[go: up one dir, main page]

SA02220710B1 - مركبات حلقية غير متجانسة علاجية - Google Patents

مركبات حلقية غير متجانسة علاجية Download PDF

Info

Publication number
SA02220710B1
SA02220710B1 SA02220710A SA02220710A SA02220710B1 SA 02220710 B1 SA02220710 B1 SA 02220710B1 SA 02220710 A SA02220710 A SA 02220710A SA 02220710 A SA02220710 A SA 02220710A SA 02220710 B1 SA02220710 B1 SA 02220710B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
methyl
piperazine
oxo
optionally substituted
Prior art date
Application number
SA02220710A
Other languages
English (en)
Inventor
مارك شابديلايني
تيموثي ديفينبورت
كاري هورشلير
جون مك كولي
ادوارد بيرسون
ماركوس هيبرلين
دانيل سوهن
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0103650A external-priority patent/SE0103650D0/xx
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA02220710B1 publication Critical patent/SA02220710B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ذات الصيغة (I):حيث نفيد المركبات المذكورة في علاج الاضطرابات النفسية، بما فيها، على سبيل المثال لا الحصر، الاكتئاب والقلق العام واضطرابات الطعام واختلال العقل واضطراب الذعر، واضطرابات النوم. ومن الممكن أن تصلح المركبات أيضا في علاج الاضطرابات المعدية المعوية، والتنظيم القلبي الوعائي، والاضطرابات الحركية، والاضطرابات الهرمونية، وحالات التقلص الوعائي، وخلل الوظائف الجنسية. والمركبات عبارة مضادات ل 5HT1B و 5HT1D.

Description

‎X —_‏ _ مركبات حلقية غير متجانسة علاجية الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمشتقات جديدة من 8 - أمينو ‎٠‏ وطرق تحضير تلك المشتقات؛ والتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها ؛ واستخداماتها في العلاج. يدخل السيروتونين ( ‎HT‏ - 5) في العديد من الاضطرابات النفسية التي تشتمل؛ على سبيل ‎Judo‏ لا الحصرء على حالات الاكتئاب؛ والقلق العام؛ واضطرابات الطعام؛ والاختلال العقلي؛ واضطرابات الذعرء واضطرابات النوم. وفضلاً عن ذلك يدخل السيروتونين ضمن اضطرابات القناة المعدية ‎Ay gral‏ والتنظيم القلبي الوعائي؛ واضطرابات الحركة؛ والاضطرابات الهرمونية؛ وحالات التقلص الوعائي ؛ والعجز الجنسي؛ وقد تم تقسيم مستقبلات السيروتونين إلى أربعة أنواع فرعية على الأقل 1083-1152 ,38 ,1999 ‎«Barnes and Sharp, Neuropharmacology,‏ ‎٠‏ الوارد فيما يلي بشكل مرجعي. وتعتبر تلك الأنواع الفرعية العديدة مسئولة عن الدور الذي يؤديه السيروتونين في الكثير من الحالات الفسيولوجية المرضية. وتتميز ‎Alle‏ مستقبلات ‎HT,‏ - 5 بألفة عالية مع السيروتونين» وتتكون من خمس مستقبلات متصلة ببعضها. وتشتمل هذه العائلة على الأنواع الفرعية لمستقبلات ‎٠ 5 - 111 ¢ 5 - Hip‏ وتعرف المركبات التي تتفاعل مع عائلة ‎HT,‏ - 5 بقدرتها على معالجة الأمراض والاضطرابات السابق وصفها. وعلى وجه ‎ve‏ التحديد؛ تعرف المركبات المضادة ل .111 - ‎HTp ١5‏ 5 بأنها عوامل مضادة ‎EU‏ ‏ومزيلة للقلق. كما أن العوامل المساعدة ل ‎HT‏ _ 5 ؛ 1110 - 5 تم استخدامها في علاج حالات الصداع النصفي .
‎Y —‏ _— وصف عام للاخت اع يقدم الاختراع مركبات الصيغة العامة (1): م ل , ُ اج 1 ‎Ne ve‏ ‎Rr?‏ ‏حيث : ° - الج تمثل عند كل موضع وبشكل مستقل هيدروجين؛ وألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري ‘ أو الثيوميتوكسى؛ أو ‎«—NHA‏ أو ‎“NA;‏ « أو - ‎NHCEO)A‏ أو أمينو ‎dims‏ أو ‎C(=0) NA, § « C(=0) NHA‏ - أو هالوجين؛ أو هيدروكسى؛ أو ‎OA‏ أو سيانوء أو أريل؛ - ل عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو ‎١‏ ألكنيل به استبدال اختياري؛ أو ألكينيل به استبدال اختياري؛ ‎Be RT -‏ )6 أو ‎ld (iv) SiG) SG)‏ ‎AAA‏
_— $ — ‎J He‏ = ‎Yo 8‏ ب 5 . ‎Ae‏ ‎rN‏ ‎or‏ 7 ‎pt 7 <>”‏ ‎Sn,‏ ‎x‏ ‎Lhe RC -‏ بشكل مستقل عند كل موضع 1ل أو » - ,© - ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو ‎Coop‏ ألكنيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو ‎Cog‏ - ألكينيل به استبدال بشكل اختياري ؛ أو ‎Cs‏ سيكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري ؛ أو ‎LAOH.‏ ‏° -- « عبارة عن ‎JY‏ “أو ؛. - © عبارة عن مركب حلقي غير متجانس ‎RY -‏ عبارة عن ‎Cy JH‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ - ثب عبارة عن آل© أو 0= أو ‎ORy‏ = أو ‎(NR; =NR'‏ أر كوت 4 ‎=S‏ ‎le R® —-‏ 3 عن ‎=H‏ « 0 مضا 21 ‎VV)‏
__' م ‎p—‏ ‎X -‏ عبارة عن 0؛ أو ‎«N‏ أو ‎«NH‏ أو 5 ‎Y -‏ عبارة عن ‎~C(EONH‏ أر ‎J CE=ONA‏ بفعلاره ‎C(=‏ -ار =( ‎NHC‏ ‏0) + أو ‎CH, NH 4 «= C(=S)NH‏ =« أو متت رو =( ‎CH,C (=0) J « C‏ - أو -)0 ‎TCE‏ ببرازين ؛ 4 (0 جح هته أو ‎C (= SNA)‏ - أر ‎(CH,NA‏ ‏أو ‎NACH:‏ أو مركب حلقي غير متجانس به 0 ذرات؛ - الي عبارة عن حلقة عطرية أحادية أو ثنائية؛ أو مركب حلقي غير متجانس به استبدال اختياري ببديل واحد أو أكثر يتم اختياره من ‎RY‏ ثين "لين وحيث ترتبط 87 مع ' 7 " إما بواسطة رابطة أحادية مثل التيثرء أو من خلال اندماج حلقي يتضمن رابطة وذرتين حلقيتين تشترك فيهما كلتا الحلقتين؛ ‎١‏ - 85 عبارة عن ‎CH‏ أو — (0) 0 =« أر 0ق ت أ ‎SONH‏ أو ‎O—4 «= C(=O)NH-‏ ت ‎S—4‏ © أو -(0 ج) 8 - أو رابطة أحادية مثل التيثر تصل من ‎RAR‏ أو مركب حلقي غير متجانس به © ذرات يتصل ‎WRT‏ ‏بواسطة رابطة أحادية أو بواسطة اندماج حلقي يتضمن رابطة وذرتين حلقيتين تشترك فيهما كلتا الحلقتين» 5 ‎R‏ عبارة عن مركب حلقي غير متجانس به استبدال اختياري أو ‎Vo‏ أريل به استبدال اختياري أو بيبرازيل- !لج به استبدال اختياري؛ أو موفولينيل- الج به استبدال اختياري أو ‎C(=0)A‏ به استبدال اختياري؛ - "اج عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو هيدروكسى؛ أو أرايل؛ أو سيانو؛ أو هالوجين؛ أو 7( =( © = أو ميثيل ‎VV‏
‎a —_‏ _ ثيوء أو ‎NHA‏ ت أر ‎NA;‏ أر ‎C (= O)NHA NHC (=0)A‏ ت § ‎«C (FO)NA,‏ ‎INE.‏ ‎RY‏ عبارة عن مل ؛ أو ألكيل» أو تاف ‎SONH, 4 SOA J‏ أو ‎SONA J «SO,NHA‏ ت ‎SONHAR® i‏ =« أو ابوج ‎Cc‏ أو ‎R° Jsi-‏ ° أو ‎0A‏ ج ع ت أر ‎«C (= ONH;‏ أو ‎C J.C (= ONA; § «C (= ONHA‏ ‎(FO)0A‏ -© أو ملح مقبول صيدلانياً من المركب المذكور.
‏-- - تمثل رابطة قد تكون رابطة أحادية أو رابطة مزدوجة؛ شريطة أن يتم تتفصل
‏الروابط المزدوجة المتعددة عن بعضها برابطة أحادية.
‏وفي جانب آخر من هذا الاختراع تكون كل من 8ه ‎Xo‏ عبارة عن " 0 © ومن ثم يقدم مركباً ‎٠‏ - تمثله الصيغة ‎(IT)‏ ‏0 ‎r‏ ‏0 | م ‎I‏ ‎١‏ ص ‎v‏ ‎rR’‏ ‏حيث : ‎RY -‏ يمثلها عند كل موضع وبشكل مستقل هيدروجين؛ أو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو أ سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو الثيوميتوكسى ؛» أى ‎NHA‏ - أو يذلا أو - ‎A‏
‎NHC(=0)A‏ أو ‎sud‏ كربونيل أو ‎—C(=O)NHA‏ أو ‎C(=0) NA,‏ - أو هالوجين أو هيدروكسى أو 08 - أو سيانو أو أريل؛ - ل عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري ؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو ‎Ju‏ به استبدال اختياري؛ أو ألكينيل به استبدال اختياري؛ ‎Be RC o‏ () أو ‎(iv) Gi) SG)‏ أدناه: ‎FV‏ ‎H tin‏ 1 8 ‎Vo J‏ 1 ‎wr‏ ‎Te‏ ‏1 ‏ب جا ‎we‏ ‏اا ب ب 7" م ‎STR :‏ “مضي يواد قرخي ‎i ' 71‏
‎A —_‏ _ - 183 يمثلها بشكل مستقل عند كل موضع 1+ »- .© - ألكيل به استبدال اختياري؛ أو بن ‎RRS‏ به استبدال اختياري ؛ أو ‎Cpls‏ - ألكينيل به استبدال اختياري؛ أو ‎C3‏ سيكلو ‎BES‏ به استبدال اختياري ¢ أر ‎(AOH‏ ‎sole n -‏ عن ؟ أو ‎of Jv‏ ‎Poo °‏ عبارة عن مركب حلقي غير متجانس؛ ‎R® -‏ عبارة عن ‎=H‏ « أو مبضا . ‎Y -‏ عبارة عن تللروج عت أر متارو جح -. أو بطالارو حل - § جوت 0) ؛ أو ‎C(=S)NH‏ ت § ‎CHNH‏ أو 060 ت أر ‎J - C=0)CH;‏ -(0 ج)0 ‎CH‏ أو (0 )0 - ببرازين ‎[NAC (=0) J‏ أر سروح ‎١‏ - أو ‎«CHNA‏ أى ‎NACH,‏ أو مركب حلقي غير متجانس به 0 ذرات؛ - لي عبارة عن حلقة عطرية أحادية أو ثائية؛ أو مركب حلقي غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ببديل واحد أو أكثر يتم اختياره من ‎(R®‏ ثون قلجن وحيث تتصل 17 ب ‎WY‏ بواسطة رابطة أحادية. أو من خلال إندماج حلقي؛ ‎RS -‏ عبارة عن ‎—CHy~‏ أو ‎C(=0)-‏ =« أو صوق « 4 ‎J «SONH-‏ حى- ‎<O)NH-‏ أو 0 -» أو8 -ء أو -(0 ج) 8 - أو رابطة أحادية تصل من 87 إلى 8 أو مركب حلقي غير متجانس به © ذرات يتصل ب أ بواسطة رابطة أحادية أو اندماج حلقي؛
‎a —‏ — ‎R® -‏ عبارة عن مركب حلقي غير متجانس به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري؛ أو ببرازينيل - ‎RU‏ به استبدال اختياري؛ أو مورفولينيل - ‎RY‏ به استبدال اختياري؛ أو ثيو مورفينيل به استبدال اختياري؛ أر ‎C= 0)A‏ - "لي عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو ° هيدروكسى + أو أرايل ‘ أو سيانوء أو هالوجينء أو م0 =( ‎C‏ - أو ميثيل ثيو» أو ‎NHA‏ - أو ‎(NA,‏ أو ‎C(=O)NHA «(NHC (= 0)A‏ ت أ ‎«C (FO)NA;‏ ‎OA J‏ — « ‎rR" -‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎AOH 4 «ISI‏ أو هدوف 5 ‎SONH,‏ « أو ‎«SONHA‏ أر ‎SONA;‏ ت أرى ‎SO,NHAR®‏ -» أو ا(0 جح © = أو ألكيل - ‎R‏ ‎١‏ أو ‎O)NHA J «CE=ONH, § —C(E=OA‏ =( ع 5 ‎C(= § «C(=ONA;‏ ‎0)OA‏ = أو ملح مقبول صيدلانياً من المركب المذكور. وفي جانب أخر من الاختراع ‎RS‏ عبارة عن 1 ‎Xo‏ عبارة عن 0؛ ومن ثم يتم تقديم مركب تمثله الصيغة العامة ‎(II)‏ ‏1 ‎\o‏ 1 ‎R 8‏ 11 صن م 0 حيث :
- .و١‏ - ‎RY -‏ يمثلها عند كل موضع وبشكل مستقل هيدروجين. أو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو ثيوميثوكسى ‎NHA Se‏ - أو ‎NA;‏ أو — ‎NHC(=0)A‏ أو ‎sud‏ كربونيل أو ‎—C(=0) NHA‏ أو ‎—C(=0) NA;‏ أو هالوجين أو هيدروكسى أو 08 - أو سيانو أو أريل؛ ° - ل عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري. ‎Be RE -‏ () أو ‎(i)‏ أو ‎ld (iv) (i)‏ ‎Hay‏ 3 « ْ “> سسا ‎ke ’ 71 2%‏ ‎l‏ ‎wy‏ ‏0 ‏7 " +
— \ \ _ اتج عبارة عن ‎—H‏ أو ‎Cg‏ - ألكيل به استبدال اختياري؛ أو 02-6 ألكنيل به استبدال اختياري؛ أو ‎Coe‏ - ألكينيل به استبدال اختياري؛ أو » - ‎Cy‏ سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو ‎«AOH‏ ‎n -‏ عبارة عن أو ‎JY‏ ًً“ ‎PS °‏ عبارة عن مركب حلقي غير متجانس؛ - 8 عبارة ‎He‏ أو ميثيل. ‎X00 -‏ عبارة عن أوكسجين ‎٠‏ أو نتروجين؛ أو ‎NH‏ أو 5 ‎Y -‏ عبارة عن ‎—CEONH‏ أو ملارو جعت أر ‎-C(=O0)N(A)‏ 4 =( عوتب 0) + أو ‎C(=S)NH‏ ت 4 ‎CH;NH‏ أو ‎C(=0)‏ ت أر ‎C=0)CH,‏ - أو ‎CH 06 0(- ١‏ أر ‎C(0)‏ - ببرازين « أر ‎NAC (=O)‏ أر بمسروح ه - ‎NACH, J «CHNA J »‏ أو مركب حلقي غير متجانس به 0 ذرات؛ ‎RT -‏ عبارة عن حلقة عطرية أحادية أو ثنائية؛ أو مركب حلقي غير متجانس به استبدال اختياري ببديل واحد أو أكثر يتم اختياره من ‎RIO RY (RE‏ وحيث تتصل 87 ب 7 ' إما بواسطة رابطة أحادية؛ أو من خلال إندماج حلقي؛ - 8 عبارة عن ‎CH‏ أو ‎C0)‏ - أو صضمق ات أ ‎SONH-‏ أو ‎C=‏ ‎«O)NH-‏ أو وات أو-8 تء أو -(0 ج) 8 = أو رابطة أحادية تصل من ‎RT‏ إلى أو مركب حلقي غير متجانس به © ذرات يتصل ب ‎RT‏ بواسطة رابطة أحادية أو اندماج حلقي؛
‎ve 3 9.‏ . ‎R‏ عبارة عن مركب حلقي غير متجانس به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري؛ أو ببرازينيل - ‎RY‏ به استبدال اختياري؛ أو مورفولينيل - ‎RY‏ به استبدال اختياري؛ أو به استبدال اختياري ‎of‏ روح ؛ ‎i 0 i. > 10 _‏ ‎R‏ عبارة عن الكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختيارى؛ أو ° هيدروكسى؛ أو أريل؛ أو سيانوء أو هالوجين»؛ أو ‎C(=ONHy‏ = أو ‎Jie‏ ‎NHA Sf cb‏ = أو ‎(NA;‏ أو خرن ج) ‎C(=O0)NHA NHC‏ —« أر ‎«C (=0)NA;‏ أو ‎«OA‏ ‏03 سس ب" : : ‎R‏ عبارة عن ‎«—H‏ أو ‎JS‏ أو ‎«AOH‏ او ‎«SOLA‏ أو ‎SO,NH,‏ —« أو ‎SONA; J «SO;NHA‏ -. أو ‎SONHAR’‏ ت أر تطروح ‎J «= C‏ -لكيل ‎B®‏ ‎«C(=ONH, J «~C(=0A J \‏ أو ‎«C (= O)NHA‏ أ ‎C(= J «C (= O)NA;‏ ‎f= 0)OA‏ ملح مقبول صيدلانياً من المركب المذكور. وفي جانب أخر من هذا الاختراع تكون ‎X‏ عبارة عن ‎RN‏ عبارة عن 0؛ ومن ثم يتم تقديم مركب يتمثل بالصيغة (17): ‎Rr‏ ‎R®‏ ‎rR \o‏ : ‎11١ _ 7‏ ‎Y‏ 3 ‎H‏ 7 ‎rR”‏ ‏حيث :
‎y —‏ \ — - اليم يمثلها عند كل موضع وبشكل مستقل هيدروجين؛ أو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو ميثوكسي أو ثيوميثوكسى؛ أو ‎NA, J - NHA‏ أو ‎NHC(=0)A‏ - أو أمينو كربونيل أو ‎C(=0) NHA‏ - أى ‎J - C(=0) NA,‏ هالوجين أو هيدروكسى أو 0/8 - أو سيانو أو أريل؛ ‎A - o‏ عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري؛ ‎Be 82 -‏ () أو (نن) أو ‎(iv) Si)‏ أدناه: ‎Par‏ ‏= ‎Lo ٍ‏ + ‎Lo Ne, +‏ )0( برل ‎on‏ 0 سي 8 ب 0
_ $ \ — - 1 عبارة عن آل؛ أو +-© = ألكيل به استبدال اختياري؛ أو ‎Cy‏ ألكنيل به استبدال اختياري؛ أو ‎Cpe‏ - ألكينيل به استبدال اختياري؛ أو 0-86 سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو ‎.AOH‏ ‎essen -‏ ؟ أو “أو 4 ° > © عبارة عن مركب حلقي غير متجانس - لط عبارة عن ‎oH‏ أو ‎Cy‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ - 5 عبارة عن وى ‎=S J «NR* J‏ - كج عبارة عن ‎—H‏ « أو ميثيل؛ ‎Y =‏ عبارة عن ‎—CEONH‏ أو ‎C= O)N(A) J «~C (=ONA‏ -أر =( ‎_NHC‏ ‏"0 ©0) + أو ‎C(=S)NH‏ ت § ‎CH,NH‏ أو ‎CH,C (=0) 4 « C (= O)CHy-‏ - أو ‎J CER 4 « gm) umm CEO)‏ روج ‎NAC‏ أر ‎C (= S)N(A)‏ - أو ‎«CHINA‏ أو ‎N(AXCH:‏ أو مركب حلقي غير متجانس به # ذرات؛ - الج عبارة عن حلقة عطرية أحادية أو ‎Jags‏ مركب حلقي غير متجانس به استبدال اختياري ببديل واحد أو أكثر يتم اختياره من من ‎RIOR RY‏ وحيث تتصل 187 ب " لا " إما بواسطة رابطة أحادية؛ أو من خلال اندماج حلقي؛ - 85 عبارة عن ‎CH‏ أو ‎C(=0)-‏ حار صمقت 4 ‎C= J SONH-‏ ‎<O)NH-‏ أو 0ت أو8 تء أو -(0 ج) 8 - أو رابطة أحادية مثل التيثر تصل بين ‎YAY‏
— مج ‎١‏ _ جل روت أو مركب حلقي غير متجانس به © ذر ات يتصل ب أما بواسطة رابطة أحادية؛ أو بواسطة اندماج حلقي؛ - 187 عبارة عن مركب حلقي غير متجانس به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري؛ أو بيبرازينيل - ‎RY‏ به استبدال اختياري؛ أو مورفيولينيل - ‎RY‏ به استبدال اختياري, أو ثيو مورفينايل به استبدال اختياري أو ‎CEOA‏ ‏- "لع عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو هيدروكسى؛ أو أريل؛ أو سيانوء أو ‎cn sta‏ أو ‎C(=ONH,‏ = أو ميثيل ‎(ob‏ ‏أى ‎NHA‏ — أو ‎(NA,‏ أو حره =( ‎C(=0)NHA NHC‏ ت أر يفلاروج ن؛ ‎J‏ ‎«OA‏ ‎RY - \‏ عبارة عن ‎dsl JH‏ أو 1ه ‎SONH, 4 «SOAs‏ - أو ‎SONA J «SO,NHA‏ ت ‎SONHAR® J‏ =« أر ‎J .- C(=OR®‏ -لكيل ‎R°‏ ‎J‏ خره جح © -. أو ‎«C (= O)NHA J «C (= O)NH,‏ أو يهلا( =( ‎«C‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من هذا المركب. وفي جانب أخر من الاختراع تكون ‎X‏ عبارة عن ‎N‏ ومن ثم يقدم هذا الجانب مركب تمثله ‎ve‏ الصيغة ‎(V)‏ الآتية : ‎RS‏ ‎N°‏ ‎v Rr} .‏ هب ص ‎rR?‏
حيث : - ل8 يمثلها عند كل موضع وبشكل مستقل هيدروجين؛ أو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري ‘ أو ثيو ميثوكسي أو تيوميثوكسى؛ أو ‎NHA‏ — أو ‎NHC(=0)A J NA,‏ - أو ‎sud‏ كربونيل ‎NHA J‏ رمح - § يغلا رمح - أر 0 هالوجين أو هيدروكسى أو 08 - أو سيانو أو أريل؛ ‎A -‏ عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري؛ ‎Wher RP -‏ (ن) أو ‎(i)‏ أو ‎(if)‏ أو ‎(iv)‏ أدناه : ‎SS } i.‏ ~ ‎J ‘‏ ‎Bi Fay‏ 1 بيرك احج م ل ا ‎st {i‏ ‎FN‏ امن" ‎Nt‏ ‏2
‎١ 7 —_‏ _ - 183 عبارة عن ‎H‏ أو » - ,© - ألكيل به استبدال اختياري؛ أو 02-6 ألكنيل به استبدال اختياري؛ ‎of‏ » - :6 - ألكينيل به استبدال اختياري؛ أو م - :© سيكلو ألكيل به استبدال ‎cg kasd‏ أو ‎.AOH‏ ‏- « عبارة عن ؟ أو “أو ؛. ‎Po °‏ عبارة عن مركب حلقي غير متجانس - 68 عبارة عن ‎oH‏ أو ‎Cy‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ ‎R® -‏ عبارة عن ‎«—H‏ أر ‎SR* J NRy* J = ORy‏ - - 85 عبارة عن ‎H‏ أو ميثيل. - 7 عبارة عن 0100 -) 0 ت أرى ‎«CEONA‏ أى ‎NHC §-CE=ON@A)‏ ‎C(=S)NH J « (=0) )‏ —« ار تنيت تا رفحو § ‎CH,C(=0)‏ - أو 0 )6 - ببرازين؛ ‎C(=9N(@A) J NAC (=0) J‏ ت أر ‎J «CHINA‏ ‎N(A)CH,‏ أو مركب حلقي غير متجانس به © ذرات. ‎RT -‏ عبارة عن حلقة عطرية أحادية أو ثنائية؛ أو مركب حلقي غير متجانس به استبدال اختياري ببديل واحد أو أكثر يتم اختياره من ‎RR RE‏ وحيث ترتبط ‎RT‏ مع " ‎"Y‏ ‎Vo‏ إما بواسطة رابطة أحادية؛ أو من خلال اندماج حلقي؛ - م عبارة عن ‎«—CH,—‏ أو — )0=( ‎C‏ ب أو د50 - أو ‎«—SO,NH‏ أو ‎C(=O)NH-‏ — أو0 —« أو--8 —« أو ‎S(=0)-‏ = أو رابطة أحادية مثل التيثر ‎VV)‏
‎A —‏ \ — تصل من ‎RT‏ إلى 185 أو مركب حلقي غير متجانس به 0 ذرات يتصل ب 87 أما بواسطة رابطة أحادية أو بواسطة اندماج حلقي؛ - ”8 عبارة عن مركب حلقي غير متجانس به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري؛ أو بيبرازينيل - ‎RY‏ به استبدال اختياري؛ أو مورفيولينيل - ‎RY‏ به استبدال اختياري؛ أو ه(0 -)0- أو به استبدال اختياري ؛ - "ل عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو ‎(us an‏ أو أريل؛ أو سيانوء؛ أو هالوجين؛ أو ‎CEONH,‏ = أو ميثيل ثيو؛ أى ‎(NA; 5 «— NHA‏ أ ‎«NHC (=0)A‏ متلاره جه ت أر ‎«C(=0)NA,‏ أو ‎«OA‏ ‏) - للب عبارة عن ‎«H‏ وألكيل» ‎AOH‏ أن ‎-SO,A‏ و ‎(SO,NHA 5 «— SO;NH,‏ و ‎SONA,‏ ت و ‎SO,NHAR®‏ ت ‎C(=0)R’s‏ ر -ألكيل ‎R°‏ رو ‎C(=0A‏ و ‎O)NH,‏ =(« ر ‎O)NHA‏ =( ع رمفلاره =( ‎«C‏ وذوره =( © ‎f=‏ ملح مقبول صيدلانياً من المركب المذكور. ويشير المصطلح " هيدروكربيل " إلى أي من البنيات التي تضم ‎cy i‏ الكربون ‎١‏ والهيدروجين بعدد يصل إلى ‎VE‏ ذرة كربون. ويشير المصطلح " ألكيل" المستخدم في هذا النص سواء بمفرده أو في صورة بادئة أو لاحقة؛ إلى شقوق هيدروكربيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة تضم عددا من ذرات الكربون يتراوح بين ‎١‏ إلى حوالي ‎١١‏ ذرة.
ويشير المصطلح "ألكنيل" إلى شقوق هيدروكربيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة تحتوى على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل من روابط كربون- كربون؛ وتتضمن ذرتين على الأقل إلى ما يصل إلى حوالي ‎١١‏ ذرة كربون. ويشير المصطلح ‎"dal‏ إلى شقوق هيدروكربيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة تحتوى على © رابطة ثلاثية واحدة على الأقل من روابط كربون - كربون؛ وتتضمن ذرتين على الأقل إلى ما يصل إلى حوالي ‎١١‏ ذرة كربون. ويشير المصطلح "سيلكو ألكيل" إلى شقوق هيدروكربيل تشتمل على حلقة تتضمن “ ذرات على الأقل إلى حوالي ‎١١‏ ذرة كربون. ويشير المصطلح "سيلكو ألكنيل" إلى شقوق هيدروكربيل تشتمل على حلقة تتضمن رابطة ‎٠‏ مزدوجة واحدة على الأقل من روابط كربون - كربون؛ وتتضمن “ ذرات على الأقل إلى حوالي ‎YY‏ ذرة كربون. ويشير المصطلح "سيلكو ألكينيل" إلى شقوق هيدروكربيل تشتمل على حلقة تتضمن رابطة ثلاثية واحدة على الأقل من روابط كربون - كربون؛ وتتضمن حوالي ‎١‏ ذرات على الأقل إلى حوالي ‎١"‏ ذرة كربون . ويشير المصطلح "عطري" إلى شقوق هيدروكربيل تحتوى على حلقة واحدة أو أكثر من حلقات الكربون العديدة غير المشبعة ذات خصائص عطرية (على سبيل المثال ؛ عياري+؟ إلكترونات غير محددة الموضع) ؛» وتتضمن أ إلى حوالي ‎١‏ ذرة كربون .
ال
ويشير المصطلح " أريل " إلى شقوق عطرية تتضمن شقوق عطرية أحادية الحلقة تشتمل على +
ذرات كربون؛ وأخرى عديدة ‎lila‏ تشتمل على ما يصل إلى حوالي ؛١‏ ذرة كربون.
ويشير المصطلح " الكيلين " إلى أجزاء ألكيل ثائية التكافو. حيث الجزء المذكور بربط بنيتين
‎٠‏ ويشير المصطلح "مركب حلقي غير متجانس " أو ‎de send‏ حلقية غير متجانسة" أو " جزء حلقي
‏غير متجانس” إلى شقوق أحادية أو ثنائية التكافؤ تشتمل على حلقة بها ذرة واحدة أو أكثر من
‏الذرات غير المتجانسة؛ يتم إختيارها بشكل مستقل من ‎FN‏ © أو 5 كجزء من البنية الحلقية؛
‎0 ‏ذرة داخل الحلقات؛ ويفضل الحلقات المكونة من‎ ٠١ ‏ذرات على الأقل إلى حوالي‎ ena
‏1 ذرات. ويمكن أن تكون الشقوق الحلقية غير المتجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ تشتمل على ‎٠‏ رابطة واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة؛ ومن الممكن أن تشتمل الشقوق الحلقية غير
‏المتجانسة على أكثر من حلقة واحدة.
‏ويشير المصطلح " أريل غير متجانس" إلى شقوق حلقية غير متجانسة ‎dala]‏ التكافؤ أو ثائية
‎sll‏ ذات خصائص عطرية.
