[go: up one dir, main page]

SA03240054B1 - مشتقات 2-هيدروكسي- 3-يترواريل اندول كمثبطات لـ gsk3 - Google Patents

مشتقات 2-هيدروكسي- 3-يترواريل اندول كمثبطات لـ gsk3 Download PDF

Info

Publication number
SA03240054B1
SA03240054B1 SA03240054A SA03240054A SA03240054B1 SA 03240054 B1 SA03240054 B1 SA 03240054B1 SA 03240054 A SA03240054 A SA 03240054A SA 03240054 A SA03240054 A SA 03240054A SA 03240054 B1 SA03240054 B1 SA 03240054B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pyridin
hydroxy
indol
hydrochloride
indole
Prior art date
Application number
SA03240054A
Other languages
English (en)
Inventor
ستيفان بيرج
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA03240054B1 publication Critical patent/SA03240054B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالى بتوفير مركبات جديدة لها الصيغة Iaو Ib:-إلى جانب عملية لتحضير تلك المركبات ومركبات وسيطة تستخدم فى تحضيرها، ومستحضرات صيدلانية تحتوى على المركبات الفعالة علاجيا المذكورة واستخدام المركبات الفعالة المذكورة فى العلاج.

Description

— Y —_
GSK3 ‏مشتقات ١-هيدروكسي-7-هيترواريل اندول كمثبطات ل‎ 2-Hydroxy-3-hteroarylindol derivative as gsk3 inhibitors ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع ‎Mall‏ بمركبات جديدة من الصيغة ‎(Ta)‏ والصيغة ‎(Ib)‏ كقاعدقحرة أو أملاح مقبولة صيد لانيا منهاء ويتعلق | لاختر | & ‎aa dua fa‏ تحتوى على المركبات المذكورة 0 وباستخدام تلك المركبات المذكورة فى العلاج. يتعلق الاختراع الحالى علاوة على ذلك بعملية لتحضير مركبات الصيغة ‎(la)‏ والصيغة ‎(Tb)‏ وبتحضير مركبات وسيطة جديدة مستخدمة فى هذه العملية. serine / threonine protein kinase ‏هو إنزيم‎ Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) ‏يعد إنزيم‎ يتكون من صورتين متماثلتين ( » و 8 ) ؛ والتى يتم تشفيرها بواسطة مورثات معينة ولكنها ‎yy.‏ تتشابه إلى حد كبير داخل المجال الحفزى . يتم تعديل إنزيم 65163 بدرجة كبيرة فى النظام العصبى المركزى والنظام العصبى الطرفى . يقوم إنزيم ‎GSK3‏ بإدخال مجموعة tau, B-catenin, glycogen ‏و‎ tau ‏مواد كثيرة خاضعة للإنزيم تسمل‎ A phosphorylates ‎synthase, pyruvate dehydrogenase and elongation‏ وعامل بدء الاستطالة ‎2b(elf2b)‏ . ينشط ‎Insulin‏ وعوامل ‎protein kinase 3 sail‏ » الذى ‎phosphorylates 4c sane Jay‏ فى الإنزيم ‎GSK3 ١‏ فى الوحدة البنائية ‎serine‏ 4 ويفقده فاعليته . ‏أنواع العتة ‎dementia‏ المرتبطة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer's‏ وأمراض ‎taupathies‏ ‎ARBRE
ا سا
يتميز مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ بتدهور المعرفة ‎cognitive decline‏ ؛ واختلال الوظائف المتعلقة بفعل الكولين ‎cholinergic dysfunction‏ ؛ وموت الخلايا العصبية ‎neuronal death‏ « وتشابك اللييفات العصبية ‎neurofibrillary tangles‏ ¢ وصفائح العتة ‎senile plaques‏ المتكونة من رواسب 8 - ‎amyloid‏ ( النشوانية ) . ويعد تسلسل هذه الأحداث فى مرض
هم الزهايمر ‎xe Alzheimer’s‏ واضح ؛ ويعتقد أن له علاقة ‎Glycogen synthase kinase ay yl‏ ‎GSK3p ) BY‏ ( أو ‎JUS ) > ( tau‏ المفسفر الذى يدخل مجموعة ‎phosphorylates‏ انتقائياً فى بروتين + المرتبط بالأنابيب الصغيرة الدقيقة فى الخلايا العصبية عند المواضع التى يحدث عندها إدخال مجموعة ‎phosphorylates‏ بدرجة عالية فى الأمخاخ 5 المصابة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ . بروتين + الذى حدث فيه إدخال مجموعة ‎phosphorylates‏ بدرجة عالية له paired helical ‏ميل أقل بالنسبة للأنابيب الصغيرة الدقيقة ويترسب كأزواج من الفتائل الحلزونية‎ ٠ ‏والتى تعتبر المكونات الرئيسية التى تكون تشابكات اللييفات العصبية وخيوط الشبكة‎ ¢ filaments ‏بمرض الزهايمر‎ Lal brains lad ‏فى‎ aL neuropil threads ‏العصبية‎
‎٠ Alzheimer’s‏ ينتج عن هذا إزالة بلمرة ‎depolymerization‏ الأنابيب الصغيرة الدقيقة مما يؤدى إلى موت محاور الليف العصبى ‎axons and neuritic dystrophy‏ ؛ والحثل العصبى .
‎«Alzheimer’s ‏توجد تشابكات اللييفات العصبية عادة فى أمراض مثل مرض الزهايمر‎ ١ ‏الناشضئ عن مرض‎ dementia ‏والتصلب الجانبى الذى ينتج عنه ضمور العضلات ؛ والعتة‎ corticobasal ‏الذى يحدث فى جوام ؛ وضمور القشرة القاعدية‎ Parkinson's ‏باركنسون‎ ‎« head trauma ‏الناشئ عن الملاكمة ؛ وإصابات الرأس‎ dementia ‏والعتة‎ «degeneration ‏؛ وما بعد الإصابة بالتهاب الدماغ نتيجة لمرض باركنسون‎ Down's syndrome ‏ومتلازمة داون‎
‎- ‏ومرض نيمان‎ ¢ progressive supranuclear palsy ‏؛ وشلل فوق النواة المتقدم‎ Parkinson's ٠ ‏إلى‎ amyloid - B ‏نتج عن إضافة‎ . Pick’s ‏؛ ومرض‎ Niemann-Pick’s Disease ‏بيك‎
‎YYyvé¢
— ب المزارع الأساسية لقرن أمون ‎A Ma‏ تشبه فرط إدخال مجموعة فوسفوريل ‎hyperphosphorylation‏ فى بروتين + وفى الفتائل الحلزونية عن طريق حث فعالية إنزيم ‎GSK3 B‏ « يليه انقطاع النقل عبر محور اللييفة العصبية وموث ‎Lal‏ العصبية ‎٠ ( (Imahori and Uchida ., J.
Biochem 121 : 179 - 188,1997) .‏ يرقم تفضيلياً ‎a‏ ‎GSK3B ©‏ تشابكات اللييفات العصبية ‎neurofibrillary tangles‏ وقد أظهر فعالية فى مرحلة ما قبل تشابك ‎LAY‏ العصبية فى الأمخاخ ‎brains‏ المصابة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ . تزيد أيضاً مستويات بروتين ‎GSK3 paid‏ بنسبة 756 فى أنسجة أمخاخ ‎brains‏ المرضى المصابين بمرض الزهايمر 5ه . علاوة على ذلك ؛ يدخل إنزيم ‎GSK3B‏ مجموعة ‎phosphorylates‏ 4 إنزيم ‎pyruvate dehydrogenase‏ ¢ وهو إنزيم رئيسى فى مسار انحلال ‎٠‏ السكر ‎glycolytic pathway‏ ويمنع تحول ‎pyruvate‏ إلى : ‎acetyl-Co-A (Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996).‏ . يعد ‎Acetyl-Co-A‏ حيوياً فى تخليق ‎acetylcholine‏ وهو مرسل عصبى ‎neurotransmitter‏ له وظائف تتعلق بالمعرفة . 5 ‎13a‏ ‏؛ قد يكون لتثبيط إنزيم ‎GSK3P‏ تأثيرات مفيدة فى وقف تقدم نقص المعرفة المصاحب لمرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ والأمراض الأخرى المشار إليها من قبل بالإضافة إلى علاجها. ' : أمراض التدهور العصبى الحاد والمزمن ‎Chronic and Acute Neurodegenerative Diseases.‏ قد اتضح أن تنشيط مسار ‎At‏ / 21316 التى يتوسط فيها عامل النمو يلعب دورا رئيسياً فى بقاء الخلايا العصبية على قيد الحياة ‎neuronal survival‏ . ينشأ عند تنشيط هذا المسار تثبيط إنزيم 0 . توضح الدراسات الحديثة ) ) 2000( 11079 - 11074 : 97 ‎(Bhat et. al ., PNAS‏ أن ‎Yyyvé‏
— وا فعالية إنزيم 0651630 تزيد فى النماذج الخلوية والحيوانية ‎cellular and animal models‏ المصابة بالتدهور العصبى 00020 مثل قلة الدم الموضعية فى المخ ‎cerebral‏ ‎ischemia‏ أو ما بعد الحرمان من عامل النمو ‎growth factor deprivation‏ . على سبيل المثال ؛ زاد إدخال مجموعة ‎phosphorylates‏ فى الموضع النشط فى الخلايا العصبية المعرضة للزوال هه ‎vulnerable to apoptosis‏ 5 + وهو نوع من موت الخلايا ‎cell death‏ يعتقد أنه يحدث عادة فى أمراض التدهور العصبى الحاد والمزمن ‎J chronic and acute degenerative diseases‏ مرض الزهايمر ‎«Alzheimer’s‏ وأمراض باركنسون 221080078 ؛ والتصلب الجانبى الذى ينتج عنه ضمور العضلات ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ ¢ ومرض هنتتجتون ‎Huntington’s‏ ¢ والعتة 8 بسبب الإصابة بفيروس ‎HIV‏ ؛ وقلة الدم الموضعية الناشئة عن السكتة الدماغية ‎ischemic stroke‏ ¢ وإصابات الرأس ‎head trauma‏ . اعتبر ‎Lithium‏ واقياً عصبياً يشبط الزوال فى الخلايا ‎inhibiting apoptosis in cells‏ أو فى المخ ‎brain‏ بجرعات ينتج عنها تثبيط إنزيم م6513 . وهكذا ؛ قد تكون مثبطات إنزيم 681630 نافعة فى تقليل تقدم أمراض التدهور العصبى ‎neurodegenerative diseases‏ . الاضطرابات ثنائية القطبية ( ‎Bipolar Disorders ) BD‏ ‎١‏ تتميز الاضطرابات ثتائية القطبية ‎Bipolar Disorders‏ بأعراض هموس ‎manic episodes‏ وأعراض إكتئابية ‎depressive episodes‏ ولقد استخدام ‎Lithium‏ لعلاج الاضطرابات ثنائية القطبية اعتماداً على تأثيراته فى استقرار الحالة المزاجية . وعيوب ‎Lithium‏ هى ‎Jad‏ ‏العلاجى الضيق وخطر زيادة الجرعة الذى يؤدى إلى التسمم ب ‎Lithium‏ . زاد الاككشاف الحديث أن ‎Lithium‏ يثبط إنزيم ‎GSK3‏ عند تركيزات علاجية من إمكانية أن يمثل هذا الانزيم ‎٠‏ هدفاً رئيسياً لتأثير ‎Lithium‏ فى المخ ‎brain‏ ‏؛ً""
‎Stambolic et al., Curr . Biol. 6 : 1664 — 1668 , 1996 ; Klein and Melton ; PNAS 93 :‏ ) .)1996 ,8459 — 8455 لذلك قد يكون تثبيط 0681238 ذى صلة علاجية وثيقة فى علاج الاضطرابات ثتائية القطبية بالإضافة إلى المرضى المصابين بالزهايمر ‎Alzheimer’s‏ والذين يعانون من اضطرابات هه وجدانية ‎-affective disorders‏ انفصام الشخصية ‎schizophrenia‏ ‏يشترك إنزيم ‎GSK3‏ فى متتاليات تحويل الاشارات لعمليات خلوية عديدة ‎multiple cellular‏ ‎processes‏ وخاصة أثناء النمو العصبى ‎Kozlovsky aa. neural development‏ وآخرون ‎(Am.
J.
Psychiatry 2000 May ; 157 (5) : 831 - 3)‏ أن مستويات إنزيم 65138 كانت أقل ‎٠‏ بنسبة ‎74١‏ فى مرضى انفصام الشخصية ‎schizophrenia‏ عن أشخاص المقارنة . توضح هذه الدراسة أن انفصام الشخصية ‎schizophrenia‏ يتضمن مرض يتعلق بالنمو العصبى ؛» وأن تنظيم إنزيم - ‎GSK3‏ الشاذ قد يلعب دوراً فى علاج انفصام الشخصية ‎schizophrenia‏ . علاوة على ذلك ؛ وردث تقارير عن مستويات ‎catenin — B‏ منخفضة فى مرضى ‎pba‏ الشخصية ‎schizophrenia‏ : ‎(Cotter et al., Neuroreport 9 : 1379 — 1383 ( 1998 )) \o‏ + مرض السكر ‎Diabetes‏ ‏ينشط ‎Insulin‏ تخليق ‎glycogen‏ فى العضلات الهيكلية ‎skeletal muscles‏ عن طريق إزالة مجموعة ‎phosphorylates‏ وهكذا يتم تنشيط إنزيم ‎glycogen synthase‏ . فى حالات الراحة ‎YYY¢‏
يقوم إنزيم ‎GSK3‏ بإدخال مجموعة ‎phosphorylates‏ ويخمد فاعلية إنزيم ‎glycogen synthase‏ عن طريق إزالة مجموعة ‎phosphorylates‏ . يحدث أيضاً تعديل زائد لأنزيم 3 فى العضلات فى مرضى السكر من النوع !1 263 : (2) 49 ‎(Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb;‏ ( 71 -. . يزيد تثبيط إنزيم ‎GSK3‏ من فعالية إنزيم ‎glycogen synthase‏ وهكذا يقلل من 0 مستويات - بتحويله إلى ‎glycogen‏ . لذلك قد يكون تثبيط 6513 ذى ‎dla‏ علاجية وثيقة فى علاج السكر من نوع 1 ؛ ونوع ‎Type I and Type II diabetes II‏ « واعتلال الأعصاب بسبب السكر ‎.diabetic neuropathy‏ سقوط الشعر ‎Hair Loss‏ ‎٠‏ يقوم إنزيم ‎GSK3‏ بإدخال مجموعة ‎phosphorylates‏ إلى 8 — ‎catenin‏ ويحلله . م - ‎catenin‏ هو مرسل عصبى فى مسار تخليق الكيراتونين ‎pathway for keratonin synthesis‏ ‎٠‏ قد يؤدى تثبيت م - ‎J catenin‏ زيادة نمو الشعر . خضعت الجرذان التى حدث لها تثبيت ل 8 - ‎catenin‏ بواسطة تبديل المواضع التى ادخلت إليها مجموعة فوسفوريل بواسطة إنزيم 3 لعملية تمائل عملية تكوين شعر جديد - 605 : (5) 95 : 25 ‎(Gatelal ., Cell 1998 Nov‏ ‎\o‏ (14 كونت الحويصلات ‎follicles‏ الجديدة غدداً دهنية ‎sebaceous glands‏ وحليمات جلدية ‎Lan » dermal pap‏ فقط عادة أثناء تكوين الجنين ‎embryogenesis‏ . وقد يقدم تثبيط إنزيم ‎GSK3‏ علاج للصلع ‎baldness‏ ‏موانع الحمل التى تعطى عن طريق ‎Oral contraceptives pill‏ ‎YYV¢‏
_ A —_
وردت تقارير عن ‎Vijajaraghaven‏ وأخرون ) 54 - 647 1 : )6( 62 ; ‎(Biol Report 2000 Jun‏ أن نسبة إنزيم 05163 تكون ‎Alle‏ فى الحيوانات المنوية المتحركة عنه فى الحيوانات المنوية غير المتحركة ‎motile versus immotile sperm‏ . كشفت كيمياء مناعة الخلية ‎Immunocytochemistry‏ أن إنزيم ‎GSK3‏ يوجد فى السوط ‎flagellum‏ وفى الجزء الأمامى من
0 رأس الحيوان المنوى ‎anterior portion of the sperm head‏ . توحى هذه البيانات بأن إنزيم
3 قد يكون عنصراً رئيسياً يختص ببدء حركة الحيوان المنوى فى البربخ ‎epididymis‏ ‏وتنظيم وظيفة الحيوان المنوى الناضج ‎mature sperm function‏ ويمكن أن تكون مثبطات إنزيم 3 نافعة كموانع للحمل فى الذكور. ‎٠‏ الوصف العام للاختراع يعتبر هدف الاختراع الحالى هو توفير مركبات يكون لها تأثير تثبيط على إنزيم 0513 وأيضا يكون لها متاحية حيوية ‎bioavailability‏ جيدة. تبعا لذلك؛ يوفر الاختراع الحالى مركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ والصيغة (15):
1ج 2 ‎rR’‏ 2 زب - ‎CL,‏ ‏0 9 7 ‎H and F‏ ‎RY), | R),‏ ‎(Ib) (la)‏ حيث: تمثل © حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 6 ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنين مختارة بشكل مستقل من أ1و 0و 5 والتى تكون واحدة منها على © الأقل ‎nitrogen‏ » و
‎R'‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ و يتم بشكل مستقل اختيار ‎R?‏ و ‎R®‏ من ‎halogen‏ و ‎nitro‏ ور مر ‎alkenyl Cp 3 ¢ alkyl‏ + و مون ‎alkynyl‏ و مو ‎alkyl‏ مول ‎cycloalkyl‏ ¢ و ‎alkylaryl Cos‏ ¢ ور ‎alkylaryl Co.‏ غير متجانسء ر ‎O 5 «RO alkyl Cos 5 «CHO‏ مر ‎alkyl‏ فقث 5 ‎alkyl Co.‏ 858و ‎C140‏ ‎alkyl ٠‏ قثي و ‎«C(O)R*‏ و ‎«(CO)OR*‏ و ‎difluoromethyl 5 « fluoromethyl 5 «<O(CO)R*‏ « ‎trifluoromethyl‏ ¢ و ‎fluoromethoxy‏ « و ‎difluoromethoxy‏ ¢ و ‎trifluoromethoxy‏ ور ‎Cis O‏ ‎«RCO, alkyl Cis 5 « alkylcyano Cos 5 « alkylcyano‏ و ‎«RCO, alkyl C140‏ و ‎«O(CO)OR*‏ 5 ص ‎«R'CO alkyl‏ رم ‎RCO alkyl‏ و ‎alkyl Cos 5 NR'OR®‏ ‎O 5 R'R'N‏ من ‎«R°RNOC alkyl Cos 35 R°R*N alkyl‏ 5 مين ‎RSR*NOC alkyl‏ ‎RR*N(CO)R'N alkyl Cos 5 R* (CORN alkyl Cos R*(COR'N alkyl C10 5 Vo‏ و
- و0 - alkyl C160 5 «R’R'N(SO;) alkyl Cos ‏و‎ (NRYCO)OR® ‏و‎ O(CONR'R’ alkyl Cos 5 RSOHR'N alkyl C1605 R*(SO)R'N alkyl Co ‏و‎ R°R*N(S0,)
Co. 5 ¢« RASO)R'N alkyl Cos 5 ‏و توق‎ R°R'N(SO) alkyl Cis O ‏و‎ (R°R*N(S0)
Cos ‏رمق ور‎ alkyl Cos O ‏ب‎ RA(SO)R'N alkyl Cos O ‏في‎ R*(SO)R'N alkyl 4
X! ‏حيث‎ X'RS ‏ومجموعة‎ 8780 alkyl C160 ‏و‎ R'SO alkyl Cos ‏و‎ R'SO; alkyl ٠ عبارة عن رابطة مباشر أو 0 أو ‎CONR'R®‏ أو ‎SONRR'‏ أو ‎SOR"‏ أو ‎(NRZRP‏ وحيث يتم توصيل ‎JR‏ لقو ‎SR‏ العو 83و تكون كل من لكلو ‎RZ sR”‏ بشكل مستقل ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cr‏ ؛ وتكون ثيرو تلع و الع و ‎RP‏ عبارة عن مر ‎alkyl‏ ؛ و ‎٠‏ 18 عبارة عن ‎phenyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة من © أو ‎١‏ أو 7 ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنين؛ مختارة بشكل مستقل من 11 و © و 8؛ حيث قد تكون المجموعة الحلقية الغير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة وقد يتم بشكل اختيارى دمج ‎phenyl‏ أو المجموعة الحلقية الغير متجانسة من © أو + أو ‎١7‏ ذرات المذكورين مع حلقة مشبعة أو غير مشبعة من © أو 7 ذرات والتى تحتوى على ذرات مختارة بشكل مستقل من © و 1و 0و 8 ‎Vo‏ وحيث قد يكون ‎phenyl‏ أو المجموعة الحلقية الغير متجانسة بها استبدال بواسطة استبدال واحد أو استبدالين مختارة من ‎«W‏ و ‎9% $ ‏أو ا أو 7 أو‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو‎ m 9 ¢ ‏أو‎ Y Y ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو‎ n
‎١١ -‏ - يتم اختيار ‎RY‏ من ‎hydrogen‏ و م ‎alkenyl Ca 5 ¢ alkyl‏ رمن ‎alkynyl‏ ¢ و ‎Cos‏ ‏للف ر مون ‎cycloalkyl‏ ؛ و ‎alkylaryl Cos‏ ¢ و مو ‎alkylaryl‏ غير متجاس؛ رو من ‎(RR"N alkyl‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة من © أو + ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحد أو اثنين مختارة بشكل مستقل من ‎N‏ و © و 8؛ وحيث قد تكون المجموعة الحلقية ‎٠‏ الغير متجانسة المذكورة بها استبدال اختيارى بواسطة مجموعة 7؛ و يتم اختيار ‎R®‏ من ‎hydrogen‏ و مر ‎alkyl‏ ¢ و ‎alkenyl Ca‏ ¢ 5 مي ‎alkynyl‏ و ‎Cos‏ ‎alkyl‏ ور ‎cycloalkyl Cs.‏ ¢ و مو ‎alkylaryl‏ ¢ و مو ‎alkylaryl‏ غير متجباسء و ‎Cig‏ ‎(RPRYN alkyl‏ و؛ ‎Cus‏ قد تشكل ‎RY‏ و ‎RY‏ سويا مجموعة حلقية غير متجانسة من ؛ أو ‎Jo‏ ‏> أو ‎١‏ ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحد أو اثنين مختارة بشكل مستقل من ‎N‏ ‎Ve‏ و 0 و 5؛ وحيث قد تكون المجموعة الحلقية الغير متجانسة المذكورة بها استبدال ‎oa)‏ ‏بواسطة مجموعة ‎Y‏ وحيث قد تكون أى من مني ‎alkyl‏ ىر ‎alkenyl Coss‏ « 5 مين ‎alkynyl‏ « و ‎alkylaryl Cos ¢ alkylaryl Cos ¢ cycloalkyl Cs alkyl Cos‏ غير متجانس ‎dame‏ تحث إلى 18 بها استبدال بواسطة مجموعة 7 واحدة أو أكثرءو يتم بشكل مستقل اختيار ‎RM‏ ولع من ‎alkyl Cig‏ و مو ‎alkyl‏ مين ‎cycloalkyl‏ وحيث قد ‎ve‏ تشكل 84 ‎RP,‏ سويا مجموعة حلقية غير متجانسة من © أو“ ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة بشكل مستقل من ‎N‏ و0 و5؛ وحيث قد تكون المجموعة الحلقية الغير متجانسة المذكورة بها استبدال اختيارى بواسطة مجموعة 7؛ و يتم بشكل مستقل اختيار ‎W‏ و2 من ملام ‎CN 5 ¢ nitro 5 «halogens‏ و ‎«OR'®‏ رمن ‎alkyl‏ ؛ ‎alkyl Coss ٠» alkylaryl Co.¢5‏ مون ‎١ fluoromethyl 3 ١ cycloalkyl‏ و ‎difluoromethyl‏ « ‎٠‏ و ‎trifluoromethyl‏ ؛ ‎Cis ¢ trifluoromethoxys + difluoromethoxys © trifluoromethyl s‏ دقف
‎yy -‏ - ‎(NR"*R" 5 RVR*N alkyl‏ رالعالعلام. 5 ‎(NR'®(CO)R'7‏ روورقع )م ‎Cie O «alkyl‏ ‎alkyl (CO)‏ و ‎sSOR'® 5 SOR 5 «(SO)NR'*R' «COR'®‏ رمعا ‎RR'N alkyl‏ و(:50) ‎RUR'N alkyl Cis‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة من © أو 76 ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحد أو اثنين مختارة بشكل مستقل من 11 و © و 8؛ وحيث قد تكون ‎٠‏ المجموعة الحلقية الغير متجانسة المذكورة بها استبدال اختيارى بواسطة مجموعة 7؛ و يتم اختيار 5 من من ‎CN ¢ nitro 5 ¢halogen s « 0X0‏ و ‎«OR'®‏ مير ‎alkyl‏ ¢ ريمع ‎alkyl Cosy ¢ alkylaryl‏ مون ‎difluoromethyl s « fluoromethyls ¢ cycloalkyl‏ « و ‎trifluoromethyl‏ « و ‎Cis ¢ trifluoromethoxys ¢ difluoromethoxys «¢ trifluoromethyl‏ ‎«alkyl C14(CO)Os (NR'(CO)R'7 5 «CONR'R" 5 (NR'R" 5 (R'R'N alkyl‏ و ‎Cis‏ ‎alkyl (CO) ٠‏ ¢ و “عم ‎R'R'*N alkyl C1.4(CO) %SOR'® SOR 5 «(SO;)NR'R'”‏ ‎(S02)‏ من ‎(R'R'*N alkyl‏ و ‎aryl alkylaryl Coes ¢ phenyl‏ غير متجانس حيث قد تكون ‎aryl alkylaryl Coss phenyl de sane‏ غير متجانس بها استبدال اختيارى بواسطة ‎alkyl Cig «OR'®y «(CN « nitro «halogen‏ « و ‎difluoromethyl 5 « fluoromethyl‏ ¢ و ‎difluoromethoxy s » trifluoromethyl 5 « trifluoromethyl‏ ¢ و ‎trifluoromethoxy‏ + و ‎vo‏ يتم بشكل مستقل اختيار “لجرو 7ل من ‎alkyl Cres hydrogen‏ وحيث قد تشكل كلو تلج سويا مجموعة حلقية غير متجانسة من © أو “ ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر؛ مختارة بشكل مستقل من 17و09 و58؛ و كقاعدة حرة أو ملح مقبول صيدلانيا منها. فى أحد سمات الاختراع يتم هناك توفير مركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ والصيغة ‎(Ib)‏ حيث تكون ‎P‏ ‎٠‏ عبارة عن حلقة عطرية غير متجانسة من + ذرات ‎Aly‏ تحتوى على ذرة واحدة أو ‎Ord‏
‎Y —‏ \ — 00 . فى نموذج أول لهذه السمة للاختراع؛ يتم هناك توفير مركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ و ‎(Ib)‏ حيث تكون ‎P‏ عبارة عن ‎pyridine‏ . فى ‎Al z J gad‏ لهذه السمة للاختر | ¢‘ يتم هناك توفير مركبات من الصيغة ‎(la)‏ و ‎«(Ib) dua‏ ‎dus‏ تكون ‎P‏ عبارة عن ‎pyridine‏ . ° فى نموذج آخر لهذه السمة للاختراع؛ يثم هناك توفير مركبات من الصيغة ‎«(Ib) Lua (Ia)‏ حيث تكون ‎le P‏ 3 عن ‎pyrimidine‏ . فى سمة أخرى للاختراع؛ يتم هناك توفير مركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ ‏فى سمة أخرى للاختراع أيضاء يتم هناك توفير مركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ والصيغة ‎(Ib)‏ حبث يتم بشكل مستقل اختيار ‎R35 R?‏ من ‎chalogen‏ ومتانص ومو ‎alkylaryl‏ غير متجانس» ‎trifluoromethyly ٠‏ ¢ و ‎(RIRNOC alkyl Coss RR*N alkyl Coss ¢ alkylcyano Cog‏ ‎R'R'N(SO2) Cosalkyls «R°RN alkyl C160‏ ومجموعة ‎(X'R®‏ حيث تكون ‎X'‏ عبارة عن رابطة مباشرة؛ وتكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة من 0 ذرات والقى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنين؛ مختارة بشكل مستقل من 17 و0 و5؛ وحيث قد تكون المجموعة الحلقية الغير متجانسة بها استبدال بواسطة استبدال واحد أو استبدالين 17؛ ‎١‏ وبشكل مفضل ‎alkyl Crs‏ وتكون ‎m‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎oY‏ وتكون « عبارة عن ١أو‏ ". فى سمة أخرى أيضا للاختراع؛ يتم هناك توفير مركبات من الصيغة ‎(Ia)‏ و الصيغة ‎(Ib)‏ حيث يتم بشكل مستقل اختيار ‎RY‏ من ‎hydrogen‏ عبن ‎alkyl‏ « واتوللقيو0 مين ‎cycloalkyl‏ « ‎alkylaryl Cogs » alkylaryl Cos‏ غير متجانس» وى © ‎alkyl‏ 185781 ومجموعة حلقية
- و6١‏ - غير متجانسة من © أو ‎١‏ ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة أو ذرتين مختارة بشكل مستقل من ‎N‏ و 0 و5؛ وحيث قد تكون المجموعة الحلقية الغير متجانسة المذكورة بها استبدال اختيارى بواسطة مجموعة ‎oY‏ ويتم اختيار 18 من ‎Cua «alkyl Crags « hydrogen‏ قد تشكل ترثع سويا مجموعة حلقية غير متجانسة من ‎VE‏ و9١‏ و١١‏ و7١‏ ذرات والتى تحتوى على ‎٠‏ ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة بشكل مستقل من ‎S509 N‏ وحيث قد تكون المجموعة الحلقية الغير متجانسة بها استبدال اختيارى بواسطة ‎Ae gana‏ وحيث قد تكون أى من ‎alkylaryl Cog ¢ alkyl Cre‏ المعينة تحت 2 إلى 87 بها استبدال بواسطة مجموعة 7 واحدة أو أكثرء وتكون ‎RPS RY‏ بشكل مستقل عبارة عن © ‎alkyl‏ وحيث قد تشكل ‎RY‏ ‎RP‏ سويا مجموعة ‎Ala‏ غير متجانسة من © أو 76 ذرات والتى تحتوى على ذرة غير
‎٠‏ متجانسة واحدة أو أكثر ؛ مختارة بشكل مستقل من ‎N‏ و ‎«S50‏ ويتم بشكل مستقل اختيار 7 من م ‎alkylaryl‏ ؛ 5 ‎Cus ¢ phenyl s (NR'°RY‏ قد يكون ‎phenyl‏ به استبدال اختيارى بواسطة ‎trifluoromethyl s nitro‏ ¢ وتكون ‎R'"‏ و7ل2 عبارة عن ‎alkyl Cig‏ وحيث قد تشكل كاج ‎R'7,‏ ‏سويا مجموعة حلقية غير متجانسة من © أو + ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر؛ مختارة بشكل مستقل من 17 و0 و8.
‎١‏ فى سمة أخرى للاختراع أيضاء يتم هناك توفير مركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ والصيغة ‎(Ib)‏ حيث تكون ‎P‏ عبارة عن ‎pyridine‏ وتكون 18 عبارة عن ‎hydrogen‏ « وتكون ‎R?‏ عبارة عن ‎(CN‏ ‏وتكون 13 عبارة عن ‎alkyl Cos‏ 878551 حيث قد تشكل ‎RY‏ و ‎RY‏ سويا مجموعة ‎Agila‏ غير متجانسة من ؛ أو © أو ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة بشكل مستقل من 11 و0 و5.
‎٠‏ تتعلق سمة أخرى أيضا للاختراع بمركبات مختارة من:
— \ ‏م‎ —- 2-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-yl)-N- [2-(dimethylamino)ethyl] isonicotinamide; 2-Hydroxy-3-{4-[(4-methylpiperazin-1 -yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5- carbonitrile hydrochloride; 2-Hydroxy-3-{5-[(4-methyl piperazin-1-yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-1H- indole-5- carbonitrile; ° 2-Hydroxy-3-[5-(morpholi n-4-ylmethyl)pyridin-2-yl}-1 H-indole-5 -carbonitrile hydrochloride; 2-Hydroxy-3- [6-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidin-4-yl] -1H-indole-5-carbonitrile; 2-Hydroxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5 -carbonitrile hydrochloride; ١ 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-y!)-N- [2-(dimethylamino)ethyl]-N- methylnicotinamide hydrochloride; 2-Hydroxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5- carbonitrile hydrochloride; 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-y1)-N-(2 -pyrrolidin-1-ylethyl)pyridine-3-sulfonamide \o hydrochloride; 2-Hydroxy-3-[5-(morpholin-4 -ylmethyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-5 -carbonitrile;
YYVE
2-Hydroxy-3-[5-(pyrrolidin-1 -ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-5-carbonitrile hydrochloride;
2-Hydroxy-3-{5-[(4-methyl-1,4-diazepan-1 -y)methyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5-
carbonitrile hydrochloride;
2-Hydroxy-3-{5-[(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)methyl]pyri din-2-yl}-1H-indole-5- ° carbonitrile hydrochloride;
3-(5-{[3-(Dimethylamino)pyrrolidin-1-yljmethyl} pyridin-2 -yl)-2-hydroxy-1H-indole-5- carbonitrile;
2-Hydroxy-3-{5-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl]pyridin-2 -yl}-1H-indole-5-carbonitrile; 2-Hydroxy-3-{5-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl] pyridin-2-yl}-1 H-indole-5- ٠١ carbonitrile; 3-[5-(Azetidin- 1-ylmethyl)pyridin-2-yl]-2-hydroxy-1H-indole-5 -carbonitrile; 2-Hydroxy-3-[5-({4-[2 -nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl} methyl)pyridin-2- yl]-1H-indole-5-carbonitrile; 3-(5-{[(2-Cyanoethyl)(ethyl)amino]methyl} pyridin-2-yl)-2-hydroxy-1H- indole-5- \o carbonitrile; 3-(5-{[(4-Chlorobenzyl)(methyl)amino]methyl} pyridin-2-yl)-2 -hydroxy-1H-indole-5- carbonitrile;
- ١١7 - 3-(5-{ [(2-Furylmethyl)(methyl)amino]methyl }pyridin-2-yl)-2-hydroxy-1H-indole-5- carbonitrile; 2-Hydroxy-3-(5-{[methyl(phenyl)amino]methy!} pyridin-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile; 2-Hydroxy-3-{5-[(3-methylpiperidin-1-yl)methyl] pyridin-2-y1}-1H-indole-5-carbonitrile; 3-(5-{[Cyclohexyl(methyl)amino]methyl} pyridin-2 -yl)-2-hydroxy-1H-indole-5- ° carbonitrile; 2-Hydroxy-3-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-5-carbonitrile; 3-{5-[(4-Methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1H- indol-2-ol hydrochloride; 6-Chloro-3-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1 H-indol-2-ol hydrochloride; ٠١ 3-[5-(Morpholin-4-ylcarbonyl)pyridin-2-yl]-5-nitro-1 H-indol-2-0l; 6-Bromo-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1H-indol-2-ol hydrochloride; 2-Hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl}-1 H-indole-6-carbonitrile hydrochloride; 5-Bromo-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indol-2-ol hydrochloride; \o 5,6-Dibromo-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1H-indol-2-ol hydrochloride;
_ \ A —_ 3-Fluoro-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl}-2-oxo indoline-6-carbonitrile hydrochloride; 3-{5-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)sulfonyl] pyridin-2-yl}-2-hydroxy-1H-indole-5- carbonitrile hydrochloride; 2-Hydroxy-3-(5-{[4-(3-methylbutyl)piperazin-1-y 1]sulfonyl} pyridin-2-yl)-1H-indole-5- ° carbonitrile hydrochloride; 2-Hydroxy-3-{5-[(4-isopropylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5- carbonitrile hydrochloride; 3-{5-[(4-Ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-2-hydroxy-14- indole-5-carbonitrile hydrochloride; ٠١ 3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-5-pyridin-3 -yl-1H-indol-2-ol; 3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-5-thien-2-yl-1 H-indol-2-o0l hydrochloride; 5-(2-Furyl)-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indol-2-ol hydrochloride; 3-{3-Bromo-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]pyri din-2-yl}-5-nitro-1H-indol-2-ol hydrochloride; \o 3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-5-(trifl uoromethyl)-1H-indol-2-ol hydrochloride;
YYVE
2-Hydroxy-3-{5- [(4-methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-6- carbonitrile hydrochloride;
N-[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl] -6-(2-hydroxy-5-nitro-1H-indol-3 -yDnicotinamide hydrochloride; 6-(2-Hydroxy-5-nitro-1H-indol-3 -yl)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)nicotinamide ° hydrochloride; 6-(2-Hydroxy-5-nitro-1H-indol-3 -yl)-N-methyl-N-(1 -methylpiperidin-4-yl)nicotinamide hydrochloride; 5-Nitro-3-{5-[(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1 -yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-1H-indol-2-0 1 hydrochloride; ٠١ 3-(5-{[3-(Dimethylamino)pyrrolidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-yl)-5-nitro-1H-indol-2-ol hydrochloride;
N-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl]-6-(2-hydroxy- 5-nitro-1H-indol-3-yD)nicotinamide hydrochloride; 6-(2-Hydroxy-5-nitro-1 H-indol-3-yl)-N-(2-pyrollindin-1-ylethyl)nicotinamide fumarate; \o 3-{5-[(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl] pyridin-2-yl}-5-nitro-1H-indol-2-o0l fumarate;
.ل ‎6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3 -yl)-N-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)nicotinamide fumarate;‏ ‎6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3 -yD)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)pyridine-3-‏ ‎sulfonamide hydrochloride;‏ ‎6-(5-Cyano-2-hydroxy- 1 H-indol-3-yl)-N- [2-(dimethylamino)ethyl]pyridine-3-‏ ‎sulfonamide fumarate; °‏ ‎6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-yl)-N-[2 -(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpyridine-3-‏ ‎sulfonamide fumarate;‏ ‎6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-yl)-N-[(1 -ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]pyridine-3-‏ ‎sulfonamide fumarate;‏ ‎2-Hydroxy-3-{5-[(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yD)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5- ٠١‏ ‎carbonitrile fumarate;‏ ‎2-Hydroxy-3- [5-(morpholin-4-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-5-carbonitrile;‏ ‎3-{5-[(4-Methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-5 -(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-1H-‏ ‎indol-2-ol hydrochloride;‏ ‎3-{5-[(4-Methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]pyridin-2 -yl}-5-(1,3-thiazol-4-yl)-1H-indol-2-ol \o‏ ‎fumarate;‏ ‎3-{5-[(4-Methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-5 -(1,3-oxazol-5-yl)-1H-indol-2-0l;‏ ‎YYY¢‏
‎Y \ —‏ _ ‎3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-5 -nitro-1H-indol-2-ol hydrochloride.‏ الاختراع الحالى. من أجل تجنب الشك يجب أن يتم الفهم أنه حيث يتم تقييد مجموعة فى هذه المواصفة بواسطة "لمعينة هنا من قبل" أو ‎ded!‏ هنا من قبل" أو "معينة سابقا"؛ تشتمل المجموعة المذكورة تعريف الحدوث الأول والأوسع وأيضا كل من وكل التعريفات الأخرى لهذه المجموعة من أجل تجنب الشك؛ يجب أن يتم الفهم أنه؛ فى هذه المواصفة؛ تعنى م0" مجموعة كربون والتى يكون لها صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ أو 7 أو ¢ أو 0 أو 5 ذرة كربون ‎٠‏ من أجل تجنب الشك 6 يجب أن يتم الفهم أنه فى هذه المواصفة؛ تعنى "م.,0" مجموعة كربون والتى يكون لها ‎١‏ أو ؟ أو ‎Jr‏ ؛ أو ه ‎١‏ أو 1 ذرة كربون . فى هذه المواصفة؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يتضمن التعبير ‎IS" alkyl‏ من مجموعات ‎alkyl‏ ‏سلسلة مستقيمة ومتفرعة وقد تكون ¢ ولكن ليست مقصورة على : ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-‏ ‎pentyl, neo-pentyl, n-hexyl or i-hexyl, t-hexyl.‏ ‎١‏ فى هذه المواصفة؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يشير التعبير 'سيكلر ‎alkyl‏ نظام حلقفة هيدروكربون حلقى مشبعة؛ بها استبدال اختيارى. قد يكون التعبير ".و0 ‎cycloalkyl‏ "؛ ولكن لا يتم قصره على : ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl‏ .
