[go: up one dir, main page]

SA03240403B1 - تصنيع املاح حمض سيلفونيك ذات انبعاث فوري واستخدامها في علاج الاضطرابات القلبية الوعائية - Google Patents

تصنيع املاح حمض سيلفونيك ذات انبعاث فوري واستخدامها في علاج الاضطرابات القلبية الوعائية Download PDF

Info

Publication number
SA03240403B1
SA03240403B1 SA03240403A SA03240403A SA03240403B1 SA 03240403 B1 SA03240403 B1 SA 03240403B1 SA 03240403 A SA03240403 A SA 03240403A SA 03240403 A SA03240403 A SA 03240403A SA 03240403 B1 SA03240403 B1 SA 03240403B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
acid
aze
pab
salt
Prior art date
Application number
SA03240403A
Other languages
English (en)
Inventor
تورد انجهاردت
كارل- جستاف سيجفريدسون
سوزانا ابراهامسن علمي
اندرس ماجنوسون
مايكل ثوني
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20288036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA03240403(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA03240403B1 publication Critical patent/SA03240403B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالى بصيغة صيدلانية ذات إنبعاث فورى immediate release تشتمل على مركب من الصيغة (I) بإعتباره المكون الفعال:R1 تمثل C1-2 alkyl به استبدال بمستبدل fluoro R2 تمثل hydrogen ، أو hydroxy، أوأو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ومادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانية بشرط أنه عندما يكون المكون الفعال ليس فى صورة ملح، فإن الصيغة لا تحتوى فقط على:٠ محلول لمكون فعال واحد مع الماء ؛٠ محلول لمكون فعال واحد مع dimethylsulphoxide ؛٠ محلول لمكون فعال واحد فى خليط مع ethanol 66012 hydroxy stearate -PEG : الماء :5 : 5 : 90 ؛وتستخدم تلك التركيبات لعلاج اضطراب وعائى قلبي. cardiovascular disorder

Description

— ا ب تصنيع املاح حمض سيلفونيك ذات انبعاث فوري واستخدامها في علاج الاضطرابات القلبية الوعائية ‎Immediate Release Sulfonic Acid Formulation Useful In The Treatment Of‏ ‎Cardiovascular Disorder‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بصيغة صيدلانية جديدة ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ لتوصيل مستحضرات دوائية معينة؛ وبتصنيع هذه الصيغة؛ وباستخدام هذه الصيغة فى الوقاية من أو علاج الجلطة.
‎٠‏ فى الغالب من المرغوب فيه صياغة مركبات فعالة صيدلانياً تنبعث فورياً بعد الإعطاء عن طريق الفم و/أو عن غير الطريق المعدى بغرض توفير تركيز كاف من العقار فى البلازما خلال إطار زمنى مطلوب لإحداث الاستجابة العلاجية المطلوبة. قد يكون الانبعاث الفورى ‎immediate release‏ مطلوباً بشكل خاص فى حالات؛ حيث تكون الاستجابة العلاجية السريعة مطلوبه؛ على سبيل المثال (مثلاً فى علاج الحالات الحادة)؛ أو فى
‎oy.‏ حالة الإعطاء عن غير الطريق المعدى عندما يكون الإعطاء عن طريق الفم إلى القناة الهضمية غير قادر على توفير امتصاص جهازى كاف خلال الإطار الزمنى المطلوب. فى حالة الوقاية من أو علاج الجلطة قد تكون الصيغ ذات الانبعاث الفورى ‎immediate release‏ ضرورية لضمان أن كمية كافية من العقار قد تم توفيرها فى البلازما خلال فترة قصيرة نسبيا من الزمن ليبداً تأثيره سريعاً. عادة ما تعتبر أيضاً الصيغ ذات الانبعاث الفورى مد ‎immediate release‏ أبسط فى انتاجها من الصيغ ذات الانبعاث ‎canal‏ وهى توفر ‎bad‏ مرونة أكبر فيما يتعلق بالاختلاف فى الجرعات المراد إعطائها إلى المرضى. تتفوق الصيغ ذات
‎Y —‏ — الانبعاث الفورى ‎immediate release‏ عندما تكون الجرعات المتعددة غير مطلوبة وحيث لا يكون مطلوباً الحفاظ على تركيز العقار فى البلازما عند مستوى ثابت لفترة ممتدة من الزمن. كشف ‎calla‏ البراءة الدولى رقم 01/02627 ‎(alk) PCT/SE‏ البراءة الدولية رقم ‎٠7/4145‏ ‏أقرب تاريخ أسبقية هو ‎١‏ ديسمبر ‎Yen‏ المودع فى © نوفمبر ‎Yeo)‏ المنشور فى 6 يونيه ‎)٠٠١١ 0‏ عن عدد من المركبات التى هى أو التى تتأيض إلى مركبات تعتبر مثبطات تنافسية لإتزيمات ‎proteases‏ شبيهه ‎thrombin Jie trypsin‏ . تم الكشف عن المركبات الثلاثة التالية ضمن تلك المركبات التى تم الكشف عنها بالتحديد: (أ) ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)‏ ‎o J"‏ ‎HO N=‏ ‎N 1 /‏ لت ‎A‏ ‏0 ‎٠١‏ ‎Ci OCHF,‏ ويتم الإشارة إلى هذا المركب فيما بعد بالمركب ‎(A‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab (2,6-diF)(OMe)(<)‏ ‎rs‏ 0 ‎HO F 0‏ ‎N 0 /‏ ‎NH,‏ ‏0 ‎F‏ ‎cl OCHF,‏ ويتم الإشارة إلى هذا المركب فيما بعد بالمركب 5؛ م (ج) ‎Ph(3-C1)(5-OCH,CHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab (OMe)‏ ه١١‏
_— _ 7 0 ‎HO NO‏ ‎N H /‏ ‎eel‏ ‏0 ‎cl OCH,CH,F‏ ويتم الإشارة إلى هذا المركب فيما بالمركب ©. تتأيض مركبات ‎cmethoxyamidine A‏ و 8 و © بعد الإعطاء عن طريق الفم و/أو عن طريق ‎oo‏ غير المعدى إلى مركبات ‎amidine‏ المناظرة؛ ولقد وجد أن المركبات الأخيرة مثبطات فعالة لل ‎thrombin‏ »+ وهكذا: ‎٠‏ يتأيض المركب ‎A‏ إلى ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab‏ (ويشار إلى هذا المركب فيما بعد بالمركب () عن طريق العقار الأولى الوسيط ‎Ph(3-Cl)(5-OCHE,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab (OH)‏ (ويشار إلى هذا المركب ‎Ve‏ فيما بعد بالمركب 6)؛ ‎o‏ يتأيض المركب ‎B‏ إلى ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab (2,6-diF)‏ (يشار إلى هذا المركب فيما بعد بالمركب 8) عن طريق عقار أولى وسيط ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab (2,6-diF)(OH)‏ (يشار إلى هذا ‎4(H oS alls 3s La 5)‏ ‎٠ vo‏ يتأيض المركب © إلى : ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab (2,6-diF)(OH)‏ (يشار إلى هذا المركب فيما بعد بالمركب 7{
—_ م _ دم ذكر عمليات لتخليق المركبات ‎5D 5«C 5B 5A‏ 5و )و 60و د فى الأمثلة ‎al‏ "اء و +1 و 7اء و ا و ‎oF‏ و ‎2١‏ و اء و ‎Je) ©١‏ التوالى) فى طلب البراءة الدولى رقم ‎a] .PCT/SE01/02657‏ يتم حتى الأن وصف الصيغ ذات الانبعاث الفورى ‎immediate release‏ لهذه المركبات أو النواتج الايضية لها فى المراجع. لقد وجد المخترعون أن © المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ وأملاحها ‎(Kay‏ صياغتها كصيغ صيدلانية ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ من السهل إعطائها على سبيل المثال عن طريق الفم أو عن غير الطريق ‏المعدى . ‏الوصف العام للاختراع ‏وفقاً لصورة أولى للاختراع؛ تم توفير صيغة صيدلانية ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ ‎٠‏ تشتمل على مكون فعال؛ مركب له الصيغة ‎HI)‏ ‎0 (Fy Rr? oA, ‏“ل‎ ‎1 vos w 0 0
Cl OR! ‎Cua. ‎¢ ‏واحد أو أكثر‎ fluoro ‏بها استبدال ب‎ alkyl Cp, ‏تمثل‎ R! ‏؛ و‎ ethoxy ‏أو‎ « methoxy ‏أو‎ <hydroxy 0 ¢ hydrogen ‏تمثل‎ 82 ٠ ‏« تمثل ‎JY JO Jo‏ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو ‎sole‏ مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيا ؛ بشرط ألا تحتوى الصيغة فقط على: ‎٠‏ محلول لمكون ‎Jad‏ واحد وماء؛ أو
هك محلول لمكون فعال واحد و ‎¢dimethylsulphoxide‏ أو ه محلول لمكون فعال واحد فى خليط من ‎ethanol : PEG 660 12-hydroxy stearate‏ : ماء بنسبة 10 10 6؛ ه ويشار إلى هذه الصيغ ‎Lad‏ بعد "بصيغ الاختراع" يعتبر ‎PEG 660 12-hydroxy stearate‏ ° مخفضاً غير أيونياً للتوتر السطحى ويعرف بشكل أفضل على أنه ‎Solutol K™‏ وفقا لصورة ثانية للاختراع تم توفير مركب ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH) <H‏ والذى يمكن تحضيره بطرق مشابهة لتلك المذكورة فيما بعد لتحضير المركبات © و ‎J‏ ‏قد تكون المركبات ذات الصيغة )1( أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها فى صورة ذوابات؛ أو ‎hydrate ©‏ ؛ أو ‎Wis‏ من الذوابات ‎hydrate)‏ ؛ أو يفضل أن تكون فى صورة غير ذوابية ‎Jia‏ ‎anhydrate‏ . قد تكون الذوابات مذيباً عضوياً واحداً أو أكثر ‎Crs) alkyl alcohols Jia‏ على سبيل المثال) صغرى (مثل ‎methanol‏ ( أو ‎iso-propanol 3 ¢ ethanol‏ ) أو ‎ketones‏ (مثل ‎acetone‏ ( ؛ أو ‎esters‏ (مثل ‎«(ethyl acetate‏ أو مخاليط منها. فى إحدى الصور الخاصة من الاختراع 8 تكون ‎CHF,‏ أو ‎.CH;CH,F‏ ‎١‏ المتغير « يفضل أن يكون ٠؛‏ أو . تشمل المركبات المفضلة أكثر ذات الصيغة )1( تلك المركبات التى « تمثل فيها صفر؛ أو تلك المركبات التى « تمثل فيها ‎oF‏ وبذلك يتم توفير ‎fluoro atoms‏ فى الموضعين ‎«=Y‏ = (هما الموضعين ‎ortho‏ بالنسبة لموضع ارتباط حلقة ‎benzene‏ بالمجموعة -1111-0112-).
_ VY _
C ‏أو المركب‎ B ‏أو المركب‎ A ‏بصفة خاصة هو المركب‎ (I) ‏يكون المركب ذى الصيغة‎ ‏الأملاح المفضلة للمركبات ذات الصيغة )1( هى أملاح إضافة حمض. تشمل أملاح إضافة‎ : ‏الحمض أملاح إضافة أحماض غير عضوية مثل‎ : ‏مثل‎ sulphuric acid, nitric acid, phosphoric acid and hydrohalic acids ‏تشمل أملاح إضافة الحمض المفضلة أكثر أملاح‎ .hydrobromic acid and hydrochloric acid ٠ : ‏أحماض عضوية مثل‎ carboxylic s « dimethylphosphoric acid; saccharinic acid; cyclohexylsulfamic acid acids : Sia maleic acid, fumaric acid, aspartic acid, succinic acid, malonic acid, acetic acid, benzoic ٠١ acid, terephthalic acid, hippuric acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, pamoic acid, hydroxybenzoic acid ‏وما شابه ذلك)؛‎ : Jie hydroxy ‏وأحماض‎ ‎salicylic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid (including L-(-)-malic acid and, D,L- Vo malic acid), gluconic acid (including D-gluconic acid), glycolic acid, ascorbic acid, lactic acid
_ A —_ : Ji) amino acids ‏وما شابه ذلك) ؛ وأحماض أمينية‎ glutamic acid (including D-glutamic, L-glutamic, and D,L-glutamic, acids), arginine (including L-arginine), lysine (including L-lysine and L-lysine hydrochloride), glycine : Jw) sulfonic acids ‏وما شابه ذلك)؛ وخاصة‎ 1,2-ethanedisulfonic acid, camphorsulfonic acids (including 1S-(+)-10-camphorsulfonic 5 acid and (+/-)-camphorsulfonic acids), ethanesulfonic acid, a propanesulfonic acid (including n-propanesulfonic acid), a butanesulfonic acid, a pentanesulfonic acid, a toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-xylenesulfonic acid, 2-mesitylenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acids (including 1,5-naphthalenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid), benzenesulfonic acid, hydroxybenzenesulfonic acids, 2- ٠١ hydroxyethanesulfonic acid, 3-hydroxyethanesulfonic acid . ‏ومأشابه ذلك)‎ ‏مثل‎ alkanesulfonic (Cis ‏(مثل‎ Crs ‏تشمل الأملاح المفضلة بصفة خاصة أملاح أحماض‎ n- ‏(مثل‎ propanesulfonic acid ‏و‎ ) esylate) ethanesulfonic acid Jie ethanesulfonic acid ‏سبيل المثال‎ Je) ‏بها استبدال اختيارى‎ All arylsulfonic acids ‏و‎ (propanesulfonic acid ‏مد‎ ‎0 besylate) benzenesulfonic acid ‏واحدة أو أكثر مقثل‎ alkyl Ci; ‏بواسطة مجموعة‎ ٠ naphthalenedisulfonic acid 1,0 14, Yo ‏تتراوح النسب الملائمة وفقاً للمعادلة الكيميائية من الحمض إلى القاعدة الحرة بين‎ .١ :١ ‏إلى‎ ١ von ‏بما فيها‎ ١ :1,7© ‏إلى‎ ١ ste ‏مثل‎ ١ ٠ ‏إلى‎
‎q —‏ _— وفقا لصورة أخرى من الاختراع ثم توفير صيغة تتضمن المركب ذى الصيغة ) 0 فى صورة ‎crystalline‏ بشكل رئيسى ‎٠ substantially crystalline‏ على الرغم من أن المخترعين قد وجدوا أنه يمكن انتاج مركبات الاختراع فى صورة ‎crystalline‏ بنسبة أكبر من ‎A+‏ فإن المصطلح ‎crystalline”‏ بشكل رئيسى ‎substantially‏ ‎crystalline ©‏ " يشمل أن تكون ‎crystalline‏ بنسبة تزيد عن ‎7١‏ ويفضل أكبر من ‎77١‏ ويفضل أكثر أكبر من 746 (مثلاً تبلراً أكبر من أى من 750 أو 50 أو ‎Sve‏ 85 أو ‎(Tae‏ ‏وفقا لصورة أخرى من الاختراع تم أيضا توفير مركب للاختراع فى صورة ‎crystalline‏ ‏جزئياً. يقصد بالمصطلح ‎“Wise crystalline’‏ أن يكون متبلراً بنسبة 75 أو متبلراً بنسبة بين © و ‎٠١‏ ‏- يمكن تحديد درجة )7( التبلر ‎crystallinity‏ بواسطة شخص متمرس باستخدام حيود أشعة اكس المسحوق ‎٠. (XRPO)‏ يمكن أيضاً استخدام أساليب أخرى مثل ‎NMR‏ الجوامد ‎FT-IR 4 ٠‏ و طيف ‎Raman‏ «¢ وقياس كمية الحرارة بالمسح التفاضلى ‎(DSC)‏ ¢ والقياس الدقيق لكمية الحرارة. يمكن تحضير المركبات المفضلة ذات الصيغة )1( فى صورة ‎crystalline‏ تشمل أملاح أحماض ‎Cig‏ (على سبيل المفال مي ‎alkanesulfonic (Co.
Jia‏ مقثل ‎ethanesulfonic acid‏ ؛ و مد ‎arylsulfonic acids s « (n-propanesufonic acid Ji) propanesulfonic acid‏ بها ‎Jan‏ ‏اختيارى مثل ‎naphthalenedisulfonic acid 5 benzenesulfonic acid‏ - يشتمل المصطلح صيغة صيدلانية ذات "إنبعاث فورى ‎immediate release‏ " على أى ‎day aa‏ لا يتأخر فيها معدل أنبعاث و/أو امتصاص العقار بشكل محسوس أو بشكل متعمد بواسطة معالجات وفقاً لتعاليم ‎galenic‏ . فى الحالة الراهنة يمكن توفير الانبعاث الفورى
- 0 ‎immediate release‏ عن طريق مادة حاملة ‎carrier‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً بشكل مناسب؛ وهذه المادة المخففة ‎diluent‏ أو المادة الحاملة لا تطيل إلى مدى محسوس معدل إنبعاث العقار و/أو امتصاصه. وهكذا يستبعد المصطلح الصيغ المهيأة لتوفير انبعاث "معدل ‎J" modified‏ "مقنن ‎controlled‏ « أو 'معزز ‎sustained‏ " أو "طويل ‎prolonged‏ ¢ أو 'ممتد ‎extended ©‏ " أو 'متأخر ‎delayed‏ " للعقار ‎.drug‏ ‏فى هذا النص ‎Jody‏ المصطلح "انبعاث ‎"release‏ إمداد (أو تقديم) العقار من الصيغة إلى القناة الهضمية؛ و/أو إلى أنسجة الجسم ؛ و/أو إلى الدورة الجهازية. بالنسبة للانبعاث فى القناة الهضمية؛ يكون الانبعاث تحت ظروف اس هيدروجيني (11م)-١-؛‏ وخاصة عند أو حوالى ‎.١- 13‏ فى إحدى صور الاختراع تبعث صيغة ‎Jue‏ المذكورة فى هذا الطلب بها مركب له ‎٠‏ الصيغة )1( أو ملح إضافة حمض منه؛ فى صورة ‎lind crystalline‏ تحت مدى من ‎Cig ta‏ ‎pH‏ فى صورة أخرى من الاختراع تبعث تركية مثل المذكورة فى هذا الطلب بها مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح إضافة حمض منه العقار تحت ظروف 11م-1. وهكذا يمكن لصيغ الاختراع أن تبعث 770 على الأقل (يفضل 780) من المكون الفعال خلال ؛ ساعات؛ ‎Sa‏ ‏خلال ؟ ساعات؛ ويفضل خلال ساعتين» ويفضل أكثر خلال 0 ‎dela),‏ وخاصة خلال ساعة ‎DA) 6‏ خلال ‎Te‏ دقيقة) من الإعطاء سواءً كان عن طريق الفم أو عن غير الطريق المعدى. يمكن صياغة صيغ الاختراع وفقاً لمجموعة من الأساليب المعروفة؛ على سبيل المثال كما نكر فى؛: )1988( ‎M.E.Aulton in "Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design"‏ ‎{Churchill Livingstone)‏ 3 تم تضمين محتوياته ذات الصلة فى هذا الطلب كمرجع. يمكن لصيغ الاختراع؛ أو يمكن تهيئتها وفقاً لأساليب مناسبة لأن تكون مناسبة للإعطاء بالفم؛ على سبيل المثال فى صور قرص ذو إنبعاث فورى ‎immediate release‏ ؛ أو فى صورة كبسولة
‎١١ =‏ - ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ أو فى صورة جرعة سائلة تتضمن مكوناً فعالاً ‎٠.‏ تعتبر أنواع هذه الصيغ معروفة جيداً لشخص متمرس ويمكن تحضيرها وفقاً لأساليب معروفة فى الفن. تشمل المواد المخففة ‎diluent‏ /المواد الحاملة المناسبة (التى يمكن أن يطلق عليها أيضاً "مواد م مالئة') التى تستخدم فى صيغ الاختراع ‎(A‏ تعطى بالفم مثل تلك التى فى صورة أقراص ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ ء فوسفات كالسيوم أحادية القاعدية ‎monobasic calcium‏ ‎phosphate‏ ¢ وفوسفات كالسيوم ثنائية القاعدية ‎Led Ley) dibasic calcium phosphate‏ فوسفات كالسيوم ثنائية القاعدية ‎A) dibasic calcium phosphate‏ بها ¥ جزئ ماء تبلر ؛ وفوسفات كالسيوم ثنائية القاعدية ‎calcium phosphate‏ عنفدطنل_اللامائية)؛ و فوسفات كالسيوم ثلاثية ‎٠‏ القاعدية ‎calcium phosphate‏ عنف10 -ء و ‎lactose‏ ء وسليلوز دقيق ‎microcrystalline Lal‏ ‎cellulose‏ ء و سليلوز دقيق التبلر معالج ‎silicified microcrystalline cellulose Sau To‏ « ‎mannitol s‏ « و ‎sorbitol‏ « ونشا (مثل نشا الذرة؛ أو البطاطس؛ أو الأرز)؛ وسكر العنب؛ ‎calcium carbonate 5 ¢ calcium lactate 5‏ ؛ وما شابه ذلك. تشمل المواد المخففة ‎diluent‏ ‏/المواد الحاملة المفضلة فوسفات كالسيوم ثنائية القاعدية ‎dibasic calcium phosphate‏ والسليلوز ‎yo‏ دقيق ‎microcrystalline cellulose all‏ والتى يمكن استخدامها بمفردها أو بالاشتراك مع مادة مخففة ‎diluent‏ /مادة حاملة ‎carrier‏ أخرى مثل ‎.mannitol‏ ‏قد تشتمل صيغة للاختراع فى صورة قرص ذو إنبعاث فورى ‎immediate release‏ على ‎glow‏ ‎excipients‏ واحد أو أكثر لتحسين الخواص الطبيعية و/أو الكيميائية للصيغة النهائية و/أو لتسهيل عملية التصنيع. تعتبر هذه السواغات ‎excipients‏ 408 فى صياغة الصيغ ذات الانبعاث
‎yy -‏ - الفورى ‎immediate release‏ لتوصيل العقار عن طريق الفم؛ وتشمل واحداً أو أكثر مما يلى: مادة مزلقة واحدة أو أكثر مثل : ‎magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, stearyl alcohol or, preferably, sodium‏ ‎stearyl fumarate‏ ‎oo‏ و مادة تساعد على الإنزلاق ‎talc Jia)‏ أو السليكا الغروية ‎colloidal silica‏ (¢ مادة رابطة ‎binders‏ واحدة أو أكثر (مثل ‎polyvinylpyrrolidone‏ ¢ أو سليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline‏ ‎cellulose‏ ء أو ‎polyethylene glycol (PEG)‏ « أو ‎polyethylene oxide‏ « أو ‎hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)‏ له وزن جزيئى منخفض؛ أو ‎methylcellulose‏ ‎(MC)‏ له وزن جزيثى منخفض؛ أو ‎hydroxypropylcellulose (HPC)‏ له وزن جزيثى منخفض ‘ ‎٠‏ أو ‎hydroxyethylcellulose (HEC)‏ 4 وزن جزيئى منخفض؛ أو نشا (مثل نشا الذرة؛ أو البطاطس؛ أو الأرز)؛ ‎sodium carboxymethyl cellulose sf‏ له وزن جزيئى منخفض (المواد الرابطة المفضلة هى ‎polyvinylpyrrolidone‏ أو ‎HPMC‏ له وزن جزيئى منخفض)؛ وواحداً أو أكثر من العوامل التى تتحكم فى الاس الهيدروجيني ‎pH‏ (مثل حمض عضوى (مثل ‎citric acid‏ ( أو ملح فلز أقلاء ‎alkali metal‏ منه (على سبيل المثال ‎oxide « ( sodium‏ ‎magnesium ٠‏ « أى ‎sulphate‏ أى ‎metabisulphate‏ ؛» أو ‎«propionate‏ أو ‎sorbate‏ فلز أقلاء أو فلز أقلاء أرضية (مثل ‎¢(potassium 4 « calcium of ¢ sodium‏ أو مادة مفتتة واحدة أو أكثر (على سبيل ‎(JU A‏ جليكولات نشا صسوديومى ‎sodium starch glycollate‏ » أو ‎polyvinylpyrrolidone‏ متشابك» ‎sodium carboxymethyl cellulose sf‏ متشابك؛ أو نشا (مثل نشا الذرة؛ أو البطاطس؛ أو الأرز) ؛ أو ‎alginate‏ ( ؛ أو مادة ملونة ‎colourant‏ أو مكسبة للنكهة
دسل
‎flavouring‏ ؛ أو عامل معدل للضغط التتاضحى ‎tonicity-modifying agent‏ » أو عامل مغلف
‎. preservative ‏أر مادة حافظة‎ ¢ coating agent
‏سوف يقدر أن بعضاً من السواغات ‎excipients‏ المذكورة من قبل التى قد تكون موجودة فى
‏صيغة الاختراع ذات الانبعاث الفورى ‎immediate release‏ التى تعطى عن طريق الفم (مثل ‎٠‏ القرص) قد يكون لها أكثر من وظيفة من الوظائف المذكورة من قبل.
‏فى صورة أخرى للاختراع تتم تهيئة صيغة سائلة للاختراع لتكون مناسبة للإعطاء عن طريق
‎oil
‏تشمل الصيغ السائلة المناسبة التى تعطى عن طريق الم تلك التى تقدم فيها المركبات ذات
‏الصيغة )1( وخاصة المركب ‎(A‏ أو المركب 8 أو المركبء أو ‎ale‏ مقبولاً منهم مع مادة حاملة ‎48a carrier).‏ مثل الماء. إلا أنه سوف يلاحظ أن صيغ محددة معينة لم تتم المطالبة بحمايتها
‏(أنظر الصور الخاصة وعناصر الحماية).
‏قد تشتمل أيضاً صيغة الاختراع الحالى المشتملة على ‎carrier Alia ale‏ مائية على سواغ
‎excipients‏ واحد أو أكثر مثل مادة حافظة ‎preservative‏ مضادة للميكروبات؛ أو معدل للضغط
‏التتاضحى (مثل ‎sodium chloride‏ + أو ‎«mannitol‏ أو سكر العنب) ؛ أو عامل لضبط الاس ‎١‏ _ الهيدروجيني ‎pH‏ (مثل حمض أو قاعدة غير عضوية شائعة؛ بما فيها ‎hydrochloric acid‏ ؛ أو
‎¢(sodium hydroxide‏ أو عوامل للتحكم فى الاس الهيدروجيني ‎pH‏ (أى مادة منظمة للاس
‏الهيدروجيني ‎tartaric acid Jie « PH‏ » أو ‎acetic acid‏ ¢ أو ‎citric acid‏ ( ؛ أو مخفض للتوتر
‏المطحى (مثل ‎{(Sodiun dodecyl sulphate (SDS) or Solutol™‏ أو مادة تساعد على الذوبان
‎hydroxypropyl-B- « polyethylene glycol ¢ ethanol Jia) ‏تساعد على إذابة المكون الفعال‎ .antioxidant ‏أو مضاد للأكسدة‎ ¢ polyvinyl chloride (PVP) ‏أو‎ ¢« cyclodextrin ٠
— $ \ _— قد تكون الصيغ السائلة التى تعطى بالفم فى صورة معلقات من المكون الفعال بالارتباط مع مذيب مائى؛ أو يفضل أكثر مع محاليل مائية (أى محاليل للمركب الفعال تحتوى على الماء كمذيب) . فى هذا السياق يشمل المصطلح "محلول ‎"Sle‏ صيغ يكون ‎Led‏ 7949 على الأقل من المكون الفعال فى المحلول عند درجة حرارة أعلى من © م وعند ضغط جوى؛ ويعنى المصطلح ‎Ble’‏ أن ‎SST‏ من ‎7١‏ من المكون الفعال لا يكون فى المحلول تحت هذه الظطروف. العوامل المشثئتثة التنمطية للمعلقات فى : 01م ‎hydroxypropyl methylcellulose,‏ ‎(dioctylsulfosuccinate), PVP and SDS‏ ويمكن استخدام بدائل أخرى. ‎٠‏ ‏الوصف التفصيلى فى صورة أخرى للاختراع الحالى تم توفير صيغة سائلة تعطى بالفم تشتمل على مركب له 1 الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وماء؛ وعامل إضافى واحد على الأقل. تشمل العوامل الإضافية: ‎polyethylene glycol (PEG) )٠(‏ واختيارياً أيضاً ‎ethanol‏ » و/أو ‎tartaric acid‏ » و/أو ‎hydrochloric acid l/s » citric acid‏ ¢ أو ‎sodium chloride (Y )‏ (الذى تتم إذابته فى الصيغة)؛ واختيارياً أيضاً ‎ethanol‏ ؛ أو ‎hydrochloric acid (7) \o‏ و/أو ‎sodium hydroxide‏ لتوصيل الاس الهيدروجيني ‎PH‏ ‏إلى قيمة مناسبة (يفضل أن تتراوح بين ‎AY‏ بالنسبة لمركب له الصيغة )1( حيث 2 تكون ‎methoxy‏ « أو ‎ethoxy‏ ؛ مثل المركب ‎JA‏ 8 أو ‎(C‏ ؛ أو ‎(dimethyl acetamide) DMA (¢)‏ واختيارياً أيضاً ‎triglyceride‏ ذات سلسلة متوسطة ‎miglyol Ji)‏ (¢ أو ‎Yivo‏
‎Yo -‏ - ‎¢B-cyclodextrin (such as hydroxypropyl-B-cyclodextrin) ~~ (©)‏ )1( معدل للضغط التتاضحى ‎mannitol i/ 5 sodium chloride Jie‏ - فى صورة أخرى للاختراع الحالى تم توفير محلول يعطى بالفم يشتمل على مركب له الصيغة ([)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ لا يفضل مركب ‎A‏ أو 8 أو ©؛ وماء وعامل إضافى واحد م على الأقل كما ذكر فى (1-1) من ‎methyl‏ . فى صورة أخرى للاختراع الحالى تم توفير صيغة مائية من مركب له الصيغة ‎Jie) (I)‏ مركب ‎A‏ أو ‎JB‏ ©) تشتمل على عامل يساعد على الإذابة مثل : ‎polyethylene glycol, B-cyclodextrin (such as hydroxypropyl-B-cyclodextrin)‏ فى صورة أخرى للاختراع الحالى تم توفير صيغة محلول تعطى بالفم تشتمل على مركب له ‎٠‏ الصيغة )0 ‎ethanol‏ . يمكن أن تشتمل أيضاً هذه الصيغة على ‎triglyceride‏ له سلسلة متوسطة (مثل ‎miglyol‏ ). فى صورة أخرى كذلك للاختراع الحالى تم توفير صيغة محلول تعطى بالفم تشتمل على مركب له الصيغة ‎DMA (I)‏ . يمكن أن تشتمل هذه الصيغة أيضاً على ‎triglyceride‏ له سلسلة متوسطة (مثل ‎miglyol‏ ). فى صورة أخرى يكون المركب ذى الصيغة ‎(I)‏ ملحاً متبلراً لحمض ‎alkanesulfonic‏ (خاصة ملحاً للمركب ‎<A‏ ويفضل ‎Cr‏ (على سبيل المثال ‎ethanesulfonic acid Je (Cas‏ « أو ‎propanesulfonic acid‏ (على ‎Ju‏ المال ‎n-propanesufonic acid‏ (¢ أر ‎Lal‏ ‎YiYoe‏
‎١ -‏ - : ‎arylsulfonic acid‏ به استبدال اختيارى»؛ مثل ‎benzenesulfonic acid Lal‏ أو ‎Lal‏ ‎naphthalenedisulfonic acid!‏ ). ثم توفير صيغة صيدلانية سائلة معينة تعطى بالفم ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ تمث المطالبة بحمايتها فى عنصر الحماية ‎Cua (V)‏ يكون المكون الفعال هو: ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe),Ph(3-CI)(5-OCHF,) °‏ ‎(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe),Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(0O)-‏ ‎(S)Aze-Pab(OMe),‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه . تم توفير صيغة صيدلانية سائلة معينة تعطى بالفم ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ ‎٠‏ أخرى تمت المطالبة بحمايتها فى عنصر الحماية ‎)١(‏ حيث يكون المكون الفعال هو: ‎Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe),‏ ‏0 حمض ‎alkanesulfonic Cig‏ أو ملح ‎arylsulfonic acid‏ منه به استبدال اختيارى. تم كذلك توفير صيغة صيدلانية سائلة أخرى معينة تعطى بالفم ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ تمت المطالبة بحمايتها فى عنصر الحماية ‎)١(‏ حيث يكون المكون الفعال ‎٠‏ هو: ‎Ph(3-CI)}(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe)‏ أو ملح ‎arylsulfonic‏ ‏8 منه به استبدال اختيارى (مثل ملح ‎(naphthalene-1,5-disulphonic acid‏ . إلا أنه سوف يلاحظ أن صيغ محددة معينة لم تتم المطالبة بحمايتها (أنظر الصور الخاصة وعناصر الحماية).