‏وشتمل الشقوق الحلقية غير المتجانسة على سبيل المثال على شقوق احادية الحلقة. مثل: ‎١‏ الأزيريدين» والأوكسيران» الثيران» والأزيتيدين» والأوكسيتان» والثيتانء والبيروليدين؛
‏والبيرولين» والإيميدازولين» والبيرازوليدين» والديوكسولينء والسلفولان؛ و7 ؟ = ‎Gla‏
‏هيدروفيوران؛ و ؟؛ © داى هيدروفيوران تتراهيدروفيوران؛ والثيوفين؛ والببريدين» و ‎٠‏ 7
‎١ ©‏ - تتراهيدرو-_بيريدينء والببرازين» والمورفولين» والثيومورفولين» والبيران»
‏والثيوبيران» و ‎VY‏ - داى هيدروبيران؛ والتتراهيدوبيران؛ و ‎١‏ ؛ - داى هيدروبيريدين؛
- vy
و١ء‏ ؛ ديوكسان» و ١ء‏ ؟ = ديوكسان؛ والديوكسان؛ والببريدين المتجانس» و ‎Vet FY‏ = تتراهيدو - ‎١‏ 11 - أزيبين ببرازين متجانس؛ و ‎١١‏ © - داي أوكسيبان؛ و 4؛ ‎١7‏ - داي هيدرو ‎٠ -‏ © - داي أوكسيبين؛ وأكسيد الهكساميثيلين. وإضافة إلى ذلك تضم الشقوق الحلقية غير المتجانسة حلقات من الأريل غير المتجانس مثل: البيريديل؛ والبيرازينيل» والبيريميدينيل؛
‎٠‏ والبيريدازينيل» والثينيل؛ والفيورايل؛ والبيروليل؛ والإيميدازوليل؛ والثيازوليل؛ والاوكسازوليل؛ والبيرازوليل» والأيزو ثيازوليلء؛ والايزو كسازوليل؛ و ‎FY‏ - تراى أزوليل؛ والتترازوليل» و ‎١١‏ ؟ء ‎WY‏ داي أزوليل ؛ و ‎FY ١١‏ أوكسا داي أزوليل» و ‎١‏ ؛ 4 - تراى أزولايل» و ‎٠‏ ؛- ثيا داي أزوليل» و١ ‎oF‏ ؛ - أوكسا داى أزوليل. وتضم ‎Lad‏ ‏الشقوق الحلقية غير المتجانسة شقوق عديدة الحلقات مثل: ‎dead)‏ والإندولين» والكينولين؛
‎٠‏ والتتراهيدرو كوينولين؛ والأيزوكوينولين؛ والتتراهيدرو أيزوكوينولين» و ‎EO‏ - بنزو داى ‎(lus‏ والكومارين؛ والداى هيدوكومارين» والبنزوفيوران؛ و ‎YY‏ = داى هيدرو بنزوفيوران» و ‎OV‏ 7 - بنز أيزو كسازول؛ والبنزو ثيوفين؛ والبنزو كسازول؛ والبنزو ثيازول؛ والبنز إيميدازول؛ والبنز تراى ‎Jal‏ والثيو زانثين» والكربازول؛ والكربولين؛ والأكريدين» والبيروليزيدين؛ والكوينوليزيدين.
‏وإضافة إلى المركبات الحلقية غير المتجانسة عديدة الحلقات والتي جاء وصفها ‎alle‏ فهناك شقوق حلقية أخرى غير متجانسة عديدة الحلقات؛ حيث يشتمل الاندماج الحلقي بين حلقتين أو أكثر على أكثر من رابطة واحدة مشتركة بين كلتا الحلقيتين» مع أكثر من ذرتين مشتركتين بين كلتا الحلقتين. ومن أمثلة المركبات الحلقية غير المتجانسة المتصلة ببعضها: الكوينوكليدين؛ والداى أزا باى سيكلو ‎]١ 7 oY]‏ هبتان؛ و 7 - أوكسا باى سيكلو ‎[VY oY]‏ - هبتان.
‎ve‏ ويشير المصطلح " هالو " أو " هالوجين " إلى شقوق الفلور؛ ‎sls‏ والبروم؛ واليود.
ا - أما المصطلح ' الكوكسى " فيشير إلى الشقوق ذات الصيغة العامة 0-1-؛ حيث يتم اختيار +[ من شق الهيدوكربيل. وتشتمل شقوق ألكوكسي على الميثوكسى؛ والإيثوكسى؛ والبروبوكسى؛ والأيزو بربوكسى» والبيوتوكسى» و+- بيوتوكسى» والأيزو بيوتوكسى؛ والسيكلو بروبيل ميثوكسى. والأليلوكسى؛ والبروبارجيلوكسي. ‎٠‏ أما المصطلح "أمين” أو "أمينو" فيشير إلى الشقوق ذات الصيغة العامة '1088-؛ حيث يتم اختيار كل من 8 ”8 بشكل مستقل من شق الهيدروجين والهيدروكربيل. الوصف التفصيلي: في ‎ula‏ آخر من هذا الاختراع فإن كل من ‎RGA‏ 83 التي تمثل بشكل مستقل الألكيل؛ والألكينيل؛ وألكينيل؛ والسيكلو ألكيل يمكن أن تستبدل اختيارياً بالهالوجين؛ والنيترو؛ والسيانو» ‎٠‏ والهيدروكسى»؛ والتراى فلوروميثيل؛ والأمينو؛ والكربوكسى؛ والكربوكساميدو؛ والأميدينو؛ والكربامويل؛ والميركابتو؛ والسلفامويل؛ و © ألكيل؛ و +- :© ‎desi‏ و ‎sedans - Cy‏ +- :© سيكلو ألكيل ؛ و 6- :© سيكلو ألكنيل و ‎Ly‏ - ألكوكسى؛ ب © - ألكانويل» و ‎Coy‏ - ألكانويلوكسى» و ‎NH‏ = (4- © ألكيل )»و ‎N‏ - (4 © - ألكيل)؛ ب ,© - ألكانويل أمينو؛ و ‎Ci_4)‏ - ألكانويل)» أمينوء ‎Ny‏ = (- 0 = ألكيل)كربامويل» ‎N «(Nj‏ - )4 © - ألكيل )؟ كربامويل» و 48 :©) » و( - © = ألكيل) 8 (© » (- © - الكيل) 0(5) ‎٠‏ ول - 0)- ألكوكسى كربونيل؛ ‎Ns‏ = (ه- ,© - ألكيل) سلفامويل؛ ‎Cry = NN‏ ألكيل) سلفامويل؛ و 4- .© - ألكيل سلفامويل أمينو؛ والمركبات الحلقية غير المتجانسة. وهناك أمثلة على البدائل الاختيارية للأأريل والمجموعات الحلقية غير المتجانسة؛ وهي ما لم يتم تحديدها: الهالوجين؛ والنيتروء والسيانو؛ والهيدروكسى؛ والتراى ‎odie gosh‏ والأمينو؛
سر - والكربوكسى؛ والكربوكس ‎sud‏ والأميدينو؛ والكربامويل؛ والميركابتو؛ والسلفامويل» و 6-4 ‎«ISH -‏ برع - ألكينيل ¢ و ‎Cag‏ = ألكينيل؛ ‎Cas‏ - سيكلو ألكيل؛ و ‎Ca‏ سيكلو ألكنيل» و بع الكوكسى؛ و ‎Cra‏ = ألكانويل؛ ‎Crus‏ = الكانويلوكسى؛ ‎Cru) = N‏ - الكيل) و ‎N‏ -(بن - ألكيل )© و ‎Cla‏ = ألكانويل أمينو؛ ‎Cia)‏ - ألكانويل)؛ ‎sisal‏ و ‎N‏ - لمن - ألكيل) ه كربامويل» و ‎(J) - C4) “NN‏ كرسبامويل و 5 ‎(C14)‏ و( - ألكيل) 5 ‎Ci)‏ ‏- ألكيل) 0(5) 6 و(ه-,©)- ألكوكسى كربونيل» ‎Cg) = Nog‏ - ألكيل) سلفامويل؛ ‎CNN‏ ‏.© ألكيل) سلفامويل؛ و ‎Cog‏ - ألكيل سلفونيل ‎«sind‏ والمركبات الحلقية غير المتجانسة. ويمكن أن تكون ‎RP RCA‏ التي تمثل كل منها بشكل مستقل مجموعة ألكيل أو ألكنيل أو ألكينيل في شكل سلسلة مستقيمة أو ‎de ie‏ تحتوى على ‎١‏ - 6 ذرة كربون. ويفضل أن تحتوى ‎A‏ ‎٠‏ لعل 8 على © - ‎١‏ ذرة كربون عندما تكون كل منها بشكل مستقل عبارة عن ألكيل حلقي. وهناك قيم أخرى مفضلة ‎A‏ لع ‎RP‏ عندما تكون كل منها عبارة عن ألكيل منها الميثيل؛ والإيثيل» و « - بروبايل؛ وأيزوبروبيل» و« - ‎(Jism‏ وأيزوبيوتيل؛ وا بيوتايل» وسيكلو ‎Ji‏ ونيو ‎cdi‏ وسيكلو هكسيل. أما القيم المفضلة ل ‎RY‏ عندما تمثل هالوجين فهى الفلور والكلور والبروم. والقيم المفضلة الأخرى ل ‎LexieR!‏ تكون ‏ في الموضع السادس على الحلقة ‎ASE ١‏ وهي الميثيل؛ والإيثيل؛ والإيثوكسى؛ والميثوكسى. أما عندما تكون 8 في الموضع الخامس من الحلقة الثنائية فتكون القيم المفضلة عبارة عن ‎H‏ والإيثيل؛ والميثوكسى. والأكثر تفضيلاً أن تكون ‎RY‏ عبارة عن 11- عندما تكون في الموضع الخامس من الحلقة الثنائية. ويفضل أن تكون ‎RY‏ عبارة عن 11- ‎Lexie‏ تكون في الموضع السابع من الحلقة الثنائية. ويفضل أن تكون 82 ممثلة بالصيغة ‎of‏ ويفضل أن تكون ‎R?‏ ممثلة بالصيغة | عندما تكون « - ‎x‏ ؟ء والأكثر تفضيلاً أن تكون 182 ممثلة ‎NS pally‏ - ميثيل ببرازينيل. ‎YY)‏
‎Y $ —‏ _ ويفضل أن تمثل 18 أي من الهيدروجين والميثيل؛ والإيثيل؛ و « - بروبيل؛ وأيزوبروبيل» و8 - بيوتيل؛ وأيزوبيوتيل » و+- بيوتيل؛ والأكثر تفضيلا أن تكون 8 ممثلة بالميثيل. ويفضل ‎Lad‏ أن تكون ‎RY‏ ممثلة بالهيدروجين؛ والميثيل؛ ‎«Jas‏ و « - ‎ems‏ وأيزو ‎«Jus‏ وتراى ميثيل سيلانيل- إيثوكسى ميثوكسي؛ والأكثر تفضيلا أن تكون ‎RY‏ ممثلة ‎٠‏ بالميثيل. ويفضل أن تكون ‎Hes Alaa R®‏ ‏وتمثل لا مجموعة رابطة؛ ويفضل أن تكون 77 عبارة عن ‎ON (CH)‏ =( © = عندما تكون لا عبارة عن - ‎CEON(A)‏ = ويمكن ‎Lad‏ أن تكون ‎Y‏ عبارة عن (0 ) © - ببرازين. وعندما تمثل ا حلقة غير متجانسة تتكون من خمس ذرات؛ من الممكن أن يمثل 7 على سبيل ‎٠‏ المثالء ‎(Joon‏ أو الثيوفين» أو الفيوران؛ أو الإيميدازول؛ أو الثيازول؛ أو الأكسازول؛ أو البيرازول» أو الأيزو ثيازول» والأيزو كسازول»؛ أو ‎١7 ٠‏ ؟ تراي أزول» ‎Of‏ 7 ثيا داي ‎«Js‏ أو اء 7 ‎١‏ - أوكسا داي ‎«Js‏ أو اء 7 4- تراي ‎Js‏ أو أو د ¢- ميا داي ‎(Js‏ أو 1 ل 6 أوكسا داي ‎ov 3 0 «Js‏ ؛ - تراي ‎(Js‏ أو ١اء‏ آء 4 - ‎Ww‏ داي ‏أزول ‎or ء١ de‏ 4 - أوكسا داي أزول. ‎.- ©) 08001 - ‏والأكثر تفضيلاً أن تكون 7 عبارة عن‎ ١ ‏وهناك أمثلة على 87 تمثل حلقة عطرية أحادية أو ثنائية الحلقة أوحلقة غير متجانسة؛ منها على‎ —Y ‏و‎ cu yu — ¢ ‏و بك و‎ —Y ‏نافثايلء و‎ - ١ ‏و‎ ١ ‏و‎ asl) ‏سبيل المقال لا الحصرء‎ ‏بيروليلء والأميدازوليل؛ والثيازوليل؛‎ - FY -١و ‏فيوريل؛‎ Vy 7 ‏و‎ dill - ‏و‎ ‏تراى‎ - Fr ٠و ‏والأوكسازوليل؛ والبيرازوليل؛ والأيزو ثيا زوليل؛ والأيزو كسازوليل»‎
YY
‎vo -‏ - أزوليلء ‎YY Og‏ = ثيا داي أزوليل؛ ‎FY Og‏ - أوكسا داي ‎YO sedis‏ 4- تراى أزوليل» و١ ‎oY‏ 4- ثيا داي أزوليل؛ ‎Ya‏ 4 - أوكسا داي ‎dds)‏ ؛ 4 - - تراى أزوليل؛ واء 9 4 - ثيا داي ‎dda‏ و ‎Fa‏ ؛- أوكسا داي أزوليل؛ والكوينوليل؛ والأيزوكوينوليل والاندوليل» والبنزوثيانيل» والبنزوفيوريل» والبنز إيميدازوليل» والبنز ‎٠‏ ثيازوليل؛ والبنزو أوكسازوليل؛ والتراى أزينيل. كما يمكن أيضاً يتمثل 87 بالصيغة العامة (17): 0 =( ‎x,‏ ‏كما يمكن أن يتمثل 7 ‎Lad‏ بالصيغة (:7): > ‎(vi)‏ بابي 2 ‎٠‏ حيث تكون قيم 187 كما ورد عاليه؛ و1857 يمكن أن تكون رابطة أحادية ‎Jia‏ التيثرء أو (0 ح) © -)؛ ‎CE=0- fc CH J‏ أر ‎CH‏ أبن ‎CEO:‏ = أر يفقت أر ‎—S— J8(=0)‏ أو - 0 -؛ أو = ‎~CEONH‏ ؛ أو ‎SONH‏ = أو مركب حلقي غير متجانس مكون من خمس ذرات يتصل مع 7 إما برابطة أحادية أو من خلال الاندماج الحلقي. ويمكن أن تمثل 8 أريل أو حلقة غير متجانسة أو مركب حلقي غير متجانس؛ تستبدل كل منها بشكل مستقل ‎٠‏ بالهالوجين؛ أو النيتروء أو السيانوء أو الهيدروكسى؛ أو التراي فلورو ميثيل أو ألأمينو أو الكربوكسي أو الكربامويل؛ أو الميركابتو؛ أو السلفامويل» أو 4-,0 ألكيل؛ أو ‎Coy‏ - ألكنيل؛ أو ا 6-6 - سيكلو ألكيل؛ أو 6-6 سيكلو ألكنيل؛ أو ‎Cy‏ ألكوكسى. أو ,© +- - ألكانويل؛ أو ‎Cg‏ - ألكانويلوكسي؛ أو - ‎Ci-4)‏ - ألكيل) و ‎N‏ -0من - ألكيل ‎of‏ و ‎Cr‏ = ألكانويل ‎Cry) esd‏ = ألكانويل), ‎Cru) = Ns sid‏ = ألكيل) كربامويل؛ و 17 ‎N=‏ ‎YY‏
Cyn ‏رو(‎ or (0)S (SSN = Cio) « (0) S ‏ألكيل)‎ - Cig) (Cra) 8 5 ‏(م©)؛ كربامويل‎ = ‏ألكيل) سلفامويل؛ أو‎ Cog - NN ‏ألكيل) سلفامويل»‎ - Cy_4) = Nj ‏ألكوكسى كربونيل»‎ —(4 ‏هنا عبارة‎ RY ‏أو مركب حلقي غير متجانس؛ والأفضل أن تكون‎ ٠ ‏ألكيل سلفونيل أمينو‎ - Cy ‏عن شق حلقي غير متجانس به استبدال اختياري المركب.‎
‎٠‏ والأكثر تفضيلاً أن تمثل ‎RO‏ الببرازين؛ أو الثيومورفولينء أو المورفولين ويكون ‎JG‏ منهم استبدال اختياري على حدا على الكربون ببديل واحد على الأقل يتم اختياره من ‎A‏ ويمكن أن تكون ‎RY‏ عبارة عن مركب حلقي غير متجانس به © ذرات؛ يضم ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة يتم اختيارها من ‎N‏ أو 0 أو 5 ؛ ومن الممكن أن ترتبط ب 187 بطريقة من خلال الاندماج الحلقي» ويفضل عندما تكون ‎RT‏ عبارة عن فينيل. وعندما تكون »© عبارة عن
‎٠‏ رابطة أحادية مثل التيثرء يفضل أن تكون 8 عبارة عن الميثوكسىء أو السيانوء أو مركب حلقي غير متجانس مكون من © ذرات به استبدال اختياري ببديل واحد على الأقل تمثله م أو 'ل8مثل المركبات التي تمثلها الصيغ ‎Vii‏ و ‎vil‏ »ز الآتية :
‎wi‏ يحسر السام > ب“ ‎AN ol‏ ‎{pm‏ ‎IN ٍ‏
ال - وعندما يمثل ‎RE‏ حلقة غير متجانسة بها © ذرات تتضمن ‎(N‏ وعندما ترتبط ‎R8‏ مع ‎R7‏ عن طريق الاندماج الحلقي؛ فيفضل أن تكون ‎RY‏ عبارة عن زه =( © مرتبطة عند ذرة النتروجين؛ والأكثر تفضيلاً أن تكون 89 عبارة عن 0101120113 ‎C(=‏ -. وعندما تكون ‎RT‏ عبارة عن فينيل أو حلقة غير متجانسة بها 7 ذرات تتصل ‎RO‏ عبر تيثر *8 ‎٠‏ عند الموضع 7- أو *- أو ؛- من الفينيل أو حلقة غير متجانسة تكون من 6 ذرات. ويفضل أن تتصل ‎RY‏ عبر تيثر ‎RY‏ عند الموضع *- أو ؛- من الفينيل؛ أو حلقة غير متجانسة تتكون نت 6 ذرات. والأكثر تفضيلاً أن تتصل © عبر تيثر 8 عند الموضع - 4 من الفينيل أو الحلقة غير المتجانسة المكونة من + ذرات. ويمكن أن يمثل 8 ألكيل أو سيكلو ألكيل حيث يكون بكل منها استبدال بشكل اختياري ومستقل ‎٠‏ بالهالوجين؛ أو النيتروء أو السيانوء أو الهيدروكسى؛ أو التراى فلورو ميثيل؛ أو الأمينو؛ أو الكربوكسى؛ أو الكربامويل؛ أو الميركابتو؛ أو السلفامويل أو ‎Coy «JS - Cog‏ - ألكينيل» أو مو - ألكينيل؛ أو ‎Cag‏ - سيكلو ألكيل؛ أو ‎Cae‏ سيكلو ألكنيل. أو © الكوكسى؛ أو ,© - ألكانويل؛ أو ‎Cry‏ — الكانويلوكسى؛ ‎N‏ - لمن - ألكيل)؛ أو ‎Ci4)~ N‏ - ألكيل ‎ox‏ أو بع - ألكانويل أمينوء ‎C1)‏ - ألكانويل)؛ أمينوء أو 1 - ‎Cig)‏ - ألكيل) كربامويل» أو 07 17 - ‎(Cia) ٠‏ كرسبامويل ‎(Cra‏ 8؛ أو ‎Ci-4)‏ 8 (©0)؛ أو ‎Ci-4)‏ - ألكيل) ‎(0)S‏ أو ‎—(Ci-4)‏ ‏ألكوكسى كربونيل؛ أو 1 - 0-4 - ألكيل) ‎NN eds galilu‏ - 0-4 ألكيل) سلفامويل؛ أو ‎Cr‏ - ألكيل سلفونيل أمينو؛ أو حلقة غير متجانسة. ويفضل أن تكون ‎RO‏ عبارة عن هالوجين مثل الكلور أو الفلور أو السيانو أو و. وعندما تكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة هالوجين فيفضل أن تكون الكلور أو الفلور. وعندما تكون ‎RT‏ عبارة عن فينيل أو حلقة عطرية غير ‎٠‏ متجانسة بها ‎١‏ ذرات فيتم ارتباط ‎RY‏ عند الموضع - ‎=F JY‏ أو ؛- من الفينيل أو الحلقة غير ‎YY‏
دم" - المتجانسة المحتوية على 1 ذرات؛ ويفضل أن يتم ارتباط ‎RY‏ عند أي من المواضع ؟- أو +- من الفينيل أو الحلقة غير المتجانسة المحتوية على +7 ذرات؛ عندما يتم ارتباط 19 عبر تيثر ‎R®‏ ‏عند الموضع - ؛ من الفينيل أو الحلقة غير المتجانسة المحتوية على 76 ذرات. والأكثر ‎Stas‏ ‏أن يتم ارتباط ‎RY‏ عند الموضع ‎oF‏ من الفينيل أو الحلقة غير المتجانسة المحتوية على " 0 ذرات؛ عندما يتم ارتباط ث1 عبر تيثر ‎RP‏ عند الموضع - ؛ من الفينيل أو الحلقة غير المتجانسة المحتوية على “> ذرات. ‎Lovie‏ تكون ‎RY‏ ممثلة برابطة أحادية ‎Jie‏ التيثرء فيفضل أن تكون 8 ممثلة بمجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ على الكربون ببديل واحد على الأقل يتم اختياره من ‎A‏ ‏وأيضاً على ذرة غير متجانسة في وضع مقابل للذرة غير المتجانسة المتصلة بالتيثر» ببديل تمثله ‎RT‏ (راجع الصيغ ‎(ix) o(vid) (vi)‏ ومن المركبات الحلقية غير المتجانسة المفضلة ل ‎RE‏ ‏الببرازين ؛ أو المورفولين أو الثيومورفولين. وعندما تكون 18 عبارة عن ‎SOA‏ فيفضل أن يمثلها ألكيل سلفونيل؛ والأكثر ‎Shaadi‏ يتتعيوي؛ ‎sf‏ بتتعيتاعيمي أر بلطن يوي أ ‎SO,‏ ‎of —i—CsHy‏ متلت د - د80؛ أو ملت ‎«SO; —i—‏ أر مكلمع ‎.SO, — t=‏ وعندما تكون ‎RY‏ عبارة عن 0(8 ‎C=‏ فإنه يفضل أن يمثلها ألكيل كربونيل؛ والأكثر تفضيلا ع - مد ‎«-C(=O0)CHCH; «=O0)CH;‏ أن ميتليع مسر جات § ميتليه - نر ح) © - أو ‎C(=0)-t—CsHio‏ - أو مللين(0 =( © -. وعندما تكون أل عبارة عن ‎C(=ONHA‏ أو ‎OINA,‏ =( © فإنه يفضل أن تكون ألكيل أو داي ألكيل كربامويل؛ والأككر تفضيلاً ‎C=‏ ‏م016 ‎ONH - Cyclo Ce Hz sl‏ =( ع أر ‎C (= O)NH — Cyclo Cs Hyp‏ وعندما تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎O)R’‏ 06 - فيفضل أن تكون عبارة عن مجموعة )20( - بيروليدين أو ‎#٠‏ مجموعة (0 =( © = مورفولين. وعندما تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎SONA,‏ فيفضل أن تكون ‎YY‏
‎a —‏ 7 — ‎.SON(CHa),‏ وعندما تكون الج عبارة عن ‎AOH‏ فيفضل أن تمثلها ‎(CHCH,OH‏ أو مجموعة 0(01:011:011 =( © = « ومن الممكن ‎Lad‏ أن تكون ‎RU‏ عبارة عن ‎C=‏ ‏م000 0 وفي نماذج مفضلة؛ عندما تكون " 7 " ممثلة ب ‎C(CONH‏ - فإن :
‎٠‏ أ- 8 تكون عبارة عن هالوجين أو ميثتوكسى؛ والأفضل أن تكون عبارة عن فلور عند الموضع السادس من الحلقة ‎ASE‏ وأن تكون عبارة عن هيدروجين أو ميثيل أو إيثيل أو ميثوكسي عند الموضع الخامس من الحلقة الثنائية؛ وأن تكون عبارة عن هيدروجين عند الموضع السابع منها. ب - 182 عبارة عن ميثيل ببرازين ج - ‎RO‏ عبارة عن هيدروجين
‎R’ — a \‏ عبارة عن فينايل به استبد ال ب 3 وغ ه - ‎RY‏ عبارة عن رابطة أحادية مثل التيثر و- 187 عبارة عن شق حلقي غير متجانس؛ ويفضل مورفولين؛ أو ببرازين يتصل ب ‎RS‏ ‏بواسطة النتروجين « وبه استبدال اختياري عند ذرة النتروجين الأخرى (بالنسبة للببرازين) ب ‎RY‏ أو به استبدال اختياري عند ذرة الأكسجين ب !ل عندما تكون ‎RO‏ عبارة عن موروفولين. ‎ve‏ ز - ‎RY‏ عبارة عن 8011 أو ‎SOA‏ حيث تكون ‎A‏ عبارة عن الميثيل أو الإيثيل. ويمكن الاستفادة من مركبات هذا الاختراع في شكل قاعدة حرة؛ بل ومن الممن تقديمها أيضاً في شكل ملح مقبول صيدلانياً و/أو هيدرات مقبولة صيدلانياً. على سبيل المثال تشتمل الأملاح
الس المقبولة من الناحية الصيد لانية الخاصة بالمركبات ذات الصيغة 1 أو ]1 أو 11 أو 17 أو 7 على الأملاح التي تشتق ‏ من الأحماض ‎Jie Assad‏ أحماض الهيدروكلوريك؛ والنتريك؛ والفوسفوريك؛ والكبريتيك؛ والهيدروبروميك؛ والهيدرو أيوديك؛ والنتروز؛ وحامض الفوسفور. وقد تنتج أيضاً الأملاح المقبولة من الناحية الصيدلانية بما في ذلك الأحماض العطرية وكربوكسيلات احادية وثنائية أليفاتية. وهناك أملاح أخرى مقبولة من الناحية الصيدلانية طبقاً للاختراع الحالي؛ مثل الهيدروكلوريد ‎٠‏ والكبريتات؛ والكبريتات المدخن وثنائي الكبريتات؛ وثنائي الكبريتيت؛ والنترات والفوسفات. وتم أيضاً تقديم طريقة لتصنيع مركبات ذات الصيغة ‎of‏ و]1؛ ‎lls‏ و17 ‎Vg‏ كسمات إضافية للاختراع. وتم تحضير المركبات المذكورة في هذه البراءة بإتباع العمليات المعروفة في المجال ‎٠‏ الكيميائي لانتاج مركبات متناظرة بنائياً. وبناء على ذلك يمكن تحضير مركبات هذا الاختراع بإتباع الإجراءات تناولتها المراجع ذات العلاقة بدءاً بالمركبات المعروفة أو المواد الوسيطة الاتي تم تحضيرها بالفعل. فعلى سبيل المثال؛ من المكمن تحضير البنيات الأساسية ثنائية الحلقة أو الحلقية غير المتجانسة؛ أولاً بتحضير الكرومون أو الكينولون أو الكينولين. وبالنسبة لمركبات الاختراع الحالي التي تحتوى على 7 كرابطة أميدية؛ فيفضل أن يتم تحضيرها ‎١‏ عن طريق الإجراء العام المتبع في اقتران الأميدء أي عن طريق اقتران الأمين مع هيدروكلويد الحمض. وبالنسبة للأمينات المستخدمة في الاختراع الحالي التي لا تتاح تجارياً فيمكن تحضيرها بإتباع الطرق المعروفة. وعلى سبيل المثال وكخطوة أولى في عملية تحضير مركب له الصيغة ! أو !1 أو 111 أو 17 أو يمكن اختزال مركب النيترو وتحويله إلى أمين. ومن الممكن أن يكون مركب النيترو عبارة عن مركب نيترو فينيل. ومن الممكن أن تتفاعل الأمينات الناتجة مع هيدرو
‎Y \ —‏ — كلوريد الحمض ‎٠‏ وتم تقديم عملية في الاختراع الحالي لتحضير المركبات المنتجة أو استخدامها في تطبيق جوانب الاختراع ‎(Jad‏ عن طريق تفاعل مركب الصيغة العامة ‎(Via)‏ ‏1 1 اص ‎XH‏ ‏هالوجين ‎Via‏ ‏(حيث تكون ل قتع نع تس ‎X‏ كما جاء تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ ما لم يتحدد في هذا النص ‎Bao‏ ذلك)؛ مع المركب الذي تمثله على سبيل المثال: 8ر00 مح 00ر0 ‎Cus‏ :ع يمثلها ألكيل. أو بشكل مفضل ألكيل صغرى ‎Jie)‏ ,© - ©)؛ أو بشكل أكثر تفضيلاً ميثيل أو إيثيل ؛ وذلك لتكوين المركب المنتج الذي له الصيغة العامة ‎(VID)‏ الآتية : ‎COR’‏ ‏ب ايج ‎x 208‏ هالوجين ‎Vib‏ ‏حيث ‎RTS‏ بشكل مفضل الفلور أو الكلور أو الميثيل أو ‎Sil‏ أو الإيثوكسي أو ‎٠‏ الهيدروجين. ويكون الهالوجين بشكل مفضل عبارة عن كلور أو بروم. وقد يجرى هذا التفاعل في وجود مادة محفزة مثل التترا بيوتيل أمونيوم كلوريد وفي وجود 1117. ومن الممكن تقليب التفاعل على سبيل المثال تحت درجة حرارة الغرفة ثم إرجاعه بالحرارة. ويقدم الاختراع كذلك عملية لتحضير المركب المنتج؛ تتضمن التحليل المائى لاسترات المركب (ط171) لتكوين المركب الوسيط (©71):
‎vy —‏ - ‎COOH‏ ‏ل + هالوجين ‎Vic‏ ‏ومن الممكن أن يتم تفاعل مركب له الصيغة العامة 1715 مع قاعدة مثل هيدروكسيد الصوديوم (المائي). كما تم تقديم عملية لتحضير مركب وسيط عن طريق تحويل المركب ‎(VIC)‏ إلى حلقي لتكوين المركب الوسيط (1714): ‎AN‏ ‎Lh IL ot in‏ م ‎١ 5‏ هالوجين ‎Qo‏ ‏ومن الممكن تكوين المركب الوسيط ‎(Vid)‏ عن طريق إرجاع مركب له الصيغة ‎(VIC)‏ مع حمض قوي ‎(H280 Jia)‏ وإرجاعه مرة أخرى بالحرارة وكحول الألكيل « مثل ‎dua (R"OH‏ تكون 18 عبارة عن 4© - ,© ألكيلويفضل إيثيل. وفي جانب إضافي من الاختراع؛ تم تقديم عملية لتحضير مركب وسيط عن طريق تفاعل مركب أ له الصيغة (1710) مع أمين خاص ب ‎R?‏ في وجود محفز وقاعدة لتكوين مركب وسيط له الصيغة ‎:(VIe)‏ ‏1 م 4 بل : را “ل ‎A‏ 0
دمع -— وفي نموذج آخر من الاختراع يتفاعل مركب له الصيغة ‎(VIA)‏ مع مادة حفازة مختارة من مجموعة تتكون من النيكل والبلاديوم. ويفضل أن يتم تقديم البلاديوم في وجود مجموعة ترابطية من الفوسفين مثل 7؛ ‎TY‏ بيس (داى ‎dad‏ فوسفينو) = ‎YO)‏ - باي نافثيل. ويمكن أن يتم تقديم البلاديوم في صورة تريس (داى بنزيل أدين أسيتون) داى بلاديوم « ويفضل اختيار المادة ‎٠‏ القاعدية من مجموعة تتكون من كربونات الصوديوم أو كربونات السيزيوم أو التراى إيثيل أمين أو خليط من تلك المواد. كما يقدم الاختراع هيدروكلوريد حمضي لمركب له الصيغة العامة ‎(Vie)‏ وهي الصيغة الكيميائية الوسيطة ل (1712): ب 0 ‎OH‏ 2 ‎rR 0‏ ‎HCI ٠١‏ 11 ويمكن تشكيل مركب الصيغة الوسيطة ‎(VI)‏ على سبيل المثال عن طريق تسخين مركب له الصيغة ) ‎(VIe‏ في وجود حامض وماء (مثل ‎(HCL/ HO‏ . وفي جانب أخر من الاختراع تم تقديم الصيغة الوسيطة ‎(Vig)‏ الآتية : يج ‎LT]‏ ‎A L‏ ‎rR?‏ ‎HCI‏ ‎Vig‏
يسم - وهكذا فإنه وفقاً لجانب آخر من الاختراع؛ تتم إضافة مجموعة تاركة إلى كربوكسيلات مركب الصيغة ‎٠ (VIf)‏ وتكون .1 عبارة عن مجموعة تاركة. وتكمن فائدة هذا المركب الوسيط في تنشيط الحامض لإنتاج مركب آلف للإلكترونات. ويفضل أن يمثل .آ الكلور الموجود في الصيغة الوسيطة ‎(Vig)‏ التي ‎(Sa‏ تحضيرها عن طريق تفاعل مركب الصيغة ‎(VI)‏ مع كلوريد © الثيونيل ‎(SOCLy)‏ ‏ويقدم الاختراع مركب له الصيغة ‎:(VIh)‏ ‏0 ‏بدا باص 0 2 ‎Vih‏ ‏ويمكن استخدام طرق تفاعل الأمينات مع الكلوريدات الحمضية لتحضير مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ مثل مركب له الصيغة ‎(VID)‏ على سبيل ‎dial‏ يمكن أن تشتمل طريقة ‎٠‏ تحضير ‎(VIN)‏ على تفاعل مركب له الصيغة (7718)مع 187- 11:11 في وجود 010]5/8. وكبديل عن ذلك؛ يمكن أيضاً تحضير مركبات لها الصيغة ‎(VIN)‏ عن طريق تفاعل المركب ‎(VIf)‏ مع لع - ‎HON‏ في وجود ‎١‏ - هيدروكسى بنزو تراي أزول ‎(HOBT)‏ و 0 - (111- بنزو تراي أزول = ‎١‏ - يل)- ‎iy - NNN oN‏ ميثيلين- يورونيوم تترا فلورو بورات ‎TBTU)‏ )؛ و(داى ميثيل أمينو) بيريدين؛ ويفضل أن يتم ذلك وفق هذا الترتيب. ‎٠‏ وقد تشتمل ‎Lad‏ المركبات ذات الصيغ ‎(VIh)s (Vig)s (VI)s (Ve)‏ على ملح مقبول صيدلانياً من المركبات المذكورة.