‎Y Y —‏ — فى هذه ‎(Adal gall‏ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك » يتضمن التعبير ‎alkylaryl"‏ " كلا من مجموعات ‎A alkyl aryl‏ بها استبدال والتى ليس بها استبدال؛ والتى يكون بها استبدال على ‎alkyl‏ ‏و/أو ‎«aryl‏ وقد تكون.؛ ولكن ليست مقصورة على من ‎alkylaryl‏ « أو ‎benzyl‏ ؛ أو ‎ethylphenyl‏ . © فى هذه المواصفة؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك ؛» قد يكون التعبير ‎aryl’‏ غير متجانس" مجموعة عطرية غير متجانسة أحادية الحلقة؛ أو ‎de gene‏ عطرية غير متجانسة ثنائية الحلقة مدمجة الحلقة. تتضمن أمثلة لل ‎pall aryl‏ متجانس المذكور؛ ولكن لا يتم قصرها على : ‎pyridyl, pyrrolyl, fury, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl,‏ ‎benzofuryl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl,‏ ‎tetrazolyl and triazolyl. ٠١‏ فى هذه المواصفة؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك ؛» يتقضمن التعبير ‎alkenyl‏ "كلا مجموعات ‎alkenyl‏ _سلسة مستقيمة ومتفرعة ولكن تكون المرجعيات إلى مجموعات ‎alkenyl‏ كل على حده ‎-Y Jw‏ بيوتينيل هى ترجمة محددة السلسلة المستقيمة فقط. قد يكون التعبير ونين ‎alkenyl‏ ‏والذى يكون له ‎(AY‏ +7 ذرة كربون ورابطة مزدوجة واحدة أو اثنتين؛ ولكن لا يتم قصره على: ‎vinyl, allyl, propenyl, i-propenyl, butenyl, i-butenyl, crotyl, pentenyl, i-pentenyl or Vo‏ ‎hexenyl.‏ ‏فى هذه المواصفة؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يتضمن التعبير ‎alkynyl’‏ كلا مجموعات ‎alkynyl‏ ‏سلسلة مستقيمة ومتفرعة ولكن تكون المرجعيات إلى مجموعات ‎JS alkynyl‏ على حده مثل
‎Y y —‏ — ‎2-butynyl‏ هى ترجمة محدة للسلسلة المستقيمة فقط. قد يكون التعبير ‎alkynyl C-Ce‏ والذى يكون له ؟ إلى ‎١‏ ذرة كربون ورابطة ثلاثية واحدة أو اثنتين؛ لكن لا يتم قصر على : ‎etynyl, propargyl, butynyl, i-butynyl, pentynyl, i-pentynyl or hexynyl‏ . فى هذه المواصفة؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يتضمن التعبير "حلقة غير متجانسة من > أو > م آذر ات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنين مختارة بشكل مستقل من ‎N‏ و0 و9" أو ‎de send‏ حلقية غير متجانسة من © أو ‎١‏ أو 7 ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنين مختارة بشكل مستقل من 17 و0 و58؛ حيث قد تكون المجموعة الحلقية الغير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة" أو 'مجموعة حلقية غير متجانسة من ؛ أو © أو + أو ‎SHAY‏ ‏والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة بشكل مستقل من 1و0 و5"؛ ولكن \ ِ ليست مقصورة على : ‎isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl,‏ ‎pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl.‏ فى هذه المواصفة؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يتضمن التعبير "حلقة مشبعة أو غير مشبعة من 6 أو ‎١‏ ذرات والتى تحتوى على ذرات مختارة بشكل مستقل من © ‎Ny‏ و0 و5" كلا الحلقات ‎١‏ _ العطرية والعطرية الغير متجانسة والحلقات الغير المتجانسة والتى تكون مشبعة أو غير مشبعة. قد تكون أمثلة لمثل هذه الحلقات الغير متجانسة؛ ولكن لا يتم قصرها على : ‎azepanyl, azitidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidyl,‏ ‎piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl,‏ فق
‎Y $ —‏ _ ‎thiomorpholinyl, furyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl,‏ ‎pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, thiazolyl, thienyl, imidazolyl‏ فى هذه المواصفة؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يتضمن التعبير “حلقة عطرية غير متجانسة من “ ذرات والتى تحتوى على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة أو اثنين» ولكن لا يتم قصره على : ٠ه ‎.pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidyl‏ فى هذه المو اصفة؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك يتضمن التعبير ‎jana’‏ عة حلقية غير متجانسة من ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنين ‘ مختارة بشكل مستقل من 1و0 و5"؛ ولكن ليس مقصور على؛ : ‎pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, isothiazolyl or‏ ‎isoxazolyl. ٠١‏ فى الحالة حيث يكون الرمز السفلى عبارة عن عدد صحيح صفرء فإن هذا يبين أن المجموعة التى يشير إليها هذا الرمز السفلى غائبة؛ أى توجد رابطة مباشرة بين المجموعات. فى هذه المواصفة؛ إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ قد يكون التعبير ‎halogen‏ عبارة عن ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ أو ‎iodine‏ . ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالى باستخدام المركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ والصيغة ‎(Ib)‏ كما هو معينة سابقا فى هذه المواصفة وأيضا أملاحها. ستكون الأملاح للاستخدام فى تركيبات صيدلانية هى أملاح مقبولة صيدلانياء ولكن قد تكون الأملاح الأخرى مفيدة فى إنتاج مركبات الصيغة ‎(Ta)‏ و الصيغة ‎.(Ib)‏ ‎YYV¢‏
‎Y oo —-‏ — يمكن أن يتم استخدام كلا من الأحماض العضوية والغير عضوية لتكوين أملاح غير سامة مقبولة صيدلانيا لمركبات هذا الاختراع. تتضمن الأملاح المقبولة صيدلانياء ولكن ليست مقصورة على ‎hydrochloride‏ و ‎fumarate‏ . يتم بسهولة تحضير هذه الأملاح بواسطة طرق معروفة فى الفن.
‎٠‏ .قد يكون لبعض مركبات الصيغة ‎(Ta)‏ والصيغة ‎(Ib)‏ مراكز كيرالية و/أو مراكز ايزومرية هندسية (ايزومرات نآو ‎(Z‏ ويجب أن يتم الفهم أن الاختراع يشتمل على كل الايزومر ات الضوئية و مزدوجة التجاسم ‎diastereoisomeric‏ والهندسية ‎Jie‏ هذه. خلال الاختراع الحالى؛ يجب أن يتم الفهم أنه قد يبدى مركب من الصيغة (18)؛ أو ملح منه ظاهرة تكوين توتومر كما هو مبين فى شكل ‎.١‏ يجب أن يتم الفهم أن الاختراع يشتمل على أى
‎٠‏ شكل توتومرى من مركبات الصيغة ‎(la)‏ ولا يتم قصره فحسب على أى شكل توتومرى واحد مستخدم داخل رسومات الصيغة: ‎R'‏ 2 ‎(R )m /‏ اج 2 ‎(RY), 5 N N‏ 0 ~ 20 << \ © . ب ‎(RY)‏ 3 ‎(RY), ١‏
—_ Y ht —_ (la) (Ia)
حيث تكون ل 5 ‎R*sR'‏ و18 ‎nym‏ كما هى معينة سابقا.
من أحد أهداف الاختراع هو توفير مركبات الصيغة ‎(Ta)‏ والصيغة ‎(1b)‏ للاستخدام العلاجى وبصفة خاصة المركبات والتى تكون مفيدة لمنع و/ أو علاج حالات متعلقة بانزيم ‎glycogen‏ ‏سينثيز كينيز ‎(GSK3) Y—‏ فى الثدييات والتى تتضمن الإنشان . وبصفة خاصة مركبات الصيغة
.0516-3 ‏التى تبدى ألفة انتقائية بالنسبة لإنزيم‎ (Ib) ‏أو الصيغة‎ 08( ٠
تركيبات صيدلانية: طبقا لأحد سمات الاختراع الحالى؛ يتم هناك توفير تركيبة صيدلانية والتى تتضمن مركب من الصيغة ‎(Ja)‏ أو الصيغة ‎(Ib)‏ كقاعدة حرة أو ملح ‎Lia‏ مقبول صيدلانيا؛ للاستخدام فى منع و/ أو علاج حالات متعلقة بإنزيم ‎glycogen synthase kinase-3 (GSK3)‏ .
‘ ‏قد تكون التركيبة فى شكل مناسب للإعطاء عن طريق الفم ¢ على سبيل المثقال ¢ مثل قرص‎ ١ ‏بصفة عامة؛ قد يثم تحضير التركيبات‎ ٠ ‏وللحقن عن طريق غير معوى مثل محلول أو معلق معقم‎ ‏السابقة بطريقة تقليدية وذلك باستخدام مواد حاملة أو مواد مخففة صيدلانية. تكون الجرعات‎ ‏فى علاج ثدييات؛ والتى تتضمن الإنسان‎ (1D) ‏أو الصيغة‎ (Ta) ‏اليومية المناسبة لمركبات الصيغة‎ ‏ملى جرام /كيلوجرام من وزن الجسم فى الإعطاء عن طريق‎ Yor ‏إلى‎ ١00 ‏تقريبا عبارة عن‎
‎ne‏ الفم وحوالى ‎000٠‏ إلى ‎You‏ ملى جرام/ كيلوجرام من وزن الجسم للإعطاء عن طريق غير معوى. تختلف الجرعة اليومية النمطية من المكونات الفعالة داخل مدى واسع وستعتمد على عو امل مختلفة ‎Jie‏ دواعى | لاستعمال الواضحة ومسار ا لإعطاء والسن والوزن والجنس للمريض ويمكن أن يتم تحديدها بواسطة طبيب.
يمكن أن يتم استخدام مركب من الصيغة ‎(Ta)‏ أو الصيغة ‎(Ib)‏ أو ملح منها مقبول صيدلانيا على حالته ولكن سيتم فى العادة اعطاؤه فى شكل تركيبة صيد لانية والتى يكون فيها مركب ملح الصيغة ‎(la)‏ أو الصيغة ‎(Ib)‏ (المكون الفعال) فى مشاركة مع مادة مخففة أو مادة حاملة ‎A) ite‏ ‎oo‏ اعتمادا على أسلوب الإعطاء ؛ قد تتضمن التركيبة الصبدلانية من 0# إلى 955 وزن (بالنسبة المئوية على أساس الوزن) ؛ على سبيل المثال من ‎١.٠0‏ إلى +78 وزن؛ من المكون الفعال ؛ يتم ارتكاز كل النسب المئوية على أساس الوزن على التركيبة الكلية. تشتمل مادة مخففة أو حاملة على ماء أو ‎polyethylene glycol‏ أو ‎magnesium carbonate‏ أو ‎magnesium stearate‏ أو ‎talc‏ أو سكر (مثل ‎pectin of ( lactose‏ أو ‎dextrin‏ أو نشا أو ‎٠‏ صمغ القتاد أو سيليلوز دقيق التبر ‎microcrystalline cellulose‏ أو ‎methylcellulose‏ ‎sodium carboxymethyl cellulose‏ أو زبدة كاكاو. يمكن أن تكون تركيبة الاختراع فى شكل قرص أو شكل قابل للحقن. قد يتضمن القرص بشكل إضافى مادة مفككة و/ أو قد يتم تغليفه (على سبيل المثال غلاف معوى أو تغليفة بواسطة عامل تغليف ‎hydroxypropyl methylcellulose Jie‏ ).
‎١‏ _يوفر الاختراع إضافيا عملية لتحضير تركيبة صيدلائية للاختراع والتى تتضمن خلط مركب من الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ المعين فى هذه المواصفة من قبل؛ مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيا. يكون مثالا لتركيبة صيدلائية للاختراع هو محلول ‎HE‏ للحقن والذى يحتوى على مركب الاختراع؛ أو ملح منه مقبول صيد لانياء كما هو معين فى هذه المواصفة من قبل ‘ وماء معقم و6
حسب الضرورة؛ إما ‎hydrochloric acid § sodium hydroxide‏ لجعل الأس الهميدروجيني ‎pH‏ للتركيبة النهائية حوالى 0 وخافض توتر سطحى بشكل اختيارى لمساعدة الذوبان. محلول سائل والذى يتضمن مركب من الصيغة ‎(la)‏ أو الصيغة ‎(Ib)‏ أو ملح منه؛ مذاب فى ماء. ; المحلول ملى جرام /ملى لتر مركب فعال 70 على أساس الحجم ماء نقى إلى ‎1٠٠١‏ ‏بشكل مدهش؛ فلقد تم اكتشاف أنه تكون المركبات المعينة فى الاختراع الحالى؛ كقاعدة حرة أو ‎٠‏ ملح منه مقبول صيدلانيا؛ مناسب جيدا لتثبيط نشاط انزيم ‎glycogen synthase kinase-3‏ « بمعنى؛ قد يتم استخدام المركبات لإنتاج تأثير تثبيطى لإنزيم 0516-3 فى الثدييات؛ والتى تتضمن الإنسان فى حاجة لمثل هذا المنع و/أو العلاج. يتم بشكل شديد ظهور إنزيم 05163 فى الجهاز العصبى المركزى والطرفى ‎central and‏ ‎peripheral nervous system‏ وفى أنسجة أخرى . بذلك ؛ يتم توقع أن تكون مركبات الاختراع ‎No‏ مناسبة جيدا لمنع و/ أو علاج لحالات متعلقة بإنزيم ‎glycogen synthase kinase-3‏ فى الجهاز العصبى المركزرى والطرفى ‎peripheral nervous system‏ عه لدادع». بالتحديد ؛ يتم توقع أن تكون مركبات الاختر اع مناسبة لمنع و/ أو علاج حا لات متعلقة بصفة خاصة بالعته ومرض الزهايمر 5ه ومرض باركنسون ‎Parkinson's‏ والعته ‎dementia‏ المتعلق بالصدغ
- وا - الأمامى من نوع باركنسون ‎Parkinsons‏ والحالة المركبة للعته ‎dementia‏ الذى يسببه مرض باركنسون ‎Parkinson’s‏ من النوع الذى يحدث فى جوام ‎Guam‏ ؛ والعته ‎dementia‏ الذى يسببه ‎(HIV ag oh‏ والأمراض المتعلقة بتشابك اللييفات العصبية؛ والعته ‎dementia‏ الناشئ عن الملاكمة. 0 يتم اختيار حالات أخر ى من المجموعة المكونة من التصلب الجانبى المسبب لضمور العضلات ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ ؛ وضمور القشرة القاعدية ‎corticobasal degeneration‏ « ومتلازمة ‎Down syndromes sl‏ ¢ ومرض ‎Huntington’s Disease) fait‏ « وما بعد الإصابة بالتهاب الدماغ نتيجة لمرض باركنسون 8 + وشلل فوق النواة المتقدم ‎progressive supranuclear palsy ٠‏ ¢ ومرض ‎Pick’s‏ ؛ ومرض نيمان — بيك ‎Niemann-Pick’s‏ ‎Disease‏ ؛ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ ؛ وإصابات الرأس ‎head trauma‏ ¢ وأمراض التدهور العصبى المزمن الأخرى ‎chronic neurodegenerative diseases‏ ؛ ومرض الاضطرابات ثنائة القطبية ‎Bipolar Disease‏ ؛ والاضطرابات الوجدائية ‎affective disorders‏ + والاكتئاب ‎depression‏ ¢ وانفصام الشخصية ‎schizophrenia‏ ¢ واضطرابات المعرفة ‎cognitive disorders‏ ‎VO‏ ء وسقوط ‎hair loss mill‏ ¢ والعلاج المائع للحمل ‎.contraceptive medication‏ يتم اختيار حالات إضافية من المجموعة المكونة من حالات ما قبل العته؛ وخلل الإدراك المعرفى المتوسط ‎Mild Cognitive Impairment‏ ؛ وخلل الذاكرة المرتبط بالسن ‎Age-‏ ‎Associated Memory Impairment‏ ؛ وضعف الإدراك المعرفى التدريجى ‎Jad yal‏ بالسن ‎Age-‏ ‎Related Cognitive Decline‏ وخلل الإدراك المعرفى بدون عته م21 ‎Cognitive Impairement‏
- .© ‎Dementia‏ ؛ والضعف المعرفى التدريجى المتوسط ‎mild cognitive decline‏ « والضعف المعرفى العصبى التدريجى المتوسط ‎mild neurocognitive decline‏ ؛ وكثرة النسيان فى السن المتقدم ‎Late-Life Forgetfulness‏ ؛ وخلل كل من الذاكرة والإدراك المعرفى ‎memory‏ ‎impairment and cognitive impairment‏ ؛ والعته الوعائى ‎vascular dementia‏ ؛ والعته مع 8 أجسام ليوى ‎with Lewy bodies‏ 428 والطع الناتج عن زيادة هورمون الذكورة ‎androgenetic alopecia‏ . يتعلق أحد نماذج الاختراع بمنع و/ أو علاج العته 48 ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ . سيتم بشكل ضرورى اختلاف الجرعة المطلوبة للمعالجة الشفائية أو الوقائية لمرض محدد وذلك اعتمادا على العائل المعالج ومسار الإعطاء وخطورة المرض الذى يتم علاجه. ‎١‏ ‏يتعلق الاختراع الحالى أيضا باستخدام مركب من الصيغة ‎(la)‏ أو ‎(Ib)‏ كما هو معين من قبلء فى التصنيع لعلاج دوائى لمنع و/أو علاج حالات متعلقة بانزيم سينثيز ‎glycogen Y= iS‏ ‎synthase kinase-3.‏ فى سياق المواصفة الحالية؛ يتضمن التعبير ‎"zoe‏ أيضا "'منع" إلا إذا وجدت دلالات محددة إلى ‎١‏ _ العكس. ويجب أن يتم تفسير التعبير ات "علاجى" و ‎SA‏ علاجى" تبعا لذلك. يوفر الاختراع أيضا لطريقة علاج و/ أو منع حالات متعلقة بإنزيم سينثيز ‎glycogen Y= iS‏ ‎synthase kinase-3.‏ والتى تتضمن إعطاء إلى ثدييات والتى تتضمن الإنسان فى حاجة لمثل هذا العلاج و/ أو المنع كمية فعالة علاجيا لمركبات الصيغة ‎(la)‏ أو ‎(ID)‏ كما هو معين فيما سبق.
الاستخدام الغير طبى بالإضافة إلى استخدامها فى دواء علاجى؛ فإن مركبات الصيغة (ه1) أو ‎(Ib)‏ كقاعدة حرة أو ملح مقبول صيدلانيا منهاء تكون مفيدة ‎Lad‏ كأدوات عقاقيرية فى التطوير والمعايرة لأنظمة اختبار فى المعمل وفى الكائن الحى لتقييم تأثيرات مثبطات النشاط المتعلق بإنزيم 05123 فى حيوانات ‎٠‏ _المعمل مثل القطط والكلاب والأرائب والقرود والفثران والجرذان كجزء من البحث عن عوامل علاجية جديدة. طرق تحضير يتعلق الاختراع الحالى أيضا بعمليات لتحضير مركب الصيغة ‎(Ta)‏ أو (0. على مدى كل الوصف التالى لمثل هذه العمليات ¢ يتم الفهم ‎cad‏ حسب الملائمة؛ ‎ples‏ إضافة مجموعات حامية ‎٠‏ مناسبة إلى » وإزالتها بالتالى من المواد المتفاعلة والمركبات الوسيطة المختلفة بطريقة والتى سيتم بسهولة فهمها بواسطة شخص ماهر فى فن التخليق العضو ى. يتم على ‎Jas‏ المثال شر ‎z‏ ‏إجراءات تقليدية لاستخدام مثل هذه المجموعات الحامية وأيضا أمثلة لمجموعات حامية مناسبة فى 'مجموعات حامية فى التخليق العضوى"؛ ‎T.W.
Greene, P.G.M Wutz, Wiley‏ ‎Interscience, New York, 1999‏ ‎١‏ تحضير المركبات الوسيطة تتضمن العملية؛ حيث يكون ‎halo‏ هو ‎chalogen‏ وتكون تج ‎Rs RY‏ و1 وار ‎ams ny‏ إذا لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ هى كما هى معينة من قبل: () إجراء إدخال مجموعة ‎Sal halogen‏ من الصيغة (11)؛
‎١ Y —_‏ — ‎H H‏ ‎N‏ م ‎R? N‏ مضو — ‎or‏ ‎halo‏ . ‎(II)‏ 00 حيث تكون ‎R*‏ عبارة عن ‎chalogen‏ وذلك من أجل الحصول على مركب من الصيغة ‎(IIT)‏ ‏حيث يكون ‎halo‏ _عبارة عن ‎chalogen‏ على سبيل ‎bromine «Jbl‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎iodine‏ « وذلك بواسطة استبدال عطرى أليف للإلكترونات باستخدام عامل إدخال مجموعة ‎halogen‏ ‎٠‏ مناسب مثل ‎Bry‏ أو ا© أو ‎JIC‏ 80202 أو ‎ly‏ عنصر إدخال مجموعة ‎halogen‏ مناسب آخر ‎N-bromosuccinimid J‏ فى مذيب ملائم ‎acetonitrile Jue‏ أو ‎acetic acid‏ أو ‎ethanol [HCl‏ أو ماء؛ مع أو بدون قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ أسيتات معدن قلوى ‎alkali metal acetate‏ ‎sodium acetate Jie‏ ؛ فى درجة حرارة تفاعل بين -١٠م‏ ودرجة حرارة الغرفة. ‎(ii)‏ تحويل مركب من الصيغة ‎(IV)‏ حيث يكون ‎halo‏ عبارة عن ‎halogen‏ على سبيل المثال ‎bromine ٠‏ أو ‎iodine‏ ¢ وذلك للحصول على مركب من الصيغة ()» حيث تكون اير عبارة عن رابطة مباشرة وتكون ‎RE‏ كما هى معينة سابقاء { 0 9 حر ‎halo £- 0 R® AL‏ ‎av) V)‏ والذى قد يتم تنفيذه بواسطة تفاعل مع ‎ole‏ تفاعل قصدير ‎Jie‏ مادة تفاعل ثلاثي ‎alkyl‏ قصدير فول على سبيل المثال ثلاثي بيوتيل قصدير ‎RE‏ فى وجود محفز مناسب مثل : ‎bis(triphenylphosphine)palladium(Il) chloride, tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) \o‏ ‎or bis(triphenylphosphine)patladium(ll) acetate‏
‎YY —‏ _ فى مذيب مناسب ‎tetrahydrofuran Jtie‏ « أو ‎acetonitrile‏ « أو ‎toluene‏ أو ‎N,N-‏ ‎DIMETHYLFORMAMIDE‏ وفى مدى درجة حرارة بين 0 كم ودرجة التبخير الإرجاعى. قد يتم مساعدة التفاعل بواسطة وجرد ‎.tetraethyl ammonium chloride‏ ‎(ii)‏ اختزال مركب من الصيغة ‎(VD)‏ للحصول على مركب من الصيغة ‎(VID)‏ ‎i$‏ { ‎Oe‏ ‏° 0 ‎OH‏ 0 ‎(VI) (VID)‏ والذى قد يتم تنفيذه فى مذيب مناسب ‎toluene Jia‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎diethyl ether‏ أو مخلوط من ‎methanol Jie alcohol s tetrahydrofuran‏ أو امصقطا» .فى وجود مادة ‎Jeli‏ مختزلة مناسبة مثل ‎lithium borohydride‏ أو ‎sodium borohydride‏ وفى درجة حرارة تفاعل بين صفرّم ودرجة التبخير الإرجاعى. ‎(iv) ٠‏ أكسدة مركب من الصيغة ‎(VII)‏ للحصول على مركب من الصيغة ‎(VII)‏ ‏1 ا ‎N N‏ ‎oH H‏ ‎(VID) (VIII)‏ والتى قد يتم تتفيذها فى مذيب مناسب مثل ‎tetrahydrofuran chloform‏ أو ‎pyridine‏ فى وجود عامل أكسدة مناسب ‎chromium(VI) oxide Jie‏ أو ‎manganese(IV) oxide‏ وفى درجة حرارة تفاعل بين ‎“a‏ 2 و ‎١ vot‏ م ‎٠‏ ‎(V) vo‏ تحويل مركب من الصيغة ‎(VII‏ للحصول على مركب من الصيغة ‎(IX)‏
H H
I !
N N
0 0 0 ‏ل عرزل‎
N a ‏مخ‎ ‎(VII) (XI) ‏فى وجود‎ methanol ¢ ‏؛ على سبيل المثال‎ alcohol Jie ‏والذى قد يتم تنفيذه فى مذيب مناسب‎ potassium carbonate ‏وقاعدة مناسبة مثل‎ tosylmethyl isocyanide ‏مادة تفاعل مناسبة مثل‎ . ‏_وفى درجة حرارة تفاعل بين صفر" م ودرجة التبخير الإرجاعى‎ 00 carbonate ‏أى‎ ‎(XT) ‏للحصول على مركب من الصيغة‎ (X) ‏تحويل مركب من الصيغة‎ (VI) ©
H H
7 1
N N
C= © oo LL ° cl
X) (XD
Jie ‏مناسبة‎ Jeli ‏فى وجود مواد‎ carbon disulfide Jie ‏والذ ى قد يتم تنفيذه فى مذيب مناسب‎ ‏وفى درجة حرارة تفاعل بين صفر ودرجة‎ chloroacetyl chloride 5 aluminum trichloride reflux ‏التبخير الإرجاعى‎
Ve (XID) ‏للحصول على مركب من الصيغة‎ (XD) ‏تحويل مركب من الصيغة‎ (Vid)
H H
0 ‏ا‎ N 0 0 ©
J 5 JL ‏لاسا‎ ‎cl ‎(XD) (XID)
- م 7 — والذى قد يتم تتفيذه فى مذيب مناسب مثل ‎sb tetrahydrofuran toluene‏ وجود مادة ‎Jeli‏ مناسبة ‎thioformamide Jie‏ وقاعدة مناسبة مثل ‎trialkylamine‏ على سبيل المثال ‎triethylamine‏ أو ‎da) by potassium carbonate‏ حرارة تفاعل بين +؟ م ودرجة التبخيمر الإرجاعى ‎reflux‏ ‎(Vil) ©‏ تحويل مركب من الصيغة ‎(XT)‏ للحصول على مركب من الصيغة ‎(XIII)‏ ‎H‏ ‎i‏ { ‎JI © ev, °‏ ج_- 0 8 ‎ZN‏ ‎ci >‏ ‎(XID) (XII)‏ والذى قد يتم تتفيذه فى مذيب مناسب مثل ‎acetic acid‏ فى وجود مادة تفاعل مناسبة مثل 1108061800106 وفى درجة حرارة تفاعل بين + ‎Yo‏ م ودرجة التبخير الإرجاعى ‎reflux‏ ‎(1X)‏ تحويل مركب من الصيغة ‎(XIV)‏ حيث يكون ‎halo‏ عبارة عن ‎chalogen‏ على سبيل ‎٠‏ المثال ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ ؛ إلى مركب من الصيغة ‎(XV)‏ قد يتم تنفيذه بواسطة : ‎halo halo‏ ا هم( = سس 0 0 كلم 0 / 7 ‎H rR?‏ ‎(XIV) (XV)‏
_ 4 7 — تنشيط وظيفة الحامض فى مركب من الصيغة ‎(XIV)‏ مع 0( عامل إدخال مجموعة ‎halogen‏ مثل ‎thionyl chloride‏ أو ‎oxalyl chlorid‏ فى مذيب مناسب ‎methylene chloride Jie‏ أو ‎chloform‏ أو ‎toluene‏ أو استخدام العامل صرف وقد يحدث التفاعل فى درجة حر ارة بين صفر ‎١‏ م و ‎Avt‏ م ‘ متبوعا بواسطة التفاعل مع ‎amine‏ الملاتم ‎RR°NH ٠‏ فى مذيب مناسب مثل ‎methylene chloride‏ أو كلوفورم أو ‎toluene‏ أو ‎acetonitrile‏ ‏مع أو بدون قاعدة مناسبة مثل ‎carbonate‏ أو 056 معدن قلوى ‎alkali metal‏ أو معدن الأرض القلوى ‎potassium carbonate 4 sodium carbonate Jie‏ أو ‎calcium carbonate‏ أو ‎sodium hydroxide‏ أو ‎potassium hydroxide‏ أو قاعدة ‎alkylamine‏ مثل ‎triethylamine‏ ‏وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين ‎Yom‏ 5 و ‎Avt‏ م 6و ‎٠١‏ (ب) عامل إقران مناسب مثل : ‎1,3-diisopropylcarbodiimide, 1- [3 -(dimethylamino)propyl]-3 -ethylcarbodiimide‏ ‎hydrochloride, 1 3-dicyclohexylcarbodiimide, O-(benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-‏ ‎tetramethyluronium tetrafluoroborate, O-(benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-‏ ‎tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1,1’ -carbonyldiimidazole or O-(7-‏ ‎-tetramethyluronium hexafluorophosphate \o‏ “لال ‎azabenzotriazol-1-yD)-N.N.N*‏ ‏؛ حيث قد يتم مساعدة التفاعل بواسطة إضافة ‎1-hydroxybenzotriazole hydrate‏ وفى مذيب مناسب ‎methylene chloride Jie‏ أو ‎N,N-dimethylformamide‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين + ‎Yo‏ . و ‎٠١١‏ 1 ¢ متبوعا بواسطة ‎amine‏ الملائم ‎R*R’NH‏ وفى درجة حرارة تفاعل بين ‎Yet‏ م و١7١٠‏ م .
