CN105126909B

CN105126909B - 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用

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Publication number: CN105126909B
Application number: CN201510425148.4A
Authority: CN
Inventors: 张田林; 丁波
Original assignee: JIANGSU HAIHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd; Jiangsu Ocean University
Current assignee: JIANGSU HAIHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd; Jiangsu Ocean University
Priority date: 2015-07-13
Filing date: 2015-07-13
Publication date: 2018-01-23
Anticipated expiration: 2035-07-13
Also published as: CN105126909A

Abstract

本发明提供一种固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用。所述固载钯催化剂指的是钯(II)印迹聚合物，所述钯(II)印迹聚合物指的是大分子侧链上含有叔胺基、季铵阳离子和水杨醛肟合钯(II)印迹聚合物，应用于催化4‑氯‑3‑硝基苯甲酸甲酯、碘化钾或碘化钠和苯乙炔之间的串联反应，合成4‑苯乙炔基3‑硝基苯甲酸甲酯，该固载钯催化剂具有合成技术简便，催化活性稳定，易于再生，串联反应产物收率高，原料与产物间分离简便，原料单耗低的特点。

Description

固载钯催化剂在4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯合成中的应用

技术领域

本发明涉及一种固载钯催化剂的应用，特别涉及钯(II)离子印迹聚合物作为固载钯催化剂在4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯合成中的应用，属于功能高分子材料领域。

尼达尼布(英文名称nintedanib)，商品名称为Ofev，又名BIBF1120，是德国勃林格殷格翰公司创制的一种口服多靶点激酶抑制剂，是目前用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的唯一特效药物，2014年10月由美国食品和药品监督管理局(FDA)快速审批、优先审批，树立了孤儿药的地位，从此结束了特发性肺纤维化患者无药可用的时代。该公司WO2002081445公开了尼达尼布的合成路线：

应用此传统方法制得尼达尼布，必须先制得2-吲哚酮-6-甲酸甲酯。所以众多学者和研究机构对于2-吲哚酮-6-甲酸甲酯的合成与工艺优化给与了极大关注，主要有：CN102267934、US8304541、US2005324037、CN102531996等。这些已经公开的文献中所列出的起始原料是：间硝基苯甲酸甲酯、4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯或4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯，合成步骤都在9步以上，大都因副反应多，或因产物存在异构体现象，尼达尼布的总收率都非常低。所以尼达尼布的合成技术和方法急需改进。

基于此，本发明人结合传统化学合成和现代合成技术，设计研究了如下尼达尼布简洁合成路线，仍然以4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，经过苯乙炔化反应、硝基还原反应、异氰酸酯化反应、环合反应和胺化反应制得尼达尼布。在所述尼达尼布简洁合成路线中，没有产物异构体现象，各步骤产物收率高，分离方法简便，易于工业化。

专业人员熟知，4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的苯乙炔化合成4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯属于典型的构建C-C键反应。实现所述4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的苯乙炔化反应，可以通过苯乙炔盐与4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的亲核取代反应来完成。然而近年来，诸如碘代芳烃作为活泼卤代芳烃的代表，在PdCl₂和CuI组成的经典催化体系作用下，与苯乙炔进行Sonogashira偶联反应，能够高收率获得芳基苯乙炔产物，所以4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯可作为活泼卤代芳烃，与苯乙炔进行Sonogashira偶联反应，方便制得4-苯乙炔基3-硝基苯甲酸甲酯。但是4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯的稳定性差，商品来源稀少，价格高贵。本发明人实验发现可由价格低廉的4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯在CuI催化作用下，在非质子极性溶剂中，与碘化钾或碘化钠的亲核取代反应，易于制得4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯；因此，基于所述亲核取代反应和所述Sonogashira偶联反应的机理和特点，可将两步反应同在一锅内完成，采用串联反应技术，由4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯制得4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯，所述串联反应可由下式表达：

至此，而价格昂贵钯催化剂的使用效率是进一步降低合成4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯原料成本的关键之一。因此，在所述尼达尼布简洁合成路线中，提高钯催化剂的使用效率是本发明关注的中心内容。