مج 7 _ ويمكن استخدام المركبات والعمليات المذكورة عاليه لتحضير مشتقات ‎Oleg SH‏ ذات الصيغة ‎oI)‏ وذلك عن طريق تشبع الرابطة المزدوجة ‎Hf)‏ - كرومين) في المركب ثنائي الحلقة. ووفقا لشروط الاختزال فإنه من الممكن أو غير الممكن الحصول على مشتقات ؛ - أوكسو. ويوضح المخطط - ‎١‏ أدناه طريقة تحضير الهيدرو كلوريدات الحمضية التي يمكن الاستفادة ‎٠‏ _منها في تخليق الكرومون. مخطط - ‎١‏ : تحضير مركبات أحماض كرومون - 7 - الكربوكسيلي كمركبات وسيطة في عملية تخليق مركبات الاختراع الحالي. ‎re o a an‏ اس ‎i 5 ad K i i os 7‏ 3 ‎Tmo 4 me‏ اص ‎BR‏ ‎ha 111 f a LEH‏ هالو جين هالو جين ‎BEF‏ 1 ها ‎Py‏ حي ‎Ri Ch tH‏ ذا لوا ‎fF‏ ‎Win‏ اي ‎Eas‏ ‏1
إ: ‎yi-‏ - ار ‎FS r‏ 0 و طحم ب ا اي الت مرجع اح الا انال الل انا ‎ee‏ ل 1 ‎I‏ ‏م اج ‎i‏ ‎lal al i‏ منتجة للجغنيرات { ‎IS‏ ’ و ا ‎hd CL gadis Dany‏ ‎a‏ ‏كربونات السيزيوم ‎dg ad‏ الغوسغين +* الترابطية الح ~~ : ‎A 11‏ ل ا الست 0 ا ]آ اح ‎ye‏ ‏ب 6 وكبديل عن ذلك يمكن تحويل حمض كرومون - ؟ - الكربوكسيلي إلى كلوريد حمضى ويتفاعل مباشرة مع الأمين المناسب وفقاً لما هو موضح في المخطط - ؟ أدناه. مخطط - ؟ : تخليق الأميد عن طريق المركب الوسيط للكلوريد الحمضى : 0 7 ‎NOY‏ ب £0 ‎cl‏ ِ ها | 0 0 ° ا 1 2 ‎iN‏ ‎rr SoH‏ ‎Hel © Wel‏ ب نيلا يلا ‎Vi Vih‏ ‎Ce‏ - “مر ‎١‏ ‎HN Hy‏ ‎TeTU, oN 7‏ ‎DKF.
DIFEA‏ ‎H‏ ْ سلاج ‎Ce‏ { ا ‎N‏ ‎a‏ ‎vii‏ ب
‎vv —_‏ _ وهناك تعديلات إضافية يمكن إدخالها على المجموعة الوظيفية؛ منها على سبيل المثال لا الحصر ‘ ‎gr‏ مجموعة الألكيل بواسطة الأكسجين )0( أو النتروجين ‎(N)‏ كما هو موضح في المخطط ‎Y=‏ ‏مخطط - ؟ : عملية تعديل المجموعة الوظيفية بواسطة مركبات الاختراع الحالي؛ التي تشتمل ‎٠‏ على سبيل المثال لا الحصرء على نزع الألكيل بواسطة الأكسجين (0)أو النتروجين ‎HN)‏ ‏8 سم يز ‎H‏ يي ل ‎N‏ 0 جوزتن 0 ‎FO TOA‏ ‎CJ |‏ ‎Jka O @ A Je A‏ / ‎Hs CH;‏ ‎-١‏ كلورو ‎Jal‏ كلورو فورمات 708 لصي 1 ساي ‎oh‏ 0 رأ عم ل ‎H‏ ‏ويتم تحضير مركبات الكينولين والكينولون ‎ly‏ للاختراع الحالي وإشتقاق تلك المركبات باتباع طرق التخليق المشابهة للطرق المتبعة لتخليق الكرومون - 7 - كربوكساميدات والتي جاء وصفها عاليه في المخططات ‎١‏ إلى ‎lV‏ ويوضح المخطط. ؛ طرق تخليق مركبات الكينولين ‎٠‏ والكينولون وفقاً للاختراع الحالي» لاحقاً.
— 7 A —
Aa) 0 0
B=) ‏ميغانول‎ 1 : . ‏المرجع‎ OMe
FR | | — OMe
NH, H
Er FeO ‏و*‎ Br 0 ‏عن‎ QOH, ar F | yr
SCH.) 0
St Has _
Maki 1 1 ‏اداج‎ 0-0 + I ote
R Cite ‏نب (تراي ميثيل سيليل)‎ TM
M ‏كلوريد‎ Jae ‏إيثوكسي-‎ "0
Br | ‏ب‎ ‎dl PA i. AT SitlH, i, 1 0 RA 5 ‏ع 8 أ تي‎ ‏امين‎ ‎Rr 1 00 ‏هب 5 هب‎ 8 MNHAr 1 ‏اانا‎ on i 2 ‏ا‎ ‎I ‏ل‎ tueseonno ge 0 8 0 ide 1 OMe ١ Olle NaH 1 R 8 CHI
R OH tie ‏عانات‎ + py Olde
PN LioH N ‏أمين‎ <١ NE OMe
X 0 THEMeOHHLO ‏كن‎ 5 ْ 2 0 THEMeOHHO ‏م‎ 0 Br 0 ad LiOH
TBTU THFMeQI HO
HOB cl 1 0
Ohi R 1 8 cl : OH : ‏مشلا‎ N ‏كلوريد الأوكياليل‎ 0 ‏أن‎ Br 0 Br 0
Re 0 11 owl ‏تن كم‎ RY, -R* 7 N , I 1 al Pd ) 1 + R 0 HA R ! . 8 ‏صن‎ Har ‏أمن‎ N had ‏اا الا حصن‎
Br 3 A Bu ‏اهم‎ r ) rR { ‏أمين‎ ‎ce TBTU 0 ‏ولا لتر صر حصن اج‎ 1 0 0 HOB 1 ‏تاملا‎ R 8 : ‏م نير‎ MHA 1 MHA
Re 1 0 a. Br 0 (br ‏,ع ؟- ذتراي ميغيل‎ 0 - ديرولك‎ fee ‏إيشوكسي-‎
و ويدرك المتمرسون في هذا المجال أن بعض مركبات الاختراع ‎Mal‏ تشتمل على سبيل ‎Jil‏ ‏على ذرات الكبريت و/أو الكربون التي يكون بها استبدال بشكل غير متناسق؛ ومن ثم قد توجد في الأشكال الراسمية الفعالة ضوئياً وتكون منعزلة فيها. وهناك بعض المركبات التي تتميز بالتعدد في الأشكال» وعلى ذلك يجب أن ‎ped‏ أن الاختراع ‎Jad‏ يتناول أيضاً الأشكال الراسمية والفعالة ضوئياً ومتعددة الأشكال؛ أو خليط من تلك الأشكال التي تتميز بخصائص تفيد في علاج الاضطرابات التي سيأتي ذكرها فيما بعد. وهناك طرق معروفة جيداً تختص بتحضير الأشكال الفعالة ضوئياًء ‎le)‏ سبيل ‎(Jal‏ عن طريق تحلل الأشكال الراسمية من خلال تقنيات إعادة البللورة؛ أو عن طريق التخليق من المواد البادئة الفعالة ضوئياً؛ أو التخليق الكيرالي؛ أو عن طريق الفصل الكروماتوجرافي باستخدام الطور الكيرالي الساكن)؛ وكيفية تحديد مدى الفعالية في ‎٠‏ علاج الاضطرابات المذكورة عاليه. وقد وجد المخترعون أنه يمكن الاستفادة من مركبات الصيغ العامة ]» 11 111 167 17 على اعتبار أنها مواد مضادة لكل من 117,5 - 5؛ 111:0 - 5 كما يمكن أيضاً الاستفادة من تلك المركبات وأملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية لعلاج حالات الاكتئاب؛ والقلق العام؛ واضطرابات الشهية؛ وحالات ‎chal)‏ واضطرابات الذعرء واضطرابات النوم؛ واعتلال القناة ‎dad ١٠‏ المعوية؛ واضطرابات الجهاز الحركي؛ والاضطرابات الهرمونية؛ والتشنج الوعائي؛ وخلل الوظائف الجنسية. ويقوم علاج تلك الحالات على إعطاء الكائنات ذوات الدم الحار ويفضل الثدييات مثل الإنسان؛ الذي يكون في حاجة إلى ذلك العلاج؛ كمية فعالة من مركبات الصيغ العامة ‎IV Le]‏ 77 أو أملاح مقبولة من الناحية الصيدلانية من المركبات المذكورة. وقد وجد أن المركبات ذات الصيغة ‎TIT‏ لها نشاط مؤازر لكل من و1171 - 5« ‎5-HTp‏ كما © يمكن أيضاً الاستفادة من تلك المركبات وأملاحها المقبولة من الناحية الصيدلائية في علاج
حالات الصداع النصفي. ويشتمل علاج هذا المرض على إعطاء إحدى الكائنات ذوات الدم ‎«lad‏ ويفضل الثدييات؛ والأكثر تفضيلاً الإنسان؛ الذي يكون في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة من مركب له الصيغة العامة ‎IIT‏ أو ملح مقبول من الناحية الصيدلانية من المركب المذكور. ويقدم الاختراع الحالي ‎Lad‏ مركبات الصيغ العامة © 11 ‎JV AV‏ أملاح تلك المركبات ‎٠‏ المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ لعلاج حالات الاكتئاب؛ والقلق العام واضطرابات الشهية؛ وحالات_العته؛ واضطرابات الذعرء واضطرابات_النوم؛ واعتلال القناة المعدية المعوية؛ واضطرابات الجهاز الحركي؛ والاضطرابات الهرمونية؛ ‎pully‏ الوعائي؛ وخلل الوظائف الجنسية لدى إحدى الكائنات ذوات الدم ‎lad‏ ويفضل الثدييات؛ والأكثر تفضيلاً الإنسان؛ الذي يكون في حاجة لذلك العلاج.
‎٠‏ ويقدم الاختراع كذلك طريقة لعلاج إحدى الكائنات ذوات الدم الحارء ويفضل الثدييات؛ والأكثر تفضيلاً الإنسان؛ الذي يعاني من اضطراب مثل حالات الاكتئاب؛ والقلق العام واضطرابات الشهية؛ وحالات العته؛ واضطرابات الذعرء واضطرابات النوم؛ واعتلال القناة المعدية المعوية؛ واضطرابات ‎lead‏ الحركي؛ والاضطرابات الهرمونية؛ والتشنج الوعائي؛ وخلل الوظائف الجنسية؛ تشتمل على إعطاء ذلك الكائن كمية فعالة من مركب له الصيغة ]8 أو 17 أو 17 أو
‎٠‏ 7 أو ملح من مقبول من الناحية الصيدلانية من المركب. كما يعرض الاختراع أيضاً طريقة لاستخدام مركبات لها الصيغة © أو 11 أو ‎GV SAV‏ تحضير دواء لعلاج حالات الاكتئاب؛ والقلق العام واضطرابات الشهية؛ وحالات ‎ial‏ ‏واضطرابات الذعرء واضطرابات النوم؛ واعتلال القناة المعدية المعوية؛* واضطرابات الجهاز
‎YY)
- gy =
الحركي؛ والاضطرابات الهرمونية؛ والتشنج الوعائي؛ وخلل الوظائف الجنسية التي تصيب إحدى الكائنات ذوات الدم الحارء ويفضل الثدييات؛ والأكثر تفضيلاً الإنسان.
ويقدم الاختراع أيضاً استخدام مركب الصيغة ]11 في تحضير دواء لعلاج اضطراب ‎Jha‏ الصداع النصفي لدى إحدى الكائنات ذوات الدم ‎lal)‏ ويفضل الثدييات؛ والأكثر تفضيلاً الإنسان الذي
0 يعانى من مثل هذا الاضطراب.
كما يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية يمكن استخدامها بشكل مناسب في علاج حالات الاضطراب السابق ذكرها ¢ تضمن إعطاء ‎gaa)‏ الكائنات ذوات الدم الحار يعاني من تلك الاضطرابات؛ أو كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية من مركبات لها الصيغ ]» ‎V dV 11] II‏ أو من ملح مقبول من الناحية الصيدلانية.
7 ‏أو 11 أو للا أو تال أو‎ gall ‏كما يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن مركب له‎ ٠ ‏كما تحدد في هذه البراءة أو ملح مقبول صيدلانياً مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. وتم وصف‎ ‏للاستخدام في تركيبات الاختراع.‎ V dV CIT 1 ‏المركبات المفضلة ذات الصيغ‎ ‏وذلك في الاختبار‎ (Ki ‏وتتميز جميع المركبات التي جاء وصفها بالألفة للترابط (يلاحظ قيم‎ ‏ميكرو مولار. وفضلاً عن ذلك فإن‎ ٠١ ‏الذي سيأتي وصفه فما بعد؛ وهى قيم تقل عن حوالي‎
‎١‏ لمركبات هذا الاختراع ليس فقط نشاط مضاد ل و,5111 ناتج عن انعكاس درجة الحرارة الأدنى المتولدة في خنازير غينا بواسطة 5171:8؛ بل أن تلك المركبات تعد أيضاً نشطة إذا ما أعطيت عن طريق الفم؛ ومن ثم فهي تعد مركبات مفضلة. ويتضح في الأمثلة كت ب ‎AY‏ ل ‎OY‏ ‎(YE‏ أ 00( 07 لاف ‎VY (VY‏ الموضحة ‎olf‏ نشاط مضاد ل ‎SHT 1p‏ بجرعة تتراوح ما
‏بين ‎١0006‏ إلى 0,0 مجم / كجم. وعلاوة على ذلك؛ في إختبار الاعتماد على النفس المكتسب
اج - اظهرت مركبات هذا الاختراع نشاطاً في مجال معالجة الإكتئاب والقلق. وتبين ‎ef ١ ARAN‏ ‎VY 9١‏ المذكورة ‎ola‏ النشاط في اختبارات إختبار الاعتماد على النفس المكتسب. وإضافة إلى ذلك فقد تم إختبار المركبات لمعرفة نشاطها الضمنى الأقصى ‎(IA)‏ وتبين أن قيمة ‎IA‏ تتراوح فيها ما بين - ‎Tov‏ إلى + 2150 في إختبار 07075 الذى سيأتى وصفه ‎La‏ بعد؛ ومن ثم ‎٠‏ يتراوح ‎led‏ مدى الإستجابة ما بين النشاط المؤازر (نسبة مئوية منخفضة) والنشاط المضاد (نسبة مئوية عالية). ويمكن إعطاء المركبات المذكورة في هذا الاختراع في أي شكل مناسب للتناول عن طريق الفم؛ على سبيل المثال في شكل أقراص؛ أو حبيبات صغيرة؛ أو كبسولات صلبة أو لينة؛ أو محاليل مائية؛ أو محاليل زيتية؛ أو مستحلبات؛ أو مواد معلقة. وقد تعطى تلك المركبات أيضاً في شكل ‎٠‏ علاج موضعى؛ على سبيل المثال؛ في صورة كريمات؛ أو مراهم؛ أو جلء أو مواد للرشء أو محاليل مائية» أو محاليل زيتية؛ أو مستحلبات؛ أو مواد معلقة. ويمكن ‎Lad‏ إستخدام تلك المركبات في شكل مناسب للتناول عن طريق الأنف؛ على سبيل ‎etal‏ في شكل رشاش للأنف؛ أو نفط للأنف؛ أو مسحوق جاف. كما من الممكن أن تعطى المركبات عن طريق المهبل أو المستقيم في شكل تحاميل؛ أو تعطى أيضاً عن طريق غير معوى مثل الحقن في الوريد أو داخل المثانة أو تحت الجلد أو العضل أو بطريقة التسريب؛ أو يمكن أن ‎hd‏ بالإستنشاق ‎ve)‏ ‏تحضيرها في صورة مساحيق مسحوقة سحقاً دقيقاً على سبيل المثال)؛ وقد تعطى أيضاً عبر الأدمة أو تحت اللسان. ويمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي وفق الطرق التقليدية التي تستخدم فيها المواد السائغة الصيدلانية التقليدية والمعروفة في هذا المجال. وعلى ذلك فإن التركيبات المخصصة للإستخدام
اس -
عن طريق الفم يمكن هنا أن تحتوى؛ على سبيل المثال على واحدة أو أكثر من المواد الملونة؛
والمحليّة؛ ومكسبات النكهة؛ والمواد الحافظة.
وتختلف كمية العنصر الفعال الذى يتحد مع واحدة أو أكثر من المواد السائغة لإنتاج وحدة
الجرعة وذلك حسب ‎Alla‏ المريض قيد المعالجة والطريقة التي تعطى بها الجرعة للمريض. ‎٠‏ وبالنسبة لحجم الجرعة العلاجية أو الوقائية لأى من مركبات ذات الصيغة ‎I‏ أو ]1 أو 111 أو ‎IV‏
أو 7 فهى تعتمد على طبيعة الحالة المرضية وشدتهاء وأيضاً على عمر المريض وجنسه
والطريقة التي تعطى بها الجرعة للمريض وفق المبادئ الطبية المعروفة. وهناك تجارب
وإختبارات داخل الجسم الحي معروفة لتحديد درجة الاستفادة من المركبات في علاج حالات
الإضطرابات السابق ذكرها عاليه بإعتبارها تحديداً مؤازرات أو مضادات لكل من و,517؛
‎0٠‏ صرتتا5. إن درجة الإستفادة من تلك المركبات في علاج حالات الإكتئاب على سبيل المثال يمكن تحديدها بواسطة إختبار الاعتماد على النفس المكتسب الذى يجرى على خنازير غينياء وهو من الإختبارات التي تستخدم على نطاق واسع نظراً لإرتباطه بالنشاط المضاد للإكتئاب في الإنسان؛
‏ويجرى عل النحو التالى :
‎١‏ تتم تغذية ‎Ve‏ من ذكور خنازير ‎Lig‏ من نوع ' ‎Hartly‏ ' يزن كل منها ‎You‏ - 475 جم وذلك بطريقة التغذية الحرة؛ مع إيواء تلك الذكور في وسط تتبادل فيه فترات الإضاءة والإظلام لمدة ‎VY‏ ساعة لكل منها. وتشتمل إجراءات الإختبار على مرحلتين أولهما مرحلة الحث الكهربائى في وسط الإيواء؛ والثانية هى مرحلة التدريب على تفادى الصدمة الكهربائية. وفي المرحلة الأولى توضع الحيوانات في أقفاص مكوكية قياسية (طولها ‎٠١‏ سم وعرضها ‎١١‏ سم وإرتفاعها ‎١‏
- gs ‏سم)؛ وتزود تلك الأقفاص بأرضية شبكية. وتجرى عملية الحث الكهربائى في الأرضية بشدة‎ ‏ثوانى) كل قدره 90 ثانية في جلسات يومية تستغرق ساعة.‎ ٠١ ‏ميللى أمبير لمدة‎ V,Y0) ‏قدرها‎ ‏ولا تتاح للحيوانات الفرصة للهرب أو تفادي الصدمات. وتم الحث لمدة يومين مثتالين.‎ ‏بإستثناء واحد وهو أن‎ ASS ‏ويتم التدريب على تفادى الصدمة الكهربائية أيضاً في الأقفاص‎ ‏الحيوانات في تلك المرحلة لا يسمح لها بالعودة إلى نفس الحجرة التي تمت بها عملية الحث‎ ‏الكهربائى. وإضافة إلى ذلك يتم تزويد جميع الأقفاص بحاجز مزود بقوس في وسط القفص تمر‎ ‏الحيوانات خلاله إلى النصف الأيمن والأيسر في القفص. وتستخدم في هذه المرحلة إجراءات‎ ‏قياسية لتجنب إستقبال الصدمة الكهربائية؛ وفيها تستخدم مجموعة من عوامل الحث الشرطية (مع‎ ‏ثواني وإغلاق المصباح على أحد جانبي القفص الذي تتمركز فيه خنازير‎ ٠١ ‏تقديم نغمة لمدة‎ ‏غينيا) في الدلالة على تقديم التيار الكهربائي على أرضية القفص. وتعطى الصدمة الكهربائية‎ ٠ ‏لمدة © ثوانى بعد © ثواني من بدء وامل الحث الشرطية. وبدخول الحيوانات إلى الجانب المقابل‎ ‏من القفص قبل تعرضها للصدمة عبر الحاجز المزود بقوس تنتهى مرحلة التجربة (الإستجابة‎ ‏وفي حالة تقديم الصدمة؛ يؤدي الدخال إلى الجانب المقابل من القفص إلى‎ ٠ ‏لتجنب تلك الصدمة)‎ ‏نهاية الصدمة والهروب. وهناك إرتباط إنعكاس الاعتماد على النفس المكتسب في الحيوانات التي‎ ‏تعرضت للصدمة الكهربائية وبين نشاط المركب فيما يتعلق بمقاومة الإكتئاب.‎ ١
EA ‏ويجرى التدريب على تفادي الصدمة الذى يستغرق £0 دقيقة لمدة يومين متتالين بدءاً ب‎
JG ‏إلى 7 مجموعات‎ Ve ‏ساعة بعد الحث الكهربى النهائى. ويتم تقسيم الحيوانات البالغ عددها‎ : ‏حيوان؛ وهذه المجموعات هى‎ VY - ١١ ‏منها‎
‎o —‏ $ — ‎7-١‏ مجموعة غير معرضة للحث الكهربائى؛ حيث توضع الحيوانات في أقفاص ولكن بدون تقديم صدمة لا يمكن الهرب منهاء وبعد ذلك يتم تدريب الحيوانات في إجراء تفادي الصدمة ويثم تقديم الوسيلة الناقلة ‎ic gana =v‏ المقارنة التي يتم تقديم الوسيلة الناقلة للحث إليهاء ‎TY 5‏ مجموعة تعطى الأمبيرامين بواقع ‎١7,8‏ مجم / كجم؛ ¢- مجموعة تعطى المركب بو اقع ‎ty Y‏ مجم / كجم ‘ 0— مجموعة تعطى المركب بواقع ‎١‏ مجم / كجم ‘ = مجموعة تعطى المركب بواقع © مجم / كجم . وتعطى المجموعات ‎TY‏ جلسات يتم فيها الحث الكهربائى وأخرى يتم فيها التدريب على ‎٠‏ تجنب الصدمة الكهربائية؛ مع حقن الحيوانات بعد جلسات الحث الكهربائى مباشرة وقبل ساعة واحدة من فترة التدريب على تجنب الصدمة الكهربائية. وتحقن الحيوانات مرة ثانية بعد الحقن الأول بمدة ‎١‏ إلى ‎A‏ ساعات؛ بحيث يكون مجموع عمليات الحقن ‎A‏ لمدة © أيام؛ ثم تتوقف بعد ذلك عمليات الحقن بعد فترة التدريب على تجنب الصدمة الكهربائية الأخيرة. ويمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي بمعدل ‎١‏ مل / كجم من وزن الجسم؛ ويذاب الأمبيرامين ‎ve‏ في الماء المقطر ‎٠‏ وتذاب المركبات في الماء المقطرءالذي تضاف إليه قطرات من حامض اللاكتيك (بحيث يصل رقمه الهيدروجينى إلى 020( وبالنسبة إلى مجموعة المقارنة؛ قتم تحضير ‎sald)‏ الناقلة باستخدام الماء المقطر مع حامض اللاكتيك ليصل رقمه الهيدروجينى إلى نفس مستوى المجموعات المعالجة.
وقد كان التغير التابع الأولى مجانباً هو الإخفاق في الهرب أثناء فترة التدريب على تجنب الصدمة؛ وأجرى هنا تحليل التباين ‎ANOVA"‏ " في الإتجاهين لتقييم التأثير الكلى للعلاج» مع إستخدام تحليل ‎Dunn‏ لمقارنة المجموعة التي تم علاجها بالمادة الناقلة مع المجموعة المعالجة بالعقار. وقد إستخدمت هنا المجموعة التي لم يتم حثها بالكهرباء للدلالة عن حدوث ظاهرة ‎٠‏ الاعتماد على النفس المكتسب مقارنة مع المجموعة المعالجة بالمادة الناقلة.
وهناك طريقة بديلة لتحديد درجة الإستفادة من مركبات الاختراع ‎(Jal‏ وهى دراسة نشاط المركبات داخل جسم الكائن الحى بإستخدام إختبار الفتور الحرارى في خنازير غينيا حسب ما جاء وصفه في ))1998( 1235 -1218 :41 ‎(J.
Medical Chem.,‏ ومن المعروف أن المركبات التي ترتبط مع مستقبلات 111,5 - 5 هى مركبات يمكن الإستفادة منها في علاج الإضطرابات ‎٠‏ التي سبق وصفها ‎Jie‏ حالات الاكتئاب؛ والقلق العام واضطرابات الشهية؛ وحالات العته؛ واضطرابات ‎ed‏ واضطرابات النوم؛ واعتلال القناة المعدية المعوية؛ واضطرابات الجهاز ‎(Sal‏ والاضطرابات الهرمونية؛ والتشنج الوعائي؛ وخلل الوظائف الجنسية؛ ومع تجنب الإرتباط بأية نظرية معينة فإنه يعتقد هنا أن مستقبلات 111,5 - 5 الموجودة على النهايات العصبية يمكنها التحكم في كمية إطلاق 18 - 55 نحو منطقة الإقتران؛ وهكذا فيتضح أن ‎١‏ المركبات ذات ‎geal)‏ ]؛ ]1 ‎IV‏ 7 وأملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية يمكنها العمل كمضادات_ ل 111:8 - 5 لتمنع بذلك تأثير الفتور الحرارى الناتج عن العامل المساعدء (حيث لوحظ أن هناك إنخفاض في درجة حرارة الجسم بواقع 7م خلال 0,+ - 1,0 ساعة بعد إعطاء عامل مساعد ل 8 - 5 وهى طريقة تستخدم لتقييم مدى فعالية المركبات الجديدة كمواد
مضادة تعمل على مواضع مستقبل و:ر111- 5.