‎(X)‏ تحويل مركب من الصيغة ‎(XVI)‏ حيث يكون ‎halo‏ عبارة عن ‎halogen‏ على سبيل المثال ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ ؛ إلى مركب من الصيغة ‎(XV)‏ قد يتم تنفيذه بواسطة : ‎halo halo‏ :0 © ‎LZ‏ 2 0 0 ‎halo N- R®‏ ‎rR?‏ ‎(XVI) (XV)‏ التفاعل مع ‎amine‏ الملادثم ‎R*R°NH‏ فى مذيب مناسب ‎methylene chloride Je‏ أو ‎toluene chloform‏ أى ‎acetonitrile‏ مع أو بدون قاعدة مناسبة مثل ‎sodium carbonate‏ أو ‎potassium carbonate ٠‏ أو ‎calcium carbonate‏ أو ‎sodium hydroxide‏ أو ‎potassiumhydroxide‏ أو ا ‎alkylamine‏ مثل ‎triethylamine‏ ؛ قد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين ‎Yom‏ مم ‎At‏ مم ‎(x1)‏ تحويل مركب من الصيغة ‎(XVID)‏ حيث يكون ‎halo‏ عبارة عن ‎halogen‏ على سبيل المثال؛ ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ » إلى مركب من الصيغة ‎(XVII)‏ قد يتم تنفيذه ‎١‏ بواسطة : ‎halo halo‏ يرك | يرك ‎NF OIF‏ 0 ‎“Ss Peg‏ ‎RAN‏ © من ‎‘RS‏ ‎YYVE‏
(XVII) (XVII) halogen ‏مع عامل إدخال مجموعة‎ (XVII) ‏فى مركب الصيغة‎ sulfonic acid ‏تنشيط وظيفة‎ methylene ‏فى مذيب مناسب مثل‎ phosphorus oxychloride ‏أو‎ thionyl chloride ‏مناسب مثل‎ ‏كمذيب‎ sulfolane ‏وقد يتم إضافة‎ toluene ‏أو‎ acetonitrile ‏أو‎ chloform ‏أو‎ chloride ‏مشترك من أجل تسهيل التفاعل.‎ ‎٠‏ قد تعجل كمية تحفيزية من ‎N,N-dimethylacetamide‏ التفاعل وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين صفر م و+ ‎٠١١‏ م ؛ متبوعا بواسطة التفاعل مع ‎amine‏ الملاثم الذى به استبدال ا فى مذيب مناسب مثل ‎methylene chloride‏ أو ‎chloform‏ أو ‎toluene‏ أو ‎acetone‏ ‏تيريل مع أو بدون قاعدة مناسبة مقثل ‎sodium carbonate‏ أو ‎potassium carbonate‏ أو ‎calcium carbonate‏ أو ‎sodium hydroxide‏ أو ‎potassium hydroxide‏ أو قاع__دة ‎Avge Yom ‏وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين‎ triethylamine Jie alkylamine ٠
Ju ‏على‎ chalogen ‏عبارة عن‎ halo ‏حيث يكون‎ (XIX) ‏تحويل مركب من الصيغة‎ (xii) «halogen ‏أو‎ hydrogen ‏وتكون تع عبارة عن‎ bromine ‏أو‎ chlorine ‏أو‎ fluorine ‏المثال؛‎ ‏قد‎ (XVIII) ‏؛ إلى مركب من الصيغة‎ bromine ‏أو‎ chlorine § fluorine ‏على سبيل المثال‎ ‏يتم تنفيذه بو اسطة‎ ‎halo halo
OIF Oo AEF “Ss “Px cl TO ‏فج‎ N, oO
RS
(XIX) (XVIlla)
- وس - ‎Je lal‏ مع ‎RR’NH Dall amine‏ فى مذيب مناسب مثل ‎methylene chloride‏ أى ‎chloform‏ ‏أو ‎toluene‏ أو ‎acetonitrile‏ مع أو بدون 32218 مناسبة مثل ‎sodium carbonate‏ أو ‎potassium‏ ‎carbonate‏ أو ‎calcium carbonate‏ أو ‎sodium hydroxide‏ أن ‎potassium hydroxide‏ أو قاعدة ‎triethylamine Jw alkylamine‏ وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين -20 مو + م لمم ‎(xiil)‏ قد يتم ‎dan‏ تفاعل مركب من الصيغة ‎(XX)‏ حيث يكون ‎halo‏ عبارة عن ‎«halogen‏ إلى مركب من الصيغة ‎(XX)‏ بواسطة ‎halo halo‏ مق = = 5ح حل ‎halo‏ ‏= ‎(XX) (XX)‏ التفاعل مع ‎amine‏ الملاثم ‎RR°NH‏ فى مذيب مناسب مثل ‎chloform ¢ methylene chloride‏ ‎١‏ أو ‎acetonitrile‏ أو ‎N,N-dimethylformamide‏ مع أو بدون قاعدة مناسبة مثل ‎sodium‏ ‎carbonate‏ أو ‎potassium carbonate‏ أو ‎calcium carbonate‏ أو ‎sodium hydroxide‏ أن ‎potassium hydroxide‏ أو قاعدة ‎alkylamine‏ مثل ‎triethylamine‏ وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين صفرام و+ ‎NY‏ م ‎(xiv)‏ قد يتم تنفيذ تفاعل مركب من الصيغة ‎(XXII)‏ حيث يكون ‎halo‏ عبارة عن صتعماقط؛ ‎Ve‏ على سبيل المثال ‎chlorine fluorine‏ أو ‎bromine‏ ¢ إلى مركب من الصيغة ‎(XXII)‏ ‏بواسطة
ويا
‎halo halo‏ ‎is I»‏ ‎sn me rer ren‏ ‎Rt =‏ = ‎halo N ٍِ ~ 0 N=‏ ‎(XXII) (XXI10)‏ التفاعل مع عامل تفاعل ملاثم 01 فى مذيب مناسب مثل ‎acetonitrile‏ أو ‎methylene‏ ‎chloride‏ أو ‎toluene os chloform‏ أو ‎N,N-dimethylformamide‏ فى وجود قاعدة مناسبة مثل ‎sodium carbonate‏ أو ‎calcium carbonate of potassium carbonate‏ أو ‎sodium‏ ‎hydroxide ٠‏ أن ‎potassium hydroxide‏ أو قاعدة ‎alkylamine‏ مثل ‎triethylamine‏ وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين ‎"ha‏ م وجي م ‎(xv)‏ قد يتم تنفيذ تحويل مركب من الصيغة ‎(XXIV)‏ حيث يكون ‎halo‏ عبارة عن ‎<halogen‏ ‏على سبيل المثال؛ ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ » إلى مركب من الصيغة ‎(XXV)‏ ‏بواسطة ‎halo halo‏ ‎LOT 0‏ ‎١‏ أ ما + = = ‎halo N —_ =°‏ ‎re‏ ‎(XXIV) (XXV)‏ تفاعل مركب من الصيغة ‎(XXIV)‏ مع ‎amine‏ الملالم 18087411 فى مذيب مناسب ‎Jie‏ ‎methylene chloride‏ أو ‎chloform‏ أو ‎acetonitrile‏ أو ‎N,N-dimethylformamide‏ مع أو بدون قاعدة مناسبة ‎calcium carbonate 4 potassium carbonate J sodium carbonate Jie‏ أو ‎sodium hydroxide‏ أو ‎potassium hydroxide‏ ؛ أو قاعدة ‎alkylamine‏ مفل
ا - ‎4١‏ - ‎triethylamine‏ « أو راتنج تبادل أنيون ‎polystyrene anion-exchange resin‏ كبير المسامية مثل ‎«MP carbonate‏ أو ‎polystyrene-co-divinylbenzene‏ متشابك ‎PS- Je‏ ‎DIISOPROPYLETHYLAMINE‏ وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين صفرم و١٠‏ م. alkyl Crs ‏عبارة عن‎ RY ‏حيث تكون‎ ((XXVD) ‏قد يتم تنفيذ تفاعل مركب من الصيغة‎ (xvi) oo ‏؛ مع‎ bromine ‏أو‎ chlorine ‏أو‎ fluorine ‏على سبيل المثال‎ chalogen ‏عبارة عن‎ halo ‏ويكون‎ ‏مركبات‎ (JB ‏و« كما هى معينة سابقاء على سبيل‎ R? ‏تكون‎ Cua) )©( ‏مركب من الصيغة‎ (XXVII) ‏011ل أو [1) لتكوين مركب من الصيغة‎ SIX ‏الصيغة 111 أو 6 أو‎ (RO). Ni halo R' 27-0
N H mee 070 0% 0 3 Rr (XXXVI) (©) (XX VII) ‏أو مذيب‎ 1,4-dioxan ‏أو‎ tetrahydrofuran ‏على سبيل ¢ المثال‎ ether ‏فى مذيب ملائم مثل‎ ٠ : ‏أو مذيب مزدوج القطبية غير مائح للبروتونات مثل‎ toluene ‏هيدروكربون عطرى مثل‎
N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethylsulphoxide cp Vout ‏م و‎ ٠١+ ‏وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين‎ ‏يثم بشكل مفيد إحداث التفاعل فى وجود قاعدة. قد تكون قاعدة مناسبة عبارة عن قاعدة أمين‎ Vo : ‏عضوى مثل‎
‎Y —‏ $ — ‎2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine,‏ ‎N-methylmorpholine, diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene, tetramethylguanidine‏ أو ‎carbonate‏ أو ‎hydroxide‏ معدن قلوى أو معدن أرضى قلوى مثل ‎sodium carbonate‏ أو ‎potassium carbonate‏ أو ‎calcium carbonate‏ أو ‎sodium hydroxide‏ أو ‎potassium‏ ‎hydroxide oe‏ بشكل بديل؛ قد تكون قاعدة مثل هذه ‎hydride‏ معدن قلوى مثل ‎sodium hydride‏ ؛ أو 56 معدن قلوى أو معدن أرضى قلوى مثل : ‎sodium amide, sodium bis(trimethylsilyl)amide, potassium amide or potassium‏ ‎bis(trimethylsilyl)amide‏ ‏ب م80 ‎H‏ ‎ZO‏ 1ج ‎halo‏ ‎oy”‏ 2 ‎wf =o —‏ + = 2 ‎١‏ كمجن كار ‎rR? Rr? /‏ ‎(XXV) (C) (XXVIII)‏ ‎(xvii)‏ قد يتم تنفيذ تفاعل مركب من الصيغة ‎((XXV)‏ حيث يكون ‎ke halo‏ 3 عن ‎chalogen‏ ‏على سبيل المثال؛ ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ ¢ مع مركب من الصيغة © (حيث تكون ‎R?‏ و« كما هى ‎dima‏ سابقاء على سبيل المثال؛ مركبات الصيغة ‎TIT‏ أو ‎V‏ أو ‎TX‏ أو 701 أو ‎(XII‏ لتكوين مركب من الصيغة ‎(XXVIII)‏ فى مذيب ملاثم مثل ‎ether‏ على سبيل المثال ‎tetrahydrofuran ‘eo‏ أو ‎1,4-dioxan‏ أو مذيب هيدروكربون عطرى مثل ‎toluene‏ أو مذيب مزدوج القطبية غير مائح للبروتونات مثل : 1,7
‎Y —‏ $ — ‎N N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or‏ ‎dimethylsulphoxide‏ ‏وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين ‎٠١١+‏ 2 و ‎Vout‏ م . يتم بشكل مفيد إحداث التفاعل فى وجود قاعدة. قد تكون قاعدة مناسبة عبارة عن قاعدة أمين © عضوى مثل ‎pyridine‏ أو ‎2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine,‏ ‎N-methylmorpholine, diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, tetramethylguanidine‏ أو ‎hydroxide‏ معدن قلوى أو معدن أرضى قلوى ‎sodium carbonate Je‏ أو ‎potassium‏ ‎carbonate‏ أو ‎calcium carbonate‏ أو ‎sodium hydroxide‏ أو ‎potassium hydroxide‏ . ‎٠‏ بشكل بديل؛ قد تكون قاعدة مثل هذه ‎hydride‏ معدن قلوى مثل ‎sodium hydride‏ « أو ‎amide‏ ‏معدن قلوى أو معدن أرضى قلوى مثل : ‎sodium amide, sodium bis(trimethylsilyl)amide, potassium amide or potassium‏ ‎bis(trimethylsilyl)amide‏ ‏طرق تحضير منتجات نهائية ‎١‏ يكون هدفا آخر للاختراع عمليات أ وباء؛ وج؛ ود؛ وه لتحضير مركبات من الصيغة العامة )12( و (15)؛ حيث يكون ‎halo‏ عبارة عن ‎chalogen‏ ويتم تعبين طول ‎Rs R25‏ رك ‎my RSs‏ ‎ens‏ إذا لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ كما هى معينة من قبل وأملاح منها. تتضمن هذه العمليات :
0( تفاعل مركب من الصيغة ‎XVIlla XVII XV) B‏ 00ل ‎XXII‏ حيث تكون .1 عبارة عن مجموعة تاركة ‎chalogen Je‏ على سبيل المثال؛ ‎chlorine fluorine‏ أو ‎bromine‏ « مع مركب من الصيغة )© (على سبيل المثال مركبات من الصيغة 11ل تت ‎(xu XII IX‏ ‘ حيث تكون ا1 و82 و« كما هى معينة من قبل لتكوين مركب من الصيغة ‎(la)‏ 2 R' من -”
L’ R' = Q 5
N H wl) ١ ‏موه‎ — el)
B) (C) (Ia) tetrahydrofuran ‏على سبيل المثال‎ ether Jie ‏تفاعل العملية (أ) فى مذيب ملاثم‎ Jam ‏قد يتم‎ ‏مذيب مزدوج القطبية غير‎ toluene Jie ‏أو مذيب هيدروكربون عطرى‎ 1,4-dioxan ‏أو‎ مانح للبروتونات ‎dipolar aprotic solvent‏ مثل : ‎N N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or‏ ‎dimethylsulphoxide ye‏ وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين ‎Ca Vota Ve‏ يتم بشكل مفيد إحداث التفاعل فى وجود قاعدة. قد تكون قاعدة مناسبة عبارة عن قاعدة أمين عضصوى مثل :
- م4 - ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine,‏ ‎N-methylmorpholine, diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene, tetramethylguanidine or an alkali‏ ‎metal or an alkaline earth metal carbonate or hydroxide‏ معدن قلوى أو معدن أرضى قلوى مثل ‎sodium carbonate‏ أو ‎potassium carbonate‏ أو ‎calcium carbonate ٠‏ أو ‎sodium hydroxide‏ أو ‎potassium hydroxide‏ . بشكل بديل؛ قد تكون قاعدة مثل هذه ‎hydride‏ معدن قلوى ‎sodium hydride fi‏ ؛ أو ‎amide‏ معدن قلوى أو معدن أرضى قلوى مثل : ‎sodium amide, sodium bis(trimethylsilyl)amide, potassium amide or potassium‏ ‎bis(trimethylsilyl)amide.‏ ‎٠‏ عندما يكون من المرغوب الحصول على ملح حامض؛ قد يتم معالجة القاعدة الحرة بواسطة حامض مثل ‎hydrogen halide‏ مثل ‎hydrogen chloride‏ « أو ‎carboxylic acid‏ مثل ‎fumaric acid‏ فى مذيب مناسب ‎diethyl ether J tetrahydrofuran Jie‏ أو ‎methanol‏ أو ‎ethanol‏ أو ‎chloroform‏ أو ‎methylene chloride‏ أو مخلوطات منهاء قد يحدث التفاعل بين ‎Ja Tee‏ +80 م. ‎٠‏ (ب) تفاعل مركب من الصيغة ‎cua «(XXV)‏ يكون ‎halo‏ عبارة عن ‎halogen‏ على سبيل المثال ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ ؛ مع مركب من الصيغة (©) (على سبيل المثال مركبات من الصيغة ]11؛ 7 ‎(XI «XII IX‏ حيث تكون ل ‎R29‏ و« كما هى معينة من قبل لتكوين مركب من الصيغة ‎(Ta)‏ ‎halo (Rm ol‏ حم مسر اج ‎QO‏ ‎mr To — ZN 1‏ + 0 م ‎7١6‏ ‎rR N—R°‏
(XXV) (C) (la) ‏على‎ ether ‏قد يتم تنفيذ تفاعل العملية (ب) قد يتم تنفيذ تفاعل العملية )1( فى مذيب ملام مثل‎ ‏أو‎ toluene ‏أو مذيب هيدروكربون عطرى مثل‎ 1,4-dioxan ‏أو‎ tetrahydrofuran ‏سبيل المثال‎ : ‏مثل‎ dipolar aprotic solvent ‏للبروتونات‎ pile ‏مذيب مزدوج القطبية غير‎
N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or ° dimethylsulphoxide . م١5 ‏وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين +١٠أم و+6‎ ‏يتم بشكل مفيد إحداث التفاعل فى وجود قاعدة. قد تكون قاعدة مناسبة عبارة عن قاعدة أمين‎ : ‏عضوى مثل‎ pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine, ١
N-methylmorpholine, diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, tetramethylguanidine ‏أو‎ sodium carbonate Jus ‏معدن قلوى أو معدن أرضى قلوى‎ hydroxide ‏أو‎ carbonate ‏أو‎ ‎potassium ‏أو‎ sodium hydroxide ‏أو‎ calcium carbonate ‏أو‎ potassium carbonate sodium hydride Jie ‏بشكل بديل؛ قد تكون قاعدة مثل هذه 56 معدن قلوى‎ . hydroxide : ‏معدن قلوى أو معدن أرضى قلوى مثل‎ amide ‏ء أو‎ ٠
ب 7 ع _— ‎٠ bis(trimethylsilyl)amide, potassium amide or potassium bis(trimethylsilyl)amide‏ قد يتم إزالة أكسيد ‎N‏ بواسطة استخدام عامل تفاعل مناسب مثل ‎phosphorus trichloride‏ فى مذيب مناسب ‎methylene chloride Jie‏ أو ‎chloform‏ أو ‎toluene‏ أو ‎ethyl acetate‏ وقد يحدث ‎Je lal‏ فى ‎da pn‏ حرارة بين ‎ha‏ م و١٠‏ م . 0 عندما يكون من المرغوب الحصول على ملح حامض ؛ قد يتم معالجة القاعدة الحرة بواسطة حامض مثل ‎hydrogen halide‏ مثل ‎hydrogen chloride‏ « أو ‎Je carboxylic acid‏ ‎fumaric acid‏ فى مذيب مناسب ‎diethyl ether 4 tetrahydrofuran J—e‏ أو ‎methanol‏ ‏أو ‎ethanol‏ أو ‎chloroform‏ أو ‎methylene chloride‏ أو مخلوطات ‎gaa‏ قد يحدث التفاعل بين ا م إلى ‎Ot‏ م ‎١‏ (ج) تفاعل مركب من الصيغة ‎((XXVID)‏ حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن مر ‎alkyl‏ ؛ مع ‎amine‏ ‏الملائم ‎HNRR®‏ لتكوين مركب من الصيغة ‎(Ta)‏ ‎Rr 2 Rr‏ 2 ‎(R Im N Vo‏ ل ‎(R Im‏ ‎Q‏ = £0 ‎H H‏ " 2 وال ‎ZN‏ ‎So ~~‏ 4 ‎NT‏ 0 070 ‎R* R®‏ ‎(XXVII) (Ia)‏
م48 - قد يتم تنفيذ تفاعل العملية (ج) بواسطة: )1( تفاعل مركب الصيغة ‎(XX VII)‏ مع ‎amine‏ _الملاثم 80871111 فى مذيب مناسب ‎Jie‏ ‎benzene‏ أو ‎methylene chloride‏ أو ‎chloform‏ أو ‎toluene‏ أو ‎acetonitrile‏ فى وجود عامل تفاعل مناسب ‎trimethyl aluminum Jie‏ وفى درجة حرارة تفاعل بين صفر م ودرجة ‎٠‏ التبخير الإرجاعى. أو ‎(ii)‏ تفاعل مركب الصيغة ‎(XXVID)‏ مع عدندة _الملائم 8085011 صرف أو فى مذيب مثل ‎methylene chloride‏ أو ‎chloform‏ أو ‎toluene‏ أو ‎acetonitrile‏ مع أو بدون قاعدة مناسبة مثل ‎hydroxide carbonate‏ معدن قلوى أو معدن أرضى قلوى ‎sodium carbonate Jie‏ أو ‎potassium carbonate‏ أو ‎calcium carbonate‏ أو ‎sodium hydroxide‏ أو ‎potassium‏ ‎hydroxide ٠‏ أو قاعدة ‎triethylamine Jie alkylamine‏ ؛ قد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين ‎Yo. tye Ya‏ م . عندما يكون من المرغوب الحصول على ملح حامض؛ قد يتم معالجة القاعدة الحرة بواسطة حامض مقثل ‎hydrogen chloride J—« hydrogen halide‏ « أو ‎carboxylic acid‏ مثل ‎fumaric acid‏ فى ‎cule‏ مناسب ‎methanol § diethyl ether J tetrahydrofuran J—e‏ ‎٠‏ أو ‎ethanol‏ أو ‎chloroform‏ أو ‎methylene chloride‏ أو مخلوطات منهاء قد يحدث التفاعل بين -. م إلى ‎out‏ م . (د) اختزال ‎N-oxide‏ فى مركب الصيغة ]206711 لتكوين مركب من الصيغة ‎(Ia)‏ ‎a (R*),, oa‏ م ‎A H J Np H‏ ‎NT © | =N‏ ‎YY 2 =‏ ‎N—R® N—R®‏
‎(la)‏ بلح قد يتم اختزال ‎N-oxide‏ بواسطة استخدام عامل تفاعل مناسب مثل ‎phosphorus trichloride‏ فى مذيب مناسب ‎methylene chloride Jie‏ أو ‎chloform‏ أو ‎toluene‏ أو ‎ethyl acetate‏ وقد يحدث التفاعل فى درجة حرارة بين ‎JET‏ م و+..٠ ‎cp‏ ‏© عندما يكون من المرغوب الحصول على ملح حامض؛ قد يتم معالجة القاعدة الحرة بواسطة حامض مثل ‎hydrogen halide‏ مثل ‎hydrogen chloride‏ « أو ‎carboxylic acid‏ مثل 101816 .فى مذيب مناسب مثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎diethyl ether‏ أو ‎methanol‏ ‏أو ‎ethanol‏ أو ‎methylene chloride chloroform‏ أو مخلوطات منها؛ قد يحدث الثتفاعل بين ‎7١‏ م إلى ‎Lo‏ م . أ (ه) إدخال ‎fluorine‏ لمركب من الصيغة ‎(Ja)‏ لتكوين مركب من الصيغة ‎(Ib)‏ : ‎R 1 R 1‏ ‎(RY) N (Rm 5‏ 0 0 7 ‎H ? F‏ ‎~N ZN‏ 7 ‎rR"); | (RY); |‏ ‎xe x‏ ‎(Ta) (Ib)‏
= .5 ا
قد يتم 240 تفاعل العملية (ه) فى مذيب ‎a Dla‏ مثل ‎ether‏ ¢ على سبيل المثالء ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎1,4-dioxan‏ أو مخلوطات منها فى وجود عامل إدخال ‎fluorine‏ مناسب مثل 6 ‎1-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium‏ وقاعدة مناسبة ‎n-butyllithium Jie‏ أو ‎sodium bis(trimethylsilyl)amide‏ وفى درجة حرارة تفاعل بين 8 م و جيم م
° عندما يكون من المرغوب الحصول على ملح حامض قد يتم معالجة القاعدة الحرة بواسطة حامض مثل ‎hydrogen halide‏ مثل ‎hydrogen chloride‏ + أو ‎carboxylic acid‏ مثل ‎fumaric acid‏ فى مذيب مناسب ‎tetrahydrofuran Ju‏ أو ‎diethyl ether‏ أو ‎methanol‏ ‎ethanol‏ أو ‎methylene chloride chloroform‏ أو مخلوطات منهاء قد يحدث التفاعل بين ‎١‏ م إلى ‎cp “o «t+‏
‎٠‏ المركبات الوسيطة يتعلق الاختراع الحالى إضافيا بمركبات وسيطة جديدة واستخدام هذه المركبات الوسيطة فى تحضير مركبات الصيغة ‎(Ta)‏ و ‎(Ib)‏ كما هى معينة من قبل. فى أحد سمات الاختراع؛ يكون المركب الوسيط هو مركب طبقا للصيغة (0067). ‎Halo‏ ‎o‏ ‎ep‏ ‏)1 ‎pe‏ 5 ‎(R™),‏ ‎(XXV)‏
_ ‏م‎ \ — chalogen ‏ويتم اختيار 13 من‎ ¢ hydrogen ‏هى‎ R! halogen ‏عبارة عن‎ halo ‏حيث:- يكون‎ « trifluoromethyl ‏و‎ ١ difluoromethyls + fluoromethyly ٠٠ alkyl ‏وم‎ ¢ nitro ‏و‎ (R°R*N alkyl ‏م‎ Os « trifluoromethyls ٠ difluoromethoxy s ¢ trifluoromethyl ‏و‎ ‎alkyl Cos 5 R°R'N(SO,) alkyl Cos sN'N'OC alkyl Cos 5 « alkylcyano Cos ‏أو‎ «CONR'R® ‏رابطة مباشرة؛ أو 0» و‎ xX! ‏حيث تكون‎ X'Ré ‏ومجمو عة‎ RR'N ‏م‎
العمتعتمي أو ‎SOR"‏ أو ‎(NRPRY‏ وتكون لع و لعل و ‎JSR‏ على ‎hydrogen saa‏ أو ‎alkyl Cis‏ ؛ وتكون قل و "لعل 5 الكل و 3ل هى بن ‎alkyl‏ + و ‎R®‏ هى ‎phenyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة من #؛ أو ‎A‏ أو لا ذرات تحتوى على ذرة أو ذرتين عدم تجانس» يتم اختيارهم كل على حدة من أ و 0؛ و 5؛ وقد تكون هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة
‎٠‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ أو تكون مجموعة ‎phenyl‏ المذكورة أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة المكونة من ©؛ أو أو ‎١‏ ذرات المذكورة ملتجمة اختياريا مع حلقة مشبعة أو غير مشبعة من 5 أو ‎١‏ ذرات تحتوى على ذرات يتم اختيارها على حدة من ‎C‏ ءو ‎(N‏ و 50 5 وقد يحدث استبدال فى ‎phenyl ic gana‏ أو فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة ‎i hale‏ مستبدل أو مستبدلين يتم اختيارهم من 177: وتتصل م مع كل و كلعل و الجن و ‎RZ‏
‎٠‏ فى أحد نماذج هذه السمة يتم هناك توفير مركبات طبقا للصيغة ‎XXV‏ حيث تكون 183 عبارة عن ‎RR*N alkyl Cos‏ وتكون « عبارة عن ‎.١‏ ‏فى سمة أخرى يتم هناك توفير مركبات؛ وتكون المركبات المذكورة عبارة عن :
‎1-[(6-Chloropyridin-3-yl)methyl]-4-methylpiperazine; ‎2-Chloro-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridine 1-oxide;
- oy - 2-Chloro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridine 1-oxide; 1-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-4-methyl-1,4-diazepane; 2-Chloro-5-[(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)methyl]pyridine 1-oxide; 1-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine; 2-Chloro-5-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl]pyridine 1-oxide; ° 1-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-4-phenylpiperazine; 1-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-4-[2-nitro-4- (trifluoromethyl)phenyl]piperazine; 3-[[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl](ethyl)amino]propanenitrile;
N-(4-Chlorobenzyl)-N-[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-NV-methylamine; ٠١
N-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N-(2-furylmethyl)-N-methylamine;
N-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl}- N-methyl-N-phenylamine; 5-(Azetidin-1-ylmethyl)-2-chloropyridine 1-oxide; 2-Chloro-5-[(3-methylpiperidin-1-yl)methyl]pyridine 1-oxide;
N-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N-cyclohexyl-N-methylamine; \o 2-Chloro-5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridine 1-oxide; فق
— ov - كقاعدة حرة أو ملح منها . فى صورة أخرى للاختراع يكون المركب الوسيط ‎LS pa‏ له الصيغة 8 ‎XVII XV)‏ (XXII ‏روفن‎ «XVlila
L! oo (B) ‏حيث تمثل © حلقة عطرية غير متجانسة من 0 أو + ذرات تحتوى على ذرة أو ذرتين عدم‎ 0 ‏و©0؛ و5 ويتم اختيار ذرة واحدة منهما على الأقل‎ N ‏تجانس يتم اختيار كل منهما على حده من‎ bromine ‏أى‎ « chlorine ‏أى‎ ¢ fluorine ‏مل‎ halogen ‏هى مجموعة تاركة‎ L's nitrogen ‏من‎ ‎difluoromethyl ‏و‎ « fluoromethyl ‏و‎ « alkyl Cj. « nitro s <halogen ‏يتم اختيار 13 من‎ Cus ¢ trifluoromethyl ‏و(‎ « difluoromethoxys « trifluoromethyl ‏و‎ «¢ trifluoromethyl s « alkyl Co. «N°N'OC alkyl Cos 5 « alkylcyano Cos 5 «R’R'N alkylC, 40s ٠ ‏رابطة مباشرة؛ أو 0؛‎ X! ‏حيث تكون‎ (X'R® ‏ومجموعة‎ (R'RN alkyl Cog ‏و‎ R°R*N(SO,) ‏وتكون تن و لع و ل كل على‎ NRZRP ‏أو‎ SOR! ‏المتعتوى أر‎ J «CONR'R® ‏أ‎ ‏وكع هى‎ « alkyl Cou ‏و للعو تاج هى‎ RY ‏؛ وتكون قل و‎ alkyl Cys ‏أو‎ hydrogen ‏حدة‎ ‏ذرات تحتوى على ذرة أو ذرتين‎ ١ ‏أو مجموعة حلقية غير متجانسة من ©؛ أو 6 أو‎ phenyl ‏عدم تجانس؛ يتم اختيارهم كل على حدة من 37 و 0؛ و 5؛ وقد تكون هذه المجموعة الحلقية‎ vo ‏المذكورة أو المجموعة‎ phenyl ‏غير المتجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أو تكون مجموعة‎ ‏ذرات المذكورة ملتجمة اختياريا مع حلقة‎ ١ ‏الحلقية غير المتجانسة المكونة من ©؛ أو١؛ أو‎
— ¢ م _ مشبعة أو غير مشبعة من © أو + ذرات تحتوى على ذرات يتم اختيارها كل على حدة من 6 ؛ و ‎oN‏ و ©؛ و 8 وقد يحدث استبدال فى مجموعة ‎phenyl‏ أو فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواسطة مستبدل أو مستبدلين يتم اختيارهم ‎R® Jaa ig We‏ مع 0 و ‎«RC‏ و الج و ‎RB‏ ‏0 فى أحد نماذج هذه الصورة تم توفير مركبات لها الصيغة ‎XVllla XVII XV) B‏ ول ‎P Cus (XXIII‏ هى حلقة ‎pyridine‏ أو حلقة ‎pyrimidine‏ و ‎L'‏ هى مجموعة تاركة ‎halogend‏ ‎chlorine Jie‏ ؛ وحيث يتم اختيار 83 من ‎alkyl Cog‏ 225100 5 يون ‎R’R*N(0,S) alkyl‏ و من ‎alkyl‏ 278777 « هى ‎.١‏ ‏فى صورة أخرى تم توفير مركبات؛ وهذه المركبات هى: ‎2-Chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]isonicotinamide: ٠١‏ ‎1-(2-Chloroisonicotinoyl)-4-methylpiperazine;‏ ‎6-Chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl}-N-methylnicotinamide;‏ ‎4-{2-[(6-Chloropyrimidin-4-yl)oxy]ethyl} morpholine;‏ ‎-Benzyl-4-[(6-chloropyridine-3 -yl)sulfonyl]piperazine;‏ 1 ‎1-[(6-Chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-(3-methylbutyl)piperazine; Vo‏ ‎1-[(6-Chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-isopropylpiperazine;‏ ‎1-[(6-Chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-ethylpiperazine;‏
1-[(5-Bromo-6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-methylpiperazine; 6-Chloro-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyDpyridine-3-sulfonamide; 6-Chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]pyridine-3-sulfonamide; 6-Chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpyridine-3-sulfonamide; 6-Chloro-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]pyridine-3-sulfonamide; ° 1-[(6-Chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-methyl-1,4-diazepane; 4-[(6-Chloropyridin-3-yl)sulfonyl]morpholine; ‏كقاعدة حرة أو ملح منها.‎ 11) C ‏للاخترا 2 يكون المركب الوسبط مركباً له الصيغة‎ SI ‏فى صورة أخرى‎ (XII ‏و‎ XII {IX ‏الت‎ ‎R 1 / 2 N
Ra 0 ©) « alkyl ‏رم‎ ¢ nitro s chalogen ‏من‎ R? ‏؛ ويتم اختيار‎ hydrogen ‏هى‎ R' ‏حيث‎ ‏؛‎ trifluoromethyl ‏و‎ +» trifluoromethyl ‏و‎ « difluoromethyl ‏و‎ « fluoromethyl ‏د فق‎
— 1" م — ‎Os > trifluoromethyl 5 « difluoromethoxy s‏ م ‎alkylcyano Cos 5 «R°R*™N alkyl‏ « و ‎R’R*N(SO,) alkyl Cp sN’N*OC alkyl Cou‏ ور ‎R’R'N alkyl Cog‏ ومجموعة ‎X'R®‏ ‏حيث تكون ‎X!‏ رابطة مباشرة ‎of‏ مه 5 ‎SOR 4 <SO,NR’R!® J «CONR'R®‏ أو ‎(NRZR‏ وتكون ‎R7‏ و ثب و ‎JSR?‏ على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl C3‏ ¢ وتكون ‎«R®‏ و "لينو اليو ‎RP?‏ هى ‎alkyl Co.‏ و كع هى ‎phenyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة من ‎feo‏ ٠؛‏ أو ‎١‏ ذرات تحتوى على ذرة أو ذرتين عدم تجانس؛ يتم اختيارهم كل على حدة من 7 و ©؛ و 5؛ وقد تكون هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أو تكون مجموعة ‎phenyl‏ المذكورة أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة المكونة من 0 أو؛ أو أ ذرات المذكورة ملتجمة اختياريا مع حلقة مشبعة أو غير مشبعة من 0 أو 7 ذرات تحتوى على \ ذرات يتم اختيارها على حدة من ) » و [؛ و 0؛ءو ‎S‏ وقد يحدث استبدال فى ‎phenyl ic jana‏ أو فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواسطة مستبدل أو مستبدلين يتم اختيارهم من ‎TW‏ ‏وتتصل ‎R®‏ مع فم و ‎«RY‏ و تلبس و ‎.R"?‏ ‏فى أحد نماذج هذه الصورة تم توفير مركبات لها الصيغة © ‎(XII «XII 17 ¢V (I)‏ حيث ‎R'‏ ‏هى ‎hydrogen‏ « ويتم اختيار 82 من ‎halogen‏ ومن مجموعة ‎Cus X'RE‏ تكون ‎X'‏ هى رابطة ‎\o‏ مباشرة؛ و ‎RS‏ هى مجموعة حلقية غير متجانسة من © أو 1 ذرات تحتوى على ذرة أو ذرتين عدم تجانس؛ يتم اختيار كل منهم على حدة من ‎iN‏ و 50 8؛ ‎١ Am‏ أو ‎.١‏ ‏فى صورة أخرى تم توفير مركبات؛ والمركبات المذكورة هى : ‎5-Thien-2-yl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one;‏ ‎5-(2-Furyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one;‏
— ‏م‎ Vv —_ 5-(1,3-Oxazol-5-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one; 5-(1,3-Thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one; 5-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one;
كقاعدة حرة أو ملح منها. م فى صورة أخرى كذلك من الاختراع يكون المركب الوسيط مركباً له الصيغة ]206171. 1ج ‎N‏ م ‎Ze]‏ ‎H‏ ‎ZN‏ ‏ا ‏0 07 8 ‎(XXVID)‏ ‏حيث ‎R!‏ هسى ‎hydrogen‏ ؛ ويتم اختيار ‎R?‏ من ‎nitro g ¢halogen‏ ¢ وم ‎alkyl‏ « و ‎difluoromethyl « fluoromethyl‏ « و ‎trifluoromethyl‏ « و ‎trifluoromethyl‏ « ‎trifluoromethyl 5 » difluoromethoxy s‏ « و0 ‎«R°R*N alkyl C16‏ و ‎alkylcyano Cos‏ 6 و ‎٠‏ ين ‎R°R'N(SO;) alkyl Cos sN°N'OC alkyl‏ و ‎(R'R*N alkyl Cog‏ ومجموعة ‎«X'R®‏ ‏حيث تكون ‎X'‏ رابطة مباشرة ‎Jf‏ 0 و ‎SONRR! J «CONR'R®‏ أر ‎SOR"‏ أو 3اج؛ وتكون تع و لع و ‎JSRY‏ على حدة ‎hydrogen‏ أو © ‎alkyl‏ ؛ وتكون ‎R®‏ و "لين و ‎R"‏ و لع هى ‎«alkyl Coy‏ و ‎R®‏ هى ‎phenyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة من
‎o A —‏ _ ‎١ da Jee‏ ذرات تحتوى على ذرة أو ذرتين عدم تجانس؛ يتم اختيارهم كل على حدة من ‎oN‏ و ©؛ و 5؛ وقد تكون هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أو تكون مجموعة ‎phenyl‏ المذكورة أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة المكونة من ‎oo‏ أو أو 7 ذرات المذكورة ملتجمة اختياريا مع حلقة مشبعة أو غير مشبعة من © أو 7 ذرات تحتوى على ° ذرات يثم اختيارها على حدة من ‎«N 5 ¢ C‏ و 0« و ‎S‏ وقد يحدث استبدال فى مجموعة ‎phenyl‏ ‏أو فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواسطة مستبدل أو مستبدلين يتم اختيارهم ‎TW‏ ‏ونث | مج مع فج و ‎«R10‏ و ‎«R!!‏ و ,+ فى أحد نماذج هذه الصورة تم توفير مركبات لها الصيغة ‎XXVII‏ حيث ‎R'‏ هى ‎hydrogen‏ ¢ ويتم اختيار 12 من ‎cyano «nitro‏ ؛ و ‎.١ Am‏ ‎٠‏ فى صورة أخرى تم توفير مركبات؛ والمركبات المذكورة هى: ‎Ethyl 6-(2-hydroxy-5-nitro-1H-indol-3-yl)nicotinate;‏ ‎Ethyl 6-(2-hydroxy-5-cyano-1H-indol-3-yl)nicotinate;‏ كقاعدة حرة أو ملح منها . فى صورة أخرى كذلك من الاختراع يكون المركب ‎Jap gl‏ مركباً له الصيغة ‎XXVI‏ ‎rR!‏ ‎(R*), N‏ ‎H‏ ‏20 ‎١‏ 0 و ~ 0 — ‎N—R®‏ ‎RY‏ ‎YY ¢‏
- ‏وه‎ - ( XXVIII )
« alkyl ‏رم‎ nitro s «halogen ‏وبتم اختيسار © من‎ ¢ hydrogen ‏هى‎ R' ‏حيث‎
« fluoromethoxy s « trifluoromethyl ‏و‎ ¢ difluoromethyl ‏و‎ « fluoromethyl ‏و‎
« alkylcyano Cos ‏و‎ R°R*N alkyl Ci.6 ‏و0‎ + trifluoromethoxys + difluoromethoxy ‏ومجموعة‎ «RR*N alkyl Cos ‏و‎ «R°R*N(SO,) alkyl Cos «N°N*OC alkyl Cog 5 ٠
‎Cua X'R®‏ تكون ‎X!‏ رابطة مباشرة؛ أو 0 و ‎«CONR'R®‏ أر ‎SOR" J ¢SONR’R'®‏ أو
‏3ا»؛؛ وتكون تع و "لي و 2ل كل على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl C13‏ ؛ وتكون ‎R®‏ و
‏قلي و ‎R'"‏ و قلع هى به ‎alkyl‏ » و 1 هى ‎phenyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة من
‎١ fT ee‏ ذرات تحتوى على ذرة أو ذرتين عدم تجانس؛ يتم اختيارهم كل على حدة من ‎٠‏ ل و ©؛ و 8؛ وقد تكون هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أو تكون
‎7 ‏المذكورة أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة المكونة من ©؛ أو أو‎ phenyl de sana
‏ذرات المذكورة ملتجمة اختياريا مع حلقة مشبعة أو غير مشبعة من * أو + ذرات تحتوى على
‏ذرات يتم اختيارها على حدة من © ؛ و ‎N‏ و ©؛ و 5 وقد يحدث استبدال فى مجموعة ‎phenyl‏
‏أو فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواسطة مستبدل أو مستبدلين يتم اختيارهم من ‎TW‏ ‎No‏ وتتصل 18 مع و "لين و ال و ‎R13‏
‏فى أحد نماذج هذه الصورة تم توفير مركبات لها الصيغة ‎XXVIII‏ حيث ‎R'‏ هى ‎hydrogen‏ ؛ و
‏2 هى مجموعة ‎X'RC‏ حيث أل هى رابطة مباشرة؛ و ‎RE‏ هى مجموعة حلقية غير متجانسة
‏من ‎١5‏ و + ذرات تحتوى على ذرة أو ذرتين عدم تجانس؛ يتم اختيار كل منهم على حده من
‏لامو 0ءو 5؛و ‎Noam‏
‎YYy¢
فى صورة أخرى تم توفير مركبات؛ والمركبات المذكورة هى: ‎3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]-5-pyridin-3-yl-1H-indol-2-ol;‏ ‎3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]-5-thien-2-yl- 1 H-indol-2-ol;‏ ‎5-(2-Furyl)-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]-1 H-indol-2-ol; |‏
م كقاعدة حرة أو ملح منها. فى صورة أخرى كذلك تم توفير مركبات؛ والمركبات المذكورة هى: ‎5-(Hydroxymethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one;‏ ‎2-Oxoindoline-5-carbaldehyde;‏ ‎5-(Chloroacetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one;‏ ‎٠‏ كقاعدة حرة أو ملح منها. تتعلق صورة أخرى من الاختراع باستخدام المركبات التى لها أى من الصيغ ‎XV) 5 $XXV‏ ‎II) C 5 «(XXII «XXI «XVIIla «XVIII‏ و ‎XII 5¢V‏ و ‎XXVII 5 «(XII‏ و ‎XXVIII‏ فى تحضير مركب له الصيغة ‎la‏ أو ‎Ib‏ ‎١‏ الأمثلة ‎al‏ تم استخدامها : سوف يتم الآن توضيح الاختراع بالأمثلة التالية غير المقيدة وما لم ينص على خلاف ذلك فإن: ‎YYV¢‏
‎a \ —‏ _ ‎١ )‏ تكون درجات الحرارة بالدرجات المئوية )¢( ‘ ‎pg‏ إجراء التشغيل عند درجة حرارة الغرفة أى أن درجة الحر ارة تتراو ‎z‏ بين 759-17 . ¢ (7) تم إعطاء كميات الناتج للتوضيح فقط وليس من الضرورى أن تكون هى نفس الكميات التى يمكن الحصول عليها بواسطة تطوير متقن للعملية؛ تم تكرار التحضيرات إذا تطلب الأمر المزيد © من المادة؛ )7( عندما تعطى بيانات الرنين النووى المغنطيسى ‎NMR‏ فإنها تكون فى صورة قيم دلا معطاة بالجزء فى المليون ‎(PPM)‏ بالقياس إلى المذيب أو بالقياس إلى ‎tetramethylsilane (TMS)‏ كمحلول عيارى داخلى؛ ) ¢ ( الرموز الكيميائية لها معانيها المعتادة؛ وثم استخدام رموز ووحدات نظام 51 ‎٠١‏ ) ° ( تم إعطاء نسب المذيب بمصطلح حجم/ حجم ؛ و (7) عند إعطاء الطيف الكتلى يتم إحداث التأين بواسطة التأين الكيميائى ‎(CD)‏ اصطدام الإلكترونات (21؛ أو القذف بالذرات السريعة ‎(FAB)‏ أو الرش بالإلكترونات ‎(ESP)‏ مالم ينص على خلاف ذلك؛ تم إعطاء قيم 0/2 عموما تم فقط تسجيل الأيونات التى توضح الكتلة الرئيسية. ‎١١‏ مثال رقم ) \ ( ‎2-Chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]isonicotinamide‏ ‏إلى محلول من )04,+ جم؛ ‎¥,1Y‏ ملى مول) ‎2-chloroisonicotinic acid‏ فى )+ ‎N.N- (J—Y‏ ‎ dimethylformamide‏ تم إضافة )070,+ ‎can‏ 7,44 ملى مول) ‎.1,1"-carbonyldiimidazole‏ ‎YYV¢‏
‎Y —_‏ 1" — تم تسخين المحلول عند ‎٠‏ لام لمدة ‎Yo‏ دقيقة. ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم إضافة ‎(Le 7,44 can +, YY)‏ مول) ‎NV, N-dimethylethane-1,2-diamine‏ تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخير المذيب تحت التفريغ وتم تتقية المادة المتبقية على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎methanol / chloform‏ / محلول مائى مركز أمونياء ‎٠‏ ) '0 :) كسائل للتصفية التتابعية لتعطى ‎4٠‏ مجم (ناتج 75,7 ) من المركب المذكور كزيت عديم اللون. ‎(d, J] = 5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.56 (dd, J] = 5, 1‏ 8.51 ة ‎'"H NMR (CDCls, 400 MHz)‏ ‎Hz, 1 H), 6.92-7.08 (br s, 1 H), 3.58-3.48 (m, 2 H), 2.59-2.52 (m, 2 H), 2.28 (s, 6 H); MS‏ ‎(TSP) m/z 228 11+1٠‏ ‎١‏ ‏مثال رقم ‎(Y)‏ ‎1-(2-Chloroisonicotinoyl)-4-methylpiperazine‏ ‎Vo‏ ثم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم ) \ ( باستخد ام : ‎L2-chloroisonicotinic acid and 1 -methylpiperazine‏ تمت تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎[methanol / chloroform‏ محلول مائى مركز أمونيا ‎(Yer even)‏ كسائل للتصفية التتابعية ليعطى المركب المذكور كزيت عديم اللون. ً"
_ 4 Y -— 'H NMR (CDCls, 400 MHz) ‏ة‎ 8.51 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.43 (dd, J = 5, 1
Hz, 1 H), 3.66-3.58 (m, 2 H), 3.28-3.21 (m, 2 H), 2.41-2.34 (m, 2 H), 2.30-2.24 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 240 (M++1), )7( ‏مثال رقم‎ 6-Chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methylnicotinamide ه٠‎ ٠١ ؛مجا١( ‏و‎ NN, N-trimethylethylenediamine ‏ملي مول)‎ ٠١ can ٠,١( ‏إلى محلول من‎ ‏ملى‎ ٠١ ‏تم إضافة (لا,اجم؛‎ methylene chloride ‏فى (© 7مل)‎ triethylamine ‏ملى مول)‎ ‏عند درجة حرارة‎ methylene chloride (Je ©+) ‏فى‎ 6-chloronicotinyl chloride ‏مول).‎ ‏الغرفة. بعد تركه ؟ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم التخلص من المذيب تحت التفريغ وتم‎ ‏تم تجفيف‎ . methylene chloride s NaOH ‏تجزئة المادة المتبقية بين محلول مائى ؟ مولار‎ ٠ ‏جم من‎ Y , 1 ‏التفريغ لتعطى‎ Cas) ‏وثم التخلص من المذيب‎ (NapS04) ‏الخلاصات المجمعة فوق‎ ¢« triethylamine / acetonitrile ‏باستخدام‎ silica gel ‏منتج خام. تم تنقية المادة المتبقية على عمود‎ ‏جم (ناتج 7887 ) من المركب المذكور كزيت‎ 7,١ ‏كسائل للتصفية التتابعية لتعطى‎ )٠١:9٠0( ‏لونه أصفر زاهى.‎ 111 (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.62 (d, J =2 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J =8, 2 Hz, 1 H), ‏م‎ ‎7.76 (d,J =8 Hz, 1 H), 3.70 (s, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 3.12 (d, J = 19 Hz, 3 H), 2.64 (s, 1
H), 2.51 (s, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 242 (M"+1). )4( ‏مثال رقم‎ 4-{2-[(6-Chloropyrimidin-4-yl)oxy]ethyl } morpholine
YYV¢
- 4 ~ إلى محلول من )4 + ‎87١7 can),‏ ملى مول) ‎N-(2-hydroxyethyl)morpholine‏ فى )© ‎(J—‏ ‏17717-01067110 تم إضافة (؛71مجم؛ 9,0 ملى مول؛ مشتت ‎Ae‏ فى زيت) ‎sodium hydride |‏ على دفعات. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة؛ وعند 5م لمدة 1,0 ساعة. تم إضافة المحلول المائل إلى الخضرة قطرة قطرة على مدى © دقائق ‎٠‏ إلى محلول من ) ,جم ‎٠.١‏ ملى مول) ‎pyrimidine 5 chlorine‏ فى ‎N,N- (J—e°)‏ ‎dimethylformamide‏ . تم التخلص من المذيب تحت التفريغ؛ وتم تجزئة المادة المتبقية بين ماء ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق (048250 وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ. تم تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ كسائل ‎dia all‏ التتابعية ليعطى ‎aad, VY‏ (ناتج 758 ) من المركب المذكور كزيت أصفر اللون. ‎'H NMR (CDCI3, 400 MHz) & 8.57 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.53 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2 ٠١‏ ‎J = 6 Hz, 2 H), 2.55 (1, J = 4 Hz, 4 H); 130 NMR (CDCI3, 100‏ ) 2.77 ,411 هلا 1-5 ) ‎MHz) & 170.0, 160.7, 158.1, 108.0, 66.9, 64.6, 57.1, 53.9; MS (ESP) m/z 244 (M++1).‏ مثال رقم )0( ‎1-[(6-Chloropyridin-3-yl)methyl]-4-methylpiperazine‏ ‎٠‏ إلى معلق من (3971مجم؛ 0,99 ملى مول) ‎2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine‏ فى )+ ‎(Jeo‏ ‎acetonitrile‏ تم إضافة محلول من (١٠١٠جم؛ ‎(eV Yr‏ مول) ‎N-methylpiperazine‏ فى ‎(Je¥)‏ ‎acetonitrile‏ ثم أضيف ‎cane, AY)‏ 5,99 ملى مول) ‎potassium carbonate‏ . تم تسخين المحلول أصفر اللون الذى تم الحصول عليه عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى ‎5٠0 sad‏ دقيقة. ترك الخليط ليبرد لمدة ‎٠١‏ دقائق وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ. تم تجزئة المادة المتبقية بين ‎Y.‏ ماء؛ ومحلول ‎ethyl acetate y «NaCl‏ . تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة دفعة أخرى من ‎Yyy¢‏
—_ A ‏م‎ —- ‏وتم التخلص من‎ (NaySOs) ‏تم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة فوق‎ . ethyl acetate ‏جم (ناتج 774 ) من المركب المذكور كزيت أصفر اللون.‎ ٠.١ ‏المذيب تحت التفريغ لتعطى‎ 1 (CDCI3, 400 MHz) & 8.31 ) J=2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8. 2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.46 (br s, 8 H), 2.28 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100
MHz) 6 150.2, 150.1, 139.5, 132.8, 124.0, 59.2, 55.0, 53.0, 46.0; MS (ESP) m/z 226 ° (M++1). (1) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridine 1-0106 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine 1-0106 ‏ملى مول)‎ 1,87 a2), V1) ‏تم تقليب خليط من‎ ‏ملى‎ ٠١ »مجار١٠4(‎ (Tilley, J.W. et ‏.له‎ J.Heterocyclic Chem. 1979,16,333 ‏(مذكور فى‎ ٠١ (J—¥+) ‏فى‎ potassium carbonate ‏مول)‎ (la 1,87 ‏و (50,؛جم؛‎ morpholine « ‏مول)‎ ‏ساعة. تم التخلص من المذيب تحت التفريغ وتم‎ VY ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ acetonitrile ‏كسائل‎ (1:4) ethanol / chloform ‏:نو باستخدام‎ gel ‏تنقية المادة المتبقية على عمود‎ ‏من المركب المذكور كمادة صلبة عديمة اللون.‎ ) 78١ ‏(ناتج‎ an) YY ‏للتصفية التتابعية لتعطى‎ 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) ‏ة‎ 8.34 (s, 1 H), 7.39 (d, J =8 Hz, 1 H), 7.16 (dd, 1-2 \o
Hz, 1 H), 3.65 (t, J =5 Hz, 4 H), 3.40 (s, 2 H), 2.40 (t, J = 4 Hz, 4 H); 130 NMR (CDCIl3, 100 MHz) & 140.4 (br), 135.9, 126.6, 126.6, 66.8, 59.2, 53.4; MS (ESP) m/z 229 (M++1), (V) ‏مثال رقم‎
_ 5 3 _
6-Chloro-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridine-3-sulfonamide
ثم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم )7( باستخدام :
‎2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine and 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride‏ (مذكور فى
‎silica ‏أعطت الثنقية على عمود‎ Naegeli, C.et al.
