيت‎ ‏من الوزن.‎ 7٠١ ‏وجوده بنسبة‎ ‏أما المركب ذي الصيغة 1 فيفضل أن يتكون من حوالي 720.1 حتى حوالي‎ \ ‏والأفضل من 70,9 حتى حوالي 77 من وزن المركب الكلي - كما يفضل أن تكون‎ 0 ‏؛ إذا وجد ؛‎ oil phase ‏؛ والماء ؛ والطور الزيتي‎ lower alkanol ‏كمية الكحول المنخفض‎ ‏حتى حوالي 7297 من وزن المركب الكلي - كما توجد‎ FAY ‏متراوحاً من حوالي‎ ‏المزيد من السواغ في المادة المغلظة مثل الكاربومر 507 (مشتقات حمض البولي‎ ‏المعروفة ومتوفرة تجارياً تحت الاسم التجاري‎ (polyacrylic acid derivatives ‏أكريلك‎ ١٠ -473 4 ‏مثل كاربوبول‎ Carbopol (Fiedler 1, P. 206-207( (P —Y + V=Y=1 ‏كاربوبول (فدلر‎ ‏والمزيد من السواغ مثل الآتي:-‎ Carbopol 1342 7 ‏أو كاربوبول‎ Carbopol 934 P ‏وبولي‎ (Span 20%) sorbitan monolaurate ‏سوربتان أحادي لأوريت‎ Jie ‏مستحلب‎ ‏وعلى كل حال فإنه قد‎ 20 (Teen 209 ) 7١ ‏توين‎ ( ٠١ polysorbate ‏سوربيت‎ ‏ثباتاً واستقراراً‎ carbomers ‏ا لوحظ أنه مع المركب ذي الصيغة ]1 تحقق الكاربومترات‎ ٠ ‏ثابت‎ gels ‏لا حاجة معه لعامل الاستحلاب للحصسول على مستحلب جيلاتيني‎ ١47 ‏هو كاربوبول‎ carbomer ‏ومستقر وغسول وخصوصاً عتدما الكاربومر‎ .carbopol 1342 ‏تحتفظ مستحلبات الجلاتين 5 والغسول الناتجة بخواص الكريمات التجميلية‎ ‏وكذلك عند الكمية‎ ead ‏سهولة الانتشار في الجلد وإختفاء‎ Jie ‏المحسنة‎ vo ‏المنخفضة أو عند غياب المستحلب التقليدية فإنها تحتفظ بالخواص الدوائتية المحسنة‎

AYV

١1١ ‏وخصوصاً قدرة الجلد على احتماله عند استخدامه في جلد ملتهب أو مصاب‎ ‏بالعدوى . وثمة ميزة أخرى لهذا الاختراع تتمثل في أن قوام وتماسك الصيغة النهائية‎ ‏في الصيغة‎ (carbomer ‏يمكن التحكم فيها بسهولة بتغيير نسب العامل المغلظ ( الكاريومر‎ ‏النهائتية.‎

° والمستحلبات الجلاتينية ‎gels‏ والغسول لهذا الاختراع يمكن الحصول عليها بطريقة تشتمل إذابة مركب ذي الصسيغة ‎(AT‏ قاعدة طليقة أو على هيئة ملح ‎salt‏ ‏مضاف لحمض ‎acid‏ ومزيد من السواغ الملائم مثل : في طور زيتي ملام مثال أيزوبروبيل ميرستيت ‎.isopropylmyristate‏

