SA03240446B1 - المركب indolinone-monoethanesulphonate methylene]-6-methoxycarbony1-2- N-methy1-amino) -anilino)-1-pheny1-methy1-amino)-anilino)-1pheny1-methy1-piperazin-1-y1)-methylcarbony1)-3-Z-[1-(4-(N))4- - Google Patents
المركب indolinone-monoethanesulphonate methylene]-6-methoxycarbony1-2- N-methy1-amino) -anilino)-1-pheny1-methy1-amino)-anilino)-1pheny1-methy1-piperazin-1-y1)-methylcarbony1)-3-Z-[1-(4-(N))4- Download PDFInfo
- Publication number
- SA03240446B1 SA03240446B1 SA03240446A SA03240446A SA03240446B1 SA 03240446 B1 SA03240446 B1 SA 03240446B1 SA 03240446 A SA03240446 A SA 03240446A SA 03240446 A SA03240446 A SA 03240446A SA 03240446 B1 SA03240446 B1 SA 03240446B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- phenyl
- methylene
- methoxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 (4-methyl-piperazin-l-yl)-methylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N ethane;sulfuric acid Chemical compound CC.OS(O)(=O)=O HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- WKSWBWLMGXHJJM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindol-2-one ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WKSWBWLMGXHJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIUVEXSCFHXYTG-UHFFFAOYSA-N CCS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C(=O)OC)C(=O)CC2=C1 Chemical compound CCS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C(=O)OC)C(=O)CC2=C1 YIUVEXSCFHXYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 101100316808 Arabidopsis thaliana VHA-E1 gene Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150009898 VATE gene Proteins 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- CVIJURGEYMCAMU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydroindol-7-one Chemical class O=C1CC=CC=2CCNC1=2 CVIJURGEYMCAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 101150029544 Crem gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 101100230601 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HBT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URTXPBSKBBUFNK-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.CCS(O)(=O)=O URTXPBSKBBUFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NSLGYOTXIPMWNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetyl-3-[ethoxy(phenyl)methylidene]-2-oxoindole-6-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(C)=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C1=C(OCC)C1=CC=CC=C1 NSLGYOTXIPMWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJCVYMJAZLMUST-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-3h-indole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)C(=O)CC2=C1 JJCVYMJAZLMUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- LBWNQLVDYPNHAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-n-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 LBWNQLVDYPNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- JKNKNWJNCOJPLI-UHFFFAOYSA-N o-phthalaldehydic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)OC(=O)C2=C1 JKNKNWJNCOJPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
monoethanesulphonate بالصيغة I واستخدامهفي صورة تركيب صيدلي.الصيغة I :الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بالمركب أحادي إيثان كبريتونات 3-Z-[1-(4-(N-((4-مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-N-مثيل-أمينو)-أنيلينو)-١-فنيل-مثلين]-٦-مثوكسي كربونيل-2-إندولينون -4)-1]-Z-3 -(N-))4-meth1-piperazin-1-y1)anilino)-l-phenyl-nlethylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-
Description
أحادي إيثان كبريتونات 4-11-7-7 -(11-((؛ -مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-1-مثيل-أمينو)-أنيلينو)-١ -فنيل -مثيلين]- + - ٠ مثوكسي كربونيل- ؟ -إندولينون 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)- N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2- indolinone-monoethanesulphonate واستخدامه في صورة تركيب صيدلي الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الراهن بالمركب أحادي إيثان كبريتونات 2-7-[1-(4 -(14-(49 -مثيل- بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-8<-مثيل - أمينو)- أنيليو)-١-فنيل- مثيل_ين]-7-مثوكسي كربونيل- ؟"-إندولينون 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate ° بالصيغة 1 واستخدامه في تركيب صيدلي. الصيغة ]: open © wed ROL oo وصف عام للاختراع Ve يعرف عدد من مشتقات 7-إندولينون Bae 2-indolinone في التقنية السابقة. وبالتالي؛ على سبيل المثال» يصسف طلب براءة الاختراع الدولي رقم ١1/77081١ مشتقات -١ إندولينون 2-indolinone لها خواص عقاقيرية مفيدة. وعلى نحو lee لمشتقات 7-إندولينون 2-indolinone المذكورة في التقنية السابقة؛ يكون كذلك للمركب بالصيغة of بصفة خاصة؛ تأثير مثبط لإنزيمات كيناز kinases مختلفة YATE
. وعلى وجه التحديد إنزيمات كيناز التيروزين للمستقبلات receptor tyrosine kinases مثل «PDGFRp «PDGFRa 1186083 ¢«VEGFR2 860781 لتم (EGFR (FGFR3 تطعا <HGFR Flt-3 10018 ¢c-Kit ومثبط لتكائر الخلايا البشرية المستنبتة؛ وخاصة الخلايا البطانية «Xs cendothelial cells في حالة تكون الأوعية cangiogenesis ومثبط كذلك لتكاثر ° الخلايا الأخرى؛ وبصفة خاصة الخلايا الورمية tumour cells وتشكل al pall المفيدة عقاقيرياً لمشتقات الإندولينون 6 الموصوفة في التقنية والمذكورة أعلاه المتطلب الأساسي للاستخدام الفعال للمركبات في صورة تراكيب صيدلية. وينبغي أن تفي مادة Aad على أية (Ja بالمتطلبات الإضافية ليقبل استخدامها في صورة عقار. وترتبط هذه الوسائط بشكل كبير بالطبيعة الفيزيائية الكيميائية للمادة الفعالة. ve وتتضمن أمثلة هذه الوسائط» على سبيل المثال لا الحصر؛ ثبات تأثير المادة الأولية في ظروف بيئية محيطة مختلفة؛ الثبات أثناء عملية إنتاج التركيبة