Helv.
Chim.
Actal. 1938,21,1746-1730) ‏كسائل للتصفية التتابعية المركب المذكور‎ (1:4) triethylamine / ethyl acetate ‏باستخدام‎ gel ©
‏بناتج .
‎'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8.79 (d, 1-2 Hz, 1 H), 8.05 (dd, ] = 8,3 Hz, 1 H), 7.42 (d, 17 9 Hz, 1 H), 3.00 (app. t, J = 6 Hz, 2 H), 2.50 (app. ‏ا‎ J = 6 Hz, 2 H), 2.33 (m, 4 H), 1.67 (m, 4 H); 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) 6 155.7, 148.8, 137.8, 136.1, 125.0, 54.1,
‎53.9, 41.6, 23.9; MS (TSP) m/z 290 (M++1). ٠١
‏مثال رقم ‎(A)‏
‎2-Chloro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridine 1-oxide
‏إلى محلول من ‎vv)‏ ؛مجم؛ ‎Y 1 A‏ ملى مول) من :
‎Tilley, J.W. et al, J.Heterocyclic ‏(مذكور فى‎ 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine 1-0106 ‏تم إضافة (٠؟مجم؛ 5,77 ملى مول)‎ acetonitrile (Jo) +) ‏فى‎ (Chem. 1979,16,333 ٠
‏بيروليدين؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخير المذيب؛ وتم
‏إذابة ‎sald)‏ المتبقية فى محلول ‎Sle‏ ¥ مولار ‎HCL‏ وغسلها بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم جعل
‏الطبقة المائية قلوية عند أس 90 ‎A = pH ED‏ بواسطة محلول ‎«NaHCO3‏ وتم استخلاص
‎YY ¢
الخليط § مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎(N2;SO4)‏ ‏وتم تبخير المذيب ليعطى ‎ae EF‏ (ناتج 775 ) من المركب المذكور كزيت أجمر اللون. ‎'H NMR (CDCI3,400 MHz) 6 8.37 (d,J=1 Hz, 1 H), 7.44 (d,J=8 Hz, 1 H), 7.23 (dd,‏ ‎J=8,2 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.51 (m, 4 H), 1.80 (m, 4 H); 13C NMR (CDCIl3, 100‏ هه ‎MHz) 6 140.1, 139.9, 137.2, 126.4, 126.4, 56.4, 54.0, 23.5; MS (ES) m/z 213 (M++1).‏ مثال رقم )2( ‎1-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl}-4-methyl-1,4-diazepane‏ ‏إلى محلول من ) ‎©,YA cana‏ ملى ‎2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine 1-oxide (Js—‏ (مذكور فى 1979,16,333 ‎(Tilley, 1.17. et al, J.Heterocyclic Chem.‏ فى )+¥ ‎(J—‏ ‎acetonitrile ٠‏ إضافة (1,71 جم؛ ‎٠.7‏ ملى مول) ‎N-methylhomopiperazine‏ و ‎YY'+)‏ مجم؛ 5,78 ملى مول) و2700. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,8 يوم. تم التخلص من المذيب تحت التفريغ؛ وتم تجزئة المادة المتبقية بين محلول ملحى 3 ‎ethyl acetate‏ . ثم استخلاص الطبقة المائية بواسطة دفعتين أخريين من ‎ethyl acetate‏ ودفعة واحدة من ‎tetrahydrofuran‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق (,008250 وتبخيرها لتعطى ‎\o‏ تم ‎٠‏ جم (ناتج 6+ ( من المركب المذكور كزيت برتقالى اللون . ‎'H NMR (aceton-d6, 400 MHz) 6 8.30 (dd, J =2 Hz, 1 H), 7.60 (d, ] = 8 Hz, 1 H), 7.29‏ ‎(dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 2.74-2.69 (m, 4 H), 2.62-2.54 (m, 4 H), 2.29 (s, 3‏ ‎H), 1.81-1.75 (m, 2 H); MS (ES) m/z 256 (M++1).‏ تم تحضير الأمثلة ‎)١١-٠١(‏ التالية وفقا لمثال رقم (9):
(V+) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)methyl]pyridine 1 -oxide . 97 ‏الناتج:‎ .4-(1-pyrrolidinyl)piperidine ‏المادة البادئة:‎ 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) ‏33.قة‎ (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J =8 Hz, | H), 7.21 (dd,
J=8,2 Hz, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 2.83-2.78 (m, 2 H), 2.58-2.53 (m, 4 H), 2.15-2.00 (m, 3 °
H), 1.88-1.83 (m, 2 H), 1.81-1.75 (m, 4 H), 1.61-1.53 (m, 2 H); MS (ES) m/z 296 (M++1). ( ١١ ) ‏مثال رقم‎ ٠ 1-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl] -N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine 3-(dimethylamino)pyrrolidine ‏المادة البادئة:‎ / 1١7 ‏الناتج:‎ ‎'H NMR (aceton-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 8.28 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3.66-3.53 (m, 2 H), 2.76-2.63 (m, 2 H), 2.58-2.50 (m, 1 H), 2.43- \o 2.35 (m, 1 H), 2.24-2.21 (m, 1 H), 2.12 (s, 6 H), 1.96-1.89 (m, 1 H), 1.74-1.64 (m, 1 H);
MS (ES) m/z 256 (M++1).
YY\V¢
(V7) ‏رقم‎ J 2-Chloro-5-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl]pyridine 1-oxide 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine 1-oxide ‏إلى محلول من (777مجم؛ 1,76 ملى مول)‎ ‏تم‎ tetrahydrofuran ‏مل)‎ Y) ‏فى‎ (Tilley, J.W. et al, J.Heterocyclic Chem. 1979,16,333 (J 1,0) ‏فى‎ 4-methylpiperidine ‏ملى مول)‎ 7,495 cana TEV) ‏إضافة محلول من‎ ‏ملى مول؛‎ ¥,VE can) ,€VY) ‏و‎ potassium iodide ‏؛ وكمية حفزية من‎ tetrahydrofuran ‏تم تقليب الخليط بلطف عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ .2/0- carbonate ‏ملى مول/ جم)‎ 0
Jue ayo sey Su ٠١ polyethylene ‏أسبوع واحد. تم ترشيح الخليط (بواسطة مرشح‎ ‏مشبع‎ (Sle ‏الرشيح بواسطة محلول‎ Jue ‏تم‎ . methylene chloride ‏الخرزات بعدة دفعات من‎ ‏وتجفيفه فوق (,04050؛ وتم تبخير المذيب ليعطى منتج خام تمت تنقيته بواسطة‎ (NaHCO; ‏من‎ ٠ ‏كسائل للتصفية التتابعية‎ (0:90) ¢ ethanol / chloform ‏كروماتوجراف العمود باستخدام‎ ‏مجم (ناتج 757 ) من المركب المذكور كزيت أصفر اللون.‎ VIA ‏ليعطى‎ ‎'H NMR ) 00013, 400 MHz) ‏ة‎ 8.37 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (dd,
J=8,2 Hz, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 2.80-2.75 (m, 2 H), 2.00 (dt, J = 12, 2 Hz, 2 H), 1.63- 1.58 (m, 2 H), 1.45-1.30 (m, 1 H), 1.22 (m, 2 H), 0.92 (d, J = 6 Hz, 3 H); MS (ES) m/z Vo 241 (M++1). (0) ‏مثال رقم‎ 1-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-4-phenylpiperazine
YYY§
oy. - تم غسل ( ‎cde (a ٠,460 cane,‏ 4 7,8 ملى مول/ ‎PS-Diisopropylethylamine (pa‏ بواسطة : ‏مجم؛ 0 ملى مول)‎ ٠ ( ‏إضافة‎ 215 tetrahydrofuran
Tilley, J.W. et al, J.Heterocyclic Chem. 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine 1-oxide ‏ملى‎ 1,1١7 ‏مجم؛‎ VAY) ‏إضافة محلول من‎ 5. tetrahydrofuran (Je) ‏ثم‎ 3 ‏و تم إضافة كمية حفزية من‎ tetrahydrofuran )لم١( ‏فى‎ 1-phenylpiperazine ‏مول)‎ © ‏لفة/دقيقة) عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠٠١( ‏؛ وتم تقليب الخليط بلطف‎ potassium iodide
PS-Isocyanate ‏ملى مول؛ 1,76 ملى مول/جم)‎ ٠,40 cpa, Av) Jud ‏أسبوع واحد. تم‎ ‏.تم‎ tetrahydrofuran ‏وتم إضافتها إلى الخليط ثم أضيف (امل)‎ tetrahydrofuran ‏بواسطة‎ ‏ساعة. تم ترشيح المعلق‎ ١9 ‏لفة/دقيقة) عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠٠١( ‏تقليب المعلق بلطف‎ ‏ميكرومتر)؛ وتم غسل الراتتجات بواسطة‎ ٠١ polyethylene gi ya) ‏باستخدام‎ ٠ ‏تم التخلص من المواد المتطايرة تحت‎ . ethanol y «tetrahydrofuran 5 methylene chloride tetrahydrofuran ‏من‎ ١:١ ‏خليط‎ (Je A) ‏التفريغ وتم عمل معلق من المادة المتبقية فى‎ ‏تم‎ .N-ethyl-N, N-diisopropylamine ‏ملى مول)‎ «YA ‏ميكرولترء‎ ٠ ) ‏ثم أضيف‎ ethanol ‏و‎ «PS-Thiophenol ‏ملى مول/ جم)‎ 1,70 (Use ‏ملى‎ +, YA cane, YY) ‏إضافة الخليط إلى‎ ‏تم الانتفاخ المسبق‎ 00 — carbonate ‏ملى مول/جم)‎ 7,٠١ ‏ملى مول؛‎ YA Gadde) ve ‏لفة/دقيفة) عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠٠١( ‏تم تقليب الخليط عند‎ . tetrahydrofuran ‏لكليهما فى‎ « methylene chloride ‏طوال الليل وبعد ذلك ترشيحه. تم غسل الراتتجات بواسطة‎ ‏مجم (ناتج‎ VEY ‏وتم تركيز الرشيح تحت التفريع ليعطى‎ ¢ ethanol s «tetrahydrofuran ‏و‎ 7 ) من المركب المذكور.
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8.42 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.89-6.85 (m, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.22-3.18 (m, 4
H), 2.65-2.60 (m, 4 H); MS (ES) m/z 304 (M++1). (VF) ‏التالية وفقا لمثال رقم‎ (VA) £) ‏تم تحضير الأمثلة‎ (ً ( ‏مثال رقم‎ ٠ 1-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-4-[2 -nitro-4-(trifluoromethyl) phenyl]piperazine ‏المادة البادئة:‎
CAN ‏الناتج‎ 1 -[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) ‏ة‎ 8.43 ) 121 Hz, 1 H), 8.06 (d, J =2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, ٠١
J=9,2Hz 1 H),7.45(d,J=8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J =8,2 Hz, 1 H), 7.16 (d, 17 9 Hz, 1
H), 3.54 (s, 2 H), 3.18 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2.64 (t, J = 5 Hz, 4 H); MS (ES) m/z 417 (M++1). (10) ‏مثال رقم‎ 3-[[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl](ethyl)amino]propanenitrile ٠٠ . 7 ‏الناتج:‎ ¢ 3-(ethylamino)propionitrile ‏المادة البادئة:‎
— 7 Y —_ 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) & 8.35 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (dd,
J=9,1Hz, 1H), 3.60 (s,2 H), 2.82 (t,J=7Hz,2 H),2.60 ‏ي)‎ 1-7 Hz, 2H), 2.47 (1, J -7 Hz, 2 H), 1.07 (t, J = 7 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 240 (M++1). (01) ‏مثال رقم‎
N-(4-Chlorobenzyl)-N-[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N-methylamine ° . 7٠٠٠ ‏الناتج:‎ ¢ p-chloro-N-methylbenzylamine ‏المادة البادئة:‎ 'H NMR (CDCI3/DMS0-d6, 7:1, 400 MHz) ‏ة‎ 8.39 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.34-7.26 (m, 4 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 3.54 (d,J=2Hz,2 H),3.45(s,2 H),2.20(d,] = 2 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 297 (M++1). \ (OV) ‏مثال رقم‎
N-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N-(2-furylmethyl)-N-methylamine . 7 1١ ‏؛ الناتج:‎ N-methylfurfurylamine ‏المادة البادثة:‎ 'H NMR ) 0013, 400 MHz) § 8.37 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (dd,
J=2,1Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8,2 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J] = 3, 2 Hz, 1 H), 6.22-6.20 (m, 1 Vo
H), 3.61 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H); MS (ES) m/z 253 (M++1). (VA) ‏مثال رقم‎
YYV¢
N-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N-methyl-N-phenylamine . ZY ++ : N-methylaniline ‏المادة البادئة:‎ 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) ‏ة‎ 8.26 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.20 (m, 2 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 6.81-6.75 (m, 1 H), 6.71-6.67 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.02 (s, 3 H); MS (ES) m/z 249 (M++1). ° (V4) ‏مثال رقم‎ 5-(Azetidin-1-ylmethyl)-2-chloropyridine 1-oxide
MS(ES) m/z 199 M'+1). Z ٠٠١ ‏؛ الناتج:‎ azetidine ‏المادة البادئة:‎ \ (V+) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[(3-methylpiperidin-1-yl)methyl]pyridine 1-oxide ‏بواسطة‎ PS-Diisopropylethylamine ‏ملى مولء 4 7,5 ملى مول/جم)‎ ٠,460 cane, f) ‏تم غسل‎ : ‏ملى مول) من‎ ١,97 ؛مجم٠٠١( ‏وتم إضافة‎ tetrahydrofuran
Tilley, J.W. et al, J.Heterocyclic Chem. 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine 1-006 Vo 3-methylpiperidine ‏تم إضافة محلول من‎ . tetrahydrofuran (JV) ‏)ثم أضيف‎ 3 ‏؛ وتم تقليب الخليط‎ potassium iodide ‏وكمية حفزية من‎ «tetrahydrofuran (Je V,0) ‏فى‎
— $ 7 — بلطف ‎Av)‏ لفة /دقيقة) عند درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام. تم غسل ‎aa) YY)‏ 1,46 ملى مول؛ ‎٠,٠١‏ ملى مول/جم) ‎PS-isocyanate‏ بواسطة ‎tetrahydrofuran‏ وأضيفت إلى الخليط ثم أضيف ) ‎tetrahydrofuran (JY‏ . تم تقليب المعلق بلطف ) ‎٠٠‏ لفة/ دقيقة) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم إضافة )+0 ميكروالتر؛ ‎YA‏ ,+ ملى مول) ‎N-Ethyl-N,N-‏ ‎diisopropylamine | ٠‏ ¢ و )4,11 جي ‎(Ja ٠,14‏ مول 7,58 ملى مول/جم) ‎carbonate‏ — ‎MP‏ وتم خلط المحتويات وتقليبها بلطف لمدة ‎YE‏ ساعة. تم ترشيح الخليط باستخدام (مرشح ‎٠١ polyethylene‏ ميكرومتر) ؛ وتم غسل الراتتجات بواسطة ‎methylene chloride‏ . تم التخلص من المواد المتطايرة تحت التفريغ لتعطى ‎VFA‏ مجم (ناتج 7960 ) من المركب المذكور. ‎MS(ES) m/z 241 (M'+1)‏ ‎:)٠١( ‏تم تحضير الأمثلة (17-71) التالية وفقا لمثال رقم‎ ٠ (1) ‏مثال رقم‎
N-[(6-Chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N-cyclohexyl-N-methylamine ‎MS(ES) m/z 255 (M*+1) 741 ‏الناتج:‎ ¢ N-methylcyclohexylamine ‏المادة البادئة:‎ ١ (7) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridine 1-oxide
MS (ES) m/z 227 (M"+1) . piperidine ‏المادة البادئة:‎ ‎YYYE
-— م 7 _ مثال رقم ‎(YY)‏ ‎5,6-Dibromo-1,3-dihydroindol-2-one.‏ ‏تم إذابة ‎١.8 cane) A)‏ ملى مول) ‎6-Bromooxindole‏ فى ‎acetic acid (Jet)‏ وتم التقليب لمدة © دقائق عند ‎ian‏ حرارة الغرفة . تم إضافة ) ‎١‏ »جم مر ملى مول) ‎N-Bromosuccinimide ٠‏ 55 تقليب خليط التفاعل أصفر اللون لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم صب الخليط على ثلج وتم جمع الر اسب الناتج بواسطة الترشيح وتجفيفه تحت التفريغ ليعطى ‎١,197‏ جم (ناتج ‎AY‏ 7 ) من المركب المذكور كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎'H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 6 10.61 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 3.52 (s, 2‏ ‎H).‏ ‎٠١‏ ‏مثال رقم )1( ‎1-Benzyl-4-[(6-chloropyridine-3-yl)sulfonyl]piperazine‏ ‏إلى محلول من )£0,+ ‎«Ja‏ 09,¥ ملى مول) ‎benzylpiperazine‏ فى )© امل) ‎methylene‏ ‎chloride Vo‏ مبرد على حمام تلج تم إضافة )+0,+ جم؛ 7,77 ملى مول) ‎6-chloropyridine-3-‏ ‎sulfonyl chloride‏ (مذكور فى )1938,21,1746-1750 ‎Naecgeli, Cet al.
Helv.
Chim.
Actal.‏ مذابة فى ( ٠مل) ‎methylene chloride‏ ببطء تم تقليب خليط التفاعل لمدة 0 دقيقة وتم ترشيح
الراسب الأبيض المتكون وغسله بواسطة ‎methylene chloride‏ وماء ليعطى بعد التجفيف ‎٠,18‏ ‏جم (ناتج 47 7 ) من المركب المذكور. ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 58.70 (d, J =3 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J =8, 3 Hz, 1 H),‏ ‎(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.50-7.43 (m, 2 H), 7.38-7.30 (m, 3 H), 4.23 (br s, 2 H), 3.79-‏ 7.76 ‎(m, 2 H), 3.45-3.18 (m, 2 H), 3.11-2.96 (m, 2 H), 2.96-2.81 (m, 2 H); MS (ES) m/z °‏ 3.63 ‎(M+ +1).‏ 352 مثال رقم ‎(Ye)‏ ‎1-[(6-Chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-(3-methylbutyl)piperazine‏ ‏إلى محلول من )£1 ‎cane,‏ 7,10 ملى مول) ‎4)1-(3-methylbutyl)piperazine‏ 582 فى ‎Yamane, 1. et al.
Chem.
Pharm.
Bull. 1993,41,148-155) ٠‏ فى ‎methylene chloride (Je ٠١(‏ مبرد على حمام تلج ثم ببطء إضافة ف 0 جم ‎Y 1 7١‏ ملى مول) من : ‎6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride :‏ (مذكور فى ‎Naegeli, Cet al.
Helv.
Chim.
Actal.‏ )1938,21,1746-1750 مذابة فى )+ ‎methylene chloride (Je)‏ . تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎©٠‏ دقيقة وتم إضافة ‎(Je Yo)‏ محلول مائى 70 ‎HCL‏ وتم فصل الأطوار. تم جعل الطبقة ‎١‏ المائية قلوية حتى أس هيدروجيني ‎pH‏ 4 وتم استخلاص الخليط بواسطة ‎methylene chloride‏ . ثم مز ‎z‏ الطبقات العضويةء وتجفيفها فوق ‎(Na;SOy)‏ وثم التخلص من المذيب تحت التقريغ لتعطى ‎lo.‏ مجم (ناتج ‎LAY‏ ( من المركب المذكور كمادة ‎Alia‏ بيضاء اللون
"H NMR ) 00013, 400 MHz) 8 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J =8,2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J =8 Hz, 1 H), 3.33-3.05 (m, 4 H), 2.86-2.29 (m, 6 H), 1.66-1 .50 (m, 1 H), 1.5-1.28 (m, 2 H), 0.88 (d, J = 7 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 332 (M+ +1). ‏مثال رقم (7؟)‎ 1-[(6-Chloropyridin-3-yl)sulfonyl}-4-isopropylpiperazine ٠ 6-1 ‏و‎ N-isopropylpiperazine ‏باستخدام‎ (Y0) ‏تم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم‎
Naegeli, Cet al. Helv. Chim. Actal. ‏(مذكور فى‎ chloropyridine-3-sulfonyl chloride . 7 894 ‏الناتج‎ 1938,21,1746-1750) 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) ‏ة‎ 8.73 ) 1-3 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J =8 Hz, 1 H),3.12-3.01 (m, 4 H), 2.76-2.63 (m, 1 H), 2.63-2.54 (m, 4 H), 0.99 (d, J ٠١ - 7 Hz, 6 H); 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) ‏ة‎ 156.1, 149.3, 138.2, 131.7, 125.0, 54.8, 48.0, 46.7, 18.7: MS (ES) m/z 304 (M+ +1). (YY) ‏مثال رقم‎ 1-[(6-Chloropyridin-3-yl)sulfonyl}-4-ethylpiperazine ٠ 6-1 ‏و‎ N-cthylpiperazine ‏باستخدام‎ (Y0) ‏تم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم‎
Naegeli, Cet al. Helv. Chim. Actal. ‏(مذكور فى‎ chloropyridine-3-sulfonyl chloride . 7 8 ‏الناتج‎ .1938,21,1746-1750(
_- YA — 'H NMR ) 02013, 400 MHz) & 8.75 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J =8 Hz, 1 H), 3.16-3.06 (m, 4 H), 2.60-2.46 (m, 4 H), 2.42 (q, J =7 Hz, 2 H), 1.04 (t, J=7 Hz, 3 H); 130 NMR (CDCI3, 100 MHz) ‏ة‎ 155.8, 148.9, 137.8, 131.3, 124.7, 51.9, 51.6, 46.0, 11.9; MS (ES) m/z 290 (M+ +1). (Y A) ‏مثال رقم‎ 1-[(5-Bromo-6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-methylpiperazine bromine —© ‏و‎ l-methylpiperazine ‏باستخدام‎ (V) ‏تم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم‎ . 7 91 ‏الناتج‎ .6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride ‏و‎ ‎'H NMR (CDCI3, 400 MHz) ‏ة‎ 8.59 (d, 1-2 Hz, 1 H), 7.67 (d, ] = 2 Hz, 1 H), 3.08-3.01 (m, 4 H), 2.43 (t, J =5 Hz, 4 H), 2.22 (5, 3 H); 13C NMR (CDCIl3, 100 MHz) 5 155.5, ٠١ 146.8, 141.2, 132.7, 121.4, 54.2, 46.3, 46.1. (V9) ‏مثال رقم‎ 6-Chloro-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridine-3-sulfonamide ٠م‎ ‏(مذكور فى‎ 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride ‏مول)‎ (lo ¥ ‏إلى محلول من (71770مجم؛‎ methylene chloride (Je) +) ‏فى‎ (Naegeli, Cet al.
Helv.
Chim.
Actal. 1938,21,1746-1750 (J. ‏(مذكور فى‎ methyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine ‏ملى مول)‎ ¥ cana¥AE) ‏تم إضافة‎
‎Vv 4 —‏ ب_ ‎Amer.
Chem.
Soc. 1955,77,3632-3634 :‏ مذابة فى )+ ‎methylene chloride (Ja)‏ نقطة نقطة. ثم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند ‎day‏ حرارة الغرفة وبعد ذلك ثم استخلاصه بواسطة محلول ‎HCI IY‏ تم جعله الطبقة المائية الحمضية قلوية بواسطة محلول مائى مشبع من ‎NaHCO;‏ وتم استخلاصه بواسطة ‎methylene chloride‏ تم تجفيف الطور العضوى فوق ‎٠‏ (بوقيدا) وتبخيره تحت التفريغ ليعطى ‎yo‏ د »جم (ناتج ‎JY‏ ( من المركب المذكور . ‎MS (ES) m/z 304 1 +1(‏ مثال رقم ‎(V+)‏ ‎6-Chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]pyridine-3-sulfonamide‏ ‏تم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم ‎(YA)‏ باستخدام : ‎6-chloropyridine-3-sulfonylchloride and N,N-dimethylethane-1,2-diamine | ٠‏ الناتج : ‎VX‏ / & ‎MS (ES) m/z 264 (M'+1)‏ مثال رقم ‎(VY)‏
‎6-Chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpyridine-3-sulfonamide ٠٠ ‏فى‎ N-ethyl-N,N-dimethylethane-1,2-diamine ‏ملى مول)‎ 4,4 «da +,1Y) ‏إلى محلول من‎ 6-chloropyridine-3-sulfonyl (Use ‏ملى‎ 4 ¢an+,A0) ‏تم إضافة‎ methylene chloride (Ja) +) ‏مذابة فى‎ Naegeli, Cet al.
Helv.
Chim.
Actal. 1938.21, 1746-1750) ‏فى‎ 055%) chloride
‎A+ -‏ - (١٠مل) ‎methylene chloride‏ قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل ‎Pe sad‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم استخلص بواسطة محلول 5 7 ‎HCI‏ تم جعل الطبقة ‎Al‏ الحمضية قلوية بواسطة محلول ‎(Sle‏ مشبع من ‎NaHCO3‏ وتم استخلاصه بواسطة ‎methylene chloride‏ . تم تجفيف الطور العضوى فوق ‎(NapS0s)‏ وتبخيره تحت التفريغ ليعطى 7١١٠جم‏ (ناتج ‎Ve‏ 7 ) من 0 المركب المذكور. (0+1 292 ‎MS(ES) m/z‏ مثال رقم ‎(VY)‏ ‎6-Chloro-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]pyridine-3-sulfonamide‏ ‏تم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم ‎(YY)‏ باستخدام : ‎.(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylamine‏ الناتج: ‎MS (ES) m/z 304 )11+( ٠ / oA‏ ‎ve‏ مثال رقم ‎(YY)‏ ‎1-[(6-Chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-methyl-1,4-diazepane‏ ‏تم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم ‎(TV)‏ باستخدام ‎1-methylhomopiperazine‏ . الناتج: ‎MS (ES) m/z 290 (M*+1) . Z ٠‏ مثال رقم (74) م ‎4-[(6-Chloropyridin-3-yl)sulfonyljmorpholine‏
تم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم ‎)7١(‏ باستخدام ‎morpholine‏ . تم تنقية المنتج ‎pall‏ ‏على عمود ‎silica gel)‏ باستخدام ‎(V:V) «ethyl acetate / heptane‏ كسائل ‎Lda all‏ التتابعية؛ الناتج: 60 7 ‎MS (ES) m/z 263 (M'+1)‏ مثال رقم ‎(Ve)‏ ‏ه ‎Ethyl 6-(2-hydroxy-5-nitro-1H-indol-3-yDnicotinate‏ إلى محلول مبرد من (8,77جم؛ 79,3 ملى مول) ‎S-nitrooxindol‏ فى )+ ‎(J—©‏ ‎N,N-dimethylformamide‏ تم إضافة (6راجي ‎YO‏ ملى مول) ‎sodium hydride‏ خلال © دقائق عند ٠'م.‏ بعد ترك الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق عند صفر م تم إضافة )0,0 جم 776,1 مل مول) ‎chloronicotinic acid ethyl ester‏ قطرة قطرة وتم تسخين خليط التفاعل عند ه١١‏ مم لمدة ‎٠‏ £0 دقيقة. تم تخفيف الخليط بواسطة )+ + ‎(aY‏ ماء و (١٠٠مل)‏ محلول مائى مشبع من [10110. تم ترشيح الراسب المتكون وغسله بواسطة ماء ‎ethyl acetate 3 « methanol y‏ « ‎diethyl ether‏ . تم تجفيف المادة الصلبة خضراء اللون المتبقية لتعطى ١,؛جم‏ (ناتج 7497 ) من المركب المذكور. ض ‎(s, 1 H), 11.24 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.26 (s, 1‏ 14.57 ة ‎'H NMR (DMSO0-d6, 300 MHz)‏ ‎H),8.10(d,J=9Hz, 1 H),7.92(d,J=8Hz, 1 H),7.67(d,J=9Hz, 1 H),7.03(d,J=9 \o‏ ‎Hz, 1 H),4.31(q,J=7Hz,2 H), 1.32 (t, J =7 Hz, 3 H).‏ مثال رقم )77( ‎Ethyl 6-(2-hydroxy-5-cyano-1H-indol-3-yl)nicotinate‏
إلى محلول من ( ‎YTV (aaa Yo‏ ملى مول) ‎5-cyanooxindole‏ فى )© ‎N,N- (J—‏ ‎DIMETHYLFORMAMIDE‏ ثم تسخين خليط التفاعل عند ‎a ١٠٠١١‏ لمدة ‎Vo‏ دقيقة وتم إضافة ) ‎(Ja0 ٠‏ ماء و ) ‎(JY ٠‏ محلول مائى مشبع من ‎«NH,Cl‏ واستخلص بواسطة ‎ethyl‏ ‏8 . تم فصل الأطوار؛ وتم فصل المركب المذكور فى صورة الراسب المتكون فى الطور 0 العضوى بالترشيح . تم تركيز المذيب تحت التفريع وتم فصل المنتج الإضافى المترسب ليعطى
إجمالاً ‎٠٠١‏ مجم (ناتج 7764 ) من المركب المذكور. ‎(br s, 1 H), 11.00 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.95 (s,‏ 14.50 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)‏ ‎H), 7.80 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.50-4.15 (m, 2 H), 1.32 (t, J =‏ 2 ‎Hz, 3 H).‏ 7
(vv) ‏مثال رقم‎ ١ 5-Pyridin-3-yl-1,3-dihydro-2 H-indol-2-one £,£A <aa),10) ‏و‎ ¢ 5-bromooxindole ‏ملى مول)‎ 4,448 canv,30) ‏تم تسخين خليط من‎ ‏ملى مول) الإطاعة10‎ ١,4 ‏و (77,راجم؛‎ ¢ 3-(tri-n-butylstannyl)pyridine ‏مول)‎ lo bis(triphenylphospine palladium (II) ‏ملى مول)‎ 77 cane, V1 ) ‏و‎ cammonium chloride ‏عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي طوال الليل. بعد‎ acetonitrile (JaY +) ‏فى‎ chloride vo ‏تم إضافة‎ chloform )لم٠٠١( ‏التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تخفيف الخليط بواسطة‎ ‏تم ترشيح الخليط خلال سلايت وتم فصل‎ . potassium fluoride 7٠ ‏محلول‎ (Ja YO!) ‏وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ. تم‎ (NaS) ‏الطبقات. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ ‏كسائل‎ (1:04) ethanol / chloform ‏باستخدام‎ silica gel ‏تنقية المادة المتبقية على عمود‎
للتصفية التتابعية لتعطى ‎١65‏ مجم (ناتج ‎VA‏ 7 ) من المركب المذكور كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎(br s, 1 H), 7.97 (d, J =2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J =‏ 9.64 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎Hz, 1 H), 7.21-7.10 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.73-6.65 (m, 1 H), 6.65-6.54 (m, 1 H),‏ 5,1 ‎(d, J =8 Hz, 1 H), 2.69 (s, 2 H); MS (ES) m/z 211 (M+ +1). °‏ 6.08 مثال رقم ‎(VA)‏ ‎5-Thien-2-yl-1,3-dihydro-2 H-indol-2-one‏ تم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم ‎(YV)‏ باستخدام ‎S-bromooxindole‏ و ‎tri-n-‏ ‎MS (ES) m/z 216 (M*+1) . butyl(2-thienyl)tin‏ ‎٠١‏ مثال رقم ) ‎(v4‏ ‎5-(2-Furyl)-1,3-dihydro-2 H-indol-2-one‏ تم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم ‎(YV)‏ باستخدام ‎S-bromooxindole‏ و ‎tri-n-‏ ‎MS (ES) m/z 200 11 +1( butyl(2-furyl)tin‏ ‎\o‏ ‏مثال رقم )£4( ‎5-(Hydroxymethyl)-1,3-dihydro-2 H-indol-2-one‏ فق
إلى خليط مبرد بالتلج من )0,+ ‎can‏ 7,6 ملى مول) ‎methyl 2-oxoindoline-5-carboxylate‏ فى
خليط من ‎ethanol / tetrahydrofuran‏ (7:150,؛ مل) تم إضافة (١٠١مجسم؛‏ 5,7 ملى
مول) ‎lithium borohydride‏ دفعة واحدة. بعد ‎7٠‏ دقيقة تم إضافة ‎cana ٠٠١(‏ 5,؛ ملى مول)
‎lithium borohydride‏ وتم تقليب محلول التفاعل لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة دفعة ثالثة من ‎cone You)‏ 9,7 ملى ‎lithium borohydride (Use‏ .
‏و(7:٠مل) ‎ethanol‏ وتم تقليب محلول التفاعل لمدة ‎١4‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم
‏إخماد التفاعل بواسطة )+ ‎(Jo)‏ ماء و ‎Yr)‏ مل) محلول مائى مشبع من ‎ammonium chloride‏
‎(Na;SOy) ‏المجمعة فوق‎ iy gain all ‏ثم تجفيف الأطوار‎ ٠ ethyl acetate ‏واستخلص بواسطة‎
‏وتبخيرها عند التفريغ. تم تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎methylene‏ ‎)٠:٠١( methanol / chloride ٠‏ كسائل للتصفة التتابعية ليعطى ‎٠60‏ مجم (ناتج ‎YY‏ 7 ) من
‏المركب المذكور.