专业人员熟知，早期使用PdCl₂和CuI组成的经典催化体系，都要使用各种结构复杂的配体来提高催化剂体系的催化活性，反应都需要较高的催化剂量(1-5％)。对于许多配体而言，其化学结构复杂，制备条件苛刻，容易流失，反应后难以回收再使用。因此研究负载型的钯催化剂也早已成为关注的焦点。常见负载型钯催化剂的载体分为无机物和有机物两种。常见的无机物载体有活性炭、分子筛、天然粘土矿物、金属氧化物、铝镁水滑石等。有机物负载钯型催化剂的载体属于较为常见的有机大分子，分为天然聚合物和合成聚合物两类。

无机物为载体的负载钯配合物催化剂，属于钯“配合物开放式”负载，所述“配合物开放式”指的是Pd(0)或Pd(II)配合物以游离形式沉积于无机物表面。受到有机反应热效应、搅拌震荡、催化剂和载体之间的脱附与吸附、溶剂的溶解作用等化学物理过程影响，Pd(0)或Pd(II)配合物都极易脱离载体，Pd(0)或Pd(II)配合物极易流失在溶剂和产物中，或形成钯簇(也有称为钯黑)，造成无机物负载型钯配合物催化剂的催化活性快速下降。另外人们是否注意到Pd(0)或Pd(II)配合物潜入无机物载体深层内部，无法表达其催化活性，可能也是钯催化剂失活原因之一。

通过化学键将配体键合到载体(所述载体包括硅胶、无机有机框架聚合物、有机大分子)上，再通过其后的配位反应，将Pd(0)或Pd(II)固载到载体上。依据不同配体与Pd(0)或Pd(II)配位形式，又可以分为“配合物半开放式”和“配合物封闭式”负载型钯催化剂。所述“配合物半开放式”负载型钯催化剂指的是键合在载体上的配体与Pd(0)或Pd(II)自组装式的螯合作用，将Pd(0)或Pd(II)“卡”在载体上。已经公开的所述“配合物半开放式”负载型钯催化剂许许多多，例如硅胶键合双噁唑啉、双齿膦、多胺、多醚、或席夫碱为螯合配体的钯配合物以及环钯化合物等。键合螯合配体的有机大分子更是以可键合的螯合配体种类繁多、螯合配体键合载体上的方式多样、配体结构变化多端、配位合成技术简便倍受到人们的推崇，所以此类“配合物半开放式”负载型钯催化剂是现今人们研究开发的热点。

但是由于受到Sonogashira反应过程中诸多因素的影响，“配合物半开放式”负载型钯催化剂的配体对Pd(0)或Pd(II)的“卡”容易打开，对Pd(0)或Pd(II)的配位保护作用失效，钯脱离配体保护趋于形成钯黑，或钯流失在溶剂和产物中，催化效能终而下降。但是所述配体没有任何流失。所以人们已经注意到所述“配合物半开放式”负载型钯催化剂的催化效能稳定性比上述“配合物开放式”负载型钯催化剂已经提高了许多。

卟啉具有芳香性的共轭大环配体，以封闭的配位作用与许多金属离子形成高稳定配合物，所以也有多位学者报道卟啉钯配合物的Sonogashira反应或Heck反应催化活性，以及聚合物固定卟啉钯配合物偶联反应中的应用，不仅催化效能高，选择性高，循环使用20余次催化剂几乎不流失，催化活性降速缓慢，例如Tetra.Let.2007，48，6688-6691；Adv.Synth.Catal.2010，352，2263-2274；Mater.Res.Bull.2010，45(11)，1648-1653；Appl.Organometal.Chem.2014，28，337-346；J.Organometal.Chem.2014，759(1)，46-57；最近刘会洲等人公开了氯甲基化微孔聚苯乙烯球键合中位四羟基苯基卟啉钯催化碘苯和丙烯酸乙酯的Heck反应结果，在100℃、催化剂用量为0.1％摩尔，N₂保护反应4小时，循环使用6次的苯基丙烯酸乙酯的收率都在94％以上，没有钯流失现象出现。Angew.Chem.Int.Ed.2001，40(18)，3469-3471报道了聚苯乙烯包裹钯配合物的Heck反应催化活性中等，催化剂不流失的成果。Ind.Eng.Chem.Res.2014，53，8339-834也报道了纤维素微胶囊包裹钯配合物的Heck反应催化活性较高，催化剂不流失的成果。所述聚苯乙烯键合卟啉钯配合物，还是聚苯乙烯或纤维素微胶囊包裹钯配合物，我们称之为“配合物封闭式”负载型钯催化剂。所述“配合物封闭式”负载型钯催化剂指的是Pd(0)或Pd(II)与环状配体，通过嵌入式键合方式或包裹方式“圈定”在载体上，几乎不受反应环境因素的影响而脱离载体。尤其是聚苯乙烯键合卟啉钯配合物的负载型钯催化剂，卟啉的封闭性配位和键合作用对Pd(0)或Pd(II)的配位保护作用强，参与偶联反应的分子也不需要穿透“微胶囊包裹钯配合物”的裹衣屏障。