الصيدلية والثبات في التراكيب النهائية للعقار. ولذلك؛ ينبغي أن يكون للمادة الفعالة صيدلياً المستخدمة لتحضير التراكيب الصيدلية ثبات كبير يكون مضموناً حتى في جميع أنواع الظروف البيئية المحيطة. ويعتبر ذلك ضرورياً Lalas لتفادي استخدام التراكيب الصيدلية التي تحتوي على منتجات <٠ اتحلال «Mia breakdown products بالإضافة إلى المادة الفعالة بحد ذاتها. وفي هذه الحالة؛ قد يكون محتوى المادة الفعالة الموجودة في التركيبة الصيدلية أقل من المحتوى المحدد. ويقلل امتصاص الرطوبة من محتوى المادة الفعالة صيدلياً نتيجة للوزن الزائد الناتج عن امتصاص الماء. وينبغي حماية التراكيب الصيدلية التي تميل إلى امتصاص الرطوبة من التعرض للرطوبة أثناء عملية التخزين؛ Sia عن طريق إضافة عوامل تجفيف drying agents Yo مناسبة أو عن طريق تخزين العقار في بيئة محمية من الرطوبة. وبالإضافة cll قد يقلل امتصاص الرطوبة من محتوى المادة الفعالة Wana أثناء عملية التصنيع إذا عضت المادة الصيدلية للبيئة المحيطة بدون أن تتم حمايتها من الرطوبة بأية طريقة. ولذلك؛ ينبغي على نحو مفضل أن تكون المادة الفعالة Wana استرطابية hygroscopic بدرجة طفيفة فقط. ّ ولأن الشكل المعدل البلوري لمادة فعالة يعتبر Lage بالنسبة لمحتوى المادة الفعالة الذي Yo يمكن استعادته في مستحضر؛ فإنه ثمة حاجة لتنقية؛ بقدر الإمكان؛ أي تعدد في الشكل البلوري
¢ موجود من مادة فعالة توجد في الشكل البلوري. وإذا كان هنالك أشكال معدلة متعددة مختلفة من مادة فعالة؛ فإنه يتبغي الحذر لضمان عدم تغير الشكل المعدل البلوري للمادة في المستحضر الصيدلي الذي يتم إنتاجه منها فيما بعد. وإلا؛ قد يكون لهذا تأثيرا ضارا على الفعالية التي يمكن استعادتها من العقار. وعلى نحو مقابل لهذه Agila تفضل المواد الفعالة ٠ التي تتميز بتعدد في الشكل البلوري بدرجة طفيفة aid ويتمثل معيار آخر ذو أهمية استثنائية في ظروف معينة اعتمادآً على اختيار التركيبة أو اختيار عملية التصنيع في ذوبانية sald) الفعالة. وإذا حضرت؛ على سبيل المثال. محاليل صيدلية She) لعمليات التسريب)؛ فإنه من الضروري أن تكون المادة الفعالة قابلة للذوبان بشكل كاف في المذيبات المقبولة فسيولوجياً. ومن المهم Tan كذلك بالنسبة للعقاقير التي تؤخذ ٠ عن طريق الفم أن تكون المادة الفعالة ALE للذوبان بشكل كاف. Jian مشكلة الاختراع الراهن في تزويد مادة فعالة صيدلياً لا تتميز بفعالية عقاقيرية عالية فقط إنما تفي كذلك بالمتطلبات الفيزيائية الكيميائية المذكورة أعلاه قدر الإمكان. . شرح مختصر للرسوم الشكل cyt) مخطط حيود الأشعة السينية لمسحوق من مركب أحادي إيشان Vo كبريتونات 11-2-7-(4-(11-((؛ -مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)- »-مثيل-أمينو)-أنيلينو)-١-فنيل-مثيلين]-1-مثوكسي كربونيل-؟- إندولينون 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2- indolinone-monoethanesulphonate البلوري. x. الشكل ١ : يبين التحليل الحراري وتحديد نقطة الانصهار melting point (باستخدام قياس الحرارة بالمسح التفاضلي (differential scanning calorimetry (DSC) لمركب أحادي إيثان كبريتونات 3*-2-[1-(4 -(10-((© -مثيل-بيبرازينيل (1))-مثيل كربونيل)-:<-مثيل -أمينو)-أنيلينو)-١-فئيل-مثيلين]-7-مثوكسي كربوني__ل-7-إندولينون 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)- YATE
° methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6- methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate البلوري . الوصف التفصيلر لقد وجد على نحو مثير للدهشة أنه تحل المشكلة الموجزة أعلاه بواسطة الملح أحادي ٠ إيثان كبريتونات 2-7-[1-(4-(10-((؛ -مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-17-مثيل- أمينو)-أنيلينو)- ١ -فنيل-مثيلين]-7-مثوكسي كربونيل -7-إندولينون 3-Z-{[1{4-(N~((4-methyl- piperazin-l-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6- methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate بالصيغة .I ويتميز أحادي إيثان الكبريتونات monoethanesulphonate وفقاً للاختراع بتبلورية crystallinity ye جيدة ولاتبلورية amorphisation منخفضة أثناء عمليتي السحن والضغط. كما أنه لا يكون استرطابياً ويكون SLE للذوبان بسرعة في المذيبات المقبولة فسيولوجياً. ويتميز الشكل البلوري لأحادي إيثان كبريتونات monoethanesulphonate للمركب ؟- -١-]وفيلينأ-)ونيمأ-ليثم-+:-)لينوبرك-ليثم-))١( -مثيل-بيبرازينيل ((-<(- (١1-2 3-Z[1-(4-(N~((4-methyl-piperazin-1-yl)- فنيل-مثيلين]-7-مثوكسي كربونيل-7-إندولينون methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2- Vo =DSC حددت بواسطة WS) م 0 + 06 = Tp, وفقاً للاختراع بنقطة انصهار indolinone .)ةقيقد/م”٠١ للذروة القصوى؛ معدل التسخين: Wy قياس الحرارة بالمسح التفاضلي؛ قيمّت الذي توفره شركة مسرز ميتلر توليدو DSC 821° وحددت القيمة المعطاة باستخدام
Messrs Mettler Toledo 7 ولذلك؛ يتمثل هدف أول للاختراع الراهن في تزويد الملح أحادي إيثان كبريتونات ؟- 11-2-(؟-(14-(( -مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-8-مثيل-أمينو)- أنيليو)-١- فنيل -مثيلين]|-"-مثوكسي كربونيل- 7 -إندولينون 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)- methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2- cindolinone-monoethanesulphonate ويفضل في الشكل og sl الذي يتميز بنقطة انصهار
YATE
Yio = Tap + مم (كما حددت بواسطة ad, Crand ¢DSC للذروة القصوى؛ معدل التسخين : ١ ٠ أم/دقيقة) . وفحص الشكل البلوري لأحادي إيثان كبريتونات 2-7-[1-(4-(11-(؛ -مثيل- بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-7<-مثيل-أمينو)-أنيلينو)-١ -فنيل -مثيلين]-7-مثوكسي ° كربونيل-١“-إندولينون 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone- monoethanesulphonate وفقاً للاختراع بتفصيل أكبر بواسطة حيود الأشعة السينية للمسحوق. Clg المخطط الذي ثم الحصول عليه في A Ja ويتضمن الجدول ١ التالي البيانات التي تم الحصول lle في هذا التحليل: Ve الجدول ١ tee fe انعكاسات الأشعة السينية لمسحوق وشدتها (المعايرة) لأحادي إيثان كبريتونات -(-1١[-2-7 £))-N) -مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-371-مثيل -أمينو)-أنيلينو)-١ -فنيل -مثيلين]- 7-مثوكسي كربونيل-- 7 -إندولينون 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)- N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone- .monoethanesulphonate dad ev 1 k h و [أنغستروم] الشدة ]2[ [بالدرجات] صفر Vive ١ Sha رلا ارلا صفر ١ صفر 14,Y Yoav AYA - صفر q,vy q,¢V ١ ¢,¥1 ١ صفر a0 q,AY ١ ف Y صفر صفر 04 ١ vay صفر 7 ١ ا لا iy Y ١ صفر ا YY 1 Y- صفر ١ 7,14 8" مر ١ Y صفر YE VENY 4م Y = صفر نخد 87 £1,V I ° , Ye 13 , YY X ١ ٠ 95 q,A 51 1,7 7 ١ ١ 7 صفر صفر لاا ,0 لاب Y Y صفر VY, VY 44,£ 1,4 ١ ع صفر £,YY YA,0A ١ر١ ص صفر £1,A 52/1 VAAN ١ ١" +64