‎'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 10.3 (brs, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1 H),
‎6.74 (d,J=8 Hz, 1 H),5.03 (t,J=6 Hz, 1 H), 4.41 (7, =6 Hz, 2 H), 3.44 (s, 2 H).
‎Ve
‏مثال رقم )£1(
‎2-Oxoindoline-5-carbaldehyde
-— م ‎A‏ — تم إضافة )+ ‎YE‏ مجم 7,4 ملى مول) ‎chromium(VI) oxide‏ إلى )¥ ‎pyridine (J—‏ مبرد بالثلج. تم إضافة (7مل) ‎pyridine‏ إلى المعلق أصفر اللون المتكون وكذلك ‎GA aaa To)‏ ملى مول) ‎S-(hydroxymethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one‏ مذابة فى (؟مل) ‎pyridine‏ . تم إخماد التفاعل بعد ‎Yo‏ دقيقة بإضافة ‎(Jeo ٠‏ ماء واستخلص بواسطة ‎٠. ethyl acetate‏ تم تجفيف ‎٠‏ الأطوار العضوية فوق (048250 وتبخيرها تحت التفريغ. تم تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎)٠:٠١( methanol / methylene chloride‏ كسائل للتصفية التتابعية ليعطى ‎٠‏ مجم (ناتج 47 7# ) من المركب المذكور. مثال رقم ‎(£Y)‏ ‎5-(1,3-Oxazol-5-yl)-1,3-dihydro-2 H-indol-2-one‏ ‎٠‏ تم تسخين خليط من (0٠مجم؛ ‎YA‏ ,+ ملى مول) ‎2-0xoindoline-5-carbaldehyde‏ ¢ 5 )£0 ١مجم؛‏ ‎Lo 5‏ مول) ‎tosylmethyl isocyanide‏ ¢ و(١٠مجم‏ #8 ملى مول) ‎potassium‏ ‎carbonate‏ فى (١٠مل) ‎methanol‏ عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ¥ ساعة. تم تركيز الخلبط تحت التفريبغ وتخفيفه بو ‎al‏ محلول مائى مشبع من ‎sodium‏ ‎hydrogencarbonate‏ واستخلص بواسطة ‎methylene chloride‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية ‎١‏ المجمعة فوق (0182504) وتبخيرها تحت التفريغ. تم تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎١ ethyl acetate / heptane‏ (١:4)؛‏ كسائل للتصفية التتابعية ليعطى ‎٠‏ ؛ مجم (ناتج "© 7 ) من المركب المذكور. ‎s, 1 H), 8.36 (br s, 1 H), 7.64-7.44 (m, 3 H),‏ ) 10.54 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)‏ ‎(d, J = 8 Hz, 1 H), 3.54 (br s, 2 H).‏ 6.89
مثال رقم )£7( ‎5-(Chloroacetyl)-1,3-dihydro-2 H-indol-2-one‏ إلى خليط من ‎YYA a2 V)‏ ملى ‎a a¥) aluminum trichloride (Use‏ 7,15ملى مول) ‎chloroacethyl chloride‏ فى )+ ‎carbon disulfide (Jet‏ تم إضافة ‎VY)‏ "جم؛ 0 ‎Yr‏ ملى مول) 0 أوكسيندول وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة 3,5 ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وثم إخماده بحرصض ‎٠ ) dad‏ دمل) ماء مبرد. ثم تقليب خليط التفاعل الذى تم إخماده لمدة ¥ ساعة وتم ترشيح الراسب المتكون وغسله مرتين بالماء. تم تجفيف المادة الصلبة لتعطى ,"جم (ناتج 787 ) من المركب المذكور. ‎(br s, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1‏ 10.82 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)‏ ‎H), 6.92 (d, J =8 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H). ٠.١‏ مثال رقم )56( ‎5-(1,3-Thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-2 H-indol-2-one‏ تم تسخين معلق من }0 ‎cane TY‏ ¥ ملى ‎5-(chloroacetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (Use‏ + و(" ‎"٠١ cdo‏ ملى مول) ‎thioformamide‏ (مذكور فى 858-868 ,1995 ‎(J.Med.Chem.‏ ‎cde ».47( ٠‏ ؟ ملى مول) ‎dioxane dé triethylamine‏ عند ١١٠٠م‏ لمدة ؟ ساعات. تم إضافة (١٠مل؛ ‎٠١‏ ملى مول) ‎thioformamide‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎1٠١‏ م لمدة ‎١‏ ساعة. تم خلط هذه التشغيلة مع تشغيله جديدة تبدأ ب ١77مجم‏ من : دقف
‎5-(chloroacetyl)-1,3-dihydro-2 H-indol-2-one‏ وتم تركيز مخاليط التفاعل المجمعة حتى حجم ‎٠‏ مل تقريبا وتم إضافة )+ ‎(Jao‏ محلول ‎(Sle‏ مشبع من ‎sodium hydrogencarbonate‏ وتم استخلاص المحلول بواسطة ‎ethyl acetate‏ . ثم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق (048250 وتبخيرها تحت التفريغ. تم تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام هه ‎(Y:)) ethyl acetate | heptane‏ كسائل للتصفية التتابعية ليعطى ‎40٠0‏ مجم (ناتج 38 7 ) من المركب المذكور. ‎'H NMR )01/150-06, 300 MHz) 8 10.47 (s, 1 H), 9.15 )6, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.83 (br 5,‏ ‎H), 6.87 (d, ] = 8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2 H); MS (ES) m/z 217 (M+ +1).‏ 2 مثال رقم )£0( ‎5-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one ٠‏ ثم تسخين معلق من (5 ‎Y,‏ جم ٠٠لا‏ ملى مول) من : ‎1,١69 cana 084) 4 » 5(chloroacetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one‏ ملى مول) ‎thioacetamide‏ فى ‎acetic acid (JeYA)‏ عند ‎"A+‏ م لمدة ؟ ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم ترشيح الراسب المتكون وغسله مرتين بواسطة ‎ethyl acetate‏ وغسله مرتين ‎١٠‏ بواسطة ‎diethyl ether‏ وتم تجفيف المادة الصلبة تحت التفريغ لتعطى ‎V0‏ جم (ناتج 791 ) من المركب المذكور. ‎(s, 1 H), 7.90-7.70 (m, 3 H), 6.85-6.75 (m, 1‏ 10.49 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)‏ ‎H), 3.55 (s, 2 H), 2.70 (s, 3 H).‏
)45( ‏رقم‎ Oo 3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]-5-pyridin-3-yl-1 H-indol-2-ol ‏فى‎ ( hexane ‏ثم غسله ب‎ Cu) ‏من‎ / ٠١ ‏ملى مول ؛ مشتت‎ \,Y tax ٠ © ) ‏إلى معلق من‎ 5- ‏.تم إضافة محلول من (9٠,١٠جم؛ 0,90 ملى مول)‎ N,N-dimethylformamide ‏(”مل)‎ ‏تم تقليب‎ . N,N-dimethylformamide (Jat ) ‏فى‎ pyridin-3-yl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one © : ‏ملى مول) من‎ ١,60 ‏تم إضافة )§ 1+ جم؛‎ . nitrogen ‏دقيقة فى جو من‎ ٠١ ‏الخليط لمدة‎ : ‏من‎ (JaY) ‏مذابة فى‎ 2-Chloro-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridine 1-oxide ‏قطرة وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ 3 yd N,N-dimethylformamide ‏ساعة وبعد ذلك تم تسخينه عند ١7٠7م لمدة 1,0 ساعة. تم تبخير المذيب تحت التفريغ وتم‎ ‏وتم فصل الأطوار. تم جعل‎ ethyl acetate s HCL رالوم١ ‏تجزئة المادة المتبقية بين محلول‎ ٠ ‏تم تجفيف الطبقة‎ . ethyl acetate ‏واستخلصت ب‎ NaHCO; ‏الطبقة المائية قلوية بإضافة محلول‎
Spall ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏العضوية فوق (0482504 وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ لتعطى‎
MS(ES) m/z 403)047+1( ‏المذكور كمادة صلبة صفراء اللون.‎ ١٠ (£Y) ‏مثال رقم‎ 3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]-5-thien-2-yl-1 H-indol-2-ol
YYVE
ثم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم ) 7 ( باستخدام : ‎.MS(ES)m/z 4080/4 +1( . 5-thien-2-yl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one‏ مثال رقم )£4( ‎5-(2-Furyl)-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]-1 H-indol-2-ol‏ م تم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم )81( باستخدام : ‎MS(ES)m/z 392 (M'+1) .5-(2-furyl)-1,3-dihydro-2 H-indol-2-one‏ مثال رقم )£9( ‎2-(5-Cyano-2-hydroxy-1 H-indol-3-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]isonicotinamide‏ إلى معلق من )0,10 جم؛ 70 ملى مول؛ مشتت ‎١0‏ 7 فى زيت تم غسله ‎sodium hydride‏ ‎٠‏ فى ‎N,N-dimethylformamide (Je)‏ .تم إضافة محلول من (0,79 جم؛ 1,84 ملى مول) ‎5-cyanooxindole‏ فى (؛مل) ‎NN-dimethylformamide‏ . تم تقليب الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة فى جو من ‎nitrogen‏ . تم إضافة ‎YY)‏ ,+ جم؛ 97 ملى مول) ‎2-Chloro-N-[2-‏ ‎(dimethylamino)ethyl]isonicotinamide‏ مذابة فى )£ ‎ki N,N-dimethylformamide (Je‏ 5 قطرة وتم تقليب المذيب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7٠‏ دقيقة وبعد ذلك تم تسخينه عند ‎ao‏ ١٠1١م‏ لمدة 45 دقيقة. تم تبخير المذيب تحت التفريغ وتم تجزئة المادة المتبقية بين ‎acetate‏ الاطا» _وماء. تم إضافة محلول مائى £0 7 ‎NaOH‏ إلى الطبقة المائية حتى أصبح الأس الهيدروجيني ‎١١ pH‏ وتم استخلاص المعلق بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم تركيز الطبقة المائية تحت التفريغ وتم تنقية المنتج الخام بواسطة تحليل ‎HPLC‏ تحضيرى (عمود: ‎«Xterra‏
« acetonitrile /NHs0Ac ‏سائل التصفية التتابعية: محلول منظم 0 ,+ مولار‎ can ‏؟‎ 4 ‏من المركب المذكور كمادة صلبة حمراء اللون.‎ ) # ١١ ‏مجم (ناتج‎ ١١ ‏إلى 7:7) ليعطى‎ 4 11 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) & 14.88 (brs, 1 H), 11.03 (brs, 1 H), 9.10 (brs, 1 H), 8.28 (d, J=6 Hz, 1 H), 8.04-7.96 (m, 1 H), 7.95-7.83 (m, 1 H), 7.42-7.34 (m, 1 H), 7.13- 7.02 (m, 2 H), 3.62-3.50 (m, 2 H), 2.86-2.69 (m, 2 H), 2.58-2.29 (m, 6 H); MS (TSP) m/z ‏م‎ ‎350 (M++1). (6+) ‏مثال رقم‎ 2-Hydroxy-3-{4-[(4-methylpiperazin-1 -yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5- carbonitrile hydrochloride : ‏ثم إجراء التفاعل وفقا لمثال رقم )£9( باستخدام‎ 0٠ ‏تم تنقية المنتج الخام‎ . 5-cyanooxindole and 1 -(2-chloroisonicotinoyl)-4-methylpiperazine ‘NH; ‏محلول مائى مركز‎ | ethanol / chloform ‏باستخدام‎ silica gel ‏على عمود‎ ‏وتم إضافة‎ chloform ‏من القاعدة فى‎ (aa¥ +) ‏؟:) كسائل للتصفية التتابعية. تم إذابة‎ »:٠ ) ‏حامضيا. تم ترشيح‎ pH ‏أصبح الأس الهيدروجيني‎ > diethyl ether ‏فى‎ HCL ‏محلول من‎ ‏أعطى التجفيف تحت التفريغ ١٠مجم من‎ . diethyl ether ‏_الراسب المتكون وغسله بواسطة‎ ١ . ‏المركب المذكور كمادة صلبة حمراء اللون‎ 'H NMR (D,0, 400 MHz) § 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.04-6.98 (m, 1 H), 6.78-6.71 (m, 1 H), 6.67- 6.61 (m, 1 H), 4.05-3.94 (m, ١ H), 3.93-
YYY¢
‎a \ —‏ — ‎(m, 1 H), 3.67-3.48 (m, 2 H), 3.48-3.37 (m, 1 H), 3.35-3.04 (m, 3 H), 2.92-2.80 (m,‏ 3.82 ‎H); MS (TSP) m/s 362 (M'+1).‏ 3 مثال رقم )01( ‎2-Hydroxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl|pyridin-2-yl}-1H-indole-5-‏ ‎carbonitrile °‏ تم تقليب خليط من (١٠7مجم؛‏ 7©8,٠ملى‏ مول) ‎5-cyanooxindole‏ « و(7/امجم) ‎٠,860‏ مل ‎(se‏ مشتت 60 7 فى زيت) ‎sodium hydride‏ فى ‎ve N,N-dimethylformamide (Jef)‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎٠‏ ثم إضافة محلول من ) 5 "مجم + 1.1 ,. ملى مول) من : ‎1-[(6-chloropyridin-3-yl)carbonyl]-4-methylpiperazine‏ (مذكور فى ‎Thunus, L.Ann.‏ ‎(Pharm.
Fr 1977, 35(5-6),197-203 ٠٠‏ فى ‎ N,N-dimethylformamide (JaY)‏ قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎saa‏ ¥ ساعات؛ وبعد ذلك تم تقليبه عند 50 م لمدة ساعة. تم التخلص من المذيب تحت التفريغ؛ وتم تجزئة المادة المتبقية بين ‎chloform‏ ‏وماء. تم فصل الأطوار وتم ضبط الأس الهيدروجيني ‎pH‏ للأطوار المائية عند + بواسطة محلول مائى ¥ مولار ‎HCL‏ تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيف ‎١‏ الطبقات العضوية فوق (0702790؛ وتجميعها؛ وتم إزالة المذيب تحت التفريغ لتعطى مادة نصف صلبة برتقالية اللون. تم تنقية المادة على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎methanol/ chloform‏ « ‎oY: A)‏ كسائل للتصفية التتابعية لتعطى ؛ ؟ مجم (ناتج ‎AY‏ ( من المركسب المذكور كمادة صلبة صفراء اللون. درجة الانصهار مع التحلل > ‎Yao‏ م . ودرفق
- qv - ١11 NMR (CDCls, 400 MHz) ‏ة‎ 7.95 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.48 (d,J = 9 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1
H), 3.69 (brs, 4 H); 2.48 (br s, 4 H), 2.36 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 362 (M*+1). )57( ‏مثال رقم‎ ‎2-Hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-5-carbonitrile 0‏ ‎hydrochloride‏ ‏إلى معلق من ) ‎aaa ٠‏ 00,£ ملى مول) ‎5-cyanooxindole‏ فى ‎(J—=©)‏ ‎SN N-dimethylformamide‏ إضافة ‎EA)‏ "مجم؛ ‎GeV,‏ مول؛ مشتت 60 7 فى زيت) ‎: ‏من‎ (Use ‏ملى‎ ٠,97 ‏دقيقة تم إضافة (77"مجم؛‎ ١١ ‏بعد‎ . sodium hydride
Main Fisch, © et al, ‏6صا 100100[ 1لإط6-01101707/11010-3-71(017©1)]-4 (مذكور فى‎ ١ ‏إلى المحلول. تم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة التكثيف‎ (J. Med.Chem 2000,43,5003 ‏ساعة. تم التخلص من المذيب تحت التفريغ وتم تجزئة المادة المتبقيهة بين‎ ١ ‏الإرجاعى لمدة‎ ‏والماء‎ ethyl acetate ‏إلى خليط‎ HCl ‏مولار‎ ¥ Sle ‏تم إضافة محلول‎ clay ethyl acetate ‏حتى‎ NaHCO; ‏حمضي خفيف؛ وبعد ذلك تم إضافة محلول‎ pH ‏حتى صار الأس الهيدروجيني‎ ‏تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى؛‎ . ethyl acetate ‏التشبع. تم استخلاص الخليط بواسطة‎ ١ ‏وتم إزالة المذيب تحت التفريغ. تم إذابة المنتج الخام فى خليط من‎ (N22SO4) ‏وتجفيفها فوق‎ diethyl ether ‏فى‎ HCl ‏وتم تبريده على الثلج. تم إضافة محلول‎ ethyl acetates methanol ‏حمضياً . تم التخلص من نصف حجم المذيب تقريبا تحت‎ pH ‏حتى أصبح الأس الهيدروجيني‎ ‏؛ وتجفيفه تحت‎ ethyl acetate ‏المتكون؛ وغسله بواسطة‎ hydrochloride ‏التفريغ. تم ترشيح ملح‎ ‏ومحلول مائى‎ ethyl acetate ‏التفريغ. تم تحويل الملح مرة أخرى إلى قاعدة بواسطة تجزئته بين‎ ٠ ‏دقف
‎ay -‏ - مشبع من ‎NaHCO;‏ تم تنقية المادة المتبقية التى تم الحصول عليها ‎£Y)‏ 1 مجم) على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎ethanol / chloform‏ ¢ (9:٠)؛‏ كسائل للتصفية التتابعية لتعطى ؛ "مجم (ناتج ‎١‏ 7 ) من المركب المذكور كقاعدة من مادة صلبة لونها أصفر. ‎'H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 14.96 (brs, 1 H), 8.83 (brs, 1 H), 7.79 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 ‎H), 7.69 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.29-7.26 (m,1 H),7.06(d,J=8 o
Hz, 1 H), 3.75-3.72 (m, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.50-2.49 (m, 4 H). ‏تم إذابة القاعدة فى خليط من ‎methanol‏ ¢ و ‎ethyl acetate 5 « dichloromethane‏ (بحجم إجمالى ١١مل)‏ وتم تبريد الخليط على الثلج. تم إضافة محلول ‎١‏ مولار ‎HCI‏ فى ‎diethyl ether‏ ‏حتى صار الأس الهيدروجيني ‎pH‏ حمضياً. تم التخلص من نصف حجم المذيب تقريبا تحت ‎٠‏ - التفريغ؛ وتم إضافة ‎ethyl acetate‏ تم ترشيح ملح ‎hydrochloride‏ المتكون» وغسله بواسطة ‎ethyl acetate‏ ؛ وتجفيفه تحت التفريغ عند ٠4م‏ ليعطى ”مجم (ناتج ‎AY‏ 7 من القاعدة) ‏كمادة صلبة صفراء اللون. ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 14.75 (brs, 1 H), 11.36 (brs, 1 H), 10.98 (s, 1 H), ‎8.30 (s, 1 H), 8.07-8.02 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.32 (d,J =8 Hz, 1 H), 7.02 (d,J=8 Hz 1H), 4.29 (s,2 H), 3.98-3.94 (m, 2 H), 3.82-3.75 (m, 2 H), 3.37-3.32 (m, 2 Yo
H), 3.11-3.08 (m, 2 H); "°C NMR (DMSO0-d6, 100 MHz) ‏ة‎ 168.9, 148.4, 142.6, | 39.7, ‎137.4, 124.8, 124.8, 120.8, 119.4, 118.4, 113.1, 108.9, 101.5, 85.6, 63.0, 55.5, 50.2; MS (TSP) m/z 335 (M"+1),
YYY¢
)57( ‏رقم‎ Jo 2-Hydroxy-3-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidin-4-yl]-1H-indole-5-carbonitrile : ‏من‎ (Jet) ‏فى‎ S-cyanooxindole ‏ملى مول)‎ 7,٠0 ‏إلى محلول من )£3 مجم؛‎ ‏ملى مول؛ مشتت 770 فى زيت)‎ £,0F (pase) AY) ‏.تم إضافة‎ N,N-dimethylformamide : ‏ملى مول) من‎ 1,0) anal v) ‏دقائق تم إضافة محلول من‎ ٠١ ‏بعد‎ . sodium hydride © : ‏فى (#,٠مل) من‎ 4-{2-[(6-chloropyrimidin-4-yl)oxy]ethyl } morpholine ٠ ‏قطرة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 3 jad N,N-dimethylformamide ‏ساعات. تم التخلص من المذيب تحت التفريغ» وتم عمل معلق من المادة المتبقية فى محلول مائى‎ ‏تم جعل الطبقة المائية قلوية حتى أس‎ . ethyl acetate ‏وتم غسله مرتين بواسطة‎ (HCI ‏مولار‎ ¥ ‏تم استخلاص المعلق الذى تم‎ .218011 748 Sle ‏بواسطة إضافة محلول‎ A pH ‏هيدروجيني‎ ٠ ‏تم غسل الأطوار المجمعة بواسطة محلول ملحى؛‎ . ethyl acetate ‏الحصول عليه مرتين بواسطة‎ ‏وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ. تم تنقية المنتج الخام على عمود‎ (N23SO4) ‏وتجفيفها فوق‎ «(Y:A) « methanol/ chloform ‏إلى‎ «(1:4) ¢ ethanol / chloform ‏باستخدام‎ silica gel ‏من المركب المذكور كمادة صلبة‎ ) 7١ ‏مجم (ناتج‎ ١77 ‏كسائل للتصفية التتابعية ليعطى‎ . ‏صفراء اللون‎ \e 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10.89 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.30 (d,
J=7Hz, 1H), 6.97 (d,J =8 Hz, 1 H), 6.83 (brs, 1 H), 4.52 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.60 (t, J - 4 Hz, 4 H), 2.77 (m, 2 H), 2.54 (m, 4 H); MS (TSP) m/z 366 (M"+1).
- qo - (of) ‏مثال رقم‎ 2-Hydroxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-5-carbonitrile hydrochloride ‏ملى‎ +, AC (aaaYYE) ‏و‎ S-cyanooxindole ‏تم تقليب خليط من ( 84 مجم» 4,79 ملى مول)‎ ‏.عند‎ N,N-dimethylformamide (JsY,0) ‏فى‎ sodium hydride ‏مشتت 750 فى زيت)‎ edge © ‏دقيقة. إلى المحلول المائل إلى الخضرة تم إضافة محلول من‎ ١١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 1-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-4-methylpiperazine : ‏من‎ (Use ‏مجم؛ 1,47 ملى‎ ٠ ) ‏دقيقة. ترك‎ Fe ‏وتم تسخين الخليط عند ١٠٠7م لمدة‎ NN-dimethylformamide (J), Y) ‏فى‎ ‏الخليط ليبرد وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ. تم عمل معلق من المادة المتبقية فى محلول‎ ‏تم جعل الطبقة المائية قلوية‎ . ethyl acetate ‏مائى ؟ مولار 1101 وتم غسله مرتين بواسطة‎ ٠ ‏تم‎ . ethyl acetate ‏حتى التشبع وتم استخلاصها ثلاث مرات بواسطة‎ NaHCO; ‏بواسطة محلول‎ ‏تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها فوق (048050؛ وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ. تم‎ ‏تنقية المادة التى تم الحصول عليها مرتين بواسطة كروماتوجراف العمود على سليكا باستخدام‎ ‏كسائل للتصفية التتابعية‎ o(+,0:) 0:94) (NH; ‏محلول مائى مركز‎ / methanol / chloform ‏تحضيرى (عمود:‎ HPLC ‏مجم من الزيت بواسطة‎ YA ‏ا لتعطى 07 مجم من زيت. تم تنقية‎ ١ ‏سائل التصفية التتابعية: محلول منظم 65 مولار عوميت1/‎ ؛مم٠٠١7٠١‎ 8 ‏مجم (ناتج 776 ) من المركب المذكور‎ YA ‏إلى 7:7) ليعطى‎ ٠:5 «acetonitrile
AYE > ‏كمادة صلبة صفراء اللون. درجة الانصهار مع التحلل‎ 'H NMR (CDCls, 400 MHz) & 8.74 (s, 1 H), 7.78 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.50 (d,J=9 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.44 (s, 2 H), Y.
,136.1 ,141.7 ,149.6 ,169.1 ة ‎(brs, 8 H), 2.31 (s, 3 H); 36 NMR (CDCl;, 100 MHz)‏ 2.52 ,52.9 ,55.0 ,59.0 ,85.4 ,103.2 ,109.3 ,118.4 ,119.7 ,121.0 ,123.6 ,124.7 ,125.4 ,134.2 .45.9 تم إذابة ‎٠١‏ مجم من المادة الصلبة فى خليط من ‎methylene chloride 5 « ethyl acetate‏ « وحجم ‎٠‏ صغير من ‎ methanold)‏ (بحجم إجمالى ١٠مل)‏ . تم تبريد المحلول على الثلج وتم إضافة محلول ‎١‏ مولار ‎HCl‏ فى ‎diethyl ether‏ حتى صار الأس الهيدروجيني ‎pH‏ حمضيا. تم التخلص من ‎AB‏ حجم المذيب تقريبا تحت التفريغ وتم إضافة ‎ethyl acetate‏ . تم ترشيح ملح ‎hydrochloride‏ ‏المتكون» وغسله بواسطة ‎ethyl acetate‏ ؛ وتجفيفه تحت التفريغ ليعطى ١١مجم‏ من المركب ‎٠١‏ المذكور كمادة صلبة برتقالية اللون . ‎'H NMR (D0, 400 MHz) § 7.78 (s, 1 H), 7.68-7.65 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.34-7.31‏ ‎(m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 6.93-6.6.90 (m, 1 H), 3.62-3.48 (m, 10 H), 2.77 (s, 3 H);‏ ‎MS (TSP) m/z 348 (M'+1).‏ ‎\o‏ ‏مثال رقم ‎oo‏ ‎6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-‏ ‎methylnicotinamide hydrochloride‏ ‎YYV¢‏
- ay - تم إضافة ) ‎٠‏ مجم؛ ‎AY‏ ملى مول؛ مشتت ‎٠١‏ / فى زيت؛ تم غسله ب ‎sodium ( hexane‏ 06 فى ‎N,N-dimethylformamide (J—Y)‏ إلى (980 مجم؛ ‎1,7١‏ ملى مول) ‎5-cyanooxindole‏ فى ‎N,N-dimethylformamide (Jaf)‏ . تم تقليب الخليط بنى اللون المتكون عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة وتم إضافة ‎Ov)‏ مجم؛ ‎7,١‏ ملى مول) : ‏من‎ (Ja¥) ‏فى‎ 6-chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methylnicotinamide | ٠
Sou ‏تم تسخين المحلول أجمر اللون الذى تم الحصول عليه عند‎ N,N-dimethylformamide ‏دقيقة وبعد ذلك ترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم التخلص من المذيب‎ ٠ ‏لمدة‎ ‏تم جعل‎ . ethyl acetate s HCl ‏مولار‎ ¥ le ‏المتبقية بين محلول‎ sald) ‏تحت التفريغ وتم تجزئة‎ ‏واستخلص بواسطة‎ NaHCO; ‏بواسطة إضافة محلول‎ A pH ‏الخليط قلويا إلى أس هيدروجيني‎ ‏تم تجفيف الخلادصات المجمعة فوق (,0482050 وتم التخلص من المذيب تحت‎ . ethyl acetate ٠ ‏باستخدام‎ silica gel ‏التفريغ ليعطى £0 مجم من منتج خام. تم تنقية المادة المتبقية على عمود‎ ‏محلول مائى مركز و01 (19:80:)؛ كسائل للتصفية التتابعية. تم‎ | methanol/ chloform ‏تحت‎ a YO ‏تجميع القطفات المحتوية على المنتج؛ وتبخيرها تحت التفريغ؛ وتجفيفها عند‎ «Xterra ‏تحضيرى (عمود:‎ HPLC ‏مجم. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ 7١ ‏التفريغ لتعطى‎ ٠: ¢ acetonitrile [NH;OAc ‏مولار‎ ٠.٠6 ‏سائل التصفية التتابعية: محلول منظم‎ ؛مم7١19‎ ١
AYO ‏على 7:7) تم تجميع القطفات المحتوية على المنتج؛ وتبخيرها تحت التفريغ؛ وتجفيفها عند‎ ‏مجم (ناتج 4,7 7# ) من المركب المذكور كقاعدة.‎ YO ‏تحت التفريغ لتعطى‎ 'H NMR (D,0, 400 MHz) ‏7.89ة‎ (s, 1 H), 7.59 (d, J=9 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.92 (d,
J=8Hz, 1 H), 6.84 (d,/=9 Hz, 1 H), 6.65 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.30 (s, 2
H), 3.07 (s, 3 H), 2.84 (s, 6 H). Y.
YYV¢
تم إذابة ‎٠١‏ مجم من القاعدة فى ‎diethyl ether‏ 5 معالجتها بواسطة محلول © مولار ‎HCl‏ فى ‎diethyl ether‏ . تم تجفيف ملح ‎hydrochloride‏ عند ‎YO‏ تحت التفريغ ليعطى 1 مجم من المركب المذكور كمسحوق برتقالى اللون. (1+ ‎MSESP)m/z 364 M‏ مثال رقم (57) ‎2-Hydroxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-5- °‏ ‎carbonitrile hydrochloride‏ تم إجراء التفاعل وفقا لمثال رقم )00( باستخدام : ‎1-(6-chloropyridine-3-sulfonyl)-4-methylpiperazine‏ (مذكور فى ‎Thunus L., Annales‏ ‎Pharmaceutiques Francaises 1977,35 197-203)‏ الناتج ‎WA‏ 7 . ‎NMR (D0, 400 MHz) & 8.12 (s, 1 H), 7.60 (d, /=10 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.00 ٠‏ ترا ‎(dd,J=8,2 Hz, 1H),693(d,/J=9Hz,1H),6.73(dd,J=8,2Hz, 1 H),3.91(d,J=13‏ ‎J = 11 Hz, 2 H), 3.02 (app. t, J = 12 Hz,‏ ما ‎Hz, 2 H), 3.60 (d, J= 11 Hz, 2 H), 3.24 (app.‏ ‎H), 2.89 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 398 (M'+1).‏ 2 ‎١١‏ ‏مثال رقم ‎(eV)‏ ‎6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-yl)-N-(2-pyrrolidin- 1 -ylethyl)pyridine-3-sulfonamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏دقف
تم إجراء التفاعل وفقا لمثال رقم )00( باستخدام : ‎6-chloro-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridine-3-sulfonamide‏ » وتمت التتقية على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎methanol / chloform‏ / محلول مائى مركز ‎(NH;‏ (1:19:80)» كسائل للتصفية التتابعية لتعطى المركب المذكور كقاعدة. الناتج ‎٠ 7 aA‏ تم إذابة © مجم من القاعدة م فى ‎axa) methanol | tetrahydrofuran/ methylene chloride‏ إجمالى ‎(JY‏ وتمت معالجته بواسطة محلول © مولار ‎HCI‏ فى ‎diethyl ether‏ . تم تجفيف ملح ‎hydrochloride‏ عند ‎a t+‏ 'H NMR (D,0, 400 MHz) § 7.96 (s, 1 H), 7.47 (d, J= 9 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.74 (d,
J=8 Hz, 1 H), 6.66 (d,/J=9 Hz, 1 H), 6.50 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.25 (m, 4
H), 3.02 (m, 2 H), 1.97 (m, 4 H); MS (TSP) m/z 412 (M'+1). ٠١ مثال رقم (54) 2-Hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-5-carbonitrile إلى معلق من )00 ‎cana)‏ 7,17 ملى مول؛ مشتت 60 7 فى زيث) ‎sodium hydride‏ فى ‎NN-dimethylformamide (S—¥ )‏ يتم إضافة ) ‎٠‏ "مجم ‎١,57‏ ملسى مول) ‎»5-cyanooxindole Vo‏ ثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. إلى المحلول المائل إلى الصفرة الذى تم الحصول عليه تم إضافة ‎٠,7١ aaa)‏ ملى مول) من : ‎2-chloro-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridine 1-oxide‏ .وتم تسخين الخليط فى جو من ‎nitrogen‏ عند ١١م‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ترك خليط التفاعل الداكن ليبرد وتم التخلص من المذيب ‏تحت التفريغ. تم تجزئة المادة المتبقية بين محلول مائى ؟ مولار ‎ethyl acetate s HCl‏ . تم جعل
- Ve. -
الطبقة المائية مشبعة بحرص بواسطة محلول ‎NaHCO;‏ وتم استخلاصها مرتين بواسطة ‎ethyl‏ ‏6 . تم تجميع آخر قطفتين عضويتين؛ وتجفيفهما فوق (048250 وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ. تم إذابة المادة المتبقية فى ‎ethyl acetate (Je © ١(‏ وتم إضافة محلول مركز من ‎«Ja +,0)‏ 8,7 ملى مول) ‎phosphorus trichloride‏ فى ‎ethyl acetate (Js)‏ . تكون راسب © لونه ضارب إلى الصفرة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وبعد ذلك تم تسخينه عند ١٠م‏ لمدة ‎Fe‏ دقيقة وأخيرا تم تسخينه عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ‎٠‏ دقائق. ترك الخليط ليبرد وبعد ذلك تم تخفيفه بواسطة محلول مائى مشبع من و1101100. تم استخلاص الطبقة المائية عدة مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق (,048050 وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقيسة على ‎٠‏ عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎ethyl acetate / chloform‏ ؛ (9:٠)؛‏ كسائل للتصفية التتابعية لتعطى مجم (ناتج £0 7 ) من المركب المذكور كمادة صلبة صفراء اللون درجة الانصهار
ناح ‎YY‏ م. ‎(brs, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.91 )5‏ 14.79 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎1H),7.84(d,J=9Hz, 1 H),7.79(dd,J =9,1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.00‏ ‎(d, J = 8 Hz, 1 H), 3.58 (t, J = 4 Hz, 4 H), 3.39 (s, 2 H), 2.38 (br s, 4 H); '*C NMR Vo‏ ,121.0 ,122.3 ,124.0 ,125.2 ,135.9 ,136.9 ,142.0 ,148.4 ,168.6 ة ‎(DMSO-d6, 100 MHz)‏ ‎MS (ESP) m/z 335 (M'+1).‏ ;52.8 ,58.3 ,66.1 ,84.4 ,101.2 ,108.7 .118.3 ,118.7
(02) ‏مثال رقم‎ 2-Hydroxy-3-[5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-5-carbonitrile hydrochloride Y.
‎١١١ -‏ إلى معلق من ( "لامجم؛ ‎٠,880‏ ملى مول؛ مشتت 60 7 فى زيت معدنى) ‎sodium hydride‏ فى ‎N,N-dimethylformamide (J—")‏ .تم إضافة ( ‎1١“‏ مجم ‎٠,8‏ ملى مول) ‎S-cyanooxindole‏ ؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. إلى المحلول الضارب إلى اللون البنى الذى تم الحصول عليه تم إضافة محلول من (151 مجم؛ 0,90 ملى ‎٠‏ مول) ‎2-chloro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridine 1-oxide‏ فى (#١٠مل)‏ من :
‎NN-dimethylformamide‏ . تم تسخين المحلول الأحمر اللون الذى تم الحصول عليه عند 0م لمدة 70 دقيقة؛ وبعد ذلك ترك ليبرد. تم إذابة الخليط فى محلول مائى ¥ مولار ‎HCL‏ ‏وتم غسله بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم استخلاص الطبقة العضوية بواسطة محلول مائى ‎١‏ مولار ‎HCI‏ تم جعل الطبقات المائية المجمعة قلوية بواسطة محلول ‎NaHCO;‏ وتم استخلاصها مرتين ‎٠‏ - بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم جمع الخلادصات؛ وتجفيفها فوق (,070250؛ وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ لتعطى ‎77٠0‏ مجم من منتج خام. تم إذابة المادة فى ‎ethyl acetate (J—aV)‏ ؛ وتم إضافة محلول من ‎(Jat, Y0)‏ 87,ملى مول) ‎phosphorus trichloride‏ فى ‎(J—)‏ ‎ethyl acetate‏ . تكون على الفور راسب برتقالى اللون. تم تسخين الخليط عند ‎da‏ حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ‎Ve‏ دقيقة؛ ثم ترك ليبرد. تم تجزئة الخليط بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎٠‏ مائى مشبع من و21801100. تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة دفعتين أخريين من ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق (,018250) وتم تبخير المذيب ليعطى منتجاً خاماً تم تنقيته على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎methanol / chloform‏ / محلول مائى ‎(NH; Se‏ )0:94 :4,00( كسائل للتصفية التتابعية ليعطى ‎Ao‏ مجم إناتج ‎١7‏ 7 ) من
‏المركب المذكور كقاعدة حرة من مادة صلبة برتقالية اللون.