د - ويجرى إختبار الفتور الحرارى كالآتى : يستخدم في الإختبار ترمومتر لتسجيل درجات الحرارة عن بعد؛ مزود بمجس مرن. ينغمس الجزء العلوى من المجس في أنبوب إختبار يحتوى على مادة مزلقة بين مرات الاستخدام. ويتم قياس درجة الحرارة الداخلية عن طريق إدخال المجس في المستقيم؛ مع الإنتظار إلى أن تثبت درجة الحرارة؛ وهو ما يحدث بعد حوالى ‎Yo‏ -0 60 ‎٠‏ ثانية. ويجرى قياس درجة الحرارة الداخلية لمرة واحدة (قبل الاختبار) قبل إعطاء ‎sale‏ الإختبار؛ وذلك بغرض وضع مستوى قاعدى لدرجة الحرارة لجميع حيوانات الإختبار. ويتم بعد ذلك إعطاء خنازير ‎Lag‏ جرعات من مادة الإختبار (ويرشح لذلك المادة المضادة و1171 - 5) إما تحت الجلد أو في الغشاء البريتونى. وبصفة عامة فإنه بعد ‎9٠‏ دقيقة من تناول جرعة المادة المضادة يتم إعطاء المادة المساعدة تحت الجلد مع تسجيل درجة حرارة الجسم بعد 26 060 0 40 دقيقة من تناول المادة المساعدة. ‎Ay‏ بعض الدراسات فإنه لتسجيل فترة نشاط المادة المضادة يسمح بفاصل زمنى قدره ‎VY‏ ساعة بين إعطاء المادة المضادة وإعطاء المادة المساعدة. وقد يحقن العقار إما تحت الجلد أو في الغشاء البريتونى أو عن طريق الفم (بإستخدام أنبوب مطاطى من البلاستيك أو من الصلب الذي لا يصداً). وإضافة إلى ذلك؛ من الممكن ملاحظة حيوانات الإختبار لعدة أيام بعد إعطاء العقار لمتابعة حدوث حالات من التسمم غير ‎١‏ _ المتوقع. ويجرى تسجيل درجة حرارة الجسم في خنازير غينيا وذلك بشكل منفصل عند كل من ‎Jala)‏ الزمنية للإختبارء ويتم تقديمه إلى ‎ANOVA‏ بين كل من عامل المادة مع الجرعة؛ وعامل المادة مع الزمن. وعند ظهور تفاعل مزدوج الإتجاه ( 0.05 >0)؛ يجرى إختبار ‎Dunnett‏ لمقارنة المعالجة بالعقار مع أى من المحلول الملحى أو تأثيرات العلاج بمادة للفتور الحرارى. وتستخدم ذكور خنازير ‎(Dunkin - Hartly ) Lie‏ بحد أقصى “ حيوانات للقفص الواحد؛ وقد ‎oY‏ تجمع الحيوانات في مجموعات بكل منها © حيوانات أثناء فترة الإختبار دون منع الطعام أو
ام - الماء عنهم أثناء فترة وجودهم بالمختبر. ويتم إعطاء الجرعة إما تحت الجلد أو في الغشاء البريتونى أو عن طريق الفم بحد أقصى للجرعة قدره ‎١‏ مل / كجم؛ في ‎Ala‏ التعاطى عن طريق ‎cal‏ أو في الغشاء البريتوني؛أو © ‎da‏ كجم عن طريق الفم؛ “ مرات يومياً. وتعمل هذه الطريقة كأداة للتصفية الأولية في جسم الكائن الحى للمركبات ذات ألفة نحو © مستقبلات ‎hey,‏ - 5 لتحديد النشاط المضاد. وقد تحتوى كل تجربة على مجموعات منفصلة ‎JS‏ ‏منها © حيوانات عند من مستويات العلاج. وتعطى إحدى المجموعات مادة ناقلة قبل تناولها للمادة المساعدة لتعمل بذلك كمجموعة للمقارنة؛ بحيث لا يمكن تغير درجة الفتور الحرارى في تلك المجموعة عند إدخال المادة المضادة. وبالنسبة للمجموعات الأخرى فيتم إعطاؤها جرعات مختلفة من المادة المضادة قبل إعطاء المادة المساعدة بحيث لا يزيد هنا عدد المجموعات عن ‎٠‏ © في ‎of‏ واحد. ولكى يتم تحديد تأثير الجرعة الكاملة من المركبات (تقييم فعالية المركب) يتم هنا تقييم ؛ ‎T=‏ جرعات من كل مركب على حده. وتم تقييم النتائج المتحصل عليها في حوالى ‎Yo - Yo‏ حيوان لكل عقار. ويتم عمل منحنيات الإستجابة للجرعة وتحديد ‎ED - 50 ad‏ وهى ‏قيم تتراوح ما بين ‎١009‏ إلى 0,0 مجم / كجم بالنسبة لمركبات الاختراع الحالي. ‏وهناك إختبارات أخرى يمكن إستخدامها لقياس ‎Ad‏ مركبات هذا الاختراع نحو مستقبلات ‎(J. Medical Chem., 41: 1218- 1235 )1998(( ‏وصفها في كل من‎ sla ‏و5111 و 51110 وهذه‎ ١ ‏وهى المراجع التي إستخدمت في المادة الفنية‎ (J. Medical ©. 42: 4981- 5001 ‏و((1998)‎ ‏لهذا الاختراع. وقد تستخدم تلك الإختبارات مع بعض التعديلات:_ تمت إذابة الثلج من‎ ‏الصينية تم نقل‎ GA ‏مستحضرات من أغشية مجمدة ناتجة عن الخط الخلوى لمبيض إحدى‎ - ‏وهو المسئول عن إظهار الصيغة الوراثية لكل من مستقبلات‎ (CHO) ‏العدوى إليه بثبات‎
Or ‏يحتوى على‎ (AB) ‏و11 111:0 - 5 ثم تقليبه في شكل دوامي وتخفيفه في محلول منظم‎ ٠
و4 - مل مولار من ‎«Tris — HCI‏ و ؛ مل مولار ‎MgCl,‏ و 4 ‎da‏ مولار من ‎١ 5CaCly‏ مل مولار من ‎«EDTA‏ مع تعديل الرقم الهيدروجينى إلى 77,4 درجة بإستخدام ‎NaOH‏ ويبلغ مقدار التركيز النهائى للبروتين ‎١,188‏ مجم / مل بالنسبة لأغشية و,5-117؛ و ‎١.4‏ مجم/ مل بالنسبة لأغشية 117:0 - 5. وتم تقييم مركبات الإختبار بإستخدام وسائل تقييم المنافسة التي تستخدم فيها ‎(Amersham) ] *H [1 GR125743 °‏ . وقد كان تركيز المجموعات الترابطية في كلا الإختبارين ‎YY‏ ,+ نانو مول؛ كيلو دالتون بالنسبة إلى ‎of 711 [ - GRI25743‏ وتتفاوت هذه القيمة ما بين 6 نانو مولار إلى ‎Yo‏ ,+ نانومول. وتجرى إختبارات و,111 - 5» 117:0 - 5 ‎lee‏ بشكل متزامن على طبق واحد به 976 عين؛ ويحتوى على مركب/ عقار واحد. كما يتم تحضير ‎٠١‏ ‏مخففات متتابعة ‎١(‏ ميكرو مولار إلى ؛ ميكرو مولار للتركيز النهائى) من المركب في ‎DMSO‏ ‎٠‏ بواقع ‎٠١‏ مل مولار من المحاليل الأم. وتم تحضير المخلوطات الخاصة بالتحضين في أربعة أضعاف في أطباق اختبار بها 97 عين عميقة (قالب ‎١‏ مل). وتكون الأحجام النهائية للاختبار بكل عين ‎٠١‏ ميكرو لتر من المركب / غير نوعى؛ ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من الأغشية؛ ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من 53 - ] 311 ]» و 710 ميكرو لتر من ‎AB‏ وتم تحديد الإرتباط التنوعى بإستخدام ‎٠‏ ميكرو مولار من الميثوثيين. ويتم رج أطباق الإختبار لمدة © دقائق ثم تحضينها ‎١‏ _لمدة 00 دقيقة إضافية؛ وترشح بعد ذلك تلك الأطباق بإستخدام مرشحات ‎Beckman GF/B‏ (تنقع أقل من ساعتين في ‎(PEI‏ باستخدام 196 ‎Packard Filtermate‏ ويتم غسل المرشحات مرتين بإستخدام ‎١‏ مل من محلول منظم مبرد بالثلج )© مل مولار من ‎Tris- HCl‏ عند الرقم الهيدروجيني ؛ باستخدام ‎(NaOH‏ وبعد تجفيف المرشحات تتم إضافة ‎Yo‏ ميكرو لتر من ‎Microscint 20‏ لكل عين؛ ثم يجرى عد الأطباق بإستخدام ‎Packard Top Covut‏ لتحديد ‎CPM‏ ‎2٠‏ لكل عين. ويجرى ‎Lad‏ تحديد قيم ‎Ki‏ لكل من مركبات الإختبارء وذلك بإستخدام مجموعة
له البرامج البيانية والتحليلية المعروفة باسم ‎Graph Paid Prism‏ ثم يتم بعد ذلك تصنيف المركبات على أساس الفعالية والإنتقائية لمستقبلات ال ,5-111 بدلاً عن مستقبلات 111,0 - 5. وهناك طريقة يمكن إستخدامها لتحديد ألفة المركب مع مستقبلات و,111- 5؛ 5-1110 ؛ وهى الإختبار اللحائى في خنازير ‎ue‏ الذى ‎diay ola‏ بالتفصيل في ( ‎Roberts et al, J.‏ م 388 -383 ,117 ,1996 ‎(Pharmacol,‏ وهو من الأبحاث التي إستخدمت هنا كمرجع فنى لهذا الاختراع. ويجرى الإختبار المذكور على النحو التالى: يتم فصل رأس خنازير غينيا مع قطع اللحاء أو القشرة ثم تجرى عمليات الوزن والمجانسة في 56 مل مولار من - ‎Tris‏ ‎HCL‏ برقم هيدروجينى ‎V,Y oud‏ درجة في ‎(ULTRA - TURAX‏ ويتبع ذلك الطرد المركزى لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎X EA‏ جاذبية وتحت درجة حرارة © م. ويتم إعادة تعليق ‎٠‏ الكريات النهائية في 77 مولار من محلول منظم من السكروز بتركيز يصل إلى ‎٠5‏ جرام من الوزن الرطب لكل ‎١‏ مل وتخزن الكريات في حالة مجمدة تحت درجة حرارة ‎wp Vom‏ ويتم إختبار الترابط بالمركبات الإشعاعية وذلك على النحو التالي: يجرى إختبار دراسات التشبع ب 701-08125743 ] بشكل مزدوج باستخدام ؟ إلى ؛ ملي جرام وزن/ وزن لكل أنبوب في © مل من محلول منظم ) ‎Oo‏ مل مول من ‎Tris‏ ؛ مول من ‎¢CaCly‏ و؛ مل مول من ‎MgCl, bo‏ و١‏ مل مول من ‎EDTA‏ برقم هيدروجينى قدره ‎VY‏ وبتركيز يتراوح ما بين ‎٠.017‏ ‏- 7 نانومولار (تركيزات ‎(VF - ٠١‏ بالنسبة للمركبات الترابطية الإشعاعية. ويتم تحديد درجة الترابط غير النوعى في وجود ‎٠١‏ مل مولار من المثيوثيين. وفي تجارب المنافسة تستخدم ؛ - ‎A‏ مجم وزن/ وزن لكل أنبوب وتركيز المركبات الترابطية الإشعاعية قدره ‎١,7‏ نانومولار» مع تركيز يتراوح ما بين ‎VY - ٠١‏ بالنسبة للدواء المنافس. وتجرى الإختبارات لفترة تتراوح ما © بين * - ؛ ساعات تحت درجة حرارة ‎١‏ م؛ وتنتهى بإجراء عملية ترشيح سريع بواسطة
- ه١‎
‎Whatman GF/B lad ye‏ (المعالجة مسبقاً بالبولى إثيلين إيمين) بإستخدام حاصدة الخلايا من طراز " ‎Brandel‏ ". ويضاف البومين مصل الدم في الأبقار (1, 7( إلى محلول الغسيل المنظم وذلك لتخفيف درجة الترابط غير النوعى. ويتم تحليل البيانات المتحصل عليها من التجارب بإستخدام برنامج ‎LIGAND‏ المزود بمنحنى غير ‎Jad‏ بشكل متكرر. وتستخدم ‎Ky af‏ الناتجة
‏0 عن دراسات التشبع وذلك لحساب ‎Ki pf‏ من خلال برنامج ‎LIGAND‏ وقد تؤدى هنا قيمة ‎Kd‏ ‏ل ‎[PH] - GRI25743‏ إلى قياس قدره £7 + 4 ‎PM‏ وقيمة ل ‎Bmax‏ قياس قدره 4,9
‎١,7 +‏ بيكو مول / جرام (على أساس النسبة الوزنية).
‏وقد يستخدم إختبار ترابط 01778 لتحديد ما إذا كان المركب مضاد أو مؤازر لمستقبلات - 5 ‎HT‏ 11170 - 5. ويقيس أحد الختبارات المتوفرة ربط ‎GTP‏ المستحث بالعامل المساعد مكا
‏> يتبين في .231-245 :106 ‎-Lazareno, 5. (1999) Methods in Molecular Biology‏ وفي هذا الإختبار يتم شراء مستحضرات من الغشاء الخاص بخطوط خلايا 0110 تم نقلل العدوى إليها بثبات وتظهر الصيغة الوراثية لمستقبلات ,5111 الموجودة في الإنسان على سبيل المثال من ‎.Unisyn, Hopkinton, Mass.‏ وتتم إذابة الثتلج من خطوط الخلايا المجمدة؛ وتعريضها ‎Ola gall‏ الصوتية بشكل سريع وتخفيفها إلى ‎١7١‏ ميكرو جرام / مل بروتين في محلول منظم يحتوى
‎١و‎ MgCl ‏مل مولار‎ ١و‎ NaCl ‏مل مولار‎ ٠٠١و‎ « HEPES ‏ملى مولار من‎ ٠١ ‏على‎ yo ‏وتجرى عملية‎ NaOH ‏مع تعديل الرقم الهيدروجينى إلى 7,4 بواسطة‎ «GDP ‏ميكرو مول من‎ ‏تجانس الأغشية المخففة بواسطة البولى ترون ويسمح لها بالتوازن تحت درجة حرارة الغرفة‎ ‏ميكرو مول‎ ٠١( ‏دقيقة على الأقل قبل الإستخدام. ويتم تحضير عمليات تخفيف متتالية‎ Vo sad ٠٠١ ‏بيكومول) من التركيز النهائى لمركبات الإختبار» وذلك في محلول منظم مع أو بدون‎ ١ - ‏ويتم أيضاً تحضير‎ DMSO of ‏مل مول محلول‎ ٠١ ‏(تركيز نهائى) من‎ SHT ‏نانو مولار من‎ vo
‎oy —‏ - خلائط التحضين في إزدواج رباعي في أطباق ذات 176 عين عميقة؛ تتكون من ‎٠8١‏ ميكرو لتر من الأغشية ( © ميكرو جرام بروتين )؛ مع ‎Er‏ ميكرو لتر من المركب مع أو بدون -5 . وبعد فترة تحضين قدرها ‎V0‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة يضاف ‎٠١‏ ميكرو لتر من ] ‎NEN) FS] 75‏ ء؛ ‎٠٠١‏ بيكو مول من التركيز النهائى) وذلك ‎ead‏ الإختبار. ويتم رج م الخلائط ‎sad‏ دقيقتين وتحضينها تحت درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ إضافية قدرها ‎YA‏ دقيقة. ويتوقف هذا التفاعل عند إجراء ترشيح سريع بإستخدام مرشحات من الألياف الزجاجية من طراز ‎Bechman GF/B‏ باستخدام حاصدة ‎WIA‏ من نوع ‎Packard‏ بها 976 عين. ويتم غسل المرشحات ؛ مرات بإستخدام الماء المثلج ‎١(‏ مل )؛ وتم تجفف أطباق المرشحات بشكل سطحي وتضاف إليها ‎٠‏ ميكرو لتر من خليط وميضي ) ‎(Micro Scint - 40 , Packard‏ لكل عين. ‎٠‏ وتحسب ‎CPMs dad‏ لكل عين بإستخدام ‎dae‏ من نوع ‎«Top Count Scintillation‏ مع تحديد الحد الأقصى لتحفيز ‎[5S] GTPYS‏ وذلك في وجود ‎٠٠١‏ نانو مول من 117-- 5. وبالنسبة لترابط ‎[5S] GTPYS‏ القاعدى فيتم تحديده في المحلول المنظم بمفرده. وتحسب هنا ‎ad‏ 1650 على أساس تركيز المركب الذى [تم] الحصول عنده على نسبة قدرها 756 من إستجابة 5-111 ‎٠٠١(‏ نانو مول). أما النشاط الضمنى أو الداخلى ‎(IA)‏ الأقصى للمركب فيتحدد كنسبة مئوية من ‎١‏ التحفيز الأقصى الواقع على مستقبلات ‎SHT‏ بتأثير كمية قدرها ‎٠١‏ ميكرو مول من المركب عند ‎HT ole‏ 5. وكمعيار للإختبار البينى فإن منحنى الإستجابة للتركيز في مستقبلات 5-117 ‎١(‏ ميكرو مول - ‎١‏ بيكو مول نهائى) في غياب المركب فيوجد في كل إختبار وتم تحديد قيمة ‎ECs‏ ‏و تتضمن المركبات المفضلة في الاختراع الحالي على سبيل المثال لا الحصر التركيبات التالية © المدرجة في جدول ‎١‏ في الصفحات التالية: ‎VV)‏
‎oy —‏ — جدول ‎١‏ ‏| + (؛- ميثيل- ‎-١‏ ‏66 ) ميثيل ~~ ا ا ببرازينيل)- 7<- [؛- (؛- ‎A 0 TL =‏ مورفولينيل) ‎[das‏ ؛- أ ل أوكسو — $ 1- كرومين- ‎—Y‏ ‏| كربوكساميد ‎-١(-" 0 LJ Y‏ [؛- (7- ميثوكسي- ‎Tn‏ ب ‎Bg‏ ‏0 رضخ فينيل)- ببرازين- ‎-١‏ يل]- لد أ د ‎TT‏ ميثانويل)- ‎=A‏ (؛- ميثيل- ) [ ببرازين- ‎-١‏ يل)- كرومين- ¢— أون ‎y‏ حص 0 ‎-١(-"‏ [؛- ‎-١(‏ أسيتيل- ‎A gle LI )‏ ب<*.7 ‎oY‏ ؟- داي هيدرو - ‎“HY‏ ‏+ > - ص 1 5 ‎CO‏ = ‎IY‏ إندول- >- يل)- ببرازين- ‎-١ 4 7‏ يل]- ميثانويل+- 8- )= ميقيل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- كرومين- 4؛- أون ¢ ا 1 "- كلورو- ه- (؛- ‎-١(‏ ‏4 - نل طبحم ‎—A]‏ (؛-_ميثيل- ببرازين- ‎mg‏ | | : ‎Se Pia‏ محص ‎-١ he‏ يل)- ¢— ‎—H¢ — sus‏ 73 م كرومين- - يل]- ‎{dist "‏ ببرازين- ‎-١‏ ‏يل)- بنزو نتريل
ايه - ب الب ‎-١(-"‏ [؛- (؟- ميثوكسي- ‎Dt 1 ] [‏ فينيل)- ببرازين- ‎-١‏ يل]- ‎TTT‏ ميثانويل)- ‎=A‏ (؟- ميثيل- )0 أالت- ‎si‏ ‏ا ؟- أون ‎i 1‏ أميد ‎=o)‏ فيوران- ؟- يل- ‎—H) COL, .‏ بيرازول- *- يل) ‎el] TT‏ ‎eel)‏ ‏| أوكسو- 4 11- كرومين- ‎—Y‏ ‏الكربوكسيلي ‎v‏ ° م ‎ad‏ (؟- إندازول- ‎-١‏ يل- ‎(dad OPN‏ لحمض 8- (4- ‎x ) Tr CL Pp‏ ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- ‎i)‏ م ؛- أوكسو- 4 11- كرومين- "- الكربوكسيلي ‎A‏ .7 1 أميد )¢— ‎WY oY A]‏ داي ‎OL Or‏ ص د 0 يب لحمض ‎A‏ (؛-_ميثيل- ‎J‏ ام برازين- ‎-١‏ يل)- ؛- 3 أوكسو- ؛ 11- كرومين- ‎~Y‏ ‏الكربوكسيلي ‎q‏ ل 1 ؛ ‎YO] - ad‏ ] ثيا داي جر طبرم أزول- . *- يل- _ ‎dow‏ ‏# الي يب لحمض 8- (4؛- ‎“die‏ ‏’ 0 ببرازين- ‎-١‏ يل)- 4- : أوكسو- ؛ 11- كرومين- ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي
دوه - ‎٠١‏ 0 أميد ‏ [؛- ‏ (؛- أسيتيل- 11( ببرازين- ‎das (BS)‏ ‎em COT‏ ‎T ] .‏ = زر 1 ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛- 7 ْ أوكسو- ‏ 11- كرومين- ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي ‎=f) -؛[ ad 1 ١١‏ ميثيل ل 0 سلفونيل- ببرازين- ‎-١‏ يل) اع ا ‎J he 0. .‏ 0 ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- 7 ؛- أوكسو- 4 11- كرومين- "- الكربوكسيلي ‎I VY‏ أميد ‏ (7-. ميثوكسي- ؛- ‎ry 7‏ مورفولين- ؛- يل) فينيل)- ‎TTY‏ لحمض +- (ميثيل- ببرازين- ن > ب ‎-١‏ يل)- ؛- أوكسو- ¢ ‎“H‏ ‏| كرومين- ‎=X‏ الكربوكسيلي ‎oF) wd 3 0 Vy‏ كلورو- ؛- م ‎Cri‏ مورفولين- 4- يل- فينيل)- ‎x 7 1 TX A‏ لحمض 8- (؛- ميثوكسي- ‎J i‏ 1 ببرازين- ‎-١‏ يل)- 4؛- أوكسو- ؛ 11- كرومين- ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي ‏¥ ل ميد (4- ثبو مورفولين- ؛- ‎(Usd [J‏ لحمض ‎A‏ ‎oT T 0 -‏ 2 (؛- ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ ‏ل 0 ‎(J‏ يل)- ؛- أوكسو- ‎“Hf‏ ‏| كرومين- ‎=X‏ الكربوكسيلي
- م - ‎aud I Vo‏ (7 0— داي إيثوكسي- اا ؛- مورفولين- ؛- ‎“dr‏ ‎a‏ ا حي ‎TY‏ فينيل)- ‎A mel‏ (4- ‎TN‏ 0 مص ‎Ny, J J L.
LO‏ ميثيل- ببرازين- ‎١‏ 0 يل)- ري مر ا ؛- أوكسو- ؛ 11- كرومين- "- الكربوكسيلي ‎wd | ٠‏ (؛- _ سيانو ميثيل- ‎Ts A‏ ) ‎(Jad 1 1 |‏ لحمض 8- (؛- ‎So . oo te, ay,‏ ‎CT 10‏ ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- ‎FT ~‏ ~= و £ ‎١ ٍ‏ 0 ب ؛- أوكسو- ‎“(es STH‏ "- الكربوكسيلي ‎VY‏ 1 أميد ‎~HY)‏ إندول)- لحمض ‎—A CO ~‏ (؛-_ميثيل- ببرازين- ‎-١ 1 oo I >‏ يل)- ؛- أوكسو- ؛ ‎“H‏ ‏يد الى م 0 كرومين- 7- الكربوكسيلي " لم ميد )5 ‎-١(‏ مورفولين- ‎hd & TL‏ 1 ا ¢— يل- ميثانويل)- فينيل]- ‎"A‏ : رأ ‎asl he A‏ 8- (؛- ‎“dine‏ ‏1 لوزي ايده ب أوكسو- 4 11- كرومين- ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي ‎I 14‏ أميد [4 - (7 76- ‎gla‏ ميثيل- د 0 مورفولين- ؛- يل)- فينيل]- ‎ET SR,‏ ‎E 2 T J. 5‏ لحمض ‎“dite —f) -A‏ ب ا اب ‎as] ©‏ بم- - أوكسو- ؛ 11- كرومين- ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي
EV
‏[؛- (؛- فلورو-‎ ad =n Pi Ye ‏ا فينوكسي)-_ فينيل]- لحمض‎ 1 oo
FN ‏ا صب‎ 2 ‏ل + (؛-_ميثيل-_ببرازين-‎ ١! PN ‏لك‎ ‎-11 4 ‏يل)- ؛- أوكسو-‎ -١ P ‏كرومين- = الكربوكسيلي‎ I ‏(؛-_ميثيل- ببرازين-‎ =A ‏رم‎ : {> Y) -( + ogo (LAL ‏با مز‎ ‏مورفولين- ؛- يل-‎ A ; ‏؟- يل)-‎ dS LJ ‏كرومين- 4 - أون‎ ‏هيدروكسي- ؛-‎ -7( ud Py J 0: vY ‏مورفولين- ؛- يل- فينيل)-‎ IL “die ‏ض 0 لحمض 8- (؛-‎ r TL ‏اص‎ ‏يل)- ؛-‎ -١ ‏أ 0 ببرازين-‎ -١ ‏أوكسو- ؛ 11- كرومين-‎ ‏الكربوكسيلي‎ ‏إيثوكسي-. بنزو‎ -5( ad ‏يأر‎ Yr ‏اس ثيازول- ؟- يل)- لحمض‎ ‏ا‎ YA, in OR ‏كرومين- = الكربوكسيلي‎ | 1 ‏(؛-_برومو- فينيل)-‎ ud . Y¢ ‏(؛-_ميثيل-‎ -A ‏بخص لحمض‎ A 0 ‏يل)- ؛-‎ -١ ‏لا ببرازين-‎ YL -١ ‏أوكسو- ؛ 11- كرومين-‎ 2 3 2 >> ‏الكربوكسيلي‎ 5 1 ~~
مره — ‎re‏ ال أميد- ميثيل- (؛- مرفولن- ‎Ci‏ اص . ‎LX 4‏ ؛- يل- فينيل)- لحمض ‎“A‏ ‎Tr‏ ‏انس تآ 1 ‎A‏ (؛- ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ ‏نأ ل يل)- ؛- أوكسو- ‎“Hf‏ ‏| كرومين- - الكربوكسيلي ‎A ' !‏ مس أميد (- مورفولين - ¢ = يل - ‎i i ] ٍ‏ ‎YY Fo”‏ بط ‎(A‏ فينيل)- لحمض ‎A‏ (؛- ‎NN # >‏ ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- ب 5 ¢— ‎—H ¢ — Sd‏ كرومين- "- الكربوكسيلي 0 طح ‎ad‏ (©3- سيانو-< ؛- ‎Ti‏ د او ‎Ay > EE‏ ب مورفولين- نج يل- فينيل)- ‎TX ST‏ ا 3 م لحمض ‎SA‏ (؛-_ميثيل- ا ب ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛- أوكسو- ؛ 11- كرومين- ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي ‎I YA‏ بح أميد (7- فلورو- ل ‎CL 8 EN 1‏ مورفولين- ¢— يل- فينيل)- ‎Tr TN‏ ) 2 م لحمض 8- ؛- ميثيل- اا بك ببرازين- ‎-١‏ يل)- 4- أوكسو- ؛ 11- كرومين- ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي ‏1" | إستر +- ‎dis‏ لحمض ؛- - يذ ,» ‎-١(( =] og |‏ [4- (4- ميثيل- ب بدك ‎he‏ د تبن ازين- ‎-١‏ يل)- ؛- رآ ا ‎A‏ ببرازين يل)- ؛ ‎lL. |‏ ] أوكسو- ؛ 1[- ن- ‎-١‏ ‏صل 0 27 > _ . وكسو كرومين يي | يل]- . ميثانويل+- ‎“(od‏ ‎[das‏ ببرازين- ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي
دوه - :م ~~ ‎aud‏ (؟- ببرازين- ‎-١‏ يل- ب ‎(Jad Lo A‏ لحمض ‎A‏ (؛- ‎TL ~~‏ - " ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- 0 أ ل 1 ؛- أوكسو- ؛ 11- كرومين- "- الكربوكسيلي ‎Ji 9‏ ) أميد (؛- مورفولين- ؛- يل- ‎TTL‏ نيلم لض + ‎Tr‏ (ميثوكسي- ‎A‏ (4- ميثيل- 0 0 ببرازين- ‎-١‏ يل)- 4- 7 1 أوكسو- ؛ 11- كرومين- ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي ‎ry‏ 1 أميد ‏ [؛- (؛- ._ ميثان ‎eS‏ ‎DUN‏ سلفوتيل- ببرازين- ١-يل)-‏ ‎gael [Ja TUT‏ 0 +- ‎LL‏ ل ‎i‏ (ميثوكسي- ‎—A‏ (4- ميثيل- ,£3 ْ ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛- 7 أوكسو- ؛ 11- كرومين- ‎~Y‏ ‏الكربوكسيلي ‎rv‏ \ أميد (“*- كلورو- ؛- طحب 7 مورفولين - 4 - يل- فينيل)- ‎td YC‏ (ميثوكسي- 8- «ه © - ‎RE‏ ‏7 1 يل)- ؛- أوكسو- ‎“Hf‏ ‏كرومين- ‎=X‏ الكربوكسيلي ‎ve‏ 0 ا أميد (*- فلورو- ؛- مورفولين - ب الم 1 ؛- ‏ يل- فينيل)- ‏ لحمض ض ‎i.‏ ‏ا ‎١‏ 7 1 (ميثوكسي- 4 (4- ميقل © 7 ) ببرازين- ‎-١‏ يل)- ‎=f‏ أوكسو- ؛ ِ 7 11- كرومين- ‎-١‏ الكربوكسيلي
Coq
‎re‏ 3 أميد (7- ميثوكسي- ؛- 8 | لمح مورفولين- ؛- يل- فينيل)- ‎A‏ 7 لحمض ‎-١‏ (ميثوكسي- ‎“A‏ ‎i‏ 7 ٍ 8 (؟؛- ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ ‎hi‏ يل)- 4- أوكسو- ‎Hof‏
‏كرومين- ؟- الكربوكسيلي ‎aud )' | "‏ (؛- ثيو مورفولين - ؛- 08 7 يل- ‎(dis‏ لحمض +- 1 ض ب ‎T°‏ (ميتوكسي- ‎A‏ )— ميثيل- م - ‎-١ ow [ J‏ يل)- ؛- ا ‎i‏ أوكسو- ؛ 11- كرومين- ‎-7١‏
‏الكربوكسيلي
‎aud ّ "‏ (4- )¥( = داي ميثيل- ‎١‏ ضحد 7 مورفولين - ؛- يل- فينيل)- ‎be SRS!‏ لحمض ‎TN‏ (ميثوكسي- 8- سس حل 0 [ (4- ميثيل- ‎Todos‏ ‏7 7 يل)- ‎WE sy of‏
‏كرومين- 7- الكربوكسيلي 0 زم أميد ‎YF)‏ مورفولين - ؛- ‎LLY‏ ايل ‎cael os‏ ‎de) hess LTT‏ ‎L J‏ ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛- أوكسو- ؛ 11- كرومين- ‎-١‏
‏الكربوكسيلي
‎ad 1 4‏ (؛- [؛- ‎-١(‏ ‎(esa YY L‏ ‎ey,‏ 7 مر ‎Fe‏ ‎TL‏ 7 ببرازين- ‎-١‏ يل]- فينيل)- ‎Neh‏ 2 ِ اصن = ‎CO‏ 0[ الحمض +- (ميثوكسي- ‎A‏ ‎٠‏ ا ‎SN‏ يك \ (؟- ‎dis‏ ببرازين- ‎-١‏ ‏يل)- ؛- أوكسو- ؛ ‎~H‏ ‏كرومين- 7- الكربوكسيلي 2 0 | أميد [؛- ‎-١(‏ مورفولين - ‎ae _ — is, Ey‏ _ . 0 ™ 1 يل | يثانويل)- لحمض ‎-١ 7 T hi Sor‏ (ميثوكسي- 8- (؛- مي 5 ميثيل- بيرازين- ‎-١‏ يل)- 1 ؛- أوكسو- 4 11- كرومين- - الكربوكسيلي ‎gba CY) ad I 3‏ ؛- ‎oP‏ . : رآ مورفولين - ؟- يل- فينيل)- ‎oz Sat oo Reng,‏ ا | . "— % — ‎—A‏ ‎pe Se T TL EN‏ (ميثوكسي اي ل (؟- ميثيل- . ببرازين- ‎-١‏ ‏| يل)- ؛- أوكسو- ؛ 1[- كرومين- = الكربوكسيلي 3 | إستر + بيوتيل لحمض 4- الصا ‎to) 417 LLL‏ ميثوكسي- اص ‎I 1 LJ‏ = ه- ) ¢— ميثيل- ببرازين- ين أ ‎He,‏ ا ‎L J‏ \ = يل)- $ - أوكسو — ¢ ‎—H‏ ‎Ad ov -نيمورك | rr‏ ميثانويل+- أمينو)- فينيل]- ببرازين - - الكربوكسيلي
‎I $y‏ أميد (؛- ببرازين- ‎-١‏ يل- ٍ يح لأ فيئيل ( _ | . -— << ا 1 ‎L SEF‏ 0" ‎CTO‏ (ميثوكسي- ‎A‏ (4- ميل 1 1 1 1 ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛- 0 | أوكسو — ¢ ‎—-H‏ كرومين- 7- 0 الكربوكسيلي ء: 1 ‎ad‏ [؛- (؛-_بروبيونيل- إ: 1 ‎T J‏ 7 ببرازين- ‎-١‏ يل)- فينيل]- ‎Ra‏ ا > سم - تي ‎TY YY‏ لحمض ‎-١‏ (ميثوكسي- 8- لاص الا ‎IN‏ . "- ]0 (4- ميثيل-_بيرازين- ‎-١‏ ‎A‏ 3 > 7 | يل)- ؛- أوكسو- ؛ ‎“H‏ ‏كرومين- 7- الكربوكسيلي 9 . أميد ]= (4- إيثان سلفونيل- طحب ‎ ~‏ |ببرازين- ‎-١‏ يل)- فينيل]- ‎~Y ey NY TO‏ لحمض 9 - (ميثوكسي- ‎A‏ - © لح ’ ‎rr‏ ) ¢- ميثيل - ببرازين - = ‎e Se Lo . .‏ ‎a. | PR‏ | يل)- ¢-— | ‎—H 34 - gS‏ كرومين- ”- الكربوكسيلي 8 1 أميد ‎die gly —t) —t]‏ ا خخ ‎ot‏ . . 1 ] 1 سلفونيل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- اس سا اص رن ] آ [ ‎[das‏ لحمض 0 “- با اي ّ ام ‎C ) - ;‏ (ميثوكسي- 8- (4- ميثيل- ‎ZEN‏ | ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛- أوكسو - ¢ ‎-H‏ كرومين- ‎—Y‏ ‏الكربوكسيلي
Cav
‎gh 1 5‏ ميثيل أميد لحمض ؛- اح [؟- ‎-١[ -١((‏ ميثوكسي-
‎NY TC‏ ~~ و ‎A‏ ) ؛- ميثيل- ببرازين-
‎wham )0 ١ Se
‏2 1 كرومين- ‎oY‏ بل]-
‏) ميثانويل)- أمينو)- فينيل]-
‏ببرازين- ‎-١‏ الكربوكسيلي
‏م : إيثيل أميد لحمض ؛- [؛- ‎Cr)‏ مر | ‎-١((‏ [- ميثوكسي- ‎“A‏
‏اص لأس حصان ا (؛-_ميثيل- ببرازين- ‎-١‏
‎-]1 ‏يل)- ؛- أوكسو- ؛‎ A 0 CL AN ‏كه‎ 7 es ‏اانا ا‎ ‏ميثانويل)- أمينو)- فينيل]-‎ ’
‏ببرازين- ‎-١‏ الكربوكسيلي ‎i £4‏ سيكلو هكسيل أميد لحمض — ‎-١(( -[ 2001‏ ]= ميثوكسي- ‎T 3‏ ب ‎—A hi‏ (؛-_ميثيل-_ببرازين- 2 > ا 1 [ ‎-١‏ يل)- ؛- أوكسو- 4 ‎“H‏ ‎TN‏ ّ 1 كرومين- | ؟- ‏ يل]- ض ميثانويل)- أمينو)- فينيل]-
‏ببرازين- ‎-١‏ الكربوكسيلي )| بنتيل أميد لحمض +- ‎este 0-0) 4117 ] 1‏ ‎A TTT "1 َ‏ (؛-_ميثيل- ببرازين- يسم © 7 0 1 ‎-١‏ يل)- ؛- أوكسو- 4 ‎“H‏ ‎J‏ | كرومين- | ؟- ‏ يل]- . ميثانويل)- أمينو)- فينيل]-
‏ببرازين- ‎-١‏ الكربوكسيلي
-
)0 1 أميد ‏ (؛- [؛- ‎-١(‏ ‏برحب “سا بيروليدين- ‎-١‏ يل- ‎(site YT‏ ببرازين- ‎-١‏ ‎oy YY‏ لل ‎Hs‏ الحمض ‎١‏ ‏لأسا 7< | (بيثوكسي- 8- (©- ميثيل- ) ببرازين- ‎-١‏ يل)- 4؛- أوكسو- ؛ ‎TH‏ كرومين- ‎-١‏
الكربوكسيلي ‎ad I oY‏ (؛- [؛- (بروبان- ؟١-‏ ‎(Gas TY)‏ ببرازين- ‎-١‏
ا سا اس الس الس ‎So‏ ‎TTT )]‏ ايلا ‎aed odes‏ ‎Wa‏ -
“die ot) -+ ‏لميثوكسي-‎ © PPP ‏يل)- ؛-‎ -١ ‏ببرازين-‎ | A, ‏مساح‎
الكربوكسيلي ‎ov‏ لم اميد (4- ‎oY) =f]‏ ميثيل- يل“ ب مب ‎(dist‏ ببرازين- ‎-١‏ ‎TT TL‏ ال ‎LJ © A‏ (ميثوكسي- ‎A‏ (4- ميثيل- 1 | ببرازين- ‎-١‏ يل)- +- أوكسو- ؛ 11- كرومين- ؟-
الكربوكسيلي ‎of‏ د ! أميد (4- [4- ‎-١(‏ مورفولين- ‎TT 1 LL‏ ؛- يل- ميثانويل)- ببرازين- ‎-١‏ ‎gael {dss ld TTY OY‏ ‎YY‏ ل | ‎wey‏ ‏| : ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛- أوكسو- ؛ 1- كرومين- = الكربوكسيلي
و1 - ‎i‏ أميد (؛- مورفولين- ؛- ‎Tr J‏ يل- فينيل)- لحمض +- رآ ‎A mle [ on I‏ (4-_ميثيل- ال 7 0 انيت- ‎Ae‏ ‎Y 4‏ أوكسو- 4 11- كرومين- ‎-١‏ ‏51 لكربوكسيلي ا ‎ad‏ [؛- ‏ (؛- ‎ise‏ ‏ب“ بللا ‎desl‏ ببرازين- ‎-١‏ ‏ناآ 8 .. يل)-_فينيل)- ‎Gael‏ +- ‎Ww‏ رحا 0 فلورو- ‎TA‏ (؛- ‎“dine‏ ‏ً ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛- أوكسو- ؛ 11- كرومين- ؟١-‏ ‎I ov‏ الكربو كسيلي
‎A‏ يح ‎ad‏ [؛- ‏ (؛- أسيتيل- لكا ‎Yodo‏ يل)- فينيل]- ض “ 7 3 لحمض ‎-“١‏ فلورو- 8- (؛- ‎T‏ ~~ > ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- ض ؟- أوكسو- ؛ ‎TH‏ كرومين-
‏5 ِ "- الكربوكسيلي ‎ad TOL‏ (©*- كلورو- ؛- ‎OY‏ | ~ حي مورفولين- 4 - يل)- فينيل)- ص حاتي" ~ َ لحمض = فلورو- ‎—A‏ (؛- — ب ‎ie‏ بيرازين- ‎-١‏ يد)- ؛- ‎gull‏ — ؛ 11- كرومين-
‏"- الكربوكسيلي
Zan oq ‏أميد (7- فلورو- ؛4-‎ i ok ‏ار“ له ا 1 مورفولين- 4 - يل)- فينيل)-‎ -4( 4 ‏لحمض +- فلورو-‎ TT ‏مآ‎ ‏يل)-‎ -١ ‏أن ] ميثيل- ببرازين-‎ ‏؟- أوكسو- ؛ 11- كرومين-‎ ‏الكربوكسيلي‎ -" i - ‏ب‎ ‏ب يحي مورفولين- ؛ - يل)- فينيل)-‎ OY . -4( =A ‏يي" 5 لحمض “- فلورو-‎ 11 7 ‏يل)-‎ -١ ‏م > ميثيل- ببرازين-‎ ‏أوكسو- 4 11- كرومين-‎ =f ‏الكربوكسيلي‎ - ! : = ‏مورفولين-‎ TV) - ‏[؛‎ dl ‏بص‎ A ‏؛- يل- ميثانويل)- فينيل]-‎ L xT ‏”ب ا‎ ‏لحمض +- فلورو- 8- (؛-‎ ًّ 5 OW A ‏يل)-‎ -١ ‏ب ميثيل- ببرازين-‎ fi ‏كرومين-‎ TH 4 ‏؟- أوكسو-‎ ‏الكربوكسيلي‎ -" - ‏الس أميد (؛- مورفولين- 4- يل-‎ PR ‏لحمض = ميثيل-‎ (Usd LA PN ‏ببرازين-‎ “dime ‏(؛-‎ A 0 1 LL A -11 4 ‏يل)- ؛- أوكسو-‎ -١ LJ ~~ ‏كرومين- 7- الكربوكسيلي‎ | : — ‏مورفولين-‎ TV) ‏[؛-‎ ad SN ‏ب رحبا ب اا ؛- يل- ميثانويل)- فينيل]-‎ ‏ميثيل- 8- (؛:-‎ -١ ‏م لحمض‎ i ‏محا ب‎ ‏يل)-‎ -١ ‏ص ميثيل- ببرازين-‎ 0 ‏؟- أوكسو- ؛ 11- كرومين-‎ ‏الكربوكسيلي‎ -"
‎١ 7 —‏ — ‎ad i ng‏ (©“*- فلورو- ؛- ا ‎Hog‏ . . ‎L I 1 Lo‏ مورفولين - 4 - يل- فينيل)- ‎I ry T T T‏ 1 . 4- ميثيل — ‎—A‏ (؛- 0ن ميل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- 0 | ؛- أوكسو- ؛ 11- كرومين- - الكربوكسيلي + 1 | أميد (؛ - مورفولين- 4- يل- لآ تيل)- ‎md‏ ‏صا ‎pra‏ ~~ : ل ] ] ‎I‏ - (؛- ميثيل- ‎“oon‏ ‏امخض ا ين ’ ‎a‏ ‎-١ ( 1 L |‏ يل)- ؛- أوكسو- 4 11- كرومين- 7- الكربوكسيلي 11 | أميد (؛- مورفولين- 4 - يل- [ آ فينيل)- ‎meal‏ *- ميثيل- سس 3 — ‎ray‏ الا . . ‎Tr 2‏ +- (؛- ميثيل- ‏ ببرازين- رصي ا تبي ا 1 ‎oo Me,‏ . م" َ ‎-١‏ يل)- ؛- أوكسو- 4 1][- ‎SP‏ مي كرومين- = الكربوكسيلي بأ“ و بيذ أميد 3 - مورفولين- 4؛- يل- ‎i SN‏ فينيل ( -— لحمض م ‎A ot a‏ ميثوكسي- ‎—A‏ )£ 0 ميثيل- ‎I 1 A te‏ _ — — 4— ~ | و" 1 1 ببرازين ‎١‏ يل) ‎A‏ 1 ب أوكسو - ؛ 1][- كرومين- ‎١‏ ‏الكربوكسيلي ‎TA‏ . ؤ أميد (؛- [؛- ‎vy‏ ‏, مح '| هيدروكسي- . بروبانويل)- حا بحصي إببرازين- ١-يل]-_فينيل)‏ بحص سب " م لحمض ‎-١‏ ميثوكسي- ‎“A‏ ‎te _ 3 ~ 5 a : oe‏ أ _— ‎١‏ — 27 ~~ , (؟- ميثيل | ببرازين يل)- ¢— أوكسو - $ ‎—-H‏ ‏كرومين- ‎-١‏ الكربوكسيلي
- ‎ud 0 11‏ بيوتيل ‎Home‏ ‎eal [OT]‏ زاح لت وح ‎TL Pp‏ 1 ّ 0 (؛-_ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ ‎[J Cl -‏ يل)- ؛- أوكسو- ؛ ‎TH‏ ‏| 1 | كرومين- - يل]- ميثانويل+- أمين)- فينيل]- ببرازين- ‎-١‏ الكربوكسيلي ‎ad ١ ve‏ (؛- ببرازين- ‎-١‏ يل- لبا ‎(i‏ لحمض 4- [4- ‎-١((‏ ‏:8 لآ 0 2 ]= فلورو- 8- (4- ميثيل- ب 0 ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛- أوكسو- ؛ 1[- كرومين- ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي ‏١ل ‎wd Co‏ [؛- (؟- إيثان سلفونيل- ‎eel 0] FR‏ ين فط ‎NR‏ لآ إن ‎T‏ لحمض +- فلورو- ‎=A‏ (©- ‎LJ ; Ll‏ ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- ‎EA‏ | ؛- أوكسو- ؛ ‎TOS TH‏ "- الكربوكسيلي ‎Pi vy‏ سي أميد [؛- (؛-_بروبيونيل. ‎-١ ose) LL 1‏ يد)- ‎dss‏ ‎i I AO‏ 0 لحمض +- فلورو- ‎TE) TA‏ ‎SU‏ = 1 | ؛- أوكسو- ؛ 11- كرومين- "- الكربوكسيلي ‎VV)‏
‎vv‏ 0 أميد (؛- [؛- ‎=v)‏ ‏طحب هيدروكسي- .| بروبانويل)- ‎TL‏ <> إببرازين- ‎-١‏ يل]- فينيل)- ‎Aste] ١ NY‏ ‎mom die] CY A‏ )3( 7 ؛- أوكسو- ؛ 11- كرومين- "- الكربوكسيلي ‎ve‏ 0 ا ‎-A |] -N‏ (؛-_ميثيل- ‎L PR 0 0‏ ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛- 0 0 ار أوكسو- 4 11- كرومين- ‎-١‏ ‎J 1 1‏ 5 يل!- ؛- مورفولين- ؛- يل- بنزاميد ‎on Yo‏ أميد- (؛- ‎TE Tse‏ ‎Sy RD!‏ يا يل- فينيل)- لحمض ‎=A‏ (؛- ري ميقيل-ببرازين- ‎-١‏ يل)- ْ مأ 1 > كرومين- الكربوكسيلي :0 اسح أميد- (4- مورفولين- +- ب ‎(LA‏ يل- فينيل)- لحمض (+)- را 0 +- (؛- ‎die‏ ببرازين- أ ‎J‏ ب ‎-١‏ يل)- كرومان- الكربوكسيلي بالا ‎Sy‏ أميد- (؛- مورفولين- ؛- ‎LAAs‏ ص ‎LILY ovo‏ سس ‎-١ ~~, J‏ يل)- كرومان- الكربوكسيلي
= .و ‎VA‏ 1 أميد- (؛- مورفولين- ؛- ‎i hy ~‏ .1( يل- فينيل)- ‎me)‏ 8- ا ‎١‏ © ميلد رقي ا ‎FTN‏ ض 8 ~ ) ؛- ميثيل ‎١‏ ببرازين- ‎١‏ ‏ْ نمأ صب يل)- ؛- أوكسو - كرومان- "-_ الكربوكسيلي الراسيمي ‎va‏ 1 أميد- (؛؟- مورفولين- ؛- ‎Re‏ ‎hh‏ ~~ ا يل 0 فينيل) 0 لحمض ‎—A‏ ‎N 0 (J ~~‏ - (؟- ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ ‏نا نل ‎(ds‏ ؛- أوكسو كرومان- ض "- _ الكربوكسيلي (أيزومر أسرع) ‎Ae‏ | أميد - )¢— مورفولين- ¢— ‎on‏ يل- فينيل)- لحمض 8- ار دا حال ذا 1 الا الح ‎aim‏ ‎p Le il -‏ ] 1 يل)- ؛- أوكسو كرومان- ‎we‏ ) : "- . الكربوكسيلي (أيزومر =( ‎A‏ 1 إيثيل أميد لحمض ؛- [؛- 66د ‎SRS EI‏ ‎he 77 T Tl‏ ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ يل)- ‎a Sf, 0 Pe‏ دك اس . ‎١ 1 7 ٍ‏ 1 ؛- أوكسو- ؛ 11- كرومين- اي "ص اص . ‎c‏ ‎he‏ , "- يل]- ميثانويل)- أمينو)- ‎[das‏ ببرازين- ‎Vo‏ ‏الكربوكسيلي ‎P AY‏ جا أميد- (؛- مورفولين- ؛؟- يل- ‎I 1 LN oN‏ | فينيل)- لحمض ‎TT‏ ميثوكسي- 8- ‎T 1‏ 8 ا (؛- ميثيل - ‎oY]‏ ¢[ داي أزا بين - اص ‎BE SE‏ ايد صن ‎-١ ,8 To‏ يل)- ؛- أ - اي ) ‎(J L‏ وكسو_كرومين ا "-_الكربوكسيلي
-4 ‏مورفولين-‎ -4( ud ‏ب‎ ar -١ ‏لحمض‎ os og ‏ب‎ ‎| ‏ل ا‎ ‏ميثيل-‎ -4( =A ‏إيثوكسي-‎ . A 1 ٍِ ‏انمي ا ات ٍ الا‎ ‏يل)- ؛-‎ -١ ‏ا ببرازين-‎ -" | ‏كرومين-‎ ss I ‏الكربوكسيلي‎ ‎Gis) ‏الح ل‎ | rs (ha an CTL ‏يس ا ا اصن‎ “A ‏إيثوكسي-‎ -١ ‏لحمض‎ 7 T 1 J ‏بن‎ = * at ‏ا اي ا‎ om ‏أ ميفل-‎ 7 3 . ~~. wo oo, Pala ‏يل)- ؛- أوكسو كرومين-‎ | T ‏الكربوكسيلي‎ =X -+ ‏أميد- (4- مورفولين-‎ 1 1 oe as ‏ضحي اله‎ . , ‏ني‎ en ono —-A — ‏ل 1 إيثوكسي - £-— أوكسو‎ hi 1 ] 1 “HE ‏يل-‎ -١ ‏ببرازين-‎ # ) 7 1 3
Se oY ‏كرومين- = الكربوكسيلي‎ ْ ‏أميد- (؛- مورفولين- ؛-‎ i AR =. ‏يل- فينيل)-‎ 1
Ne ‏يس لا‎
Ct) het YY
Lo hE 8 SF oT ‏يل) ؛-‎ -١ ‏أ ] ببرازين-‎ . Pr =V ‏كرومين-‎ “HE ‏أوكسو-‎ ‏أميد- (؛- مورفولين- ؛-‎ : | AV ‏اس اي صا أ‎ = ‏يل = فينيل)- لحمض‎ l pe 1 1 ‏حاص‎ ‏ميثيل-‎ -( A ‏ار ]ل ميثوكسي-‎
JS ‏خاي بح كي‎ - ‏داي هيدرو كينولين‎ [EO] 1 J ‏ا‎ ‏الكربوكسيلي‎ -“ /
ال -
‎AA‏ | أميد- (؛- مورفولين- ؛- ‎Coed Gs wl TY‏
‎TTYL‏ الشف يع ‎OD‏ سس دن +
‎hil 7‏ أوكسو- ‎١‏ ؛- ‎gh‏ هيدرو
‏كينولين - ‎-7١‏ الكربوكسيلي
‎i Ad‏ أميد- [؛- (؛- بروبانويل- ‎made] TT]‏
‏7 7 لحمض +- ميثوكسي- 8-
‎ee mmm CO) ‏ار‎
‎rr‏ ~ 1 يل)- ؛- أوكسو- )0 ؛-
‏7 داي هيدرو كينولين ‎“Yo‏
‏الكربوكسيلي
‏.1 0 أميد- (؛- مورفولين- ؛- ‘ طحا ض يل-_ فينيل)- لحمض +-
‎wy al Ny
‏0 ~ 7 [ ببرازين- ‎-١‏ يل)- ؛-
‏= ا أوكسو- ‎٠‏ ؛- داي هيدرو
‎Ss SHY - ‏كينولين‎
‏91 0 حل أميد- [؛- (؛- بروبانويل- ا ال د أ ‎sb‏ ‎LT TL‏ لحفض ‎“ht‏ ‏سس ‎LL‏ لميثيل-_ببرازين- ‎-١‏ يل)- 1 | ؛- أوكسو- ‎mt)‏ داي هيدرو كينولين ‏ - ‎-١‏
‏الكربوكسيلي
‎i 97‏ | أميد- (؛- مورفولين- ؛- ‎Ry‏ ‎ds 1 0‏ فينيل)- لحمض 8- ب ا الا : ‎TL‏ ب 0 [(؟-._داي _ميثيل أمينو- أ ل( يئيل)- ‎de‏ أمينو]- ‎-١‏ ‏| ميثوكسي- 6 أوكسو - 1 ؛- داي هيدرو كينولين ‎Y=‏ ‏الكربوكسيلي ‎qv‏ 0 أميد- (؛- مورفولين- ؛- رحا 0 ايد ‎ms‏ ‎dee gh) TUT)‏ أمينو- ‎FE 8 - 5 ~~, =‏ ادك امن . £ ‎i 7 | 7‏ بروبيل)- ميثيل ‎eed‏ ‏~~ - > ميثوكسي - ب أوكسو ‎d=‏ ‏؛- داي هيدرو كينولين - ‎TY‏ ‏الكربوكسيلي ‏4 0 أميد- (؛- مورفولين- ؛- ‎NY‏ يلد فيل)- ‎Wed‏ ‎NL Ny‏ . رز ‎=F ~(+) ~(RY) ] 1 ١!‏ داي ميثيل ‎SE Re‏ 0 ِ ا 3 ‎Lo)‏ أ أمينو - بيروليديون- ‎-١‏ يل)- ‎dt in| ~‏ ‎١‏ ؛- ‎gla‏ هيدرو كينولين - - الكربوكسيلي ‎Ji io‏ 1 أميد- (؛- مورفولين- 4؛- ب ‎Ia‏ ~~ ‎(Usd [Ld‏ لحمض ‎A‏ ‏ر) ‎sv (1) ] ١ ١!‏ احص لاخر ض ثح )57( ()- 7 داي ميثيل : م مر أمينو - بيروليديون- ‎-١‏ يل)- ‎RY‏ 1 ميثوكسي- ؛- أوكسو- ‎١‏ ؛- داي هيدرو كينولين - "- الكربوكسيلي
ول - 1 5 أميد- (؛- مورفولين- ؛- أ لمحب يل- فينيل)- لحمض +- ‎ANY‏ > ميثوكسي- ‎mA‏ [ميثيل- ‎-١(‏ ‎TONS Oo‏ ص ِِ ميثيل-. بيروليديون- ‎WF‏ ‎o‏ {~ يل)- أمينو]- ؛- أوكسو- ١٠؛‏ ؛- داي هيدرو كينولين - ‎-١‏ ‏الكربوكسيلي ‎ay‏ 1 أميد-- (؛- مورفولين- ؛- ‎CT‏ ابأ سم سن + ‎TOL‏ الات« أ ™ ~~ بيروليديون- ‎Loo —V‏ ذل“ ‎-١‏ ميثوكسي- ؟- أوكسو- ‎١‏ ؛- داي هيدرو كينولين - "-_الكربوكسيلي ‎an‏ ب أميد- (؛- مورفولين- ؛- ‎goes‏ ‎hd Y 7‏ ميثيل أمينو- 1— ميثوكسي- ‎EN =‏ ا 3 ممم - [؛- ‎die‏ ببرازين- م كح ‎-١‏ يل)- كينولين - ؟- الكربوكسيلي 58 ٍ أميد- (؛- مورفولين- ؛- ‎ose ca TTY‏ ‎de Sf -يسكوثيم TTT‏ - ‎SA = gud 1 ] 0 1‏ (؛- ._ميثيل- ِ 1 ببرازين- ‎-١‏ يل) كينولين - "-_الكربوكسيلي
‎Vo —‏ - £ . ‎i Veo‏ ا ‎—ad‏ (؛- مورفولين- ؛- ‎TO,‏ يل فينيل)-الحمض ‎١‏ ‎i Pe Pa‏ ‎I TL‏ فلورو- ؛- ميثوكسي- ؛- ‎oa‏ 0 . ‎ae) .‏ - شه م( ‎Sa 3‏ صخ ميثيل- ببرازين- ‎-١‏ يل) كينولين - ‎=v‏ الكربوكسيلي ‎٠ i ٠١١‏ أميد- (؛- مورفولين- 4- ‎Geel (dd 9‏ اص بدك = ‎a . Teg i”‏ ب ‎I LL‏ 1 فلورو- ؛- ميثوكسي- ؛- ‎L 1‏ ] أوكسو- ‎A‏ ببرازين- ‎-١‏ ‏احص ‎a‏ > ‎I‏ يل- 114- كرومين- ‎“VY‏ ‏الكربوكسيلي
يقدم الإختراع ‎Lad‏ أملاح مقبولة صيدلانياً للمركبات المبينة في جدول ‎.١‏ ‏توضح الأمثلة المرجعية التالية تحضير الوسائط في تخليق مركبات الإختراع الحالى ولا يكون القصد هو قصر الإختراع بأي طريقة على ذلك. مثال مرجعى رقم ‎)١(‏ ‏هيدروكلوريد حمض 8- (؛- ميثيل- ببرازين-١-‏ يل)-؛- أوكسو - ‎THE‏ كرومين-١-‏ ‎o‏ مثال مرجعي رقم ‎(i)‏ : استر داي إيثيل حمض (5,0)-7- (7- برومو- فينوكسى) - بيوت - 7- إنديويك. تمت إضافة ( ‎7٠‏ ملى لترء167,١‏ مول) داي إيثيل أسيتيلين داي كربوكسيلات إلي ‎TA)‏ جرام ‎-Y (Jose 117 +‏ بروموفينول ¢ في ) “+ ملى لتر) ‎١‏ بروبانول لا ‎Se‏ متبوعا بإضافة كمية تحفيزية من ‎١5(‏ ملى ‎١ il‏ مولار في ‎(THF‏ تترابيوتيل أمونيوم.تم تقليب المحلول في ‎٠١‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ‎as‏ عندئذ تسخينه إلي درجة حرارة المرجع لمدة ساعة واحدة. تم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتركيزه عندئذ في ‎gla‏ إلي ‎51١‏ جرام = )£9( زيت.
مثال مرجعى رقم اب :
حمض (8,2)-7- (7-_برومو- فينوكسى) - بيوت - ؟- إنديويك.
تم تعليق ‎(Use VEA مارج ©١(‏ استر داي ‎Ji‏ حمض (71-05.2- ("-_برومو- فينوكسى)
- بيوت - ؟- إنديويك كما هومحضر في المثال المرجعي رقم ١أ‏ في )30 ملى لتر) إيثانول م وتمت إضافة محلول من ‎VY,8)‏ جرام ‎FTF‏ © مول) هيدروكسيد صوديوم في )40 ملى لتر)
ماء. تم إرجاع المحلول لمدة ساعة واحدة للحصول على محلول برتقالي صافي. تم تبريد
المخلوط في درجة حرارة الغرفة وتحميضه بواسطة ) م2 ملى ‎+١ HCI (A‏ مولار. ثم عندئذ
تركيز المخلوط في وسط مفرغ وتم تقطير المتبقي ازيوتروبيا ؛ مرات بواسطة إيثانول. تم
ترشيح المادة الصلبةء وغسلها بواسطة ماء وتجفيفها لتعطى )¥ ‎Y¢,‏ جرام ‎LAA‏ إنتاج) ‎aan‏ ‎٠١‏ (27) ا (- برومو- ؛ - ‎Sse‏ فينوكسى) - 7- بيوتين ديويك. ثم استخدام هذا
المنتج الخام بدون تنقية إضافية.
مثال مرجعى رقم (١ج)‏ :
إيثيل - 8- برومو-؛ -أوكسو - 114 -كرومين -7- كربوكسيلات.
تمت إضافة )90 ملى لتر) حمض كبريتيك إلي (08,2)-7- ‎ses TY)‏ فينوكسى) - بيوت - ‎\o‏ 7- ين حمض ديويك كما هومحضصر في مثال مرجعى رقم اب. بعد تسخين المخلوط بواسطة
مسدس تسخين لمدة £0 دقيقة ؛ تم الحصول على محلول برتقالي على هيئة اللبن. تم ببطء
إضافة هذا المحلول إلي ) نات ملى لتر) إيثانول مطلق في درجة حرارة الإرجاع.بعد الإضافة ‘
تم الإرجاع للتفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة وإتاحة تبريده عندئذ. بدأت البلورات في التكون بعد ‎٠١‏ دقيقة
وتم وضع التفاعل في الثلاجة طوال الليل. تم ترشيح المادة الصلبة « وغسلها بواسطة إيثانول
اللا - بارد / ماء ‎٠:9‏ وتجفيفها لتعطى (7, ‎١‏ جرام ‏ 774 إنتاج) إيثيل - 8- برومو-؛ -أوكسو ‎HE -‏ -كرومين -7- كربوكسيلات كمادة صلبة بيضاء مائلة للصفرة؛ درجة الانصهار ؛ ‎-١"‏ ‏قكم. ‏مثال مرجعى رقم ‎١‏ د : ‎o‏ حمض إيثيل ‎“A=‏ (؛- ميثوكسى -_ببرازين - ‎١‏ يل) -؛- ‎Sd‏ - 114 - كرومين ‎“Y=‏ ‏الكربوكسيلي ‏تم التقطير الأزيوتروبي )¥ جرام ‎٠١٠١‏ ملى مول) إيثيل - 8- برومو-؛ -أوكسو - 114- كرومين ‎-Y—‏ كربوكسيلات كما هومحضر في المثال الرجعى رقم ‎(Davies , Stephen et)‏ ‎al, J.
Chem.
Soc.