ويمكن استجلاب الطور الزيتي مع طور ‎Sle‏ ملاثم ثم يدمجان في جلاتيسن ‎gel‏ ‎٠‏ مركز تم تحضيره من قبل ومحتوياً على المغلظ الكاربومر ‎carbomer‏ والمزيد من السواغ المناسب - وفي هذا الأسلوب من الصناعة يجنب التفاعل الداخلي بين المرككب ذي الصيغة ‎T‏ والمغلظ والكاربومر أثناء العملية يفضل أن يكون المغلظ ( الكاربومر ‎carbomer‏ ( متعادلاً قبل مزجه مع الطور الزيتي يمكن أن تحتوي التركيبات على مكونات إضافية مثل بعض العوامل المعقدة مثل إيثيلين ثنائي أمين رباعي الأستات ‎ethylendimaine-tetraacetate Vo‏ ¢ - ملح ‎lb‏ الصوديوم ‎(disodium salt)‏ ¢ - منهكات ‎(flavours)‏ ¢ - ملونات ‎.(colourants)‏ ‏وفقاً للاختراع الحالي ؛ يمكن أن تحتوي المركبات على إضافات تقليدية لضبط © قيمة الأس الهيدروجيني ‎iy (pH)‏ للقيمة المتفق عليها لمعالجة الجلد ؛ ويتم ذلك بإضافة قاعدة دوائية أو حمض ‎acid‏ متفق عليها ( لضبط ثمة ال ‎(pH‏ أو بإضافة نظام دوائي محايد ‎Buffer‏ متفق عليه للمركب . إضافة لذلك يمكن أن يحتوي المركب على عوامل حافظة و/أو مضادة للأكسدة ‎antioxidants‏ مثل :- كمية من 0 = 71 من الوزن الكلي للمركب من أسكوربيل بالمتيت ‎ascorbyl palmitate‏ ؛ بيوتيل هيدروكسي ‎٠‏ أنيسول ‎BHA ( butyl hydroxy anisole‏ ( « صوديوم بيروسلفيت ‎sodium pyrosulfite‏ « ناث

VY

‏توكوفيرولات‎ ¢ ( BHT ( butyl hydroxy toluene ‏بيوتيسل هيدروكسي تولين‎

J— 3 ) E ‏مثل ألفا - توكوفيرول 0000601 ( فيتامين‎ tocopherols ‏هيدروكسي بنزوات‎ - 4 Ja ‏أو‎ propyl ‏؛ بروبيل‎ benzyl alcohol ‏الكحول‎ ‎.methyl p-hydroxybenzoates ‏تصلح مركبات هذا الاختراع لنفس الحالات المشابهة والتي تستخدم فيها‎ ‏للمركبات الموضعية الأخرى مثل إصابات الفطريات وبنفس مقدار الجرعة المحددة‎ ‏بواسطة قياسات المختبر الطبي والفحوصات السريرية الأخرى . وقد تم التوصسل إلى‎ ‏الجرعات الفعالة النموذجية عندما يكون تركيز العامل النشط في أنسجة الجلد تحت‎ . ‏نانوجرام / سم؟‎ ٠٠٠١ ‏نانوجرام لكل سنتمتر مربع مثل‎ ٠٠٠٠١ - ٠١ ‏المعالجة بين‎ dl ‏لما يرد في الاختبارات العقاقيرية القياسية ولكل حال قد تكون جرعة أقل أو‎ Gay, ٠ ‏هي الفعالة ويجوز تحديدها بواسطة الاختبارات والتجارب القياسية ؛ كأن تكون‎ ‏هي ما يتم التوصل إليه عند استعمال‎ Sie ‏الجرعة الفعالة في الجلد الخاضع للعلاج‎ ‏وفقاً للاختراع على المنطقة المصابة‎ 7١ ‏مركب مثل المركب ذي الصيغة 1 بنسبة تركيب‎ ‏جرام من عامل النشط (فعال) لمساحة ١٠٠سم؟ من الجلد في‎ © Ye ‏بحيث تكون الجرعة‎ ‏اليوم.‎ _- ١٠ الأمثلة الآتية توضح الاختراع ؛ كل درجات الحرارة مأخوةة بالتدريج .(rom temperature) ) r.t. = ‏الموي - ) حرارة الغرفة‎ المثال ‎:١‏ ‏محلول موضعي ‎gla) 7١‏ 13( (جم/١٠٠جم)‏ > ليث (سيتوماكروجول ‎)٠٠٠١‏ وبين ليكول | يه ‎AYY‏

VY

‏م‎ ether e.g. Cetomacrogol 1000) Propylene glycol ‏وزن / وزن.‎ 794 Ethanol ‏إيثانول‎ —¢ water demineralized ‏ماء منزوع المعادن‎ —0 ‏المثال ؟:‎ 7١ ‏جلاتين‎ ‏المكونات الكمية‎ )مج٠٠١/مج(‎ hydrochloride ‏شكل هيدروكلوريد‎ AT ‏المركب‎ -١ ‏م‎ (I ‏هيدرات مثال (كومبليكسون‎ JA - ‏ثنائي - صوديوم أديتات‎ -"