ل ال صفر ١ لا ا 11 79 ١ 7 Y ارق 00,£ 7 صفر ¢ صفر لاخر ,Y £,4V Yoo 5 ٠١١ ١ - ¥ صفر ع AY 7١ Yo, ١ بم ١ ١- ال 1 ,8 ١ 7 ١ 1177 1 1ر١ Y Y ١ اد 6 رقا صفر 3 XY,.0 ١ 1 99ص Y َع ٠١ £,00 YY, 4 ١ صفر 7 Yo, Y,4¢ YY,ov دس ¢ ¥,A0 YY). ١ ام ١- صفر و YY AN ا ا Yh. 14 ١ ¢ \ 11 Y ١ ¥ ار م 1 صفر 2 صفر ٠,1١ لام 1 YY,v ¥,0. Yo,¢Y ١ ° ١ ع ¢ YEA ¥,r4 1,5 ١ و ل ري 1 7173 نا ¢ ¥ 4 Y, YA Yv, 73 ١ 0 صفر 11ر7 اف ل ١ o— ٠- محا Yy,v v.14 - 7 1 انض ARI 0 صفر صفر ,7 © ١١ وفي الجدول ١ أعلاه تشير القيمة "؟ © [بالدرجات]' إلى زاوية الحيود مقاسة بالدرجات وتشير القيمة ".4 [أنغستروم]" إلى المسافات المحددة مقاسة بالأنغستروم بين مستويات الشبكة. وسجل مخطط حيود الأشعة السينية للمسحوق 6 ضمن نطاق ا لاختراع op ‘ ° باستخدام مقياس الحيود من نوع بروكر دي A أدقاتسد Bruker D8 Advanced diffractometer 39 بمكشاف حساس للمواقع (OED) location-sensitive detector وأنود من Cu بصفته مصدر الأشعة السينية (باستخدام إشماع «CuK, .3 (طول الموجة) = (pg sian ٠,5450016 الفلطية .6 كيلوفلط» شدة التيار .64 ملي أمبير) . Gy, للاكتشافات المبينة في الجدول ١؛ يتعلق الاختراع الراهن بأحادي إيشان ٠ كبريتونات *-11-2-(؛-(7<0-((؟-مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-“-مثيل-أمينو) - أنيلينو)-١ -فنيل-مثيلين]-7-مثوكسي كربونيل-7-إندولينون 3-Z{1-(4-(N-(4-methyl- YATE
A piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6- يتميز بأن له في مخطط حيود «5 J sh methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate 5,67 = 1 للاشعة السينية للمسحوق 6 من جملة مخططات أخرى؛ بالقيم المميزة التالية: أنغستروم و 4,47 أنغستروم مع قيمة ٠ أنغستروم؛ 4,72١ أنغستروم» 0,0 A أنغستروم؛ EX تزيد عن Bad ° ويؤدي تقييم بيانات حيود الأشعة السينية للمسحوق الناتجة إلى الحصول على الخلية lial YJ sand) للمركب وفقاً للاختراع؛ التي تزود بياناتها البلورية في unit cell الوحدية يسييسرسو مسوسسبسم,بسرسسرس,ورسومسر.سمممسممو وس سمومسس مسمس ee RL الصيغة و05 بلي ١7١7 الوزن الجزيئي النظام البلوري ثلاثي الميل أنغستروم 7 2 أنغستروم 4 b أنغستروم ١٠7 0 ارقي a ‘ay B “YY AY 7 ' ؟ أنغستروم 654 7
Ys م ca وبالزاويا النسبية cc yg ء ca وتحدد الخلية الوحدية بأطوال أضلاع هذه الخلية وثتعرف طرق . ( Y لأضلاع الخلية بالنسبة لبعضها البعض وحجم الخلية 7 (انظر الجدول ٠.١ تسجيل وتقييم مخططات حيود الأشعة السينية لمسحوق المستخدمة لتحديد الخلايا الوحدية وأبعادها في التقنية السابقة وتدرك قدرتها على تمييز الطبيعة والبنية البلورية لمنتج ما. —Z-¥ وهكذاء يتعلق الاختراع الراهن أيضاً بالمركب البلوري أحادي إيثان كبريتونات - -فنيل ١-)ونيلينأ-)ونيمأ-ليثم-10-)لينوبرك ليثم-))١( Sid ow die ؛((-<0(-4(-١[ 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-l-yl)- مثيلين]->7-مثوكسي كربونيل--؟"-إندولينون methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-
YATE a الذي يتميز بخلية وحدية تحدد بواسطة قياسات حيود cindolinone-monocthanesulphonate الأشعة السينية للمسحوقء لها الأبعاد التالية: أنغستروم 11,777 = a أنغستروم 14,144 =p أنغستروم ١1,807 =¢ م °40,YV = q ري =p ومح ىل ." أنغستروم 770 4,4 =v وباستخدام بلورة أحادية؛ كان من الممكن كذلك تحديد المجموعة الفراغية للمركب وفقآ Ve للاختراع. وتبين البيانات المناظرة في الجدول ¥ أدناه: التفريق البنيوي من بيانات البلورة الأحادية (Y المجموعة الفراغية 1 (الرقم الكثافة (المحسوبة) 5 غم اسم لهما شكلان مختلفان Gly jo محتويات الخلية
EtSO; جزيئات من 11:0 جزيء واحد من monoethanesulphonate وفي الظروف القياسية؛ يوجد أحادي إيثان الكبريتونات -مثيل-بيبرازيئيل (١))-مثيل كربونيل)-»<-مثيل-أمينو)- ((-<(-©(-١[-2-* للمركب 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl- كربونيل-7-إندولينون يسكوثم-7-]نيليثم-لينف-١-)ونيلينأ ve piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)- 1 -phenyl-methylene]-6- <hemihydrate نصف هيدرات JS 5 وفقاً للاختراع على methoxycarbonyl-2-indolinone
YATE
٠١ م. ويبين الشكل ¥ مخطط التحليل ٠١ يتسرب منه الماء عند درجة حرارة تبلغ حوالي الحراري. للمركب أحادي إيثان metabolites كما يتعلق الاختراع الراهن بالنواتج الأيضية كبريتونات “*-1[1-2-(؟-(10-((؛ -مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-<-مثيل-أمينو)- 3-Z-{1-(4-(N-((4-methyl- كربونيل-7-إندولينون يسكوثم-7-|]نيليثم-لينف-١-)ونيلينأ ٠ piperazin-1-yl)-methyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)- 1 -phenyl-methylene]-6- prodrugs بالعقاقير الأولية ١ بالصيغة methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate عملية اشتقاق Sa لهذا المركب أو النواتج الأيضية هذة التي يتم الحصول عليها بواسطة؛ كيميائية أو غير كيميائية للجزيء الكامل أو لمجموعة كيميائية واحدة أو أكثر موجودة في ٠ > الجزيء؛ وباستخدامها في تركيب صيدلي. -؛(-١1[-2-7 عليه؛ قد تنتج النواتج الأيضية للمركب أحادي إيثان كبريتونات Blu <-((؟ -مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-7“-مثيل-أمينو)--أنيلينو)-١ -فنيل -مثيلين]- 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)- -مثوكسي كربونيل- 7 -إتدولينون 1