专业人员熟知，离子配位印迹聚合物对于目标金属离子具有识别性、高选择性及强亲和性，其机械稳定性高，配位空间结构固定，配位定向，配位选择性强，配位作用快速且可逆。本发明人曾经公开了：一种含季铵盐和席夫碱配合物的水溶性功能单体剂制备方法(CN201310141108.8)，一种配位印迹聚合物及其制备方法(CN201310113527.0)，铜(II)的固相印迹双位萃取剂及其制备方法(20141056563768.X)，可交联的含有季铵阳离子和水杨醛席夫碱合铜(II)单体(CN201410563769.4)。据此，本发明人将钯(II)离子印迹聚合物转用在偶联反应中，作为合成4-苯乙炔基3-硝基苯甲酸甲酯的“配合物封闭式”固载钯催化剂，具有合成技术简便，催化活性稳定，并且可以再生，由此形成了本发明固载钯催化剂在合成4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯中的应用。

发明内容

本发明的目的是提供固载钯催化剂在合成4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯中的应用。所述固载钯催化剂指的是钯(II)离子印迹聚合物，所述钯(II)离子印迹聚合物指的是大分子侧链上含有叔胺基、季铵阳离子和水杨醛肟合钯(II)离子印迹聚合物，作为固载钯催化剂应用于4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成。

所述大分子侧链上含有叔胺基、季铵阳离子和水杨醛肟合钯(II)离子印迹聚合物是以通式(A)功能单体、通式(B)功能单体和交联剂为原料，通过聚合过程制得的。具体制备操作：在四口瓶中，加入有机溶剂、功能单体(A)、功能单体(B)、交联剂、引发剂和致孔剂，开启搅拌，搅拌均匀后，充氮除氧30分钟，升温至60～65℃，聚合反应进行2小时，提高温度至90～95℃，聚合反应再进行2小时后，冷却，将聚合反应产物体系倾入甲醇中析出颗粒状树脂，过滤，依次用丙酮、饱和碳酸钠水溶液和去离子水洗涤，干燥后，制得钯(II)离子印迹聚合物中空树脂颗粒，用作固载钯催化剂。

其中所述的有机溶剂选自氯苯、苯甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二丙基乙酰胺、N，N-二丁基乙酰胺、N，N-二甲基苯甲酰胺、苯乙酮、环己酮、正己醇、月桂醇、甲基环己烷、正辛烷或沸程＝90～120℃的石油醚中的一种或两种以上，所述有机溶剂的用量是通式(A)、通式(B)和交联剂质量总和的2～10倍；

所述通式(A)功能单体和通式(B)功能单体结构分别表示为：

其中所述通式(A)和通式(B)中的R选自C₁～C₁₈烃基中的一种，X-选自Cl^-、Br^-、SO₄ ^2-、NO₃ ^-、CH₃COO-或p-CH₃C₆H₄SO₄ ^-中的一种或两种以上；

所述的交联剂选自二乙烯基苯、异氰尿酸三烯丙酯、N，N-亚甲基双丙烯酰胺、N，N-亚甲基双甲基丙烯酰胺、N-甲基-N，N-二烯丙基氯化铵、N-苄基-N，N-二烯丙基氯化铵或N，N-二烯丙基氯化铵中的一种或两种以上。

所述通式(A)∶通式(B)∶交联剂的用量质量比为20～80∶20～80∶20～80。

所述的引发剂选自偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；所述引发剂的用量是通式(A)、通式(B)和交联剂的用量质量总和的0.5～5％；