فى صورة أخرى للاختراع تم تهيئة صيغة الاختراع لأن تكون ملائمة للإعطاء عن غير الطريق المعدى. يشمل المصطلح "غير ‎"are‏ أى أسلوب إعطاء لا يشمل الإعطاء عن طريق الفم إلى القناة الهضمية ويشمل الإعطاء تحت الجلد؛ء أو فى الوريدء أو فى الشريان؛ أو عبر الجلدء أو عبر الأنف. أو فى الشدق؛ او فى الجلدء أو فى العضل؛ أو فى التجمعات الدهنية؛ أو فى البريتون؛ أو شرجياء أو موضعيا بالاستنشاق؛ أو ‎sb‏ طريق غير معدى آخر. تشمل الصيغ المناسبة للاختراع التى يجب إعطائها عن غير الطريق المعدى تلك الصيغ الى يوجد فيها المركب ذى الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع مادة حاملة ‎carrier‏ مائية مثل الماء. قد تشتمل أيضاً صيغة الاختراع الحالى المشتملة على مادة حاملة ‎carrier‏ مائية على سواغ ‎excipients ٠‏ واحد أو أكثر مثل ‎sale‏ حافظة ‎preservative‏ مضادة للميكروبات؛ أو معدل للضغط اللتاضحى ‎tonicity modifier‏ (مثل ‎sodium chloride‏ + أو ‎mannitol‏ أو سكر ‎wll‏ ‏©0عاع)؛ أو عامل لضبط الاس الهيدروجيني ‎pH‏ (مثل حمض أو قاعدة غير عضوية شائعة؛ ‎hydrochloric acid le La;‏ « أو ‎(sodium hydroxide‏ ؛ أو عوامل للتحكم فى الاس الهيدروجيني ‎pH‏ (أى مادة منظمة للاس الهيدروجيني ‎PH‏ ؛» مثل ‎citric sl » acetic acid J « tartaric acid‏ م ‎(acid‏ ¢ أو مخفض للتوتر السطحى (مثل كبريتات دوديسيل ‎(SDS) sodium‏ أر ‎¢(Solutol™‏ ‏أو مادة تساعد على الذوبان تساعد على إذابة المكون الفعال مثل : ‎ethanol, a polyethylene glycol or hydroxypropyl-p-cyclodextrin or polyvinyl chloride‏ ‎(PVP);‏ ‏أو مضاد للأكسدة ‎.antioxidant‏
‎١ A —_‏ — قد تكون الصيغ التى تعطى عن غير الطريق المعدى فى صورة معلقات من المكون الفعال بالارتباط مع مذيب مائى؛ أو يفضل أكثر مع محاليل مائية (أى محاليل للمركب الفعال تحتوى على الماء كمذيب). فى هذا السياق يشمل المصطلح "محلول ‎Sle‏ صيغ يكون فيها 7494 على الأقل من المكون الفعال فى المحلول عند درجة حرارة أعلى من © م وعند ضغط جوى؛ ويعنى م المصطلح "معلق" أن أكثر من ‎7١‏ من المكون الفعال لا يكون فى المحلول تحت هذه الظطروف. العوامل المشتتة النمطية للمعلقات هى : ‎hydroxypropyl methylcellulose, AOT, PVP and SDS‏ ويمكن استخدام بدائل أخرى. يعتمد عدد السواغات ‎excipients‏ المستخدم فى الصيغ التى تعطى عن طريق الفم أو تعطى عن غير الطريق المعدى على عوامل كثيرة؛ مثل طبيعة وكمية المكون الفعال ‎J ga gall‏ ‘ وكمية المادة ‎٠‏ المخففة ‎diluent‏ ؛ المادة الحاملة (مذيب مائى أو غيره) الموجودة. فى صورة أخرى للاختراع الحالى تم توفير صيغة تعطى عن غير الطريق المعدى تشتمل على مركب له الصيغة ‎٠ (I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ والماء؛ وعامل إضافى واحد على الأقل. تشتمل العوامل الإضافية على: ‎polyethylene glycol (PEG) ( \ )‏ واختيارياً أيضاً ‎ethanol‏ ء ‎tartaric acid Ss‏ « و/أو ‎citric acid Yo‏ ¢ و/أو ‎hydrochloric acid‏ ¢ أو ‎sodium chloride (Y)‏ (الذى تتم إذابته فى الصيغة)ء واختيارياً أيضاً ‎ethanol‏ ¢ أو ‎hydrochloric acid ~~ (Y)‏ و/أو ‎sodium hydroxide‏ لتوصيل الاس الهيدروجيني ‎PH‏ ‏إلى قيمة مناسبة (يفضل أن تتراوح بين 8-3 بالنسبة لمركب له الصيغة )1( حيث ‎R?‏ تكون ‎methoxy‏ ؛ أو ‎Jie ¢ ethoxy‏ المركب ‎(A‏ أو 3 أو ‎(c‏ أو
— 8 أ — ‎(dimethyl acetamide) DMA )4(‏ واختيارياً أيضاً ‎triglyceride‏ ذات سلسلة متوسطة (مثل ‎miglyol‏ )؛ أو ‎B-cyclodextrin (such as hydroxypropyl-B-cyclodextrin) ~~ (©)‏ ¢ ) 1( معدل للضغط التتناضجى مثل ‎sodium chloride‏ و/أو ‎mannitol‏ . © فى صورة أخرى للاختراع الحالى تم توفير محلول قابل للحقن يشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه (يفضل مركب © أو 8 أو ‎(F‏ وماء؛ وعامل إضافى واحد على الأقل من المذكورين فى ‎(VY)‏ من قبل. فى صورة أخرى للاختراع يتم توفير صيغة مائية من المركب ذى الصيغة )1( (مثل مركب ‎D‏ ‏أو © أو ‎(F‏ تشتمل على عامل يساعد على الإذابة مثل : ‎polyethylene glycol, B-cyclodextrin (such as hydroxypropyl-B-cyclodextrin), sorbitol or Ve‏ ‎ethanol‏ ‏فى صورة أخرى للاختراع الحالى تم توفير صيغة تعطى عن غير الطريق المعدى تشتمل على مركب له الصيغة ‎ethanol 5 (I)‏ . قد تشتمل أيضاً هذه الصيغة على ‎triglyceride‏ له سلسلة متوسطة ‎miglyol) Jie‏ ). 0 فى صورة أخرى كذلك للاختراع الحالى تم توفير صيغة تعطى عن غير الطريق المعدى تشتمل على مركب له الصيغة (1) و ‎DMA‏ يمكن أيضاً أن تشتمل هذه الصيغة على ‎triglyceride‏ له سلسلة متوسطة مثل ‎miglyol)‏ ).
و ‎Y‏ — فى صورة أخرى كذلك للاختراع الحالى تم توفير صيغة محلول تعطى بالفم تشتمل على مركب له الصيغة ‎(I)‏ يكون ملحاً متبلراً لحمض ‎alkanesulfonic‏ (خاصة ملحاً للمركب ‎(A‏ ويفضل ‎Cis‏ (على سبيل المثال ‎ethanesulfonic acid Jie «(Cas‏ « أر ‎propanesulfonic acid‏ (على سبيل المثال ‎n-propanesufonic acid‏ ( ؛ أو ‎arylsulfonic acid tale‏ به استبدال ‎Je «staal‏ م ملحاً لحمض ‎benzenesulfonic‏ . فى صورة أخرى كذلك لصيغة الاختراع ‎all‏ تكون فى صورة جرعة صلبة حيث 1 هى ‎<hydroxy‏ أو ‎methoxy‏ « أو ‎ethoxy‏ (تفضل ‎methoxy‏ ) (يكون المركب ذى الصيغة ‎(I)‏ ‏خاصة هو المركب ‎(A)‏ أو المركب 3 أو المركب ‎(C‏ ‏فى صورة أخرى كذلك للاختراع الحالى تم توفير صيغة تعطى عن غير الطريق المعدى ‎dials) oy.‏ محلول قابل للحقن أساسه الماء) تشتمل على مركب له الصيغة ‎(I)‏ فى صورة قاعدة حرة ‎٠‏ ‏فى صورة أخرى للاختراع الحالى تم توفير صيغة تعطى عن غير الطريق المعدى تشتمل على مركب له الصيغة (1) فى صورة قاعدة حرة حيث 182 تكون ‎hydrogen‏ + فى صورة أخرى كذلك للاختراع الحالى تم توفير صيغة صلبة تشتمل على سليلوز دقيق التبلر مد ‎tpolyvinyl pyrrolidone (PVP) 5 microcrystalline cellulose‏ أو تشتمل على سليلوز دقيسق التبلر ‎-sodium starch glycollate 5 microcrystalline cellulose‏ يمكن تحضير صيغ الاختراع مثل الصيغ التى تعطى عن طريق الفم المتضمنة أملاحا بواسطة إضافة مادة مخففة ‎diluent‏ /مادة حاملة ‎carrier‏ إلى ملح مناسب سبق تحضيره.
- yy ‏يمكن أيضاً توفير التركيبات المحتوية على مكون فعال فى صورة صلبة مناسبة للاستخدام فى‎ ‏تحضير صيغة الاختراع (على سبيل المثال محلول مثل محلول مائى؛ على سبيل المثال للإعطاء‎ ‏عن غير الطريق المعدى) إرتجالياً. قد تكون هذه التركيبات فى صورة مادة صلبة تتضمن‎ ‏واحد أو أكثر كما تم تعريفهم من قبل؛‎ excipients ‏المكون الفعال؛ واختيارياً فى وجود سواغ‎
‎٠‏ واختيارياً فى وجود حتى ‎7٠١‏ (وزن/وزن) من المادة المخففة ‎diluent‏ و/أو المادة الحاملة كما تم تعريفها من قبل؛ ويتم الإشارة إلى هذه التركيبات فيما بعد على أنها "التركيبات الصلبة للاختراع". قد تصنع التركيبات الصلبة للاختراع بواسطة إزالة المادة المخففة ‎diluent‏ /المادة الحاملة (المذيب على سبيل المثال) من صيغة الاختراع؛ أو صيغة مركزة للاختراع؛ والتى قد تكون
‎٠‏ على سبيل المثال فى صورة محلول؛ مثل محلول مائى. فى صورة أخرى للاختراع ‎Jal)‏ تم توفير تركيبة ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ قابلة للإعطاء عن طريق الفم تشتمل علىمركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه؛ ومادة حاملة ‎carrier‏ (مثل سليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ )؛ ومادة مفتتة (مثل ‎sodium‏
‎(starch glycollate‏ ؛ ومادة رابطة ‎binders‏ (مثل ‎polyvinylpyrrolidone‏ )؛ ومادة مزلقة (مثل مد ‎(sodium stearyl fumarate‏ قد تشتمل أيضاً هذه التركيبة على مادة حاملة ‎carrier‏ إضافية (أو
‎٠ mannitol Ji ‏مادة مالئة)‎
‏يمكن تحضير تركيبات الاختراع التى فى صورة أقراص ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏
‏بجعل المكون الفعال يرتبط مع مادة مخففة ‎diluent‏ /مادة حاملة ‎carrier‏ باستخدام أساليب
‏قياسية؛ وباستخدام معدة قياسية معروفة لدى الأشخاص المتمرسين بما فيها التحبيب الرطب أو
‏© الجاف؛ والكبس/الانضغاط المباشرء والتجفيف؛ والطحنء والخلطء وعمل الأقراصء والتغليف؛
‎Yivo
_ Y Y — بالإضافة إلى تجميعات من هذه العمليات؛ كما ذكر على سبيل المثال بعد ذلك. فى إحدى صور الاختراع تتم صياغة أملاح إضافة الحمض لمركبات لها الصيغة ‎(I)‏ فى الصورة ‎crystalline‏ فى أقراص. هكذا تم توفير عملية لتكوين تركيبة صلبة مناسبة للاستخدام فى تحضير صيغة الاختراع (على © سبيل المثال محلول مثل محلول مائى) بطريقة إرتجالية؛ وتشتمل هذه العملية على إزالة المادة المخففة ‎diluent‏ /المادة الحاملة (مذيب على سبيل المثال) من صيغة الاختراع؛ مركزة الاختراع. يمكن إزالة المذيب عن طريق أساليب مختلفة معروفة لدى المتمرسين فى الفن؛ على سبيل المثال التبخير (تحت ضغط منخفض أو خلافه)؛ أو التجفيف بالتجميد؛ أو عملية إزالة المذيب (التجفيف) التى تزيل المذيب (مثل الماء) فى حين تحافظ على سلامة المكون الفعال. يعتبر التجفيف ‎٠‏ بالتجميد مثالاً للتجفيف. وهكذا وفقاً لصورة أخرى من الاختراع تم توفير تركيبة صلبة للاختراع مجففة بالتجميد. فى تحضير التركيبات الصلبة للاختراع سوف يقدر الشخص الماهر أنه يمكن إضافة سواغات إضافية مناسبة عند ‎Ala ye‏ مناسبة قبل إزالة المادة المخففة ‎diluent‏ /المادة الحاملة. على سبيل المثال» فى حالة المحاليل المائية يمكن التحكم فى الاس الهيدروجيني ‎pH‏ أو ضبطه كما نكر ‎١‏ من قبل. علاوة على ذلك يمكن إضافة سواغ ‎excipient‏ إضافى فى ضوء المساعدة على تكوين تركيبة صلبة للاختراع أثناء عملية إزالة ‎salad)‏ المخففة ‎diluent‏ /المادة الصلبة ‎Je)‏ سبيل المثال (trehalose ‏أو‎ « mannose ‏أو سكر القصب؛ أو سكر العنب؛ أو‎ ¢ mannitol
Yivo
0 وهكذا تشمل التركيبة الصلبة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح ‎die‏ تركيبة لا يتعدى فيها محتوى المذيب (الماء على سبيل المثال)؛ بخلاف مذيب التبلر ‎7٠١ » erystallinity‏ مثلاً يكون أقل من ‎JY‏ مذيب غير مرتبط؛ مثل الماء. يمكن تعقيم صيغ الاختراع؛ على سبيل المثال بواسطة الترشيح المعقم أو وضعها فى أوتوكلاف؛ و/أو تعبئتها فى عبوات ابتدائية مثل القنينات؛ أو الخراطيشء أو الحقن سابقة التعبئة. قد تحدث خطوات المعالجة هذه قبل التجفيف لتكوين التركيبة الصلبة للاختراع. قبل الإعطاء؛ يمكن إعادة تشكيل التركيبة الصلبة المجففة و/أو تخفيفهاء على سبيل المثال؛ بواسطة ماء أو محلول ملحى فسيولوجىء أو محلول جلوكوز؛ أو أى محلول آخر مناسب. تعتمد كمية المادة المخففة ‎diluent‏ /المادة الحاملة فى صيغة ‎aad‏ بالفم للاختراع (قرص ذو ‎٠‏ إنبعاث فورى ‎immediate release‏ على سبيل ‎(JB‏ على عوامل كثيرة؛ ‎Ju‏ طبيعة وكمية المكون الفعال المستخدم؛ وطبيعة وكميات أى مكونات أخرى (سواغات أخرى على سبيل المثال) تكون موجودة فى الصيغة؛ ولكنها عادة تكون حتى 7560 (وزن/وزن)؛ ويفضل أن تكون حتى ‎fF‏ ويفضل أكثر أن تكون حتى ١77؛‏ وعلى وجه الخصوص حتى ‎7٠١‏ (وزن/وزن) من التركيبة النهائية. تعتمد أيضاً كمية السواغات ‎excipients‏ الإضافية فى هذه الصيغة للاختراع ‎yo‏ _التى تعطى بالفم على عوامل مثل طبيعة وكمية المكون الفعال المستخدم,؛ بالإضافة إلى طبيعة وكمية المكونات الأخرى (المواد المخففة ‎diluent‏ /المواد الحاملة والسواغات ‎excipients‏ ‏الأخرى على سبيل المثال) التى تكون موجودة فى الصيغة؛ ولكنها تكون عادة بالنسبة للمواد المزلقة والمواد التى تساعد على الإنزلاق حتى 75 (وزن/وزن)؛ وبالنسبة للمواد ‎Abd‏ ‏والمواد المفتتة تكون عادة حتى ‎7٠١‏ (وزن/وزن) من التركيبة النهائية. ‎Yivo‏
‎Y $ —‏ — يتم إعطاء صيغ الاختراع للمرضى من الثدييات (بما فيهم البشر)؛ وتتأيض المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ حيث “8 لا تكون ‎hydrogen‏ بعد ذلك فى الجسم لتكوين مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ ‎Cua‏ 82 هى ‎hydrogen‏ وتكون نشطه دوائياً . وفقاً لصورة أخرى من الاختراع تم هكذا توفير صيغة للاختراع للاستخدام كدواء.
‏م على وجه الخصوص تُكوّن المركبات ذات الصيغة )1( أو تتأيض بعد إعطائها لتكوّن مثبطات فعالة لل ‎thrombin‏ على ‎Jus‏ المثال كما تم توضيحه في الاختبارات المذكورة ضمن أشضياء أخرى فى طلب البراءة الدولى رقم ‎PCT/SEO1/02657‏ بالإضافة إلى طلبات البراءات الدولية أرقام 4776 7/1 و ‎GAYAVA/Y‏ و 7059/00 والتى تم تضمين الموضوعات ذات الصلة بها فى هذا الطلب كمرجع.
‎٠‏ يقصد بالمصطلح "عقار أولى مثبط لل ‎thrombin‏ أن يشمل مركبات تتأيض بعد الإعطاء وتكون مثبطاً لل ‎«thrombin‏ بكمية يمكن الكشف عنها معملياً؛ بعد الإعطاء. يقصد بالمصطلح 'مكون فعال"؛ وامادة فعالة' ‎Stale‏ صيدلانياً موجوداً فى الصيغة (يغطى مثبط ‎thrombin‏ وعقار أولى مثبط لل ‎thrombin‏ ). وهكذا يتوقع أن تكون صيغ الاختراع مفيدة فى تلك الحالات عند يكون تثبيط ‎thrombin‏
‎vo‏ مطلوباً؛ و/أو الحالات عندما يوصف علاج مضاد للتجلط ؛ بما فيها ما يلى:
‏الوقاية من وعلاج الجلطة ؛ وفرط القابلية لتجلط الدم و/أو أنسجة الحيوانات بما فيها الانسان. ومن المعروف أن فرط القابلية للتجلط قد تؤدى إلى امراض الانسداد بسبب الجلطة. تشمل الحالات المرتبطة بفرط القابلية للتجلط أو أمراض الانسداد بسبب الجلطة الى يمكن ذكرها مقاومة بروتين 0 المنشط ‎ad,‏ أو المكتسبة؛ ‎Jie‏ طفرة العامل- 7 (عامل ‎(Vleiden‏ ¢
- Yo ‏117؛ وبروتين ©؛ وبروتين 5؛ والعامل‎ thrombin ‏والنقص الوراثى أو المكتسب فى مضاد‎ ‏تشمل الحالات الأخرى المعروف ارتباطها بفرط القابلية للتجلط‎ . heparin cofactor TT ‏المشترك‎ ‎antiphospholipid ‏ومرض الانسداد بسبب الجلطة الأجسام المضادة للدهن الفوسفورى‎ ‏ونقص‎ (Lupus anticoagulant ‏التى تدور فى الدم (إمضاد تجلط ذئبى‎ antibodies ‏والنقص فى تحلل‎ heparin ‏؛ ونقص الصفائح الدموية الناتج عن‎ homocysteinemi ٠ ‏سبيل المثال التجلط المنتشر فى الأوعية‎ Je) ‏بالإضافة إلى متلازمات التجلط‎ «fibrinolysis ‏والإصابة الوعائية بصفة عامة (بسبب الجراحة على سبيل المثال).‎ «(DIC) ‏بدون وجود علامات‎ thrombin ‏لل‎ led ‏تكون هناك زيادة غير مرغوب‎ Cua ‏علاج الحالات‎
Alzheimer’s ‏مرض الزهايمر‎ Jie ‏أمراض ضمور الأعصاب‎ Jie ‏لفرط القابلية للتجلط‎ ‏تشمل الحالات المرضية الخاصة التى يمكن ذكرها العلاج الوقائى والعلاج الدوائى لجلطة‎ ‏و الانسداد الرئوى بسبب الجلطة؛ والجلطسة الشريانية‎ (DVT J) ‏الأوردة‎ ‏فى حالة احتشاء عضلة القلب‎ Se) pulmonary embolism, arterial thrombosis ‏ء والسكتة الدماغية‎ unstable angina ‏أو الذبحة الصدرية غير المستقرة‎ myocardial infarction peripheral arterial ‏وجلطة الشرايين الطرفية‎ ¢ thrombosis-based stroke ‏نتيجة جلطة‎ cL atrium ‏من الأذين‎ Bale ‏الناشئ‎ systemic embolism ‏؛ والاتسداد الجهازى‎ thrombosis ٠ ‏سبيل المثال الرجفان الأذينى الليفى غير الناشئ‎ Je) atrial fibrillation ‏الرجفان الأذينى الليفى‎ ‏أومن البطين الأيسر بعد احتشاء عضلة‎ (non-valvular atrial fibrillation ‏عن الصمامات‎ ‏عبر الجدارء أو الذى يسببه هبوط القلب الاحتقانى‎ myocardial infarction ‏القلب‎ ‏(أى‎ prophylaxis of re-occlusion Maw YI ‏؛ والوقاية من إعادة‎ congestive heart failure ‏وإصلاح الأوعية عبر التجويف وعبر‎ « thrombolysis ‏بعد تحلل الجلطة‎ (thrombosis ‏الجلطة‎ vy.
- ٠1 ‏الجلدء وعمليات تحويل الشرايين التاجية؛ والوقاية من إعادة تكون الجلطات بعد الجراحة الدقيقة‎ ‏وجراحة الأوعية بصفة عامة.‎ ‏تشمل الدواعى الأخرى العلاج الوقائى و/أو العلاج الدوائى للتجلط المنتشر فى الأوعية التى‎ «intoxication ‏أو ال‎ « multiple trauma ‏أو الإصابات المتعددة‎ « bacteria ‏تسببه البكتيريا‎ ‏؛ وعلاج مضاد للتجلط عندما يكون الدم متلامساً مع‎ any other mechanism ‏أو أى آلية أخرى‎ © vascular stents ‏أو دعامات وعائية‎ « vascular grafts ‏أسطح غريبة فى الجسم مثل رقع وعائية‎ ‏أو زرع صمامات ميكانيكية أو حيوية‎ « vascular catheters ‏»أو قسطر ات وعائية‎ ‏أو أى وسيلة طبية أخرى؛ والعلاج المضاد‎ mechanical and biological prosthetic valves ‏التجلط عندما يتلامس الدم مع وسائل طبية خارج الجسم مثلما يحدث أثناء الجراحات قلب وعائية‎ ‏؛والعلاج الوقائى والعلاج الدوائى‎ haemodialysis ‏باستخدام آلة القلب-الرئة أو أثناء ديلزة الدم‎ ٠ ‏لمتلازمة ألم الجهاز التتفسى مجهول السبب فى البالغين؛ والتليف الرئوى نتيجة العلاج بالإشعاع‎ ‏الإنتان الدموى‎ septic shock ‏والصدمة الإنتانية‎ chemotherapy ‏أو العلاج الكيميائى‎ ‏والذى يشمل على سبيل المثال لا‎ inflammatory responses ‏»ورد الفعل الالتهابى‎ septicemia ‏الحصر الاستسقاء والتصلب العصيدى الحاد أو المزمن مثل مرض الشرايين التاجية‎ formation of atherosclerotic plaques ‏وتكون صفائح التصلب العصيدى‎ coronary arterial Vo ‏والجلطة‎ « cerebral infarction ‏والاحتشاء المخى‎ cerebral arterial ‏ومرض الشرايين المخية‎ » ‏ومرض‎ « cerebral embolism ‏؛ والانسداد المخى بسبب الجلطة‎ cerebral thrombosis ‏المخية‎ ‎Adal ‏ل00:0168»؛ وقلة الدم الموضعية ؛ والذبحة‎ arterial ‏الشرايين الطرفية‎ ‏)؛ والتلف بسبب‎ unstable angina ‏الذبحة الصدرية غير المستقرة‎ Led ‏(بما‎ ischaemia, angina ‏عبر التجويف‎ de ‏ومعاودة التضيق بعد إصلاح‎ ¢ reperfusion damage ‏إعادة الارتشاح‎ ٠ ‏وبعد عمليات تحويل الشرايين التاجية.‎ (PTA) ‏وعبر الجلد‎
‎Y 7 —_‏ _ قد تتضمن أيضاً صيغة الاختراع الحالى أى ‎Jul se‏ مضادة للجلطة لها آليات مختلفة للعمل عن المركبات ذات الصيغة (1)؛ مثل عامل واحد أو أكثر مما يلى: عوامل مضادة لتكون الصفائح مثل : ‎acetylsalicylic acid, ticlopidine and clopidogrel; thromboxane receptor and/or synthetase‏ ‎inhibitors; fibrinogen receptor antagonists; prostacyclin mimetics; phosphodiesterase °‏ ‎inhibitors; ADP-receptor (P,T) antagonists; and inhibitors of carboxypeptidase U (CPU).‏ قد تكون ‎Lind‏ المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ التى تقبط ‎trypsin‏ و/أو ‎thrombin‏ مفيدة فى علاج التهاب البنكرياس. وهكذا يتم وصف صيغ الاختراع فى كل من العلاج الوقائى والعلاج الدوائى لهذه الحالات وفقاً ‎٠‏ الصورة أخرى للاختراع الحالى تم توفير طريقة لعلاج حالة حيث يكون تقبيط ‎thrombin‏ ‏مطلوباً وتتضمن هذه الطريقة إعطاء كمية فعالة علاجياً من صيغة الاختراع إلى شخص يعانى من ¢ أو معرض للإصابة بهذه الحالة. فى صورة أخرى كذلك الاختراع الحالى تم توفير صيغة للاختراع لتصنيع دواء للاستعمال فى علاج الجلطة. ‎yo‏ وفقاً لصورة أخرى من الاختراع؛ تم توفير طريقة لعلاج الجلطة وتتضمن هذه الطريقة إعطاء صيغة الاختراع إلى شخص يعانى من؛ أو معرض للإصابة بهذه ‎Aa‏ ‏لتجنب الشك يقصد بالمصطلح "علاج” العلاج الدوائى للحالة بالإضافة إلى الوقاية منها.
ال - تعتمد الكميات المناسبة من المكون الفعال فى الصيغ (التى تعطى بالفم أو عن غير الطريق المعدى) والصيغ المركزة؛ والتركيبات الصلبة للاختراع على عوامل كثيرة ‎J‏ طبيعة ذلك المكون (قاعدة حرة/ملح؛ الخ)؛ والجرعة المطلوبة فى صيغة تعطى بالفم؛ أو فى صيغة نهائية (جاهزة للاستخدام) تعطى عن غير الطريق المعدى محضرة أو يتم تحضيرهاء وعلى طبيعة م وكميات مكونات أخرى للصيغة. إلا أن الجرعة اليومية النمطية من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه تتراوح بين )00 ‎٠٠١ =o‏ مجم/كجم من وزن الجسم عند الإعطاء عن طريق الفم وتتراوح بين ‎١.00٠‏ 00 مجم/كجم من وزن الجسم عند الإعطاء عن غير الطريق المعدى مع استبعاد وزن أى أيون مضاد للحمض٠بصرف‏ النظر عن عدد الجرعات المنفصلة التى تعطى أثناء ذلك اليوم. فى ‎Ala‏ صيغة ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ ‎٠‏ تعطى من غير الطريق المعدى قد يكون الإعطاء مستمراً (على سبيل المثال بواسطة الغرز فى الوريد). تكون الجرعة اليومية المفضلة التى تعطى بالفم من ‎cpa 0-7١‏ وتكون الجرعة المفضلة التى تعطى عن غير الطريق المعدى من )= 00 مجم. الإجراءات العامة تم إجراء كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ على ‎silica gel‏ . تم إجراء تحليل ‎HLPC‏ كيرالى ‎yo‏ باستخدام عمود ‎Chiralcel OD‏ مم + © آمم له عمود واقى #سم. تم إبقاء درجة حرارة العمود عند ‎Yo‏ م. تم استخدام معدل تدفق + )33883 استخدام كشاف أشعة فوق بنفسجية ‎(UV)‏ ‏65 عند ‎YYA‏ نانومتر. يتكون الطور المتحرك ‎mobile phase‏ من ‎ethanol 5 « hexanes‏ ‎trifluroacetic acid «‏ وتم تسجيل النسب الملائمة لكل مركب. تمت عادة إذابة المنتج فى أدنى كمية من ‎ethanol‏ وتم تخفيف هذا المحلول بالطو ر المتحرك ‎-mobile phase‏
دو - فى المستحضرات ‎FA‏ اللاحقة تم ‎ef ja)‏ تحليل ‎LC-MS/MS‏ باستخدام جهاز 117-1100 مزود بحاقن ‎CTC-PAL‏ وعمود 51 ‎-Hypersil BDS-C18 «ThermoQuest مم٠٠١ X§‏ تم استخدام كشاف ‎oS.
API-3000(Sciex)MS‏ معدل التدفق ١,١مل/دقيقة‏ وكان الطور المتحرك ‎(٠016 phase‏ التدريج) يتكون من ‎acetonitrile 790-٠١‏ مع 6'“--210 محلول ؛ملى مول م ‎cammonium acetate‏ وكلاهما يحتوى على ‎acid 7 ٠,7‏ 00016 . مالم يذكر خلاف ذلك. تم تسجيل طيف كتلى منخفض التحليل ‎(LRMS)‏ باستخدام ‎(ula‏ الطيف ‎MicromassZQ‏ له أسلوب تحويل أيونى موجب سالب (مدى الكتلة ‎yz‏ من ‎00-٠٠١‏ 8)؛ وتم تسجيل طيف كتلى ‎le.‏ التحليل ‎(HRMS)‏ باستخدام مقياس الطيف ‎Micromass LCT‏ فى 1551 له أسلوب تأين سالب (مدى ‎m/z ABS‏ من ‎)٠٠٠١١-٠١‏ مع استخدام ‎(C2sH3/NsO7) Leucine Enkephalin‏ ‎٠‏ كعيار كتلى داخلى. احتوى طلب البراءة الدولية رقم 77 (طلب البراءة الدولية رقم 7/4146 أقرب تاريخ أسبقية ١ديسمبر ‎٠٠٠١‏ المودع فى ‎Ve‏ نوفمبر ‎Yeu)‏ المنشور فى ‎١‏ يونيو ‎(YoY‏ على عمليات تخليق مركبات لها الصيغة (1)؛ وتم تضمين المعلومات ذات الصلة فى هذا الطلب. ‎Yo‏ المستحضر ‎IA‏ تحضير المركب ‎A‏ ‎3-Chloro-5-methoxybenzaldehyde )١(‏ تم إضافة ( ٠لاجمء‏ £39 ملى مول) ‎3,5-Dichloroanisole‏ فى )+ + ‎THF (oY‏ قطرة قطرة إلى ‎cpa) £,Y)‏ 086 ملى مول؛ تم غسله مسبقاً بواسطة محلول ©,+£ ‎(HCL‏ فى (١٠٠مل)‏ ‎THF‏ عند ‎Yo‏ م. بعد الإضافة تمت إضافة ‎+A ¢pa¥,4)‏ 7ملى مول) ‎12-dibromoethane‏ ‏©“ قطرة قطرة. تم تسخين الخليط الناتج الذى له لون بنى ‎Gale‏ عند درجة حرارة التكثيف ‎YiYo‏
ءوس
الإرجاعى ‎Yaad‏ ساعات. تم تبريد الخليط إلسى ‎٠‏ م؛ وتمت إضافة ‎(Date)‏ ‎N,N-dimethylformamide‏ دفعة واحدة. تمت تجزئة الخليط بين ‎diethyl ether (Jo ++ XY)‏ و (١<*مل)‏ محلول 7ع ‎HC‏ تم غسل الخلاصات العضوية المجمعة بواسطة )+ + ‎(JT‏ محلول ملحى؛ وتجفيفها ‎«(N22SO4)‏ وترشيحها ‘ وتركيزها تحت التقريغ لتعطى زيتا . ‎ac]‏ ‏° كروماتوجراف الوميض ) ‎(xv‏ على سليكا حل مع التصفية التتابعية بواسطة : ‎EtOAc‏
‎caa¥A,3) )١ :t) Hex‏ 754) من المركب الفرعى المذكور كزيت أصفر اللون. ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) 89.90 (s, 1H), 7.53 (5, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.87 (s,‏ ‎3H).‏
‎3-Chloro-5-hydroxybenzaldehyde (Y)
‎(JeYor) ‏السابقة) فى‎ (V) ‏مول)؛ انظر الخطوة‎ ىلم١7؛‎ aa¥Y,A) ‏تم تبريد محلول من‎ ٠ ‏قطرة قطرة على‎ Boron tribromide ‏مول)‎ ىلم١7١‎ (Ja 0,4) dali) ‏تم‎ ٠ ‏م‎ ٠ ‏إلى‎ 1202 ‏دقيقة. بعد تقليب خليط التفاعل لمدة "ساعة؛ تم إضافة )+0 مل) 1120 ببطء. بعد ذلك‎ V0 ‏مدى‎ ‏تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها‎ E20 )لم٠٠١‎ XY) ‏تم استخلاص المحلول بواسطة‎ ‏وترشيحهاء أو تركيزها تحت التفريغ. أعطى كروماتوجراف الوميض على‎ (Na2504)
‎silica gel ٠‏ مع التصفية التتابعية بواسطة ‎EtOAcHex‏ (؛: ‎)١‏ (7,*جم: ‎(AYO‏ من المركب الفرعى المذكور.