N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone- monoethanesulphonate Vo بواسطة؛ «Ss عملية نزع مجموعة إستر an diester في الجزيء. وقد تحدث عملية نزع الإستر ester هذه في الجسم الحي بواسطة فعالية إنزيمات الإستراز 65+ النوعية أو غير النوعية الموجودة في جسم المريض الذي يعطى له العقار. ويمكن الحصول على العقاقير الأولية للمركب أحادي إيثان كبريتونات -١[-2-7 (؟-(+-(( -مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-18-مثيل-أمينو)-أنيليفو)-١-فنيل- 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)- مثيلين]-1-مثوكسي كربونيل-7-إندولينون |» methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2- indolinone-monoethanesulphonate أو نواتجه الأيضية بواسطة؛ على سبيل Jl أي استبدال كيميائي لمجموعة كربوكسي carboxy أو أمينو 0«نه توجد في الجزيء أو عن طريق الاستعاضة عن ذرة النتروجين «010186 في الموضع ١ في شق الإندولينون indolinone » بمجموعة يمكن أن تنشق داخل الجسم الحي. YATE
١١ ويقصد بمجموعة يمكن أن تنشق داخل الجسم الحي وتتحول داخله إلى مجموعة مجموعة chydroxymethyl على سبيل المثال مجموعة هيدروكسي مثيل carboxy كربوكسي يشير الشق الكحولي بشكل Cus alcohol تمت أسترتها بواسطة كحول carboxy كربوكسي ألكانول ¢phenyl-C;.3-alkanol المصقلله.» فنيل-ألكانول-ين Credo مفضل إلى بشكل Cs g-cycloalkanol قد يحمل ألكانول حلقي مي Ly «Cyg-cycloalkanol مي Gla ° إضافي بديلا أو بديلين من مجموعة ألكيل-ين اتوللة-ي؛ ألكانول حلقي يي في الموضع أو ¢ بذرة methylene يستعاض عن مجموعة المثيلين Cua «Cs g-cycloalkanol
Crimi] تحمل بشكل اختياري بديلاً من مجموعة imino أو مجموعة إيمينو oxygen أكسجين فنيل - الكوكسي-.,0-كربونيل -ي©- رمعم cphenyl-Cy.5-alkyl فنيل ألكيل-من «Cy 5-alkyl وقد يحمل شق الألكانول الحلقي Cye-alkyl-carbonyl أو ألكيل-,,0©-كربونيل alkoxy-carbonyl ye بشكل إضافي بديلاً أو بديلين من مجموعة ألكيل من الوللمير؛ ألكينول حلقي- cycloalkanol «phenyl-C; s-alkenol Css فنيل - ألكينول «C;.s-alkenol مين لمصعىللقماه روب ألكينول-مي أو فنيل - ألكاينول-ميرن امسسوللة- :0 -1لإ«عم»_ شريطة أن لا تبدأ أية Cys5-alkynol ألكايتول- يي التي تحمل رابطة ثنائية أو ثلاثية؛ carbon رابطة مع ذرة الأكسجين 0 من ذرة الكربون ألكانول حلقي ثنائي «Cy goycloalkyl-Cys-alkanol ألكيل حلقي-ىرت-الكانرل-ين ٠ ٠١ إلى A يتراوح من carbon يحتوي على عدد إجمالي من ذرات الكربون bicycloalkanol من bicycloalkyl حيث قد يحمل بشكل إضافي بديلاً في شق الألكيل الحلقي الثنائي -١-وسكأ-؟- هيدرو (SLT مجموعة أو مجموعتي ألكيل-ين اوالمدي؛ بالصيغة alcohol أو كحول 1,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzofuranol أيزوبنزوفورانول (R,-CO-O-(R,CR)-OH Y. حيث فنيل Cs-cycloalkyl Cs. = ls ألكيل eC galkyl Crem JS) يشير إلى مجموعة R, «phenyl-C, ;-alkyl أو فنيل - الكيل-ين phenyl مجموعة الكيل-ين الولاقدي؛ الكيل chydrogen بيشير إلى ذرة هيدروجين phenyl أو فتيل Csp-cycloalkyl حلقي-بي Yo
YATE
VY
«Cyralkyl أو مجموعة الكيل-من hydrogen ما يشير إلى ذرة هيدروجين ويقصد بمجموعة يمكن أن تنشق داخل الجسم الحي من مجموعة أمينو amino أو من ذرة 11 في الموضع ١ في شق الإندولينون indolinone على سبيل المثال مجموعة هيدروكسي hydroxy مجموعة أسيل Jie acyl مجموعة البنزويل benzoyl أو الببريدينويل pyridinoyl أو 0 مجموعة ألكيل-م,.,©-كربونيل الإصصطاتة»-1ولاهى.: Jia الفورميل formyl الأسيتيل cacetyl البروبيونيل cpropionyl البيوتانويل cbutanoyl البنتاتويل sf pentanoyl الهكسانويل chexanoyl مجموعة أليلوكسي كربونيل callyloxycarbonyl مجموعة ألكوكسي-...,0-كربونيل Cre Jie alkoxy-carbonyl مجموعة مثوكسي كربونيل emethoxycarbonyl إثوكسي كربونيل cethoxycarbonyl بروبوكسي كربونيل «propoxycarbonyl أيزوبروبوكسي كربوتيل ¢isopropoxycarbonyl ٠١ بيوتوكسي كربونيل cbutoxycarbonyl ثث بيوتوكسي كربونيل ctert.butoxycarbonyl بنتوكسي كربونيل «pentoxycarbonyl هكسيلوكسي كربونيمل ¢hexyloxycarbonyl أوكتيلوكسي كربوثيل coctyloxycarbonyl نونيلوكسي كربونيمل cnonyloxycarbonyl ديسيلوكسي كربونيل «decyloxycarbonyl أنديسيلوكسي كربونيل cundecyloxycarbonyl دوديسيلوكسي كربونيل dodecyloxycarbonyl أو سداسي ديسيلوكسي ٠ | كربوئيل chexadecyloxycarbonyl مجموعة فنيل-ألكوكسي 0,.,2-كربونيل phenyl-C,.¢- alkoxycarbonyl مثل مجموعة بنزيلوكسي كربونتيل cbenzyloxycarbonyl فنيل إثوكسي كربونيل phenylethoxycarbonyl فيل بروبوكسي كربوثتيل «phenylpropoxycarbonyl مجموعة ألكيل-ين كبريتونيل -الكوكسيضن كربوتيل -ب:©-الإسمطمان وا بوللة-ي «alkoxy-carbonyl لكوكسي-.,0-ألكوكسي-,,0-ألكوكسي-,:0-كربونيل مره« الي
Cua R,CO-0-(R,CR,)-0-CO أو alkoxy-C,.4-alkoxy-carbonyl XY. فنيل (Cs oycloalkyl Csr الكيل حلقي «Cppalkyl يشير إلى مجموعة الكيل- ىن R, «phenyl-C,.;-alkyl أو فنيل - الكيل - ين phenyl مجموعة ألكيل ىر الوللة-ي,0؛ مجموعة chydrogen يشير إلى ذرة هيدروجين Ry و phenyl انوالة0ا7«©-7و أو مجموعة فنيل Csr (sil ألكيل YATE
ال Re يشير إلى ذرة هيدروجين dc sana chydrogen ألكيل-من أرن R,CO-O-(RyCR)-O- حيث تكون المجموعات من يا إلى LER, عرفت أعلاه؛ وبشكل إضافي مجموعة الفثاليميدو 00اهم؛ بينما قد تستخدم كذلك مجموعات الإستر ester المذكورة أعلاه كمجموعة يمكن أن تتحول في الجسم الحي إلى مجموعة كربوكسي .carboxy ° ا
وتشمل مجموعات العقاقير الأولية المفضلة لمجموعة كربوكسي Ac gana carboxy ألكوكسي-»,0-كربونتيسل C,¢-alkoxy-carbonyl مثل مجموعة مثوكسي كربونيل الإصدطاية6/(-«600» إلوكسي كربونيل cethoxycarbonyl ع-بروبيلوكسي كربونيل n- «propyloxycarbony! أيزوبروبيلوكسي كربونيل cisopropyloxycarbonyl ع--بيوتيلوكسي-
———c «-pentyloxycarbonyl ع.-بنتيلوكسي كربونيل «n-butyloxy-carbonyl كربونيل Ve أو هكسيلوكسي حلقي كربونيل n-hexyloxycarbonyl هكسيلوكسي كربوتيل phenyl-C,.;-alkoxy- أو مجموعة فنيل ألكوكسي- .,0-كربونيل cyclohexyloxycarbonyl
de sana Js carbonyl بنزيلوكسي كربونيل benzyloxycarbonyl و
لمجموعة أمينو amino أو مجموعة عند ذرة 17 في الموضع ١ في شق الإندولينون
indolinone Vo مجموعة الكوكسي-.,0-كربونيل Cyg-alkoxy-carbonyl مثل مجموعة مثوكسي كربونيل «carbonyl methoxy إثوكسي كربونيل cethoxycarbonyl ع-بروبيلوكسي
كر «n-propyloxycarbonyl Ji s1 أيزوبروبيلوكسي كربونيل «isopropyloxycarbonyl ع-- بيوتيلوكسي كربونيل ¢n-butyloxycarbonyl ع-بنتيلوكسي كربوثيل «n-pentyloxycarbonyl
ع هكسيلوكسي en-hexyloxycarbonyl Jig S هكسيلوكسي حلقي كربونيل