‏ضف
— \ ٠ Y — ‏ترا‎ NMR (CDCls, 400 MHz) ‏ة‎ 14.9 (br s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 8
Hz, 1 H), 3.56 ) 2 H), 255-251 (m, 4 H), 1.83-1.79 (m, 4 H); MS (ES) m/z 319 (M'+1). )لم٠١( ‏و‎ « ethyl acetate )لم؟١( ‏من القاعدة فى خليط من‎ (elo) ‏"تم إذابة‎ ٠ ‏وبعد ذلك تم تبريده على حمام ثلج. تم إضافة‎ «methanol ‏و (آمل)‎ « methylene chloride ‏حمضياً. تم‎ pH ‏حتى صار الأس الهيدروجيني‎ diethyl ether ‏مولار من 1101 فى‎ ١ ‏محلول‎ ‏إلى المعلق المتبقى. تم ترشيح‎ ethyl acetate ‏من حجم المذيب وتم إضافة‎ 7 Te ‏تبخير حوالى‎ ‏؛ وتجفيفه تحت التفريغ عند‎ ethyl acetate ‏برتقالى اللون؛ وغسله بواسطة‎ hydrochloride ‏ملح‎ ‏0م ليعطى 5+مجم (ناتج 790 من القاعدة) من المركب المذكور كمادة صلبة لونها يميل إلى‎ ٠ ‏البنى.‎ ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 14.70 (br s, 1 H), 11.00 (br ‏بق‎ 1 H), 10.97 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.07 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 791(d,J=8Hz, 1H),732(d,J = 7 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.45-3.39 (m, 2 H), 3.09- 3.02 (m, 2 H), 2.04-1.98 (m, 2 H), 1.92-1.87 (m, 2 H). \o (1+) ‏مثال رقم‎ 2-Hydroxy-3-{5-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-5- carbonitrile hydrochloride
- اس إلى معلق من (7717مجم؛ ‎La1,0A‏ مول؛ مشتت 770 ‎Cy)‏ معدتى) ‎sodium hydride‏ فى (”مل) ‎N,N-dimethylformamide‏ .تم إضافة (8/ا, .جم 4,94 ملى مول) ‎5-cyanooxindole‏ ‏على دفعات تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. على المحلول الضارب إلى اللون البنى الذى تم الحصول عليه تم إضافة محلول من ‎ALY)‏ مجم؛ 79,© ملى مول) : : ‏فى (”مل)‎ 1-[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-4-methyl-1,4-diazepane ٠ ¥. ‏لمدة‎ nitrogen ‏فى جو من‎ 5 ٠١١ ‏تم تسخين خليط التفاعل عند‎ . N,N-dimethylformamide ‏دقيقة. ترك الخليط الداكن ليبرد وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ إلى الزيت المتبقى تم‎ ‏وتم غسل المعلق الذى تم الحصول عليه مرتين بواسطة‎ HCL ‏إضافة محلول مائى 7مولار‎ ‏وتم جعله قلويا حتى التشبع‎ NaOH 7 £0 ‏أستات إيثيل. تم معادلة الطبقة المائية بواسطة محلول‎ ‏؛ واستخلاصها مرة‎ ethyl acetate ‏وتم استخلاصها مرتين بواسطة‎ (NaHCO; ‏بواسطة محلول‎ ٠ ‏تم تجميع الخلاصات؛ وتجفيفها فوق (0482504؛ وتم‎ . tetrahydrofuran ‏واحدة بواسطة‎
MS(ES)m/z 278 ‏خام‎ N-oxide ‏جم من‎ ٠0١ ‏التخلص من المذيب تحت التفريغ» لتعطى‎ : ‏مع‎ acetonitrile ‏/امل)‎ ١( ‏من المادة فى‎ (Usa ‏ملى‎ 7,77 cana 441 ( ‏تم إذابة‎ .047+1( ‏قطرة‎ phosphorus trichloride (Use ‏ملى‎ ١١,١ cde) ‏التسخين إلى المحلول الدافئ ثم إضافة‎ ‏قطرة فى البداية وبعد ذلك تمت الإضافة بمعدل أسرع. تم تسخين المعلق برتقالى اللون عند‎ vo ‏ساعة؛ ثم ترك ليبرد. تم ترشيح الراسب؛ وغسله‎ ١ ad ‏حرارة التكثيف الإرجاعى‎ day ‏مجم من مادة متبقية برتقالية اللسون.‎ 78٠0 ‏؛ وتجفيفه تحت التفريغ ليعطى‎ acetonitrile ‏بواسطة‎ ‏حتى التشبع؛ وتم‎ NaHCO; ‏تم إذابة )£0 7مجم) من المادة فى 11:0؛ وتم إضافة محلول‎ ‏واستخلاصة مرة واحدة بواسطة‎ ethyl acetate ‏استخلاص الخليط ثلاث مرات بواسطة‎ ‏و ب14850) وتم تبخير‎ (NapSOs) ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق‎ . tetrahydrofuran | ٠
YYV¢
‎١.6 -‏ - المذيب ليعطى 10 مجم من زيت والذى عند تنقيته على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎chloform‏ ‎methanol/‏ / محلول مائى مركز 113 ‎)٠:70:860(‏ » كسائل للتصفية التتابعية أعطى مجم من المركب المذكور كقاعدة حرة فى صورة مادة صلبة لونها يميل إلى البنى. ‎(br s, 1 H), 10.79 (br s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.92‏ 14.70 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎(s,1 H), 7.87 ) 1 - 9 Hz, 1H), 7.79(d, J =8 Hz, | H),7.25(d,J =7Hz,1 H),6.98(d, ©‏ ‎J=17Hz,1H),3.53(s, 2 H),‏ تم تحويل ‎(ane)‏ من القاعدة إلى ملح 00056 باستخدام الطريقة المذكورة فى مثال رقم (29). الناتج 14 7 (مقدرا بالنسبة للقاعدة) من المركب المذكور كمادة صلبة برتقالية اللون. ‎'H NMR (D0, 400 MHz) 8 7.91 (s, 1 H), 7.65 (dd, J =9, 2 Hz, 1 H), 7.01-6.95 (m, 3 ٠١‏ ‎H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 3.80-3.54 (m, 8 H), 2.97 (s, 3 H), 2.31‏ ‎(brs, 2 H).‏ تم تحضير الأمثلة ‎)17-7١1(‏ التالية وفقا لمثال رقم )10( مثال رقم )1( ‎2-Hydroxy-3-{5-[(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1 -yl)methyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5- Vo‏ ‎carbonitrile hydrochloride‏ المادة البادة: ‎.2-chloro-5-[(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1 -yl)methyl]pyridine 1-oxide‏ تم تنقية المنتج على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎methanol | chloform‏ / محلول مائى مركز ‎(NH;‏
— \ Oo — ‏من المركب المذكور كقاعدة فى صورة‎ 1 ١١ ‏كسائل للتصفية التتابعية. الناتج‎ (+0: 2:40) ‏مادة صلبة برتقالية اللون.‎ 'H NMR (CDCls, 400 MHz) ‏ة‎ 8.75 (brs, 1 H), 7.76 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.05 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 2.88 (d J = 11 Hz, 2 H), 2.58 (br s, 4 H), 2.11-1.99 (m, 3 H), 1.90 (d, J = ‏م‎ ‎12 Hz, 2 H), methylene (J—e) +) ¢ ethyl acetate ‏تم إذابة (7/امجم) من القاعدة فى خليط من )© مل)‎ diethyl ‏فى‎ HCl ‏مولار‎ ١ ‏وتم تبريده بعد ذلك على حمام ثلج. تم إضافة محلول‎ « chloride ‏برتقالى اللون؛ وتم‎ hydrochloride ‏تم ترشيح ملح‎ ٠ ‏حمضياً‎ pH ‏حتى صار الأس الهيدروجيني‎ ‏؛ وتجفيفه تحت التفريغ عند درجة حرارة الغرفة ليعطى 14مجم‎ ethyl acetate ‏غسله بواسطة‎ ٠ . ‏مقدرا بالنسبة للقاعدة) من المركب المذكور كمادة صلبة برتقالية اللون‎ ¢ LAs ‏(ناتج‎ ‎'H NMR (D;0, 400 MHz) ‏7.90ة‎ (s, 1 H), 7.71 ‏ة)‎ J = 9 Hz, 1 H), 7.25 (5, 1 H), 7.15 (d,
J=9Hz 1 H), 7.12 (d,J=8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.00 (brs, 2 H), 3.55- 3.41 (m, 5 H), 2.92-2.82 (m, 2 H), 2.43 (d, J = 13 Hz, 2 H), 2.09 (br s, 4 H), 1.98-1.87 (m, 2 H). \o
YYy¢
- ١٠١.١ - (17) ‏مثال رقم‎ 3-(5-{[3-(Dimethylamino)pyrrolidin-1-yl] methyl} pyridin-2-yl)-2-hydroxy-1H-indole-5- carbonitrile ‏المادة البادكة:‎
‎-[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine °‏ 1 تم تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎methanol / chloform‏ / محلول مائى مركز ‎(NH;‏ ‏(15:85:٠)؛‏ كسائل للتصفية التتابعية؛ تم أيضا تنقية المادة التى تم الحصول عليها بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى (عمود : ‎«Cg «Xterra‏ 7 ميكرومتر + 4 ال.. مم ¢ سائل التصفية التتابعية: محلول منظم 6 مولار ‎«acetonitrile /NHsOAC‏ 7:8 إلى 1:4) ‎anil‏ المركب المذكور
‎. 7 6 ‏كمادة صلبة برتقالية اللون. الناتج‎ ٠ 'H NMR (CDCls, 400 MHz) ‏ة‎ 9.12 (brs, 1 H), 7.77 (d,/= 9 Hz, 1 H), 7.71 (5, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.49 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.28-7.24 (mm, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.60- 3.48 (m, 2 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.82-2.76 (m, 1 H), 2.72-2.68 (m, 1 H), 2.64-2.58 (m, 1 H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.27 (s, 6 H), 2.09-2.00 (m, 1 H), 1.87-1.79 (m, 1 H); MS (ES) m/z 362 001+ Vo ‏د قف‎
‎١. -‏ - ‎Je‏ رقم )37( ‎2-Hydroxy-3-{5- [(4-methylpiperidin-1 -yl)methyl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-5-carbonitrile‏ إلى معلق من (؛ مجم ‎١,98‏ ملى مول 60 فى زيت معدتى) ‎sodium hydride‏ فى ‎dimethylformamide (Ja!)‏ تم إضافة ‎٠,07 ؛مجما١ ١(‏ ملى مول) ‎S-cyanooxindole‏ ¢ وتم ‎٠‏ تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. إلى المحلول الضارب إلى اللون البنى الذى تم الحصول عليه تم إضافة محلول من ‎TTY cpa) VT)‏ ملى مول) من : ‎2-chloro-5-[(4-methylpiperidin-1 -yl)methyl]pyridine 1 -oxide‏ فى )° ‎y,‏ هل) ‎N,N-dimethylformamide‏ . تم تسخين خليط التفاعل عند ١٠م‏ لمدة ‎Aids Yo‏ ثم ترك ليبرد. تم التخلص من المذيب تحت التفريغ؛ وتم إضافة محلول ‎١ Sle‏ مولار ‎HCl‏ إلى المادة ‎Ye‏ المتبقية. تم تجزئة الراسب الذى تم الحصول عليه بين محلول مائى مشبع من ‎ethyl sNaHCO;3‏ 6 . تم استخلاص الطبقة المائية بدفعتين أخريين من ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق (048280؛ وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ لتعطى منتجاً خاماً. تم إذابة المادة فى )0 ‎ethyl acetate (Ja¥‏ ¢ وتم إضافة ‎vs Y¢)‏ ملء ‎Y.VY‏ ملى ‎phosphorus (Use‏ ‎٠ trichloride‏ تكون على الفور راسب برتقالى اللون . تم تسخين الخليط عند درجة حرارة ‎١‏ التكثيف الإرجاعى لمدة .3 ‎(aids‏ ثم ترك ليبرد. تم تجزئة الخليط بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول مائى مشبع من ‎NaHCOs‏ تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة دفعة أخرى من ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎(NaSOq)‏ وتم تبخير المذيب ‎٠‏ تم تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎methanol | chloform‏ « )0:40(¢ كسائل للتصفية التتابعية وبعد ذلك تمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى (عمود : ‎«Cg Xterra‏ اميكرومتر
‎٠ A —‏ \ — ‎(aes 4‏ سائل التصفية التتابعية: محلول منظم ‎١.١‏ مولار ‎Y:A « acetonitrile / NHsOAc‏ إلى : ّ( ليعطى ¢ مجم (ناتج ‎Y‏ / ( من المركب المذكور كمادة صلبة برتقالية اللون . ‎NMR (acetone-d6, 400 MHz) 8 (brs, 1 H),8.11(d,/J=1Hz, 1 H), 7.90 (dd, J =‏ يرا ‎Hz, 1 H), 7.85 (d,J=9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8,2 Hz, 1‏ 9,2 ‎H), 7.11 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.44 (s, 2 H), 2.91-2.86 (m, 2 H), 2.10-1.98 (m, 2 H), 1.65- °‏ ‎(m, 2 H), 1.40-1.35 (m, 1 H), 1.28-1.16 (m, 2 H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3 H); MS (ES)‏ 1.59 ‎m/z 347 (M'+1).‏ مثال رقم (14) ‎2-Hydroxy-3-{5-[(4-phenylpiperazin-1 -yl)methyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5 -carbonitrile‏ ‎٠‏ إلى معلق من ( 6؛مجم؛ ١١,١ملى‏ مول؛ مشتت 760 7 فى زيت معدنى) ‎sodium hydride‏ فى ‎N,N-dimethylformamide (J—=")‏ تم إضافة (”؟١٠‏ مجم 8,84 ملى مول) ‎.5-cyanooxindole‏ ثم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ وتم إضافة معلق من ) 1,. . ملى مول) من: ‎1-[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-4-phenylpiperazine‏ فى (, مل) ‎N,N-dimethylformamide‏ . ثم تسخين خليط التفاعل عند ‎Ve‏ م لمدة ‎٠١‏ دقائق وبعد ذلك ‎\o‏ ترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تم استخلاص خليط التفاعل الداكن بواسطة حمض/ قاعدة باستخدام الإنسان الآلى أليكس. تم إجراء الخطوات التالية: إضافة محلول مائى ‎(HCL‏ الغسيل بواسطة ‎ethyl acetate‏ (للتخلص من ‎S-cyanooxindole‏ الزائدة)؛ جعل خليط التفاعل قلويا باستخدام محلول مشبع من ‎(NaHCO;‏ ‏وتكررت الاستخلاصات بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة فوق
‎١١. -‏ - (+08250؛ وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ؛ تم إذابة المادة المتبقيسة فى )+ ‎(Je)‏ ‎ethyl acetate‏ ¢ وتم إضافة (7١٠مل؛‏ 7,74 ملى مول) ‎phosphorus trichloride‏ . تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1,0 ساعة؛ وبعد ذلك تم تسخينه عند ‎da‏ حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ‎9١‏ دقيقة. ترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تم غسل © الخليط بواسطة محلول مائى مشبع من ‎NaHCO;‏ باستخدام الإنسان الآلى أليكس. تم استخلاص الطبقة المائية عدة مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق (08250) وتم تبخير المذيب لتعطى ‎٠١‏ مجم من منتج برتقالى اللون والذى تم تنقيته على سليكا باستخدام ‎١ ethanol / chloform‏ ( 09 )؛ كسائل للتصفية التتابعية. تم تنقية المادة الذى تم الحصول عليها (١٠مجم)‏ أيضا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى (عمود: ‎V «Cy (Xterra‏ ميكرومترء ‎٠‏ .اهم ؛ محلول تصفية تتابعية: محلول منظم ),+ مولار ‎Y:A « acetonitrile [NHOac‏ إلى 1:4) لتعطى 0 مجم ( ناتج ‎١,١‏ 7 ) من المركب المذكور. ‎(br s, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s,‏ 14.78 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎H), 7.86-7.82 (m, 2 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.23-7.16 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8 Hz,‏ 1 ‎H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.77 (1, J = 7 Hz, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 3.16-3.12 (m, 4 H),‏ 1 ‎(m, 4 H); MS (ES) m/z 410 (M'+1). \o‏ 2.57-2.53 تم تحضير الأمثلة ‎(Ve—10)‏ التالية وفقا لمثال رقم )18(
سا \ \ — مثال رقم )10(
3-[5-(Azetidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]-2-hydroxy-1H-indole-5-carbonitrile ‏تم تنقية المركب المذكور‎ .5-(azetidin-1-ylmethyl)-2-chloropyridine 1-oxide ‏المادة البادئة:‎ (NH; ‏محلول مائى مركز‎ / methanol / chloform ‏باستخدام‎ silica gel ‏على عمود‎
. 7 ١ ‏الناتج‎ 8:1 144) 0
'H NMR (acetone-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 9.86 (br s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.86-7.83 (m, 2 H), 7.81 (d,J = 2 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.31 d,J= 1 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 7 Hz, 4 H); MS (ES) m/z 305 (M*+1).
(7) ‏رقم‎ Ja 2-Hydroxy-3-[5-({4-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1 -yl} methyl)pyridin-2- Ve yl]-1H-indole-5-carbonitrile
المادة البادئة: ‎1-[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-4-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]‏ ‎piperazine‏ ‎\o‏ الناتج 1 . ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 14.79 (br s, 1 H), 10.85 (s, 1 H), 8.15-8.12 (m, 2 H),‏ ‎(s, 1 H), 7.87-7.80 (m, 3 H), 7.43 (d,J = 9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.00‏ 7.90
- ١١٠١ - (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 3.17-3.14 (m, 4 H), 2.55-2.52 (m, 4 H); MS (ES) m/z 523 (M'+1). (VV) ‏مثال رقم‎ 3-(5-{[(2-Cyanoethyl)(ethyl)amino]methyl} pyridin-2-y})-2-hydroxy-1H-indole-5- carbonitrile .3-[[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl](ethyl)aminopropanenitrile ‏المادة البادنة:‎ . 7 ١ ‏ه الناتج‎ 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 14.80 (br s, 1 H), 10.84 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H),7.86(d,J=9Hz 1H),7.83(d,J=9Hz, 1H),7.26 (d,J=8Hz, 1H), 699, J = 8 Hz, 1 H), 3.52 (5, 2 H), 2.73-2.70 (m, 2 H), 2.69-2.65 (m, 2 H), 2.53 (q,/ = 7 Hz, 2
H), 1.00 (t, J = 7 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 346 (M'+1). (7 A) ‏مثال رقم‎ ٠١ 3-(5-{[(4-Chlorobenzyl)(methyl)amino]methyl} pyridin-2-yl)-2-hydroxy-1 H-indole-5- carbonitrile pyridine ‏أوكسيدو‎ -١- chlorine —1)] -N- ( benzyl ‏و‎ chlorine — ¢ ) —=N ‏المادة البادئة:‎ ‎-٠-‏ يل) ميثيل] -17- ميثيل أمين م ‎N-(4-chlorobenzyl)-N-[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N-methylamine‏ ‏الناتج ‎١‏ 7 .
- ١١٠١ - '"H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏رق ط) 14.79 ة‎ 1 H), 10.85 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85-7.82 (m, 2 H), 7.41-7.36 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.11 (s, 3 H); MS (ES) m/z 401 04-٠ (19) ‏مثال رقم‎ 3-(5-{[(2-Furylmethyl)(methyl)amino]methyl} pyridin-2-yl)-2-hydroxy-1 H-indole-5- ° carbonitrile ‏المادة البادئة:‎ 1 ¢ ‏الناتج‎ N-[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N-(2-furylmethyl)-N-methylamine 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 14.80 (brs, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.91 (s, 1H),7.85(d,/J=9Hz, 1 H),7.79(d,J=9Hz, 1 H),7.61 (d,J=1Hz, 1H), 727d, J= 1. 8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 6.34 (d, 3 Hz, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H); MS (ES) m/z 359 (M'+1). (V+) ‏مثال رقم‎ 2-Hydroxy-3-(5-{[methyl(phenyl)amino]methyl} pyridin-2-yl)-1 H-indole-5-carbonitrile ‏تم‎ .N-[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N-methyl-N-phenylamine ‏م المادة البادنة:‎ (NH; ‏محلول مائى مركز‎ / methanol / chloform ‏باستخدام‎ silica gel ‏تنقية المنتج على عمود‎ . 7 ١ ‏للتصفية التتابعية. الناتج‎ BLS (4,00) 4:40)
- ١١“ - 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 10.82 (br s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.91-7.68 (m, 3 H), ‏ض‎ ‎7.26-7.23 (m, 1 H), 7.22-7.16 (m, 2 H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6 (t,J =7 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 2.98 (s, 3 H); MS (ES) m/z 353 01-1 (VY) ‏مثال رقم‎
‎2-Hydroxy-3-{5-[(3-methylpiperidin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-5-carbonitrile °‏ إلى معلق من (5؛مجم؛ ١١,٠ملى‏ مول) 60 7 فى زيت معدنى) ‎(JV) sodium hydride‏ ‎N,N-dimethylformamide‏ .تم إضافة ‎(lat Af (ane) YY)‏ مول) ‎S-cyanooxindole‏ « وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. إلى المحلول الضارب إلى اللون البنى
‏الذى تم الحصول عليه تم إضافة محلول من )107+ ملى مول) من : ‎2-chloro-5-[(3-methylpiperidin-1-yl)methyl]pyridine 1-oxide ٠‏ فى )° , امبل) ‎NN-dimethylformamide‏ . تم تسخين خليط التفاعل عند ١٠م‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة؛ ثم ترك ليبرد. إلى المادةالمتبقية تم إضافة محلول مائى7 مولار ‎HCL‏ وتم غسل المعلق الذى تم الحصول عليه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم معادلة الطبقة المائية بواسطة محلول مائى £0 7 ‎NaOH‏ وتم جعلها قلوية بواسطة تشبيعها بمحلول ‎(NaHCO;‏ وتم استخلاصها مرتين بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم ‎١‏ تجميع الخلاصات؛ وتجفيفها فوق ‎(MgS0s)‏ وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ لتعطى 4همجم من منتج خام. تم إذابة المادة فى )+ ‎ethyl acetate (Jo)‏ ؛ وإلى المحلول تم إضافة (7٠مل؛‏ 4 7,7ملى مول) ‎phosphorus trichloride‏ . تم تسخين المعلق برتقالى اللون الذى تم الحصول عليه عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ‎١‏ ساعة ثم ترك ليبرد. تم ترشيح الراسب؛ وغسله بواسطة ‎«ethyl acetate‏ وتجفيفه تحت التفريغ ليعطى ‎٠‏ /امجم من مادة متبقية © - برتقالية اللون. تم تنقية المادة بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى (عمود: 01608 ‎١ «Cg‏ ميكرومترء
‎YYV¢
- Ye -
Y:A ¢ acetonitrile /NHsO0ac ‏مولار‎ 6,١ ‏تصفية تتابعية: محلول منظم‎ Jil ‏مم ؛‎ 0X14 ‏من المركب المذكور كمادة صلبة برتقالية اللون.‎ (A ‏مجم (ناتج‎ Vo ‏إلى 1:4) لتعطى‎ 'H NMR (aceton-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 9.86 (brs, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.91 (dd, J = 9, 2 Hz,
H),7.84(d,J=9Hz,1H),7.82(d,J=1Hz, 1H),7.26 (dd,J=8,2 Hz, 1 H), 7.11 (d,
J =8Hz, 1 H), 3.44 (s, 2 H), 2.00-1.50 (m, 6 H), 0.95-0.81 (m, 4 H); MS (ES) m/z 347 ° (M1). :)7١( ‏تم تحضير الأمثلة (77-77) التالية وفقا لمثال رقم‎ (V7) ‏مثال رقم‎ 3-(5-¢ [Cyclohexyl(methyl)amino]methy! }pyridin-2-yl)-2-hydroxy-1H-indole-5- carbonitrile ٠١ .N-[(6-chloro-1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-N-cyclohexyl-N-methylamine ‏المادة البادنة:‎ . 7 7 ‏النائج‎ ‎'"H NMR (CDCl, 400 MHz) ‏64.قة‎ (br s, 1 H), 7.79 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.53 (d,J = 9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1
H), 3.52 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.88-1.80 (m, 5 H), 1.36-1.02 (m, 6 H); MS (ES) m/z 361 Vo (M1).
- م \ \ — مثال رقم ‎(YF)‏ ‎2-Hydroxy-3-[5-(piperidin-1 -ylmethyl)pyridin-2-y1]-1 H-indole-5-carbonitrile‏ ‎sale‏ البادئة : ‎.2-chloro-5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridine 1-oxide‏ الناتج ؛ 7 . ‎'H NMR (acetone-d6, 400 MHz) 6 9.85 (br s, 1 H), 8.11(s, 1 H), 7.91 (dd,J=9,2 Hz, 1‏ ‎H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7.12 (d, 0‏ ‎J=8 Hz, 1 H), 3.43 (s, 2 H), 2.47-2.41 (m, 4 H), 1.61-1.54 (m, 4 H), 1.49-1.41 (m, 2 H);‏ ‎MS (ES) m/z 333 (M'+1).‏ ‎Oe‏ رقم ‎(V6)‏ ‎3-{5-[(4-Methylpiperazin-1 -yDsulfonyl]pyridin-2-yl}-1 H-indol-2-o] hydrochloride‏ ‎٠‏ تم غسل ‎aaalt)‏ مشتت ‎1s‏ فى ‎sodium hydride ( paraffin‏ ب ‎hexane‏ وتم تجفيفه تحث التبريد. تم إضافة (؟مل) ‎N,N-dimethylformamide‏ ؛ و (7لامجم؛ 84ر2 ملى مول) ‎oxindole‏ « و( ٠مجم؛‏ 77 ملى مول) ‎—Y— pyridine 5 chlorine -([-١‏ يل) سلتفونيل] -4- ميثيل بيبرازين [ مذكور فى ,977,35 1 ‎Thunus L., Annal pharmaceut., ques Francaises‏ (197-203 إلى ‎sodium hydride‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق. ‎١‏ بعد ذلك تم تسخين خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق عند 8١7١م‏ . بعد التبريد إلى درجة حرارة ‎(ad yall‏ تم إضافة محلول مائى مشبع من ‎sodium hydrogen carbonate‏ . تم استخلاص الخليط مرتين بواسطة ‎methylene chloride‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎(N2;S04)‏ ‏وترشيحها وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية على عمود ‎silica gel‏ باستخدام تدريج من ‎(١ methanol | ethyl acetate‏ إلى ‎(Ve)‏ كسائل للتصفية التتابعية.
‎١١٠١ -‏ - تم إذابة المنتج فى خليط من (*مل) ‎methylene chloride‏ و (#مل) ‎a. methanol‏ إضافة ‎eV)‏ محلول ‎١‏ مولار فى ‎hydrogen chloride (diethyl ether‏ واستمر التقليب لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق ‎٠‏ ثم غسل الراسب بواسطة ‎diethyl ether‏ وتم تجفيفه تحت التفريغ ليعطى ‎٠‏ مجم (ناتج "© 7 ) من المركب المذكور. ‎(m, 1 H), 7.45 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=9,2 5‏ 7.95 ة ‎TH NMR (D;0, 400 MHz)‏ ‎Hz, 1H), 7.23 (m, 1 H), 7.14 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 3.88 (d, J = 14 Hz, 2 H),‏ ‎(d, J = 12 Hz, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 373‏ 3.60 ‎(M1).‏ ‏مثال رقم ‎(Vo)‏ ‎6-Chloro-3-{5-[(4-methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1H-indol-2-ol ٠١‏ ‎hydrochloride‏ ‏ثم تحضير المركب المذكور وفقا لمثال رقم ) ¢ ‎(v‏ باستخدام 1— ‎chlorine‏ و أوكسيندول ‎٠‏ ثم تنقية القاعدة على عمود ‎silica gel‏ باستخدام تدريج من ‎methanol / chloform‏ ¢ (100:. إلى ‎)٠54‏ كسائل للتصفية التتابعية. تم إذابة المنتج فى خليط من (١٠مل) ‎chioform‏ و (١٠مل)‏ ‎methanol ٠‏ . تم إضافة ‎¢Ja¥)‏ محلول امولار فى ‎hydrogen chloride ( diethyl ether‏ واستمر التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم غسل الراسب بواسطة ‎ether‏ 671 وتجفيفه تحت التفريغ ليعطى ‎٠‏ مجم (ناتج ‎A!‏ / من المركب المذكور ‎٠‏
- ١١١7 - 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 10.95 (m, 1 H), 10. 79 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 3.74 (m, 2
H), 3.45 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.75 (m, 3 H); MS (ES) m/z 407 (M1). (1) ‏رقم‎ do 3-[5-(Morpholin-4-ylcarbonyl)pyridin-2 -yl]-5-nitro-1H-indol-2-0l © : ‏با ملى مول) من‎ ؛مج٠‎ YY ‏ثم عمل معلق من (لا‎ ‏أضيف‎ »— benzene (Ja ¥) ‏فى‎ Ethyl 6-(2-hydroxy-5-nitro-1 H-indol-3-yl)nicotinate 0 ‏لمدة‎ nitrogen ‏تم تقليب الخليط تحت جو من‎ . morpholine ‏مول)‎ ىلم٠,#‎ ؛مج«,7١‎ A) trimethyl JY sa ‏مول) محلول‎ lof cJaY) ‏إلى هذا الخليط تم إضافة‎ Lae ‏دقائق عند‎ ‏عن طريق حقنه.‎ hexane ‏فى‎ aluminum ٠ ‏ساعة وبعد‎ Yo ‏دقائق تم رفع درجة الحرارة إلى 6لا م وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ ٠١ ‏بعد‎ ‏مبرد بالج وتم استخلاصه بواسطة‎ NaHCO; ‏ذلك ثم صبه على محلول مائى مشبع من‎ ‏؛ تم تركيز الطبقات العضوية المجمعة وتم تنقية المادة المتبقية ذات اللون البنى الفاتح‎ chloform triethylamine / methanol | chloform ‏باستخدام‎ silica gel ‏تم الحصول عليها على عمود‎ Al ٠ ‏من المركب المذكور‎ / Te ‏جم (ناتج‎ ., Y X ‏كسائل للتصفية التتابعية لتعطى‎ ‘ ( \ . ١ ‏ا‎ ) ¢ \o 'H NMR (acetone-d6, 400 MHz) 8.47 (s, 1 H), 8.41 (s, H), 8.05 (d,/= 8 Hz, 1 H), 7.99 (d,J=8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.79 (br s, 2 H), 3.73 (br 5, 4 H), 2.68 (br 5, 4 H); MS (El) m/z 369 (M+1 3
AR RRA
- ا - مثال رقم ‎(VV)‏ ‎6-Bromo-3-[5 -(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] -1H-indol-2-ol hydrochloride‏ إلى معلق من (١0؛مجم؛ ‎٠١‏ ملى مول) مشتت 60 7 فى زيت) ‎sodium hydride‏ سبق غسله فى ‎N,N-dimethylformamide (Je V,0) (hexane‏ تم إضافة (؟ جم ‎VO‏ ,+ ملى مول) ‎٠‏ 6-0:0000<000016. تم تقليب الخليط المتكون لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة ثم أضيف ‎cane, VV E )‏ 5 ملى مول) 1-056 ‎.2-chloro-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridine‏ ‏ثم تقليب خليط التفاعل الناتج فى جو من ‎٠ sad nitrogen‏ دقيقة عند ١7١١م ‎٠‏ تم تبخير المذيب تحت التفريغ وتمت تتقية الزيت المتبقى على عمود ‎silica gel‏ باستخدام ‎methanol / chloform‏ ‎)1:٠ +‏ كسائل للتصفية التتابعية ليعطى منتج 07-0106. تم إذابة ال ‎N-oxide‏ فى (امل) ‎chloform ٠‏ وتم إضافة ) ‎cane, EY)‏ ٠.٠ملى‏ مول) ‎phosphorus trichloride‏ . تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 0 دقيقة عند ١6م‏ وتم تبريده بعد ذلك إلى درجة حرارة الغرفة. تم إخماد الخليط بواسطة ‎methanol‏ وتركيزه. تم تتقية المادة المتبقية على عمود ‎silica gel‏ باستخدام تدريج ‎٠:٠١( ١ methanol/ chloform‏ على ‎(V3)‏ كسائل للتصفية التتابعية لتعطى ‎OF‏ مجم (ناتج 74 ) من المركب المذكور كقاعدة ‎\o‏ فى صورة مادة صلبة تميل إلى اللون البنى . ثم 3 ‎٠ ) al‏ مجم الا و ملى مول) من القاعدة فى ‎١ methanol/ methylene chloride‏ (:)؛ وعولجت بواسطة محلول ١مولار‏ 1101فى ‎diethyl ether‏ عند 0م . تم جمع البلورات ذات اللون الضارب إلى الصفرة الناتجة بالترشيح وتم غسلها بواسطة ‎diethyl ether‏ لتعطى #مجم (ناتج 110( من المركب المذكور.
- ١١٠١ - 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 10.61 (s, 1 H), 8.59 (brs, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.54 (d,J=8 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.17 (br s, 2 H), 3.85 (brs, 4 H), 3.10 (br s, 4 H); MS (EI) m/z 388 (MY), 390 (M42). (VA) ‏مثال رقم‎ ‎2-Hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-6-carbonitrile °‏ ‎hydrochloride‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان كما تم الوصف فى مثال رقم ‎(YV)‏ باستخدام ‎6-cyanooxindole‏ . تم الحصول على القاعدة كمادة ‎la‏ صفر اء بعد التنقية باستخد م كروماتوجر اف سائل عالى الأداء تحضيرى (عمود : 201628 ‎١ Cy‏ ميكرومتر» ‎oa eX ١9‏ مثترء؛ سائل ‎٠‏ - التصفية التتابعية: محلول منظم ‎١١‏ مولر 1111,086 | ‎acetonitrile‏ ؛ بنسية تتراوح من 7:8 إلى 1:4) وكانت الحصيلة: ‎٠ LAY‏ وتم تحويل القاعدة إلى ملح ‎hydrochloride‏ الأصسفر ‎. 7 3١ ‏بحصيلة تبلغ‎ 'H NMR (D,0, 400 MHz) ‏21.قة‎ (s, 1 H), 8.04 (d, ‏حل‎ Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8 Hz, 1
H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.97 (5, 2 H), 3.69 (br s, 4 H), 2.65 (br s, 4 H); MS (EI) m/z 335 (M"+1). vo
ب ‎Y ٠‏ \ — مثال رقم ) 9 ‎:)١7‏ ‎5-Bromo-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indol-2-ol hydrochloride‏ إلى ‎Blas‏ من ‎N+) sodium hydride‏ / تشتت فى زيت؛ 480 جرام؛ ‎VY‏ ملى مول تم غسله مسبقا باستخدام ‎(hexane‏ فى ‎Y) N,N-dimethylformamide‏ ملى ‎o A‏ تمت إضافة -5 ‎٠‏ عاملصتومصسم:ط ) 8 جرام؛ 9 ملى مول). وتم تقليب المخلوط لمدة ‎he‏ دقائق عند ‎a Jia‏ ولمدة خمس دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وثمث إضافة : ‎TY) 2-Chloro-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridine 1-oxide‏ ,1 جرام؛ ‎١‏ ملى مول) وتم تقليب مخلوط التفاعل الناتج (فى جو من النتروجين) لمدة ‎٠‏ دقيقة عند ١7١1م‏ تم تبريد الناتج إلى درجة حرارةالغرفة. وتم تخفيف محلول ‎N,N-dimethylformamide‏ باستخدام محلول ‎NaHCO; ١‏ مشبع مانى وثمت إضافة ‎s) NaCl‏ ¢ "جر ام وتبع ذلك استخلاص الناتج باستخد أم ‎ethyl acetates chloform‏ . وتم تجفيف الأطوار العضوية المتحدة (فوق كبريتات صوديوم) وتم تركيزها فى الفراغ. وتم نزع المتبقى من ‎N.N-dimethylformamide‏ وذلك عن طريق التبخير المشترك باستخدام ‎toluene‏ مرتثين. وتمت إذابة الزيت المتبقى فى ‎chloform‏ ( ٠ملى‏ لتر) وتمت إضافة ‎phosphorus trichloride‏ ‎lat) ve‏ 14 ملى مول). وتم تقليب مخلوط التفاعل لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند درجة حرارة ١م‏ ثم ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم صب المخلوط فى محلول ‎NaHCO;‏ مشبع مائى . تم تشكيل رواسب بيضاء والتى تم فصلها بالترشيح وتم معالجة ناتج الترشيح (المحتوى على بعض المنتج) بشكل منفصل؛ (انظر مايلى):
‎YY -‏ - تمت إذابة المادة الصلبة البنية فى ‎٠ ( methanol‏ املى ‎(A‏ وتم نزع المواد الغير ‎ALE‏ ‏للذوبان عن طريق الترشيح وتم تركيز ذلك المحلول إلى مادة صلبة صفراء ضارية إلى السمرة؛ والتى تم تعليقها فى ‎V0) ethyl acetate‏ ملى لتر) وتم تقليب الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تجميع المادة الصلبة الصفراء عن طريق الترشيح وتم تجفيفها للحصول على ‎1,78٠‏ جرام من المنتج. إلى محلول ‎NaHCO;‏ (ناتج ترشيح؛ انظر عاليه)؛ تمت إضافة ؟ جرام وتبع ذلك استخلاص الناتج باستخدام ‎ethyl acetate 5 chloform‏ . وتم تجفيف الطور العضوى المتحد (048250 وتم تركيزه فى الفراغ. وتمت تنقية المادة المتبقية على عمود من ‎silica gel‏ باستخدام سائل تصفية تتابعية من ‎methanol / chloform‏ بنسبة ‎.)٠:©(‏ وتم تعليق المادة المتبقية فى ‎١ 0) ethyl acetate‏ ملى لتر) وتم تقليبها طوال الليل عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة وتمت تنقية المادة الصلبة وتم تجفيفها لتعطى 90 ملى جرام من مركب العنوان فى صورة مادة صلبة صفراء كقاعدة. وكانت الكمية الكلية التى تم الحصول عليها من القاعدة عبارة عن ‎٠,7١7‏ جرام (حصيلة تبلغ 54 / ) وتمث إذابة كمية صغيرة من القاعدة الحرة ‎VY)‏ ملى جرام؛ 5607© ملى مول فى ‎dw methanol / methylene chloride‏ )):)( وتمت معالجة الناتج باستخدام ‎HCI‏ بتركيز ‎١‏ مولر فى ‎diethyl ether‏ عند درجة حرارة صفرام ‎٠‏ وثم ‎٠‏ تجميع البلورات الصفراء الناتجة بواسطة الترشيح وتم غسلها باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على ‎VY‏ ملى جرام (حصيلة ‎٠٠١‏ 7 ) من مركب العنوان. ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3 10.52 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.81 (d,J=8 Hz, 1 H),‏ ‎(d, J=8 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.04 (d,J=8 Hz, 1 H), 6.86 (d, /= 8 Hz, 1 H),‏ 7.70 ‎(brs, 4 H), 3.40 (s, 2 H), 2.42 (br s, 4 H); MS (EI) m/z 388 (MH), 390 (M42).‏ 3.62
‎\YY -‏ - ‎Je‏ رقم ‎H(A)‏ ‎5,6-Dibromo-3- [5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]- 1 H-indol-2-ol hydrochloride‏ ثم تحضير مركب العنو ان كما ثم الوصف فى مثال رقم ) 4 ‎(Vv‏ باستخد ام : ‎.5,6-dibrom-1,3-dihydro-indol-2-one‏ وتم تحويل القاعدة (حصيلة تبلغ 77 / )إلى ملح هه ‎hydrochloride‏ وتمت تنقية الملح عن طريق ‎sale)‏ التبلور من ‎methanol | chloform‏ ‎diethyl ether‏ وتم ‎Jue‏ البلورات باستخدام ‎١( dimethylsulfoxide‏ ملى لتر) للحصول على مركب العنوان. بحصيلة تبلغ ‎CLE‏ ‎(s, 1 H), 7.75 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.62‏ 8.29 ة ‎'H NMR (CDCl3, 400 MHz)‏ ‎(s, 1 H), 7.47 (d,J=10 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 3.72 (br s, 4 H), 3.40 (s, 2 H), 2.48 (brs,‏ ‎H). ٠١‏ 4 مثال رقم ) \ ‎(A‏ : ‎3-Fluoro-3 -[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] -2-oxoindoline-6-carbonitrile‏ ‎hydrochloride‏ ‏تمت إذابة المركب : ‎Ye ) 2-Hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl}- 1 H-indole-6-carbonitrile‏ ‎٠‏ جرامء ؟.. ملى مول) فى ‎dioxane | tetrahydrofuran‏ ؛ (بنسية ‎١7 NY‏ ملى لتر)؛ فى جو من ‎nitrogen Np‏ وتم تقليب الناتج عند درجة حرارة - ‎٠١‏ م لمدة خمس دقائق. وإلى ذلك ‎Ja gall‏ تمت إضافة ‎bis(trimethylsilyl)amide‏ (محلول بتركيز ‎١‏ مولر فى
‎١7 -‏ - ‎١7 ١ tetrahydrofuran‏ ملى ‎١7 «Al‏ ملى مول) عن طريق سرنجة وسمح للتفاعل بالتقليب لمدة عشرين دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة : ‎NIN) -Fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate‏ جرام ‎٠‏ ملى مول) وسمح للتفاعل بالتدفئة إلى أن وصلت درجة حرارته إلى ‎Aa‏ حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 17 ساعة. وتم ‎٠‏ - نزع المذيب فى الفراغ وتم أخذ المادة المتبقية فى ‎ethyl acetate‏ وتم غسلها باستخدام محلول ‎NaHCO;‏ مشبع مائى. وتم تجفيف الطور العضوى فوق كبريتات صوديوم وتم تبخيره فى الفراغ ‎٠‏ وتمت تنقية المادة الخام الناتجة باستخدام كروماتوجراف سائل عالى الأداء تحضيرى (عمود ذ ‎٠١ Cg Xterra‏ ميكرومتر» ‎Yeux ١9‏ ملى مترء؛ مادة التصفية التتابعية: محلول منظم 5 ؛ ‎acetonitrile | NH4OAC se‏ ¢ بنسبة تتراوح من 7:4 إلى ‎(AY‏ للحصول على ‎٠١‏ م5 ملى جرام (حصيلة تبلغ و من مادة صلبة بنية ضاربة إلى الصفرة. وتمت إذابة المادة الصلبة ) ؛ ملى جر ام ‎١١‏ ملى مول) فى : ‎methanol / methylene chloride‏ (بنسبة ‎٠» ( ٠:١‏ وتمت معالجة الناتج باستخدام ‎HCI‏ بتركيز ‎١‏ مولر فى ‎diethyl ether‏ عند ‎day‏ حرارة تبلغ صفر ‎as ce‏ تجميع البلورات الصفراء الناتجة عن طريق الترشيح وتم غسلها باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على ‎VA‏ ملى جرام ‎Vo‏ (حصيلة تبلغ / ( من مركب العنوان. ‎(s, 1 H), 7.96 (d, /=8 Hz, 1 H), 7.83 (d,J=38‏ 8.42 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.46 (d,J = 8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 3.60 (brs, 4 H),‏ ‎(s, 2 H), 2.38 (br s, 4 H): MS (EI) m/z 353 (M+1).‏ 3.54 ‎Yyyé‏
‎١76 -‏ - مثال رقم ‎(AY)‏ ‎{(4-Benzylpiperazin- 1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-2-hydroxy-1 H-indole-5-‏ -5{-3 ‎carbonitrile hydrochloride‏ إلى معلق من ‎٠,١ clon vd ( sodium hydride‏ ملى ‎6١ edge‏ / تشتت فى زيت؛ مغسول ‎٠‏ مسبقا باستخدام ‎hexane‏ ( فى ‎N.N-dimethylformamide‏ )¥ ملى لتر)؛ مبرد على ‎eb plea‏ تمت إضافة محلول من ‎YY ) 5-cyanooxindole‏ ,+ جرام؛ ¥ ملى مول) فى ‎NoN-‏ ‎dimethylformamide‏ )¥ ملى ‎(A‏ . وتم تقليب المخلوط لمدة ‎Yo‏ دقيقة فى جو من ‎nitrogen‏ ‏وتم نزع حمام الثلج. وتمت إضافة المركب : ‎٠ Yo) 1-Benzyl-4-[(6-chloropyridine-3-yl)sulfonyl piperazine‏ جرام؛ ١ملى‏ مول) المذاب ‎٠‏ فى ‎N,N-dimethylformamide‏ ) ؛ ملى ‎of A‏ وذلك نقطة نقطة وتم تسخين المخلوط عند درجة حرارة ١١م‏ لمدة ‎5٠0‏ دقيقة. وتم تبخير المذيب فى الفراغ وتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎methylene chloride‏ و ‎NaHCO;‏ مائى (أس هيدروجيني ‎pH‏ أكبر من ). وتم استخلاص المخلوط باستخدام ‎methylene chloride‏ . وتم دمج الطبقات العضوية؛وتم تجفيفها فوق كبريتات ض صوديوم وتم نزع المذيب فى الفراغ. وتمت تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام مد ‎)٠:٠١( ¢ ethanol / chloform‏ كسائل تصفية تتابعية. وتمت إذابة القاعدة ‎led Yo)‏ جرام) فى ‎methanol / chloform‏ وتمت إضافة محلول من ‎HCl‏ فى ‎diethyl ether‏ (بتركيز ‎١‏ مولر) حتى دخل الأس الهيدروجيني ‎pH‏ فى النطاق الحمضي. وتمت تنقية المادة المترسبة المتكونة وتم غسلها باستخدام ‎diethyl ether‏ وذلك للحصول على ١لا‏ ملى جرام (بحصيلة تبلغ ‎٠4‏ 7 ) من مركب العنوان كمادة صلبة صفراء.