‎'"H NMR (300 MHz, ‏(ينعص‎ 89.85 (s, 1H), 7.35 (s,1H), 7.20 (s,1H), 7.10 (s,1H), 3.68 (s,1H)
‎١ —_‏ 7 _ ‎3-Chloro-5-difluoromethoxybenzaldehyde (Y)‏ تم تسخين محلول من (5,لأجمء؛ ‎Lat A‏ مول؛ انظر الخطوة (7) السابقة) فى (١*7مل)‏ ‎(Je) + +) 5 2-2001‏ محلول 770 17511 عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى. أثناء التقليب تم تمرير 1107© فى خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل» وتم جعله 0 حمضياً بواسطة محلول ‎«HCl 4 ١‏ وثم استخلاصه بواسطة ) ‎EtOAc (J vo XY‏ ثم غسل الخلاصات العضوية بواسطة ) ‎(Je ve‏ محلول مائى ¢ وتجفيفها ‎(Na,S04)‏ ¢ وترشيحها ¢ وتركيزها تحت التفريغ. أعطى كروماتوجراف الوميض على ‎silica gel‏ مع التصفية التتابعية بواسطة ‎aad, ( EtOAc:Hex‏ 7476) من المركب الفرعى المذكور. ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) 89.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60‏ ‎(t, Jyr=71.1 Hz, 1H) ٠١‏ ‎NC(SMTO)CH (S<R)— (F,HCO -O)(CI-*) Ph(¢)‏ تم تبريد محلول من (4,1جم؛ ؟,77ملى ‎(Use‏ أنظر الخطوة (©) السابقة) فى (١٠٠مل)‏ ‎CH,Cl,‏ إلى ‎٠‏ م ‎Ca‏ إضافة ‎cpa) A)‏ 7 ملى مول) 72 و ‎cama A)‏ 7,4 "ملى مول) ‎trimethylsilyl cyanide‏ وترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة مع تقليبه لمدة ‎VO‏ ‎he‏ ساعة. تم التركيز الجزئى للخليط تحت التفريغ فأعطى المركب الفرعى المذكور كسائل؛ والذى تم استخدامه مباشرة فى الخطوة )0( اللاحقة بدون تنقية أو فحص آخر. ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(NH)OE:! (°)‏ : ‎cut‏ نقطة نقطة إضافة ‎AY) Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN‏ جرام؛ تكافئ ‎Ly ji‏ ",77 ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم )£( السابقة) إلى ‎HCVEIOH‏ )+ +0 ملى لتر). وتم ‎Yivo‏
- vy —
تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة؛ وتركيزه جزئياً بعد ذلك فى الفراغ مما أدى إلى إنتاج
مركب العنوان الفرعى كسائل؛ تم استخدامه فى الخطوة )1( بدون تنقية أو فحص آخر.
: Ph(3-ClI)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(O)Oet (1)
تمت إذابة ‎1,Y £) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R.S)CH(OH)C(NH)OE‏ جرام؛ تكافئ تقريباً ‎YY,¥‏ ‎٠‏ _ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم )0( السابقة) فى ‎YOu) THE‏ ملى لتر)؛ وتمت إضافة ,11:30
بتركيز ‎١,5‏ مولر ‎fer)‏ ملى لتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎5٠0‏ مئوية لمدة
‎hel 10‏ وتبريده وتركيزه جزئياً بعد ذلك فى الفراغ لإزالة معظم ال ‎THF‏ منه. وتم بعد ذلك
‏استخلاص خليط التفاعل باستخدام 20 )¥ مرات ‎٠٠١ X‏ ملى لتر) وتجفيفه (على ,50:ه1<)
‏وترشيحه وتركيزه فى الفراغ لإنتاج مركب العنوان الفرعى كمادة صلبة؛ تم استخدامها فى ‎٠‏ الخطوة ‎(V)‏ بدون تنقية أو فحص آخر.
‎: 10)3-0()5-00117(-1,01)011(-)0(011 (VY)
‏تم تقليب محلول من 5,9011)0100)0(07)-(5-001170)-(2)3-0 )© ‎Y‏ ,1 جرام؛ تكافئ تقريباً
‎KOH ‏ملى لتر) و‎ ١75( 2-propanol ‏مول؛ أنظر الخطوة رقم )1( السابقة) فى‎ Jo YY,
‏بتركيز 770 (0©0* ملى لتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. وتم جزئياً بعد ذلك ‎١‏ تركيز خليط التفاعل فى الفراغ لإزالة معظم ال ‎2-propanol‏ منه. وتم تحميض الخليط الباقى
‏باستخدام ,11:50 بتركيز ‎١‏ مولر واستخلاصه باستخدام 30:0 )¥ مرات »” ‎Le ٠٠١‏ =(
‏وتجفيفه (على ,218:450) وتركيزه فى الفراغ للحصول على مادة صلبة. وباستخدام
‏كروماتوجراف الوميض على سيلكيا جل والشطف باستخدام ‎NHOH : MeOH : CHCl;‏
‏مركزة (بنسب +: : ‎)١‏ تم الحصول على ملح ‎ammonium‏ لمركب العنوان الفرعى. وتم بعد ‎vy.‏ ذلك إذابة ملح ‎ammonium‏ فى خليط من ‎VO) EtOAc‏ ملى لتر) و 11:0 ‎YO)‏ ملى =(
سرس وتحميضه باستخدام ‎Y HCI‏ عيارى. وتم فصل الطبقة العضوية وغسيلها بمحلول ملحى )+0 ملى لتر) وتجفيفها (على ,50ية1) وتركيزها فى الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعى ‎al a ©,7(‏ 751 من الخطوات من رقم (4) إلى رقم ‎(L(Y)‏ ‏حير ) 6.89 ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) 87.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H),‏ ‎Hz, 1H), 5.16 (s, 1H) 0‏ 71.1 ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)OH (a) and Ph(3-CI)(5-OCHF,)- (A)‏ ‎(§YCH(OAC)C(O)OH (b)‏ : ثم تسخين خليط من ‎Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH‏ )¥,¥ جرام؛ ‎١",‏ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم (7) السابقة) ى ‎Lipase PS “Amano”‏ (حوالى ‎٠,١‏ جرام) فى ‎VY ©) vinyl acetate ٠‏ ملى لتر) و ‎Yo ( MTBE‏ ملى لتر) حتى الارتجاع لمدة ‎EA‏ ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وترشيحه من خلال سليت ‎Celite®‏ وغسيل عجينة المرشح باستخدام ع/50. وتم تركيز ناتج الترشيح فى الفراغ وإخضاعه لكروماتوجراف الوميض على ‎silica gel‏ والشطف باستخدام ‎NHLOH : MeOH : CHCl‏ (بنسب ‎)١ :“ :١‏ مما أدى إلى إنتاج أملاح ‎Sal ammonium‏ العنوان الفرعيين (أ) و (ب) . وتمت إذابة المركب (أ) كملح فى ‎HO‏ ‎bo‏ وتحميضه باستخدام 1101 ؟ عيارى واستخلاصه باستخدام 5:086. وتم غسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول ‎ale‏ وتجفيفها (على ,/158:50) وترشيحها وتركيزها فى الفراغ لإنتاج مركب العنوان الفرعى (أ) ‎٠١7(‏ جرام؛ ‎(XY‏
‎Y $ —_‏ _— وبالنسبة للمركب الفرعى (أ) : ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) 6 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, Jur =‏ ‎Hz, 1H), 5.17 (s, 1H)‏ 71.1 ‎Ph(3-C1)(S-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (4)‏ : © تمت إضافة ‎A) PyBOP‏ جرام؛ ‎we oY‏ مول) ‎٠ ¥) collidine‏ جرام؛ ‎٠٠‏ ملى مول) إلى محلول من ‎PR(3-CI)(5-OCHE,)-(R)CH(OH)C(O)OH‏ )1,1 جرام؛ 8,£ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم ‎(A)‏ السابقة) و ‎H-Aze-pab(Teoc)‏ (أنظر طلب البراءة الدولى رقم 000 ‎con [EY‏ 1,1 جرام؛ ,© ملى مول) فى ‎DMF‏ )00 ملى ‎(A‏ عند درجة حرارة صفر مئوية. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة صفر مئوية لمدة ساعتين ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ ‎٠‏ ساعة إضافية. وتم تركيز خليط التفاعل فى الفراغ وإخضاع لكروماتوجراف الوميض على ‎silica gel‏ (ثلاث مرات)؛ وشطفه فى البداية باستخدام ‎EtOH : CHCl,‏ (بنسبة 4 ‎)١‏ ثم باستخدام ‎EtOH : EtOAc‏ (بنسبة ‎)١ : ٠١‏ وأخيراً شطفه باستخدام ‎CH3OH : CHyCly‏ (بنسبة 5: 0( لإنتاج مركب العنوان الفرعى )1,0 جرام؛ 777) كمادة صلبة بيضاء اللون ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D, mixture of rotamers) § 7.79-7.85 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.15-‏ ‎(m, 5H), 6.89 and 6.91 (t, Jur = 71.1 Hz, 1H), 5.12 and 5.20 (s, 1H), 4.75-4.85 (m, \o‏ 7.48 ‎1H), 3.97-4.55 (m, 6H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 0.09 (s, 9H)‏ ‎MS (m/z) 611 (M + 1)*‏
دوس -
: Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc) ( ٠ )
تمت إذابة ‎Ph(3-C1)(5-OCHF)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)‏ )4 § ,+ جرام 10+ ملى
مول؛ أنظر الخطوة رقم )3( السابقة) فى ‎٠١‏ ملى لتر من ‎acetonitrile‏ وتمت إضافة 00,+
جرام )+ ‎(sla,‏ مول) من ‎.O-methyl hydroxylamine hydrochloride‏ وتم تسخين الخليط عند م درجة حرارة ‎Ve‏ مثوية لمدة ساعتين. وتم تبخير المذيب وتقسيم البقية بين ماء 5 ‎ethyl acetate‏
وتم استخلاص الطور المائى مرتين إضافيتين باستخدام ‎acetate‏ ازدلاه وتم غسيل الطور
العضوى ‎organic phase‏ المشترك باستخدام ماء ثم محلول ملحى ثم تجفيفه (على ‎(NazSOs‏ ثم
ترشيحه ثم تبخيره. وكان الناتج : ‎١,41‏ جرام (7291).
17-7718 (400 MHz; ‏(يلعص‎ : 67.83 (bt, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.47 | ٠
(m, 2H), 4.4-4.2 (b, 1H), 4.17-4.1 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 2.68 (m, 1H),
2.42 (m,1H) 0.97 (m, 2H), 0.01 (s, SH).
: (1) ‏المركب‎ (VY)
تمت إذابة ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc)‏ ) م جرام؛ ‎١,17 ١‏ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم ‎)٠١(‏ السابقة) فى © ملى لتر من ‎TFA‏ والسماح بالتفاعل
لمدة ‎Vo‏ دقيقة. وتم تبخير ‎TFA‏ وتم تقسيم البقية بين ‎NaHCO; ethyl acetate‏ (مائية). وتم
استخلاص الطور المائى مرتين إضافيتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم غسيل الطور العضوى
‎organic phase‏ المشترك باستخدام ‎ele‏ ثم محلول ملحى وتجفيفه (على ‎(NapSOy‏ تم ترشيحه
‏وتبخيره. وتم تجفيف الناتج بالتجميد من ‎acetonitrile/ele‏ . ولم تكن التنقية مطلوبة. وكان الناتج ‎YA: ٠‏ جرام (788).
‎(bt, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (m, 1H),‏ 87.89 : (ي00 ‎"H-NMR (600 MHz;‏ ‎(m,1H), 6.99 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.48‏ 7.13 ‎(dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.40 (m,‏ ‎1H).‏ ‎BC-NMR (125 MHz; CDCl): (carbonyl and/or amidine carbons, rotamers) 8 172.9, °‏ 152.6 ,152.7 ,170.8 ‎HRMS calculated for C;H,3CIF,N,O5 (M—H) 495.1242, found 495.1247‏ المستحضر (ب) : تحضير المركب (ب) : ‎2,6-Difluoro-4[(methylsulfinyl)(methylthio)methyl benzonitrile ( ١ )‏ : ‎ye‏ ثمت إذابة ‎V,Y) (Methylsulfinyl)(methylthio)methane‏ جرام؛ ‎OAS‏ ,؛ مول) فى ‎٠٠١‏ ملى لتر من ‎THF‏ جاف تحت ‎argon‏ وتم التبجريد إلى ‎YA-‏ درجة ‎Asie‏ وتمت إضافة ‎Butyllithium‏ فى ‎La VY ) hexane‏ لترء 1,6 مولرء ‎١,07859‏ مول) نقطة نقطة مع التقليب. وتم تقليب الخليط لمدة ‎V0‏ دقيقة. وفى نفس الوقت؛ تم تبريد محلول من : ‎3,4,5-trifluorobenzonitrile‏ )+,£ جرام؛ ‎١8‏ ملى مول) فى ‎٠٠١‏ ملى لتر من ‎THF‏ جاف ‎١‏ إلى - 8 درجة مثوية تحت ‎argon‏ وتمت إضافة المحلول ‎Glad)‏ من خلال أبرة إلى المحلول الأخير خلال فترة مقدارها ‎YO‏ دقيقة. وتم بعد ‎7٠‏ دقيقة إزالة حمام التبريد ‎Lovie‏ وصل خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم صبه فى 50668 ملى لتر من الماء ‎٠‏ وثم تبخير ال ‎as THF‏ استخلاص الطبقة المائية الباقية ثلاثة مرات باستخدام ‎-diethyl ether‏ وتم غسيل طور ‎Yl‏
٠,١٠ : ‏ثم تبخيره. وكان الناتج‎ (N2pSOy ‏المشترك باستخدام ماء ثم تجفيفه (على‎ ether phase . (% yr ٠ ) ‏جرام‎ ‎'H NMR (500 MHz, CDCl3) 6 7.4-7.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H, diasteromer), 4.91 (s, 1H, diasteromer), 2.88 (s, 3H, diasteromer), 2.52 (s, 3H, diasteromer), 2.49 (s, 3H, diasteromer), 2.34 (s, 3H, diasteromer), 1.72 (broad, 1H) ° : 2,6-Difluoro-4-formylbenzonitrile (0 ) ‏(ل7 ١,؟ جرام؛‎ 2,6-Difluoro-4[(methylsulfinyl)(methylthio)methyl benzonitrile ‏تمت إذابة‎ ¥,0 ‏وتمت إضافة‎ THE ‏السابقة) فى 90 ملى لتر من‎ )١( ‏ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم‎ 77 ‏مركز. وتم ترك الخليط عند درجة الغرفة لمدة ؟ أيام وصبه بالتالى‎ sulfuric acid ‏ملى لتر من‎ ‏لتر من الماء. وتبع ذلك الاستخلاص ثلاث مرات باستخدام 180880 وتم غسيل‎ Jaton ‏فى‎ yy, ‏مائية ثم بمحلول ملحى ثم‎ sodium bicarbonate ‏المشترك مرتين باستخدام‎ ethereal phase ‏وتم إثبات وضع‎ . (% AA) ‏جرام‎ ٠: ‏التجفيف ( على ب218:50) ثم التبخير. وكان الناتج‎ ‏عند‎ fluorinated carbons ‏ولقد أظهرت الإشارة من‎ .3C NMR ‏بواسطة‎ formyl ‏مجموعة‎ ‎LY ‏هيرتز و‎ 7٠١ ‏جزء فى المليون نمط الاقتران المتوقع بثابتى إقتران فى حدود‎ ٠17," . fluorine ‏من ذرات‎ meta ‏و‎ ipso ‏هيرتز على التوالى؛ تتناظر مع الإقتران فى الموضع‎ vo 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 10.35 (s, 1H), 7.33 (m, 2H) :2,6-Difluoro-4-hydroxymethylbenzonitrile )( ‏ملى مول؛ أنظر الخطوة‎ ANY ‏جرام؛‎ 1,Y1) 2,6-Difluoro-4-formylbenzonitrile ‏تمت إذابة‎ ‏وتمت على أجزاء‎ ob ‏والتبريد على حمام‎ methanol ‏لتر من‎ J Yo ‏السابقة) فى‎ (Y) ‏رقم‎
إضافة ‎oY V) Sodium borohydride‏ جرام؛ ‎AVY‏ ملى مول) مع التقليب وتم ترك خليط التفاعل لمدة © دقيقة. وتم تبخير ‎cud all‏ وتقسيم البقية بين ‎diethyl ether‏ ر ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مائية. وتم غسيل الطبقة الإيترية ‎ethereal layer‏ باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مائية إضافية ومحلول ملحى ثم تجفيفها (على ‎(NazSO4‏ ثم تبخيرها . ولقد تبلور الناتج الخام
(190) ‏جرام‎ ٠,7 ‏سريعاً ويمكن استخدامه بدون تنقية إضافية. وكان الناتج: ؛‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 67.24 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.10 (broad, 1H)
‎4-Cyano-2,6-difluorobenzyl methanesulfonate (¢)‏ : تم مع التقليب إضافة ‎AY cal a 81 ) triethylamine‏ ملى مول) إلى محلول مبرد فى ‎ch‏ ‏من ‎2,6-difluoro-4-hydroxymethylbenzonitrile‏ (؟ ‎V,¥Y alsa ٠,7‏ ملى مول؛ أنظر الخطوة ‎٠‏ رقم ‎)١(‏ السابقة) ‎١97( methanesulfonyl chloride s‏ جرام؛ ‎AD‏ ملى مول) فى ‎٠١‏ ملى لتر من ‎methylene chloride‏ . وتم بعد * ساعات وعند درجة حرارة صفر ‎sie‏ غسيل ‎Ly BY‏ مرتين باستخدام ‎HCI‏ بتركيز ‎١‏ مولر ثم مرة أخرى باستخدام الماء ثم تجفيفه (على /218:50) ثم
‏تبخيره. ويمكن استخدام الناتج بدون تنقية إضافية. وكان الناتج : 1,11 جرام ‎(ZAR)‏ ‎2H), 5.33 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)‏ ) 7.29 § (يلعص ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎4-Azidomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (©) Vo‏ : تمت عند درجة حرارة الغرفة وطوال الليل تقليب خليط من : ‎4-cyano-2,6-difluorobenzyl methanesulfonate‏ ) 11 جرام؛ ‎1,5١‏ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم )£( السابقة) ‎VY) sodium azides‏ ,+ جرام؛ ‎0011١‏ مول) فى ‎٠١‏ ملى لتر من الماء
دوس - و١7‏ ملى لتر من ‎DMF‏ وتم بالتالى صب الناتج فى ‎7٠00‏ ملى لتر من الماء واستخلاصه ثلاث مرات باستخدام ‎-diethyl ether‏ وتم غسيل ‎ethereal phase‏ المشترك خمس مرات باستخدام الماء ثم تجفيفه (على ب208:50) ثم تبخيره . وتم تبخير عينة صغيرة لأغراض الرنين النووى المغناطيسى وتبلور الناتج. وتم تبخير الباقى بحذر ولكن ليس حتى الجفاف التام. وتم افتراض أن ‎٠‏ يكون الناتج )0,71 جرام ‎(Loki‏ كمياً فى الغالب بالاعتماد على الرئين النووى المغناطيسى و ‎HPIC‏ تحليلى. ‎(m, 2H), 4.46 (s, 2H)‏ 7.29 ليلص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎4-Aminomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (5)‏ : ثم تنفيذ هذا التفاعل طبقاً للطريقة المذكورة فى 3128 )1992( ‎Chem.
Res. (M)‏ .1. تمت إضافة ‎٠‏ محلول من ‎١077١ (ala +, AYE) Sodium borohydride‏ مول) فى ‎٠١‏ ملى لتر من الماء إلى معلق من ‎©7٠7١‏ ملى جرام من ©/00 ‎7٠١‏ (برطوبة 72960) فى ‎٠١‏ ملى لتر من الماء. ولقد نتجت بعض اتبعاثات للغاز. وتمت إذابة ‎V,Y1) 4-Azidomethyl-2,6-difluorobenzonitrile‏ ‎cpl sa‏ 1,59 ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم )0( السابقة) فى ‎٠٠‏ ملى لتر من ‎THF‏ وإضافتها إلى الخليط المائى على حمام ثلج خلال ‎١١‏ دقيقة. وتم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات؛ حيث تم بعد ‎١‏ ذلك إضافة ‎٠١‏ ملى لتر من ‎SS HCH‏ ؟ مولر وتم ترشيح الخليط من خلال سليت. وتم شطف السليت بمزيد من الماء وتم غسيل الطور المائى المشترك باستخدام ‎BIOAC‏ وجعله بالتالى قلوياً باستخدام ‎NaOH‏ بتركيز 7 مولر. وتبع ذلك استخلاص ثلاثة مرات ‎methylene plainly‏ ‎chloride‏ وتم غسيل الطور العضوى ‎organic phase‏ المشترك باستخدام ماء ثم تجفيفه (إعلى ب50ره11) ثم تبخيره. وكان الناتج : ‎AY‏ جرام ‎(ZA)‏ ‎HNMR (400 MHz, CDCl3) § 7.20 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.51 (broad, 2H) Ye‏ ‎o‏
وي -— ‎2,6-Difluoro-4-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzonitrile (v )‏ : تمت إذابة محلول من ‎8,7١ al ya AY) 4-aminomethyl-2,6-difluorobenzonitrile‏ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم )1( السابقة) فى 00 ملى لتر من ‎THE‏ وتمت إضافة : ‎٠ £) di-terr-butyl dicarbonate‏ جرام؛ ‎©,YY‏ ملى مول) فى ‎Jo ٠١‏ لتر من ‎THF‏ وتم © تقليب الخليط لمدة ثلاث ساعات ونصف. وتم تبخير ال ‎THF‏ وتقسيم البقية بين ماء و ‎EtOAc‏ ‎as‏ غسيل الطبقة العضوية ثلاثة مرات باستخدام ‎HCI‏ بتركيز 0,+ مولر وماء ثم تجفيفها (على ‎(Na;SO4‏ ثم تبخيرها . ويمكن استخدام الناتج بدون تنقية إضافية. وكان الناتج: ‎١ ,YA‏ جرام )739( ‎'"H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7.21 (m,2H), 4.95 (broad, 1H), 4.43 (broad, 2H), 1.52 )6.‏ ‎9H). ye‏ ‎Boc-Pab(2,6-diF)(OH) (A)‏ : تمت عند درجة حرارة ‎gall‏ 48 ولمدة ‎YT‏ ساعة تقليب خليط من : ‎1٠١7 4( 2,6-difluoro-4-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzonitrile‏ جرام؛ ‎8,1١‏ ملى مول؛ ‎Shad‏ الخطوة رقم ‎(V)‏ السابقة) 5 ‎٠.0 8( hydroxylamine hydrochloride‏ جرام؛ م 0100+ مول) 5 ‎1,0V) triethylamine‏ جرام؛ ‎١.0155‏ مول) فى ‎٠١‏ ملى لتر من ‎ethanol‏ . وتم تبخير المذيب وتقسيم البقية بين ‎methylene chloride sy ele‏ . وتم غسيل الطبقة العضوية باستخدام الماء وتجفيفها ‎le)‏ ,218150) ثم تبخيرها. ويمكن استخدام الناتج بدون تنقية إضافية.
FAY) ‏جرام‎ ٠,47 ‏وكان الناتج‎
'H NMR (500 MHz, CD;0D) & 7.14 (m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.84 (broad, 2H), 4.40 (broad, 2H), 1.43 (s, 9H)
‎Boc-Pab(2,6-diF) x HOAc (4)‏ : تم تنفيذ هذا التفاعل طبقاً للطريقة المذكورة بواسطة 1998)4351( ‎WJudkins et al.
Comm.‏ تمت ‎ala ٠,77( Boc-Pab(2,6-diF)(OH) dam ©‏ 4,7 ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم ‎(A)‏ ‏السابقة) 5 ‎EVV) acetic anhydride‏ + جرام؛ 4,18 ملى مول) و 47؛؛ ملى جرام من ملى جرام من ‎7٠١ pd/C‏ (برطوبة ‎(X00‏ فى ‎٠٠١‏ ملى لتر من ‎acetic acid‏ عند ضغط يساوى 0 ضغط جوى لمدة ثلاث ساعات ونصف. وتم ترشيح الخليط من خلال سليت وشطفه باستخدام ‎ai ethanol‏ تبخيره. وتم تجفيف البقية بالتجميد من ‎acetonitrile‏ وماء ونقاط قليلة من ‎.ethanol‏ ‎٠‏ ويمكن أن يتم الحصول على ناتج العنوان الفرعى بدون تنقية إضافية. وكان الناتج: 1,49 جرام
‎.)794(
‎'H NMR (400 MHz, CD30D) 6 7.45 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
‎: Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) (V+) (Use ‏ملى‎ ©,A% ‏جرام؛‎ V,1Y) 2-(trimethylsilyl)ethyl p-nitrophenyl carbonate ‏تمت إضافة‎ ‏جرام؛ 0,89 ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم‎ 1,01) Boc-Pab(2,6-diF) x HOAc ‏إلى محلول من‎ Vo ‏ملى لتر من الماء. وتمت نقطة نقطة خلال خمس‎ ١و‎ THF ‏ملى لتر من‎ ٠٠١ ‏السابقة) فى‎ )9( ‏ملى لتر‎ ٠١ ‏جرام؛ 64 مول) فى‎ 1,0V) potassium carbonate ‏دقائق إضافة محلول من‎ ‏وتقسيم البقية بين ماء‎ THE ‏من الماء. وتم تقليب الخليط طوال الليل. وتم تبخير ال‎ ‏وتم‎ methylene chloride ‏وتم استخلاص الطبقة المائثية باستخدام‎ . methylene chloride
غسيل الطور العضوى ‎organic phase‏ المشترك مرتين باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مائية ثم تجفيفه (على بوكية؟<) ثم تبخيره. وباستخدام كروموتوجراف الوميض على ‎silica gel‏ مع استخدام هيبتان/20/6 بنسبة ؟: ‎١‏ تم الحصول على ‎١,7١‏ جرام (7977) من المركب النقى. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl) § 7.43 (m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.41 (broad, 2H), 4.24‏ ‎(m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.06 (s, 9H) °‏ ‎Boc-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc) (11)‏ : تمت إذابة ‎٠ 4) Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc)‏ جرامء 7,78 ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم ‎(V+)‏ ‏السابقة) فى ‎٠‏ © ملى لتر من 110/0 مشبع بغاز ‎JHCL‏ وتم ترك الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم تبخيره وإذابته فى ‎we YA‏ لتر من ‎(DMF‏ وتبريده بعد ذلك على حمام ثلجى. وتمت ‎٠.١‏ إضافة ‎cal a v, £0. ) Boc-Aze-OH‏ ¢ , ل ملى مول) 9 ‎١ 3 Y ¢ ) PyBOP‏ جرام؛ ‎Yo‏ , ملى مول) وأخيراً ‎V,Y oA) diisopropylethyl amine‏ جرام؛ 7 ملى مول). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين وصبه بعد ذلك فى ‎Le YOu‏ لتر من الماء واستخلاصه ثلاثة مرات باستخدام ‎EtOAc‏ وتم غسيل الطور العضوى ‎organic phase‏ المشترك باستخدام محلول ملحى ثم تجفيفه (على ‎(Na,S0,‏ ثم تبخيره. وباستخدام كروماتوجراف الوميض على ‎silica gel‏ مع ‎١‏ استخدام ‎EtOAc : heptane‏ (بنسبة ‎:١‏ ¥( تم الحصول على ‎٠,١47‏ جرام )787( من المركب المطلوب. ‎(m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 3.87 (m,‏ 6 وينعص ‎NMR (500 MHz,‏ يز ‎1H), 3.74 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)‏
— سرع ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc) (VY )‏ : تمت إذابة ‎+,Y01) Boc-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)‏ جرام؛ 05 ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم ‎)١١(‏ السابقة) فى ‎٠١‏ ملى لتر من ‎EtOAC‏ مشبع بغاز ‎JHCL‏ وتم ترك الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تبخيره وإذابته فى © ملى )3 من ‎.DMF‏ وتمت إضافة ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-‏ ‎Y4) (RICH(OH)C(O)OH ٠‏ ).+ جرام؛ 75؛,؛ ملى مول؛ أنظر تحضير المركب (أ) فى الخطوة رقم ‎(A)‏ السابقة) و ‎al ja +,Y1¥) ByBOP‏ 494 ملى مول) وأخيراً ‎diisopropylethyl‏ ‎+,Y£0) amine‏ جرام 4 ملى مول). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين وصبه بعد ذلك فى ‎5+٠‏ ملى لتر من الماء واستخلاصه ثلاثة مرات باستخدام ‎EtOAc‏ وتم غسيل الطور العمضوى ‎organic phase‏ المشترك باستخدام محلول ملحى ثم تجفيفه (على 218:507) ثم تبخيره. ‎٠‏ وباستخدام كروماتوجراف الوميض على ‎silica gel‏ مع استخدام 10/62 تم الحصول على 64 جرام (7710) من مركب العنوان الفرعى المطلوب. ‎'H NMR (400 MHz, 010:01, mixture of rotamers) § 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H,‏ ‎major rotamer), 7.27 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, major‏ ‎rotamer), 6.86 (t, 1H, minor rotamer), 5.15 (s, 1H,major rotamer), 5.12 (m, 1H, minor‏ ‎rotamer), 5.06 (s, 1H, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.45 (m, 2H), Vo‏ ‎(m, 1H, major rotamer), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H, major rotamer), 4.04 (m, 1H,‏ 4.30 ‎minor rotamer), 3.95 (m, 1H, minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H,‏ ‎major rotamer), 2.22 (m, 1H, major rotamer), 2.10 (m, 1H, minor rotamer), 1.07 (m, 2H),‏ ‎(m, 9H)‏ 0.07
‎Ph(3-Cl1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,Teoc) ( \ 9‏ : تم عند درجة حرارة ‎Ve‏ مئوية ولمدة ثلاث ساعات تسخين خنليط من ‎Ph(3-C1)(5-OCHF;)-‏ ‎(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)‏ )1£ ملى جرام؛ ‎١094‏ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم ‎(VY)‏ السابقة) و ‎©١( o-methyl hydroxylamine hydrochloride‏ ملى جرام» ‎0,٠8‏ ملى ° مول) فى ¢ ملى لتر من ‎acetonitrile‏ . وتم تبخير المذيب وتقسيم البقية بين ماء و ‎EtOAc‏ وثم استخلاص الطبقة العضوية مرتين باستخدام ‎BIOAC‏ وتم غسيل الطور العضوى ‎organic phase‏ المشترك باستخدام ماء ثم تجفيفه (على ‎(NapSOs‏ ثم تبخيره. ويمكن استخدام الناتج بدون تنقية
‏إضافية. وكان الناتج: ‎OA‏ ملى جرام ‎(AY)‏ ‎NMR (400 MHz, CDCl) § 7.90 (bt, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, SH), 6.51, t,‏ يرا ‎1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, ٠١‏ ‎1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (broad, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.01, s, 9H)‏ ‎(VE)‏ المركب (ب) : تمت ‎A) Ph(3-CI)(5-OCHEF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,Teoc) 44d‏ © ملى ‎١,087 ala‏ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم ‎(A)‏ السابقة) فى 7 ملى لتر من ‎THE‏ والتبريد على ‎Vo‏ حمام ثلجى والسماح بالتفاعل لمدة ساعتين. وتم تبخير ال ‎TFA‏ وإذابة البقية فى ‎EtOAc‏ وتم غسيل الطبقة العضوية مرتين باستخدام ‎sodium carbonate‏ ماثية وماء ثم تجفيفها (على ‎(N2,SO,‏ ثم تبخيرها. وتم تجفيف البقية بالتجميد من ماء 5 ‎acetonitrile‏ للحصول على 7؛ ملى جرام (797) من مركب العنوان.