«cyclohexyloxycarbonyl ٠ ع- هبتيلوكسي كربونيل «n-heptyloxy-carbonyl ع- أوكتيلوكسي كربوتيل n-octyloxycarbonyl أو ع-نونيلوكسي n-nonyloxycarbonyl J— 5S مجموعة فنيل -ألكوكسي-.,0-كربونيل Jie phenyl-C, s-alkoxy-carbonyl مجموعة بنزيلوكسي كربونيل cbenzyloxycarbonyl مجموعة فنيل كربونيل phenylearbonyl تحمل بشكل اختياري Sh من مجموعة الكيل-ين اولله-:,© مثل de sane البنزويل benzoyl أو 4 -إثيل-بنزويل -1ر:0»-4
cbenzoyl Yo مجموعة بيريدينويل Jie pyridinoyl مجموعة نيكوتينويل 080(1 00160 مجموعة
VATE
Ve
C,.3-alkylsulphonyl-n-C.;-alkoxy- ألكيل<.,0-كبريتونيل-ع-- ألكوكسي-:,0-كربونيل أو مجموعة الكوكسي- ,© -الكوكسي- ,,©- الكوكسي-,0-كربونيل carbonyl مثل مجموعة 7-مثيل كبريتونيل إثوكسي Cp ;-alkoxy-Cs.s-alkoxy-Ci.salkoxy-carbonyl -إثوكسي)-إثوكسي )- Y أو 2-methylsulphonylethoxycarbonyl كربونيل .2-(2-ethoxy)-ethoxycarbonyl كربوثيل © المشبعة التي alkoxy والألكوكسي alkyl وعلاوة على ذلك؛ تشمل كذلك شقات الألكيل المذكورة في التعاريف أعلاه بالإضافة إلى شقات carbon تحتوي على أكثر من ذرتي كربون غير المشبعة التي تحتوي على أكثر من “* ذرات كربون alkyl والألكيل alkanoyl الألكانويل الزمراء المتفرعة منها مثل مجموعة الأيزوبروبيل 500:01 ثث بيوتيل 01ن6:).0؛ carbon إلخ. ¢isobutyl الأيزوبيوتيل ٠١ وللحصول على معلومات عن التصنيع الكيميائي للنواتج الأيضية والعقاقير الأولية
CVJYV AY المذكورة أعلاه؛ يتم الرجوع إلى طلب براءة الاختراع الدولي رقم oil ولقد أظهرت الدراسات التجريبية أنه يكون الناتج الأيضي للمركب أحادي - كبريتونات “*-2-[1-(4-(0<-((؛ -مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل-كربونيل)-14-مثيل -أمينو) 3Z-[1-(4-N((d-methyl- كربونيل-7-إندولينون يسكوثم-7-]نيليثم-لينف-١-)ونيلينأ ١ piperazin-1-yl)-methyl-carbonyl)-N-methy l-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6- عبارة عن المركب منزوع الإستر methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate -)ونيمأ-ليثم-1-)لينوبرك-))١( 1[1-2-7-(4-(20-((؟-مثيل-بيبرازينيل ester 3.Z-[1-(4-(N~((4-methyl-piperazin-l-yl)- -فنيل -مثيلين]|-"-كربونيل - 7 -إندولينون ١-١) أنيلينو ولقد تم .carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl-methylene]-6-carbonyi-2-indolinone Y. مختلفة؛ kinases تقييم فعالية التثبيط في أنبوب الاختبار للناتج الأيضي هذا على إنزيمات كيناز معروفة قياسية بالإضافة إلى معايرة معروفة قياسية kinase باستخدام معايرات تثبيط كيناز لتثبيط التكاثر الخلوي (تثبيط تكاثر خلايا بطانية بشرية مأخوذة من الحبل السري محفزة الخلوية'). وأظهرت هذه النتائج التجريبية HUVEC ما يسمى بي "معايرة «VEGF بواسطة (VEGFR-3 (VEGFR-2 مختلفة؛ مثل kinases أن الناتج الأيضي هذا يثبّط إنزيمات كيناز ve
YATE
Vo المحفزة بواسطة HUVEC بالإضافة إلى تكاثر خلايا dnsR أو PDGFR-a. <FGFR-1 <Her-2
VEGF
وعلاوة على ذلك؛ قد تعطى المركبات وفقآً للاختراع الراهن لمريض بحاجة لها بأي مثل أقراص؛ كبسولات أو في صورة تركيبة سائلة. galenical شكل غالينوسي وتتمثل تركيبة صيدلية مناسبة بصفة خاصة للمركبات وفقآ للاختراع الراهن في وتوصف كبسولات جيلاتينية لينة مناسبة لتغليف المركبات الصيدلية A) كبسولات جيلاتينية وعملية تحضيرهاء على سبيل المثالء في براءة الاختراع البريطانية رقم 98985457؟؛ براءات و/ا587906؛ وفي النشرات التالية: YAY CTY 7770457 الاختراع الأمريكية أرقام
Lachman et al. «(ANON (Verpack-Rundsch., Vol. 21, No. 1, January 1970, pp. 136—138) (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chap. 13, published by Lea & Febiger, ١
Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form, reprint from Pharmaceutical ¢1970)
R. F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update, Drug «Technology, October 1977) .Development and Industrial Pharmacy, Vol. 12 (8 & 9), pp. 1133—1144, 1986) التجريبي andl (الاستشراب بسائل عالي الأداء HPLC قيست بيانات vo المبينة أدناه باستخدام الوسائط المذكورة فيما يلي: (high performance liquid chromatography قطر جسيماته © ميكرومتر» dlntersil ODS-2 العمود: من نوع إنترسيل أوه دي إس-؟ مائي تركيزه 80,7؛ مضبوط درجة KHPO, محلول tA المذيب tale 4,٠ X OF أبعاده مخفف؛ sodium hydroxide الحموضة إلى قيمة بلغت + باستخدام محلول هيدروكسيد صوديوم مل/دقيقة؛ ١ درجة حرارة العمود: ©؛ "م؛ معدل التدفق: sacetonitrile المذيب 8: أسيتونتريل - ٠ ثم حوفظ عليه BY تدرج تركيز المذيب 8 من © إلى (Filia 0 نظام تدرج التركيز: خلال ثم خلال 9 دقائق رفع تركيزه إلى 300 ثم حوفظ 987٠0 لمدة دقيقة واحدة عند تركيز بلغ عليه لمدة ؛ دقائق عند تركيز بلغ 6300 تركيز محلول العينة: © ملغم/مل في مزيج من ميكرولتر؛ تم الكشف عند Yi gia) sald) أسيتونتريل 26001016/ماء بنسبة- 7:7 حجم نانومتر و١٠؟ نانومتر» على الترتيب. YYO طول موجة بلغ vo
YATE
١ ١ المثال - ١ -)ونيلينأ-)ونيمأ-ليثم-١7-)لينوبرك ليثم-))١( ؛-مثيل-بيبرازينيل ))-N)-¢)-\]-z-¥ 3-Z-{1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)- فنيل-مثيلين] -71-مثوكسي كربونيل- ¥ إندولينون methyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2- indolinone ° أذيب ٠5 غم Yo) ملي مول) من ١-أسيتيل-؟-( ١-إثوكسي-١-فنيل (ole == مثوكسي كربوني__ل-7-إندولينون 1-acetyl-3-(1-ethoxy-l-phenylmethylene)-6- methoxycarbonyl-2-indolinone (لمعرفة كيفية تحضيره انظر calla براءة الاختراع الدولي رقم ١٠/797681 المذكور أعلاه) AT غم TF) ملي (Use من JN -مثيل-بيبرازينيل ٠ | (١))-مثيل كربونيل]-14-مثيل-بارا- فنيلين ثنائي أمين N-[(4-methyl-piperazin-l-yl)- methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylenediamine (لمعرفة كيفية تحضيره انظر طلب براءة الاختراع الدولي رقم ١٠/797681 المذكور أعلاه) في 88 مل من SLD مثيل فورماميد dimethylformamide وقلب المزيج لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة بلغت ٠ a A ٠ وبعد cy al أضيف 1,0 مل من البيبريدين piperidine وقلب المزيج لمدة ساعتين إضافيتين عند ve درجة حرارة الجو المحيط. وأضيف celal) ورشح الراسب المتشكل بالمص وغسل باستخدام كمية قليلة من الماء. وعلّق الركاز في Yoo مل من ميثانول methanol رشح بالمص وغسل باستخدام ماء بارد وثنائي إثيل diethyl ether Ji وجففت المادة في الخواء عند درجة حرارة بلغت ٠٠١١ م.