Disodium edetate dihydrate (e.g. Tween 20)

Polysorbate 20 (e.g. komplexon II) (Y + ‏توين‎ Ju) Yo ‏بولي سوربات‎ -*

Sodium pyrosulphite ‏؛- بأايروسلفيت الصوديوم‎

Propylene glycol ‏بروبلين جلايكول‎ -٠© 8 Hydroxypropyl cellulose (HF ‏هيدروكسي بروبيل السيللوز مثل (كلوسل‎ -١ (e.g. klucel HF ‏وزن/وزن‎ 794 Ethanol ‏إيثانول‎ -١

Water demineralized ‏ماء منزوع المعادن‎ =A ‏المثال ؟:‎ ‏ض‎ 7١ ‏جلاتين مائع‎ ‏المكونات الكمية‎ )مج٠٠١/مج(‎ hydrochloride ‏شكل هيدروكلوريد‎ AT ‏المركب‎ -١ oY (IT ‏ثنائي - صوديوم أديتات - ثنشائي هيدرات مثال (كومبليكسون‎ -"

Disodium edetate dihydrate (e.g. Tween 20

Sodium pyrosulfite ‏صوديوم بايرو سلفيت‎ -*

AYY

١ ٠,٠١ |)؛٠‎ RH ‏زيت خروع مهدرج مثل (كريموفور‎ br - ‏؛؟- بولي إيثوكسي‎

Polyethoxy-40-hydrogenated castor oil (e.g. Cremophor RH40)

Y, vo Hydroxypropyl cellulose (GF ‏(كلوسل‎ Jie ‏هيدروكسي بروبيل السيللوز‎ —0 (e.g. klucel GF) ‏وزن/وزن‎ 7/94 Ethanol ‏إيثانول‎ -

Water demineralized ‏منزوع المعادن‎ ele ‏/ا-‎ ‎: 4 ‏المثال‎ ‎LY ‏مستحلب جلاتيسن‎ ‏المكونات الكمية‎ )مج٠٠١/مج(‎ mE a -Butyl hydroxy toluene ‏بيوتيل - هيدروكسي تولين‎ -" .Sodium hydroxide pellets ‏كرات هيدروكسيد الصوديوم‎ -* .Benzyl alcohol ‏بنزيل الكحول‎ —¢ .Carbomer 934 (e.g. Carbopol 934 P) (F 17 4 ‏(كاربوبول‎ Jie AVE ‏كاربومر‎ —o .Sorbitan monolaurate (e.g. Span 20) )٠ ‏سوربيتان أحادي لاوريت مثال (أسبان‎ = ee | Polysorbate 20 (e.g. Tween 20) )٠١ ‏(مثال توين‎ Yo ‏بولي سوربات‎ -١ ‏وزن | وزن.‎ 794 ethanol ‏إيثانول‎ —A

Isopropyl myristate ‏أيزوبروبيل ميرستيت‎ -4 ‏ماء منزوع المعادة‎ ‏يتم الحصول على مستحلب المقبول عقاقيريا والمتوفي للمعايير الصيدلانية في‎ ‏المكونات أعلاه عندما تكون طرق التحضير قد تمت حسب الخطوات الآتية:‎ ‏مع بعضها البعض مع قليل من التسخين‎ F s¢ ED, C 3 ‏تخلط المكونات خ‎ ( ١ ) ° ‏حتى تذوب كل الجزيئات الصلبة.‎ ‏يحتوي على محرك ومحقق تجانس يتم تسخين حوالي‎ alia ‏في و عا ع‎ ( Y ) ay «= 1 ٠ ‏نصف الماء حتى‎