— $ ‏مجم‎ ‎'H NMR (300 MHz, CDCl) 8 7.95 (bt, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.29 (broad, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (broad, 1H)
BC-NMR (100 MHz; CDCl): (carbonyl and/or amidine carbons) d 172.1, 169.8, 151.9
APCI-MS: (M + 1) - 533/535 m/z ° : (—) ‏المستحضر )ج : تحضير المركب‎ : (2-Monofluoroethyl) methanesulfonate (3) methanesulfonyl chloride 5 ‏جزل 4 77 ملى مول)‎ Y¥,V) triethylamine ‏تمت إضافة‎ ‏قلاب مغناطيسى من‎ ib ug ‏ملى مول) إلى محلول متقلب‎ ay,y « ‏جرام‎ ٠١ v) nitrogen ‏ملى لتر) تحت‎ 44) CHCl ‏ملى مول) فى‎ YA, + ‏جرام»‎ 0,4) 2-fluoroethanol | ٠ ‏ثم‎ alg ‏لمدة ساعة‎ a gh ‏عند درجة حر ارة صفر مئوية . وثم تقليب الخليط عند صفر درجة‎ (A ‏ملى‎ ٠٠١( ‏عيارى‎ Y HCL ‏لتر) ثم غسيله باستخدام‎ Le ٠٠١( CHCl ‏تخفيفه باستخدام‎ ‏ثم غسيل الخلاصات العضوية‎ (LA ‏ملى‎ 04) CHCl, ‏وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ ‏ثم ترشيحها ثم‎ (NazSO4 ‏ملى لتر) ثم تجفيفها (على‎ Yo ‏المشتركة باستخدام محلول ملحى‎ ‏كزيت أصفر اللون تم‎ (TAA cal sa 9,7( ‏تركيزها فى الفراغ لإنتاج مركب العنوان الفرعى‎ ve ‏استخدامه بدون تنقية إضافية.‎ 'H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 4.76 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.52 (t,J= 4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H).
‎3-Chloro-5-monofluoroethoxybenzaldehyde ( Y )‏ : تمت إضافة محلول من ‎4,V) (2-monofluoroethyl) methanesulfonate‏ جرام» ‎VAY‏ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم ‎)١(‏ السابقة) فى ‎VY) DMF‏ ملى لتر) نقطة نقطة عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من ‎A,Y) 3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde‏ جرام؛ 5 ملى مول؛ أنظر هم المستحضر 0( فى الخطوة رقم ‎(Y)‏ السابقة) 5 ‎potassium carbonate‏ (4, جرام» ‎TAY‏ ملى ‎(Use‏ فى ‎٠ ) DMF‏ ملى ‎Al‏ تحت ‎٠ ( nitrogen‏ وتم تسخين الخليط إلى درجة حرارة ‎٠٠١‏ ‏مئوية لمدة ‎ued‏ ساعات ثم صبه فى ‎HCL‏ ؟ عيارى مبرد بالثلج ثم استخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ وتم غسيل الخلاصات العضوية المشتركة باستخدام محلول ملحى ثم تجفيفها (على ب11:50) وترشيحها ثم تركيزها فى الفراغ. وتم إجراء فصل كروموتوجرافى للزيت البنى اللون ‎٠‏ على ‎silica gel‏ مع الشطف باستخدام ‎EtOAc : HeX‏ (بنسبة ؛: ‎)١‏ للحصول على مركب
‏العنوان الفرعى ‎VR)‏ جرام؛ ‎(IVY‏ كزيت أصفر اللون.
‎'H NMR (300 MHz, CDCls) 6 9.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.87 (t, J=4Hz, 1H), 4.71 (t, J=3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3 Hz, 1H).
‎: Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OTMS)CN (¥)
‎: ‏ملى مول) إلى محلول من‎ Yo, 0 ‏جرام؛‎ V, 8) trimethylsilyl cyanide ‏تمت إضافة‎ ٠
‎١,5 cal ja 7 ) 3-chloro-5-monofluoroethoxybenzaldehyde‏ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم
‎(Y)‏ السابقة) و ‎.١( zine iodide‏ جرام؛ 5,748 ملى ‎(Use‏ فى ‎”٠١( CHCl‏ ملى لتر) نقطة
‏نقطة عند درجة حرارة صفر مئوية تحت ‎argon‏ . وتم تقليب الخليط عند صفر درجة مثوية لمدة
‏ثلاث ساعات وعند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 11:0
)0 0 ملى لتر) وتم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها (على ,218050) ثم ترشيحها وتركيزها فى الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعى ‎V0)‏ جرام؛ 244) كزيت بنى اللون تم استخدامه بدون تنقية أو فحص آخر. : Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH ( ¢ ) م تمت إضافة ‎hydrochloric acid‏ مركز )+ ‎V+‏ ملى لتر) إلى ‎Ph(3-C1)(5-OCH,CHzF)-‏ ‎٠١١( (RS)CH(OTMS)CN‏ جرام؛ 5,8 ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم (©) السابقة) وتم تقليب المحلول عند ‎day‏ حرارة ‎٠‏ مئوية لمدة ثلاث ساعات. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم أيضاً تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية وتحميضه ‎eda‏ باستخدام ‎NaOH‏ ‏1 عيارى ‎You)‏ ملى لتر تقريبا) وغسيله باستخدام ‎(de ٠080 Xl je ¥) ERO‏ لتر). وتم
EtOAc ‏ملى لتر) واستخلاصها باستخدام‎ ٠٠ ) ‏عيارى‎ Y HCI ‏تحميض الطبقة المائية باستخدام‎ ٠ ‏المشتركة (على ,50ثه1<)‎ EtOAc ‏ملى لتر). وتم تجفيف خلاصات‎ Woo XC ye 9) ‏كمادة‎ (% A ‏جرام؛‎ A ) ‏وترشيحها وتركيزها فى الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعى‎ ‏صلبة صفراء باهتة تم استخدامها بدون تنقية إضافية.‎ ‏مركز).‎ NH,OH : MeOH : CHCl; ‏ل‎ ١ : A: ٠ ‏(بنسب‎ OYA = ‏معامل الاحتجاز‎ 'H NMR (300 MHz, CD30D) 6 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), \o 4.77-4.81 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H).
Yive
‎A —_‏ _ )°( : ‎Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(S)CH(OAc)C(O)OH (a) and Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-‏ ‎(R)CH(OH)C(O)OH (b)‏ تم تسخين محلول من ‎Y¢,0 al ya AT) Ph(3-Cl)(5-OCH,CHF)-(R,$)CH(OH)C(O)OH‏ © ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم (4) السابقة) 5 ‎Lipase PS “Amano”‏ )£4 جرام) فى ‎Yo) vinyl acetate‏ ملى ‎(UA‏ و ‎YOu) MTBE‏ ملى لتر) عند درجة حرارة ‎Ve‏ مئوية تحت ‎50d nitrogen‏ ثلاثة أيام وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وإزالة الإنزيم بالترشيح من خلال سليت #ع:نا06. وتم غسيل عجينة المرشح باستخدام 210/856 وتركيز ناتج الترشيح فى الفراع. وباستخدام الكروماتوجراف على ‎silica gel‏ مع التصفية باستخدام ‎CHCl;‏ : ‎EtsN : 110117 ٠‏ (بنسب 50 : + : ‎(Y‏ تم الحصول على ملح ‎oS yal triethylamine‏ العنوان الفرعى (أ) كزيت أصفر اللون. وبالإضافة إلى ذلك؛ تم الحصول على ملح ‎triethylamine‏ ‏لمركب العنوان الفرعى (ب) )£0 جرام). وتمت إذابة ملح مركب العنوان الفرعى (ب) فى ‎(A le You ) HO‏ وتحميضه باستخدام ‎١ HCI‏ عيارى واستخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات ‎٠٠١ X‏ ملى لتر). وتم تجفيف الخلاصات العضوية المشتركة (على ‎(NapSO4‏ وترشيحها ‎Vo‏ وتركيزها فى الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعى )<( ‎A)‏ ¥ جرام؛ 7( كزيت أصفر اللون. بيانات لمركب العنوان الفرعى (ب) : معامل الاحتجاز = ‎YA‏ ,+ (بنسب 560 : 8 : ؟ ل ‎NH,OH : MeOH : CHCl;‏ مركز ).
_ ¢ 4 — 'H NMR (300 MHz, CD30D) 6 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H). : ‏المركب (ج)‎ (3) ‏ملى مول؛ أنظر طلب البراءة‎ £,YY ‏تمت إضافة 0)011©*211©1:-1142 )¥€,1 جرام؛‎ ‏جرام؛‎ ٠,١ ( DIPEA ‏جرام؛ 7,14 ملى مول) و‎ Y,A4) PYBOP ‏رقم 4( و‎ Jello ‏ملى‎ AVA) Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)OH ‏إلى محلول من‎ (Use ‏ملى‎ ALYY ‏ملى لتر) تحت‎ Yo) DMF ‏ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم )0( السابقة) فى‎ 2,79 cola ‏عند صفر درجة مئوية. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة صفر مئوية لمدة ساعتين‎ nitrogen ‏ثم عند درجة حرارة الغرفة بعد ذلك طوال الليل. وتم تركيز الخليط فى الفراغ وتم إخضاع البقية‎ ٍِ : ‏مع تصفية تتابعية أولى باستخدام يلعي‎ «silica gel ‏لفصل كروماتوجرافى مرتين على‎ ٠ )١٠ : ٠١ ‏(بنسبة‎ EtOH : EtOAc ‏وتصفية تتابعية ثانية بإستخدام‎ )١ : V0 ‏(بنسبة‎ 3 . (% o¢ ‏ملى جرام؛‎ AA ) ‏للحصول على مركب العنوان‎ (EtOH : ‏ل وا10ه‎ ١ : ٠١ ‏(بنسبة‎ ١,60 = ‏معامل الاحتجاز‎ 'H NMR (300 MHz, CD;0D, complex mixture of rotamers) 6 7.58-7.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.08-5.13 (m, 1H), ‘eo 4.77-4.82 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.99-4.51 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 2.10-2.75 (m, 2H).
C-NMR (150 MHz; CD;0D): (carbonyl and/or amidine carbons) 8 173.3, 170.8, 152.5.
APCI-MS: (M +1) =493 m/z.
YiYo
‎٠ _‏ م —_— تحضير المركب د ‎(Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0O)-Aze-Pab)‏ : تمت إذابة ‎cal a o,f 5( Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Teoc)‏ ولام ‎La‏ مول؛ أنظر المستحضر أ (الخطوة رقم 4) السابقة) فى ¥ ملى لتر من ‎TFA‏ والسماح بالتفاعل لمدة ساعة واحدة. وتم تبخير ال ‎TFA‏ وتم ‎oda’‏ البقية بالتجميد من ما ع ‎acetonitrile ٠‏ _للحصول على 047 جرام ‎)7٠٠(‏ من مركب العنوان الفرعى كملح ‎TFA‏ له. ‎'H-NMR (400 MHz; CD;0D) rotamers: 6 7.8-7.75 (m, 2H), 7.55-7.5 (m, 2H), 7.35 (m, 1H, major rotamer), 7.31 (m, 1H, minor rotamer), 7.19 (m, 1H, major rotamer), 7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 1H, minor rotamer), 6.89 (t, 1H, major rotamer), 6.87 (t, 1H, minor rotamer), 5.22 (m, 1H, minor rotamer), 5.20 (s, 1H, major rotamer), 5.13 (s, 1H, minor rotamer), 4.80 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.37 (m, 1H, major rotamer), ٠ 4.19 (m, 1H, major rotamer), 4.07 (m, 1H, minor rotamer), 3.98 (m, 1H, minor rotamer), 2.70 (m, 1H, minor rotamer), 2.55 (m, 1H, major rotamer), 2.29 (m, 1H, major rotamer), 2.15 (m, 1H, minor rotamer)
BC-NMR (100 MHz; CDsOD): (carbonyl and/or amidine carbons, rotamers) © 172.6, 172.5, 172.0, 171.7, 167.0 Vo
MS (m/z) 465 M — 1), 467M + 1)* ‏تحضير المركب (ه) ‎(Ph(3-Cl)(5-OCHEF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF))‏ : تمت 4.3 ‎AY ) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)‏ ملى جرام؛ ‎de ١7١‏ مول؛ أنظر المستحضرات ب (الخطوة رقم ‎YY‏ ( السابقة) فى 0,0 ملى ‎p=‏ من
_ 3 م —
‎methylene chloride‏ والتبريد على ‎plea‏ ثلج. وتمت إضافة ‎TFA‏ (؟ ملى لتر) وتم ترك خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة. وتم تبخير ال ‎TFA‏ وتم تجفيف البقية بالتجميد من ماء ‎acetonitrile y‏ .
‏وتمت تنقية الناتج الخام بواسطة ‎RPLC‏ تحضيرى باستخدام ‎CH3CN‏ : م1111,0/5 بتركيز ‎٠١‏ ‏مولر (بنسبة ‎(To: Yo‏ للحصول على 9" ملى جرام )700( مركب العنوان كملح ‎HOAC‏ له؛
‏هه بتقاء 7995.
‎'H NMR (400 MHz, CD30D mixture of rotamers) 6 7.5-7.4 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, major rotamer), 7.28 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 3H) 6.90 (t, 1H, major rotamer), 6.86
‎(t, minor rotamer), 5.15 (s, 1H, major rotamer), 5.14 (m, 1H, minor rotamer), 5.07 (s,
‎1H, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, major rotamer), 4.16 (m, 1H, major rotamer), 4.03 (m, 1H, minor rotamer), 3.95 (m, 1H, minor ٠ rotamer), 2.63 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H, major rotamer), 2.21 (m, 1H, major rotamer), 2.07 (m, 1H, minor rotamer), 1.89 (s, 3H)
‎BC-NMR (75 MHz; CD30D): (carbonyl and/or amidine carbons, mixture of rotamers) & 171.9, 171.2, 165.0, 162.8, 160.4
‎APCI-MS: M + 1) = 503/505 m/z.
Vo
‏تحضير المركب )5( ‎(Ph(3-CI)(5-OCH,CH;F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab x TFA)‏ : ) \ ( ا( ل
‏تمت إضافة ‎7,7١ ) HAze-Pab(Teoc)*HCl‏ جرام؛ )9,£ ملى ‎Y,11) PYBOP 5 (ds—‏ جرام « 4,19 ملى مول) و ‎),YY) DIPEA‏ جرام؛ 3,80 ملى مول) إلى محلول من
‎Y _‏ 0 - ‎Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R)YCH(OH)C(O)OH‏ )+48 ملى جرام» ‎Y,VA‏ ملى مول؛ أنظر المستحضر ج (الخطوة رقم 0( السابقة) فى ‎Yo) DMF‏ ملى لتر) تحت ‎nitrogen‏ عند ‎Jia‏ ‏درجة مئوية. وتم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعتين ثم عند درجة حرارة الغرفة بعد ذلك لمدة ؛ ساعات. وتم تركيز الخليط فى الفراغ وإخضاع البقية لفصل ‎٠‏ كروماتوجرافى مرتين على ‎silica gel‏ ؛ مع تصفية تتابعية أولى باستخدام ‎EtOH : CHCly‏ (بنسبة ‎)١ : ١١‏ وتصفية تتابعية ثانية باستخدام ‎EtOH : EtOAc‏ (بنسبة ‎)١ : ٠١‏ للحصول على مركب العنوان الفرعى )£00 ملى جرام؛ ‎(A+‏ كرغوة بيضاء ‎ALG‏ للانسحاق. ‎ALES‏ الانصهار : من 880 إلى 88 درجة مئوية. معامل الاحتجاز = ‎١,60‏ (بنسبة ‎١ : ٠١‏ ل ‎(EtOH : CHCl‏ ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D, complex mixture of rotamers) § 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), ٠١‏ ‎(d, J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 5.08-5.13 (m, 1H), 4.75-‏ 7.42 ‎(m, 2H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.95-4.55 (m, 8H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.11 (m,‏ 4.80 ‎2H), 0.08 (s, 9H).‏ ‎APCI-MS: M + 1) = 607 m/z.‏ ‎Vo‏ ) ( المركب )9( : تمت إذابة ‎+,¥0V) Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)‏ جرام؛ 4,؛ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم ‎)١(‏ السابقة) فى ‎٠١‏ ملى لتر من ‎TFA‏ وتم السماح بالتفاعل لمدة £0 دقيقة. وتم تبخير ال ‎TFA‏ وتم تجفيف البقية بالتجميد من ‎acetonitrile/el—‏ ‏للحصول على ‎FY‏ جرام )£87( من مركب العنوان كملح 178 له.
_ 7 م - 'H-NMR (600 MHz; ‏(بطميم‎ rotamers: 6 7.8-7.7 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.08 (s, 1H, major rotamer), 7.04 (s, 1H, minor rotamer), 6.99 (s, 1H, major rotamer), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H, minor rotamer), 5.18 (m, 1H, minor rotamer), 5.14 (s, 1H, major rotamer), 5.08 (s, 1H, minor rotamer), 4.80 (m, 1H, major rotamer), 4.73 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.35 (m, 1H, major rotamer), 4.21 (doublet of multiplets, 2H), 4.12 (m, © 1H, major rotamer), 4.06 (m, 1H, minor rotamer), 3.99 (m, 1H, minor rotamer), 2.69 (m, 1H, minor rotamer), 2.53 (m, 1H, major rotamer), 2.29 (m, 1H, major rotamer), 2.14 (m, 1H, minor rotamer).
BC-NMR (150 MHz; CD;0D): (carbonyl and/or amidine carbons) 172.8, 172.1, 167.4.
ESI-MS+: (M+1) = 463 (m/z) Ve تحضير المركب )0( ‎(Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH))‏ : : Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc) ( \ ) تمت إذابة ‎A) Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)‏ ا جرام؛ ‎Ve‏ ‏ملى مول؛ أنظر المستحضر أ (الخطوة رقم ) السابقة) فى 5 ملى لتر من ‎acetonitrile‏ وتمت ‎١‏ إضافة ‎١,٠١١‏ جرام ‎٠,45(‏ ملى مول) من ‎hydroxylamine hydrochloride‏ . وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة ‎١‏ مئوية لمدة ساعتين ونصف وترشيحه من خلال سليت ‎Celite®‏ ‏وتبخيره. وتم مباشرة استخدام الناتج الخام (0,145 جرام؛ بنقاء ‎(Ve‏ فى الخطوة التالية بدون
_ ع م -—
) ن ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)‏ : تمت إذابة ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc)‏ (5 5 جرام؛ ‎YY‏ ملى مول؛ أنظر الخطوة رقم ‎)١(‏ السابقة) فى ‎١.5‏ ملى لتر من ‎CHCl‏ و5 ملى لتر من ‎TFA‏ وثم السماح لخليط التفاعل بالاستمرار لمدة ‎Te‏ دقيقة . وثم تبخير ال ‎TFA‏ وثمت تنقية البقية باستخد ام ‎HPLC‏ تحضيرى. وتم تجميع القطفات محل ‎١‏ لاهتمام وتجفيفها بالتجميد (مرتين) ¢ مما أدى إلى الحصول على ‎VY‏ ملى جرام (تم الحصول على 7717 خلال خطوتين) من مركب
العنوان. ‎MS (m/z) 482 M - 1(: 484 (M + 1)*‏ ‎"H-NMR (400 MHz; CD;0D): § 7.58 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.89 (t, 1H‏ ‎major rotamer), 6.86 (t, 1H minor rotamer), 5.18 (s, 1H major rotamer; and m, 1H minor ٠‏ ‎rotamer), 5.12 (s, 1H minor rotamer), 4.77 (m, 1H major rotamer),4.42 (m, 2H), 4.34 (m,‏ ‎1H major rotamer), 4.14 (m, 1H major rotamer), 4.06 (m, 1H minor rotamer), 3.95 (m,‏ ‎1H minor rotamer), 2.66 (m, 1H minor rotamer), 2.50 (m, 1H major rotamer), 2.27 (m,‏ ‎1H major rotamer), 2.14 (m, 1H minor rotamer)‏ ‎BC.NMR (100 MHz; CDsOD): (carbonyl and/or amidine carbons, rotamers) § 172.4, Vo‏ 152.1 ,152.3 171.4 ,172.0 ,172.3
- ‏دوم‎ ‎: Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH) ‏تحضير المركب (ح(‎ 7 ‏ب"‎ i N—OH
HO : a ‏ربا‎ ‎NH, ‎F ‎Cl OCHF, : Boc-(§)Aze-NHCH,-Ph(2,6-diF, 4-CN) ( \ ) تمت إذابة ‎Boc(S)Aze-OH‏ )£ 1,0 جرام؛ 5,7 ملى مول) فى £0 ملى لتر من ‎DMF‏ وتمصت ‎٠‏ إضافة ‎٠.٠١( 4-Aminomethyl-2,6-difluorobenzonitrile‏ جرام؛ 0,40 مولء أنظر المثال ‎١‏ ¥,40) DIPEA 5 ‏مول)‎ le 8,95 cla 7,٠١( PyBOP ‏السابقة) و‎ (V¢) ‏(الخطوة رقم‎ ملى لترء 17,7 ملى ‎(Use‏ وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تبخير المذيب وتم تقسيم البقية بين 11:0 و ‎VO) EtOAC‏ ملى لتر لكل منهما). وتم استخلاص الطور المائى باستخدام 80/6 مرتين بواقع ‎٠٠‏ ملى لتر فى المرة الواحدة وتم غسيل الطور العضوى ‎organic phase)»‏ المشترك باستخدام محلول ‎ale‏ وتجفيفه على 11844504. وباستخدام كروماتوجراف الوميض (5:0؛ ‎heptane [EtOAc‏ (بنسبة ‎((V/Y‏ تم الحصول على مركب العنوان الفرعى )1,0 ‎dala‏ 797/7) كزيت تم تبلوره فى الثلاجة. 'H-NMR (400 MHz; CD;OD): § 7.19 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
— 9ج — : H-(S)Aze-NHCH,-Ph(2,6-diF, 4-CN) x HCI (Y) ‏ملى مولء أنظر‎ ٠,١٠ ‏جرام؛‎ +,Y 4 VY) Boc(S)Aze-NHCH,-Ph(2,6-diF, 4-CN) ‏تمت إذابة‎ ‏مشبع بغاز 1101. وتم بعد التقليب عند‎ BIOAC ‏ملى لتر من‎ ٠١ ‏السابقة) فى‎ )١( ‏الخطوة رقم‎ ‏0ر11 (بنسبة‎ [CHRON ‏دقيقة تبخير المذيب. وتمت إذابة البقية فى‎ ١١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 0 ‏وتم تجفيفها بالتجميد للحصول على مركب العنوان الفرعى (لا 1 جرام م‎ ( \ / \ ° كمسحوق غير متبلور لونه أبيض ضارب إلى الصفرة. 'H.NMR (400 MHz; ‏:رصميص‎ § 7.49 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.47 (m, 1H)
MS (m/z) 252.0 (M+ 1)" : Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(5)Aze-NHCH,-Ph(2,6-diF, 4-CN) (9) ٠١ ‏ملى مول؛ أنظر‎ V,£Y ‏جرام؛‎ +, +) Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)OH ‏تمت إذابة‎ ‏-يتتعتتعع0)-11‎ 5 DMF ‏ملى لتر من‎ ٠١ ‏السابقة) فى‎ (A) ‏(الخطوة رقم‎ ١ ‏مثال‎ ‏السابقة)‎ (Y) ‏ملى مول أنظر الخطوة رقم‎ ٠,9٠١ cpl sa +, 47( Ph(2,6-diF, 4-CN) x HCI 5,7 «sil ‏ملى‎ ٠.١( DIPEA ‏ملى مول) وتبع ذلك‎ 1,5٠0 ‏جرام؛‎ +,YV4) 27107 ‏وتمت إضافة‎ ‏الغرفة لمدة ساعتين تبخير المذيب. وتم تقسيم‎ Bl a ‏ملى مول) . وثم بعد التقليب عند درجة‎ yo ‏ملي لتر). وتم استخلاص الطور المائى‎ VO) EtOAc ‏ملى لتر) و‎ ٠٠١( 11.0 ‏البقية بين‎ ‏ملى لتر فى المرة الواحدة وثم غسيل الطور العضوى‎ Yo ‏بواقع‎ Cd ye EtOAc ‏با د ستخدام‎ ‏وتجفيفه على +118:504. وباستخدام‎ ale ‏المشترك باستخدام محلول‎ organic phase
الاجم كروماتوجراف الوميض (د5:0؛ ‎heptane / EtOAc‏ (بنسبة ‎))١/4‏ تم الحصول على مركب العنوان الفرعى )0,01 ‎(AA) ala‏ كزيت. "H-NMR (400 MHz; CD;0D) rotamers: 6 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 1H, major rotamer), 7.26 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, major rotamer), 6.86 (t, 1H, minor rotamer), 5.14 (s, 1H, major rotamer), 5.11 (m, 1H, minor rotamer), 5.04 (s, 1H, ‏هت‎ ‎minor rotamer), 4.71 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, major rotamer), 4.2-3.9 (m, 1H; and 1H, minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H, major rotamer), 2.21 (m, 1H, major rotamer), 2.09 (m, 1H, minor rotamer)
BC.NMR (100 MHz; CD;0D): (carbonyl carbons) 6 171.9, 171.8
MS (m/z) 484.0, 485.9 (M - 1)’, 486.0, 487.9 M + 1)* ٠١ ‎Ph(3-CI)(5-OCHEF;)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH) ( ¢ )‏ : تمت إذابة ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-NHCH,-Ph(2,6-diF, 4-CN)‏ )000+ جرام؛ ‎٠,٠4‏ ملى مول؛ من الخطوة رقم (©) السابقة) فى ‎٠١‏ ملى لتر من ‎EtOH‏ ‏| (795). وتمت إضافة ‎¥,€Y cal ya «,YYA) hydroxylamine hydrochloride‏ على مول) ‎A) Et;N yo‏ 0 ملى لتر 6 6 را ملى مول) إلى هذا المحلول ‎٠‏ وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١4‏ ساعةء تمت إزالة المذيب وتمت إذابة البقية فى ‎EtOAc‏ وتم 2 ‎Jus‏ الطور العضوى ‎organic phase‏ باستخدام محلول ملحى و ‎HO‏ وتم تجفيفه على ‎JNapSO,‏ وتمت تنقية الناتج الخام بواسطة ‎RPLC‏ تحضيرى باستخدام ‎NH4OAc : CH;CN‏ بتركيز )+ مولر ‎١١ه‎
- ‏م‎ A —_ ‏بعد‎ (VY ‏كتصفية تتابعية للحصول على مركب العنوان كمسحوق غير متبلور )879 + جرامء‎ ‏التجفيف بالتجميد.‎ 11-8 (400 MHz; CD30D) rotamers: 6 7.35-7.1 (m, 5H), 6.90 ) 1H, major rotamer), 6.85 (t, 1H, minor rotamer), 5.15 (s, 1H, major rotamer), 5.12 (m, 1H, minor rotamer), 5.08 (s, 1H, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, ٠ major rotamer), 4.12 (m, 1H, major rotamer), 4.04 (m, 1H, minor rotamer), 3.94 (m, 1H, minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H, major rotamer), 2.22 (m, 1H, major rotamer), 2.10 (m, 1H, minor rotamer)
BC.NMR (100 MHz; CD;OD): (carbonyl and amidine carbons, rotamers) 6 172.4, 171.9, 171.0, 152.3, 151.5 ١
MS (m/z) 517.1, 519.0 M - 1( , 519.1, 521.0) + 1(* : (Ph(3-CI)(5-OCH,CHEF>,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)) ‏تحضير المركب (ى)‎ : Ph(3-Cl)(5-OCH,CHE,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) ( ١ ) ‏ملى جرام؛‎ ay (4 ‏إل‎ + YYAS ‏(أنظر طلب البراءة الدولى رقم‎ Boc-Aze-Pab(Z) ‏ثمت إذابة‎ ‏وتم السماح له بالتفاعل لمدة‎ HCL ‏مشبع بغاز‎ EtOAc ‏ملى لتر من‎ ٠١ ‏ملى مول) فى‎ ٠,197 ٠
Ph(3-C1)(5-OCH,CHF,)- ‏وتم تبخير المذيب وتم خنط البقية مع‎ ٠ ‏دقائق‎ ٠ ‏ملى مول؛ أنظر المستحضر ج (الخطوة رقم‎ ١,188 la ‏ملى‎ 04) (R)ICH(OH)C(O)OH diisopropylethyl amine ‏ملى مول) وأخيراً‎ , ‏ملى جرام‎ 4 ) PyBOP ‏هت ( السابقة) و‎ ‏وثم تقليب الخليط لمدة ساعتين‎ DMF ‏ملى لتر من‎ Y ‏ملى جرام + قلا ملى مول) فى‎ 5 ) ١١ه‎
—- 8 م وصبه بعد ذلك فى ‎5٠‏ ملى لتر من الماء واستخلاصه ثلاثة مرات باستخدام ‎EtOAc‏ وتم غسيل الطور العضوى ‎organic phase‏ المشترك باستخدام ‎ele‏ وتجفيفه (على ‎(NapSOy‏ وتبخيره. وتم إجراء كروماتوجراف وميضى للناتج الخام على ‎silica gel‏ باستخدام ‎MeOH : EtOAc‏ (بنسبة ‎.)١ : 4‏ وكان الناتج : ‎٠٠١‏ ملى جرام ‎FAY)‏ 'H NMR (300 MHz, ‏010و‎ mixture of rotamers) & 7.85-7.75 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, ٠ 7H), 7.11 (m, 1H, major rotamer), 7.08 (m, 1H, minor rotamer), 7.05-6.9 (m, 2H), 6.13 (bt, 1H), 5.25-5.05 (m, 3H), 4.77 (m, 1H, partially hidden by the CD;OH signal), 4.5-3.9 (m, 7H), 2.64 (m, 1H, minor rotamer), 2.47 (m, 1H, major rotamer), 2.25 (m, 1H, major rotamer), 2.13 (m, 1H, minor rotamer)
Ph (3-Cl) (5-OCH,CHF;)-(R) CH (OH) C(O)- ‏دعم‎ - Pab (OH) ( Y ) ٠١ ‏و‎ hydroxylamine hydrochloride ) ‏جرام ¢ 094 ملى مول‎ Leto) ‏تم خلط‎ ‏ومعالجته بالموجات‎ THE ‏مل ) من‎ A) triethylamine ) ‏ملى مول‎ 7,١7 ‏جرام ؛‎ ١.1749 ( ‏ملى جرام» 0,168710 ملى‎ AT) ‏تمت إضافة‎ a 50 ‏فوق الصوتية لمدة ساعة واحدة فى درجة‎ ( ‏السابقة‎ (0 ) 3 glad ‏مولء؛ راجع‎
Ph )3-01( (5-OCH,CHF,)-(R) CH (OH) C(O)- Aze - Pab (z) eo ‏م لمدة 6,0 يوم. تم تبخير المذيب‎ 5٠0 ‏تم تقليب المخلوط عند‎ THF ‏مل ) إضافة من‎ A) ‏مع‎ ‏مولار‎ ١١ 1111/05 : CH;CN ‏تحضيرى بواسطة‎ RPLC ‏وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ .7949 : ‏النقاوة‎ (AYA) ‏الإنتاج : 0 ملى جرام‎ .) 10 : 4٠١ (
- ‏و‎ = 'H NMR (300 MHz, CD;0D, mixture of rotamers) 6 7.6-7.55 (m, 2H), 7.35-7.3 (m, 2H), 7.12 (m, 1H, major rotamer), 7.09 (m, 1H, minor rotamer), 7.05-6.9 (m, 2H), 6.15 (triplet of multiplets, 1H), 5.15 (m, 1H, minor rotamer), 5.13 (s, 1H, major rotamer), 5.08 (s, 1H, minor rotamer), 4.77 (m, 1H, major rotamer), 4.5-4.2 (m, SH), 4.08 (m, 1H, major rotamer), 3.97 (m, 1H, minor rotamer), 2.66 (m, 1H, minor rotamer), 2.50 (m, 1H ° major rotamer), 2.27 (m, 1H, major rotamer), 2.14 (m, 1H, minor rotamer).
BC-NMR (100 MHz; CD3;0D): (carbonyl and/or amidine carbons, mixture of rotamers) 6172.8, 172.2, 171.4, 159.1, 158.9, 42.