YATE
١ -_- من القيمة النظرية)؛ 57/7 =z WY المقدار الناتج: 4 غم (معدل سم ا 17/11 1160 13٠١ (infrared (الأشعة تحت الحمراء IR طيف a YOY نقطة الانصهار مم7ح الصيغة التجريبية: ,مملاريتارن ° m/z: (electron spray ionization (التأين برش الالكترونات ESI طيف الكتلة بواسطة
CTHAM] 40 (الكتلة/شحنة الجزيء)-
VY,4A =N تارت =H 18,595 =C التحليل العنصري: التحليل النظري: ١م =N ¢1,Y4 =H TAYY =C التحليل العملي: ١ ١ Jud
Nis ليثم-))١( أحادي إيثان كبريتونات *-1-2[١-(©-(:2-((؛ -مثيل-بيبرازينيل 3-2-]1-)4-07-64- -فنيل-مثيلين]-7"-مثوكسي كربونيل-7-إندولينون ١-)ونيلينأ-)ونيمأ-ليثم methyl-piperazin-1-yl)-methyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl-methylene]-6- methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate \o ليثم-))١( مول) من 2-7-[1-(4 -(0<-((؛ -مثيل-بيبرازينيل ٠,١١( غم Teo علق 3-2- -فئيل-مثيلين]-7-مثوكسي كربونيل-7-إندولينون ١-)ونيلينأ-)ونيمأ-ليثم-<-)لينوبرك [1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- وسخن المزيج methanol في 4 لتر من ميثانول methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone وأضيف 47,7١غم (1,171 مول) من حمض إيثان كبريتونيك Pon إلى درجة حرارة بلغت © م gv وبرد المحلول الناتج إلى درجة حرارة بلغت FY بلغ تركيزه ethanesulphonic acid
Chay (358s وبعد بضع .tert.-butylmethylether وأضيف 0,£ لتر من ثث-بيوتيل مثيل إيثر ساعة إضافية عند درجة ض ١١ قلب المزيج لمدة (lS عملية التبلور. وللحصول على ترسيب رشح بالمص؛ غسل a Ve حرارة الجو المحيط. وبعد التبريد إلى درجة حرارة بلغت
VATE
YA
وجفف عند درجة حرارة tert.-butylmethylether باستخدام ؟ لتر من ثث-بيوتيل مثيل إيثر م في الخواء. ¢ ٠ بلغت اغا ااا من القيمة النظرية) SAY, المقدار الناتج: 178 غم (معدل الإنتاج- كلفن/دقيقة) ٠١ بمعدل تسخين بلغ DSC (حددت بواسطة a 0 + 7٠١5 iT, نقطة الانصهار © 99,4 :11010 ل Gd 4 التقاوة : (KF) 57.0 إلى ٠0 المحتوى المائي: ااا ااا
Claims (1)
- ١ عناصر الحماية -١ ١ أحادي إيثان كبريتونات 2-7-[1-(4 -(0-((؛ -مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)- 7١<-مثيل-أمينو)-أنيلينو)-١-فنيل-مثيلين]-7-مثوكسي كربونيل-7-إندولينون -1]-3-2 و (4-(N-((4-methyl-piperazin-1 -yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-.methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate ¢ -))١( -(0<-((؛ -مثيل-بيبرازينيل 4(-1١[-2-7 ؟- نصف هيدرات أحادي إيثان كبريتونات ١ مثيل كربونيل)-«-مثيل-أمينو)-أنيلينو)-١-فنيل-مثيلين]-7-مثوكسي كربونيل-؟- ١ 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-l-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- إندولينون 7 anilino)-1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate § 8ه -)1..( melting point على شكل بلوري؛ له نقطة انصهار hemihydrate ° differential scanning (قياس الحرارة بالمسح التفاضلتي DSC (كما حددت بواسطة 1 . أم/دقيقة) ٠١ ا:هله)؛ قيمت باستخدام الذروة القصوى؛ معدل التسخين: v -))١( نصف هيدرات أحادي إيثان كبريتونات 2-7-[1-(4 -(7<0-((؛ -مثيل-بيبرازينيل -* ١ مثيل كربونيل)-1-مثيل-أمينو)-أنيلينو)-١-فنيل-مثيلين]-7-مثوكسي كربونيل-؟- crystalline 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-l-yl)-methylcarbonyl)- و إندولينون بلوري N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone- ¢ حيث يشمل مخطط الأشعة oF وفقاً لعنصر الحماية monoethanesulphonate hemihydrate 0 «ه-»؛ من جملة مخططات أخرى. القيم المميزة powder diagram السينية للمسحوق 1 أنغستروم؛ 0,£ أنغستروم £,V) أنغستروم؛ 0,0 A التالية: و = 8,47 أنغستروم» v .5 4٠ و4,47 أنغستروم مع قيمة شدة تزيد عن A YATEY. ؛- نصسف هيدرات أحادي إيثان كبريتونات 2-7-[1-(4 -(130-((4 -مثيل-بيبرازينيل ١ يسكوثم-7-]نيليثم-لينف-١-)ونيلينأ-)ونيمأ -ليثم-“-)لينوبرك_ليثم-))١( , crystalline 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)- كربونيل -7-إندولينون بلوري v methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2- ¢ يتميز بخلية oF وفقاً لعنصر الحماية indolinone-monoethanesulphonate hemihydrate ° X-ray powder تحددها قياسات حيود الأشضعة السينية للمسحوق unit cell وحدية 1 الأبعاد التالية: diffractometric measurments 7 أنغستروم؛ 16,277 =a A أنغستروم؛ 14,144 =p 9 أنغستروم؛ ١١,507 - ve لامك = go ١١ Cav - م \Y SIV LAY = vy .' أنغستروم 775 4,4 = 7 - تركيب صيدلي يحتوي على أحادي إيثان كبريتونات 4-1-2-7 -(<-((؛ -# ١ -لينف-١-)ونيلينأ-)ونيمأ مثيل-بيبرازينيل (١))-مثيل كربونيل)-7<-مثيل- Y 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-l-yl)- مثيلين]-7-مثوكسي كربونيل- " -إندولينون v methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2- ¢ خاملة diluent و/أو مادة مخففة carrier ومادة حاملة indolinone-monoethanesulphonate ° واحدة أو أكثر. 1 -مثيل-بيبرازينيل £))-N)— 4(-1[-2-7 من أحادي إيثان كبريتونات prodrug عقار أولي —1 ١ -فنيل-مثيلين]-7-مثوكسي كربونيل- ١-)ونيلينأ-)ونيمأ-ليثم-7-)لينوبرك ليثم-))١( , 3-Z-[1-(4-(N-((4-methy]-piperazin-l-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl- نونيلودنإ-١7 3YARAR amino )-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone- ¢ .monoethanesulphonate ° -))١( نصف هيدرات أحادي إيثان كبريتونات 4-1-2-7 -(4<-((؟ -مثيل -بيبرازينيل -١ ١ -١-لينوبرك يسكوثم-7-]نيليثم-لينف-١-)ونيلينأ-)ونيمأ-ليثم-<-)لينوبرك مثيل 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-l-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- و إندولينون anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone- ¢ على شكل بلوري. monoethanesulphonate hemihydrate °YATE
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10233500A DE10233500A1 (de) | 2002-07-24 | 2002-07-24 | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA03240446B1 true SA03240446B1 (ar) | 2007-07-31 |
Family
ID=30469050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA03240446A SA03240446B1 (ar) | 2002-07-24 | 2003-12-16 | المركب indolinone-monoethanesulphonate methylene]-6-methoxycarbony1-2- N-methy1-amino) -anilino)-1-pheny1-methy1-amino)-anilino)-1pheny1-methy1-piperazin-1-y1)-methylcarbony1)-3-Z-[1-(4-(N))4- |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7119093B2 (ar) |
| EP (2) | EP2386543A1 (ar) |
| JP (1) | JP5039279B2 (ar) |
| KR (1) | KR101145691B1 (ar) |
| CN (1) | CN100351235C (ar) |
| AR (2) | AR040662A1 (ar) |
| AT (1) | ATE551322T1 (ar) |
| AU (1) | AU2003254376B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0312811B8 (ar) |
| CA (1) | CA2493310C (ar) |
| CY (1) | CY1112916T1 (ar) |
| DE (1) | DE10233500A1 (ar) |
| DK (1) | DK1527047T3 (ar) |
| EA (1) | EA008684B1 (ar) |
| EC (1) | ECSP055571A (ar) |
| EG (1) | EG24562A (ar) |
| ES (1) | ES2384968T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20050070B1 (ar) |
| IL (2) | IL166405A0 (ar) |
| ME (1) | ME00353B (ar) |
| MX (1) | MXPA04012785A (ar) |
| MY (1) | MY136883A (ar) |
| NO (1) | NO330486B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ538367A (ar) |
| PE (1) | PE20040704A1 (ar) |
| PL (1) | PL223758B1 (ar) |
| PT (1) | PT1527047E (ar) |
| RS (1) | RS52283B (ar) |
| SA (1) | SA03240446B1 (ar) |
| SI (1) | SI1527047T1 (ar) |
| TW (1) | TWI285635B (ar) |
| UA (1) | UA78352C2 (ar) |
| UY (1) | UY27904A1 (ar) |