AYY

Yo ‏تضاف ببطء إلى (7) مع التحرك والمجانسة حتى يتم الحصول على مستحلب‎ (V) )7( ‏متجانس بحجم القطرات الملائمة ؛ ثم يتم تبريد المستحلب المركز حتى درجة حرارة‎ ‏الغرفة.‎ ‏الأساسي في وعاء منفصسل عن‎ carbomer gel ‏يتم تحضير جلاتين الكاربومر‎ )4( .1 ‏؛ والنصف الآخر من الماء ويعادل مع‎ (H) ‏في‎ carbomer ‏طريق نشر الكاربومر‎ ° ‏الأساسي ويتم تحريك الكل‎ gel ‏يضاف المستحلب الأساسي (©) إلى الجلاتين‎ (0) gel ‏في درجة حرارة الغرفة حتى يتم الحصسول على مستحلب جلاتين‎ ‏متجانس.‎ ‎10 ‏المثال‎ ‎7١ ‏مستحلب جلاتين‎ ٠ )مج٠٠١/مج(‎ ‏م ا ال ا‎ ean ‏يات‎ 003068 Tema (1 ‏نال قي‎ ٠١ ‏يولي سوريات‎ ١ ‏المقبول من الناحية العقاقيرية والمستوفي‎ gel ‏يتم الحصول على مستحلب الجلاتين‎ ‏للمتطلبات الصيدلانية من المكونات أعلاه عندما يكون التحضير وفقاً للخطوات الآتية:‎ ‏؛ و 7 مع بعضها البعض القليل من التسخين حتى‎ E, D, ©, B, A ‏تخلط المكونات‎ )١( ‏تذوب كل الأجزاء الصلبة.‎

AYY

‎(Y)‏ في وعاء مناسب يحتوي على محرك ومحقق تجانس ؛ يتم تسخين ‎Chal‏ ‏الماء حتى ‎a Ve - ١‏ ‎)١( )©(‏ تضاف ببطء إلى (؟) مع التحرك والمجانسة حتى يتم الحصول على مستحلب متجانس بحجم القطرات الملائمة ؛ ثم يتم تبريد المستحلب المركز حتى درجة حرارة الغرفة. (4) يتم تحضير جلاتين الكاريبومر ‎carbomer gel‏ الأساسي في وعاء منفصل عن > طريق نشر الكاربومر ‎carbomer‏ في ‎(H)‏ ؛ والنصف ‎AY‏ من الماء ويعادل مع 1. )0( يضاف المستحلب الأساسي (©) إلى الجلاتين ‎gel‏ الأساسي ويتم تحريك الكل في درجة حرارة الغرفة حتى يتم الحسصول على مستحلب جلاتين ‎gel‏ ‎٠١‏ متجانس. المثال ‎:١‏ ‏الغسول ‎7١‏ ‏(جم/١٠٠جم)‏ ‎mead‏ ‏يتم الحصول على الغسول المقبول عقاقيرياً والمستوفي للمتطلبات الصيدلائية من المكونات أعلاه عندما يكون التحضير وفقاً للخطوات التالية: ‎)١( vo‏ يذوب 8 في 3 في درجة حرارة الغرفة. ‎ATY‏

لف

Oil) (WE ‏و © في‎ © sh ‏في معالج مناسب يحتوي على محرك ومجانس‎ (Y) te - ؟١ ‏حتى 0م ثم يبرد المحلول حتى حوالي‎ )7( يتم نشر 17 في ؟ ومن ثم تتم معادلة الانتشار المتجانس يتم معادلته مع 6 فينتج عنه محلول غليظ متوهج. )€( ثم يستحلب المحلول العضوي ‎١‏ في المحلول الغليظ ؟ عن طريق التحريك والمجانسة حتى يتم الحصسول على غسول المطلوب بحجم قطرات مناسبة ‎٠١ - 7 (‏ نانومتر ). )0( أخيراً تضاف 11 إلى ؛ ويحرك الكل حتى يتم الحصول على الناتج النهائي.