APCI-MS: (M + 1( - 497/499 727 ‏الطرق أرقام ١و7 : تحضير أملاح المركب أ‎ ٠ ‏الطريقة العامة لتحضير ملح‎ : ١ ‏الطريقة رقم‎ : ‏تم استخدام الطريقة العامة التالية لتحضير أملاح المركب أ‎ ‏إلى‎ MeOH ‏السابق فى © مل من‎ j ‏راجع تحضير‎ ) i ‏ملى جرام من مركب‎ You ‏إذابة‎ Cad ‏موار ( من الحمض الملاثم ذائب فى © مل من‎ ١ ‏هذا المحلول؛ تمت إضافة محلول مكافئ‎ ‏ثمث إزالة المذيب عن طريق‎ ad yall ‏دقائق فى درجة حرارة‎ ٠١ ‏بعد الْتْقْليٍ لتقليب لمدة‎ MeOH Vo : 1) 11:0 : acetonitrile | ‏مبخر دوار. تمت إعادة إذابة المادة الصلبة المتبقية فى / مل من‎
Alls ‏عديمة اللون فى كل‎ crystalline ‏أعطى التجفيف بالتجميد مادة غير‎ . (\
YiYe
: ‏الأحماض المستخدمة‎ (1S)-(+)-10-camphorsulfonic malic cyclohexylsulphamic phosphoric ° dimethylphosphoric p-toluenesulphonic
L-lysine
L-lysine hydrochloride saccharinic ٠١ methanesulphonic hydrochloric .١ ‏يتم عرض البيانات الملائمة المميزة فى جدول‎
١ ‏جدول‎ ‏الوزن الوزن 5 جزء لكل مليون جزء‎ (H19 ‏يدين‎ (MeOD) | 1 ‏الجزئى‎ Soe ‏الملح‎ ‎H24 ‏للحمض للحمض‎ 8 )15(-)+(-10- 601 camphorsulfonate ¥, AV V,0A (V,0V YY4,Y. | ‏فلل‎ ‏لا‎ ‎YYV,Y ‎YY EA maleate ‏قارااك تا‎ YE 18,1 46 YY, Y ‏ا‎ ‏ا ا‎ cyclohexylsulphamate £40)
YA CVE (Yes 84 ARE 174 vey 1711 481 phosphate
YAEL ‏لكراات‎ YY qv 84 4 7,4 0471 ١4 dimethylphosphate £40.) ¥,4Y ‏كرك‎ V0. 5 ١,15 ٠8 ‏أ‎ 7 177 ‏ا‎ p-toluenesulphonate £90, ‏مق‎ V,VYY ‏زا فى‎ 11٠ ٠
—- qv - vo L-lysine
FLAY VT ‏كر‎ £90, EY, 14 ‏اق‎ ‎£40, L-lysine say hydrochloride
YAY JV, ‏تكلا‎ 1v4,00 YAY,
CARI
CHCl
YAY 4 saccharinate ‏انق‎ VE oY, ee £40, TAL, YAY, 14 ‏اق‎ ‎£40.) methanesulphonate ‏افق‎ ‎FAY VTA YoY 597,61 1 57 895771 81 hydrochloride £47,4 v.40 (V,1V (V,00 8711 ory ‏ا ا افد‎ 577,0 7 . crystalline ‏كانت كل الأملاح المكونة فى هذه الطريقة غير‎ ١ ‏طريقة رقم‎ ‏إضافية للمركب أ وذلك باستخدام تقنيات مشابهة لتلك المشروحة فى‎ crystalline ‏تم صنع أملاح‎ : ‏السابقة من الأحماض التالية‎ ١ ‏الطريقة رقم‎ 6 )١ :١ ‏ملح‎ ( hydrobromic acid )١ :١ ls) hydrochloric acid
SP
(v0: ‏(ملح‎ sulfuric acid (+,© :١ zl) 1,2-ethanedisulfonic acid .)١:١ ‏(ملح‎ 1S-camphorsulfonic acid )٠:١ ‏(ملح‎ (+/-)-camphorsulfonic acid )٠: ١ ‏(ملح‎ ethanesulfonic acid ٠ )٠: ١ ‏(ملح‎ nitric acid )٠: ١( ‏(ملح‎ toluenesulfonic acid )٠:١ ‏(ملح‎ methanesulfonic acid )١ :١ ‏ملح‎ ( p-xylenesulfonic acid )١ :١ ‏(ملح‎ 2-mesitylenesulfonic acid ٠ (+00: ‏(ملح‎ 1,5-naphthalenesulfonic acid )٠: ١ ‏(ملح‎ naphthalenesulfonic acid )٠: ١ ‏(ملح‎ benzenesulfonic acid )١ :١ ‏(ملح‎ saccharinic acid )١ :١ ‏(ملح‎ maleicacid ‏م‎
- qo -
)١ :١ ‏(ملح‎ phosphoric acid )١ :١ zl) D-glutamic acid )١ :١ ‏(ملح‎ L-glutamic acid )١ :١ zl) D,L-glutamic acid
)١ :١ zl) L-arginine ٠ )١ :١ ‏(ملح‎ L-lysine )١ :١ ‏(ملح‎ L-lysine hydrochloride )٠:١ ‏(ملح‎ glycine )١ :١ ‏(ملح‎ salicylic acid
)١ :١ ‏لامة عنتفاتةا (ملح‎ ٠ )١ :١ ‏(ملح‎ fumaric acid )١ :١ ‏(ملح‎ citric acid )١ :١ zl) L-(-)-malic acid )١ :١ ‏(ملح‎ D,L-malic acid
)١ :١ ‏(ملح‎ D-gluconic acid ‏م‎
طريقة رقم "؛ تحضير مركب أ غير متبلرء ملح حامض ‎ethanesulfonic‏ ‏تمت إذابة ( ‎٠١7‏ ملى جرام ) مركب أ ( راجع تحضير مركب أ السابق ) فى (؟مل) ‎ethanol‏ ‏وتمت إضافة ‎١(‏ مكافئ؛ 748؛ ‎YO‏ ميكرو لتر) ‎ethanesulfonic acid‏ إلى المحلول. تم تقليب المخلوط لمدة دقائق ‎ALE‏ وتم عندئذ بتبخير المذيب. تم تكوين ملاط رقيق القوام من الزريت 0 الناتج فى ‎iso-octane‏ وتبخيره حتى الجفاف حتى تم الحصول على مادة صلبة. فى النهاية؛ تم إعادة تكوين ملاط رقيق القوام من المادة فى ‎iso-octane‏ وتبخير المذيب مرة ثانية متسببا فى ‎sale‏ صلبة بيضاء جافة غير ‎crystalline‏ . تم تجفيف المادة فى فراغ عند درجة ‎Tt‏ م طوال الليل. الطرق أرقام ؛ إلى 9 : تحضير مركب أ متبلرء ملح حامض ‎ethanesulfonic‏ ‎٠‏ صطريقة رقم 4 : بلورة مادة غير ‎crystalline‏ ‏تم تكوين ملاط رقيق القوام من ‎YA)‏ ملى جرام) ملح ‎«Sal ethanesulfonic acid‏ أ غير متبلر ( راجع الطريقة رقم ؟ السابقة ) فى ( ‎٠٠١‏ ميكرو لتر ) ‎methyl iso-butyl ketone‏ . بعد أسبوع واحد؛ تمت ملاحظة إبر ‎crystalline‏ ؛ والتى تم فصلها بالترشيح وتجفيفها بالهواء. الطرق أرقام © إلى 7 : عمليات بلورة نواتج التفاعل ( بدون مضاد مذيب ) ‎١‏ طريقة رقم 0 تمت إذابة ( 7777 ملى جرام ) مركب أ ( راجع تحضير أ السابق ) فى (1, ‎methyl iso- (Ja‏ ‎butyl ketone‏ . تمت إضافة ( ‎١‏ مكافئ؛ 7950 ‎£A‏ ميكرولتر ) ‎ethanesulfonic acid‏ . حدث ترسيب ملح ‎ethanesulfonic‏ غير متبلر بصورة فورية. تمت إضافة ‎(Jo)‏ زيادة من
— - ‎methyl iso-butyl ketone‏ وتمت معالجة الملاط بواسطة موجات فوق الصوتية. فى النهاية؛ تمت إضافة جزء ثالث (1,؟مل) ‎methyl iso-butyl ketone‏ وعندئذ تم ترك الملاط طوال الليل مع التقليب ( مقلب مغناطيسى ). فى اليوم التالى؛ تم تحول المادة إلى إبر ‎crystalline‏ . تم فصل الملاط بالترشيح؛ وغسله بواسطة )0,+ مل) ‎methyl iso-butyl ketone‏ وتجفيفه فى الهواء. طريقة رقم 1 تمت إذابة ‎YY)‏ ملى جرام) مركب أ ( راجع تحضير أ السابق ) فى درجة حرارة الغرفة فى ‎V)‏ مل) ‎methyl iso-butyl ketone‏ . تم خلط ‎١(‏ مكافئ؛ ‎١‏ ميكرولتر ) ‎ethanesulfonic acid‏ مع ؟ مل من ‎methyl iso-butyl ketone‏ فى دورق. تمت تنوية محلول المركب أ بواسطة مركب أ متبلرء ملح ‎ethanesulfonic acid‏ ( راجع الطرق أرقام ؛ و٠‏ السابقة ). عندئذ؛ تمت إضافة ‎YOu ٠‏ ميكرولتر من محلول ‎methyl iso-butyl ketone‏ إلى حمض ‎ethanesulfonic‏ فى أجزاء على مدى £0 دقيقة. تمت تنوية المحلول مرة ثانية؛ وتمت زيادة درجة الحرارة إلى ‎Yo‏ م. ‎(aie‏ تمت إضافة ‎©٠5٠0‏ ميكرولتر من محلول ‎methyl iso-butyl ketone‏ على مدى ساعة واحدة تقريباً. تم ترك الملاط الناتج طوال الليل قبل أن تتم إضافة كمية نهائية من محلول الحامض ‎methyl iso-butyl ketone‏ على مدى ‎٠١‏ دقيقة. ثم شطف الدورق بواسطة 1,0 مل ‎methyl iso-‏ ‎butyl ketone ٠‏ « والتى تمت إضافتها إلى الملاط. بعد 7 ساعات إضافية؛ تم فصل البللورات بالترشيح وغسلها بواسطة ‎methyl iso-butyl ketone (JaY)‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند ‎٠‏ م. تم الحصول على إجمالى مقداره ‎YOA‏ ملى جرام ملح متبلر والذى يناظر إنتاجية بمقدار ‎JAY‏ تقريباً. ‎YiYe‏
+ - طريقة رقم ‎١7‏ تمت إذابة ( 7,77 جرام) مركب أ ( راجع تحضير أ السابق ) فى ‎(Bed)‏ ‎iso-butyl ketone‏ الإطاعهه. تمت إضافة ‎٠١(‏ ملى جرام) بلورات أنوية من مركب أ ملح 0080100140 ( راجع الطرق أرقام ؛ إلى ‎١١‏ السابقة ) إلى المحلول؛ وعندئكذ تمت إضافة (40 ميكرولتر) ‎ethanesulfonic acid‏ فى جزأين ‎٠‏ تمت عندئذ إضافة ( ‎١١‏ ملى جرام ) بللورات أنوية إضافية وتمت عندئذ إضافة جزأين ‎Yo XY)‏ ميك رولتر) من ‎ethanesulfonic‏ ‎a3 .acid‏ تخفيف الملاط بواسطة ‎methyl iso-butyl ketone (Jo ١5(‏ قبل أن يتم استمرار إضافة ‎ethanesulfonic acid‏ . تمت إضافة كمية بإجمالى 7780 ميكرولتر من ‎ethanesulfonic‏ ‎acid‏ فى أجزاء؛ على مدى ساعة واحدة. تمت إضافة كمية صغيرة من بللورات الأنوية؛ وفى ‎٠‏ النهاية؛ تم ترك الملاط طوال الليل مع التقليب. فى اليوم التالى؛ تم فصل البللورات بالترشيح وغسلها بواسطة ‎methyl iso-butyl ketone (Je1XY)‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض فى درجة ‎٠‏ م. بعد التجفيف؛ تم الحصول على منتج أبيض متبلر بإجمالى 7,57 جرام تتاظر إنتاجية
JAR ‏بمقدار‎ الطريقتان ‎A‏ و 4 : عمليات بلورة نواتج التفاعل ( مع مضاد مذيب) + ‏طريقة رقم‎ ١ (Je 1,7) ‏تمت إذابة ( 1767 ملى جرام ) مركب أ ( راجع تحضير أ السابق ) فى‎ ethanesulfonic ) ‏ميكرولتر‎ YA) ‏م. تمت إضافة‎ Yo) ‏تم تسخين المحلول‎ .iso-propanol ‏وتم تزويد المحلول بنويات بواسطة مركب أ‎ ethyl acetate (Jaf, A) ‏عندئذ؛ تمت إضافة‎ acid ‏راجع الطرق ؛ إلى 7 السابقة ) . بدأت البللورة بصورة‎ ( ethanesulfonic acid ‏متبلر ¢ ملح‎ ‏م قبل أن يتم إتاحة التبريد إلى‎ Yo ‏دقيقة فى درجة‎ A ‏فورية تقريباً. تم ترك الملاط لمدة حوالى‎ ©
‎v4 -‏ - درجة حرارة الجو المحيط ‎YY)‏ م). بعد ذلك بساعتين؛ تم فصل البللورات ‎ze All‏ وغسلها ثلاث مرات بواسطة ‎XT)‏ ,+ مل ) ‎ethyl acetate‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض فى درجة م. تم الحصول على مقدار بإجمالى ‎١7١(‏ ملى جرام) من المنتج المذكور المتبلر والذى يناظر إنتاجية بمقدار 787 تقريباً. طريقة رقم + ض
‏م تمت إذابة ‎٠١(‏ جرام ) مركب أ ( راجع تحضير أ السابق ) فى )£1,1 ‎VY‏ مل ) ‎iso-propanol‏ ‏فى درجة 0م وتمت إضافة ‎١795 VET)‏ مكافئ ) إلى المحلول. تمت إضافة ( 50 ملى جرام ) بللورات أنوية من مركب أ ملح ‎ethanesulfonic acid‏ ( راجع الطرق أرقام ؛ إلى ‎A‏ السابقة ). عندئذ تمت إضافة ( 774 مل ) ‎ethyl acetate‏ على مدى ‎٠١‏ دقائق. تمت ثتنوية المحلول الناتج المعتم قليلاً مرة ثانية ‎Ve)‏ ملى جرام ) وتركه لمدة ساعة واحدة فى درجة ‎ate‏
‎ethyl acetate ‏مل من‎ YOY ‏مع التقليب لإتاحة بدء البلورة. بعد ذلك تمت إضافة إجمالى مقداره‎ - ٠ ‏؛ تم ترك الملاط لمدة‎ ethyl acetate JS ‏بمعدل ثابت على مدى ساعة واحدة. عندما تمت إضافة‎ ‏ساعة واحدة؛ قبل أن يتم تبريده إلى ١7م على مدى ساعتين. تم إتاحة استمرار البلورة لمدة‎ + ‏م قبل فصل البلورات بالترشيح وغسلها مرتين بواسطة )0 مل‎ YY ‏ساعة واحدة فى درجة‎ ‏وفى النهاية؛ تجفيفها تحت ضغط منخفض فى درجة 60 م طوال الليل.‎ ethyl acetate ) ‏مل‎ ٠
‎١‏ تم الحصول على مقدار بإجمالى 71,7 جرام من ملح أبيض ‎lie‏ وتناظر إلى إنتاجية بمقدار ‎'٠‏ تقريباً. تم تمييز مركب أ ملح ‎ethanesulfonic acid‏ بواسطة ‎NMR‏ كما يلى : تمت إذابة ‎YY‏ ملى جرام من الملح فى ( ‎(troscopy) deuterated methanol ) (de ٠١,7‏ تم استخدام تجارب ‎NMR‏
‎Ya. —-‏ — لتوليفة من ‎BC 5H) ID‏ و ‎NOE‏ إنتقائى ( و ‎gCOSY ) 2D‏ و ‎gHMBC gHSQC‏ ). كانت البيانات فى توافق جيد مع البنية النظرية للملح؛ المبينة فيما يلى. يوجد الجزئ فى بنيتين فى ‎methanol‏ . على أساس تكامل القيمة القصوى المعينة ل ‎HS‏ ‏( البنية السائدة ) والقيمة القصوى المعينة ل 115 ( بنية أخرى )؛ تم اكتشاف أن تكون النسبة ‎٠‏ بين البنيتين ‎Ve‏ : 0" لم يتم التمكن من ملاحظة 1122 ‎Cum‏ أنه كانت هذه البروتونات فى تبادل سريع مع المذيب 0و. ‎Cl‏ ‏4 ‏0 0 5 3 ‎1S‏ 14 2 ‎O - 6 ٍ 9 >N 2 NH | 3‏ ‎A Hoe ROW‏ ررد ‎F F 18 20‏ ‎NH‏ 19 2 22 لم 9 > 5 ‎~o‏ 1 102 101 يتم فصل رنين كلا من البروتون والكربون المناظر للموضع ‎١‏ بسبب الإقران الدوامى مع نواتى ‎fluorine‏ فى هذا الموضع. تعتبر ثوابت الإقران هى يآ = ‎YY‏ هرتز و ‎cp‏ = هرتز. ‎٠‏ يتم فى جدول ؟ بيان تخصيص الإزاحة الكيميائية ‎TH NMR‏ و ‎PC‏ والترابط بين البروتون والبروتون. ‎Yivo‏
—_— VY \ ‏ب‎ ‏إزاحة 11'/جزء‎ BC ‏العدد إزاحة البروتون‎ ‏هرتز‎ / Jun ‏إ: النوع‎ ‏والتعددية ه‎ B ‏الذرى / جزء في المليون | المليون‎ 73 (Tur) 6.90 (1) 117.5° 1 6.88 (t) 117.5° CH I 153.5 2 153.5 0 2’ 7.15 (s) 120.0 3 7.13 (s) 119.7 CH | 3 136.2 4 135.9 © | # 7.36 (s) 125.0 5 7.31 (s) 124.9 CH | 5 144.5 145.3 C 7.20 (s) 117.3 7 7.15 (s) 117.2 CH 7 5.20 (s) 72.0 8 5.12 (s) 74.0 CH 8’ 173.1 173.8 co a:4.38 (m) 51.6 11 b:4.21 (m)
CH2 a:4.06 (m) 49.0 11° b:3.99 (m) a:2.55 (m) 21.7 12 b:2.29 (m) a:2.70 (m) 222 CH2 | 1p b:2.15 (m) 4.80 (m) 63.1 13 5.22 (m) 66.2 CH | 13 172.9 14 173.6 Co | 14
— 7 Y — 5.2 8.76 ) br) 15 52 8.79 (t, br) NH | 15 15.9 4.59 (AB-pattern) 43.5 16 15.9 4.46 (AB-pattern) CID 15.9 4.53 (AB-pattern) 43.6 16° 15.9 4.49 (AB-pattern) 146.9 17 147.0 C 17’ 7.8 7.56 (d) 129.1 18 7.8 7.57 (d) 129.1 CH | 18 7.8 7.67 (d) 129.2 19 7.8 7.70 (d) 129.4 CH | 19 124.9 20 124.9 C 20° 162.4 21 162.3 C 21°
Not observed 22
NH2 3.96 (s) 64.8 24
CH3 7.4 1.28 (1) 101
CH3 7.4 2.77 (m) 102
CH2 ‏له صله برنين المذيب عند 9 جزء فى المليون‎ ‏جزء فى المليون‎ 7,٠١ ‏برنين المذيب عند‎ alia ‏له‎ ° ‏منتشر‎ = br ‏متعددة؛‎ = m ‏و8 = فردية؛ 1 = ثلاثية؛‎ ‏ثنائى‎ - ‏ع.‎ COSY ‏م © تم الحصول عليه فى تجربة‎
‎Y _‏ 7 _ © يعتبر الرنين ثلاثيا بسبب الإقران مع نواتى ‎YAY = Hcp. fluorine‏ هرتز. المحسروب — ‎H)‏ - 21) 5 و0 ‎Hyg Cl F, Ny‏ يتء 08,1784 والموجود ‎leo , Yvan‏ تم تحليل بلورات المركب ‎of‏ ملح ‎ethanesulfonic acid‏ ( تم الحصول عليه بواسطة طريقة مثال م واحد أو أكثر من الأمثلة ؛ إلى 4 السابقة ) بواسطة ‎XRPD‏ ويتم جدولة النتائج ‎La‏ يلى ( جدول * ) ويتم بيانها فى شكل ‎.١‏ ‏جدول ؟ ليمة 0 ‎(et (pnd)‏ ‎eee‏ ااا ب
ض vee ve Te vee vee vee
— م 7 _ اظهر ‎DSC‏ امتصاص حرارى بدرجة حرارة بداية انصهار مستنتجة مقدارها ‎YY‏ تقريبا . اظهر ‎TGA‏ نقص فى الكتلة مقداره 70,7 بالوزن تقريبا حول درجة الانصهار . أظهر تحليل ‎DSC‏ المتكرر مع عينة بمحتوى مذيب منخفض درجة حرارة بداية انصهار مقدارها ‎a ١4‏ تقريبا . ‎٠‏ طريقة رقم ‎٠‏ : تحضير مركب أ غير متبلرء ملح ‎benzenesulfonic acid‏ تمت إذابة ( ‎١94‏ ملى جرام ) مركب أ ( راجع تحضير أ السابق ) فى ( ‎١‏ مل ) ‎ethanol‏ ‏تمت إذابة ‎Ve)‏ ملى جرام ‏ 0 7 ‎١‏ مكافئ ) ‎benzenesulfonic acid‏ فى (امل ) ‎ethanol‏ ‏فى دورق. تمت إضافة محلول ‎ethanol‏ للحمض إلى محلول المركب أ وتم ‎cia‏ الدورق بواسطة ‎١‏ مل ‎ethanol‏ ؛ والذى تمت إضافته عندئذ إلى المخلوط. تم تقليب المخلوط لمدة دقائق ‎ALE,‏ وتم عندئذ تبخير ‎ethanol‏ حتى تم تكوين زيت. تمت إضافة ‎aisethyl acetate (JaV)‏ تبخير المذيب مرة ثانية حتى الجفاف. تم تكوين مادة صلبة ‎crystalline‏ . الطرق أرقام ‎١١‏ إلى ‎VY‏ : تحضير مركب أ متبلرء ملح ‎benzenesulfonic acid‏ طريقة رقم ‎١١‏ : بلورة مادة غير ‎crystalline‏ ‏تم عمل ملاط من ‎YY)‏ جرام ) مركب أ غير متبلر على هيئة ملح ‎benzenesulfonic acid ٠‏ ( راجع الطريقة رقم ‎٠١‏ السابقة ) فى ( 300 مل ) ‎ethyl acetate‏ . بعد © ايام تمت ملاحظة إبر ‎crystalline‏ فى الملاط.
الطرق ‎١١‏ و ‎VF‏ عمليات بلورة نواتج التفاعل
الطريقة رقم ‎VY‏
تمت إذابة ( ‎١748‏ ملى جرام ) مركب أ ( راجع تحضير أ السابق ) فى ( *مل ) ‎ethyl acetate‏
تم تنوية المحلول بواسطة الملاط من الطريقة رقم ‎١١‏ السابقة. ‎aie‏ تمت إضافة ‎benzenesulfonic acid ٠‏ )£0 مل جرام 400 ‎١‏ مكافئ ). حدث ترسيب ملح
‎benzenesulfonic acid‏ بصورة فورية. تمت إضافة ‎iso-propanol‏ إلى الملاط ( ‎١,8‏ مل ) وتم
‏تنوية المخلوط مرة ثانية. بعد ذلك بيومين؛ تم تحول المادة إلى إبر ‎crystalline‏ . تم فصل الملاط
‏بالترشيح؛ وغسله بواسطة ) 7 ملى لتر ( ‎ethyl acetate‏ وتجفيفه لمدة وقت قصير تحت
‏تفريغ فى درجة £0 أم. تم الحصول إجمالى مقداره ‎٠48‏ ملى جرام تقريباً من مادة صلبة ‎ye‏ بيضاء .
‏طريقة رقم ‎١“‏
‏تمت إذابة ‎YET)‏ ملى جرام ) مركب أ ( راجع تحضير أ السابق ) فى 1,75 مل )
‎iso-propanol‏ . تمت إضافة ‎AA)‏ ملى ‎74٠0 ola‏ ) حمض ‎benzenesulfonic‏ . إلى محلو
‏صافى؛ تمت إضافة ( “مل ) ‎ethyl acetate‏ ؛ وتم عندئذ تنوية المخلوط لبدء البلورة. بعد ساعة ‎yo‏ واحدة؛ تمت إضافة ( 7.7/97 مل ) ‎ethyl acetate‏ إضافة. فى النهاية؛ تم ‎daly‏ تبلر الملاط طوال
‏الليل قبل فصل البللورات بالترشيح؛ وغسلها بواسطة (© ‎X‏ ¥,+ مل ( ‎ethyl acetate‏ وتجفيفها
‏فى درجة ‎Quah 2 $a‏ تفريغ. ثم الحصول على إجمالى مقداره 74 ملى جرام ملح والذى يناظر
‏إنتاجية مقدارها 785 ‎Lu‏
‎vy —‏ — ثم تمييز مركب أ ملح ‎benzenesulfonic acid‏ بواسطة ‎NMR‏ كما يلى : تمت إذابة ‎٠١‏ ملى جرام من الملح فى ( ‎٠١١7‏ ملى ) ‎deuterated methanol‏ . تم استخدام تجارب ‎NMR‏ لتوليفة من ‎0١‏ ( 11 و ”© و ‎NOE‏ إنتقائى ) و ‎gCOSY ( DY‏ و ‎gHMBC gHSQC‏ ). كانت البيانات فى توافق جيد مع البنية النظرية للملح؛ المبينة فيما يلى. © يوجد الجزئ فى بنيتين فى ‎methanol‏ . على أساس تكامل القيمة القصوى ‎imal‏ 3 ل 1112 ( البنية السائدة ) والقيمة القصوى المعينة ل 1112 ( بنية أخرى )؛ تم اكتشاف أن تكون النسبة بين البنيتين ‎Ve‏ : 0 لم يتم التمكن من ملاحظة 1122 حيث أنه كانت هذه البروتونات فى تبادل سريع مع المذيب ‎.CD3:D‏ ‎Cl‏ ‏4 ‏0 0 5 3 14 9 6 2 ‎wo 13 NH 7‏ 8 7 0 ‎OH PEE 70‏ 0 ‎F F 8 oy‏ ‎NH‏ 18 ? 2 0 0 اذ“ 101 ‎Ys H‏ 102 ‎OQ‏ 104 ‎ys‏ 103 يتم فصل رنين كلا من البروتون والكربون المناظر للموضع ‎١‏ بسبب الإقران الدوامى مع نواتى ‎fluorine‏ فى هذا الموضع. تعتبر ثوابت الإقران هي أي = ‎VE‏ هرتز و ‎Top‏ = 710 هرتز. يتم فى جدول ؛ ‎oly‏ تخصيص الإزاحة الكيميائية ‎TH NMR‏ و ‎PC‏ والترابط بين البروتون والبروتون. ه717
جدول ؛ ‎RE‏ ا ج13 م العدد ‎4al 3) Al‏ البروتون © إزاحة ‎H‏ / جزء - ‎S$ 2‏ لنوع جزء فى المليون المليون ‎B‏ والتعددية ‎Tun C‏ / هرتز ‎(Tug) 6.89 (1) 117.5° CH 1.‏ 74 117.5 0) 6.87 2 153.5 ‎(s) 120.1 3‏ 7.15 ‎as io‏ 4 136.2 ‎(s) 125.1 5‏ 7.35 144.5 ‎(s) 117.3 7‏ 7.20 ‎(s) 72.8 8‏ 5.20 173.1 ‎a:4.37 (m) 51.6 11‏ ‎b:4.20 (m)‏ ‎a:4.05 (m) 49.0 CH2 1r‏ ‎b:3.98 (m)‏ ‎a:2.53 (m) 21.7 12‏ ‎b:2.28 (m)‏ ‎a:2.69 (m) 23.2 CH 12°‏ ‎b:2.14 (m)‏ ‎(m) 63.1 13‏ 4.79 ‎See jae] So‏ 14 172.9 ‎(t, br) 15‏ 8.75 5.3 كا ‎wen | | ow‏ ‎and 4.59 (AB-pattern) 43.5 16‏ 16.0 ‎(AB-pattern)‏ 4.44 5.2 ‎and 4.51 (AB-pattern) 43.6 CHD 16°‏ 16.0 ‎(AB-pattern)‏ 4.46 4.8 16.0 16.0 ‎C 17‏ 146.9 17° 147.0 ‎(d) 129.2‏ 7.54
— 4 7 — ‎(d) 129.2 I 180‏ 7.56 ‎(d) 129.3 CH 19‏ 7.66 8.3 ‎(d) 129.4 19°‏ 7.69 8.3 ‎C 20‏ 124.9 20° 124.9 ‎C 21‏ 162.4 21 162.4 ‎Notobserved | | NH2 | 22 |‏ )5( 3.95 د ‎(m) 126.9‏ 7.81 ا ‎(m) 129.1‏ 7.41 اد ‎(m) 131.2‏ 7.42 ا ‎rr] 146.4‏ له صله برنين المذيب عند £9 جزء فى المليون ‎al?‏ صله برئنين المذيب عند ‎VF‏ جزء فى المليون ‎Cg‏ = فردية؛ ‎=d‏ ثلاثية؛ 1 = متعددة ‎br‏ = منتشر ‎=d‏ ثنائى © © تم الحصول علبه فى تجربة ‎COSY‏ ع. © يعتبر الرنين ثلاثيا بسبب الإقران مع نواتى ‎YAY = cg . fluorine‏ هرتز. “ من الصعب تحديد التوصيلية بسبب التراكب بين الرنين ‎٠١7‏ و ‎Val‏ ‏5 المحسوب ل ( 1<- ‎(H‏ 0:5بالرقا0ريايي؛ ‎257,١74‏ والموجود 2577,1717.
ايم - جدول © الم أ الا الت ا ل اا ‎ee‏ اا ااا ‎YiYo‏
Ca ‏ااا‎ ‎. ‏م تقريبا‎ ١٠7 ‏امتصاص حرارى بدرجة حرارة بداية انصهار مستنتجة مقدارها‎ DSC ‏اظهر‎ ‎. ‏بالوزن تقريبا حول درجة الانصهار‎ 70.١ ‏نقص فى الكتلة مقداره‎ TGA ‏اظهر‎ ‎7١ه‎
طريقة رقم ؛١:‏ تحضير مركب أ غير متبلر؛ ملح حمض 34. بروبان سلفونيك تمت إذابة ‎VAT)‏ ملى جرام ) مركب أ ( راجع تحضير أ السابق ) فى ( 1,74 مل ) أيزو - بروبانول وتمت إضافة 4 ‎٠ 7406 «TL‏ مكافئ ) 42 ع0-0100806501]001. تمت إضافة )0,1 مل ) ‎ethyl acetate‏ وتم تبخير المذيب حتى تم تكوين مادة صلبة جافة غير ‎crystalline‏ . هه الطرق أرقام 5 و ‎iV‏ تحضير مركب أ متبلرء ملح ‎n-propanesulfonic acid‏ طريقة رقم 110 تحضير مادة غير ‎crystalline‏ ‏تمت إذابة ‎le Yo)‏ جرام ) مركب أ غير متبلر؛ ملح ‎n-propanesulfonic acid‏ - راجع طريقة رقم ؛١‏ السابقة ) فى ‎iso-propanol (60 TL)‏ و تمت إضافة ‎.iso-propyl acetate (180 TL)‏ بعد ثلاث أيام تم ملاحظة إبر ‎crystalline‏ . ‎٠١‏ طريقة رقم : بلورة نواتج التفاعل تمت إذابة ( 1749 ملى جرام ) مركب أ ( راجع تحضير أ السابق ) فى ( ‎٠,47‏ مل ) أيزو - بروبانول. تمت إضافة ( 448 ‎١ 745 (TL‏ مكافئ ) ‎n-Propanesulfonic acid‏ .) . تمت إضافة ‎ethyl acetate (JY)‏ ¢ تم عندئذ تنوية المحلول بواسطة ملح متبلر من الطريقة رقم ‎Vo‏ ‏السابقة. تمت إضافة )© مل ) ‎ethyl acetate‏ إضافية وتم ترك الملاط ليتبلر طوال الليل . تم ‎yo‏ فصل البللورات بالترشيح وغسلها بواسطة ) ‎oY xY‏ مل ( ‎ethyl acetate‏ وتجفيفها تحث فراغ فى درجة )1 ‎Pp‏ ‏ثم تمييز مركب أ ملح ‎benzenesulfonic acid‏ بواسطة ‎NMR‏ كما يلى : تمت إذابة ١١مل‏ جرام من الملح فى ( ‎٠7‏ ملى ) ‎deuterated methanol‏ . تم استخدام تجارب ‎NMR‏ لتوليفة من
‎AY —‏ _ ‎°C 5 11 ( 1D‏ و ‎NOE‏ إنتقائى ( و ‎gCOSY ( 2D‏ و ‎gHMBC gHSQC‏ ). كانت البيانات فى توافق جيد مع البنية النظرية للملح؛ المبينة ‎Lad‏ يلى. يوجد الجزئ فى بنيتين فى ‎methanol‏ . على أساس تكامل القيمة القصوى المعينة ل 1112 ( البنية السائدة ) والقيمة القصوى المعينة ل 1112 ( بنية أخرى )؛ تم اكتشاف أن تكون النسبة ‎٠‏ بين البنيتين ‎YO : To‏ لم يتم التمكن من ملاحظة 1122 حيث أنه كانت هذه البروتونات فى تبادل سريع مع المذيب ‎.CDsD‏ ‏0 ‏0 0 5 2 3 , طحب و 17 12 11 ‎J aH‏ ‎F F 12 2 4‏ ‎NH,‏ 19 1 3-0 103 ‎H‏ 0 { 102 101 كل من رئنين البروتون وذرة الكربون المناظرة للموضع ‎)١(‏ يتم تجزئتها نتيجة للدوران المقرن ‎٠‏ مع ‎fluorine nuclei‏ فى ذلك الموضع. وتكون ثوابت الإقران عبارة عن »1 ‎١‏ تساوى ‎VE‏ هرتز و7 ا- ‎76٠١‏ هرتز. ويتم عرض تخصيص الإزاحة الكيمائية لكل من 11 ' و 10747 © ‎Bd AP‏ بين البروتون والبروتون فى الجدول رقم 6. ‎Yivo‏
:6 ‏جدول رقم‎
Mar | Posted ‏إزاحة 76'/جزء فى | إزاحة 11 / جزء فى‎ [psd | ‏العدد الذرى‎
BB ‏المليون * وتعددية*‎ 74 (Tur) 6.89 (1) 117.5° CH 1 6.88 (1) 117.5° 1’ 153.5 0 2 153.5 2’ 7.16 (s) 120.0 CH 3 7.13 )8( 197 3’ 136.2 0 4 135.9 4’ 7.36 (s) 125.1 CH 5 7.31 )( 124.9 5° 144.5 0 1453 7.20 (s) 117.3 CH 7 7.16(s) 117.2 7 5.20 (s) 72.9 CH 8 5.12 (s) al 0 173.1 CO 173.8 a:4.37 (m) 51.6 CH; 11 b:4.20 (m) a:4.06 (m) b:3.98 (m) 49.0 11’ 2:2.53 (m) 21.7 CH, 12 b:2.29 (m) a:2.69 (m) b:2. 15 (m) 23.2 12’ 4.80 (m) 63.1 CH 13 5.22 (m) 66.2 13’ ١١ ‏ه‎ ٍ
‎Ao —‏ - ‎CO 14‏ 172.9 ‎[Te‏ سن ل اسن ‎(t, br) NH 15‏ 8.75 5.5 ‎some] ts‏ ‎(AB-pattern)‏ 4.45 6.6 ‎and 4.51‏ 16.0 ’16 43.6 4.50 53 17 0 146.9 سنن سن لاس ‎CH 18‏ 12.1 (0) 7.54 8.5 ‎Me‏ سس ‎HE‏ ‎(d) 129.2 CH 19‏ 7.67 8.5 ‎HE ow Te‏ 0 124.9 ا ‎Cw‏ ‏21 0 1624 سن سن ا اس ا | ‎ee‏ ‎owe [wr Jew‏ ‎we wr 8‏ ‎ww [ee jew‏ ‎wwe |e] ©‏ * يشير إلى رئين المذيب عند £9 جزء فى المليون. * يشير إلى رئين المذيب عند “,© جزء فى المليون. 8 < فردى؛ ‎moo DET‏ - متعددء م - واسع؛ م = ثنائى.