专业人员熟知，所述钯(II)离子印迹聚合物若呈现中空球形状态，能够显著提高钯(II)离子印迹聚合物的比表面积，充分展示钯(II)离子印迹聚合物的催化能力。所以制备所述钯(II)离子印迹聚合物的适宜技术是悬浮聚合或溶液聚合，并添加致孔剂。所述的致孔剂选自硫酸镁、氯化镁、硫酸钠、氯化钠、碳酸钙、甲苯、氯苯、苯甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二丙基乙酰胺、N，N-二丁基乙酰胺、N，N-二甲基苯甲酰胺、苯乙酮、环己酮、正己醇、月桂醇、甲基环己烷、正辛烷或沸程＝90～120℃石油醚中的一种或两种以上，所述致孔剂的用量是通式(A)、通式(B)和交联剂质量总和的1～10倍。

固载钯催化剂在合成4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯中的具体应用操作：将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯、碘化钾或碘化钠、碘化亚铜和溶剂加入反应釜中，充氮除氧30分钟后，控制反应温度到30～130℃，搅拌反应0.5～2.5小时后，加入碱、苯乙炔和固载钯催化剂，继续搅拌反应6～12小时，TLC检测反应结束后，降低反应产物体系温度至室温；过滤分别得到固体不溶物①和滤液①；所述不溶物①主要含有碘化亚铜和固载钯催化剂，经过饱和碳酸氢钠水溶液和无水乙醇洗涤，干燥后循环使用；其后控温60～70℃，对所述滤液①进行负压旋蒸回收溶剂；所得旋蒸去除溶剂后的残留物用去离子水溶解，过滤得到不溶物②和滤液②；所得滤液②分别回收碘化钾、氯化钾或碘化钠、氯化钠；使用无水乙醇对所述不溶物②进行重结晶提纯，制得4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯；

其中所述溶剂选用甲苯、氯苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺或二甲亚砜中的一种，所述溶剂的用量是4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯用量质量的2～5倍；

所述碱选用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、甲基哌啶或1，4-二甲基哌嗪中的一种；

所述4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯、碘化钾或碘化钠、碘化亚铜、碱、苯乙炔、固载钯催化剂的摩尔用量比例为1∶0.2～0.5∶0.01～0.05∶2～5∶1～1.5∶0.01～0.05；

具体实施例

实施例1 制备固载钯催化剂(1)

在四口瓶中，投入45克N，N-二甲基乙酰胺、功能单体(a-1)7克(功能单体(a-1)见式所示)、功能单体(b-1)25克(功能单体(b-1)见式所示)、二乙烯基苯18克、偶氮二异丁腈0.46克，开启搅拌均匀后，充氮除氧30分钟，升温至60～65℃，聚合反应进行2小时后，提高聚合温度至90～95℃，聚合反应再进行2小时后，冷却，加入硫酸镁23克，搅拌均匀后倾入甲醇中析出颗粒中固体，过滤，依次用丙酮、饱和碳酸钠水溶液和去离子水洗涤，干燥后，制得土黄色47.5克钯(II)离子印迹聚合物中空树脂颗粒(1)，用作固载钯催化剂(1)。经元素分析表明中空树脂颗粒(1)中钯含量为22.31mg/g(0.2105mmol/g)。

实施例2 制备固载钯催化剂(2)

依照实施例1方法和操作步骤，将二乙烯基苯18克改换为36克，制得土黄色64.3克钯(II)离子印迹聚合物中空树脂颗粒(2)，用作固载钯催化剂(2)。经元素分析表明中空树脂颗粒(2)中钯含量为16.51mg/g(0.1535mmol/g)。

实施例3 4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

将0.01mol4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯、0.012mol碘化钾、0.003mol碘化亚铜和60毫升1，4-二氧六环加入100毫升反应瓶中，充氮除氧30分钟后，升高反应温度到80～85℃，搅拌反应2小时后，再加入0.03mol三乙胺、0.01mol苯乙炔和0.5克固载钯催化剂(1)，继续搅拌反应8小时，TLC检测反应结束后，降低反应产物体系温度至室温；过滤分别得到固体不溶物①和滤液①；不溶物①包括固载钯催化剂(1)、三乙胺盐酸盐和一些碘化盐，经过饱和碳酸氢钠水溶液和无水乙醇洗涤，干燥后循环使用；对滤液①进行负压旋蒸回收1，4-二氧六环和一些三乙胺；旋蒸去除溶剂后的残留物用去离子水溶解，过滤得到不溶物②和滤液②；滤液②中含有碘化钾和氯化钾；使用无水乙醇对所述不溶物②进行重结晶提纯，制得4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯，称重计算收率；