Perkin Trans 1p2597,1987)‏ بواسطة تولوين لامائي ثم تمت إذابة المادة الصلبة البيضاء في ‎٠٠١(‏ ملى لتر) تولوين لامائي ونقله إلي إناء التفاعل. تم تعريض المخلوط ‎J‏ فراغ /أرجون ‎(YX)‏ وتمت إضافة التالي بالترتيب (إضغط أرجون موجب): ‎VF)‏ ملى لتر ‎٠‏ ملى مول) 7<- ميثيل ببرازين ‎VO)‏ جرام ‎٠‏ ملى مول) ‎YY‏ ”بس (داي فنيل فوسفينو) - ‎٠0٠‏ ”-باي نافثيل 5 ‎EA)‏ + جرام ؛ 5,٠ملى‏ مول) تريس (داي بنزيليدين أسيتات) داي بالاديوم (صفر) ثم )1 ؛ جرام ‎VEN‏ ملى مول) كربونات سيزيوم. تم تعريض المخلوط ‎vo‏ مرة ثانية إلي فراغ / أرجون وتم تسخينه في درجة 80“ م طوال الليل. تم ترشيح مخلوط التفاعل المبرد خلال تراب دياتومى وتم استخدام محلول التولوين مباشرة مع قمع ترشيح ‎٠0٠0‏ ملى لتر سيليكا ‎00-77١‏ مش طبقاً ل ‎ASTM‏ معبأة في ‎J‏ أسيتات) وغسله عندئذ بواسطة أسيتات الإيثيل ‎(YY)‏ تم التصفية التتابعية للناتج بواسطة 78-05 ميثانول / كلوروفورم وتم جمع المادة المطلوبة للحصول على (7,5 جرام) مادة صلبة ذات لون برتقالي © مصفر غير ‎AE‏ قليلا (درجة الانصهار ١7١-7"٠تم.‏ تم الفصل الكروماتوجرافي للمنتج غير
النقي على 4000 ‎Water Delta Prep‏ باستخدام خرطوشة عبوة مستحضر واحدة (بوراسيل7١"-‏ 00 ميكرومتر ‎١75‏ أنجستروم) والتصفية التتابعية بواسطة 75-7 ميثانول / كلوروفورم. تم جمع الناتج وتجفيفه للحصول على (5 وص جرام ‎Vee‏ النتاج بدرجة انصهار 4 ‎"١75-17‏ م إيثيل - 8- (؛- ميثيل - ١_ببرازينيل)‏ -؛ -أوكسو - ‎HE‏ -كرومين ‎“Y=‏ كربوكسيلات هه كمادة صلبة صفراء. ‎GC/MS(EL,LM+)m/z 316‏ مثال مرجعى رقم اه: هيدروكلوريد حمض 8- (؛-ميثيل ‎١-‏ -_ببرازينيل)-؛ -أوكسو ‏ - ‎HE‏ -كرومين ‎“Y=‏ ‏أ ثم تعليق ) ‎١ ,ًٌ ١‏ جرام ¢ 9 ‎١‏ ا ملى مول) إيثيل - ‎=A‏ )£ = ميثيل ‎f= (Js) ow -١-‏ -أوكسو ‎HE -‏ -كرومين -؟- كربوكسيلات ‎A - JB‏ برومو-؛ -أوكسو - ‎HE‏ -كرومين ‎TY‏ ‏كربوكسيلات كما هو محضر في المثال المرجعي رقم اد في ) ‎Te‏ ملى لتر) ‎HCI‏ 1 مولار وتم إرجاعه لمدة ‎١,8‏ ساعة (بعد ‎٠‏ دقيقة تم الحصول على محلول صافي) . تمت إتاحة تبريد ‎Je lal)‏ . ثم تركيز المحلول في وسط مفرغ ‎Cg‏ إضافة تولوين لامائي ¢ وثم تركيز المحلول ‎(¥x) \o‏ مرة ثانية في وسط مفرغ للحصول على ) ‎٠,‏ جرام ¢ إنتاج كمي) هيدروكلوريد حمض ‎—A‏ (©؛-ميثيل ‎١-‏ -_ببرازينيل)-؛ -أوكسو - ‎HE‏ -كرومين -7- الكربوكسيلي كمسحوق أصفر (7 ‎٠,١‏ جرام؛ ناتج كمي). ‎LC/MS(M+1)m/2289‏
- A (V) ‏مثال مرجعى رقم‎ 1 ‏ب‎ ‎M 8] 0 HCl - ‏يل)-؛‎ -١- ‏ببرازين‎ mS ‏(؛-‎ TA ‏تحضير هيدروكلوريد حمض +-ميثوكسى-‎ ‏الكربوكسيلي‎ Y= ‏-كرومين‎ HE - ‏أوكسو‎ ‎:)7( ‏م مثال مرجعى رقم‎ ‏(7-برومو- — ميثوكسى فينوكسى) -7- بيوتين دايوات.‎ = Y=(ZY) ‏داي إيثيل‎ ‏إيثيل أسيتيلين داي كربوكسيلات إلي (77,7 جرام‎ (Use ١,145 ‏ملى لتر ء‎ ١ V,A) ‏تمت إضافة‎
TY (A ‏في )00 ملى‎ (Synlettp1241,1997) ‏مول) 7- برومو-؛- ميثوكسى فينول‎ 4 ‏فلوريد‎ (THF ‏مولار في‎ ١ ‏ملى لتر ؛‎ ١4( ‏بروبانول لامائي ؛ متبوعا بإضافة كمية تحفيزية من‎ ‏وتم عندئذ تسخينه‎ lll ‏تترابيوتيل أمونيوم. تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة طوال‎ ٠ ‏دقيقة. عند التبريد تكوّن راسب.تم تبريد المحلول وترشيحه للحصول على‎ “٠ ‏حتى المرجع لمدة‎ ‏برومو-؛ ميثوكسى فينوكسى)-7-‎ -١( -7-)27( dB ‏داي‎ (zl 7176 ‏جرام‎ ¥4,4) ‏داي إيثيل‎ ge 7٠١ ‏بيوتين ديوات كمادة صلبة صفراء.لاحظ أن المادة الصلبة تحتوى على‎
GC/MS(ELM+)m/z344and346. ‏برومو-؛ ميثوكسى فينوكسى)-7"- بيوتين ديوات‎ -" (-7-)87(
‎AN —_‏ -_ مثال مرجعى رقم ‎FST)‏ ‏حمض (27)-7- (7- برومو-؛- ميثوكسى فينوكسى)-7- بيوتين ديويك. ثم تعليق )1 ".جرام ‎ATT‏ ملي مول) داي إيثيل ‎=Y) —Y—(zY)‏ برومو- ¢— ميثوكسى فينوكسى)-7- بيوتين ديوات كما هو محضر في المثال المرجعي رقم 7أ؛ في )00 ملي لتر) ‎٠‏ إيثانول وتمت إضافة محلول من ‎V)‏ جرام 1756© ‎(Use‏ هيدروكسيد صوديوم في )00 ملي لتر) ماء. تم إرجاع المحلول لمدة ساعة للحصول على محلول برتقالي صافي. تمت إزالة معظم الإيثانول في وسط مفرغ ثم تمت إضافة )00 ملى لتر) ‎HCI‏ + مولار. تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بواسطة ماء وتجفيفها لتعطى (5.7 ل جرام م إنتاج) : حمض (27)-- ‎=Y)‏ ‏برومو-؛- ميثوكسى فينوكسى)-7- بيوتين ديويك.كمادة صلبة ذات لون برتقالي خفيف. ٠._مثال‏ مرجعى رقم ‎HEY)‏ ‏إيثيل -71- ميثوكسى ‎—A—‏ برومو-؛- أوكسو -114 ‎mY pag Sm‏ كربوكسيلات. ثمت إضافة ) 5 ملى لتر) حمض كبريتيك إلي (, ‎Y¢‏ جرام ماحم ملى مول) : (27)-- ‎Em gay -7(‏ ميثوكسى فينوكسى)-7- بيوتين حمض ديويك.كما هومحضر في المثال المرجعي رقم "ب السابق . بعد تسخين المخلوط بواسطة مسدس تسخين لمدة ©- ‎٠١‏ دقائق ؛ تم ‎1s‏ الحصول على محلول بني صافي عميق. تمت إضافة هذا المحلول ببطء إلي ‎Yor)‏ ملى ‎(A‏ ‏ميثانول مطلق في في حالة الإرجاع. بعد الإضافة تم إرجاع التفاعل لمدة ‎Ye‏ دقيقة ثم إتاحة تبريده. بدأت البلورات في التكون بعد ‎Yo‏ دقيقة وتم وضع التفاعل في ثلاجة طوال الليل. تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بواسطة إيثانول بارد / ماء ‎٠:94‏ وتجفيفها لتعطى : ‎AA‏
- م - ‎١7,(‏ جرام ‎zl) 700 ٠‏ درجة الانصهار ‎"161-1١94‏ م) من إيثيل ‎TAT‏ بروموا - ميثوكسى -؛- أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎=F‏ كربوكسيلات كمادة صلبة بيضاء ‎Able‏ إلي الصفرة. مثال مرجعى رقم ‎(=v)‏ : م إيثيل -+- ميثوكسى-+- (؛- ميثيل-_ببرازين -١-يل)-؛‏ -أوكسو - 114- كرومين-١-‏ كربوكسيلات. تم التقطير الأزيوتروبي ‎UY)‏ جرام ‎178,٠0‏ ملى مول) إيثيل ‎A‏ برومو-؟- أوكسو - ‎THE‏ ‏كرومين-7- كربوكسيلات كما هومحضر في مثال مرجعى رقم 7ج السابق بواسطة تولوين لا مائي ثم تمت إذابة المادة الصلبة البيضاء في ‎Vo)‏ ملى لتر) تولوين لا مائي في دورق بقاعدة ‎٠‏ مستديرة مفرد الرقبة سعة )000 ملى لتر) . تمت إزالة الغاز من المخلوط بواسطة رش أرجون متقطع وتفريغ ‎(XY)‏ وتمت إضافة التالي بترتيب : (؛ ملى لتر ؛ ‎78,١‏ ملى نول) 17- ميثيل ببرازين 5 )04 جرام ؛ ‎١57‏ ملى مول) تريس (داي بنزيليدين أسيتات) داي بالاديوم (صفر) ثم ‎al a VY A)‏ 9,76 ملى مول) كربونات سيزيوم. تمت إزالة غاز المخلوط مرة ثانية عن طريق رش أرجون متقطع وتفريغ وتم تسخينه إلي درجة 80" م لمدة ‎١١7‏ ساعة.تمت إضافة ‎eV) ٠‏ جرام ‎le ٠‏ مول) تريس (داي بنزيليدين أسيتات) داي بالاديوم (صفر) إضافية و(١.جرام ‎١,976‏ ملى_مول)7؛7”- بس (داي فنيل فوسفينو)- ‎٠١٠‏ ”-باي نافثيل وتم تقليب التفاعل في درجة 80" م لمدة 00 ساعة أخري وهو الزمن الذي تم فيه بالضرورة إكمال التحويل. تم تخفيف مخلوط التفاعل المبرد بواسطة ‎You)‏ ملى لتر) تتراهيدروفيوران ؛وترشيحه وتركيزه في الفراغ. تم تنقية المتبقي بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على عمود سيليكا والتصفية
‎AY —‏ — التتابعية بواسطة 75-7 ميثانول / كلوروفورم وتم جمع الأجزاء المطلوبة وتركيزها في الفراغ وسحن المتبقي بواسطة كلوريد مثيلين للحصول على م ) إلا جرام ‎VY‏ )من مسحوق أصفر . مثال مرجعى رقم (7ه): حمض ‎١‏ - ميثوكسى-8- ) ؛- ميثيل — ببرازين ‎-١-‏ يل)-؛-أوكسو - ‎HE‏ - كرومين- © = كربوكسيلي تم تعليق ‎١(‏ جرام 1,896 ملى مول) - ‎TAS fie‏ )1 ميثيل-. ببرازين -١-يل)-؛‏ - ‎gu‏ - 114- كرومين-"- كربوكسيلات.كما هومحضر في المثال المرجعي رقم ؟د السابق؛ في ) ‎Te‏ ملى لتر) ‎١ HCI‏ مولار و ‎Yo‏ ملى لتر) ميثانول وتسخينه إلي درجة الإرجاع لمدة ؟ ساعات. تمت إتاحة تبريد التفاعل. تم تركيز المحلول في ‎buy‏ مفرغ وتمت إضافة (*7) ‎٠‏ تولوين لا ‎(ole‏ وتم تركيز المحلول مرة ثانية في وسط مفرغ. تم تجفيف المتبقي في وسط مفرغ لمدة ‎١١‏ ساعة لينتج ) ‎١‏ جرام إنتاج كمي) حمض ‎—A= oS gua‏ ) ج- ميثيل - ‎a‏ ‏ببرازينيل-؛ -أوكسو - ‎HE‏ - كرومين-7- كربوكسيلي كمسحوق أصفر. مثال مرجعى رقم ‎HY)‏ ‏0 ‎OH‏ 8 ‎N O‏ ‎HCI‏ زر 1 ‎MN‏ ‏ ‎yo‏ هيدروكلوريد حمض ‎-١‏ ميثوكسى-8- ) ؛- ميثيل — ببرازين ‎-١-‏ يل)-؛-أوكسو - ‎HE‏ — كرومين-"- كربوكسيلي
‎A $ —_‏ — مثال مرجعى رقم (؟أ): داي إيثيل ‎(EZ)‏ -7-(؟- برومو-؟؛ - فلوروفينوكسى)-7- بيوتين ديوات تم تخليق هذا المركب من 7-برومو-؛- فلوروفينول وداي إيثيل أسيتيلين داي كربوكسيلات؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم هت ‎i‏ السابق. مثال مرجعى رقم ‎HT)‏ ‏حمض ‎(EZ)‏ -7-(7- برومو-؟؛- فلوروفينوكسى)-7- بيوتين ديويك تم تخليق هذا المركب من داي إيثيل (82)-7-(7-برومو-؛- فلوروميثوكسى-؟"- بيوتين ‎LS a‏ هومحضر في المثال المرجعي رقم ؟آ السابق؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ‎٠‏ ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم اب السابق . مثال مرجعى رقم (؟ج): إيثيل -+- فلورو-/- برومو-؛-أوكسو -114- كرومين-7-كربوكسيلات تم تخليق هذا المركب من حمض (82)-7-(7”- برومو- ؛- فلوروفينوكسى-7- بيوتين ديويك.كما هومحضر في المثال المرجعي رقم "ب السابق»؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ‎\o‏ ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ‎ld ١‏ السابق .
‎AO —‏ — مثال مرجعى رقم ‎Ho)‏ ‏ييل -+- فلورو-*- (؛-ميثيل - ‎-١ onde‏ يل)-؛-أوكسو . ‎THE‏ كرومين-١-‏ تم تخليق هذا المركب من إيثيل == ‎Ash‏ برومو-؛- أوكسو . -114 -كرومين-7- ° كربوكسيلات .كما هومحضر في المثال المرجعي رقم ‎al‏ السابق؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم اد السابق . مثال مرجعى رقم (7ه) : هيدروكلوريد حمض + - ميثوكسى-8- (؛- ميثيل - ببرازين ‎-١-‏ يل)-؛-أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين-؟- كربوكسيلي ‎٠‏ تم تخليق هذا المركب بداية من إيثيل -7- فلورو-+- ‎det)‏ = ببرازين- ‎-١‏ يل)-؛- ‎gu]‏ -114- كرومين-7-كربوكسيلات؛كما هومحضر في المثال المرجعي رقم “د السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١ه‏ السابق.
— تم _ مثال مرجعى رقم (4) : 0 ‎OH‏ 0 ‎N 0‏ ‎HCl‏ ) ‎N‏ ‏ ‏تحضير هيدروكلوريد حمض = ميثوكسى-8- ( ؛- ميثيل = ‎-١- don‏ يل)-؛-أوكسو ‎HE -‏ - كرومين-"- كربوكسيلي ° مثال مرجعى رقم )1¢(: داي إيثيل (8,2)-7- (7- برومو-؛- ميثيل فينوكسى)-7- بيوتين ديوات تمت إذابة ‎٠١(‏ ملي لتر 487 ملي مول)7- برومو-؟-ميثيل فينول في (90 ملي لتر)داي إيثيل أيثير. تمت إضافة ‎VEY)‏ ملي لتر 980 ملي مول) تراي ‎JB‏ أمين قطرة قطرة إلي هذا المحلول متبوعا بواسطة ‎LY)‏ ملي لتر ا ‎59١‏ ملي مول)_داي_ميثيل أسيتيلين داي كربوكسيلات. تم تقليب المخلوط الناتج طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تشغيل التفاعل بواسطة إضافة ) ‎٠‏ ملي ‎(A‏ داي إيثيل أيثير و ‎٠‏ ملي لتر)تتراهيدروفيوران وغسل المخلوط الناتج بواسطة ) ‎Yoo‏ ملي لتر)محلول ملحي مركز. ثم ‎Male‏ تجفيف الطور العضوي ‎(Na2S04)‏ ؛ وترشيحه وتركيزه إلي زيت بني محمر والذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية.
مثال مرجعى رقم )28( حمض (82,2)-7- (7- برومو-؛- فلوروفينوكسى)-7- بيوتين ديويك. تم تخليق هذا المركب من داي إيثيل (5,2)-؟- (7-برومو-؟- ميثيل فينوكسى)-1- بيوتين ديوات.؛كما هومحضر في المثال المرجعي رقم ‎TE‏ السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق © ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق مثال مرجعى رقم ‎HE)‏ ‏إيثيل -6- فلورو-/- برومو-؛-أوكسو -114- كرومين-7"-كربوكسيلات. تم ‎Glan‏ هذا المركب من | (27)-7-(7-برومو-؛-_ميثيل فينوكسى-7-حمض_بيوتين ديويك؛.كما هومحضر في المثال المرجعي رقم كب السابق ؛ وباستخدام نفس إجرا ءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق. مثال مرجعى رقم )£ د): إيثيل ->- ميثيل-8- (4 -ميثيل -ببرازين- ‎-١‏ يل)-؛- أوكسو ‏ -114- كرومين-"- كربوكسيلات تم تخليق هذا المركب من إيثيل -+- ميثيل-8- برومو-؛- أوكسو . -114 -كرومين-7"- ‎Vo‏ كربوكسيلات .كما هومحضر في المثال المرجعي رقم ¢ ‎z‏ السابق 6 وباستخدام نفس إجرا ءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١د‏ السابق.
مثال مرجعى رقم 3 ه): هيدروكلوريد حمض ‎“AS Se‏ (؛- ميثيل - ببرازين ‎-١-‏ يل)-؛-أوكسو - ‎HE‏ - كرومين- = كربوكسيلي ‎٠‏ ‏تم تخليق هذا المركب بداية من إيثيل -+- ميثيل-8- (؛-ميثيل - ببرازين- ‎-١‏ يل)-؛- ° أوكسو ‎-H¢{-‏ كرومين- -كربوكسيلات .كما هومحضر في المثال المرجعي رقم كد السابق 41 وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ه‏ السابق مثال مرجعى رقم © تحضير هيدروكلوريد حمض ‎“AT‏ ( ؛- ميثيل - ببرازين ‎-١-‏ يل)-؛-أوكسو - ‎٠‏ 0 114 - كرومين-7- كربوكسيلي 0 ‎CH‏ ‎Q‏ ‎N 0‏ ‎C J HCI‏ ‎N‏ ‏مثال مرجعى رقم (أ) : داي إيثيل (8,2)-7- (7- برومو- ؛- كلوروفينوكسى)-7- بيوتين ديوات تم تحضير هذا المركب من 7- برومو-؟- كلوروفنيل وداي ميثيل أسيتيلين داي كربوكسيلات
بواسطة نفس الإجرا ءات التخليقية وفي نفس المعادلة الكيميائية ‎Jia‏ التحضير المشروح في المثال المرجعي رقم ‎Te‏
مثال مرجعى رقم (دب):
حمض (82,2)-7- (7- برومو-؛- كلوروفينوكسى)-7- بيوتين ديويك.
د تم تخليق هذا المركب من داي إيثيل (8,2)-7- (7-برومو-؛- كلوروفينوكسى)-7"- بيوتين ديوات.؛كما هومحضر في المثال المرجعي رقم ‎fo‏ السابق؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق. مثال مرجعى رقم )2°( إيثيل -+7- كلورو-8- برومو-؛-أوكسو -114- كرومين-7-كربوكسيلات
تتم تخليق هذا المركب من (22,2)-7-(7-برومو-؛- كلوروفينوكسى-*-_ حمض بيوتين ديويك.كما هومحضر في المثال المرجعي رقم © ب السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ‎Id ١‏ السابق .
مثال مرجعي رقم (5 د): إيثيل = كلورو-8- (4 -ميثيل - ببرازين- ‎-١‏ يل)-؛-أوكسو ‏ -114- كرومين-"- ‎١‏ كربوكسيلات. تم تخليق هذا المركب من إيثيل -7- كلورو-/- برومو-؛- أوكسو ‏ -114 -كرومين-١-‏ كربوكسيلات؛كما هومحضر في المثال المرجعي رقم ‎zo‏ السابق؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١د‏ السابق.
= .4 - مثال مرجعي رقم )0 ه): >- كلورو-م- (؛ -ميثيل — ببرازين- ‎-١‏ يل)-؛-أوكسو ‏ -114- كرومين-١‏ - كربوكسيلات تم تخليق هذا المركب بداية من إيثيل -7- ‎A=,‏ (؛-ميثيل - ببرازين- ‎-١‏ يل)-؛- ° أوكسو ‎“HE‏ كرومين- ‎SOLS ga SY‏ .كما هومحضر في المثال المرجعي رقم ‎so‏ السابق؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١ه‏ السابق. مثال مرجعي رقم (6) : ‎CH, ©‏ ‎N 0‏ ‎HCl‏ زر ‎N‏ ‏ ‎٠‏ تحضير هيدروكلوريد حمض © = ميثيل-8- ) ؛- ميثيل - ببرازين ‎-١-‏ يل)-؛-أوكسو - ‎HE‏ - كرومين-7- كربوكسيلي مثال مرجعي رقم (١أ):‏ داي إيثيل (5.2)-؟- (7- كلورو- *- ميثيل فينوكسى)-7- بيوتين ديوات. ‎Cre 1 5 » .‏ اا تم تحضير هذا المركب من 7- كلورو- 0= ميثيل فنيل وداي ميثيل أسيتيلين داي كربوكسيلات ‎yo‏ بواسطة نفس الإجراءات التخليقية وفي نفس المعادلة الكيميائية مثل التحضير المشروح في
المثال المرجعي رقم ‎١‏
مثال مرجعى رقم ‎F(T)‏
حمض (82,2)-7- (7- كلورو- *-_ميثيل فينوكسى)-7- بيوتين ديويك.
تم تخليق هذا المركب من داي ‎J‏ (8,2)-7- (7- كلورو-*- ميثيل فينوكسى)-7- بيوتين م ديواتءكما هومحضر في المثال المرجعي رقم 11 السابق؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق
ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق.
مثال مرجعى رقم (١د):‏
إيثيل -*- ميثيل-8- كلورو-؛-أوكسو -114- كرومين-7-كربوكسيلات.
تم تخليق هذا المركب من (7 2)-7-(7- كلورو-*- ميثيل فينوكسى-7- حمض بيوتين
‎١‏ ديويك .كما هومحضر في المثال المرجعي رقم + ب السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق. مثال مرجعي رقم )1 د): ‎—o— Ji‏ ميثيل-8- (4 -ميثيل — ببرازين- ‎-١‏ يل)-؛-أوكسو ‏ -114- كرومين-١-‏ كربوكسيلات.
‎١‏ تم التقطير الأزيوتروبي ‎١(‏ جرام ‎YN‏ ملى مول) إيثيل -*- ميثيل-8- كلورو-؛ - أوكسو ‎H¢-‏ -كرومين- ‎-١‏ كربوكسيلات؛كما هومحضر في المثال المرجعي رقم 1 ‎z‏ السابق ‘ بواسطة تولوين لا مائي ثم تمت إذابة المادة الصلبة البيضاء في ‎٠٠١(‏ ملى لتر) تولوين لا مائي في دورق مستدير القاعدة مفرد الرقبة سعة ‎You‏ ملى لتر. تمت ‎A‏ غاز المخلوط
7و - بواسطة رش الأرجون والتفريغ "مرات بشكل متناوب؛ وتمت إضافة التالى على الترتيب: ‎٠ 1)‏ ملى لتر 8,76 ملى مول)7<- ‎dis‏ ببرازين )£4 ملى جرام ‎hee‏ ملى مول) ‎~7Y) (JACS 1998 120 Pg722 )‏ داي سيكلوهكسيل فوسفانيل -باي فنيل-7- يل) داي ميثيل - أمين ‎TT)‏ ملى جرام ‎١0776‏ ملى مول) تريس (داي بنزيليدين اسيتون) داي بالاديوم م (صفر) ثم ‎V1)‏ جرام 2,7 _ملى مول) كربونات سيزيوم. تمت إزالة غاز المخلوط مرة ثانية عن طريق رش أرجون متقطع وتفريغ وتم تسخينه في ‎PAY‏ م لمدة ‎VY‏ ساعة.تمت إضافة )11 ملى جرام + 077 ملى مول) تريس (داي بنزيليدين أسيتات) داي بالاديوم (صفر) و(60؛ جرام ‎٠‏ متى مول) ‎~7Y)‏ داي سيكلوهكسيل فوسفانيل -باي فنيل-7- يل) داي ميثيل - أمين اضافية وتم تقليب التفاعل عند درجة 80" م لمدة ؛ ايام اخرى حيث يكون هوالزمن - الذى كان عنده لا يزال كامل بنسبة 756 فقط بواسطة ‎(HPLC‏ تمت إضافة ‎٠٠١(‏ ملى لتر) تتراهيدروفيوران وتم ترشيح المخلوط المدمج ؛ وتركيزه تحت تفريغ وتنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على سيليكا وشطفه بواسطة ميثانول في كلوروفورم 77,5. تم تركيز الاجزاء المطلوبة تحت تفريغ لتنتج ‎You)‏ ملى جرام- ‎)77١‏ مسحوق اصفر. مثال مرجعى رقم )1 »( : هيدروكلوريد حمض 0= ميثيل -/- (؛- ميثيل- ببرازين-١-‏ يل) -؛- أوكسو-114 - كرومين ‎Y=‏ كربوكسيلي . تم تخليق هذا المركب بداية من إيثيل -*5- ‎“Adie‏ (؛- ميثيل- ببرازين ‎-١-‏ يل)-؛- ‎gu‏ - كرومين-7- كربوكسيلات؛ كما هومحضر في المثال المرجعي رقم ١د‏ السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ‎Y.‏ ١ه‏ السابق.
مثال مرجعى رقم (7) تحضير هيدروكلوريد حمض *- ميثوكسى - ‎=f) “A‏ ميثيل - ببرازين ‎-١-‏ يل)-؛-أوكسو ‎HE -‏ - كرومين-7- كربوكسيلي 0 ‎Hy 0 0‏ ب ‎N Q‏ ‎C ] HC‏ ‎N‏ ‏£ هه مثال مرجعى رقم ‎(Iv)‏ : (8,2)-7- (7- برومو- *- ميثوكسى فينوكسى)-7- بيوتين ديوات. تم تحضير هذا المركب من 7- برومو-ه- ميثوكسى فينول ‎Jae lay‏ أسيتيلين داي كربوكسيلات بواسطة نفس الإجراءات التخليقية وفي نفس المعادلة الكيميائية مثل التحضير المشروح في المثال المرجعي رقم ١أ‏ ‎٠‏ مثال مرجعى رقم (لاب) (2, 8)-7- (7- برومو-*- ميثوكسى فينوكسى)-7- حمض بيوتين ديويك. تم تخليق هذا المركب من (8,2)-7- (7-برومو-؛- ميثوكسى فينوكسى)-7-._ بيوتين ديوات.ءكما هومحضر في المثال المرجعي رقم ‎TV‏ السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق.
مثال مرجعى رقم ‎HEY)‏ ‏إيثيل —0— ميثوكسى-8/- برومو-؛؟-أوكسو -114- كرومين-7-كربوكسيلات تم تخليق هذا المركب من حمض (2,2)-7-(7-برومو-*- ميثوكسى ‎Ym (nS sd‏ بيوتين ديويك » كما هومحضر في المثال المرجعي ‎Vad,‏ ب السابق ‘ وباستخدام نفس إجراءات التخليق م ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق. مثال مرجعي رقم ‎Y)‏ د): إيثيل —0— ميثوكسى-8- (4 -ميثيل - ببرازين- ‎-١‏ يل)-؛-أوكسو- 114- كرومين-7- كربوكسيلات. تم تخليق هذا المركب من إيثيل -*5- ميثوكسى-48- برومو-؛ - ‎TY les Sm 114- Sy‏ ‎yo‏ كربوكسيلات كما هومحضر في المثال المرجعي رقم لاج السابق» وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هوموضح بالمثال المرجعي رقم ١د‏ السابق. مثال مرجعي رقم ‎V)‏ ه): هيدروكلوريد حمض 0— ميثوكسى-+- (؛-ميثيل -_ببرازين- ‎-١‏ يل)-؛-أوكسو- ‎THE‏ ‎Y= (aS‏ كربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من إيثيل —0— ميثوكسى-8- (؛- ميثيل- ببرازين-١-‏ يل)-؛- أوكسو- ‎HE‏ -كرومين-7- كربوكسيلات؛ كما هومحضر في المثال المرجعي رقم “د السابق؛ وباستخدام نفس طريقة التحضير كما في ‎١‏ ه.
مثال مرجعى رقم ‎(A)‏ ‏لاس ‎MN‏ ‎Ly / ١‏ ‎N NH‏ تحضير ‎gle Y= -١-نيزاربب_-+( -١‏ هيدرو- إندول-١-‏ يل) ايثانون. مثال مرجعى رقم ‎A)‏ { : ‎=o) ٠‏ (©- بنزيل-_ببرازين-١-‏ يل)-7 ‎lee‏ هيدرو- اندول ‎TV‏ يل]- إيثانون. تمت إذابة )¥ جرام ¢ ‎١,5‏ ملى ‎-١ (Use‏ اسيتيل -5- برومواندولين في )10 ملى ‎(A‏ ‏تولوين. والى هذا تمت إضافة ‎١ 1 1 A)‏ جرام ‎O¢‏ ,لأ ‎١‏ ملى مول) 1 -— بيوتوكسيد صوديوم و(" , ¢ ملي لتر + ‎١,8‏ ملي ‎did - N (Use‏ ببرازين و(97,١‏ جرام ¢ 1,0 ملى مول) ‎S-BINAP‏ ‏و(47,١‏ جرام ؛ ‎١5‏ ملي مول) ‎cua Pdy(dba),‏ إزالة غاز المخلوط عن طريق ثلاث دورات ‎٠‏ من تفريغ ورش نيتروجين وتقليبه عندئذ عند درجة 45" م حتى تأكيد تحليل ‎GC‏ انه تم إكمال ‎١( dela‏ ساعة). تم تخفيف المخلوط بواسطة ‎Your)‏ ملي لتر) أسيتات الإيثيل ؛ وغسله بواسطة ماء واستخلاصه بواسطة ) ‎٠١.‏ ملى لتر) ‎١ HCl‏ عياري . ثم جعل المستخلصات المائية المدمجة قاعدية بواسطة هيدروكسيد أمونيوم مركز واستخلاصها بواسطة ‎Veo XY)‏ ملى لتر) إيثيل أسيتات. تم تجفيف المستخلصات العضوية المدمجة ‎(MgS04)‏ وتركيزها لتنتج ‎YY)‏ ‎vo‏ جرام) مادة صلبة والتى تم تنقيتها بواسطةالفصل الكروماتوجرافي لانتاج ‎VA)‏ جرام ¢ 747) مادة صلبة بيضاء. درجة الانتصهار = ‎°YoY,A—Vo.,0‏ م
مثال مرجعى رقم ‎A)‏ ب): ‎-١ -‏ )= ببرازين-١-‏ يل ‎Y=‏ 36-داي هيدرو -إندول ‎-١-‏ يل) - إيثانون تمت إذابة ‎—o] -١‏ (؛- بنزيل-._ ببرازين-١-‏ يل)-7 ‎hee‏ هيدرو-اندول ‎-١-‏ يل ]- ايثانون ؛ كما هومحضر في المثال المرجعى “أ السابق ؛ في )© ملى لتر)ميثانول. تمت إضافة ° ) 4 ملى جرام ‎Pd/C (% ٠‏ و 4" جرام « ‎Ye‏ ملى مول)أمونيوم فورمات وتم تسخين المخلوط الناتج الى درجة 5" م لمدة ساعتين. تم ترشيح المخلوط وغسل قشرة المرشح بواسطة ميثانول ساخن . ثم تركيز الراشح المدمج لانتاج ) ا جرام 6 9 ( من المنتج المادة المطلوبة. مثال مرجعى رقم ‎١‏ ‎Va.‏ بالا ‎(Oh‏ ‏تحضير 7- كلورو- ‎TV moon m0‏ يل بنزونيتريل. مثال مرجعى رقم ‎fa‏ : ‎-٠‏ سيانو- ؛- كلورو أنيلين ‎١‏ تمت إذابة ‎Yo)‏ جرام ‎VFVS‏ ملى مول) 7- كلورو-*- نيترو بنزو نتريل في إيثانونل ‎Vo)‏ ‏مل). وتمت إضافة )© ‎١١6‏ جرام؛ دغاة مولار) وثم تقليب ‎Lal‏ عند ول - لمدة ‎Ya‏ دقيقة. وتم تبريد الخليط عند درجة حرارة الغرفة وصبه في تلج مجروش. تم جعل المخلوط قاعدى بواسطة هيدروكسيد صوديوم صلب . ثم استخلاص المخلوط بواسطة 9 ‎٠١١‏ ملى لتر)
‎av —‏ _ ‎Jd‏ أسيتات. تم دمج المستخلصات بنزونيتريل في ‎YVO)‏ ملى ‎(A‏ إيثانول. تمت إضافة ‎٠, °)‏ جرام ‎١.1856‏ مولار) كلوريد قصديروز داي هيدريد وتقليب المخلوط عند درجة ‎a 9٠‏ لمدة ‎١‏ دقيقة. ثم عندئذذ تبريد بواسطة محلول ‎>be‏ مركز وتجفيفها ‎MgSOy‏ ‏وتركيزها وتجفيف المتبقى تحت تفريغ واعادة بلورته من إيثانول لينتج ‎Ve)‏ جرام ‎(Foe‏ ‏2 ابر لونها بني فاتح. مثال مرجعى رقم (4 ب) : “*- كلورو- ‎me‏ ببرازين- ‎-١‏ يل بنزو نتريل تمت إذابة ‎calm ٠٠(‏ 76+ ملى مول) ¥ - سيانو- ؛ - كلوروأنيلين» كما هومحضر في مثال مرجعى رقم 4أ؛ في ‎SS‏ ملى لتر) « - بيوتانول؛ تمت إضافة ‎ARM)‏ جرام؛ ‎٠٠١‏ ملى ‎٠‏ مول) بس (7 - كلوروإيثيل ) أمين هيدروكلوريد 5 )00 ملى جرام؛ تحفيزى) يوديد بوتاسيوم. تم تسخين المخلوط في درجة الإرجاع لمدة ثلاثة أيام؛ وتبريده في ثلاجة طوال الليل. تم جمع راسب صلب بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة 11 - بيوتانول بارد وتجفيفه. ثم توزيع المنتج الخام بين كلوريد ميثيلين وهيدروكسيد أمونيوم ‎١‏ عيارى. تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها ‎(Na,S0, (‏ وتركيزها لإنتاج )9,1 جرام؛ 709( مادة صلبة لونها أصفر فاتح والذى أعطى ‎ad \o‏ مفردة بواسطة تحليل ‎GC‏ و11,0.