* تم الحصول عليه فى تجربة ‎COSY‏ ع. © يكون الرئين ثلاثياً نتيجة للإقران مع نواتى ذرثى ‎fluorine‏ . ‎1٠١ <' Je‏ هرتز. المقاسة ل 619.144 ‎(M-H)‏ 5و0يل1 ‎CIF;‏ رملا ‎«Cos‏ وجدت ‎V4) ETT‏ ‎٠‏ تم تحليل بلورات المركب ‎A‏ وملح ‎n-propanesulfonic acid‏ (الذى تم الحصول عليه عن طريق أحد المثالين ‎١١‏ و ‎ST‏ كليهما) بواسطة ‎XRPD‏ وتم إدراج النتائج فيما يلى (جدول ‎(V‏ وتم توضيحها فى الشكل رقم (3).
:)7( ‏الجدول رقم‎ eee ‏الات ل اا‎ eee ee [ee ee ee
Yivo ae we
أظهرت ‎DSC‏ إمتصاص لدرجة حرارة بدء إنصهار مستنتجة تبلغ حو الى ‎Yo‏ ولم تظهر ‎TGA‏ ‏أى فقد فى الكتلة حول نقطة الانصهار. الطريقة ‎:)١١(‏ ‏الطريقة ‎—1V)‏ { تحضير ملح ‎n-propanesulfonic acid‏ غير متبلر من المركب ‎A‏
‎٠‏ تمت إذابة المركب الغير المتبلر لم ‎VV)‏ ؟ ملى جرام) فى ‎١ VY) IPA‏ ملى لتر) وتمت إضافة ‎butane sulfonic acid‏ (حوالى ‎Ve Se)‏ ميكرو لتر). وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ )1 ملى لتر) وتم فصل المذيب بالتبخير حتى الجفاف؛ إلى أن تم تشكيل مادة صلبة غير ‎.crystalline‏ ‏الطريفة ‎-١١7(‏ ب) : تحضير ملح ‎butane sulfonic acid‏ متبلر من المركب ‎A‏
‎٠‏ تم عمل ملاط من ملح ‎alll butane sulfonic acid‏ من المركب ‎VY, 0) A‏ ملى جرام؛ أنظر التحضير السابق) فى ‎٠ ) ethyl acetate‏ ميكرو ‎(A‏ طول الليل. وتم فصل البلورات بالترشيح وتم تجفيفها بالهواء. وتم تمييز ملح ‎butane sulfonic acid‏ من المركب ‎A‏ عن طريق الرنين النووى المغناطيسي كما بلي :—
‎ve‏ تمت ‎LY‏ 1 ملى جرام من الملح فى مركب ‎dimethylsulphoxide‏ مضاف إليه دوتريوم )+ ملى لتر) وتم إخضاعه للبحث باستخدام مطيافية ‎BCNMR‏ و ‎JH‏ ‏وكانت الأطياف متشابهة إلى حد كبير مع الاملاح الاخرى لنفس المركب وكانت متوافقة تماماً مع التركيب البنائي الموضح فيما يلى. وتحدث معظم حالات الرنين فى الأطياف على هيئة
مجموعات تتكون كل منها من قمتين نتيجة للدوران البطئ حول الرابطة 09-8710 والتى تؤدى إلى وجود إثنين من الأيسومر ات فى نفس الوقت ‎Jala‏ المحلول. ويتضح ذلك بالنسبة للأملاح الأخرى من نفس المركب. ‎cl‏ ‏4 ‏0 0 5 3 2 ‎A NH 24‏ الى 8 8 8 7 0 / 23 16 ‎N—0‏ 17 12 11 00 \ ‎F F 18 20 vd‏ ‎NH;‏ 1° 0 22 م 2 ‎I‏ 2 ]| يت 29 © وتؤدي ‎fluorine nuclei‏ فى الموضع ‎)١(‏ إلى زيادة فصل حالات الرنين بالنسبة للبرتون وذرة الكربون فى هذا الموضع. وتكون ثوابت الإقران كالتالى: ‎Zhe‏ يساوى ‎VF‏ هرتز و ‎er‏ بساوى 194 هرتز. ويتم إدراج الإزاحات الكيميائية بالنسبة للبروتونات وذرات الكربون فى الجدول رقم ‎.)١(‏ ولم يتم كشف بروتونات فى الموضع ‎(YY)‏ والموضع ‎(YE)‏ نتيجة للتبادل الكيميائى. ويكون هناك ‎٠‏ سنام عريض جدا بين ‎A‏ و 9 جزء فى المليون فى طيف البرتون المناظر لتلك البروتونات. ‎YiYo‏
جدول رقم 48:تخصيص الإزاحة الكيميائية لكل من 11 و 13011017 لملح ‎n-butanesulfonate‏ من المركب ‎A‏ فى مركب ‎dimethylsulfoxide‏ تم إدخال الدوتريوم عليه عند درجة حرارة ‎Yo‏ م العدد ‎ood‏ | النوع | إزاحة ©7'/جزء فى المليون * | ‎HAN‏ جزء فى | ‎flat‏ هرتز المليون" وتعددية" ‎(Jug) 7.28 (1) 116.3% I’‏ 73 : ‎na na 151.3 2’‏ : ‎nd 7.21 (O° 117.6 3‏ : ‎na na 133.4 4‏ ; ‎nd 7.25 (1)° 123.6 5‏ اا ‎wm‏ ةد * ‎na na 145.2‏ ‎nd 7.12 (t)° 116.1 7‏ ‎na 4.99 (s) 71.2 8’‏ ‎er‏ .م الا انا ان 555 ‎na na 171.1‏ ‎nd 3.85 (m) 46.9 11‏ ‎nd 2:2.60 (m) b:2.02 (m) 21.7 12°‏ ‎nd 5.12 (m) 63.9 13°‏ ‎na na 171.0 14’‏ ‎nd 4.38 (m) 42.0 16°‏ ‎na | ma | 1447 | C[ 17 |‏ — ‎nd 7.44 127.6‏ ‎i278 [CH | 19 |‏ | ه766 | 82 — ‎C [20 |‏ [ 51ل | ‎ma | ma‏ — ‎ma | ma | 1579 ~~ | C | 21 |‏ — ‎na 3.82 (s 63.3 24°‏ ‎nd | 24l(m | 514 [CH [ 26 |‏ — ‎nd | 1m | 273 — [CH 27 |‏ ‎nd | 130m | 217 CH [ 28 |‏ — ‎CH; 1‏ 116.3 (0) 7.29 (عبرل ) 73 ‎[Pl‏ سما | ‎Rawle‏
* يشير إلى رئين المذيب عند £4 جزء فى المليون. " يشير إلى رئين المذيب عند ‎YLT‏ جزء فى المليون. 85 < فردىء ل = )235 ¢ ‎dd‏ = زوج من الفنائياتء و ‎=t‏ ثلاثى؛ و ‎=m‏ متعدد. 8 يكون الرنين ثلاثيا نتيجة للإقران مع نواتى ‎cp. (Fl fluorine‏ تساوى ‎YOA‏ هيرتز 0 “ لم يتم حل إقتران بآ" مع المواضع- ‎meta‏ . ‎Na‏ = غير قابل للتطييقء و ‎nd‏ < لم يتم الكشف. ‎HRMS‏ للمقاسة ل 633.1597 ‎(M-H)‏ توملا ‎«(Cog Hap CIF,‏ وجدت ‎APY, Nee‏ تم تحليل بلورات ملح ‎n-butanesulfonic acid‏ مع المركب ‎A‏ (الذى تم الحصول عليه سابقاً فى الخطوة ‎١١‏ - ب عن طريق استخدام ‎XRPD‏ وتم إدراج النتائج فيما يلى (فى الجدول رقم 4( ‎٠‏ وتم توضيحها أيضا فى الشكل رقم (4).
داسو - جدول رقم (3):
_ a 4 —_ ee [eee
Cee ne ‏متوسلة‎ ‏م ا لس ا‎
TGA ‏م وأظهرت‎ YA ‏امتصاص لدرجة حرارة بدء انصهار مستنتتجة تبلغ حوالى‎ DSC ‏أظهرت‎ ‎١ ‏فى الكتلة مقداره‎
B ‏تحضير أملاح المركب‎ :)٠8( ‏الطريقة‎ ‏أ): الطريقة العامة لتحضير الملح‎ -١68( ‏الطريقة‎ ‎٠‏ تم استخدام الطريقة العامة التالية لتحضير أملاح المركب 8: تمت إذابة ‎٠٠١‏ ملى جرام من المركب 3 (أنظر التحضير السابق) فى © ملى لتر من ‎Js MIBK (methyl isobutyl ketone)‏ هذا المحلول تمت إضافة محلول آخر من الحمض المناسب (التركيز ‎١‏ أو ‎١,5‏ مكافئ مولارى؛
‎a0 —‏ - كما تم بيان ذلك فى الجدول رقم ) +"( مذاب فى ‎١‏ ملى لتر من ‎MIBK‏ وبعد التقليب لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ تم نزع المذيب عن طريق استخدام مبخر دوار. تمت إذابة المادة الصلبة المتبقية مرة أخرى فى حوالى ‎A‏ ملى لتر من ‎acetonitrile‏ و ‎HO‏ بنسبة ‎٠:١‏ ‏وأعطى التجفيف بالتجميد مادة غير ‎crystalline‏ عديمة اللون فى كل ‎Alls‏ ‏الحمض المستخدم: ‎Esylate (ethanesulfonic acid)‏ ‎Besylate (benzene sulfonic acid)‏ ‎Cyclohexylsulphamate‏ ‎Sulphate‏ ‎Bromide ٠١‏ ‎p-Toluenesulphonate‏ ‎2-Naphtalenesulfonate‏ ‎Hemisulfate‏ ‎Methanesulphonate‏ ‎Nitrate yo‏ ‎Hydrochloride‏ ‏يتم إدراج البيانات المميزة المناسبة فى الجدول رقم ‎)٠١(‏ كالتالى:
(V+) ‏جدول رقم‎
VV AA T4Y, YY.) Y Esylate oo ‏1ر71‎ ‎TARY ‏الا العف‎ ١ ‏6ل‎ Cyclohexyl- 7١ sulphamate ‏عر الا‎
YN
07١ Toluenesulphonate ‏راعلا‎ ‎5711 Naphtalenesulfonate 711 ‏مركتلا‎ AA, Y Hemisulfate 0 ; . ‏ا‎ ‎175 ‎1:1 ‎57,1١ 14 1 Methanesulphonate a | [Jee 2071 044 ‏نم كح‎ Nitrate
Cn ‏ا ا‎ oY) 674 ‏حي‎ Hydrochloride on 7 [mn [eee . crystalline ‏كل الاملاح التى تشكلت فى هذا المثال كانت غير‎
YiYe
‎ay -‏ - الطريقة ‎-١78(‏ ب): تم تحضير أملاح غير ‎crystalline‏ اخرى من المركب3 باستخدام تقنيات مماثلة لتلك التى تم وصفها فى الطريقة ‎-١8(‏ أ) السابقة باستخدام الأحماض التالية:- ‎1,2-Ethanedisulfonic (0.5 salt)‏ ‎1S-Camphorsulfonic °‏ ‎(+/-)-Camphorsulfonic‏ ‎p-Xylenesulfonic‏ ‎2-Mesitylenesulfonic‏ ‎Saccharin‏ ‎Maleic \‏ ‎Phosphoric‏ ‎D-glutamic‏ ‎L-arginine‏ ‎L-lysine‏ ‎L-lysine * HCI Vo‏ ‎Y\Yo‏
الطريقة ‎-١8‏ ج: تحضير ‎hemi-1,5-naphtalenedisulfonic acid salt‏ من المركب 3 المتبلر.: تمت إذابة المركب 3 غير المتبلر ( ‎٠8‏ ملى جرام) فى 0,¥ ملى لتر من ‎2-propanol‏ ‏ونصف مكافئ من ‎1,5-naphthalene-disulfonic acid tetrahydrate‏ (مذابة فى ‎١‏ ملى لتقردرمن 2-2:008001). وتم تقليب العينة طوال الليل. تمت ملاحظة جسيمات صغيرة فقط (غير ‎crystalline ©‏ ( أو نقط زيتية بواسطة المطيافية وتم ‎pan‏ العينة حتى درجة الجفاف. الطريقة ‎VA‏ د؛: تحضير ‎hemi-1 ,5-naphtalenedisulfonic acid salt‏ من المركب ‎B‏ المتبلر. تم إجراء تجربة التبلر ‎crystallinity‏ عند درجة الحرارة المحيطة. وتمت إذابة المركب ‎B‏ غير المتبلر ‎+f)‏ جرام) في ‎ethanol‏ )1,0 ملي ‎(b=‏ وتمت إضافة نصف مكافئ من ‎Yo ) 1,5-naphthalene -disulfonic acid tetrahydrate‏ جرام ‎١6‏ في ‎٠ ethanol‏ ومن ثم » \ ثمت إضافة ‎V) heptane‏ و٠‏ ملي ‎(A‏ حتى أصبح المحلول معتم قليلاً . وبعد مرور ‎١‏ دقيقة أصبح المحلول متعكراً. وبعد حوالي ‎Ve‏ دقيقة تم الحصول على طبقة ملاط رقيقة وتمت إضافة كمية إضافيةمن ‎Heptane‏ .وبعد ذلك تم ترك الملدط طول الليل لينضج. ولتخفيف طبقة الملاط السميكة؛. تمت إضافة مخلوط من ‎heptane s ethanol‏ (*, ملي لتر و١‏ ملي لترعلى الترتيب) ‎٠‏ وبعد حوالي ساعة تم ترشيح الملاط وتم غسل البلورات باستخدام مخلوط من ‎ethanol‏ ‎heptane 3 ١١‏ بنسبة ) ‎١٠ : y,0‏ وأخيرا ثم غسلها باستخدام ‎heptane‏ نقي . وثم تجفيف البلورات عند درجة الحرارة المحيطة لمدة يوم واحد. وبلغ وزن البلورات افيد جرام . الطريقة ‎YA‏ = ه : تحضير ‎hemi-1,5-naphtalenedisulfonic acid salt‏ من المركب 3 . تمت إذابة مركب 3 غير متبلر (9 ‎٠.٠٠١‏ جرام) في ‎٠١‏ ملي لتر من ‎2-propanol‏ بالإضافة إلى ‎Ye‏ ملي لتر ‎Caddy. ethyl acetate‏ إضافة ‎YoY‏ ملي جر ام من : ‎YiYe‏
‎1,5-naphtalene-disulfonic acid tetrahydrate‏ مذاب في ‎٠١‏ ملي لتر من ‎2-propanol‏ ؛ وذلك نقطة نقطة. وتم تكوين مادة مترسبة بعد مرور حوالي © دقائق. وتم تقليب الملاط طول ‎Jl‏ ‏ومن ثم تم ترشيحه.
‏الطريقة ‎-١8(‏ و): تحضير ‎hemi-1,5-naphtalenedisulfonic acid salt‏ من المركب 3 : -
‎٠‏ ثمت ‎VA)‏ ؛ ملي جرام من ‎,5-naphtalene-disulfonic acid salt‏ 1 في ‎٠١‏ ملي لتر من ‎٠ 1-propanol‏ وتم تسخين المحلول لدرجة الغليان لكي يتم تحلل المادة. وتم ترك المحلول طول الليل عند درجة الحرارة المحيطة حتى يتبلر وبعد ذلك تم فصل البلورات بالترشيح. الطريقة ‎VA)‏ ز): تحضير متبلر من :
‎- : 3 ‏من المركب‎ Crystalline Compound B, hemi-1,5-naphtalenedisulfonic acid salt 61,7( ‏و) وتم تحلل المادة الصلبة المتبقية‎ -١ A) ‏لأصلي الناتج من الخطوة‎ ١ ‏ثم تبخير السائل‎ ٠ ‏وتم ترك المحلول‎ .١ : ‏بنسبة ؟‎ ¢ 1-propanol | acetonitrile ‏ملي جرام) في + ملي لتر من‎ ‏طول الليل عند درجة الحرارة المحيطة ليتبلر ومن ثم تم فصل البلورات بالترشيح.‎ ‏من‎ hemi-1,5-naphtalenedisulfonic acid salt: ‏ح): تحضير متبلر من‎ YA) ‏الطريقة‎ ‎- : 33 ‏المركب‎
‎١‏ تمت إذابة العينة الناتجة من الطريقة ‎A)‏ ١ج‏ في حوالي ¥ ملي لتر من ‎methanol‏ . وتمت إضافة ‎ethanol‏ (حوالي * ملي لتر) كمضاد للمذيب عند درجة الحرارة المحيطة وتمت إضافة بلورات بدء تبلر. لم يحدث تبلرء وبالتالي فإن المذيبات تم تبخيرها (حوالي نصف الكمية) وتمت
SE
‏وتم‎ . crystallinity ‏وبلورات بدء التبلر‎ (A ‏(حوالي ¥ ملي‎ ethanol ‏إضافة جزء جديد من‎ ‏عندما تم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة أثناء الليل.‎ crystalline ‏تشكيل جسيمات‎ hemi-1,5-naphtalenedisulfonic acid salt ‏ط): تحضير متبلر من‎ -١١8( ‏الطريقة‎ ‏مكافئ من‎ ١ ‏وتمت إضافة‎ 2-propanol ‏ملي جرام) في‎ ٠7/1 ( ‏تمت إذابة مركب 3 غير متبلر‎ ‏بشكل كامل؛ وكانت‎ 2-propanol ‏مذاب في‎ ¢ 1,5-naphthalene-disulfonic acid tetrahydrate © ‏وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة تبلغ 44 م لمدة‎ ٠ ‏حوالي 4 ملي لتر‎ 2-propanol ‏كمية‎ ‏دقيقة وتم تشكيل مادة مترسبة . وثم تبلر الجسيمات طبقا لمطيافية ضصوء مستقطب . وتم‎ Ae ‏ترشيح العينة.‎ ‏المركب‎ (so hemi-1,5-naphtalenedisulfonic acid salt ‏ى): تحضير متبلر من‎ VA) ‏الطريقة‎ ‎-:B 0٠ ‏ملي جرام) في‎ 4 ( B ‏من المركب‎ 1 ,5-naphtalenedisulfonic acid salt ‏تمت إذابة‎ ‏ملي لتر). وتمت إضافة‎ ¥) Methyl ethyl ketone ‏وتمت إضافة‎ . methanol ‏ملي لتر‎ 8 ‏وثم تفصل البلورات بالترشيح‎ . crystallinity ‏عملية التبلر‎ lag ‏تبلر إلى المحلول‎ PRY ‏بلورات‎ ‏وبعد ذلك تم تجفيفها في الهواء.‎ Methyl ethyl ketone ‏وتم غسلها باستخدام‎ ‏من‎ hemi-1,5-naphtalenedisulfonic acid salt : ‏ك): تحضير متبلر من‎ -١8( ‏الطريقة‎ ١٠ - : 3 ‏المركب‎ ‏وتم تسخين‎ 1-Butanol ‏ملي جرام) في 7,9 ملي لتر من‎ ١ ( ‏تمت إذابة مركب 3 غير متبلر‎ naphthalene-disulfonic ‏المحلول إلى 468 أم. وفي كأس آخر تمت إذابة 4,/ا5 ملي جرام من‎ ‏في ؟ ملي لتر من 001ها1-30. وتمت إضافة نقطتين من محلول الحمسض‎ 48 tetrahydrate
YiYo
_ \ ٠ ١ _ إلى المحلول الخاص بالمركب 33 . ومن ثم تمت إضافة بلورات بدء تبلر إلى المحلول وبعد ساعتين تمت إضافة الجزء المتبقي من محلول الحمض (عند 40 "م) بشكل بطئ. وبعد ذلك تم تقليل درجة الحرارة ببطء حتى تصل إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك إستمر تقليب الناتج طول الليل. وتم ترشيح الملاط وتم غسله باستخدام ‎1-Butanol‏ وتم تجفيفه في وسط مفرع عند ‎oo‏ درجة حرارة تبلغ ‎te‏ 5 لمدة ساعتين. وبلغت الحصيلة ‎JAY‏ التمييز : تم تمييز بلورات ‎hemi-1,5-naphtalenedisulfonic acid salt‏ من المركب ‎B‏ ؛ والتى تم الحصول - : ‏د) عالية؛ وذلك عن طريق الرئين النووي المغناطيسي كمايلي‎ -١8( ‏من الطريقة‎ Lele تمت إذابة ‎7١,‏ ملي جرام من الملح في ‎deuterated methanol‏ ؛ وتم بحث كمية مقدارها ‎٠,7‏ ‎Le ٠‏ لتر باستخدام مطيافية الرنين النووي المغناطيسي. وتم استخدام توليفة من التجارب المكونة من تجارب ‎oi)‏ نووي مغناطيسي في بعد واحد ‎1D‏ ( 11 و ‎°C‏ و ‎NOE‏ منتقى) وأخرى في .(gHMBC ‏و‎ gHSQC 5 gCOSY) 2D ‏بعدين‎ وتكون كل البيانات مطابقة تماماً للهيكل البنائي المفترض؛ الموضح فيما يلي. ويتم تخصيص كل ذرات الكربون وكذلك البروتونات المرتبطة بذرات الكربون. ويتم استبدال البروتونات المرتبطة ‎١‏ بذرات غير متجانسة بالنسبة لل ‎deuterium‏ من المذيب ولم يتم كشفها. وتتواجد معظم حالات الرنين في أطياف ‎'H‏ و ‎°C NMR‏ في بعد واحد ‎1D‏ كمجموعات من قمتين. وتمثل السبب في ذلك في الدوران البطئ حول الرابطة 69-1110 ؛ والذي ينتج عنه إثنان من ‎atropisomer‏ التي تتواجد في نفس الوقت في المحلول. وتعتبر تجربة ‎NOE‏ في بعد واحد 10 دليلاً على ذلك. عندا يشع الرنين الخاص ‎atropisomer‏ واحد؛ ينتقل التشبع إلى القمة المناظرة ‎atropisomer‏ الآخر.
Y\Yo
‎٠ Y —‏ \ ب_ ولم تظهر حالات الرنين المناظرة للأيون المضاد للمركب ‎1,5-naphtalenedisulfonate‏ أي ‎.atropisomerism‏ ‏© ‏4 ‏0 0 5 3 2 0 14 9 8 6 5 ‎١ /‏ ” )10 7 0 ‎x OH 11 12 1° 17 720‏ ‎F F 7‏ ‎r 18 19 NH.‏ ‎o- 22‏ 0=$=0
‎eq .‏ 27 28 29 محفده ‎A‏ ‏يوجد هناك أربع ذرات فلور في الجزئ. وهي تزيد من حالات الرنين المجزئة بالنسبة لبعض ‎oo‏ البروتونات وذرات الكربون. وتتم تجزئة كل من رنين البروتون وذرة الكربون المناظر للموضع
‎: ‏الموضع. وتكون ثوابت الإقران كما يلي‎ (fluorine ‏نتيجة للإقران الدوراني مع نواتي‎ )١( ‏هرتز. ومن ناحية ثانية ؛ فإن رنين‎ YAY ibd ge ‏هرتز و‎ VY ‏ين 27 تساوي‎ - 6,4 ‏البروتون المناظر ل 1119 يكون عبارة عن إشارة مزدوجة مشوهة بها .م37 تساوي‎ (VA) ‏في الموضع‎ fluorine ‏هرتز نتيجة للإقران الدورانى مع أنوية‎
‎٠٠‏ وتظهر أيضاً حالات رنين الكربون المناظرة لكل من 017 و 18© و 619 و 020 تقارن مع أنوية ‎fluorine‏ المذكورة. وتكون حالات رنين كل من 17© و 020 ثلاثية ولها ‎op‏ 27 تساوي ‎VA‏ هرتز و ‎PT‏ تساوي ‎١١‏ هرتز؛ على التوالي. وتكون ‎Alla‏ رنين ‎C18‏ ثنائية الإزدواج لها ثوابت إقران . 7' تساوي ‎75١‏ هرتز و 37 تساوي ‎A‏ هرتز. وتكون ‎Ala‏ رنين ‎C19‏ من النوع متعدد الرنين.
‎YiYo
اسيل - وبمقارنة قيم تكاملات حالات الرنين المناظرة للأيون المضاد للمركسب ‎1,5-naphtalenedisulfonate‏ مع المركب الأصلي يتم الحصول على علاقة بين كميات منضبطة لأيون مضاد فردي للمركب ©1,5-08011016060159015002متبلر مع جزيئين من المركب الأصلي . ويتم توضيح تخصيص الإزاحة الكيميائية ل ‎TH‏ و ‎PC NMR‏ والإرتباطات بين البروتون 0 والبروتون في الجدول رقم ‎(VY)‏
— 3 ٠ $ — : ( ١١ ‏جدول رقم‎ ‏هرتز | ترابط من‎ Tun | ‏العدد الذري | النوع | إزاحة ©70/ جزء | إزاحة 11/جزء في‎ ‏في المليون* المليون” وتعديدية خلال رابطة‎
HY ‏مع‎ ‎: ‎nd 73 (Jur) 6.87 )0 117.5° r : na na na 153.3 2’ 5,7 nd 7.11)“ 119.6 3 : na na 135.8 4 3,7 nd 7.28 (t)" 124.9 5’
ETE we na na na 145.3 3.5 nd 7.12 (t)" 117.1 k nd na 5.07 (s) 73.6 8’
EE: ‏ا قن اا انا‎ na na na 173.5 12°, 13° nd a:4.01 (m) b:3.93 (m) 48.6 11: 11, 3 nd a:2.61 (m) b:2.03 (m) 22.8 12° 12 6.0 and 4.70 (dd) 62.8 CH 13 12° 94 5.14 (dd) 65.8 13 5.6 and 9.1 na na na 173.2 14° nd nd 4.51 (m) 32.5 16° na na na 159.9 21 nd na 3.92 (s) 64.8 24’ 26,27 | 86 | 897(d) | 1310 | CH [ 28
Yivo
‎Veo -‏ - ‎pda?‏ إلى رنين المذيب عند £9 جزء في المليون. *"تشير إلى رنين المذيب عند ‎VOY‏ جزء في المليون. ‎Ss‏ - فردي؛ 0 - مزدوج؛ 00 - ثنائي ‎cpl)‏ + - ثلاثي؛ 0 > متعدد. 4 تم الحصول عليها في تجربة ‎.gCOSY‏ ‎oe‏ الرنين يكون ‎Lo‏ نتيجة للإقران مع نواتي ‎F1 fluorine‏ . ىآ تساوي 777 هرتز. * الرنين يكون ‎dais Lo‏ للإقران مع نواتي ‎F18 fluorine‏ ‎Ter‏ تساوي ‎CANA‏ ‏8 الرنين يكون ثنائي الإزدواج نتيجة للإقران مع أنوية ‎C18 fluorine‏ . ‎Ter Ve‏ تساوي ‎Yoo‏ هرتز و ‎Ter‏ تساوي + هرتز. ! الرنين يكون متعدداً نتيجة للإقران مع نواتي ‎.F18 fluorine‏ الرنين يكون ‎Lo‏ نتيجة للإقران مع نواتي ‎F18 fluorine‏ . ‎Ter‏ تساوي ‎١١‏ هرتز. " إقران ‎Tug‏ مع البروتونات في الموضع ‎meta‏ لم يتم تحلله بالكامل. ‎=na yo‏ غير ‎LB‏ للتطبيق؛ 00 - غير محدد. تم تحليل بلورات من ‎hemi-1,5-naphtalenedisulfonic acid salt‏ من ‎+S yall‏ 3 (والقى تم الحصول عليها من الطريقة ‎VA‏ - ط عالية؛ وذلك عن طريق استخدام ‎XRPD‏ وتم إدراج النتائج في الجدول التالي (جدول رقم ‎(VY‏ وكذلك تم توضيحة في الشكل رقم )0(
- ١1 (VY) ‏جدول‎ ‎es ‏عع ا ال‎
-الا.١‏ - وقد أوضحت ‎DSC‏ ماصاً للحرارة تصل درجة حرارة بدء الانصهار المستكملة بالاستقراء إلى حوالى ‎a VAY‏ كما أوضحت ‎TGA‏ 70,79 فقد بالوزن بين ‎1٠١ - Yo‏ م. اختصارات ‎acetyl = AC‏ ‎APCI‏ = التأين الكيميائى فى الضغط الجوى ) فيما يتعلق ب ‎(MS‏ ‎APT ©‏ = التأين فى الضغط الجوى ( فيما يتعلق ب ‎(MS‏
= aq ‏(إذا لم يتم تحديد العكس)‎ (S)-azetidine-2-carboxylate = Aze(&(S)- Aze) tert-butyloxycarbonyl = Boc ( NMR ‏يتعلق ب‎ Lad) ‏ضوء غامر‎ = br
(MS ‏التأين الكيميائى ( فيما يتعلق ب‎ = 61 ٠ ‏أيام‎ =d ) NMR ‏قطب ثنائى (فيما يتعلق ب‎ =d dicyclohexyl carbodiimide = DCC ) NMR ‏يتعلق ب‎ Leg) ‏زوج من الأقطاب الثنائية‎ =d d di-isobutylaluminium hydride =DIBAL-H ١٠١
- ١٠١ ّ diisopropylethylamine = DIPEA 4-(N,N-dimethyl amino) pyridine = DMAP
N,N-dimethylformamide = DMF dimethylsulfoxide= DMSO differential scanning colorimetry ‏القياسات اللونية بالمسح التفاضلى‎ = DSC © deep vein thrombosis ‏تجلط الأوردة الغائرة‎ = DVT 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride = EDC equivalents ‏متكافنات‎ = eq ‏الرش بالكهرباء‎ = ES 1 881 = سطح بينى للرش بالكهرباء ‎ethyl = Et‏ ‎diethyl ether = ether‏ ‎ethyl acetate = EtOAc‏ ‎ethanol = EtOH‏ diethyl ether =Et;,0 ٠١
YiYe
- ١.8 —
O-(azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’ ‏ستتتصمسد الإطاعصتقا)- "7ا,‎ hexafluorophosphate = HATU [N,N.N’ ,N’-tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate] = HBTU ‏(على أساس السياق)‎ hydrochloric acid, hydrogen chloride gas or hydrochloride salt = HCI] hexane =Hex acetic acid = HOAc ‏الفصل الكروماتوجرافى للسائل ذى الأداء العالى‎ = HPLC ‏الفصل الكروماتوجرافى للسائل‎ = LC ( NMR ‏خط طيفى عديد المقومات (فيما يتعلق ب‎ =m methyl = Me methanol = MeOH ٠ ‏دقيقة‎ = min ‏المطيافية الكتلية‎ = MS methyl tert-butyl ether = MTBE ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ = NMR acetate = OAc ‏مح‎
- ١١ - para-amidinobenzylamino = Pab para-amidinobenzylamine = H-Pab ‏على كربون‎ palladium = Pd/C phenyl = Ph (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate = PyBOP ‏ه‎
(NMR ‏يتعلق ب‎ Led) ‏؟ = ربع‎ tetrabutylammonium fluoride = QF a8 yall ‏درجة حرارة‎ > 1 ( NMR ‏يتعلق ب‎ lad) ‏مفرد‎ - 5
‎PEG 660 12-hydroxy stearate = solutol ٠‏ (مخفض للتوتر السطحى لا أيونى) : < ثلاثى (فيما يتعلق ب ‎(NMR‏ ‎[N,N,N ,N’-tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uronium tetrafluoroborate] = TBTU‏ ‎triethylamine =TEA‏ ‎2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl = Teoc‏
‎2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical = TEMPO ٠٠
‎١١١ -‏ - ‎trifluoroacetic acid = TEA‏ ‎TGA‏ = تحليل بالقياس الوزنى الحرارى ‎tetrahydrofuran = THF‏ ‎TLC‏ = الفصل الكروماتوجرافى رفيع الطبقة ‎oo‏ 17 >< فوق البنفسجى وتحمل البوادىء -0؛ و-ويو ‎ts de‏ و ‎ter‏ معانيها العادية: طبيعى و ثانوى و أيزو؛ وثلاثى وقد تم شرح الاختراع بواسطة الأمثلة التالية مثال ‎١‏ ‏مركب (أ) ‎Yo‏ ميكرومول ‎cl ethanol / PEG400 ٠٠‏ 5/8/5 (وزن/وزن) / حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة بواسطة إذابة مركب (أ) فى ‎¢0/0/o PEG 400/ethanol/water‏ (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم إعطاء هذه التركيبة إلى الكلاب عن طريق الفم بواسطة التزقيم مرة واحدة يومياً لمدة © أيام. وتعطى الجرعة ١٠١ميكرو‏ مول/كجم تركيزات بلازما قصوى تتراوح بين ‎755-1١8‏ ميكرو مولر(١١-؛‏ 75 ميكرو مول/لتر) بعد الجرعة ‎ve‏ الأولى و 781-185ميكرومولر (787-15ميكرو مول/لتر) بعد الجرعة الخامسة.