| WO (1) | WO2004013099A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200409814B (ar) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20040204458A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| PE20060777A1 (es) * | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| WO2007057397A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
| EP1870400A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative |
| AU2008265104B2 (en) | 2007-06-21 | 2013-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
| PE20091445A1 (es) * | 2007-12-03 | 2009-10-19 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona y procedimiento para su fabricacion |
| RU2525114C2 (ru) * | 2007-12-03 | 2014-08-10 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ получения производного индолинона |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| PL2299987T3 (pl) * | 2008-06-06 | 2018-08-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Farmaceutyczna postać dawkowania w formie kapsułki zawierająca formulację zwiesiny pochodnej indolinonu |
| UA107560C2 (uk) | 2008-06-06 | 2015-01-26 | Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону | |
| DK2985025T3 (en) | 2008-06-06 | 2018-03-19 | Boehringer Ingelheim Int | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| US20120157472A1 (en) | 2009-01-14 | 2012-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating colorectal cancer |
| US8802384B2 (en) * | 2009-03-12 | 2014-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment |
| EP2429527A1 (en) * | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases |
| EP2429520A1 (en) | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| US20120107304A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| WO2012068441A2 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
| WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| EP2875020B1 (en) | 2012-07-19 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one |
| AU2013337277B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-03-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof |
| ES2949394T3 (es) | 2012-11-05 | 2023-09-28 | Found Medicine Inc | Moléculas de fusión novedosas y usos de las mismas |
| CA3150658A1 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| US20140350022A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment |
| CN104003925B (zh) * | 2013-06-05 | 2016-03-30 | 四川大学 | 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途 |
| WO2015009889A1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| JP6799201B2 (ja) | 2013-07-31 | 2020-12-16 | アヴァリン ファーマ インク． | エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用 |
| WO2015196072A2 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency |
| CN106008308A (zh) * | 2015-03-13 | 2016-10-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 尼达尼布乙磺酸盐结晶 |
| WO2016178064A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Suven Life Sciences Limited | Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof |
| CN105126909B (zh) * | 2015-07-13 | 2018-01-23 | 淮海工学院 | 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用 |
| CN105001143A (zh) * | 2015-07-24 | 2015-10-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法 |
| CN106432042A (zh) * | 2015-08-13 | 2017-02-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型 |
| WO2017077551A2 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Mylan Laboratories Limited | An amorphous nintedanib esylate and solid dispersion thereof |
| CZ2016104A3 (cs) | 2016-02-24 | 2017-09-06 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy |
| WO2017178428A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer |
| WO2017198202A1 (zh) * | 2016-05-19 | 2017-11-23 | 上海诚妙医药科技有限公司 | 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途 |
| EP3246029A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer |
| JP2019522638A (ja) | 2016-05-27 | 2019-08-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ニンテダニブ及びピルフェニドンによる治療開始を判定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用 |
| WO2017207643A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone |
| ITUA20164213A1 (it) | 2016-06-08 | 2017-12-08 | Olon Spa | Polimorfo di nintedanib |
| US10772885B2 (en) | 2016-09-26 | 2020-09-15 | Reyoung (Suzhou) Biology Science & Technology Co., Ltd. | Composition for treating ocular diseases and methods of usage and making |
| US20200069679A1 (en) | 2016-12-12 | 2020-03-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with oladaterol |
| US10981896B2 (en) * | 2017-03-02 | 2021-04-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Indolinone derivatives as inhibitors of maternal embryonic leucine zipper kinase |
| WO2018165865A1 (zh) * | 2017-03-14 | 2018-09-20 | 新源生物科技股份有限公司 | 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的晶型 |
| TWI632133B (zh) * | 2017-03-15 | 2018-08-11 | 新源生物科技股份有限公司 | ３－ｚ－［１－（４－（ｎ－（（４－甲基－哌嗪－１－基）－甲羰基）－ｎ－甲基－胺基）－苯胺基）－１－苯基－亞甲基］－６－甲氧羰基－２－吲哚啉酮的晶型 |
| TWI676617B (zh) * | 2017-03-15 | 2019-11-11 | 新源生物科技股份有限公司 | 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-呱嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮的晶型 |
| JP2020512364A (ja) | 2017-03-28 | 2020-04-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 筋ジストロフィーの処置方法において使用するためのニンテダニブ |
| WO2019048974A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of nintedanib |
| FI3700529T3 (fi) | 2017-10-23 | 2025-09-18 | Boehringer Ingelheim Int | Uusi aktiivisten aineiden yhdistelmä etenevien fibrotisoivien interstitiaalisten keuhkosairauksien (pf-ild) hoitoon |
| US11261158B2 (en) | 2017-11-17 | 2022-03-01 | Fermion Oy | Synthesis of 2-indolinone derivatives |
| CA3093225A1 (en) | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Pliant Therapeutics, Inc. | Amino acid compounds and methods of use |
| WO2019241504A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
| WO2020041631A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Avalyn Pharma Inc. | Specially formulated compositions of inhaled nintedanib and nintedanib salts |
| CN109988094B (zh) * | 2019-04-29 | 2020-04-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| WO2021110805A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of an azetidine lpa1 receptor antagonist with pirfenidone and/or nintedanib for use in the treatment of fibrotic diseases |
| US20230135671A1 (en) | 2020-04-01 | 2023-05-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions |
| WO2021236935A1 (en) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | Qx Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections |
| WO2022029805A1 (en) * | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Bdr Lifesciences Private Limited | An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN111848490B (zh) * | 2020-08-24 | 2021-09-24 | 江西国药有限责任公司 | 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| CN113024439A (zh) * | 2021-03-28 | 2021-06-25 | 郑州大学 | 尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备 |