‎aA —_‏ _ مثال مرجعى رقم ‎٠١‏ : (ل ‎wl‏ ‎rN‏ ‏تحضير ¢- ‎WY 7 a]‏ داي أزول - 0 - يل - فنيل أمين. ‎Gadd‏ إضافة ) عضي جرام؛ 2 مكافئ) ‎SnCl, .H,0‏ إلى ملاط من )04, ‎٠‏ جرام؛ ‎Y,A‏ ملى م مول) )0— (؛- نيتروفنيل) -٠ء ‎oY‏ © - ثيا داي أزول (تخليق لانكستر) في )00 ملى ‎(A‏ ‏2 مطلق وتسخين التفاعل إلى ‎Ve‏ لمدة 7 ساعة. تمت إتاحة تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وصبه في ‎NaHCO;‏ مشبع وثلج. تم إستخلاص المنتج بواسطة ‎EtOAc (YX)‏ وتجفيف المحلول ) ‎(MgSO,‏ وتبخيره حتى الجفاف لينتج ‎+t V)‏ جرام) مادة صلبة أصفر خفيف درجة الإنصهار 1776 - 178 م. ب" مثال مرجعى رقم ‎(MY)‏ : - ‎H MN + N |‏ ‎JX‏ ‏تحضير ١-[؛-(؟-‏ أمينو- فنيل) - ببرازين - ‎١‏ - يل ] - إيثانون. مثال مرجعى رقم ‎١‏ 0 : ؛- (؛- نيتروفنيل) - ‎١‏ - أسيتيل ببرازين.
‎cas ١‏ إذابة (7,5 جرام؛ ‎١,١‏ ملى مول) ‎-١‏ )= نيتروفنيل) ببرازين في ‎٠٠١(‏ ملى لمر) داي هيدروميثان. تمت إضافة ‎Y)‏ ملى لترء 16,0 ملى مول) تراي إيثيل أمين وتم تبريد التفاعل إلى صفرام. تمت إضافة ‎٠,75(‏ ملى لترء ‎١7,“‏ ملى ‎(Use‏ أنهيدريد اسيتيك قطرة قطرة وتم تقليب التفاعل عند درجة صفرم لمدة ساعة. تمت إضافة بيكربونات صوديوم مشبعة وتم إستخلاص
‎q 4 —_‏ _— التفاعل ‎(YX)‏ بواسطة داي كلورميثان؛ وتجفيفه (,14850) وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على ( 0,0 جرام) 4- ( ¢— نيتروفينول) - ‎١‏ - اسيتيل ببرازين كمادة صلبة صفراء. ‎GC/MS (Et, Mt) m/z‏ = 1 . مثال مرجعى رقم ) ‎١‏ )=<( : ‎-١ °‏ [؛- (؛- أمينو- فنيل- ببرازين = - يل ] إيثانون. تم خلط (© جرام؛ ‎١‏ ملى مول) ؛- (؛- نيتروفنيل) - ‎١‏ - اسيتيل ببرازين؛ كما هو محضر في المثال المرجعى رقم ‎TY‏ السابق؛ في ‎٠٠١(‏ ملى لتر) ميثانول 5 )00 ملى لتر) أمونيا ؟ عيارى في ميثانول وتمت إضافة ‎Yen)‏ ملى جرام) بالاديوم على كربون ‎Ve‏ تمت هدرجة المخلوط على جهاز ‎Paar‏ )04 رطل / بوصة ') لمدة ‎١,8‏ ساعة. تمت إتاحة تبريد التفاعل وتم ترشيح المحفز وتم تركيز المحلول في وسط مفرغ. تمت إعادة بلورة المادة الصلبة الخام من أسيتات الإيثيل لتعطى ‎VAT)‏ جرام؛ إنتاج 770) من 4؛- ‎TE)‏ ‎١ = Jad‏ - ببرازينيل) بنزين أمين كمادة صلبة ذات لون أرجوانى فاتح؛ درجة الإنصهار م١‏ - فى عام ‎GC/MS (ELM) m/z‏ = 19 مثال مرجعى رقم ‎)١١(‏ : 0 ‎OO‏ ‎CH,‏ ‏تحضير ؟-(©- ميثان سلفونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - فنيل أمين
— .و١‏ - مثال مرجعى رقم 7 0 : ¢— (؟- نيتروفنيل) - ‎١‏ - ميثيل سلفونيل ببرازين تمت إذابة ‎VY)‏ " جرامء ‎١,5‏ ملى مول) ‎-١‏ )= نيتروفنيل) ببرازين في ‎٠٠١(‏ ملى لتر) داي كلوروميثان. تمت إضافة ‎Y,Y0)‏ ملى لترء 11,7 ملى ‎(se‏ تراي إيثيل أمين وتم تبريد م التفاعل إلى صفرام. تمت إضافة )0 ‎١‏ ملى لترء 16,9 مل مول) كلوريد ميثان سلفونيل قطرة قطرة وتم تقليب التفاعل عند درجة م لمدة ساعة. تمت إضافة بيكربونات صوديوم مشبعة وتم إستخلاص التفاعل ‎(Fx)‏ بواسطة داي كلوروميثان وتجفيفه ‎(MgSO)‏ وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على ‎¥,AY)‏ جرام؛ إنتاج كمى) 6 (؛- نيتروفنيل) = ‎Ji - ١‏ سلفونيل ببرازين كمادة صلبة صفراء. ‎YAS = GC/MS (EL MH) m/z‏ ‎dle ٠‏ مرجعى رقم (١١ب)‏ : ؛-(- ميثان سلفونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - فنيل أمين تم خلط ‎YAY)‏ جرام؛ 4 ‎la‏ مول) ؛- (؛- نيتروفنيل) - ‎١‏ - ميثيل سلفونيل ببرازين؛ كما هومحضر في المثال المرجعى رقم ‎NY‏ السابق؛ في ‎٠٠١(‏ ملى لتر) ميثانول وتمت إضافة )£44 ملى جرام) بالاديوم على كربون ‎.72٠‏ تم هدرجة المخلوط على جهاز ‎er) Paar‏ رطل / ‎vo‏ بوصة ') لمدة ؟ ساعات. تمت إتاحة التفاعل وتم ترشيح المحفز وغسله بواسطة ميثانول ثم غسله بواسطة كلوروفورم. إحتوى جزء الكلوروفورم على كمية قليلة من المادة المطلوبة ولكن تبدو رائقة أكثر. تم تركيز جزء الكلوروفورم في وسط مفرغ وتمت إعادة بلورته من أسيتات الإيثيل للحصول على (14,؛ جرام؛ إنتاج 77)/) ؛- [؛- (ميثيل سلفونيل) - ‎١‏ - ببرازينيل ] بنزين أمين كمادة صلبة بنية
‎١١.١ =‏ - لامعة؛ درجة الإنصهار ‎VAY - VAY‏ م ‎.Yoo = GC/MS (EI, M+) m/z‏ مثال مرجعى رقم ‎(VF)‏ ‏5 ابلا" ‎H‏ ‏2 ‏/_ ‏تحضير ؛ - ثيومورفولين - ؛ - يل - فنيل أمين : © مثال مرجعى رقم ‎(VF)‏ ‏؛- (؛- نيترو- فنيل) - ثيومورفولين. تمت إذابة (© جرام؛ ‎7٠,7‏ ملى مول) = فلورو نيترو بنزين في ‎YO)‏ ملى لتر) تولوين. تمت إضافة (7,4 ملى لترء 77,4 ملى مول) ثيومورفولين وتقليب المخلوط عند ‎٠٠١‏ م طوال الليل. عند ‎VY‏ ساعة؛ تم توزيع المخلوط بين ‎٠٠١(‏ ملى لتر) أسيتات الإيثيل ‎on)‏ ملى لتر ‎٠‏ بيكربونات صوديوم مشبعة. تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها ( 08250) وترشيحها وتركيزها تحت فرا & ثم سحن المتبقى بواسطة هكسان لينتج مادة ‎Alia‏ صفراء لامعة. مثال مرجعى رقم 9 اب) : ؛- ثيومورفولين - ؛ - يل - فنيل أمين. ثمت إذابة 9 جرام؛ ا ملى ‎(Use‏ ¢- ) ¢— نيترو- فنيل) _ ثيومورفولين» كما هومحضر في المثال المرجعى رقم ‎NY‏ السابق؛ في ‎You)‏ ملى لتر) إيثانول. وتمت إضافة ‎You)‏ ملى جرام) بالاديوم على كربون ‎ZN‏ تم رج المخلوط على مولد الهيدروجين ‎Parr‏ لمدة ؟ ساعات. تم عندئذ ترشيح مخلوط التفاعل خلال تراب دياتومى وتركيزه تحت فراغ. تم سحن المتبقى
‎١.7 -‏ - بواسطة هكسان لينتج ) ‎١‏ جرام) مادة صلبة رمادية. مثال مرجعى رقم )£ )( : ‎i‏ ارا 0 © 0 تحضير ‎-١‏ ( ؛- أمينو- فنيل) - ‎١‏ - مورفولين - 4 - يل - ميثانون. م مثال مرجعى رقم ‎PVE)‏ ‎ -١‏ مورفولين - ؛ - يل - ‎١‏ - )= نيترو- فنيل) - ميثاتون. تمت إضافة )0 جرام؛ ‎YY‏ ملى ‎(Use‏ ؛4- نيتروبنزويل كلوريد في ‎(A le ٠١(‏ تتراهيدروفيوران ببطء إلى محلول من )0 جرام؛ ‎AA‏ ملى ‎(Use‏ مورفولين و(ا, ‎TV elon‏ ملى مول) ميثيل أمين في ( ‎٠٠‏ ملى لتر) تتراهيدروفيوران؛ وتقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ؛ ساعات. تمت إضافة ‎٠٠١(‏ ملى لتر) أسيتات الإيثيل إلى المخلوط وتم غسل المخلوط المدمج بواسطة ‎Yo)‏ ملى لتر) ‎Yo)s ela‏ ملى لتر) ‎Yo), HCI‏ ملى لتر) ‎Yo), ela‏ ملى لتر) بيكربونات صوديوم مشبعة و(©؟ ملى لتر) ‎Yo) pele‏ ملى لتر) محلول ملحى مركز. تم تجفيف المخلوط ( ‎(N2;S0y4‏ وترشيحه وتركيزه في الفراغ وإستخدام المتبقى بدون تنقية إضافية. ‎AA‏
ل مثال مرجعى رقم ‎PVE)‏ ‎-١‏ - )£— أمينو- فنيل) - ‎١‏ - مورفولين - 4 - يل - ميثانون. تم تحضير هذا المركب من ‎-١‏ مورفولين - 4 - يل - ‎١‏ - )= نيترو- فنيل) - ميثانون كما ° مثال مرجعى رقم )° 0( : ‎CN‏ ‎H,N 3 N 5‏ مك تحضير 0 - أمينو- ؟ - مورفولين - ؛ - يل - © - نيرتو- بنزونيرتيل. مثال مرجعي ‎No‏ ‏"- مورفولين- ؛- يل- ©- نيترو- بنزو نتريل ‎٠‏ تمت إذابة ‎VF)‏ جرام؛ 4 ملى مول) ‏ - سيانو- ؛ - فلورونيتروبنزين في ‎٠١(‏ ملى لتر) ‎Jay‏ أسيتات. تمت إضافة (7,7 ملى لترء ‎Yo‏ ملى مول) مورفولين و(5, ملى لترء؛ ‎٠١‏ ملى مول) 17 - داي أيزوبروبيل إيثيل أمين وتقليب المخلوط طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. عند ‎VY‏ ساعة؛ تمت إضافة ) ‎٠‏ ملى لتر) إضافية من أسيتات ‎diy!‏ وتم غسل المخلوط المندمج بواسطة )04 ‎(A de‏ إضافية من أسيتات الإيثيل وتم غسل المخلوط ‎Vo‏ المدممج بواسطة ) ‎Oa‏ ملى لتر) ماء و ‎On‏ ملى لتر) محلول ملح؛ وتجفيفه ) ‎(Na,S04‏ ‏وترشيحه وتركيزه تحت فراغ. تم إستخدام المتبقى بدون تنقية إضافية.
- ١١. (10) ‏مثال مرجعى رقم‎ ‏بنزونيرتيل.‎ - di ‏أمينو- ؟ - مورفولين - ؛‎ -٠
LS) ‏تم تحضير هذا المركب من ؟ = مورفولين = ؛ - يل - 0 - نيترو- بنزونرتيل‎ (RNY) ‏السابق)؛ كما هومحضر في المثال المرجعى رقم‎ TY 0 ‏هومحضر في المثال المرجعى‎ : ANY ‏مرجعى رقم‎ lia °
E
HN <5 Nh ‏تحضير © - فلورو- ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فنيل أمين‎ : (١ 1) ‏مثال مرجعى رقم‎ ‏؛- (7- فلورو-؛- نيترو- فنيل) - مورفولين‎ ‏ملى لتر) إيثيل‎ ٠١ ) ‏ملى مول) + - داي فلورونيتروبنزين في‎ ١ ‏جرام؛‎ vv) ‏تمت إذابة‎ ٠١ - NN ‏ملى مول)‎ TY al ‏ملى مول) مورفولين و(؛ ملى‎ Yo el ‏ملى‎ YY) ‏تمت إضافة‎ . ١١ ‏داي أيزوبروبيل إيثيل أمين وتقليب المخلوط طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. عند‎ ‏إضافية وتم غسل المخلوط المدمج‎ Jay) ‏أسيتات‎ (Gi ‏تمت إضافة )100 لتر ملى‎ dela ‏بواسطة )04 ملى لتر) ماء )04 ملى لتر) محلول ملحى؛ وتجفيفه ( 208:50) وترشيحه‎ ‏وتركيزه تحت فراغ. ثم إستخدام المتبقى بدون تنقية إضافية.‎ yo
‎١ «Oo —‏ — مثال مرجعى رقم ‎F(T)‏ ‎—Y‏ فلورو- ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فنيلأمين. تم تحضير هذا المركب من ؛- (7- فلورو- ؛ - نيترو- فنيل) - مورفولين؛ (كما هومحضر في المثال المرجعى رقم ‎TV‏ السابق) كما هومحضر في المثال المرجعى رقم ‎TY‏ ‏° مثال مرجعى رقم ‎)١(‏ : مر حر ‎H Hn 0 CH‏ 3 ~~ 2 ‎HC CH,‏ تحضير أستر ؛ — بيوتيل لحمض ؛- (؛- أمينو- فنيل) - ببرازين - ‎١‏ - الكربوكسيلي مثال مرجعى رقم ‎V)‏ 0 : أستر + - بيوتيل لحمض ؛- (؛- نيترو- فنيل) - ببرازين - ‎١‏ - الكربوكسيلي ‎٠‏ تمت إذابة ‎£,A)‏ جرام؛ ‎YE‏ ملى مول) ؛ - فلورونيتروينزين في ‎YO)‏ ملى لتر) إيثيل أسيتات. تمت إضافة ‎ala "(, V)‏ © ملى مول) أستر ؛ - بيوتيل لحمض ببرازين - ‎١‏ - الكربوكسيلي و(ا, 1 ملى لترء 7 ملى مول) ‎NOON‏ - داي ايزوبروبيل إيثيل أمين وتم تقليب المخلوط في درجة 10 أم لمدة خمسة ‎al‏ وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎٠٠١(‏ ملى لتر) إيثير وتم غسل المخلوط المدمج بواسطة ‎YO)‏ ملى لتر) ماء 5 ‎YO)‏ ملى لتر) محلول ملحى مركز ‎|١٠٠١‏ وتجفيفه ) ‎(N2,S04‏ وترشيحه وتركيزه تحت فراغ. ثم سحن المتبقى بواسطة هكسان ‎A) zy‏ جرام؛ ‎(Zvv‏ كمادة صلبة صفراء لامعة.
‎١١.1 =‏ - مثال مرجعى رقم (7١ب)‏ : إستر ؛ - بيوتيل لحمض ؛- (4- أمينو- فنيل) - ببرازين - ‎١‏ = الكربوكسيلي . تم تحضير استر ‏ - بيوتيل لحمض ؛ - (؛- أمينو- فنيل) - ببرازين = ‎١‏ - الكربوكسيلي من استر + - بيوتيل لحمض ؛ - (؟؛ - نيترو- فنيل- ببرازين = - الكربوكسيلي ) ‎LS)‏ ‏هومحضر في المثال المرجعى رقم ‎(NV‏ كمال هومحضر في المثال المرجعى رقم ("١ب).‏ مثال مرجعى رقم ‎(VA)‏ ‏بحم ‏لل ‎H, 2 N‏ تحضير ؟ - مورفولين - ؛ - يل - فنيل أمين مثال مرجعى رقم ‎(WA)‏ ‎١‏ ؛- ‎-٠(‏ نيترو- فنيل) - مورفولين. تمت إذابة ‎٠١(‏ جرام؛ ‎YY‏ ملى مول) ‎Y‏ - فلورو نيترو بنزين في ‎٠٠١(‏ ملى لتر) اسيتون نيتريل. تمت إضافة ‎Yo)‏ ملى ‎Yor oil‏ ملى ‎(Use‏ مورفولين وتم تفاعل المخلوط ‎VA‏ ساعة فى درجة ‎١٠١‏ م / ‎Ar‏ رطل بوصة مربعة في مفاعل ضغطى. تم تبريد التفاعل إلى درجة ‎da a‏ وتركيزه في ‎gd‏ وتم ‎(oa ©) AES‏ من المخلوط ‎JU‏ بواسطة كروماتوجراف العمود على سيليكا والتصفية التتابعية بواسطة ‎CHCl‏ تم فصل ‎١,6(‏ جرام)
— \ ٠ Vv — مثال مرجعى رقم ‎PVA)‏ » - مورفولين - ؛ - يل - فنيل أمين. تم تحضير “ - مورفولين - ؛ - يل - فنيلأمين من ؛ = (© = نيترو- فنيل) مورفولين؛ (كما هومحضر في المثال المرجعى رقم ‎YA‏ { » كما هومحضر في المثال المرجعى رقم )¥ اب . ° مثال مرجعى رقم )1 0( :
OH ave Ya تحضير 7- [؛- (4؛- أمينو- فنيل) - ببرازين - ‎١‏ - يل ] - إيثانول. مثال مرجعى رقم )1 1( : 7 [- (؟؛- نيتروفنيل) ببرازين = - يل ] = إيثانول. ‎٠‏ يتم تحضير ‎١‏ [؛- (؛- نيتروفنيل) ببرازين - ‎١‏ - يل ] - إيثانول من ؛ - فلورونيتروبنزين ‎(Aldrich )‏ متاح تجارياً و1 - (7- هيدروكسى إيثيل ) ببرازين ‎(Aldrich)‏ متاح ‎lla‏ عن طريق نفس الإجراء المشروح في المثال المرجعى رقم ‎(NY)‏ السابق. مثال مرجعى رقم (9٠١ب)‏ : ‏"- [؛- (؛- أمينو- فنيل) - ببرازين - ‎١‏ - يل ] - إيثانول. ‎١‏ يتم تحضير 7- [؛- (؛- أمينو- فنيل) - ببرايزن - ‎١‏ - يل) - إيثانول بواسطة الهدرجة ‏التحفيزية ل 7 [؛- )¢— نيتروفنيل) ببرازين = ‎١‏ - يل ] - إيثانول (محضر كما في المثال
0 المرجعى رقم )119( كما هومشروح في المثال المرجعى رقم (١١ب).‏ مثال مرجعى رقم ‎(Y+)‏ ‎Sp‏ ب ما تحضير ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فنيل أمين.
م تم تعليق ‎ala ٠١,©(‏ £9,0 ملى مول) ؛- (؛- نيتروفنيل) مورفولين (تخليق لانكستر) في ‎Le ١١(‏ لتر) ميثانول وتمت إضافة ‎Ve)‏ ملى لتر) أمونيا في ميثانول ¥ مولار و(١٠٠‏ ملى لتر) بالاديوم على كريون 75. تمت هدرجة المخلوط على جهاز ‎Parr‏ (50 رطل / بوصة مربعة) لمدة ساعة واحدة. تمت إتاحة تبريد التفاعل وتم ترشيح المحفز وتم تركيز المحلول في وسط مفرغ. تمت ‎sale)‏ بلورة المادة الصلبة الخام من أسيتات الإيثيل / هكسان لتعطى ‎TY)‏
‎٠‏ جرامء 7770 إنتاج؛ درجة الإنصهار ‎١7 - ١7‏ م) من ؛- (؛- مورفولينيل) أنيلين كمادة صلبة بلون أرجوانى فاتح ‎AYA = GC/MS (EL M)m/z‏ المثال المرجعى رقم ‎(YY)‏
‎HO ‎We ‏تحضير ؛ — أمينو- ؟ — هيدروكسى فينيل مورفولين‎
‎١‏ تمت إذابة ‎VE aa TYE)‏ ملى ‎(se‏ من ؛ - نيترو- ‎V‏ - هيدروكسى فينيل مورفولين ‎(Maybridge Chemical)‏ في 09 مل إيثانول عند ‎٠ 1 ٠١‏ وتم تقليب الخليط عند ‎Yo‏ م ومعالجته بإستخدام ‎VLA)‏ جم؛ ‎a £V,0‏ مول) كلوريد قصدير ‎(IT)‏ ثنائى الهيدرات مع التقليب. وتم تسخين المعلق الأصفر حتى الإرجاع خلال فترة 0" دقيقة. ولقد أظهر ال ‎TLC‏ تقدم التفاعل
‎VV)
‎١٠١.8! -‏ - خلال عدة ساعات. وتم إرجاع الخليط لمدة ‎YA‏ ساعة وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه لإزالة معظم الإيثانول لإنتاج ملاط أصفر. وتمت معالجة الخليط بإستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة حتى أصبح قاعدياً. وتم إستخلاص الخليط بإستخدام أسيتات ‎Ji‏ وترشيحه وتم فصل الطبقة العضوية. وتم إستخلاص الطبقة المائية مرتين إضافيتين بإستخدام أسيتات إيثيل. ° وتم إتحاد الخلاصات وتجفيفها على كبريتات مغنسيوم وترشيحها وتركيزها لإنتاج ‎١ oY‏ مادة صلبة أرجوانية. وكان تحليلي ‎NMR‏ للبروتون وطيف الكتلة ‎CT‏ متوافقين مع المنتج المطلوب ‎m/z)‏ = 140 ذروة أساسية بواسطة 1© ذات أيون موجب؛ 5 ‎VAY = m/z‏ ذروة أساسية بواسطة © ذات أيون سالب). المثال المرجعى رقم 7 ‎(Y‏ : 0 ‎J Ve‏ 8 - بن 0 0 تحضير حمض ‎١‏ - ميثوكسى - 8 = ( ؛ - ميثيل ‎N=‏ 4 ] داي أزيبان - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو- ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلي المثال المرجعى (77أ) : إستر إيثيل لحمض ‎١‏ - ميثوكسى - ‎A‏ - (4 - ميثيل - ]0 4 ] داي أزيبان - ‎١‏ - يل) - ‎yo‏ 4 - أوكسو- ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي
‎١١. -‏ - يتم في قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات؛ بسعة ‎YOu‏ مل ومجهزة بمكثف إرجاع ومدخل للنتروجين ومقلب مغناطيسى؛ وضع 1,0 جم )09,£ ملى مول؛ ‎٠١‏ مكافئ) من إستر ‎id‏ ‏لحمض ‎A‏ - برومو- ‎١‏ - ميثوكسى - ؛ - أوكسو- ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ = الكربوكسيلي (المثال المرجعى "ج) ‎Af‏ مجم ‎AY)‏ 4,0 ملى ‎١.07 dae‏ مكافئ) من تريس داي بنزيليدين ‎oo‏ أسيتون داي بالاديوم و7؛ مجم )1,00 ملى مول؛ ‎١,17‏ مكافئ) من 7؛ = بس (داي فينيل فوسفينو) - ‎٠‏ )6 - باي نفثيل راسيمى و7 جم من مناخل جزيئية ؛ أنجستروم. وتمت إضافة ‎٠‏ مل تولوين ‎Gila‏ إلى هذا المعلق. ويتم بعدئذ إضافة ‎TYA‏ مجم؛ 184 ميكرولتر )0,04 ملى مول؛ ‎٠,7‏ مكافئ) من ‎١‏ - ميثيل هومو ببرازين إلى المعلق الذى يتم تقليبه ويلى ذلك إضافة 7,05 جم ‎TT)‏ ملى مول؛ ‎٠,4‏ مكافئ) من كربونات السيزيوم. ويتم بعد ذلك تسخين ‎٠‏ الخليط حتى 88م لمدة “ أيام. وتمت مراقبة الإكتمال في نهاية هذه الفترة بتحليل ‎MS / LC‏ لجزء منه. وعندما تم تحديد إكتمال التفاعل؛ تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة ثم ترشيحه من خلال سدادة من تراب دياتومى مع الغسيل بتولوين لإزالة المنتجات الثانوية الصلبة. ولقد أنتجت التتقية بكروماتوجراف الوميض مع الإستخدام المتدرج للميثانول من * إلى 7780 في كلوريد ميثيلين كتصفية تتابعية ‎٠.١‏ جم (770) من المنتج المطلوب. ‎vo‏ طيف الكتلة ل ' [ ‎Na Os +H‏ ميل من ] النظرى ‎YW = m/z:‏ ما تم الحصول عليه : ‎YI‏
- ١١١ -
المثال المرجعى رقم ) ‎Y‏ =( :
حمض ‎١‏ - ميثوكسى - ‎A‏ = ( ؛ - ميثيل - ‎EO]‏ داي أزيبان - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو-
‎H¢‏ — كرومين ‎-Y-‏ الكربوكسيلي
‏يتم في قارورة إيرلنماير سعة ‎١76‏ مل مزودة بمقلب مغناطيسى وضع ‎١9‏ مجم ‎A)‏ ملى ‎٠‏ مول؛ ‎٠.١‏ مكافئ) من إستر إيثيل لحمض ‎١‏ - ميثوكسى - ‎A‏ - (4 - ميثيل = ‎[EO]‏ داي
‏أزيبان - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو-- ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكروبوكسيلى. وتتمت إذابة هذا
‏المادة في 7+0 مل من ‎(THF‏ ثم تتمت إضافة ‎Wo‏ مل من الميثانول. ويُضاف إلى هذا المحلول
‎CRA‏ 20 مل ماء يحتوى على ١؛‏ مجم ‎AY)‏ ملى مول؛ ‎١,١‏ مكافئ) هيدروكسيد ليثيوم.
‏ويتم تقليب هذا الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ويتم مراقبة إكتمال التفاعل ‎٠‏ بواسطة .015/1 ثم تمت إضافة ‎٠١‏ مل ‎Y HCL‏ عيارى. ويتم بعدئذ تركيز هذا الخليط وتجفيفه
‏وسحقه باستخدام إيثر للحصول على منتج ‎Jie‏ ملح الهيدروكلوريد كمنتج محدد الكمية.