‎١١١ -‏ - مثال ؟ مركب (أ) ‎٠‏ ميكرومول ‎ela ethanol [ PEG 400‏ 4/5/5 (وزن/وزن) 7 حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة بواسطة إذابة مركب )1( فى 400 ‎ethanol PEG‏ /ماء ‎£0/efe ٠‏ (وزن/وزن) ‎ST ٠‏ يتبع ذلك التقليب برفق. وتم إعطاء هذه التركيبة إلى الفئثران عن طريق الفم بواسطة التزقيم مرة واحدة يومياً لمدة © أيام. وقد أعطت الجرعة 500 ميكرو مول/كجم تركيزات بلازما قصوى تتراوح بين 1,51-7,17 ميكرو مولر(1,541-7,17 ميكرو مول/لتر) بعد الجرعة الأولى و ٠١,0-7,١٠٠ميكرومولر ‎58a) 2,07, 0 Y)‏ مول/لتر) بعد الجرعة الخامسة. مثال ؟ ‎٠‏ مركبل) ‎٠‏ ميكرومول ‎tofefe elf ethanol [ PEG 400‏ (وزناوزن) 7 حتى ‎Ja)‏ ‏تم تحضير تركيبة بواسطة إذابة مركبلا) فى 400 ‎ethanol PEG‏ /ماء ‎٠‏ 5/8/5 (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم إعطاء هذه التركيبة إلى ‎UMN‏ عن طريق الفم بواسطة التزقيم مرة واحدة يومياً لمدة © أيام. وقد أعطت الجرعة 800 ميكرو مول/كجم تركيزات بلازما ‎Vo‏ قصوى تتراوح بين ‎Y Y, 1-v, LI‏ ميكرو مولر( ‎Y, K-V, ٠.‏ *ميكرو مول/لقر) يعد الجرعة الأولى و 7,٠-7,8”ميكرومولر(“,٠‏ - 7,8”ميكرو مولر/لتر) بعد الجرعة الخامسة.
‎WY -‏ - مثال ؛ مركب (أ) ‎YOu‏ ميكرومول ‎elf ethanol | PEG 0‏ 5/5/*؟ (وزن/وزن) 7 حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة بواسطة إذابة مركب )1( فى 400 ‎ethanol PEG‏ /ماء ‎40/8/5٠‏ (وزن/وزن) ف 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎٠٠٠١‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. مثال ‎o‏ ‏مركب (أ) ‎١‏ ميكرومول ‎ethanol | PEG 400‏ إماء ‎٠١/٠١٠١‏ (وزن/وزن) / حتى ‎Je)‏ ‎٠‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى 400 ‎ethanol PEG‏ إماء ‎[Y/Y‏ ملا (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎٠٠١‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. مثال > مركب )1( )© ميكرومول ‎ethanol / PEG400 ٠‏ إ/ماء ‎٠١/٠١٠١‏ (وزن/وزن) 7 حتى ١مل‏ واحتوى الماء على +0 ميكرو مول/مل من ‎tartaric acid‏ ‎Yive‏
‎١١٠6 -‏ - تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى 400 ‎PEG‏ حمضى/ ‎ethanol‏ /ماء ‎٠٠٠‏ (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. ويصل ‎pH‏ هذا المحلول إلى ,2. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎You‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. ° مثال ‎١7‏ ‏مركب )1( £8 ميكرومول ‎ethanol / PEG 400‏ إماء ‎15/8/٠١‏ (وزناوزن) 7 حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى 400 ‎suf ethanol PEG‏ ١٠م‏ (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎You‏ مرة على ‎٠‏ الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. مثال ‎A‏ ‏مركب )1( ‎AA‏ ميكرومول ‎15/5/٠١ sl ethanol / PEG 0‏ (وزن/وزن) 7 حتى ١مل‏ احتوى الماء على ‎٠‏ © ميكرو مول/مل من ‎tartaric acid‏ . ‎HCl ٠‏ حتى 1زم حت كمية كافية تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى ‎1o/e/t+ PEG 400/ethanol/water‏ (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم ضبط ‎pH‏ هذا المحلول عند ‎TV‏ عن طريق ‎Yivo‏
مج \ \ — إضافة ‎HCI‏ .وتكون قابلية مركب )1( للذوبان أعلى ‎fre‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. مثال 9 مركب (أ) ‎٠‏ ميكرومول ٠ه‏ 286400 / ‎4٠ elf ethanol‏ /5/** (وزن/وزن) 7 حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب )1( فى ‎00/0/t PEG 400/ethanol/water‏ (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎Tee‏ مرة على : الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. مثال ‎٠١‏ ‎٠‏ مركب() 4 ميكرومول ‎٠ elf ethanol | PEG 400‏ 5/5/** (وزن/وزن) 7 حتى ‎Je)‏ ‏احتوى الماء على ‎5٠‏ ميكرو مول/مل من ‎tartaric acid‏ . ‎HCI‏ حتى ‎¥,A= pH‏ كمية كافية تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب "( فى ‎oo/o[¢ + PEG 400/ethanol/water‏ ‎٠‏ (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم ضبط ‎pH‏ هذا المحلول عند ‎YA‏ عن طريق إضافة 1101 .وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎٠٠٠١‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. ‎١‏
‎١١1 -‏ - وتستقر التركيبات الخاصة بمركب (أ) فى هذه المادة الناقلة لمدة ؟ ‎peal‏ على الأقل عند ‎Yo— >‏ م ‎٠‏ ‏مثال ‎١١‏ ‏مركب (أ) ‎١‏ ميكرومول ‎1٠١/4١ Hydroxypropyl-B-cyclodextrin/water ٠‏ (وزن /وذن) 7 حتى ‎Je)‏ ‎HCI‏ حتى ‎pH‏ حار كمية كافية تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب 0( فى ‎Hydroxypropyl-B-cyclodextrin/water‏ ‏(وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق.وتم ضبط ‎pH‏ هذا المحلول عند 7,؛عن طريق إضافة ‎HCL‏ . وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان ‎7٠٠0 Jef‏ مرة على الأقل فى هذه المادة ‎٠٠‏ الناقلة منها فى الماء وحده. مثال ‎١١‏ ‏مركب )( 1 ميكرومول ‎VY /YA Hydroxypropyl-B-cyclodextrin/water‏ )08059( حتى ١امل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب 0 فى ‎Hydroxypropyl-B-cyclodextrin/water‏ ‎YY / 78. ١‏ (وزن/وزن) 7# ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده.
‎١١٠ -‏ - مثال ‎VY‏ ‏مركب (أ) ‎٠‏ ميكرومول ‎٠١ PEG 400/ethanol/solutol™/water‏ ]°/€4/0 (وزن/وزن) ‎ZL‏ حتى ‎Jal‏ ‏تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب )1( فى ‎PEG 400/ethanol/ solutol ™/water‏ ‎٠‏ 50/5/5/50 ماء (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتكون قابلية مركب() للذوبان ‎Ae lef‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة ‎Lede‏ فى الماء وحده. مثال ‎VE‏ ‏مركب (أ) ‎٠‏ ميكرومول ‎PEG 400‏ إماء ‎0/4٠‏ (وزن/وزن) ‎Lo‏ حتى ١مل‏ ‎٠‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى 400 2506 ثم يتبع ذلك التقليب برفق لمدة ‎١‏ ‏ساعة على الأقل؛ ثم إضافة الماء إلى الحجم النهائى. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎٠‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة ‎lee‏ فى الماء وحده. مثال ‎Yo‏ ‏مركب )1( ‎OF‏ ميكرومول ‎٠‏ 226400 /ماء © 8/7 (وزن/وزن) / حتى ١مل‏ واحتوى الماء على ‎5٠‏ ميكرو مول/مل من ‎tartaric acid‏
‎YYA -‏ - تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب(ا) فى 400 ‎PEG‏ ثم يتبع ذلك التقليب برفق لمدة ‎١‏ ‏ساعة على الأقل؛ ثم إضافة الماء إلى الحجم النهائى. وتكون قابلية مركب(أ) للذوبان ‎You lef‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. مثال ‎١١‏ ‏ه مركب )( ‎OA‏ ميكرومول ‎PEG 0‏ /ماء ‎Ou [e ٠‏ (وزن/وزن) 7 حتى امل تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب(ا) فى 400 ‎PEG‏ ثم يتبع ذلك التقليب برفق لمدة ‎١‏ ‏ساعة على الأقل؛ ثم إضافة الماء إلى الحجم النهائى. وتكون قابلية مركب() للذوبان أعلى ‎Yoo‏ ‏مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة ‎Lee‏ فى الماء وحده. ‎٠١‏ مثال ‎VY‏ ‏مركب () ‎AA‏ ميكرومول ‎77/1١7 elf PEG 400‏ (وزن/وذزن) 7 حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى 400 256 ثم يتبع ذلك التقليب برفق لمدة ‎١‏ ‏ساعة على الأقل؛ ثم إضافة الماء إلى الحجم النهائى. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎fen vo‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. ‎Yive‏
‎١١8 -‏ - مثال ‎VA‏ ‏مركب )1( ‎AY‏ ميكرومول ‎4/١/4858 elf ethanol PEG 400‏ © (وزن/وزن) 7 حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى 400 ‎ethanol/ PEG‏ إماء 6ه ‎٠‏ (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى £00 مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. مثال ‎Ya‏ ‏مركب (أ) 4 ميكرومول ‎/١/4© elf ethanol] PEG 400‏ © (وزن/وزن) / حتى ١مل‏ ‎٠‏ احتوى الماء على ‎9٠‏ ميكرو مول/مل من ‎tartaric acid‏ ‎HCI‏ حتى ‎pH‏ حر كمية كافية تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى 400 ‎ethanol/ sacs PEG‏ /ماء ‎0¢/1/t0‏ ‏(وزن/وزن) / ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم ضبط ‎pH‏ هذا المحلول عند 7, باستخدام ‎HCl‏ ‏. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎8808٠0‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة ‎Logie‏ فى ‎Vo‏ الماء وحده.
‎\Y. —‏ - مثال ‎Yo‏ ‏مركب() ‎٠١١‏ ميكرومول ‎elf ethanol / PEG 400‏ *7/7/4© (وزن/وزن) 7 حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى 400 ‎ethanol PEG‏ /ماء 6ه ‎٠‏ (وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎55٠‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. مثال ‎YY‏ ‏مركب (أ) 7 ميكرومول ‎©7١4١ elf ethanol/ PEG 0‏ (وزناوزن) / حتى ١مل‏ ‎٠‏ واحتوى الماء على ‎*٠‏ ميكرو مول/مل من ‎tartaric acid‏ ‎HCI‏ حتى ‎¢,Y= pH‏ كمية كافية تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب 0( فى 400 ‎ethanol/ aes PEG‏ /ماء ‎oY/Y/to‏ ‏(وزن/وزن) 7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم ضبط ‎pH‏ هذا المحلول عند 9,؛ عن طريق إضافة ‎HCL‏ . وتكون قابلية مركب(أ) للذوبان ‎Ave Jef‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة ‎yo‏ منها فى الماء وحده. ‎Yive‏
‎١17١ -‏ - مثال ‎YY‏ ‏مركب (أ) £7 ميكرومول اط /ماء ‎5١/٠٠١‏ (وزناوزن) 7 حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى المادة الناقلة ثم يتبع ذلك التقليب برفق لمدة ‎١‏ ‏م ساعة على الأقل. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان ‎YY lef‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحذه. مثال ‎YY‏ ‏مركب )1( ‎YH‏ ميكرومول ها /ماء ‎1١/7 ١‏ (وزن/وزن) / حتى ١مل‏ ‎٠‏ ثم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى المادة الناقلة ثم يتبع ذلك التقليب برفق لمدة ‎١‏ ‏ساعة على الأقل. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان ‎You of‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة ‎Leia‏ فى الماء وحده. مثال ‎Yi‏ ‏مركب (أ) © ميكرومول ‎٠ HCl ١٠‏ ميكرومول الماء حتى امل 03 / 110 حتى ‎pH‏ = 1 كمية كافية ‎Yivo‏
‎١77 -‏ - تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى حجم منخفض من كمية مزدوجة تحتوى على نفس العدد من الأوزان الجزيئية من 110 ثم يتبع ذلك التقليب برفق ‘ والتخفيف حتى امل . وثم ضبط ‎pH‏ المحلول النهائى عند 7,. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى ‎٠7١‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. ° مثال ‎Yo‏ ‏مركب )1( ‎٠‏ ميكرومول الماء حتى ١مل‏ ‎HCI‏ حتى ‎٠,١ =pH‏ كمية كافية ‎٠١ = pH a NaOH‏ كمية كافية ‎٠‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى الماء وإضافة ‎HCL‏ للحصول على ‎V=pH‏ ثم تقليب المحلول برفق. وتم تعديل ‎pH‏ المحلول النهائى ليصل إلى ‎7,٠‏ باستخدام ‎NaOH‏ وتكون قابلية المركب (أ) للذوبان ‎Jef‏ £0 مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. وتم إعطاء هذه التركيبة بالفم إلى ‎IA‏ فى دراسة حركية مقارنة. ‎v1 Jt‏ ‎vo‏ مركب )( ‎٠‏ ميكرومول ‎miglyol‏ 0 جم/جم من مركب أ ‎DMA‏ حتى ‎Jo)‏
‎١177 -‏ - تم تحضير مركب عن طريق إذابة مركب (أ) فى ١مل‏ من ‎miglyol/ DMA‏ ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان 500859 مرة على الأقل أعلى فى هذه المادة الناقلة منها فى الماء وحده. مثال 7١؟‏ م مركب )( ‎٠‏ ميكرومول ‎Yo miglyol‏ «جم/جم من مركب أ ‎ethanol‏ حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب )1( فى ١مل‏ من ‎miglyol/ ethanol‏ ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتكون قابلية مركب (أ) للذوبان أعلى 508068 مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة ف" منها فى الماء وحذه. مثال ‎YA‏ ‏مركب (أ) ‎٠‏ ميكرومول ‎ethanol‏ حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى ١مل‏ من ‎methanol‏ ثم يتبع ذلك التقليب ‎ve‏ برفق. وتستقر المادة فى هذه التركيبة لمدة أطول من ‎١‏ أسبوع.
‎١74 -‏ - مثال ‎Ya‏ ‏ولتحضير جسيمات دقيقة؛ تم استخدام محلول أم من مركب (أ) يصل إلى حوالى ١٠٠مللى‏ مولر فى ‎ethanol‏ . ويتضمن ذلك أيضاً ‎Yo‏ 7 (وزن/وزن) من ‎miglyol‏ ‘ وثم تقدير ذلك على كمية المادة. وتم تخفيف المحاليل ١/١٠باستخدام‏ محلول موازنة ؛ يتكون من 75007 (وزن/وزن) من ‎٠‏ 2777 و ‎YO‏ ,+ مللى مولر من 505 فى الماء. ويتم الخلط الذى يعتبر بارامتر حرج ‎elt‏ ‏تحضير الجسيمات الدقيقة سريعاً وفورياً. وتم حقن محلول العقار سريعاً فى محلول الموازنة أثناء العملية فوق السمعية. وبعد التخفيف إلى ١/١٠فى‏ المحلول المائى ؛ تم الحصول على جسيمات دقيقة تصل إلى حوالى ‎٠‏ انانومتر. وبعد 7 ساعات فى درجة حرارة الغرفة ¢ لم تتغير أحجام الجسيمات. أ مثال 7 مركب (أ) ؛ ميكرومول ‎saline/ethanol/solutol‏ 5/98 /*(وزن /وزن) 7 حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (أ) فى ‎salinefethanol/solutol‏ 0 | © ]© (وزن وزن) ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم إعطاء المحلول عن طريق الفم إلى ‎OAD‏ ويصل تركيز ‎LD ١‏ فى مركب (د) إلى ‎١,57‏ ميكرو مول/لتر بعد ‎١‏ ساعة. وتم إعطاء المحلول إلى الفئران تحت الجلد وتصل تركيزات البلازما فى مركب (د) و (أ) إلى ‎١74‏ و 76١٠ميكرو‏ مول/لتر على التوالى» بعد ‎١‏ ساعة.
‎Y oo —‏ أ _ مثال ‎١‏ ‏مركب (ب) ؟ ميكرو مول ‎saline/ethanol/solutol‏ 0 | © / © (وزناوزن) 7 حتى ‎١‏ مل تم ‎Hua ad‏ تركيبة بواسطة إذابة مركب (ب) فى ‎ofo/4+ saline/ethanol/solutol‏ @ (وزن/وزن)7 ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم إعطاء المحلول عن طريق الفم إلى ‎OA‏ وتصل تركيزات ‎La BU‏ لمركب (ب) ومركب (ه) على التوالى إلى ‎٠١,7‏ و ‎١.15‏ ميكرو مول/لترء بعد ‎١‏ ساعة. وتم إعطاء المحلول إلى الفئران تحت الجلد وتصل تركيزات البلازما لمركب (ب) و (ه) إلى ‎١4‏ و ‎١,7‏ ميكرو مول/لتر على التوالى ؛ بعد ‎١‏ ساعة. مثال ‎١‏ ‎-٠‏ مركب (ج) ؛ ميكرو مول ‎d+ saline/ethanol/solutol‏ ]© ]© (وزن/وزن) 7 حتى ‎١‏ مل تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة مركب (ج) فى ‎o/e[4 + saline/ethanol/solutol‏ (وزن/وزن)” ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم إعطاء المحلول عن طريق الفم إلى ‎Sol‏ ‏ووصلت تركيزات البلازما فى مركبات (ج) و(و) على التوالى إلى ‎١,59٠,"‏ ميكرو مول/لتر ‎Vo‏ بعد اساعة. ‎as‏ إعطاء المحلول للفئقران ‎Cad‏ الجلد ووصلت تركيزرات البلازما في مركبات (ج و (و) إلى ‎١,75‏ و ‎١,5‏ ميكرو مول/لتر؛ على التوالى؛ بعد ‎١‏ ساعة.
‎١77 -‏ - مثال ‎vy‏ ‏مركب ‎D (trifluoroacetate salt)‏ © ميكرومول محلول ملحى +مليجم/مل حتى امل تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة الملح من مركب (د) فى ١مل‏ من محلول ملحى ثم يتبع ذلك ‎٠‏ التقليب برفق. مثال ‎ve‏ ‏مركب ‎D (trifluoroacetate salt)‏ /اميكرو مول ‎EtOH‏ 0 , .مل محلول ملحى (١؟مليجم/مل)‏ حتى ‎da)‏ ‎٠‏ تم تحضير التركيبة عن طريق إذابة الملح من مركب (د) فى ‎١‏ مل من ‎saline/ethanol‏ ثم يتبع ذلك التقليب برفق. مثال ‎Yo‏ ‏مركب ‎D (trifluoroacetate salt)‏ هٌّ ميكرو مول ‎Jae, ¥ EtOH‏ ‎vo‏ محلول ‎ale‏ (مليجم/مل) حتى ١مل‏
‎YY -‏ - تم تحضير التركيبة عن طريق إذابة الملح من مركب (د) فى ‎١‏ مل من محلول ‎saline/etanol‏ ‏ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم إعطاء المحلول للفئران تحت الجلد ووصل تركيز البلازما فى مركب (د) إلى ‎١,55‏ ميكرو مول / لتر بعد ‎١‏ ساعة. مثال ‎١‏ ؟ © مركب ‎E (acetate salt)‏ ؛ ميكرو مول ‎EtOH‏ "...مل محلول ملحى ‎PEN‏ امل ‎ethanol‏ 5 يتبع ذلك التقليب برفق. وتم إعطاء المحلول للفئثران تحت الجلد ووصل تركيز ‎٠‏ البلازما فى مركب (ه) إلى ‎١,75‏ ميكرو مول / لتر بعد ‎١‏ ساعة. مخال لم مركب ‎F (trifluoroacetate salt)‏ ؛ ميكرو مول ‎Jae, oY EtOH‏ محلول ملحى حتى ‎da)‏ ‎١‏ ثم تحضير تركيبة عن طريق إذابة الملح من مركب (و) فى ‎١‏ مل من محلول ‎saline/ethanol‏ ‏ثم يتبع ذلك التقليب برفق. وتم إعطاء المحلول ‎il‏ تحت الجلد ووصل تركيز البلازما فى مركب (و) إلى ‎١97‏ ميكرو مول / لتر بعد ‎١‏ ساعة.
‎YYA -‏ - مثال ‎YA‏ ‏مركب ‎YY E (acetate salt)‏ مليجم تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة الملح من مركب (ه) فى ‎١‏ مل من محلول ‎salinefethanol‏ ‏هه ثم يتبع ذلك التقليب برفق. ‎va Jl‏ مركب ‎YY F (trifluoroacetate salt)‏ مليجم محلول ملحى ١مليجم/مل‏ حتى ١مل‏ تم تحضير تركيبة عن طريق إذابة الملح من مركب (و) فى ‎١‏ مل من محلول ملحى ثم يتبع ذلك ‎Yo‏ التقليب 38( . مثال ‎٠0‏ ‏مركب ‎analed A (as esylate salt)‏ ماء حتى ١مل‏ تم تحضير محلول عن طريق إذابة فائض مركب (أ) مثل ‎esylate salt‏ فى ¥ مل من الماء ؛ ثم ‎١‏ يتبع ذلك التقليب برفق طوال الليل. وتمت مراقبة التركيز النهائى للمحلول بعد الترشيح حتى وصل إلى ¢ ١مليجم/مل‏ عند ‎YY = pH‏
‎١79 -‏ - مثال ‎4١‏ ‏مركب مثل ‎axle YY A (esylate salt)‏ ‎Sodium phosphate buffer pH‏ حل احا حتى ‎١‏ مل تم تحضير محلول عن طريق إذابة ‎١١١‏ مليجم من مركب 00( مثل ‎esylate salt‏ فى 5 مل من م منظم ‎sodium phosphate‏ ؛ ثم يتبع ذلك التقليب برفق طوال الليل. وتمت ‎Ad pe‏ تركيز نهائى من المحلول بعد الترشيح حتى يصل إلى © مليجم / مل عند ‎X,Y = pH‏ مثال 7؛ مركب (أ)(مثل ‎esylate salt‏ ) 7٠مليجم‏ منظم ‎pH sodium phosphate‏ حثرة ‎+,Y=1‏ حتى ‎١‏ مل ‎٠‏ تم تحضير محلول عن طريق إذابة ‎Yo‏ مليجم من مركب )1( مثل ‎esylate salt‏ فى ¥ مل من منظم ‎sodium phosphate‏ ثم يتبع ذلك التقليب برفق طوال الليل. وتمت مراقبة تركيز نهائى للمحلول بعد الترشيح حتى يصل إلى ‎١,١‏ مليجم / مل عند 11م = #,. مثال 7 يمكن تصنيع التركيبات المجففة بالتبريد التالية وفقاً للتقنيات التى تم وصفها فى مثال واحد أو ‎vo‏ أكثر من الأمثلة (5-1؟) المذكورة بأعلى: ‎YiYo‏
ارس ‎a‏ - مركب ‎٠ (A)‏ ميكرومول ‎٠ mannitol‏ مليجم ماء حتى ‎١‏ مل ‎HCl ٠‏ حتى 1زم ‎٠,١-‏ كمية كافية 1 حتى ‎٠,١ = pH‏ كمية كافية ‎-b‏ مركب ‎٠ (d)‏ ميكرومول ‎٠ mannitol‏ مليجم ‎٠‏ الماء حتى ‎Jet‏ ‎HCI‏ حتى 1م١٠‏ كمية كافية ‎٠,١ = pH ia NaOH‏ كمية كافية ‎ne‏ ‏مركب )€( ‎٠‏ ميكرومول ‎٠ mannitol ٠‏ مليجم
‎١9١ -‏ - الماء حتى ١مل‏ ‎HCI‏ حتى 1زم - ‎٠,١‏ كمية كافية 3 حتى آزم - «,¥ كمية كافية ‎—d‏ ‏ه مركب ‎٠ (f)‏ ميكرومول ‎٠ mannitol‏ ١مليجم‏ الماء حتى ١مل‏ ‎i HCI‏ آزم- ‎٠.١‏ كمية كافية ‎٠. - pH i NaOH‏ كمية كافية ‎-e‏ ‏مركب ‎٠ (B)‏ ميكرومول ‎mannitol‏ ٠مليجم‏ الماء حتى ١مل‏ ‎HCI‏ حتى ‎V,+=pH‏ كمية كافية ‎NaOH ٠‏ حتى ‎VY,» =pH‏ كمية كافية
‎١7 -‏ - 1 مركب ‎٠ (C)‏ ميكرومول ‎٠ | mannitol‏ مليجم الماء حتى ١مل‏ ‎HCl ٠‏ حتى آزم- ‎٠,١‏ كمية كافية 13 حتى ‎pH‏ - .9 ض كمية كافية رج مركب ‎(A)‏ (مثل ‎salt‏ عتداروء ) 4 ١مليجم‏ ‎٠ mannitol‏ مليجم ‎٠‏ الماء حتى ‎de)‏ ‎HCI‏ حتى ‎V,+=pH‏ كمية كافية 31 حتى ‎٠١ = pH‏ كمية كافية ‎—h‏ ‏مركب ‎esylate salt Jie) (A)‏ ( 1 مليجم ‎٠ mannitol ٠‏ مليجم
‎YY -‏ - الماء حتى ‎Jad‏ ‎\,+=pH a HCI‏ كمية كافية ‎٠,١ = pH J» NaOH‏ كمية كافية ثم ترشيح المحاليل بالتعقيم اختيارياء على سبيل المثال من خلال مرشح به غشاء ‎YY‏ ‏0 ميكرومتر. ويتم وضع المحاليل (معقمة أو خلاف ذلك) فى أوعية مناسبة (مثل قوارير) ويتم تجفيف التركيبات بالتجميد باستخدام معدات قياسية . وقد يتم إحكام غلق القوارير فى معدات تجفيف بالتجميد تحت غلاف من ‎nitrogen‏ . مثال 44 ‎(Dos |. (ides‏ مركب )1( ‎polyvinylpyrrolidone‏ ‏سليلوز دقيق التبلر ‎YAY‏ 10 ‎microcrystalline cellulose‏ ‎Sodium starch glycolate‏
- ١74 -
تم خلط السواغات ‎excipients‏ والعقار وتحويلها إلى حبيبات مع 1690 ‎polyvinyl pyrrolidone‏
مذاب فى الماء. ثم تم تجفيف الحبيبات فى فرن تجفيف . وتم تزليق المادة المحببة باستخدام
‎sodium stearyl fumarate‏ وضغطها فى أقراص باستخدام جهاز ضغط من الخارج.
‏وتم اختبار ثلاثة أقراص منفردة لتحرير العقار فى وسط 900 مل باستخدام جهاز الذوبان ‎USP‏ ‏م ‎(‘Alu + ADE) (Y)‏ عند 00 دورة فى الدقيقة و ‎“١7‏ م. ووصل وسط الذوبان المستخدم إلى ‎٠,١‏
‎| sodium phosphate ais ‏مولر من‎ ١1 ‏و‎ (VY=pH) hydrochloric acid ‏مولر من‎
‎.(1,A=pH)‏ وتم قياس الكمية بالداخل باستخدام تكنولوجيا © لنظام الألياف البصرية باستخدام
‎7٠‏ ؟نانومتر كطول موجى تحليلى عند استخدام )+ مولر من 1101 كوسط الذوبان وباستخدام
‎Yo‏ ناتومتر كطول موجى تحليلى عند استخدام منظم ‎phosphate‏ يصل1]م إلى 1,8 كوسط ‎٠‏ ذوبان. وتم استخدام ‎Yoo‏ نانومتر كطول موجى مرجعى مع كلا الوسطين. وفى الساعتين
‏الأولتين للتحليل؛ تم قياس التحرر كل ‎Vo‏ دقيقة؛ ثم كل ساعة لباقى فترة التحليل. وتم تقديم
‏النتائج فى الجدول التالى.
‏[' تم صنع سلة رباعية الزوايا حسب الطلب من سلك مناخل ملحومة فى أحد جوانبها العلوية
‏الضيقة بطرف قضيب من الصلب . ويوضع القضيب عبر غطاء وعاء الذوبان وتثبيته بواسطة ‎vo‏ صمولتين من التفلون؛ على بعد 7,7 سم من مركز الوعاء . وتم ضبط الحافة السفلية من قاع
‏السلة لتكون على بعد ‎١‏ سم أعلى القلاب. وتتجه السلة على امتداد تيار التدفق بحيث يستقر
‏القرص المختبر على حافته].