AYY

Claims (1)

1. YA ‏عناصر_الحماية‎ ‏هو عبارة‎ Jud his ‏موضعي يشتمل على عامل‎ pharmaceutical ‏تركيب صيدلاني‎ -١ ! ‏الوزن الجزيئي.‎ lower alkanol ‏وكحول منخفض‎ (I) ‏للصيغة‎ EY ‏عن مركب‎ ¥ I CH, H C=C—C(CHs); \ / CH,—N C=C . \ / \ 90 ّ ْ ‏يحتوي ماء.‎ )١( ‏؟- تركيب وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏ماء.‎ 7/85 = 8٠0 ‏تركيب وفقاً لعنصر الحماية (7) يحتوي ما بين‎ -“ ١ lower alkanol ‏يحتوي من © = 7735 الكانول منخفض‎ )١( ‏لعنصر الحماية‎ lly ‏تركيب‎ - ١ Ethanol ‏إيثاتول‎ alkanol ‏يكون الكاتول‎ Cua ‏تركيب وفقاً لعنصر الحماية (4؛)‎ -# ١ ‏يكون في الأساس خالي من المواد الدهنية.‎ )١( ‏تركيب وفقاً لعنصر الحماية‎ -١ ١ .non-anionic ‏يحتوي على سطح غير مثأين‎ )١( ‏لعنصر الحماية‎ la, ‏تركيب‎ -7 ١ ‏لمعالجة إصابات الفطريات حيث يكون العامل النشط‎ )١( ‏تركيب وفقاً لعنصر الحماية‎ + ١ ‏أو في شكل قاعدة‎ )١( ‏الموصوف في عنصر الحماية‎ (I) ‏عبارة عن مركب من الصيغه‎ Y ‏طليقة أو في هيثة ملح مضاف لحمض مع عامل مذيب وسواغ ملائمة.‎ v ‏أو جلاتين سائل‎ gel ‏وهو عبارة عن بخاخ ؛ جلاتين‎ (A) ‏تركيب وفقاً لعنصر الحماية‎ -4 ١ fluid gel ١ ‏حيث يكون عامل الإذابة هو بولي أوكسي إيثلين‎ (A) ‏تركيب وفقاً لعنصر الحماية‎ -٠١ ١ -Polyoxyethylene fatty alcohol ether ‏إثير الكحول الدهني‎ Y AYY

   1 ‏حيث تكون النسبة بين المركب ذي الصيغة‎ (A) ‏لعنصر الحماية‎ Gy ‏تركيب‎ -١١ ١ No) ‏وحتى‎ © : ١ ‏والعامل المذيب بين‎ Y

   ‎Gi, Spy)‏ لعنصر الحماية ‎)١(‏ حيث يكون العامل التشط هو المركب ذي الصيغة ‎Cb yaa gal I Y‏ في عنصر الحماية ) ‎١‏ ( في صورة قاعدة طليقة أو في ‎aha‏ ملح ‎v‏ مضاف لحمض ‎acid‏ مع طور زيتي ‎oil phase‏ 305 133 من السواغ الملائمة. ‎By SHY‏ لعنصر الحماية ‎)١(‏ يحتوي على إيزو بروبيل ميرستيت ‎isopropyl myristate Y‏ كطور زيتي ‎phase‏ ازه.

   ‎] ‏حيث تبلغ النسبة بين المرككب ذي الصيغة‎ (V7) ‏تركيب وفقاً لعنصر الحماية‎ -١4 ١ ‏على أساس وزن / وزن.‎ 40 : ١ ‏حتى‎ © : ١ ‏والطور الزيتي ما بين‎ Y

   ‎١ ‏حيث يكون المركب 53( الصيغة 1 متوفراً من‎ )١( ‏تركيب وفقاً لعنصر الحماية‎ -١# ١ ‏وحتى 75 من الوزن الكلي للتركيب على أساس الوزن.‎ Y

   ‎١‏ 1\-= طريقة االتحضير التركيب الصيد لاني الموضعي وفقاً لعنصر الحماية ) \ ( يشتمل ‎Y‏ على عمل مركب ذي الصيغة 1 ؛ كما صف في عنصر الحماية ‎)١(‏ مع ‎Jill‏ ‎v‏ (الكحول) المنخفض ‎lower alkonol‏ وإضافة مزيد من السواغ الملائمة.

   ‎-١7 ١‏ طريقة لعلاج الإصابة بالفطريات وتشمل إعطاء الدواء وفق الكمية الفعالة من ‎Y‏ التركيب وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ للمريض المحتاج لمثل هذا العلاج. ‎AYY‏