- \Yo - 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 611.15 (brs, 1 H), 10.54 (brs, 1 H), 8.54 (brs, 1 H), 8.01 (brs, 1 H), 7.88-7.81 (m, 1 H), 7.70 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.56-7.47 (m, 2 H), 7.47-7.38 (m, 4 H), 7.06 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.40-4.28 (m, 2 H), 3.83- 3.66 (m, 2 H), 3.23-3.04 (m, 4 H), 3.04-2.88 (m, 2 H); MS (ES) m/z 474 M" +1). : (AY) ‏مثال رقم‎ ° 2-Hydroxy-3-(5-{[4-(3-methylbutyl)piperazin-1 -yl]sulfonyl}pyridin-2-yl)-1H-indole-5- carbonitrile hydrochloride : ‏باستخدام المركب‎ (AY) ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم الوصف فى مثال رقم‎ 5-cyanooxindole and 1-[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-(3-methylbutyl)piperazine . ‏بحصيلة تبلغ © / من مركب العنوان كمادة صلبة صفراء‎ ١ 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 811.15 (br s, 1 H), 10.63 (brs, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.94-7.81 (m, 1 H), 7.73 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.41 (d,J=8 Hz, 1 11(, 7.05 )0, ‏حل‎ ‎8 Hz, 1 H), 3.82-3.67 (m, 2 H), 3.62-3.34 (m, 2 H), 3.20-2.92 (m, 6 H), 1.64-1.46 (m, 3
H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 454 (M" +1). (AE) ‏رقم‎ Jie ho 2-Hydroxy-3-{5-[(4-isopropylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5- carbonitrile hydrochloride
- ١7١6 - 5-cyanooxindole ‏باستخدام المركب‎ (AY) ‏ثم تحضير مركب العنوان كما تم الوصف فى مثال‎ ‏وكانت الحصيلة تبلغ‎ ٠ 1-[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-isopropylpiperazine ‏والمركب‎ ‎. ‏من مركب العنوان كمادة صلبة صفراء‎ LY 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 11.56 (br s, 1 H), 10.68 (br s, 1 H), 8.57 (brs, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.93-7.81 (m, 1 H), 7.74 (dd, J=9,2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8,1 Hz, 1 H), ° 7.06 (d, J=8 Hz, 1 H) 3.82-3.71 (m, 2 H), 3.58-3.31 (m, 3 H), 3.24-1.82 (m, 4 H), 1.24 (d, 1-7 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 304 (M" +1). (Ae) ‏مثال رقم‎ 3-{5-[(4-Ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl] pyridin-2-yl}-2-hydroxy-1H-indole-5 -carbonitrile hydrochloride ٠١ 5- ‏باستخدام المركب‎ (AY) ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم الوصسف فى مثال رقم‎ ‏بحصيلة‎ .1 -[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-ethylpiperazine ‏والمركب‎ cyanooxindole . ‏من مركب العنوان كمادة صلبة صفراء‎ Lot ‏تبلغ‎ ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 11.15 (br s, 1 H), 10.75 (br s, 1 H), 8.56 (brs, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.93-7.82 (m, 1 H), 7.73 (dd, 77 9, 2112, 1 H), 7.41 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H), \o 7.05 (d, J=8 Hz, 1 H), 3.83-3.69 (m, 2 H), 3.69-3.42 (m, 2 H), 3.18-2.92 (m, 6 H), 1.20 (t,J=7.2 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 412 017 +1).
YYV¢
‎١١١7 -‏ - مثال رقم ‎(AT)‏ ‎-(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-5 -pyridin-3-yl-1H-indol-2-ol‏ 3-5 إلى محلول من المركب : ‎Yoo ) -[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1 -oxidopyridin-2-yl]-5-pyridin-3-yl-1H-indol-2-ol‏ ‎٠‏ ملى جرام» ‎+o‏ ملى مول) فى ‎٠ ) ethyl acetate‏ ملى لتر)ء تمت إضافة ‎phosphorus‏ ‎trichloride‏ ) 4 ملى لتر). وتم تشكيل مادة مترسبة صفراء وتم إرجاع المخلوط لمدة ثلاث ساعات ومن ثم تم تخفيفه باستخد ام ‎ethyl acetate‏ وتم غسله باستخد ام محلول ‎NaHCO;‏ مشبع مائى. وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام جزئين من ‎ethyl acetate‏ وجزء من ‎chloformd)‏ ‎٠‏ وتم دمج الطبقات العضوية؛ وتم تجفيفها فوق كبريتات صوديوم وتم تركيزها فى الفراغ. ‎٠‏ وتمت تنقية المنتج الخام عن طريق كورماتوجراف سائل عالى الأداء تحضيرى (عمود: ‎Xterra‏ ‎Yee 4‏ ملى لترء سائل التصفية التتابعية: ماء/ ‎acetonitrile‏ ¢ (بنسبة تتراوح من صصفر: ‎٠‏ إلى ‎:٠٠١‏ صفر ( ‘ بالتدريج) للحصول على ‎١‏ ملى جر ام (بحصيلة تبلغ ‎JA‏ ( من مركب العنو ان كمادة صلبة صفر اء. ‎(br s, 1 H), 8.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J‏ 10.50 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎Hz, 1 H), 8.12-8.06 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.90-7.71 (m, 1 H), 7.71-7.67 (m, 2 Vo‏ 1 ,4= ‎H), 7.43 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3.63-3.53‏ ‎(m, 4 H), 3.40-3.24 (m, 2 H), 2.42-2.34 (m, 4 H); MS (ES) m/z 388 (M" +1).‏ فق
‎١١/0 -‏ - مثال رقم ‎(AY)‏ ‎_(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-y1]-5 -thien-2-yl-1H-indol-2-ol hydrochloride‏ 3-5 تم تحضير مركب العنوان كما تم الوصف فى مثال رقم ( ‎(AY‏ باستخدام مركب : ‎.3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1 -oxidopyridin-2-yl]-5-thien-2-yl-1 H-indol-2-ol‏ © وتمت إذابة القاعدة فى مخلوط من ‎methanol 5 chloform‏ ؛ بنسبة (1:7)؛ وتمت إضافة محلول من 1101 فى تعطاه ‎(IM) diethyl‏ حتى دخل الأس الهيدروجيني 11م فى النطاق الحمضى . وتم ترشيح المادة المترسبة المتكونة وتم غسلها باستخد ام ‎diethyl ether‏ وتم تجفيفها. وبلغت الحصيلة ‎a‏ / من مركب العنوان كمادة صلبة صفراء. ‎(br s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.02- \‏ 11.10 ة ‎'H NMR 0150-06, 400 MHz)‏ ‎(m, 1 H), 7.85-7.62 (m, 2 H), 7.54-7.46 (m, 1 H), 7.46-7.37 (m, 1 H), 7.18 (d,J=8‏ 7.90 ‎Hz, 1 H), 7.15-7.06 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.03-3.89 (m, 2 H),‏ ‎(m, 2 H), 3.39-3.28 (m, 2 H) 3.16-3.05 (m, 2 H); MS (ES) m/s 392 (M" +1).‏ 3.84-3.51 مثال رقم ‎:(AA)‏ ‎5-(2-Furyl)-3-[5 -(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indol-2-ol hydrochloride ٠‏ ثم تحضير مركب العنو ان كما ثم الوصف فى مثال رقم ) 1 ‎(A‏ باستخد ام المركب : ف
- Ya -
Ca bg 5-(2-furyl)-3-[5 -(morpholin-4-ylmethyl)-1 -oxidopyridin-2-yl]-1H-indol-2-ol ‏الحصيلة 1 / من مركب العنو ان كمادة صلبة صفر اء.‎ 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 10.26 (br s, 1 H), 1 0.56 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.03- 7.94 (m, 1 H), 7.83-7.71 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.98-6.86 (m, 2
H), 6.59-6.53 (m, 1 H), 4.31-4.10 (m, 2 H), 4.1 6-3.85 (m, 2 H), 3.85-3.70 (m, 2 H), 3.39- © 3.26 (m, 2 H), 3.17-3.01 (m, 2 H); MS (ES) m/z 376 01+ :(A9) ‏مثال رقم‎ 3-{3-Bromo-5-[(4-methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-5-nitro-1 H-indol-2-ol hydrochloride 5- ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم الوصسف فى مثال رقم )00( باستخدام المركب‎ ٠ : ‏والمركب‎ nitrooxindol ‏وبعد التنقية على عمود‎ 1-1 -[(5-bromo-6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-methylpiperazine ‏كسائل تصفية تتابعية؛‎ (Y:A) ‏_بنسبة‎ methanol 5 chloform ‏سيليكاجيل باستخدام مخلوط من‎ ‏تم الحصول على مركب العنوان كقاعدة.‎ 'H NMR (CDCls, 400 MHz) ‏ة‎ 8.78 (br s, 1 H), 8.47 (brs, 1 H), 8.24 (dd, J=9,2 Hz, 1 \o
H), 7.96 (m, 1 H), 7.10 (d, 7 9 Hz, 1 H), 3.12 (m, 4 H), 2.50 (t,J=5 Hz, 4 H), 2.26 (s, 3 H).
‎AV. —‏ — وتمث إذابة القاعدة فى ‎chloform‏ وتمت معالجة الناتج باستخدام ‎HCI‏ بتركيز خمسة مولر فى ‎diethyl ether‏ وتم تجفيف ‎hydrochloride‏ فى الفراغ وأعيدت بلورته من ‎methanol‏ وذلك للحصول على مركب العنوان بحصيلة تبلغ 14,0 . مثال رقم )+3( ‎-(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-5 ~(trifluoromethy!)-1H-indol-2-0l °‏ 5]-3 ‎hydrochloride‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم الوصف فى مثال رقم )00( باستخدام المركب ‎5-trifluoromethyloxindole‏ وبلغت الحصيلة ‎A‏ 7 . ‎'H NMR (D,0, 400 MHz) 7.87 (s, 1 H), 7.64 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.44 ) J‏ ‎Hz, 1 H),7.29 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.07 (d, /J=8 Hz, 1 H), 4.15 (s,2 H),4.06-3.85 (m, 0٠‏ 9= ‎H), 3.41-3.26 (m, 4 H).‏ 4 مثال رقم ) \ 4( : ‎2-Hydroxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-6-‏ ‎carbonitrile hydrochloride‏ ‎Vo‏ ثم تحضير مركب العنوان كما ثم الوصف فى مثال رقم ) ° م( باستخدام المركب : ‎6-cyanooxindole‏ )1,0 مكافئ) والمركب : ‎-(6-chloropyridine-3-sulfonyl)-4-methylpiperazine‏ 1 ) ١مكافئ؛‏ تم وصف ذلك فى: ‎YYVE‏
‎١9١ -‏ - ‎(Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 196-203)‏ وبعد التنقية على عمود ‎silica gel‏ باستخدام محلول من ‎NH3 5 methanol chloform‏ )2%( مركز (بنسبة 1 :؟؟:)؛ كسائل تصفية تتابعية؛ تم الحصول على مركب العنوان كقاعدة. وتمتث إذابة القاعدة فى محلول من ‎Cuddy methanol 3 chloforms acetone‏ معالجة الناتج ‎oo‏ باستخدام ‎HCI‏ بتركيز خمسة مولر فى ‎diethyl ether‏ . وتم تجفيف ‎hydrochloride‏ وأعطى ؛ ؟ ملى جرام (بلغت الحصيلة ‎٠,١‏ 7 ( من مركب العنوان . ‎H), 10.21 (s, 1 H), 8.62 Gs,‏ 1 ,ة) 11.00 ‎(s, 1 H),‏ 14.87 ة ‎'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎H), 7.83 (5,2 H), 7.73 (d,J=8 Hz, 1 H), 7.38 (d,J=8 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.8 1-‏ 1 ‎(m, 2 H), 3.57-3.38 (m, 2 H), 3.22-3.05 (m, 2 H), 2.97-2.85 (m, 2 H), 277 (5, 3H). \:‏ 3.67 مثال رقم ) ‎Y‏ 4( : ‎N-[(1 -Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-(2-hydroxy-35 -nitro-1 H-indol-3-yl)nicotinamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏إلى معلق من المركب ‎ethyl 6-(2-hydroxy-5-nitro-1 H-indol-3-yDnicotinate‏ (١٠٠ملى‏ ‎No‏ جرامء ‎١.٠80‏ ملى مول) فى ‎toluene‏ (ه ملى لتر) تمت إضافة المركب ‎2-(aminomethyl)-1-‏ ‎YA) ethylpyrrolidine‏ ملى جرام؛ ‎871١‏ ملى مول) وتم تبريد المخلوط عند درجة حرارة صفر م فى جو من النتروجين. وتمت إضافة ‎Trimethyl aluminium‏ )1,+ ملى لترء؛ بتركيز ¥ مولر فى ‎hexane‏ ¢ آر٠‏ ملى مول) وذلك نقطة نقطة لفترة زمنية تبلغ خمس دقائق وتم تسخين التفاعل عند ‎7٠0‏ م طوال الليل. وتم إخماد التفاعل باستخدام الماء ومحلول ‎NaHCO;‏ ‎YYY¢‏
‎YY -‏ - مشبع مائى وتم استخلاص المحلول باستخدام ‎chloform‏ . وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المتحدة فوق (04:50 وتم تبخير المذيب فى الفراغ. وتمت تنقية المادة المتبقية على عمود ‎silica gel‏ باستخدام مخلوط من ‎NH; 5 methanol chloform‏ (مائى) مركزء؛ (بنسبة بح كسائل تصفية تتابعية. وتم تجميع الأجز اء المحتوية على المنتج وتم تبخيرها فى الفراغ وتم ‎٠‏ تجفيفها عند درجة حرارة تبلغ ‎TO‏ م فى كابينة مفرغة طوال الليل. وتمت إذابة المادة المتبقيبة فى محلول من ‎chloform methanol‏ وتمت معالجة الناتج باستخدام ‎HCL‏ بتركيز خمسة مولر فى ‎diethyl ether‏ . وتم تجفيف ‎hydrochloride‏ فى الفراغ للحصول على ‎Ve‏ ملى جرام (بحصيلة تبلغ ‎7X‏ ( من مركب العنو ان كمادة صلبة برتقالية. ‎(s, 1 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, |‏ 7.65ة ‎'H NMR (D,0, 400 MHz)‏ ‎H), 7.16 (s, 1 H), 6.63 (d,/J=9 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.66-3.52 (m, 4 H), ٠‏ ‎(m, 1 H), 3.13-3.02 (m, 2 H), 2.23-2.16 (m, 1 H), 2.05-1.88 (m, 2 H), 1.87-‏ 3.49-3.41 ‎(m, 1 H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3 H).‏ 1.76 تم تحضير الأمثلة التالية من رقم ‎(AF)‏ إلى رقم ‎(AY)‏ كما تم الوصف فى مثال رقم ‎(AY)‏ ‏مثال رقم )37( ‎6-(2-Hydroxy-5-nitro- 1 H-indol-3-yl)-N-(2-morphol in-4-ylethyl)nicotinamide \o‏ ‎hydrochloride‏ ‏مادة بدء التفاعل: المركب ‎4-(2-aminoethyl)morpholine‏ . وتمت إعادة تبلمر ‎hydrochloride‏ ‏المتشكل من ‎methanol‏ . وبلغت الحصيلة ١,؛‏ 7 .
- ١3 - 'H NMR (D,0, 400 MHz) 5 7.70 ) 1 H), 7.52 (d, 1-9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8 Hz, 1
H), 7.29 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05-3.75 (m, 4 H), 3.65-3.62 (m, 2 H), 3.50-3.20 (m, 6 H). : (4 ¢ ) ‏مثال رقم‎ 6-(2-Hydroxy-5-nitro-1H-indol-3 -yl)-N-methyl-N-(1 -methylpiperidin-4-yl)nicotinamide ° hydrochloride ‏وتمت إعادة تبلر‎ 1 -methyl-4-(methylamino)piperidine ‏مادة بدء التفاعل : المركب‎
MS (ES) m/z 410 (M*+1). 7 vy ‏وبلغت الحصيلة‎ . ethanol ‏المتشكل من‎ hydrochloride : (4 0) ‏مثال رقم‎ 5-Nitro-3-{5-[(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1 -yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-1H-indol-2-ol ٠١ hydrochloride hydrochloride 1g sale) ‏وتمت‎ .4-(1-pyrrolidinyl)piperidine ‏مادة بدء التفاعل: المركب‎ . 7 5,7 ‏وبلغت الحصيلة‎ . methanol ‏المتشكل من‎ 'H NMR (DMSO0-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 11.22 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.04 (dd, J =9,2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.73 (d, / = 9 Hz, 1 H), 7.05(,J=9Hz,1 ٠
H), 4.05-3.83 (m, 2 H), 3.82-3.70 (m, 2 H), 3.66-3.54 (m, 1 H), 2.80 (br s, 6 H), 2.40- 2.29 (m, 1 H), 2.23-2.10 (m, 1 H).
- ١٠74 - : (4 1 ) ‏مثال رقم‎ 3-(5-{[3-(Dimethylamino)pyrrolidin-1-yl] carbonyl } pyridin-2-yl)-5-nitro-1 H-indol-2-ol hydrochloride hydrochloride ‏تبر‎ sale} ‏وتمت‎ .3-(dimethylamino)pyrrolidine ‏مادة بدء التفاعل: المركب‎ . 7 ١,8 ‏وبلغت الحصيلة‎ . methanol ‏المتشكل من‎ © 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏ة‎ 11.22 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.04 (dd, J - 9,2 Hz, 1 H), 7.91 (dd,J=9,2 Hz, 1 H), 7.73 (d, /J=9 Hz, 1 H), 7.05 (d,/J=9 Hz, 1
H), 4.05-3.83 (m, 2 H), 3.82-3.70 (m, 2 H), 3.66-3.54 (m, 1 H), 2.80 (brs, 6 H), 2.40- 2.29 (m, 1 H), 2.23-2.10 (m, 1 H). (AY) ‏رقم‎ dba ٠
N-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl]-6-(2-hydroxy-5 -nitro-1H-indol-3-yl)nicotinamide hydrochloride . 1 0,7 ‏وبلغت الحصيلة‎ . 3-(dimethylamino)pyrrolidine ‏مادة بدء التفاعل : المركب‎ 'H NMR (D,0, 400 MHz) 8 7.85 (s, 1 H), 7.60 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=9 Hz,
H), 7.36 (s, 1 H), 6.84 (d, J=9 Hz, 1 H), 6.64 (d, /=9 Hz, 1 H), 4.51 -4.40 (m, 1 H), Vo 3.27-3.12 (m, 2 H), 2.88-2.77 (m, 6 H), 1.25 (d, J= 6 Hz, 3 H). ‏فق‎
- ه٠١‏ - مثال رقم ‎A)‏ 3): ‎6-(2-Hydroxy-5-nitro-1 H-indol-3-yl)-N-(2-pyrollindin-1 -ylethyl)nicotinamide fumarate‏ ثم تسخين محلول من ‎ethyl 6-(2-hydroxy-5-nitro-1 H-indol-3-yDnicotinate‏ ) ٠ملى‏ جرام؛ 71 ملى مول) فى ‎2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine‏ )0,) ملى لتر) عند درجة حرارة ‎VY.‏ م © فى وعاء مغلق لمدة ‎VE‏ ساعة. وتم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام الماء ومحلول مانى من ‎NaHCOs3‏ وتبع ذلك استخلاص الناتج باستخدام ‎chloform‏ وثم فصل ا لأطوار وتم تبخيرها فى الفر اغ. وثمت التنقية على ‎aaa uh silica gel J gal‏ ام مخلوط من ‎chloform‏ وامصقطاء .و ‎NH;‏ (مائى) مركز بنسبة ‎vv)‏ )1,020( كسائل تصفية تتابعية وذلك للحصول على ‎a.‏ ملى جرام (بحصيلة تبلغ / ( من مركب العنوان كقاعدة. ‎as \‏ تحويل القاعدة إلى ملح ‎wh fumarate‏ للإجراء المتبع الذى ثم وصفه فى مثال رقم ‎MS(ES) m1/z 396 (M*+1) .() + ¥)‏ مثال رقم ) 9 2( . ‎3-{5-[(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl] pyridin-2-yl}-5-nitro-1H-indol-2-ol fumarate‏ ثم ًْ تحضصضير مركب العنوان كما ثم الو صف فى مثال رقم ) ‎X‏ 4( با 5 ستخدام : ‎trimethyl aluminium )ئفاكم١( ethyl 6-(2-hydroxy-5-nitro-1H-indol-3-yl)nicotinate ٠٠‏ )¢ مكافئ) 5 ‎Y) N-methylpipearzine‏ مكافئ) 5 ‎benzene‏ كمذيب. وتمت تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام مخلوط من ‎NH; 5 methanols chloform‏ (مائى) مشبع (بنسبة ‎1:٠‏ ؟,٠)‏ كسائل تصفية تتابعية. وبلغت الحصيلة 718 من مركب العنوان كقاعدة. وتم
- Ar - : ( Ye ¥) ‏اء المتبع الذى ثم وصفه فى مثال رقم‎ aud ‏طبقًا‎ fumarate ‏تحويل القاعدة إلى ملح‎
MS (ES) m/z 382 M'+1) . ( ٠ ) ‏مثال رقم‎ 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3 -yl)-N-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)nicotinamide fumarate : ‏باستخدام‎ ( q A) ‏تم تحضير مركب العنو ان كما تم الوصف فى مثال رقم‎ ٠ ethyl 6-(2-hydroxy-5-cyano-1H-indol-3-ylnicotinate and 2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine . ‏من مركب العنوان‎ / VY ‏وبلغت الحصيلة‎ 'H NMR (on the base, CDCl3, 300 MHz) 5 10.8 (br s, 1 H), 8.80-8.52 (m, 2 H), 8.18- 7.86 (m, 3 H), 7.35-7.18 (m, 1 H), 6.98 (d, 1 7 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.60-3 35 (m, 2
H), 2.83 (m, 6 H), 1.80 (brs, 4 H). ye : ( ٠١ ) ‏مثال رقم‎ 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1 H-indol-3-yl)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin- 1-ylethyl)pyridine-3- sulfonamide hydrochloride : ‏ملى مول) فى‎ ٠,77 ‏ملى جرام»‎ Yo +) S-cyanooxindole ‏إلى محلول مبرد فى ثلج من‎ 1,0 ‏ملى جرام؛‎ ٠ ( sodium hydride ‏ملى لتر) تمت إضافة‎ ©) N N-dimethylformamide | ٠ : ‏دقيقة وبعد ذلك تمت إضافة المركب‎ Y0 ‏وتم تقليب مخلوط التفاعل لمدة‎ ٠ ‏ملى مول)‎
- ١١7 -
١ ‏ملى جرام؛‎ ¥,¥) 6-chloro-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)pyridine-3-sulfonamide ‏لمدة ساعة واحدة ثم سمح له‎ SAT ‏ملى مول). وتم تسخين مخلوط التفاعل عند درجة حرارة‎ ‏ملى‎ 50( NaHCO; ‏بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة محلول مائى مشبع من‎
‎(A‏ ؛ وثم استخلاص الطور المائى باستخدام ‎ethyl acetate‏ . وتم تجفيف الطور العضوى فوق
‎٠‏ كبريتات صوديوم ‎(NazS04)‏ وتمت تنقية الناتج على عمود ‎silica gel‏ باستخدام مخلوط من ‎NH; 5 methanols chloform‏ (مائى) مركز (بنسبة تتراوح من :900 : 38 : 5,© إلى
‎٠‏ :0 : © ) كسائل تصفية تتابعية. وتم تبخير المذيبات فى الفراغ وتم تقليب المادة المتبقية طوال الليل فى ‎ethyl acetate‏ وتم ترشيحها ثم تجفيفها للحصول على ‎٠6١‏ ملى جرام (بحصيلة
‏تبلغ ‎YA‏ 7 ) من مركب العنوان كقاعدة. وتمت معالجة القاعدة المذابة فى مخلوط من ‎chloform‏
‎MS(ES) : ‏الرطاهئل_للحصول على مركب العنوان‎ ether ‏فى‎ HCI ‏وذلك باستخدام‎ methanoly ٠
‎m/z 426 11 +1( : ( ٠١ ) ‏مثال رقم‎
‎6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3 -yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]pyridine-3-
‎sulfonamide fumarate
‎: ‏باستخدام المركب‎ (V0) ‏ثم تحضير مركب العنو ان كما تم الوصف فى مثال رقم‎ Vo
‎.5-cyanooxindole ‏والمركب‎ 6-chloro-N-[2-(dimethylamino)ethy!]pyridine-3-sulfonamide methanol 5 chloform ‏باستخدام محلول من‎ silica gel ‏وتمت تنقية المنتج الخام على عمود من‎
‏و ‎NH‏ (مائى) مركز (بنسبة ‎)٠١:٠٠١:٠٠١‏ كسائل تصفية تتابعية وتبع ذلك تنقية مرة أخرى على عمود ‎silica gel‏ باستخدام مخلوط من ‎NH; 5 methanol 5 chloform‏ (مائى) مركز (بنسبة
‎AYA -‏ - ‎(Vv Verio‏ كسائل تصفية تتابعية. وتم تحويل القاعدة إلى ملح ‎fumarate‏ طبقا للإجراء الذى ثم وصفه فى المثال 9 ‎٠٠١‏ ( : وبلغت الحصيلة ‎١‏ 7 . ‎MS(ES) m/z 388 (M'+1)‏ مثال رقم ‎(V7)‏ ‎6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3 -yl)-N-[2 -(dimethylamino)ethyl] -N-ethylpyridine-3- °‏ ‎sulfonamide fumarate‏ ثم تحضير مركب العنو ان كما ثم الوصف فى مثال رقم ) ‎٠١١‏ ( باستخدام المركب : ‎6-chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpyridine-3-sulfonamide‏ والمركب : 0056 --5. وتمت تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام محلول من ‎methanol s chloform ٠١‏ و ‎NH;‏ (مائى) مركز (بنسبة ‎Vivaah ee‏ ( كسائل تصفية تتابعية: ‎MS(ES)m/z 414 (M'+1)‏ وتمت إذابة القاعدة فى ‎chlorine‏ فورم )0 ‎١‏ ملى لتر) ‎Y) methanol s‏ ملى لتر) وتمت إضافة حمض فيوماريك مذاب فى ‎Y) methanol‏ ملى لتر) ‎٠‏ وتم بعد ذلك إضافة ‎٠١( diethyl ether‏ ملى ‎(A‏ وتمت تنقية المادة المترسبة التى تم تشكيلها وبعد ذلك جففت لتعطى مركب العنوان. ‎١‏ وبلغت الحصيلة ‎MS(ES)m/z 414 17+ / ٠١‏
‎Ara -‏ - مثال رقم )144( ‎6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-yl)-N-[(1 -ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]pyridine-3-‏ ‎sulfonamide fumarate‏ ثم تحضير مركب العنوان كما ثم الوصف فى مثال رقم ) ‎٠١١‏ ( باستخدام المركب : ‎6-chloro-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]pyridine-3-sulfonamide and 5-cyanooxindole ٠‏ والمركب ‎5-cyanooxindole‏ . وتمت تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام محلول من ‎chloform‏ وامصقطاع .و ‎NH;‏ (مائى) مركز (بنسبة 8 ‎(VAD VAY‏ كسائل تصفية تتابعية. وبلغت الحصيلة ‎MS(ES) m/z 426 047+1(: 7 5٠٠0‏ وتم تحويل القاعدة إلى ملح ‎fumarate‏ طبقا للإجراء ‎A‏ ى تم وصفه فى مثال رقم )¥ ‎(Ve‏ ‎٠١‏ مثال رقم )° ‎٠١‏ ( : ‎2-Hydroxy-3-{5-[(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5-‏ ‎carbonitrile fumarate‏ ‎1-[(6-chloropyridin-3 -yl)sulfonyl]-4-methyl-1,4-diazepane‏ والمركب ‎.5-cyanooxindole‏ ‎١‏ وتمت 488 المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام مخلوط من ‎methanol 5 chloroform‏ و ‎NH;‏ (مائى) مركز (بنسبة ‎)٠,5:159:٠٠١٠‏ كسائل تصفية تتابعية. وبلغت الحصيلة 50 7 : (01+1) 2 /205)25(0. وتم تحويل القاعدة إلى ملح ‎fumarate‏ طبقا للإجراء الذى تم وصفه فى مثال رقم 3 ‎٠‏ ( .
‎Vs. -‏ - مثال رقم ) ‎٠١١‏ ( ّ ‎2-Hydroxy-3- [5-(morpholin-4-ylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-5-carbonitrile‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم الوصف فى مثال رقم ‎(V0)‏ باستخدام المركب : ‎4-[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]morpholine‏ والمركب ‎.S-cyanooxindole‏ وتم إخماد ه مخلوط التفاعل باستخدام ماء وتم تبخير المذيبات فى الفراغ. وتمت إضافة الماء وتم ترشيح المخلوط. وتم غسل المادة الصلبة باستخدام ماء ‎diethyl ether s ethyl acetate 5 methanol‏ للحصول على مركب العنوان. وبلغت الحصيلة 744 : (017+1 385 ‎MS(ES)m/z‏ ‏مثال رقم ‎٠١ Y)‏ ( : ‎3-{5-[(4-Methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-5-(2-methyl-1,3 -thiazol-4-yl)-1H-‏ ‎indol-2-ol hydrochloride ٠١‏ ثم تحضير مركب العنوان كما ثم الوصف فى مثال رقم ) ‎٠١١‏ ( باستخد ام : ‎-[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl}-4-methylpiperazine‏ 1 (تم وصف ذلك فى : ‎(Thunus L., Annales Parmaceutiques Francaises 1977,35,197-203‏ والمركب : ‎5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-2 H-indol-2-one‏ وتمت تنقية المنتج الخام على ‎Vo‏ عمود ‎silica gel‏ باستخدام مخلوط من ‎methanol s chloform‏ و ‎NH;‏ (مائى) مركز (بنسبة ‎TiVO‏ ,+( كسائل تصفية تتابعية. وتمت إذابة القاعدة فى مخلوط من ‎chloform‏ واممتطاء” وتم تحويل الناتج إلى ملح ‎hydrochloride‏ باستخدام ‎HCI‏ فى ‎diethyl ether‏ (بتركيز ‎١‏ مولر). وبلغت الحصيلة ‎vo‏ / من مركب العنوان : (24+11) 470 ‎MS(ES) m/z‏
‎١4١ -‏ - مثال رقم ‎٠٠١ A)‏ ( : ‎3-{5-[(4-Methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl} -5-(1,3-thiazol-4-yl)-1 H-indol-2-ol‏ ثم تحضير مركب العنو ان كما ثم الوصف فى مثال رقم ) ‎٠١‏ ( باستخد ام : ‎-[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-methylpiperazine‏ 1 (تم وصف ذلك قفى: ‎(Thunus‏ ‎L., Annales Parmaceutiques Francaises 1977,35,197-203 ©‏ والمركب : ‎5-(1,3-thiazol-4-yl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-one‏ وتمت تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica gel‏ باستخدام مخلوط من ‎NH; 5 methanol 5 chloform‏ (مائى) مركز (بنسبة ار : ‎JS (Ver : Y‏ تصفية تتابعية. وتم تحويل القاعدة إلى ملح ‎lida fumarate‏ للإجراء الذى تم وصفه فى مثال رقم 9 ‎٠١‏ ( . وبلغت الحصيلة ‎A‏ / من مركب العنوان : ‎MS(ES) m/z 456 (M'+1) ٠١‏ مثال رقم )1 ‎٠‏ ): ‎3-{5-[(4-Methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-y1}-5-(1,3 -oxazol-5-yl)-1H-indol-2-ol‏ تم تحضير مركب العنو ان كما تم الوصف فى مثال رقم ‎(V+)‏ باستخدام : ‎-[(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl]-4-methylpiperazine‏ 1 (تم وصف ذلك فى: ‎(Thunus L., Annales Parmaceutiques Francaises 1977,35,1 97-203 ١٠‏ والمركب :
‎Vey -‏ - ‎5-(1,3-oxazol-5-yl)-1 ,3-dihydro-2 H-indol-2-one‏ وتمت تنقية المنتج الخام على عمود ‎silica‏ ‎gel‏ باستخدام مخلوط من ‎methanol 5 chloform‏ و ‎NH‏ (مائى) مركز(بنسبة ‎:٠١ :١‏ © ) كسائل للتصفية التتابعية ثم تم سحق الناتج فى ‎ethyl acetate‏ . وبلغت الحصيلة ‎١‏ 7 من مركب العنوان: (1+ 14 441 ‎MS(ES)m/z‏ ‏© مثال رقم ) ‎(VY)‏ ‎-(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] -5-nitro-1H-indol-2-ol hydrochloride‏ 5[-3 إلى معلق من ‎sodium hydride‏ )+ 7 تشتت فى زيت ء ‎١.044‏ جرام» 1,18 ملى مولء مغسول مسبقا باستخدام ‎hexane‏ ) فى ‎N,N-dimethylformamide‏ (آملى لتر)؛ تمت إضافة المركب ‎5-nitrooxindol‏ ( 8 جرام؛ ‎٠,4‏ ملى مول) ‎٠‏ وتم تقليب المخلوط الذى تم تشكيله ‎ued Baal ٠‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة المركب : ‎١ 1) 2-chloro-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridine 1-oxide‏ جرام؛ ‎٠١,١7‏ ملى مول). وتم تقليب مخلوط التفاعل الناتج ‎٠9١ sad‏ دقيقة عند درجةحرارة ١“٠١م(فى‏ جومن ‎٠ (nitrogen N,‏ وتم نزع المذيب فى الفراغ وتمت تنقية الزيت المتبقى على عمود ‎silica gel‏ باستخدام محلول من ‎methanol chloform‏ (بنسبة )+ ‎(V1)‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول ‎Vo‏ على منتج ‎N-oxide‏ . وتمت إذابة ‎N-oxide‏ فى ‎chloform‏ (؟ ملى لتر) وتمت إضافة ‎٠ ,YAo) phosphorus trichloride‏ جرام؛ 7,860 ملى مول). وتم تقليب مخلوط التفاعل لمدة ‎٠.‏ ‏دقيقة عند درجة حرارة تبلغ 60م ومن ثم تم استخلاص المحلول باستخدام محلول ‎NaHCO;‏ ‏مائى مشبع. وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎(NaS)‏ وتم تركيزها إلى زيت ‎eal‏ ضارب إلى السمرة والذى تم تنقيته على عمود ‎silica gel‏ باستخدام محلول من ‎methanol | chloform‏ ‎)1:٠١ Rn) ٠‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على ‎٠١‏ ملى جرام (بحصيلة تبلغ 4 7 ) من
‎VEY -‏ - مركب العنوان كقاعدة حرة كمادة صلبة صفراء ‎٠‏ وتمت إذابة القاعدة ) ‎٠١‏ ملى جرام ‎ev YA‏ ملى مول) فى ‎methanol 5 methylene chloride‏ (بنسبة ‎١:١‏ وتمت معالجتها باستخدام ‎HCI‏ ‏بتركيز ‎١‏ مولر فى ‎xc diethyl ether‏ درجة ‎Dab J)‏ م . وتم تجميع البلورات البرتقالية الضاربة إلى الصفرة الناتجة عن طريق الترشيح وتم غسلها باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول ° على ‎Y‏ ملى جرام (بحصيلة تبلغ ‎JAM‏ من مركب العنوان : ‎'H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 8 53 (s, 1 H), 10.83 (brs, 1 H), 8.36 (s, 2 H), 8.10‏ ‎(dd, J=10,2 Hz, 1 H), 4 (dd,J=9,2 Hz, 1 H), 7.87, J= 10 Hz, 1 H), 7.09 (d, J =‏ ‎Hz, 1 H), 4.34 (5,2 H), 4.02 (d, J= 1 3 Hz, 2 H), 3.77 (t,J= 12 Hz, 2 H), 3.38 d,J=‏ 9 ‎Hz, 2 H), 3.14 (d,J=1 0 Hz, 2 H).‏ 11 ‎Cl) gall ple \‏ تحديد منافسة 7 فى تجربة التقارب الوميضى لانزيم ‎GSK3p‏ ‏تجربة التقارب الوميضى لانزيم 051638 تم اجراء تجارب المنافسة فى مجموعات من عينتين لها ‎٠١‏ تركيزات مختلفة من المثبطات فى أطباق عيارات دقيقة ذات قاع شفاف ( ‎(Wallac Finland‏ ¢ تم إضافة مادة خاضعة للانزيم ‎vo‏ أدخلت إلهيا مجموعة : ‎Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-S er(PO3H,)-Pro-Gln-Leu‏ ‎(AstraZeneca, Lund),‏ ‎YYVE‏
‎Vet -‏ - بتركيز نهائى ‎١‏ ميكرو مولار فى محلول منظم للتجرية ‎١‏ ملى وحدة إنزيم 051630 بشرى ناتج عودة الارتباط الجينى ( جامعة دندى ؛ المملكة المتحدة ) ء و7١‏ ملى مولار ‎«morpholinepropanesulfonic acid (MOPS)‏ الأس الهيدروجيني ‎=[pH]‏ بو ‎WY‏ ‏ملى مولار ‎EDTA‏ ءو ‎١‏ 7 م - ‎mercaptorethanol‏ ور لك ‎Brij J‏ ( منظف ف ‎xb‏ )و 0,+ 7 ‎glycerol‏ 6و 8 ميكرو ‎Yo [ BSA‏ ميكرو لتر . تم بدء التفاعل بإضافة 5 ميكرو كورى 877 ‎BPI‏ 7 ] ( أمر شام ؛ المملكة المتحدة ( 5 ‎ATP‏ غير مرقم بتركيز نهائى ‎١‏ ميكرو مولار وبحجم تجرية ‎YO‏ ميكرو لتر . بعد الحضانة لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ؛ تم إيقاف كل تفاعل بإضافة ‎YO‏ ميكرو لتر من محلول إيقاف يحتوى على © ملى مولار ‎EDTA‏ ؛ و ‎Or‏ ميكرو مولار ‎ATP‏ 5¢ ار 7 100 - ‎TritonX‏ رو ‎YO‏ ‎٠‏ مجم من خرزات تجربة التقارب الوميضى ‎SPA)‏ ( المغطاة بال «تمرمثن ‎uCi‏ ‎(Amersham, UK)‏ . بعد 7 ساعات تم تحديد النشاط الاشعاعى فى عداد وميضى لسائل ‎Microbeta Trilux , Wallac )‏ 1450 ) . تم تحليل منحنيات التثبيط بواسطة الارتداد غير الخطى باستخدام ‎Graph Pad Prism , USA‏ . تم استخدام القيمة ‎km‏ ل ‎ATP‏ الخاص بإنزيم 081638 فى حساب ثوابت التثبيط ‎(ki)‏ للمركبات المختلفة ؛ وكانت ‎٠١‏ ميكرو مولار . ‎vo‏ ثم استخدام الاختصارات الآتية :
- ه4١‏ - سا سيم ‎N, N-(Diisopropyl)aminomethylpolystyrene‏ ‎Diisopropylethylamine‏ ‏النتائج ‏تراوحت ‎Ki pf‏ النمطية لمركبات الإختراع الحالى من ‎٠٠.0٠ - ee)‏ نانو مولار تقريباً ؛ وتتراوح قيم 16 أخرى من ‎٠٠٠١ = ١,001‏ نانو مولار تقريباً ؛ وتتراوح أيضا ‎Ki of‏ أخرى من ‎ee)‏ - 060© نانو مولار تقريباً .