| EP4098246A1 (en) | 2021-05-31 | 2022-12-07 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulation of nintedanib |
| CN119630395A (zh) | 2022-02-28 | 2025-03-14 | 努福米克斯技术有限公司 | 用于治疗特发性肺纤维化的组合物和方法 |
| CN119630398A (zh) | 2022-08-16 | 2025-03-14 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 眼内用尼达尼布的药物制剂 |
| KR20240042322A (ko) | 2022-09-23 | 2024-04-02 | 삼아제약 주식회사 | 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물 |
| EP4578443A1 (en) | 2023-12-27 | 2025-07-02 | Faran S.A. | Oral suspensions comprising nintedanib esylate |
| KR20250118711A (ko) | 2024-01-30 | 2025-08-06 | 삼아제약 주식회사 | 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 생체이용률이 개선된 경구투여용 제제 |
| WO2025261988A1 (fr) | 2024-06-17 | 2025-12-26 | Assistance Publique Hopitaux De Paris | Utilisation de nintédanib pour le traitement de la maladie de castleman |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB395546A (en) | 1931-10-12 | 1933-07-20 | Robert Pauli Scherer | Method of and apparatus for making capsules |
| US2720463A (en) | 1950-11-17 | 1955-10-11 | American Cyanamid Co | Gelatin capsule casting composition preparation |
| US2870062A (en) | 1956-04-27 | 1959-01-20 | Scherer Corp R P | Gelatin composition for capsules |
| EP0169398B1 (de) | 1984-07-24 | 1990-08-29 | R.P. Scherer GmbH | Oxytetracyclin-HC1-Weichgelatinekapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| DE19816624A1 (de) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| BR0013498A (pt) * | 1999-08-23 | 2002-05-14 | Solvay Pharm Bv | Composto, método para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para a preparação da mesma e para o tratamento de distúrbios do snc |
| US6762180B1 (en) * | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
| UA75054C2 (uk) * | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| DE19949209A1 (de) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10117204A1 (de) | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
-
2002
- 2002-07-24 DE DE10233500A patent/DE10233500A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-18 KR KR1020057001207A patent/KR101145691B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 DK DK03766212.9T patent/DK1527047T3/da active
- 2003-07-18 ME MEP-2008-537A patent/ME00353B/me unknown
- 2003-07-18 IL IL16640503A patent/IL166405A0/xx unknown
- 2003-07-18 EP EP11172210A patent/EP2386543A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-18 UA UAA200501637A patent/UA78352C2/uk unknown
- 2003-07-18 PL PL372996A patent/PL223758B1/pl unknown
- 2003-07-18 EA EA200500146A patent/EA008684B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-07-18 AU AU2003254376A patent/AU2003254376B2/en active Active
- 2003-07-18 CA CA2493310A patent/CA2493310C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 ES ES03766212T patent/ES2384968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 SI SI200332162T patent/SI1527047T1/sl unknown
- 2003-07-18 CN CNB038175304A patent/CN100351235C/zh not_active Ceased
- 2003-07-18 EP EP03766212A patent/EP1527047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 AT AT03766212T patent/ATE551322T1/de active
- 2003-07-18 MX MXPA04012785A patent/MXPA04012785A/es active IP Right Grant
- 2003-07-18 JP JP2004525239A patent/JP5039279B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 PT PT03766212T patent/PT1527047E/pt unknown
- 2003-07-18 HR HRP20050070AA patent/HRP20050070B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-07-18 RS YU20050046A patent/RS52283B/sr unknown
- 2003-07-18 BR BRPI0312811A patent/BRPI0312811B8/pt active IP Right Grant
- 2003-07-18 NZ NZ538367A patent/NZ538367A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-18 WO PCT/EP2003/007822 patent/WO2004013099A1/en not_active Ceased
- 2003-07-21 US US10/623,971 patent/US7119093B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-22 EG EG2003070712A patent/EG24562A/xx active
- 2003-07-22 PE PE2003000728A patent/PE20040704A1/es active IP Right Grant
- 2003-07-22 MY MYPI20032748A patent/MY136883A/en unknown
- 2003-07-23 TW TW092120101A patent/TWI285635B/zh active
- 2003-07-23 AR AR20030102633A patent/AR040662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 UY UY27904A patent/UY27904A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 SA SA03240446A patent/SA03240446B1/ar unknown
-
2004
- 2004-12-03 ZA ZA200409814A patent/ZA200409814B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-20 IL IL166405A patent/IL166405A/en active IP Right Grant
- 2005-01-24 EC EC2005005571A patent/ECSP055571A/es unknown
- 2005-02-23 NO NO20050985A patent/NO330486B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-28 US US11/460,677 patent/US20060258681A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-13 CY CY20121100538T patent/CY1112916T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-20 AR ARP130104954A patent/AR094217A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA03240446B1 (ar) | المركب indolinone-monoethanesulphonate methylene]-6-methoxycarbony1-2- N-methy1-amino) -anilino)-1-pheny1-methy1-amino)-anilino)-1pheny1-methy1-piperazin-1-y1)-methylcarbony1)-3-Z-[1-(4-(N))4- | |
| WO2021244323A1 (zh) | 一种乌帕替尼的晶型及其制备方法和用途 | |
| US20100280037A1 (en) | Crystalline form of a dihydropteridione derivative | |
| EP4180435A1 (en) | Crystal form of upadacitinib, preparation method therefor, and use thereof | |
| US20230049130A1 (en) | Deucravacitinib crystal form, preparation method therefor and use thereof | |
| US20220002306A1 (en) | Crystal form of upadacitinib and preparation method and use thereof | |
| KR102447769B1 (ko) | 발베나진 토실산염의 결정형 및 그 제조 방법 및 용도 | |
| US6169106B1 (en) | Indolinones having kinase inhibitory activity | |
| WO2022170864A1 (zh) | Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| US20210380596A1 (en) | Upadacitinib crystal form and preparation method therefor and use thereof | |
| US6486329B1 (en) | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability | |
| US8481588B2 (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of D-isoglutamyl-D-tryptophan | |
| KR102707847B1 (ko) | 결정형 설파마이드 화합물 | |
| US20130184347A1 (en) | Acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same | |
| JP7702752B2 (ja) | チアゾール－ラクタム－スピロ複素環化合物及びその適用 | |
| WO2015037010A1 (en) | Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv | |
| US8518935B2 (en) | Amorphous besifloxacin solid | |
| EP4056182A1 (en) | Crystal form of aprocitentan, preparation method therefor and use thereof | |
| US6355644B1 (en) | Benzylpiperazinyl-indolinylethanones | |
| US20100204296A1 (en) | Novel Polymorphs of Darifenacin Free Base and its Hydrobromide Salt | |
| EP2042498A1 (en) | Crystal of benzoxadiazole derivative | |
| WO2020259366A1 (zh) | 一种凝血因子XIa抑制剂的晶型及其制备方法 |