利用回收的固载钯催化剂(1)重复上述反应操作6次；并采用相同的原料配比条件，考察固载钯催化剂(2)的催化性能，对比固载钯催化剂(1)和固载钯催化剂(2)的催化稳定性能，结果见表1。

表1 固载钯催化剂(1)和固载钯催化剂(2)的催化性能

Claims

1.固载钯催化剂在4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯合成中的应用，其特征在于所述固载钯催化剂指的是钯(II)离子印迹聚合物；

具体应用是将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯、碘化钾或碘化钠、碘化亚铜和溶剂加入反应釜中，充氮除氧30分钟后，控制反应温度到30～130℃，搅拌反应0.5～2.5小时后，加入碱、苯乙炔和固载钯催化剂，继续搅拌反应6～12小时，TLC检测反应结束后，降低反应产物体系温度至室温；过滤分别得到固体不溶物①和滤液①；所述不溶物①含有碘化亚铜和固载钯催化剂，经过饱和碳酸氢钠水溶液和无水乙醇洗涤，干燥后循环使用；控温60～70℃，对所述滤液①进行负压旋蒸回收溶剂；旋蒸去除溶剂后的残留物用去离子水溶解，过滤得到不溶物②和滤液②；所得滤液②分别回收碘化钾、氯化钾或碘化钠、氯化钠；使用无水乙醇对所述不溶物②进行重结晶提纯，制得4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯；

所述4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯、碘化钾或碘化钠、碘化亚铜、碱、苯乙炔、固载钯催化剂的摩尔用量比例为1∶0.2～0.5∶0.01～0.05∶2～5∶1～1.5∶0.01～0.05。

2.依照权利要求1所述的固载钯催化剂在4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯合成中的应用，其特征在于所述钯(II)离子印迹聚合物指的是大分子侧链上含有叔胺基、季铵阳离子和水杨醛肟合钯(II)离子印迹聚合物，所述钯(II)离子印迹聚合物是以功能单体(A)、功能单体(B)和交联剂为原料，通过聚合过程制得的；

所述钯(II)离子印迹聚合物的具体制备操作是在四口瓶中，加入有机溶剂、功能单体(A)、功能单体(B)、交联剂、引发剂和致孔剂，开启搅拌，搅拌均匀后，充氮除氧30分钟，升温至60～65℃，聚合反应进行2小时；提高温度至90～95℃，聚合反应再进行2小时后，冷却，将聚合反应产物体系倾入甲醇中析出颗粒状树脂，过滤，依次用丙酮、饱和碳酸钠水溶液和去离子水洗涤，干燥后，制得中空颗粒状钯(II)离子印迹聚合物；

其中所述的有机溶剂选自氯苯、苯甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二丙基乙酰胺、N，N-二丁基乙酰胺、N，N-二甲基苯甲酰胺、苯乙酮、环己酮、正己醇、月桂醇、甲基环己烷、正辛烷或沸程＝90～120℃的石油醚中的一种或两种以上，所述有机溶剂的用量是功能单体(A)、功能单体(B)和交联剂质量总和的2～10倍；

所述功能单体(A)和功能单体(B)结构分别由通式(A)和通式(B)表示：

其中所述通式(A)和通式(B)中的R选自C₁～C₁₈烃基中的一种，X^-选自Cl^-、Br^-、NO₃ ^-或CH₃COO^-中的一种或两种以上；

所述的交联剂选自二乙烯基苯、异氰尿酸三烯丙酯、N，N-亚甲基双丙烯酰胺、N，N-亚甲基双甲基丙烯酰胺、N-甲基-N，N-二烯丙基氯化铵、N-苄基-N，N-二烯丙基氯化铵或N，N-二烯丙基氯化铵中的一种或两种以上；

所述功能单体(A)：功能单体(B)：交联剂的用量质量比为20～80∶20～80∶20～80；

所述的引发剂选自偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；所述引发剂的用量是功能单体(A)、功能单体(B)和交联剂的用量质量总和的0.5～5％；

所述的致孔剂选自硫酸镁、氯化镁、硫酸钠、氯化钠、碳酸钙、甲苯、氯苯、苯甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二丙基乙酰胺、N，N-二丁基乙酰胺、N，N-二甲基苯甲酰胺、苯乙酮、环己酮、正己醇、月桂醇、甲基环己烷、正辛烷或沸程＝90～120℃石油醚中的一种或两种以上，所述致孔剂的用量是功能单体(A)、功能单体(B)和交联剂质量总和的1～10倍。