Claims (1)

  1. عناصر_الحماية ‎١ ١‏ - مركب له الصيغة ‎ia‏ ‏م 0- .8 سر بخن ‎Q‏ ‏م85 ‎(Ia)‏ pyrimidine ‏أو‎ pyridne P ‏حيث: تمثل‎ ِ
    ¢ 1 عبارة عن ‎hydrogen‏ » و
    يتم بشكل مستقل اختيار ‎Ry R?‏ من ‎halogen‏ ؛ و ‎¢nitro‏ ومو ‎alkylaryl‏ غير
    1 متجبسانس « ‎trifluoromethyl‏ ¢ مون ‎ alkylsyano‏ مون ‎«alkyINR4RS‏ 0-6 ل 0177 ‎«alkyl‏ موه ‎Cos «alkyINR'R®‏ 1)80(1847 ولاه ومجموعة 30186 ‎A‏ حيث !© تكون عبارة عن رابطة مباشرة وحيث ‎RO‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير 1 متجانسة من © ذرات والتي تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنين. مختارة ‎٠١‏ بشكل مستقل من ‎N‏ و0 و5؛ حيث قد تكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال ‎١‏ بواسطة استبدال واحد أو استبدالين مختارة من 17؛ و
    ل 8 عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو 7ء؛+و
    ب « عبارة عن ‎١‏ أو 7ءو
    Cos s ¢ cycloalkyl Css Cos 3 ¢ alkyl Cis hydrogen ‏من‎ RY ‏يتم اختيار‎ Ve ‏ومجموعة‎ salkyIRPR'N Cre ‏غير متجانس» و‎ alkylaryl Cos ‏و‎ ¢ alkylaryl Vo ‏حلقية غير متجانسة من * أو + ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة واحد أو‎ 1 ‏و 0 و 58؛ وحيث قد تكون المجموعة الحلقية الغير‎ ١ ‏يل اثنين مختارة بشكل مستقل من‎ ‏متجانسة المذكورة بها استبدال اختيارى بواسطة مجموعة 7؛ و‎ YA
    ‎١9 -‏ - 9 يتم اختيار ‎R®‏ من ‎hydrogen‏ و ‎alkyl Cig‏ ؛ حيث قد تشكل ‎RY‏ و 87 سويا مجموعة ‎\K‏ حلقية غير متجانسة من ؛ أو © أو ‎١‏ أو لا ذرات والتى تحتوى على ذرة غير 7 متجانسة واحدة أو اثنتين مختارة بشكل مستقل من ‎N‏ و 50 ‎eS‏ وحيث قد تكون ‎YY‏ المجمو عة الحلقية الغير ‎dilate‏ المذكورة بها استبدال اختيارى بواسطة مجموعة 7؛ ‎YY‏ وحيث قد تكون أى من ‎alls alkylaryl Coos + alkyl Cup‏ تم تحديدها في 82 إلى ‎R® Y¢‏ بها استبدال بواسطة مجموعة 7 واحدة أو أكثرء و ‎Yo‏ يتم بشكل مستقل اختيار ‎RS GR‏ من ‎alkyl Crp‏ وحيث قد تشكل ‎RRM‏ سويا 91 مجموعة حلقية غير متجانسة من © أو7 ذرات والتى تحتوى على ذرة غير متجانسة لال واحدة أو أكثر مختارة بشكل مستقل من ‎ON‏ و8؛ ‎YA‏ يتم اختيار ‎W‏ من ‎alkyl Cig‏ ؛ يتم اختيار 7 من ‎«CN ١ alkyl Cy. « halogen‏ 21218217 ‎٠‏ يتم اختيار ‎Y‏ من ‎(NR'RY 5 + alkylaryl Cogs » alkyl Cig‏ وفينيل» حيث قد تكون 9 مجموعة الفينيل بها استبدال اختياري بواسطة ‎trifluoromethyl 5 ¢nitro‏ ¢ و ‎YY‏ يتم بشكل مستقل اختيار “كليو 7ج من ‎alkyl Cres hydrogen‏ وحيث قد تشكل ‎R16‏ ‎R75 vy‏ سويا مجموعة حلقية غير متجانسة من © أو 76 ذرات والتى تحتوى على ذرة ‎vi‏ غير متجانسة واحدة أو أكثر ‎٠‏ مختارة بشكل مستقل من ‎N‏ و0 و8؛ و ‎Yo‏ كقاعدة حرة أو ملح مقبول صيدلانيا منها. ‎YX ١‏ - المركب طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تكون ‎P‏ عبارة عن بيريدين؛ 82 ل هي ‎CON‏ 187 هي ‎calkyINRR® Cos‏ حيث يمكن أن تشكل ‎RY‏ و85 ‎xe‏ مجموعة 1 حلقية غير متجانسة بها © أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر 1 مختارة بشكل مستقل من 87 0 أو 5.
    - ‏ما‎ - ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ عبارة عن:‎ =F 2-(5-Cyano-2-hydroxy-1 H-indol-3 -yl)-N-[2-(dimethylamino) ethyl] Y isonicotinamide; ¥ 2-Hydroxy-3-{4- [(4-methylpiperazin-1 -yl)carbonyl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-5- ¢ carbonitrile hydrochloride; 8 2-Hydroxy-3-{5- [(4-methylpiperazin-1 -yl)carbony!]pyridin-2-yl}-1 H-indole-5- 1 carbonitrile; ‏ل‎ ‎2-Hydroxy-3-[5 -(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] -1H-indole-5-carbonitrile A hydrochloride; 1 2-Hydroxy-3- [6-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidin-4-yl] -1H-indole-5- Ve carbonitrile; ١ 2-Hydroxy-3-{5- [(4-methylpiperazin-1 -yD)methyl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-5- ١" carbonitrile hydrochloride; VY 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1 H-indol-3-y1)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N- Vi methylnicotinamide hydrochloride; Yo 2-Hydroxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-5- “1 carbonitrile hydrochloride; VY 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3 -yl)-N-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)pyridine-3- YA sulfonamide hydrochloride; 5 2-Hydroxy-3-[5 -(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl} -1H-indole-5-carbonitrile; A 2-Hydroxy-3-[5-(pyrrolidin-1 -ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-5-carbonitrile 7 hydrochloride; VY
    - ١689 - 2-Hydroxy-3-{5-[(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yDmethyl]pyridin-2-yl}-1H-indole- YY 5-carbonitrile hydrochloride; vi 2-Hydroxy-3-{5-[(4-pyrrolidin-1-ylpiperi din-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}-1H- ve indole-5-carbonitrile hydrochloride; 71 3-(5-{[3-(Dimethylamino)pyrrolidin-1-ylJmethyl} pyridin-2-yl)-2-hydroxy-1H- Tv indole-5-carbonitrile; YA 2-Hydroxy-3-{5-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl] pyridin-2-yl}-1H-indole-5- va carbonitrile; v. 2-Hydroxy-3-{5-[(4-phenylpiperazin-1 -yl)methyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5- 79 carbonitrile; vy
    3.[5-(Azetidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]-2-hydroxy-1 H-indole-5-carbonitrile; rv 2-Hydroxy-3-[5-({4-[2 -nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1- vi yl}methyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-5-carbonitrile; vo 3-(5-{[(2-Cyanoethyl)(ethyl)amino]methyl} pyridin-2-yl)-2-hydroxy-1H-indole- va 5-carbonitrile; vv 3-(5-{[(4-Chlorobenzyl)(methyl)amino]methyl} pyridin-2-yl)-2 -hydroxy-1H- YA indole-5-carbonitrile; v4 3-(5-{[(2-Furylmethyl)(methyl)amino]methyl} pyridin-2-yl)-2 -hydroxy-1H- te indole-5-carbonitrile; 3 2-Hydroxy-3-(5-{[methyl(phenyl)amino]methyl} pyridin-2-yl)-1H-indole-5- £Y carbonitrile; ‏لد‎ ‎2-Hydroxy-3-{5-[(3-methylpiperidin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-5- tt carbonitrile; £0
    - Vo. -— 3-(5-{[Cyclohexyl(methyl) amino]methyl} pyridin-2-yl)-2-hydroxy- 1 H-indole- 3 5-carbonitrile; 2 2-Hydroxy-3-[5-(piperidin-1 -ylmethyl)pyridin-2-yl]-1H- indole-5-carbonitrile; EA 3-{5-[(4-Methylpiperazin-1-yl) sulfonyl]pyridin-2-yl}-1H-indol-2 -ol £4 hydrochloride; or 6-Chloro-3-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sul fonyl]pyridin-2-y1}-1H-indol-2-ol 2 hydrochloride; oY 3-[5-(Morpholin-4 -ylcarbony!)pyridin-2-yl]-5-nitro-1 H-indol-2-ol; oY 6-Bromo-3-[3 -(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indol-2-ol of hydrochloride; eo 2-Hydroxy-3-[5 -(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]- 1 H-indole-6-carbonitrile #1 hydrochloride; ov 5-Bromo-3-[5 -(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2 -yl]-1H-indol-2-o0l oA hydrochloride; 4 5,6-Dibromo-3-[5-(morpholin-4 -ylmethyl)pyridin-2-yl]-1H-indol-2 -ol 1. hydrochloride; 71 3-Fluoro-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl)-2-oxoindoline-6- 17 carbonitrile 21 hydrochloride; 1¢ 3-{5-[(4-Benzylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-2-hydroxy- 1 H-indole-5- 1 carbonitrile hydrochloride; 11 2-Hydroxy-3-(5-{[4-(3 -methylbutyl)piperazin-1-yl]sulfonyl} pyridin-2-yl)-1H- vy indole-5-carbonitrile hydrochloride; 1A
    - ١9١ - 2-Hydroxy-3-{5-[(4-1 sopropylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-y1}-1 H-indole- 15 5-carbonitrile hydrochloride; | Ve 3-{5-[(4-Ethylpiperazin-1-yl)sul fonylJpyridin-2-y}-2-hydroxy-1 H-indole-5- ‏الا‎ ‎carbonitrile hydrochloride; ‏آل‎ ‎3-[5-(Morpholin-4 -ylmethyl)pyridin-2-yl]-5 -pyridin-3-yl-1H-indol-2 -ol; ‏ل‎ ‎3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-5-thien-2-yl-1 H-indol-2-ol vi hydrochloride; ve 5-(2-Furyl)-3-[5 -(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] -1H-indol-2-ol ‏ل‎ ‎hydrochloride; ‏لالا‎ ‎3-{3-Bromo-5-[(4 -methylpiperazin-1-yl)sulfonyl] pyridin-2-yl}-5-nitro-1H- VA indol-2-ol v4 hydrochloride; Ae 3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-3-(trifluoromethy})-1 H-indol-2-ol AY hydrochloride; AY 2-Hydroxy-3-{5-[(4 -methylpiperazin-1-yl)sulfonyl] pyridin-2-yl}-1H-indole-6- AY carbonitrile hydrochloride; At N-[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-(2-hydroxy-5-nitro-1H-indol-3- AO yDnicotinamide hydrochloride; AT : 6-(2-Hydroxy-5-nitro-1H-indo 1-3-y1)-N-(2-morpholin-4-yl ethyl)nicotinamide AY hydrochloride; AA 6-(2-Hydroxy-5-nitro-1H-indol-3 -yl)-N-methyl-N-(1 -methylpiperidin-4- Ad yl)nicotinamide hydrochloride; Ae 5-Nitro-3-{5-[(4-pyrrolidin-1 -ylpiperidin-1-yl)carbonyl] pyridin-2-yl}-1H- 51
    - ١و7‎ - indol-2-ol hydrochloride; ay
    3.(5-{ [3-(Dimethylamino)pyrrolidin-1-yl carbonyl} pyridin-2-yl)-5-nitro-1 1 ay indol-2-ol hydrochloride; At N-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl]-6-(2-hydroxy-5-nitro-1 H-indol-3- ie yl)nicotinamide hydrochloride; an 6-(2-Hydroxy-5-nitro-1H-indol-3 -yl)-N-(2-pyrollindin-1 -ylethyl)nicotinamide AY fumarate; AA 3-{5-[(4-Methylpiperazin-1 -yl)carbonyl]pyridin-2-yl} -5-nitro-1 H-indol-2-ol 44 fumarate; Yoo 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1 H-indol-3-yl)-N-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)nicotinamide ٠١١ fumarate; ٠١ 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3 -yl)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1- VY ylethyl)pyridine-3-sulfonamide hydrochloride; Vet 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3 -yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]pyridine-3 - ‏ا‎ ‎sulfonamide fumarate, ٠١ 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1 H-indol-3-yl)-N- [2-(dimethylamino)ethyl]-N- ‏يل‎ ‎ethylpyridine-3-sulfonamide fumarate; ٠١ 6-(5-Cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-yl)-N-[(1-ethylpyrrolidin-2- Ved yl)methyl]pyridine-3-sulfonamide fumarate; ٠١ 2-Hydroxy-3-{5-[(4-methyl-1 4-diazepan-1-yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-1H- ١١ indole-5-carbonitrile fumarate; ١١ 2-Hydroxy-3-[5 -(morpholin-4-ylsulfonyl)pyridin-2-yl}- 1 H-indole-5- Ny carbonitrile; ٠٠١
    - سم - ‎3-{5-[(4-Methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-5 -(2-methyl-1,3-thiazol- We‏ ‎4-yl)-1 H-indol-2-ol hydrochloride; "7‏ ‎3-{5-[(4-Methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]pyridin-2-yl}-5-(1 ,3-thiazol-4-yl)-1H- VY‏ ‎indol-2-ol fumarate; VIA‏
    ‎3.{5-[(4-Methylpiperazin-1-yD)sulfonylJpyridin-2-y1}-5-(1,3-oxazol-5-yl)-1H- ١١١‏ ‎indol-2-ol; ١‏ ‎3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-5-nitro- 1 H-indol-2-ol hydrochloride. ١١‏ )© - مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎»)١(‏ عبارة عن :
    ‎.2-Hydroxy-3-[5 -(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] -1H-indole-5-carbonitrile Y‏ ‎١‏ © = تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة ‎Ladle‏ كمكون فعال من مركب طبقا ‎Y‏ لأى عنصر من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم (؛) بالاشتراك مع مواد حاملة 1 ومواد مخففة مقبولة صيدلانياً. ‎١ ١‏ - مركب كما تم تحديده في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )2( للاستخدام ‎Y‏ كدواء. ‎١ ١‏ - استخدام مركب طبقا لأى عنصر من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم )£( ‎Y‏ فى تصنيع دواء للوقاية من و/أو علاج العته ومرض الزهايمر ومرض ‎Parkinsons‏ ‏1 والعته المتعلق بالصدغ الأمامى ‎Frontotemporal dementia‏ من نوع ‎Parkinson’s‏ ‏¢ والحالة المركبة للعته ‎dementia‏ الذى يسببه مرض 22:100800”8 .من النوع الذى 8 يحدث فى جوام ‎Guam‏ والعته ‎dementia‏ الذى يسببه فيروس ‎HIV‏ والأمراض
    - و١‏ - 1 المتعلقة بتشابك اللييفات العصبية ‎neurofibrillary tangles‏ والعته الناشضئ عن الملاكمة
    ‎.dementia pugilistica‏ ‎A ١‏ - استخدام مركب طبقا لعنصر الحماية رقم (7)؛ حيث يكون المرض عبارة عن مرض ‎Alzheimer’s‏ . ‎١-١‏ - استخدام مركب طبقا لأى عنصر من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (4)فى تصنيع دواء للوقاية من و/أو علاج التصلب الجانبى المسبب لضمور العضلات ‎corticobasal degeneration treatment of amyotrophic lateral sclerosis Y‏ ومتلازمة ¢ دوان ‎syndrome‏ 20 ومرض هنجتون ‎Les Huntington’s Disease‏ بعد الإصابة © بلتهاب الدماغ نتيجة لمرض باركنسون ‎Parkinson's‏ وشلل فوق النواة المتقدم ‎supranuclear palsy 1‏ 108655176 .و مسرض ‎Pick’s‏ ومرض ‎Niemann-Pick’s‏ ‏ل والسكتة الدماغية ‎stroke‏ وإصابات الرأس ‎head trauma‏ وأمراض التدهور العصبى ‎A‏ المزمنة ‎chronic neurodegenerative diseases‏ الأخرى ومرض الاضطرابات ثنائية 9 القطبية و الاضطرابات الوجدانية ‎affective disorders‏ و الاكتاب ‎depression‏ و ‎٠١‏ فصام ‎schizophrenia Lad dll‏ واضطرابات المعرفة ‎cognitive disorders‏ ؛ ‏وسقوط الشعر ‎hair loss‏ والعلاج المائع للحمل ‎.contraceptive medication‏ ‎٠ ١‏ - استخدام مركب طبقا لأى عنصر من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )2( فى تصنيع دواء للوقاية من و/أو علاج حالات ما قبل ‎al‏ وخلل الإدراك المعرفى ‎v‏ المتوسط ‎Mild Cognitive Impairment‏ « وخلل الذاكرة المرتبط بالسن عي ‎Associated Memory Impairment ¢‏ ¢ وضعف الإدراك المعرفى التدريجى المرتبط ° بالسن ‎Age-Related Cognitive Decline‏ وخلل الإدراك المعرفى بدون عته
    - مو -
    ‎Cognitive Impairement No Dementia 1‏ ؛ والضعف المعرفى التدريجى المتوسط ل ‎mild cognitive decline‏ ؛ والضعف المعرفى العصبى التدريجى المتوسط ‎mild‏ ‎neurocognitive decline A‏ ؛ وكثرة النسيان فى السن المتقدم ‎Late-Life Forgetfulness‏ ‎Jase 9‏ كل من الذاكرة والإدراك المعرفى ‎memory impairment and cognitive‏ ‎impairment ٠١‏ ¢ والعته الوعائى ‎vascular dementia‏ ؛ والعته مع أجسام ليوى ‎cdementia with Lewy bodies ١١‏ والصلع الناتج عن زيادة هورمون الذكورة ‎androgenetic alopecia ١‏ .
    ‎Adee - ١١ ١‏ لتحضير مركب له الصيغة ‎Ja‏ طبقا لعنصر الحماية رقم )1( تشتمل ‎Y‏ على: ْ
    ‎v‏ )( تفاعل مركب له الصيغة ‎(XX XXI «XVIIa «XVII XV) B‏ حيث تكون ‎LI ¢‏ عبارة عن مجموعة تاركة ‎Jie‏ + على سبيل المثال ‎fluorine‏ أو ‎ns R35 py bromine chlorine ©‏ تكون كما تم تحديدها في عنصر الحماية ‎(V)‏ ‏1 مع مركب له الصيغة © ( على سبيل المثال؛ مركبات لها الصيغة ‎XII (IX VI‏ ل ‎«(X11‏ حيث تكون كل من ‎my R2 RT‏ كما تم تحديدها فى عنصر الحماية رقم (١)؛‏ ‎A‏ وذلك لتشكيل مركب له الصيغة ‎Ja‏ ‎Xr q‏ م .)5 ‎١‏
    ‏أي — ملي . ©. ‎oO‏ اد مسر ‎(A AL‏ + بقع ) © ® ‎ye‏ فى مذيب مناسب عند درجة حرارة بين +٠١٠ثم ‎(@V Ort‏ ‎١١‏ (ب) ‎Jeli‏ مركب له الصيغة ‎XXV‏ حيث أن ‎halo‏ هو ‎halogen‏ ؛ على سبيل المثال
    _ 4 م \ — ‎fluorine VY‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎ae bromine‏ مركب له الصيغة © (على سبيل المثال له ‎VY‏ الصيغة لآل لت ‎XI IX‏ 11 حيث تكون كل من ‎sRI‏ 22 و« كما ثم تحديدها ‎٠‏ فى عنصر الحماية رقم ) ‎٠ ( ١‏ وذلك لتشكيل مركب له الصيغة ‎da‏ ‏+ ‎halo Rn Nh‏ 9 ب ‎i nO J‏ ‎N‏ = هيت محرإ ‎wif‏ + = ‎ws‏ ‎a i 5‏ ‎al‏ ‎(XXV) (©) da)‏ ‎\o‏ ‏فى مذيب مناسب عند درجة حرارة بين ‎lot oY et‏ (ج( تفاعل مركب له الصيغة 1م), حيث 11و22 و10 هي كما تم تحديدها في عنصر الحماية رقم ) ‎١‏ ( مع ‎amine‏ المناسب ‎«HNR4RS‏ و84 ‎RS‏ تكون كما تم ‎VV‏ تحديد ها في عنصر الحماية رقم ) ‎Sag ( ١‏ لتشكيل مركب له الصيغة ‎Ja‏ ‎R' R'‏ 2 ‎(R Ym N (A) N ١ A‏ ‎Q‏ 7 7 ‎N H Z N H ya‏ ~ ‎x x‏ 4 ‎Cae‏ وحن ‎C, alkyl R’ Y.‏ ‎(XXVI) Qs)‏ ويتم تنفيذ ذلك عن طريق: () تفاعل المركب الذى له الصيغة 1 مع ‎amine‏ المناسب 87871111 فى مذيب 57 مناسب فى وجود كاشف مناسب عند درجة حرارة تفاعل تقع بين صسفر تم ودرجة ‎YY‏ حرارة الإرجاع؛ أو ‎(ii) YY‏ تفاعل المركب الذى له الصيغة ‎XXVII‏ مع ‎amine‏ المناسب 89877811 الصافى أو
    —- الاج أ _ ‎Y¢‏ فى مذيب مناسب مع أو بدون قاعدة مناسبة عند درجة حرارة تقع بين ‎Yom‏ كم و ‎Y Oo‏ .هت ‎١‏ 2 7 د اختزال ‎oxide‏ - ]1 فى المركب الذى له الصيغة 1 وذلك لتشكيل مركب ف له الصيغة ‎Ja‏ ‎R’' 1‏ ‎(R),, N (RY), A‏ ‎MH‏ ‏ب 2 مسر ‎YA /‏ - ‎x 0 /‏ ‎+N J = N‏ = 2 دج ‎N-—R®‏ ‏8 م" م ‎(XXVIII) as)‏ 74 باستخدام كاشف مناسب فى مذيب مناسب عند درجة حرارة تقع بين صفر"م ‎٠ 8° Yeo + Y ٠‏ ‎VY ١‏ - مركب طبقا للصيغة ‎XXVIII‏ ‎R'‏ 2 ‎Rn N‏ ‎Z‏ ‎Q‏ ‎p H‏ ‎x ١ Y‏ ‎Q‏ 0 ‎C, calkyl‏ ‎(XXVID‏ ‎v‏ حيث ‎R!‏ هى ‎hydrogen‏ ؛ ويتم اختيار 12 من ‎nitro‏ ؛ و ‎¢syano‏ 100 هي ‎.١‏
    ‎A —‏ 0 \ — ‎١ ١‏ - مركب عبارة عن: ‎Ethyl 6-(2-hydroxy-5-nitro-1H-indol-3-yl)nicotinate; Y‏ ‎Ethyl 6-(2-hydroxy-5-cyano-1H-indol-3-yl)nicotinate ¥‏ 1 كقاعدة حرة أو ملح منها. ‎١‏ 4 - مركب طبقا للصيغة 2627111: 1 ‎No‏ ,)9 ‎JH‏ ‎Z 0‏ 0 ‎Y‏ اب ّ = ‎N— 5‏ ‎RY i‏ ‎(XXVHI)‏ ‏7 حيث 181 هي ‎R25 ¢ hydrogen‏ هي مجموعة ‎XIR6‏ حيث ‎X1‏ هى رابطة مباشرة؛ ¢ و ‎RE‏ هى مجموعة حلقية غير متجانسة من # و + ذرات تحتوى على ذرة أو ذرتين هت عدم تجانس 41 يثم اختيار كل منهما على حده من ‎«N‏ و 0 و ‎¢S‏ و ‎m‏ هى ‎a‏ ‎Vo ١‏ - مركب عبارة عن: ‎3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)-1-oxidopyridin-2-yl}-5-pyridin-3-yl-1 H-indol-2- Y‏ ‎ol; v‏ ‎3-[5-(Morpholin-4-ylmethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]-5-thien-2-yl-1 H-indol-2-ol; ¢‏ ‎5-(2-Furyl)-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1-oxidopyridin-2-yl}-1 H-indol-2-ol; °‏ 1 كقاعدة حرة أو ملح منها.
SA03240054A 2002-03-28 2003-03-26 مشتقات 2-هيدروكسي- 3-يترواريل اندول كمثبطات لـ gsk3 SA03240054B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0200979A SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03240054B1 true SA03240054B1 (ar) 2009-04-04

Family

ID=20287447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA03240054A SA03240054B1 (ar) 2002-03-28 2003-03-26 مشتقات 2-هيدروكسي- 3-يترواريل اندول كمثبطات لـ gsk3

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7399780B2 (ar)
EP (2) EP1492785B9 (ar)
JP (2) JP3989444B2 (ar)
KR (1) KR101014525B1 (ar)
CN (2) CN100519550C (ar)
AR (1) AR038996A1 (ar)
AT (1) ATE416171T1 (ar)
AU (1) AU2003216026B2 (ar)
BR (1) BR0308196A (ar)
CA (1) CA2476343C (ar)
CY (1) CY1108823T1 (ar)
DE (1) DE60325032D1 (ar)
DK (1) DK1492785T3 (ar)
ES (1) ES2316784T3 (ar)
IL (2) IL163894A0 (ar)
IS (1) IS7471A (ar)
MX (1) MXPA04009163A (ar)
MY (1) MY144659A (ar)
NO (1) NO329884B1 (ar)
NZ (1) NZ534664A (ar)
PL (1) PL211096B1 (ar)
PT (1) PT1492785E (ar)
RU (1) RU2338742C2 (ar)
SA (1) SA03240054B1 (ar)
SE (1) SE0200979D0 (ar)
SI (1) SI1492785T1 (ar)
TW (1) TWI330081B (ar)
UA (1) UA79447C2 (ar)
UY (1) UY27740A1 (ar)
WO (1) WO2003082853A1 (ar)
ZA (1) ZA200407665B (ar)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302546D0 (sv) * 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
US20040067985A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
EP1778669A2 (en) 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
US8046280B2 (en) * 2005-06-10 2011-10-25 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Method for using environmental classification to assist in financial management and services
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007089192A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical use of 2-hydroxy-3- [5- (morpholin-4- ylmethyl) pyridine-2-yl] -1h- indole-5-carbonitrile as a free base or salts
WO2007089193A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Astrazeneca Ab A process for preparing 2-hydroxy-3- [5- (morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] lh-indole-5-carbonitrile as a free base or salts thereof
SA07280004B1 (ar) * 2006-02-02 2011-10-29 استرازينيكا ايه بي ملح سترات من مركب 2- هيدروكسي –3- [5- (مورفولين –4- يل ميثيل) بيريدين –2- يل] 1h- إندول –5- كربونيتريل سترات
JP2009528344A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ インドール誘導体の新規な塩及び医薬におけるその使用
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007120102A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab New substituted oxindole derivatives
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20080086340A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Crop quality insurance
EA200970361A1 (ru) 2006-10-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназы
AU2007312165A1 (en) 2006-10-21 2008-04-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2008083062A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Automated location-based information recall
CA2684347A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab A new process for the manufacturing of the compound 2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]1h-indole-5-carbonitrile 701
WO2009017454A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960
US20100267720A1 (en) * 2007-07-30 2010-10-21 Astrazeneca Ab Crystalline Forms of 2-Hydroxy-3- [5- (Morpholin- 4- Ylmethyl) Pyridin-2-YL] IH- Indole- 5 -Carbonitrile Citrate
WO2009017455A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab A new combination of (a) an alpha-4-beta-2 -neuronal nicotinic agonist and (b) a gsk3 inhibitor
WO2009017453A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
US8299106B2 (en) * 2007-09-06 2012-10-30 Boston Biomedical, Inc. Compositions of kinase inhibitors and their use for treatment of cancer and other diseases related to kinases
US20090291982A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Astrazeneca Ab New Substituted Oxindole Derivative 352
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2010143803A2 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Industry Foundation Of Chonnam National University New nicotinamide derivatives with anti-androgen effects, processes of preparing, and antiandrogens comprising the same
JP2011178752A (ja) * 2010-03-03 2011-09-15 Nagoya Univ 含窒素複素環化合物及びその製造方法
JP5998142B2 (ja) 2010-09-27 2016-09-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのその使用
MX2013006467A (es) 2010-12-09 2013-10-01 Amgen Inc Compuestos biciclicos como inhibidores pim.
CN103380125B (zh) 2010-12-21 2015-11-25 拜耳知识产权有限责任公司 制备三嗪基取代的羟吲哚的方法
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
AU2012230890A1 (en) 2011-03-22 2013-09-26 Amgen Inc. Azole compounds as Pim inhibitors
DK2970890T3 (da) 2013-03-14 2020-05-04 Brigham & Womens Hospital Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til opformering og dyrkning af epitelstamceller
US20170209488A1 (en) 2014-07-17 2017-07-27 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for treating neuromuscular junction-related diseases
AU2015311816B2 (en) 2014-09-03 2019-04-04 Massachusetts Institute Of Technology Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
AU2017205194A1 (en) 2016-01-08 2018-07-19 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
RU2648820C2 (ru) * 2016-04-14 2018-03-28 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" Средство, обладающее противоклоногенной активностью в отношении опухолевых клеток человека
MX390321B (es) 2016-12-30 2025-03-20 Frequency Therapeutics Inc Compuestos de 1h-pirrol-2,5-diona y metodos de uso de los mismos para inducir la auto-renovacion de celulas madre/progenitoras de soporte.
CN108440401A (zh) * 2018-04-13 2018-08-24 华东理工大学 5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备方法
CA3109647A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1
EP3837351A1 (en) 2018-08-17 2021-06-23 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
WO2020163812A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3948910A (en) * 1973-12-28 1976-04-06 The Dow Chemical Company Aminohalopyridine-N-oxides
AU511411B2 (en) * 1976-08-10 1980-08-21 Sumitomo Chemical Co Microbicide
NZ192948A (en) * 1979-03-09 1982-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Preparation of beta-trifuloromethyl-pyridine derivatives directly from beta-picoline
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
FR2686878B1 (fr) * 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5565580A (en) * 1994-01-27 1996-10-15 Neurosearch A/S Glutamate Antagonists
WO1995023141A1 (en) 1994-02-23 1995-08-31 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
AU5301199A (en) 1998-08-20 2000-03-14 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Oxindole derivatives as growth hormone releasers
KR100666514B1 (ko) * 1999-05-21 2007-02-28 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 키나제의 피롤로트리아진 저해제
AU770600B2 (en) * 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
EP1136493A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives
PL366701A1 (en) 2000-07-27 2005-02-07 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3beta
WO2002030868A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Selective maxi-k- potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0104341D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
ES2289171T3 (es) 2001-12-21 2008-02-01 Astrazeneca Ab Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de trastornos relacionados con la demencia, de la enfermedad de alzheimer y afecciones asociadas con glucogeno sintasa quinasa-3.
TW200301123A (en) 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
SE0302546D0 (sv) * 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
CN1671694A (zh) * 2002-06-05 2005-09-21 詹森药业有限公司 作为激酶抑制剂的二吲哚基－顺丁烯二酰亚胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
TW200306180A (en) 2003-11-16
NO20044432L (no) 2004-10-19
AU2003216026A1 (en) 2003-10-13
US20090149460A1 (en) 2009-06-11
MY144659A (en) 2011-10-31
US20050153987A1 (en) 2005-07-14
CN100519550C (zh) 2009-07-29
UY27740A1 (es) 2003-10-31
NZ534664A (en) 2007-06-29
AU2003216026B2 (en) 2008-12-11
JP3989444B2 (ja) 2007-10-10
NO329884B1 (no) 2011-01-17
DK1492785T3 (da) 2009-03-02
IL163894A (en) 2010-11-30
CA2476343A1 (en) 2003-10-09
DE60325032D1 (de) 2009-01-15
JP2007224051A (ja) 2007-09-06
KR101014525B1 (ko) 2011-02-14
HK1071360A1 (en) 2005-07-15
IL163894A0 (en) 2005-12-18
WO2003082853A1 (en) 2003-10-09
RU2338742C2 (ru) 2008-11-20
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28
PT1492785E (pt) 2009-02-02
CN1642938A (zh) 2005-07-20
AR038996A1 (es) 2005-02-02
CA2476343C (en) 2011-05-03
RU2004125146A (ru) 2005-06-27
PL372966A1 (en) 2005-08-08
KR20040094884A (ko) 2004-11-10
SI1492785T1 (sl) 2009-06-30
CN1923812A (zh) 2007-03-07
MXPA04009163A (es) 2004-12-07
EP1961748A2 (en) 2008-08-27
ES2316784T3 (es) 2009-04-16
EP1492785B1 (en) 2008-12-03
EP1961748A3 (en) 2009-10-07
EP1492785B9 (en) 2009-10-21
CY1108823T1 (el) 2014-04-09
ATE416171T1 (de) 2008-12-15
TWI330081B (en) 2010-09-11
PL211096B1 (pl) 2012-04-30
ZA200407665B (en) 2005-08-29
US7399780B2 (en) 2008-07-15
EP1492785A1 (en) 2005-01-05
JP2005526814A (ja) 2005-09-08
UA79447C2 (en) 2007-06-25
BR0308196A (pt) 2005-01-11
WO2003082853A8 (en) 2004-05-06
IS7471A (is) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA03240054B1 (ar) مشتقات 2-هيدروكسي- 3-يترواريل اندول كمثبطات لـ gsk3
CN108602776B (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
JP6577479B2 (ja) Ｎａｖ チャンネル阻害剤としてのヘテロ環化合物及びその使用
JP7128811B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としてのアゾールアミドおよびアミン
CN105431430B (zh) Bace1抑制剂
CN113302183A (zh) 环脲
CN107835810A (zh) 作为hdac1/2抑制剂的哌啶衍生物
JP2007506734A (ja) 新規な化合物
CN106573907A (zh) 新颖的喹啉衍生物及其用于神经退化性疾病的用途
JP2022552158A (ja) キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド
WO2003011858A1 (de) Substituierte isoindole und ihre verwendung
US12528779B2 (en) Heterocyclic compounds and related methods
EA049369B1 (ru) Производные диазепина, полезные при лечении clostridium difficile
HK1120512A (en) 2-hydroxy-3-heteroarylindole derivatives as gsk3 inhibitors
HK1071360B (en) 2-hydroxy-3-heteroarylindole derivatives as gsk3 inhibitors
HK1154004A (en) 5-alkynyl-pyrimidines