- \Yo - to ‏مثال‎ ‎mse | Ge
Microcrystalline cellulose
‎Ar -‏ - وتم خلط السواغات ‎excipients‏ مع العقار وتحبيبها باستخدام ‎k90 polyvinylpyrrolidone‏ مذاب فى الماء. وعندئذ ثم تجفيف الحبيبات فى فرن تجفيف وتم تزليق الحبيبات باستخدام ‎Sodium stearyl fumarate‏ وضغطها فى صورة أقراص باستخدام مكبس لا تمركزى مثال £1 ‎(dosh |‏ لكمية )1( سليولوز دقيق التبلر ‎VAY‏ 0“ ‎Microcrystalline cellulose‏ © وتم خلط السواغات ‎excipients‏ مع العقار وتحبيبها باستخدام ‎k90 polyvinylpyrrolidone‏ مذاب فى الماء. وعندئذ تم تجفيف الحبيبات فى فرن تجفيف وتم تزليق الحبيبات باستخدام ‎Sodium stearyl fumarate‏ وضغطها فى صورة أقراص باستخدام مكبس لا تمركزى. مثال ‎ty‏ ‏نس لوزن (مجم) ‎(ws‏ ‎i‏ ‏سليولوز دقيق التبلر ‎To VAY‏ ‎Microcrystalline cellulose‏
- لا - وثم خلط السواغات ‎excipients‏ مع العقار وتحبيبها باستخدام ‎k90 polyvinylpyrrolidone‏ مذاب فى الماء. وعندئذ تم تجفيف الحبيبات فى فرن تجفيف. وتم تزليق الحبيبات باستخدام ‎Sodium stearyl fumarate‏ وضغطها فى صورة أقراص باستخدام مكبس لا تمركزى مثال ‎EA‏ ‏م المركب أ ‎N10‏ ميكرومول ‎PEG 414‏ حتى ‎١‏ مل وتم تحضير صيغة بإذابة المركب أ فى 414 ‎PEG‏ مٌُحمَّض وتثلى ذلك تقليب هادئ. مثال £4 المركب أ ‎N10‏ ميكرومول ‎PEG300 ٠‏ حتى ١مل‏ وتم تحضير صيغة بإذابة المركب أ فى 300 ‎PEG‏ مُحمَّض وتلى ذلك تقليب هادئ. مثال ‎or‏ ‏المركب أ ‎V1‏ ميكرومول ‎PEG 200‏ حتى ‎١‏ مل ‎Vo‏ وتم تحضير صيغة بإذابة المركب أ فى 200 ‎PEG‏ مُحمَّض وتلى ذلك تقليب هادئ.
- ١8 oy ‏مثال‎ ‏المركب (ز) ؛ ميكرو مول‎ ‏مل‎ ١ ‏(وزن/وزن) 7 حتى‎ 5/90 saline/ethanol/solutol 7 ‏(وزن/وزن)‎ ©/5/90 saline/ethanol/solutol ‏تم تركيب تحضيره بإذابة المركب 6 فى‎ ‏وتلى ذلك تقليب هادئ.‎ oo oy ‏مثال‎ ‏المركب (ى) ؛ ميكرو مول‎ ‏مل‎ ١ ‏(وزن/وزن) 7 حتى‎ © 5/50 saline/ethanol/solutol ‏(وزن/وزن)7‎ ©fe[d+ saline/ethanol/solutol (AT ‏تم تركيب تحضيره بإذابة ض المركب‎ ‏وتلى ذلك تقليب هادئ.‎ ٠ ‏مثال ؟ه‎ ‏المركب ( ح ) ¢ ميكرو مول‎ ‏مل‎ ١ ‏(وزن/وزن) 7 حتى‎ ©5980 saline/ethanol/solutol 7 ‏(وزن/وزن)‎ ©/8/90 saline/ethanol/solutol ‏تم تركيب تحضيره بإذابة المركب 11 فى‎ ‏وتلى ذلك تقليب هادئ.‎ ١
‎١9 -‏ - مثال ‎of‏ ‏اا لذن مص لكمية (7) ‎a wea‏ اد | الا سليولوز دقيق التبلر ‎VY Yau‏ ‎Microcrystalline cellulose‏ ‎Ce | wmagon‏ ‎Ce semen‏ ويمكن تحضير الصيغة وفقاً لمثال 7؛ السابق. مثال ‎oo‏ ‏الوزن الكمية (7) (مجم) ‎n-propane sulphonic acid salt‏ للمركب ‎i‏ ‏سليولوز دقيق التبلر ‎Microcrystalline cellulose‏ ‎i on‏ ا ‎le‏ ‏ويمكن تحضير الصيغة وفقاً لمثال £ السابق.
سد ع \ — مثال يه الوزن (مجم) الكمية )7( ‎pea‏ المركب ! سليولوز دقيق ‎v4 Yoo Microcrystalline all‏ ‎cellulose‏ ‏صوديوم ‎ONC‏ متشابكة ويمكن تحضير الصيغة وفقاً لمثال 47 السابق. مثال ‎ov‏ ‏م٠‏ المركب أ : ‎YE‏ ميكرومول ‎of ٠١ Al © PEG 400/ethanol/water‏ 1 (وزن/وزن) ا حتى ‎١‏ مل ثم تحضير صيغة بإذابة المركب أ فى 400 ‎ethanol/PEG‏ /ماء ‎15/1٠/75‏ (وزن/وزن)7 وتلى ذلك تقليب هادئ. وكانت درجة ذوبان المركب أ أعلى ب ‎٠٠١‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة بالمقارنة بالماء فقط. والصيغة ثابتة عند وضعها فى ‎Sank‏ لمدة شهرين على الأقل.
‎VEY -‏ - مثال ‎oA‏ ‏المركب أ ‎Ass‏ ‏ميكرومول ‎50/٠١٠١ PEG 400/ethanol/water‏ (وزن/وزن) 7 حتى ‎١‏ مل ‎٠‏ تم تحضير صيغة بإذابة المركب أ فى 400 ‎50/٠١/5٠ elf ethanol/PEG‏ (وزن/وزن)7 وتلى ذلك تقليب هادئ. وكانت درجة ذوبان المركب أ أعلى ب ‎7008١0‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة بالمقارنة بالماء فقط. مثال ‎oq‏ ‏المركب ‎Can i‏ ‎Ve‏ ميكرومول ‎citric acid‏ .ل ميكرومول 110 حتى اس ‎EE us‏ 1 و الكمية الكافية ‎ethanol /PEG 400‏ / مجم /مل/01ة11 ‎١/٠١١‏ © (وزن/وزن)/ حتى ‎١‏ مل ‎Yo‏ ثم تحضير صيغة بإذابة المركب ‎i‏ فى 400 6 إماء 4 / ‎A ٠‏ 8 (وزن/وزن) / وتلى ذلك تقليب هادئ. وكانت درجة ذوبان المركب أ أعلى ب ‎١1500860‏ مرة على الأقل فى هذه المادة الناقلة بالمقارنة بالماء فقط.
‎VEY - |ّ‏ - مثال .+ المركب أ ‎YE‏ ميكرومول ‎citric acid‏ © ميكرومول ‎HCl‏ حتى اس هيدرو جيني 8 الكمية الكافية ‎ethanol ©‏ /ماء ‎ANYY‏ (وزن/وزن)7 حتى ‎١‏ مل تم تحضير تركيبه بإذابة المركب أ فى ‎ethanol‏ وتلى ذلك تقليب هادئ. وبعد ذلك تمت إضافة ‎citric acid‏ والماء حتى الوصول إلى الحجم النهائى وتم ضبط الاس الهيدروجيني ‎pH‏ ‏ليكون3,7. ودرجة ذوبان المركب أ فى هذه المادة الناقلة أعلى ب ‎٠٠١‏ مرة على الأقل منها فى الماء فقط. والصيغة ثابتة فى المجمد لمدة لا تقل عن شهر. ‎ye‏ مثال ‎>١١‏ ‏المركب أ ¥ ميكرومول ‎citric acid‏ © ميكرومول ‎HCL‏ حتى اس هيدروجيني ‎7,١ pH‏ الكمية الكافية 4مجم/مل ‎NaCl‏ حتى ‎١‏ مل ‎١‏ ثم تحضير تركيبه بإذابة المركب أ فى ‎citric acid‏ فى محلول ملحى فسيولوجى مع التقليب هادئ. وتم ضبط ‎oY)‏ الهيدروجيني ‎pH‏ ليكون ‎YT‏ والصيغة ثابتة فى المجمد لمدة لا تقل عن ؟ شهور. ‎Yivo‏
‎١67 -‏ - ‎Jl‏ ؟١‏ المركب أ (فى صورة ملح ‎٠ ( besylate‏ ميكرومول ‎citric acid‏ © ميكرومول ‎HCL‏ حتى الوصول إلى اس هيدروجيني ‎7,١ pH‏ الكمية الكافية ٠ه‏ 400 ‎el ethanol/PEG‏ 58/5/40 (وزن/وزن)/ حتى ‎١‏ مل تم تحضير تركيبه بإذابة المركب أ و 400 ‎ee/e/é ٠0 «lf cthanol/PEG‏ (وزن/وزن) 7 يحتوى على ‎citric acid‏ وتلى ذلك تقليب هادئ. وضبط للاس الهيدروجيني ‎pH‏ ليصبح ‎XU‏ ‏والصيغة ثابتة فى المجمد لمدة لا تقل عن شهر. مثال 1 ‎٠‏ المركب أ (فى صورة ملح ‎besylate‏ ) 0 ميكرومول ‎citric acid‏ © ميكرومول ‎HCL‏ حتى الوصول إلى اس هيدروجيني ‎PH‏ 7,7 الكمية الكافية ‎ethanol/PEG 0‏ إماء + ‎Yo/o[Y‏ (وزن/وزن)/” حتى ‎١‏ مل تم تحضير تركيبه بإذابة المركب أ و 400 ‎15/5/٠١ el ethanol/PEG‏ (وزن/اوزن)7 ‎\o‏ المحتوى على ‎citric acid‏ وتلى ذلك تقليب هادئ. وتم ضبط ‎ocd‏ الهيدروجيني ‎pH‏ ليصبح ‎RR‏
- ١64 -
مثال ؛٠>‏ المركب د (فى صورة ‎YO (acetate salt‏ ميكرومول ‎elf ethanol/PEG 0‏ + 5/4/*© (وزن/وزن)/ حتى ‎١‏ مل ‎tartaric acid‏ : المكون أ (ملح ‎acetate‏ د)؛ كميات مولارية متساوية + 0 ملى مول زيادة
‎HCL ©‏ حتى اس هيدروجيني ‎7,١ pH‏ الكمية الكافية
‏تم تحضير تركيبه بإذابة المركب .د فى 400 ‎oofo/t+ ols ethanol/ asl PEG‏ (وزن/وزن)7 وتلى ذلك تقليب هادئ. وتم ضبط الاس الهيدروجيني ‎pH‏ لهذا المحلول ليصبح 1 بإضافة 11©1. وتركيبات المادة د فى هذه المادة الناقلة ثابتة ‎sad‏ لا تقل عن شهرين عند درجة حرارة أقل من ‎١٠-‏ م
‎To ‏مثال‎ ٠١ ‏المركب أ .25 مجم‎ ‏مجم‎ Os (Cps Yo...) HPMC ‏مجم‎ ٠ Solutol HS15
‏ماء حتى امل ‎el ethanol/PEG 400 ٠‏ 0 8/5/4 (وزن/وزن)/ حتى ‎١‏ مل تم تعليق ‎HPMC‏ فى ماء ساخن وإضافة 5010101 المصهور مع التقليب الشديد. وتم تبريد هذا المحلول فجائياً وإضافة المركب أ مع التقليب الشديد لتكوين مُعلق ‎am‏ التشتيت.
م $ \ _ مثال ‎١“‏ ‏المركب ‎i‏ (فى صورة ملح ‎٠ ( besylate‏ مجم ‎٠٠٠٠١( HPMC‏ سنتى بواز) © مجم ‎٠ Solutol 5‏ مجم هه ماء حتى امل تم تعليق ‎HPMC‏ فى ماء ساخن وإضافة 501001 المصهور مع التقليب الشديد. وتم تبريد المحلول فجائياً وإضافة ‎besylate) TS pall‏ ) مع التقليب الشديد لتكوين مُعلق جيد التشتيت. مثال ‎>١7‏ ‏المركب د (فى صورة ملح ‎(acetate‏ ؟ ميكرومول ‎٠‏ فنعة ه00 © ميكرومول ‎HCI‏ حتى اس هيدرو جيني د الكمية الكافية 4 مجم/مل ‎NaCl‏ حتى ‎١‏ مل تم تحضير صيغة بإذابة المركب أ ‎citric acids‏ 3 محلول ملحى فسيولوجى مع التقليب الهادئ. وثم ضبط الاس الهيدروجيني ‎pH‏ ليصبح +,. والصيغة ‎Al‏ فى ‎Yaaldl‏ لمدة لا تقل ‎ve‏ عن ؟ شهور.
- ١471 -
مثال ‎TA‏ ‏لتحضير جسيمات ذات حجم يقاس بالنانومتر تم استخدام محلول من المركب ب بتركيز حوالى ‎٠‏ ملى مولار فى ‎ethanol‏ . وتضمنت العملية أيضاً استخدام ‎AYO‏ (وزن/وزن) ‎miglyol‏ ؛ محسوبة على أساس كمية المادة. وتم تخفيف المحاليل لتصبح ‎٠١/١‏ باستخدام محلول مثبت
م يتكون من 70.7 (وزن/وزن) 770 و ‎١75‏ ملى مولار 505 فى الماء. وكانت مرحلة التقليب الحرجة سريعة وفورية. وتم حقن محلول العقار بسرعة فى محلول مثبت أثناء المعالجة بالموجات فوق الصوتيّة. وبعد التخفيف ‎٠١/١‏ فى المحلول المائى؛ تم الحصول على جسيمات ‎Aja gil‏ قياسها حوالى ‎٠٠١١‏ ‏نانومتر . وبعد "7 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ لم ‎ay‏ حجم الجسيمات.
‎١‏ واختيارياً يمكن استخدام ‎Ya DMA‏ من ‎ethanol‏ ¢ ويمكن استبعاد ‎٠ miglyol‏ كما يمكن أن تكون درجة التخفيف أكبر ‎.)7١/١(‏ ويمكن الحصول على جسيمات يتراوح حجمها بين ‎٠٠١‏ ‎Yew‏ نانومتر بتوليفات مختلفة.
‏مثال 4 المركب ‎٠٠ B‏ ميكرومول
‎ethanol/PEG 400 \o‏ /ماء ‎١‏ مل تم تحضير تركيبه بإذابة المركب ب فى 400 ‎58/5/5٠ ely ethanol/PEG‏ (وزن/وزن)7 وتلى ذلك & ‎Ly‏ تقليب هادئ. وتركيبات ب (عند 0,+ مجم/مل) فى هذه المادة الناقلة ثابتة لمدة لا تقل عن شهر عند درجة حرارة أقل من ‎Yom‏ م.
‎VEY -‏ - مثال ‎Ve‏ ‏المركب ‎YY.
B‏ ميكرومول ‎Yefo ts el ethanol/PEG 0‏ (وزن/وذن)7 حتى ‎١‏ مل م تم تحضير تركيبه بإذابة المركب ب فى 400 ‎Yofo[te ely ethanol/PEG‏ (وزن/وزن)7 وتلى ذلك تقليب هادئ. مثال الا المركب ‎٠ ْ B‏ مجم ‎You ov) HPMC‏ سنتى بواز) © مجم ‎٠ Solutol HS15 ٠١‏ مجم ماء حتى ١مل‏ تم تعليق ‎HPMC‏ فى ماء ساخن وإضافة 5010101 المصهور مع التقليب الشديد. وتم تبريد هذا المحلول فجائياً وإضافة المركب ب مع التقليب الشديد لتكوين ‎Blade‏ جيد التشتيت. مثال ‎VY‏ ‎١‏ المركب ج (فى صورة ملح ‎(acetate‏ 4 ميكرومول 4 مجم/مل ‎NaCl‏ حتى ‎١‏ مل
‎YEA -‏ - تم تحضير تركيبه بإذابة المركب 1 فى 4 مجم/مل ‎NaCl‏ مع التقليب هادئ. والاس الهيدروجيني ‎pH‏ الذى يتم الحصول عليه لهذه الصيغة هو ‎—A‏ 4 مثال ‎VY‏ ‏المركب ج 0 ميكرومول ‎ethanol/PEG 400 ٠‏ /ماء (وزن/وذن)/ حتى ‎١‏ مل تم تحضير تركيبه بإذابة المركب ج فى 400 ‎ethanol/PEG‏ /ماء ‎٠‏ 5/5/5 (وزن/وزن)7 وتلى ذلك تقليب هادئ. وتركيبات ج (عند ‎١,5‏ مجم/مل) فى هذه المادة الناقلة ثابتة لمدة شهر على الأقل عند درجة حرارة الغرفة أو أقل منها. مثال ‎VE‏ ‎٠‏ المركب ج ‎١‏ ميكرومول ‎Hydroxypropyl-B-cyclodextrin/water‏ حتى ‎١‏ مل ‎٠٠‏ (وزن/وزن)7 تم تحضير تركيبه بإذابة المركب ج فى ‎A+ [X+ Hydroxypropyl-B-cyclodextrin/water‏ (وزن/وزن)”7 وتلى ذلك تقليب هادئ. وتركيبات ج فى هذه المادة الناقلة ثابتة لمدة لا تقل عن ‎ve‏ ل
- ١489 - مثال ‎Vo‏ ‏المركب و (فى صورة ملح ‎Jes See YA (trifluoroacetate‏ 9 مجم/مل ‎NaCl‏ حتى ‎١‏ مل تم تحضير تركيبه بإذابة المركب و فى 45 مجم/مل ‎NaCl‏ مع التقليب الهادئ. وكان الاس م الهيدروجيني ‎pH‏ الذى تم الحصول عليه من * إلى 4. وتركيبات و فى هذه المادة الناقلة ثابتة لمدة لا تقل عن اسبوعين عند درجة حرارة الغرفة أو اقل. مثال ألا تم تحضير قرص وفقا للطريقة العامة المتبعة فى مثال 4 ؛ ‎dosh |‏ لكمية (7) ملح ‎(Ses‏ ‏سليولوز دقيق التبلر ‎You‏ 0" ‎Microcrystalline cellulose‏
Yyvo
.و١‏ - بيانات الإنبعاث الزمن (بالدقيقة) النسبة المئوية للمادة المنبعثة فى محلول منظم ذى اس هيدروجيني ‎pH‏ ‎A‏ ‎ee‏ ‎Yyve‏
— \ 0 \ — مثال ‎VY‏ ‏تم تحضير قرص ‎Why‏ للطريقة العامة المذكورة فى مثال ؛ ؛ ‎op ||‏ لكي ( ‎ope‏ شرب سليولوز دقيق التبلر ‎V¢ Ya‏ ‎Microcrystalline cellulose‏ ‎be me‏ كما يمكن تحضيرات تركيبات أخرى تتراوح فيها كمية ملح ‎besylate‏ للمركب أ بين 500 ‎Yoo oo‏ مجم؛ وتشبه نسبة المكونات الأخرى تلك النسب المذكورة فى مثال ‎IY‏ ‎Yivo‏
‎o Y —‏ \ — مثال ‎VA‏ ‏تم تحضير قرص وققاً للطريقة العامة المذكورة فى مثال £4 لوزن ‎(oo)‏ | الكمية () ‎YY tA Hemi-Naphthalene 1,5-disulphonic acid salt‏ للمركب ب ‎k90 _polyvinylpyrrolidone‏ سليولوز دقيق التبلر ‎Microcrystalline cellulose‏ ‎Sodium starch glycolate‏ ‎Sodium stearyl fumarate‏ كما يمكن ‎Lal‏ تحضير تركيبات أخرى تستخدم فيها كمية تبلغ ‎You‏ مجم أو ‎Yoo‏ مجم من نصف ملح نفثالين )© حمض الداى سلفونيك للمركب ب؛ وتكون نسبة باقى المكونات مشابهة لتلك المذكورة فى مثال ‎NA‏ ‏ومن السمات الخاصة للاختراع يمكن ذكر الأتى : ‎YiYo‏
‎o y —‏ \ — ‎ -١‏ صيغة صيدلانية ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ تشتمل على مركب من الصيغة ‎(D‏ كمكون فعال: ‎F 2‏ 0 جسم مط ‎HO /‏ ‎NH,‏ ‏0
‎Cl OR! 5
‏حيث
‏'ج تمثل ‎alkyl Cp,‏ به استبدال بمستبدل200:0 واحد أو أكثر؛
‎R®‏ تمثل ‎hydrogen‏ « أو ‎hydroxy‏ أو ‎methoxy‏ + أو ‎ethoxy‏ ¢ و
‎¢Y ‏تمثل صفرء أو 1 أو‎ n ‏مقبولة صيدلانية‎ carrier ‏أو مادة حاملة‎ diluent ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومادة مخففة‎ ٠
‏منه؛
‏بشرط ألا تحتوى الصيغة فقط على:
‎٠‏ محلول لمكون فعال واحد مع الماء؛ ه محلول لمكون فعال واحد مع ‎dimethylsulphoxide‏ ¢
‎: ethanol ‏محلول لمكون فعال واحد فى خليط مع‎ ٠ Vo
‎¢d+ 1 01 0: ‏الماء‎ : hydroxy stearate —PEG 66012
‎Yivo
‎١66 -‏ - ‎—Y‏ صيغة صيدلانية ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ كما سبق شرحها فى السمة رقم ‎١‏ حيث يكون المكوّن الفعّال هو : ‎Ph(3-Cl1)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe);‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe);‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe); °‏ ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab;‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(0O)-(S)Aze-Pab(OH);‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF);‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH);‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab; or, Vo‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCH,CH;F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH).‏ ‎YF‏ صيغة صيدلانية صلبة ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ كما سبق شرحها فى ‎Aad)‏ رقم ‎١‏ حيث يكون ‎Sal‏ الفعّال هو : ‎Ph(3-Cl)(5-OCHE)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):;‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); or, yo‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe),‏ ‏أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً.
‎yoo -‏ - ؛- ‏ صيغة صيدلانية صلبة ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ كما سبق شرحها فى السمه رقم ‎Cun ١‏ يكون المكون الفغّال هو ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-‏ ‎(S)Aze-Pab(OMe)‏ أو حمض ىر ‎alkanesulfonic‏ أو ملح أريل سلفونيك منه به استبدال اختيارى. ‎٠‏ 0— صيغة قابلة للحقن ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ كما سبق شرحها فى السمة رقم ‎١‏ حيث يكون المكون الفعّال هو : ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab;‏ ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF); or‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab.‏ ‏.1 استخدام الصيغة المشروحة فى السمة رقم ‎١‏ كدواء. ‎-V‏ استخدام الصيغة المشروحة فى السمة رقم ‎١‏ فى تصنيع دواء لعلاج اضطراب قلبى وعائى. ‎—A‏ طريقة لعلاج إضطراب قلبى وعائى فى مريض يعانى من؛ أو يكون معرضاً للإصابة بالاضطراب ‎Cua op Saal‏ تشتمل تلك الطريقة على إعطاء المريض كمية مؤثرة ‎Vo‏ علاجياً من الصيغة الصيدلانية المشروحة فى السمة رقم ‎.١‏ ‏4— عملية لعمل صيغة ذات إنبعاث فورى ‎WS immediate release‏ سبق شرحها فى السمة رقم ‎.١‏ ‏1— المركب ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH)‏ ‏كما يتم أيضاً توفير صيغة يمكن الحصول عليها بأى من الطرق و/أو الأمثلة المشروحة هنا.

Claims (1)

  1. ‎١1 -‏ - عناصر_الحماية ‎-١ ١‏ صيغة قرص صيدلانية تعطى بالفم ذات انبعاث فوري ‎immediate release‏ تشتمل على "مركب له الصيغة ( كمكون فعال: تم م6 0 ‎N (1)‏ ‎NH, v‏ 0 ‎Cl OR!‏ ؛ 00 حيث ض 8 اج تمثل ‎~CHF,‏ أو ‎«—~CH,CH,F‏ ‎R? 1‏ تمثل ‎hydroxy sf ¢ hydrogen‏ أى ‎ethoxy ¢ « methoxy‏ « ‎v‏ و« تمثل صفر أو 7؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ‎A‏ ومادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياً بكمية ‎q‏ حتى ‎Tee‏ (وزن/ وزن) من | التركيبة النهائية يتم اختيارها من ‎monobasic calcium‏ ‎phosphate Va‏ ى ‎dibasic calcium phosphate‏ (وتشمل : ‎dibasic calcium phosphate dihdrate ١‏ + و ‎dibasic calcium phosphate‏ ‎(anhydrate VY‏ « وى ‎«tribasic calcium phosphate‏ و 1801088 و سليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose VY‏ ¢ وسليلوز دقيق التبلر معالج بالسيليكا ‎microcrystalline‏ ‎csorbitol s « mannitol 5 esilicified cellulose Ve‏ ونشا (مثل نشا الذرة أو البطاطس أو ‎\o‏ الأرز)؛ و ‎calcium lactate’ 5 «glucose‏ » و ‎ccalcium carbonate‏ وحيث يكون المكون 1 الفعال § ‎of gall‏ المخففة ‎diluent‏ والسواغات ‎excipients‏ الاختيارية الأخرى ‎7٠٠١‏ من ‎١‏ التركيبة (وزن/ وزن) ‎—Y ١‏ صيغة صيدلاتية ذات انبعاث فوري ‎as immediate release‏ لعنصر الحماية 5 \ ‎of‏ ‎o‏
    0 ‎Y‏ حيث يكون الملح المقبول صيدلانيا لمركب له الصيغة ‎(D‏ عبارة عن ملح إضافة ‎Y‏ حمض . ‎١‏ *- صيغة صيدلانية ذات إنبعاث فورى ‎immediate release‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ل ‎Y‏ حيث يتم اختيار المكون الفعّال من : ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe); v‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); ¢‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe); 8‏ ‎Ph(3-Cl1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab; 1‏ ل ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)YCH(CH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH);‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF); A‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCHEF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH); 1‏ ‎Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab; or Ye‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH). ١‏ ‎١‏ أو ملح مقبول صيدليا من هذه المركبات . ‎١‏ ؟- صيغة وفقاً لأى عناصر الحماية رقم ‎١‏ أو ‎١‏ أو 7 حيث يكون المكوّن الفعّال هو ملح ‎ia Y‏ من ‎Ph(3-CI1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe); v‏ ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); or ¢‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe). ©‏ ‎١‏ *-صيغة وفقاً لأى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ حيث يكون المكون ‎Jed‏ هو
    م١‏ - ‎ethanesulfonic acid Y‏ « أو ‎«n — propanesulfonic acid‏ أو ‎benzenesulfonic‏ « أو -1,5 ‎naphthalenedisulfonic acid‏ » أو ملح إضافة ‎n-butanesulfonic acid‏ ل ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) or ¢‏ ‎Ph(3 _CI)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe). 8‏ ‎١١‏ - صيغة وفقاً ‎GY‏ من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © حيث يكون المكوّن الفغّال هو من ‎١‏ ملح حمض : ‎Ph(3-C1)(5-OCHE,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)‏ ‘
    ‎.benzene Sulphonic Y‏ ) 7- صيغة وفقاً لأى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © حيث يكون ‎JE GS‏ هو من ‎Y‏ ملح حمض ‎«Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)‏ ‏ل ‎benzene Sulphonic‏ ويتميز ‎ob‏ نمط حيود الأشعة السينية للمسحوق يحتوى على قمم ذات قيم ل تبلغ ,500 ‎fF‏ و 5,04 و ‎£,0A‏ أنجستروم. ‎-A ١‏ صيغة وفقاً لأى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © حيث يكون المكون الفغّال هو ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) Y‏ 6و ‎Hemi-Naphthalene 1,5-disulphonic acid salt Y‏ . ‎١‏ 40- صيغة وفقاً لأى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © حيث يكون المكون الفحّال هو ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) Y‏ 6و ‎Hemi-Naphthalene 1,5-disulphonic acid salt 3‏ ؛ وتتميز بنمط حيود للأشعة السينية ¢ للمسحوق به قمم ذات قيم لل تبلغ ‎AY‏ ف ارك ترف قرف كارك تدرف ‎FAT‏ ‏0 4 و 7,17 أنجستروم. ‎YY vo‏
SA03240403A 2002-05-31 2003-11-30 تصنيع املاح حمض سيلفونيك ذات انبعاث فوري واستخدامها في علاج الاضطرابات القلبية الوعائية SA03240403B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201658A SE0201658D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Immediate release pharmaceutical formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03240403B1 true SA03240403B1 (ar) 2008-12-23

Family

ID=20288036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA03240403A SA03240403B1 (ar) 2002-05-31 2003-11-30 تصنيع املاح حمض سيلفونيك ذات انبعاث فوري واستخدامها في علاج الاضطرابات القلبية الوعائية

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20060014734A1 (ar)
EP (1) EP1513496A1 (ar)
JP (2) JP4537197B2 (ar)
KR (1) KR20050010016A (ar)
CN (1) CN1655760A (ar)
AR (1) AR039935A1 (ar)
AU (2) AU2003241239B2 (ar)
BR (1) BR0311363A (ar)
CA (1) CA2485533A1 (ar)
CL (1) CL2008003324A1 (ar)
IL (1) IL165069A0 (ar)
IS (1) IS7582A (ar)
MX (1) MXPA04011943A (ar)
NO (1) NO20044810L (ar)
NZ (1) NZ536739A (ar)
PL (1) PL373908A1 (ar)
RU (2) RU2351314C2 (ar)
SA (1) SA03240403B1 (ar)
SE (1) SE0201658D0 (ar)
SG (1) SG172473A1 (ar)
TW (2) TW200735864A (ar)
UA (1) UA82191C2 (ar)
WO (1) WO2003101423A1 (ar)
ZA (1) ZA200409237B (ar)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
JP2010506942A (ja) * 2006-10-20 2010-03-04 イコス・コーポレイション Ｃｈｋ１阻害剤の組成物
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200900033A (en) * 2007-06-21 2009-01-01 Wen-Qing Li Automatic brewing machine
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
US9927801B2 (en) 2012-05-11 2018-03-27 D.P. Technology Corp. Automatic method for milling complex channel-shaped cavities via coupling flank-milling positions
US8977382B2 (en) * 2012-05-11 2015-03-10 D.P. Technology Corp. Automatic method for milling complex channel-shaped cavities
CN102827053A (zh) * 2012-09-20 2012-12-19 天津嘉宏科技有限公司 芳族脒衍生物，其制备方法及作为药物的用途
SG11201609974PA (en) 2014-06-03 2016-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers
US10246426B2 (en) 2014-09-15 2019-04-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as T-type calcium channel blockers
AU2017378092B2 (en) 2016-12-16 2023-11-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising a T-type calcium channel blocker
WO2018141961A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A novel process for the synthesis of 1-aryl-1-trifluoromethylcyclopropanes

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252566A (en) * 1991-11-12 1993-10-12 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
SE9601556D0 (sv) * 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
AU3496297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9704401D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
AU760735B2 (en) * 1998-09-28 2003-05-22 Merck & Co., Inc. A method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor
TR200102037T2 (tr) * 1999-01-13 2001-10-22 Astrazeneca Ab Yeni amidinobenzilamin türevleri ve trombin engelleyiciler olarak kullanılmaları.
IL154077A0 (en) * 2000-08-16 2003-07-31 Astrazeneca Ab New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005536471A (ja) 2005-12-02
RU2351314C2 (ru) 2009-04-10
AU2003241239A1 (en) 2003-12-19
US20060014734A1 (en) 2006-01-19
CN1655760A (zh) 2005-08-17
IS7582A (is) 2004-12-03
TW200735864A (en) 2007-10-01
CL2008003324A1 (es) 2009-03-06
PL373908A1 (en) 2005-09-19
AU2003241239B2 (en) 2010-03-18
WO2003101423A1 (en) 2003-12-11
SG172473A1 (en) 2011-07-28
ZA200409237B (en) 2005-07-14
TWI311555B (en) 2009-07-01
KR20050010016A (ko) 2005-01-26
JP4537197B2 (ja) 2010-09-01
EP1513496A1 (en) 2005-03-16
NO20044810L (no) 2005-02-24
NZ536739A (en) 2006-10-27
TW200400940A (en) 2004-01-16
RU2004133387A (ru) 2005-07-10
RU2008141850A (ru) 2010-04-27
BR0311363A (pt) 2005-03-01
AR039935A1 (es) 2005-03-09
JP2010209090A (ja) 2010-09-24
MXPA04011943A (es) 2005-03-31
SE0201658D0 (sv) 2002-05-31
AU2010200821A1 (en) 2010-03-25
UA82191C2 (uk) 2008-03-25
IL165069A0 (en) 2005-12-18
CA2485533A1 (en) 2003-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI719349B (zh) Ｃｆｔｒ調節劑之結晶形式及組合物
SA03240403B1 (ar) تصنيع املاح حمض سيلفونيك ذات انبعاث فوري واستخدامها في علاج الاضطرابات القلبية الوعائية
US8673944B2 (en) Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan with improved stability
US7202236B2 (en) Modified release pharmaceutical formulation
US10828298B2 (en) Pharmaceutical composition containing 2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy]-N-(methylsulfonyl)acetamide
US20080118552A1 (en) Finely Divided Composition Containing Poorly Water Soluble Substance
US7781424B2 (en) Modified release pharmaceutical formulation
US20190388408A1 (en) Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2017052752A (ja) イルベサルタンを含有する医薬組成物及びその製造方法
WO2024159261A1 (en) Solid forms, salts and polymorphs of anti-fibrotic compounds
NZ549273A (en) Immediate release pharmaceutical formulation
CA3021941A1 (en) Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
TW200808356A (en) Improved oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance
NZ549176A (en) Modified release pharmaceutical formulation
TW201028150A (en) Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same