‏طيف الكتلة ل * [ 0+11 11و11 ]
‎¥YY = miz : ‏النظرى‎
‏ما ثم الحصول عليه : ‎77١‏ ‎\o‏ المثال المرجعى )¥ ‎(Y‏ :
‏تحضير ‎١‏ - إيثوكسى - 8 = ( ؛ — ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو- 114 -
‏كرومين - ‎١‏ - كلوريد كربونيل :
‎١١١ -‏ - المثال المرجعى ‎(YY)‏ ‏إستر إيثيل لحمض ‎A‏ - برومو- 6 - هيدروكسى - ؛ - أوكسو- ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - يتم تكوين مركب الهيدروكسى؛ اي إستر إيثيل لحمض ‎A‏ - برومو- ‎١‏ - هيدروكسى - ؛ - م أوكسو- 4 11 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي كمنتج ثانوى أثناء تخليق إستر إيثيل لحمض ‎A‏ ‏- برومو- ‎١‏ - ميثوكسى - ؛ - أوكسو- ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلي . ويمكن فصله عن مركب الميثوكسى الخام بفصل كروماتوجرافي وميضىء بإستخدام تدرج مرحلى لأسيتات إيثيل 770 في كلوريد ميثيلين مع نفس المذيب الذى يحتوى على ميثانول ‎AY‏ ويتم تركيز مركب الهيدروكسى الذى يتم تصفيته تتابعياً في النهاية لإنتاج المركب النقى. ‎٠‏ طيف الكتلة ل 7[ ‎[CoHyBrOs +H‏ النظرى : ‎١6,717‏ ‏ما تم الحصول عليه : 715,17 إستر إيثيل لحمض ‎A‏ - برومو- ‎١‏ - إيثوكسى - ؛ - أوكسو- ‎HE‏ - كرومين - 7 - ‎Vo‏ الكربوكسيلي يتم في قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات؛ بسعة ‎٠٠١‏ مل ومجهزة بمكثف إرجاع ومدخل للنتروجين ومقلّب مغناطيسى إضافة 700 مجم (7,74 ‎٠١ cane‏ مكافئ) من إستر إيثيل 4 = برومو- 6 - هيدروكسى - ؛ - أوكسو- 4 11 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال
‎١١٠١ -‏ - المرجعى رقم 7؟أ). ويتمت إذابة هذه المادة في 00 مل تولوين ثم في ‎TAY‏ مجم ‎OAT‏ ‏ميكرولتر ‎£,6Y)‏ ملى مولء ‎٠,٠‏ مكافئ) من كبريتات داي ‎di‏ وتمت إضافة 709 مجم ) م ملى مولء ا" مكافئ) من و000تكا. ويتم بعدئذ تسخين خليط التفاعل حتى الإرجاع لمدة ‎YE‏ ساعة. وفي نهاية هذه الفترة؛ ‎elit‏ المراقبة بواسطة ‎LC/MS‏ أن التفاعل يكون تام بأكثر من 795. ويتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل» وتتمت إضافة ‎٠٠١‏ مل أسيتات إيثيل؛ ويتم غسيل الطبقة العضوية بإستخدام محلول 1101 ‎٠١,5‏ عيارى وتجفيفه على ,148050 وترشيحه وتركيزه. ويتم إخضاع البقايا لفصل كروماتوجرافي وميضى بإستخدام أسيتات إيثيل ‎74٠6‏ في هكسان كتصفية تتابعية. وتم تركيز الأجزاء النقية لإنتاج 5080 مجم )7710( مادة صلبة عديمة اللون. ‎٠‏ طيف الكتلة ل * [ 11+و3:0 لابين ] النظرى : 2/م - ‎4١‏ 7,1 ما تم الحصول عليه : 37,741 المثال المرجعى (77ج) : إستر إيثيل لحمض ‎١‏ - إيثوكسى - ‎A‏ - (؟ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو- ‎١‏ 1140 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي يتم في قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات؛ بسعة ‎٠٠١‏ مل ومجهزة بمكثف إرجاع ومقلب مغناطيسى ومدخل للنتروجين إضافة ‎You‏ مجم ‎٠,07(‏ ملى ‎٠.١ edge‏ مكافئ) من إستر إيثيل لحمض ‎A‏ - برومو- ‎١‏ - إيثوكسى - ؛ - أوكسو- ‎HE‏ - كرومين - ؟ = الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم "آاب)ء ‎١ AAs‏ مجم 7 ‎٠‏ ملى ‎٠, ‘J ge‏ مكافئ) من تريس داي
‎١١٠ -‏ - بنزليدين أسيتون داي بالاديوم؛ ‎VV,‏ مجم 9 ‎٠ ,Y ١‏ ملى مولء ‎١"‏ و٠‏ مكافئ) من ى 9 بس (داي فينيل فوسفينو) - ‎“١ ١٠‏ - باي نفثيل راسيمى؛ و١‏ جم من مناخل جزيئية ؛ أنجستروم؛ و ‎Te‏ مل تولوين ‎«ala‏ . ويتم بعد ذلك إضافة ‎١١‏ مجم؛ ‎١١5‏ ميكرولتر 9 ‎١ , ١‏ ملى مول ‎١‏ مكافئ) من ‎١‏ - ميثيل ببرازين إلى المعلق الذى تم تقليبه ‎bg‏ ذلك إضافة ‎EV‏ مجم ‎٠‏ 4 ملى مولء ‎١,4‏ مكافئ) كربونات سيزيوم. ويتم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل حتى ‎٠‏ م لمدة © أيام. وتم في نهاية هذه الفترة مراقبة الإكتمال بواسطة تحليل ‎LC/MS‏ لجزء منه. وعندما تم تحديد إكتمال التفاعل؛ تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم ترشيحه من خلال سدادة من تراب دياتومى مع الغسيل بتولوين لإزالة المنتجات الثانوية الصلبة. ولقد أنتجت التنقية بكروماتوجراف الوميض مع الإستخدام المتدرج لميثانول من © إلى 7460 في كلوريد ميثيلين ‎yo.‏ كتصفية تتابعية ‎Yo.‏ مجم )0 ‎(ZV‏ من المنتج كمادة صلبة صفراء . طيف الكتلة ل 7 | ‎[CloHuN, Os +H‏ النظرى ‎YW = m/z:‏ ما تم الحصول عليه : ‎FU‏ ‏المثال المرجعى 9 د : ‎eo‏ حمض ‎١‏ - إيثوكسى - ‎A‏ = ) ؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو- ‎Ht‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي يتم في قارورة إيرلنماير ‎١١٠‏ مل مجهزة بمقلب مغناطيسى وضع ‎Cun‏ مجم ) 45 ملى مول ¢ ‎٠‏ مكافئ) من إستر إيثيل لحمض ‎١‏ - إيثوكسى - ‎A‏ - )8 ميثيل - ببرازين - ‎١‏ -يل) - ؛ - أوكسو- ‎HE‏ - كرومين - ¥ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى 77ج). ويتمت إذابة هذه
‎١ o —‏ \ — المادة في ‎٠١‏ مل ‎«THF‏ ثم يتمت إضافة ‎١‏ مل ميثانول. ويضاف إلى هذا المحلول الجارى تقليبه ‎Ye‏ مل ماء يحتوى على ‎,Y‏ ¢ مجم )0% ‎١‏ ملى ‎١ , ١ «J ge‏ مكافئ) من هيدروكسيد ليثيوم. ويتم تقليب هذا الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ويتم مراقبة إكتمال التفاعل بواسطة ‎«LC/MS‏ ثم تمت إضافة ‎٠١‏ مل من 1101 ‎١‏ عيارى. ويتم بعد ذلك تركيز هذا الخليط هه وتجفيفه وسحقه بواسطة ‎ou‏ للحصول على منتج ‎Je‏ ملح الهيدروكلوريد كمنتج محدد الكمية . طيف الكتلة ل * | ‎Os +H‏ يا وي11 و ] النظرى : ‎m/z‏ حت ما تم الحصول عليه : ؟؟؟ ‎٠‏ كلوريد 6 - إيثوكسى ‎A=‏ - (؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو- 114 - كرومين - ‎١‏ -كربونيل يثم في قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ¢ بسعة ‎٠‏ مل ومجهزة بمكثف إرجاع ومدخل للنتروجين ومقلب مغناطيسى وضع ‎Yo.‏ مجم ‎A)‏ 1 0 ملى مول + *و ‎١‏ مكافئ) من ملح هيدروكلوريد لحمض © - إيثوكسى - ‎A‏ - (؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو- ‎H¢ Vo‏ — كرومين - ‎-Y‏ الكربوكسيلي (المثال المرجعى ‎Y‏ "د ¢ و ‎١‏ مل كلوريد ميثيلين ‎٠.‏ وبعد ذلك يضاف للمعلق المتقلّب تقليبه ‎١79,5‏ مجمء ‎١64‏ لتر )1,0 ملى مولء 1,0 مكافئ) من كلوريد أوكساليل؛ متبوعاً بإضافة نقطة واحدة من ‎DMF‏ من محقنة بسعة +0 ميكرولتر لتعمل كمحفز. ويتم تقليب الخليط لمدة ساعتين ثم تركيزه حتى الجفاف على مبخر دوّار في جو نتروجينى؛ ويتبع ذلك ‎liad‏ تحت تفريغ ‎le‏ ولقد تأكد إكتمال التفاعل بتحليل جزء تم تخميده
- ١١1- ‏تم الحصول عليها‎ Labia ‏وتم إستخدام المادة الخام‎ LC/MS ‏لميثيل أمين؛ بواسطة‎ THF ‏بمحلول‎ ‏في التفاعل التالى لإدخال مجموعة الأمين.‎ ‏المثال المرجعى رقم (؛7)‎
NN
A Ny ‏مف‎ ‎Br 0 ‏برومو- + - ميثوكسى - 4 - (7- تراي ميثيل سيلانيل‎ - A ‏تحضير إستر داي ميثيل لحمض‎ oo ‏الكربوكسيلي‎ = ١ - ‏إيثتوكسى ميثوكسى) - كينولين‎ - : )أ١؟( ‏المثال المرجعى‎ - ١ - ‏ميثيل لحمض 7- (7- برومو- ؛ - ميثوكسى - فينيل أمينو- بيوت‎ gh ‏إستر‎ ‏إنيديويك.‎ ‏؟ - برومو- ؛ - ميثوكسى أنيلين في‎ (Use ‏ملى‎ TAA ‏تمت معالجة محلول من (1,07 جم؛‎ ‏ملى مول) داي ميثيل أسيتيلين‎ 0.7 cde WV) ‏مل ميثانول خالى من الماء بإستخدام‎ ١5 ‏داي كربوكسيلات وتم تسخين المحلول حتى الإرتجاع في جومن النتروجين لمدة 4 ساعات.‎ ‏وتم تبريد خليط التفاعل وتركيزه وإعادة إذابته في ميثانول ساخن. وتم الحصول على بلورات‎ ‏وتم الحصول على كمية أخرى من البلورات من إيثانول‎ .)7718 aa 1,47) ‏صفراء بترشيح‎ ‏جمء 79). تم إتحاد نواتج الترشيح وتنقيتها بكروماتوجراف الوميض على سيليكا جل؛‎ ١,947( ‏للحصول على 1,67 جم إضافية )717( لمنتج‎ ١ : ‏بإستخدام هكسانات : أسيتات إيثيل بنسبة ؛‎
JAY ‏إجمالى يبلغ‎
- ١١٠١7 - 1H NMR(300 MHz, DMSO, d6) 9.60 (s, 1 H, NH), 7.26 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH3), 6.93(dd, 1 H,Jo= 8.7, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 6.87 (d, 1 H, ‏حمل‎ 8.7 Hz, ArH6), 5.34 (s, 1 H,
C=CH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3 H, CHCO2CH3), 3.66 (s, 3 H, CNCO2CH3);, [C13H14BrNOS5+H]+ Theor. m/z = 344, 346; Obs. 344, 346. Spec.: calc. For Mass ‏المثال المرجعى ( "ب):‎ oo إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميثوكسى - ؛ - أوكسو - ‎١‏ ؛ - داي هيدرو - كينولين - ‎١‏ - الكربوكسيلي تم تسخين قارورة داو - ثيرم (سعة ‎(Je ١75‏ حتى ‎VEE‏ 1 وتمت إضافة )4,00 جم؛ 77,3 ملى ‎(Use‏ من إستر داي ميثيل لحمض ‎=F‏ (؟ - برومو = 4 - ميثوكسى - فينيل أمينو) - بيوت - ؟ - إينديويك كمادة صلبة على أجزاء في خلال دقائق أثناء الحفاظ على درجة الحرارة بين ‎77١0‏ = 7460 م. وتم تسخين خليط التفاعل البنى عند ‎Yiu‏ - 146 م لمدة 5؛ دقيقة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتكوّنت مادة مترسبة صفراء عند التبريد. وتمت إضافة ‎٠٠١‏ مل هكسانات تقريباً إلى الخليط وتم عزل المواد الصلبة بالترشيح وغسيلها بهكسانات إضافية وتجفيفها تحت تفريغ عالى للحصول على (1,77 ‎(AVA (aa‏ منتج كمادة ‎yo‏ صلبة صفراء. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO, d6§ 12.01 (s, 1 H, NH), 7.86 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH5),‏ ‎(d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 3.93 (s, 6 H, OCH3 and C=CH), 7.52 (s, 1 H,‏ 7.48 ‎calc. for[C12H10BrNO4+H]+ Theor. m/z = 312, 314; Obs. 312, CO2CH3); Mass Spec.:‏ .314
‎١١٠ -‏ - المثال المرجعى (4 7ج): إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميثوكسى - 4 - )¥ - تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلي تمت معالجة محلول بنى من ‎LVF)‏ جم؛ ‎7٠,6‏ ملى مول) إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - ‎١‏ ‏م - ميثوكسى - 4 - أوكسو - ‎١‏ ؛ - داي هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلي في ‎٠٠١‏ ‏مل ‎N‏ - ميثيل بيروليدينون بإستخدام ‎cade)‏ 770 8 زيت؛ ‎cam ٠,078‏ 15,7 ملى مول) هيدريد صوديوم. وتمت ملاحظة تسخين وإنبعاث الغاز. وتم تقلب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة في جو من النتروجين. ولقد أدت إضافة )0,00 ملء ‎YAY‏ ملى ‎(Use‏ من * - (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسى ميثيل كلوريد إلى محلول بنى فاتح؛ غائم بشكل ‎٠‏ طفيف. وتم بعد ساعتين ونصف عند درجة حرارة الغرفة صب خليط التفاعل في 800 مل ماء وتقليبه لمدة ‎VO‏ دقيقة. وتم عزل المادة المترسبة ذات اللون الأصفر الباهت الناتجة بالترشيح وغسيلها بماء وتجفيفها تحت تفريغ عالى للحصول على (49,70 جم؛ منتج محدد الكمية) المنتج كمادة صلبة بلون أصفر باهت. ‎(s, 1 H, 1H NMR‏ 7.79 ,(7تلع ‎MHz, DMSO, d6) 7.976 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz,‏ 300( ‎Jm= 2.7 Hz, ArH5), 5.70 (s, 2 H, OCH20), 3.99 (s, 6 H, OCH3 H, C=CH), 7.53 (d, 1 Vo‏ ‎Hz, OCH2CH2Si), 0.97 ) 2 H, J= 8.0 Hz, H, J= and CO2CH3), 3.88 (t, 2‏ 8.0 ‎Spec. calc. for H3) 3; Mass OCH2CH2Si),), -0.04 (s, 9 H, Si(C‏ ‎[C18H24BINOSSi+H]+ Theor. m/z = 442, 444; Obs. 442, 444.‏
‎١١١ -‏ - المثال المرجعى )° أ( تحضير حمض ‎١‏ - ميثوكسى - ‎A‏ - (4 - ميثيل - ‎[EO]‏ داي أزيبان - ‎١‏ - يل) ‎t=‏ - أوكسو - ١ء‏ ؛ - هيدرو - كينولين - 7 - الكربوكسيلي المثال المرجعى )0 ‎(IY‏ ‎٠‏ إستر ميثيل لحمض + - ميثوكسى - ‎A‏ - (4- ميثيل - ‎[EO]‏ أزيبان - ‎-١‏ يل) - ؛ - (7- تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلي تمت إضافة (7,8؛ مجمء ‎١.0448‏ ملى ‎pd; (dba), (Use‏ و ‎١7١7 cana VIA)‏ ملى مول) ‎BINAP‏ إلى محلول رائق ؛» بنى فاتح من ) ‎٠,١‏ جم ارا ملى مول) إستر ميثيل لحمض ‎١‏ ‏برومو - + - ميثوكسى - ؛ - (7- تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - *- الكربوكسيلي و ‎cdo ١77(‏ 7,75 ملى مول) ‎N‏ - ميثيل هومو ببرازين؛ وتمت إضافة مناخل ¢ أنجستروم في ‎٠‏ تولوين خالى من الماء؛ و ‎Y, A)‏ ¢ مجم ؛ ‎r,t ¢ A‏ ملى مول) دحام ‎(dpa)‏ و ‎١797 cana 114, A)‏ ملى مول) 818. وتمت معالجة المحلول ذو اللون الأحمر الداكن الناتج بإستخدام (؛74١,1‏ جمء 7,45 ملى مول) كربونات سيزيوم. وتم تسخين خليط التفاعل حتى الإرتجاع في جو نتروجينى لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل ذو اللون ‎yo‏ الأخضر البازلائى إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. وتمت تنقية الخليط الخام بكروماتوجراف الوميض على سيليكا جل مع الإستخدام المتدرج لكلوريد ميثيلين: ميثانول بنسبة من 130 #5 إلى ‎٠١ tee‏ للحصول على المركب المطلوب (4؛ ‎٠,٠00‏ جم؛ء 797) كرغوة صفراء.
- ١7.
DMSO, d6) 7.67 (s, 1 H, ArH3), 6.94 (d, 1 H, Jm=2.4 Hz, "HNMR (300 MHz,
ArH5),6.66 (d, 1 H, Jm= 2.4 Hz,ArH7), 5.60 (s, 2 H, OCH20), 3.94 (s, 3 H, CO2CH3),
Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (bs, 4 H, 3.88(s, 3 H, OCH3), 3.82 (t,2 H, /=8.0
H, AINCH2CH2NCH3), ArNCH2CH2CH2NCH3 & ArNCH2CH2N-CH3), 3.45 (bs, 2 (bs, 2H (bs, 2 H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.83 (s, 3 H, NCH3), 2.28 3.31 °
CH2NCH3), 0.92 ) 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9 H, ArNCH2CH2
Spec.: calc. for [C24H37BrN3;O5Si+H]+ Theor. m/z = 476; Obs. 476. Si(CH3); Mass
RYO) ‏المثال المرجعى‎ - ‏يل) - 4 - أوكسو‎ - ١ - ‏داي أزيبان‎ ]4 OT - ‏ميثيل‎ £) - A - ‏ميثوكسى‎ - ١ ‏حمض‎ ‏الكربوكسيلي‎ - ١ - ‏داي هيدرو - كينولين‎ - 4ء١‎ ٠0 ‏ليثيوم هيدروكسيد مونوهيدرات إلى محلول بنى فاتح‎ (Use ‏ملى‎ 1,70 can + YY) ‏تمت إضافة‎
A] - ‏ميثيل‎ - ©( = A= ‏ميثوكسى‎ - ١ ‏ملى مول) إستر ميثيل لحمض‎ 1,٠١ ‏جم؛‎ ٠٠١( ‏من‎ ‏يل) = ؛ - )= تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين‎ - ١ - ‏؛] داي أزيبان‎ ‏وتم‎ .١ :١ oY ‏بنسبة‎ ele ‏مل تتراهيدروفيوران: ميثانول:‎ ١١“ ‏؟ - الكربوكسيلي في‎ - ‏خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات؛ وتحميضه إلى أس هيدروجينى ؛‎ uli ve ‏عيارى وتقليبه لمدة عشرين دقيقة أخرى. وتم تركيز خلط التفاعل وتجفيفه‎ ١ HCL ‏بإستخدام‎ ‏تحت تفريغ عالى لإنتاج رغوة برتقالية.‎ 111 NMR (300 11112,01150, d6) 11.06 (s, 1 H, N 35 H), 7.53 (s, 1 H, C=CH), 7.00 (d, 1
H, Jm=2.4 Hz, ArH5), 6.70 (d, 1 H, Jm=2.4 Hz, ArH7), 4.05-3.99 (m, 2 H, ArNC
H2CH2CH2NCH3), 3.87 (s, 3 H, OCH3), 3.68-3.60 (m, 2 H, AINCH2CH2NCH3), Y.
- ١١7١٠ - 3.54-3.47 (m, 2 H, ArNCH2C H2NCH3), 3.41-3.26 (m, 2 H, AINCH2CH2CH2NCH3), 402.82 (d, 3 H, J=4.8 Hz, NCH3), 2.46-2.41 (m, 1 H ArNCH2C H2CH2NCH3), 2.30- 2.25 (m, 1 H ArNCH2CH2CH2NCH3): Mass Spec: calc. for [C17H2IN304+H]+
Theor. m/z=332: Obs. 332. :) 1) ‏المثال المرجعى‎ ° 0
F,
N
] ١
J
‏يل) - 4 - أوكسو = ؛‎ - ١ - ‏تحضير حمض + - فلورو - 8 - (؟ - ميثيل - ببرازين‎ : ‏هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلي‎ glam . ( Yo ) ‏ثم تحضير هذا المركب عن طريق نفس الطريقة المذكورة لتحضير المثال المرجعى رقم‎ (YY) ‏المثال المرجعى رقم‎ ٠٠١
NS i
NNN
A
DE
N 3 { NY 0 Lo ‏و‎
‎١١7١7 -‏ - تحضير أميد (؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎١‏ - ميثوكسى ‎A=‏ - (4 - ميثيل - ‎١٠ [‏ 4] داي أزيبان = ‎١‏ - يل) - ؛ - (7- تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلي . ‎oo‏ حمض ‎A‏ - برومو - + - ميثوكسى - ؛ - أوكسو ‎a-‏ 4 - داي هيدرو - كينولين - ‎١‏ - الكربوكسيلي : تمت إضافة ‎Y)‏ ا ‎١‏ جم؛ 5 1 ‎vy‏ ملى مول) ليثيوم هيدروكسيد مونوهيدرات إلى ) 8 1 ¢ جمء ‎١١“‏ ملى مول) إستر ميثيل حمض ‎A‏ - برومو ‎T=‏ ميثوكسى - ؛ - ‎SFY)‏ ‏ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - 7 - الكربوكسيلي ‎JB)‏ المرجعى ‎(YE ٠‏ في ‎VO‏ مل تترا هيدروفيوران: ميثانول: ‎ele‏ بنسبة ‎.١ :١ oY‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. وثم تركيز خليط التفاعل ثم صبه في ماء. وتم تحميض المحلول إلى أس هيدروجينى 7 بإستخدام ‎١ HCL‏ عيارى وتم عزل المواد الصلبة الناتجة بالترشيح. وعندئذ كانت المواد الصلبة معلقة في ميثانول ومرشحة لإنتاج ) 77 ‎(ZA cpa‏ من المنتج المطلوب. وتم الحصول على ‎٠,07768‏ جم (717) إضافية من المنتج من ‎vo‏ نواتج ترشيح الميثانول. ‎NMR(300 MHz, DMSO, d6, TFA Shake} 7.86 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArHS), 7.55 (d,‏ 111 . ‎IH, Jm= 2.7112 ArH7), 7.32 (s, 1 H, C=CH), 3.94 (s, 3 H, OCH3); Mass Spec.: calc. for‏ ‎[C11H8BrNO4+H]+ Theor. m/z = 298, 300; Obs. = 298, 300.‏
‎NYY -‏ - المثال المرجعى (/7١"ب):‏ أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎A‏ برومو - 1 - ميثوكسى - ؛ - أوكسو - ‎١‏ 4 - داي هيدرو - كينولين - ¥ - الكربوكسيلي تمت إضافة (7,777 ‎aa‏ 15,7 ملى ‎(Use‏ مورفولينو أنيلين و ‎«da AY)‏ 50.7 ملى ‎(Use‏ ‎٠‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين إلى معلق أصفر من )887 ,¥ جم؛ ‎١,976‏ ملى ‎(Use‏ حمض ‎A‏ - برومو - ‎١‏ - ميثوكسى - ؛ - أوكسو = ‎EO‏ - داي هيدرو - كينولين - ‎١‏ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى ‎(ITV‏ و )4,074 ‎YANO can‏ ملى ‎TBTU (Use‏ و ‎can ¥,Y0V)‏ 71,8 ملى ‎(Use‏ 11031 في ‎٠٠١‏ مل داي ميثيل فورمأميد. وتم تقليب المحلول الأحمر الصفراوى الناتج عند درجة حرارة الغرفة في جو نتروجيني لمدة ‎٠١‏ ساعة وأصبح خليط التفاعل خلال هذه ‎٠‏ المدة بنى ضارب إلى الخضرة وشكل مقدار كبير من مادة مترسبة. وتم ترشيح خليط التفاعل وغسيل المواد الصلبة بإستخدام داي ميثيل فورمأميد وماء وميثانول. ولقد أنتج التجفيف تحت تفريغ عالى )1,04 جمء 7548) من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفراء. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO, dé] 12.13 (s, 1 H, NH), 10.18 (s, 1 H,C(O)NH), 7.90 (d,‏ ‎1H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 7.68 ) 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2’& H6"), 7.63 (s, 1H, C=CH), yo‏ ‎7.51(d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 7.00 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3’& 115:(, 3.94 (s,‏ ‎(t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4 H, /= 4.8 Hz, 3H,0CH3),‏ 3.75 ‎Spec.: calc. for [C21H20BrN30O4+H]+ Theor. m/z = 458, 460; OCH2CH2N); Mass‏ ‎Obs. = 458, 460.‏
‎١١76 -‏ - المثال المرجعى (/١7ج):‏ أميد (؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎A‏ برومو - ‎١‏ - ميثوكسى - ؛ - (7 - تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ‎=F‏ الكربوكسيلي تمت معالجة معلق أصفر من (057,© ‎can‏ 2,75 ملى ‎(Use‏ أميد (؛ - مورفولين ‎f=‏ يل - ‎(dado‏ لحمض ‎A‏ برومو ‎T=‏ ميثوكسى - ؛ - أوكسو - )£0 - داي هيدرو - كينولين - " - الكربوكسيلي (المثال المرجعى 7١"ب)‏ في 56 مل ‎N‏ - ميثيل بيروليدينون بإستخدام ‎cad)‏ 760 في زيت؛ ‎Vo TE aa ١,4٠0‏ ملى مول) هيدريد صوديوم. وتمت ملاحظة إنبعاث الغاز وتسخينه وأصبح المعلق بنى فاتح ورائق تقريباً. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق عند درجة حرارة الغرفة في جو نتروجين. ولقد أدت إضافة (1,1 ‎cde‏ 9,1 ملى ‎(Use‏ ‎٠‏ 7 - (تراي ميثيل سليل) إيثوكسى ميثيل كلوريد إلى محلول بنى أفتح وغائم بشكل طفيف. وبعد أربعة ساعات ونصف عند درجة حرارة الغرفة؛ تم صب خليط التفاعل في 00 مل ‎slo‏ ‏والتقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة ثم التخزين عند صفر درجة مئوية طوال الليل. وتم عزل المواد الصلبة بالترشيح والتعليق في ميثانول والترشيح مرة أخرى والتجفيف تحت تفريغ عالى لإنتاج ‎(ZA aa ,19٠0(‏ من المنتج كمادة صلبة صفراء. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.18 (s, 1 H, C(O)NH), 7.95 (d, 1 H, Jm= 2.4 Vo‏ ‎Hz,ArH7), 7.83 (s, 1 H, ArH3), 7.69 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, AtH2’& H6"), 7.51 (d, 1 H,‏ ‎ArHS), 7.00 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3’& H5), 5.69 (s, 2 H, OCH20), 3.95 2.7 Hz, Jm=‏ ‎(t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (t, 4 H, J= 4.7 Hz, OCH3), 3.85 (s, 3 H,‏ ‎Hz, OCH2CH2N), 0.94 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, (t, 4 H, J=4.7 OCH2CH2N), 3.10‏
و7١‏ - ‎calc. for H3) 3; Mass Spec.: 15 00112011251(, -0.04 (s, 9 H, Si(C‏ ‎[C27H34BrN305Si+H]+ Theor. m/z = 588, 590; Obs. = 588, 590.‏ المثال المرجعى (177د): أميد (؛ - مورفولين = ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎-١‏ ميثوكسى = ‎A‏ = (4- ميثيل = ]£0[ ‎٠‏ داي أزيبان - ‎١‏ -يل) - ؛ - ‎GY)‏ ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلي تمت إضافة (90,0 مجمء 0.044 ملى مول) ‎pds (dba)y‏ و ‎¥OA)‏ ,+ جم 548 ملى مول) ‎BINAP‏ إلى معلق أخضر مصفر من )1,100 جم؛ ‎٠,97‏ ملى ‎(se‏ أميد (؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) (المثال المرجعى ١7ج)‏ لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميثوكسى - ؛ - ‎١(‏ - ‎٠‏ تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - 7 - الكربوكسيلي و ‎(a oT)‏ ‎٠4‏ ملى مول) ‎N‏ - ميثيل هومو ببرازين؛ ومناخل ؛ أنجستروم في ‎Te‏ مل تولوين خالى من الماء. ولقد أصبح الخليط البنى الضارب إلى الحمرة الناتج أفتح في اللون عند المعالجة بإستخدام (44؛ 7,5 ‎7,8٠1 aa‏ ملى مول) كربونات سيزيوم. وتم تسخين خليط التفاعل حتى الإرتجاع في جو نتروجينى لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبريد المحلول ‎Ad‏ الرائق إلى درجة حرارة ‎١‏ الغرفة وتركيزه ثم تنقيته بكروماتوجراف الوميض على سيليكا جل مع الإستخدام المتدرج البطىء لكلوريد ميثيلين: ميثانول بنسبة من 190 © إلى ‎٠ on‏ لإنتاج (989, ‎(ZA) can‏ من المنتج المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 9.88 (s, 1 H, NH), 7.73 (s, 1 H, ArH3),7.68 (d, 2 H,‏ حمل ‎Hz, ArH3’& H5"), 6.94 (d, 1 H,‏ 8.9 حمل ‎Jm= 8.9 Hz, ArH2’& H6"), 7.00 (d, 2 H,‏ ‎Hz, AtH5), 6.66 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 5.62 (s, 2 H, OCH20), 3.87 (s, 3 H, 2‏ 2.7 ‎VV)‏
- ١77 -
OCH3), 3.80(t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.73 ) 4 H, J=4.7 Hz, OCH2CH2N), ‏حل‎ 5.9 Hz, ArINCH2CH2CH2NCH3), 3.33 (bs, 2 H, ArtNCH2CH2NCH3), H, 3.63 (t, 2 4.7 Hz, OCH2CH2N), 2.97 (bs, 2 H, ArNCH2CH2NCH3), 2.69 (bs, 2 3.09 (t,4 H, J=
ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.35 (s, 3 H, NCH3), 2.09 (bs,2 H H, (t,2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2S81), -0.03 (s, 9 H, Si(C H3) ArNCH2CH2CH2NCH3), 0.94 ‏ه‎ ‎[C33H47N505Si+H]+ Theor. m/z = 622; Obs. = 622. 3; Mass Spec.: calc. For :) A) ‏المثال المرجعى‎ ‏يي‎ ‏ب لاس‎ '
Ni 1 7 ‏لأ‎ ‎sid ‏برومو = £ - داي ميثيل‎ - A ‏لحمض‎ (did - ‏تحضير أميد (؟- مورفولين - ؛ - يل‎ ‏ميثوكسى - كينولين - ؟ - الكربوكسيلي‎ - T= - 1 - ‏برومو - ؛ - كلورو‎ A ‏(؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض‎ ud ‏تحضير‎ ‏ميثوكسى - كينولين - 7 - الكربوكسيلي‎ - 1 = ‏برومو‎ - A ‏حمض‎ (<V ‏ملى مول) (المثال المرجعى لأ‎ \,Vo ) ‏ثمت معالجة معلق من‎ ‏مل‎ ٠١ ‏ميثوكسى - 4 - أوكسى -٠١ء 4 - داي هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلي في‎ No ‏كلوريد أوكساليل و (© نقاط) داي ميثيل‎ (Use ‏ملى‎ 17,7 eda 1,0) ‏كلوريد ميثيلين بإستخدام‎
Vv)
‎١77 -‏ - فورمأميد تحفزية. ولقد أخرج خليط التفاعل فقاقيع بشدة وأصبح أروق. وتم تسخين ‎Jada‏ التفاعل حتى الإرتجاع لمدة ساعتين وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه كمادة صلبة صفراء باهتة (مع الإحتفاظ في جو من النتروجين). وتمت إضافة ‎aa TEV)‏ 1,94 ملى ‎(Use‏ ؛ - مورفولينو أنيلين و ‎Sle TY ede ٠.١(‏ ‎(Use ©‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين إلى محلول أصفر من كلوريد الحمض في ‎7١‏ مل كلوريد ميثيلين. ولقد أصبح المحلول برتقالياً وتمت ملاحظة إنبعاث الغاز. وفي خلال ‎Ye‏ دقيقة؛ ‎Clay‏ ‏المواد الصلبة في الترسيب من المحلول. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وتم عزل المواد الصلبة بالترشيح والتجفيف تحت تفريغ ‎le‏ لإنتاج )80+ جم 4 ) من المنتج المطلوب. ‎(s, 1 H, C(O)NH), 8.33 (s, 1115 ٠‏ 10.15 6ل ‎ArH3), 8.10 (d, 1H NMR (300 MHz, DMSO,‏ ‎Jm=2.7 H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 7.70 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2’& H6"), 7.56 (d, 1 H, 1‏ ‎Hz,‏ عل ‎ArH5), 7.01 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3’& H5), 4.06 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (1, 4 H,‏ ‎OCH2CH2N), 3.11 (t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N); Mass Spec.: calc. for 4.8 Hz,‏ ‎[C21H19BrCIN303+H]+ Theor. m/z = 476, 478; Obs. = 476, 478.‏ ‎١‏ المثال المرجعى (778؟ب): أميد (؟- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) حمض ‎A‏ - برومو - ؛ - داي ميثيل أمينو - + - ميثوكسى - كينولين = - الكربوكسيلي تم تسخين محلول من (1917 ‎©71١7 aa‏ ملى مول) حمض ‎A‏ - برومو - ؛ - كلورو - ‎١‏ - ميثوكسى - كينولين - ؟ - الكربوكسيلي (؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) (المثال
- \YA- ‏م‎ ٠٠١ ‏مل داي ميثيل أمين 7,0 مولار في تتراهيدروفيوران عند‎ ٠ ‏المرجعى 78أ) في‎ 1٠١0 ‏رطل / البوصة المربعة وظل بعد ذلك عند‎ Av - Vo ‏في جهاز بار. وكان الضغط الأولى‎ ‏ساعة تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة‎ VA ‏رطل / البوصة المربعة تقريباً. وتم بعد‎ ‏وتركيزه وتجفيفه للحصول على المنتج الخام كمادة صلبة بنية اللون. ولقد أنتجت التنقية على‎ o Ao ‏إلى‎ ٠ :٠٠١ ‏سيليكا جل بالإستخدام المتدرج لكلوريد ميثيلين: ميثانول بنسبة من‎ © ‏من المنتج النقي.‎ )797 cpa ١,157( 1H NMR (300 MHz, DMSO, 16[ 10.20 (s, 1 H,C(O)NH), 7.90 (d, 1 H, Jm=
H, ArH3),7.41 (d, 1 H, 1 2.7Hz,ArH5), 7.69 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH2’& H6’), 7.60 (s,
H, OCH3), 3.75 (s,3 ArH7), 7.01 (d, 2 H, J0o=9.0 Hz, ArH3’& H5’), 3.96 2.7 Hz, Jm= (s, 6 H, OCH2CH2N), 3.08 ) 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4 H, /= 4.8 Hz, ٠١ m/z = 485, 487; Obs. N(CH3) 2); Mass Spec.: calc. for [C21H19BrCIN303+H]+ Theor. 485,487 = :)79( ‏المثال المرجعى‎ ‏ب‎ ‏ّم‎ 0
N 0 (J - ‏يل)‎ - ١ - ‏فلورو - ؛ - ميثوكسى - 8 - (؛ - ميثيل - ببرازين‎ - ١ ‏تحضير حمض‎ vo ‏كينولين - ؟ - الكربوكسيلي‎
‎١79 -‏ - المثال المرجعى (4 ؟أ): إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - ‎١‏ - فلورو - ؛ - ميثوكسى - كينولين - ‎١‏ - الكربوكسيلي يتم في قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ¢ بسعة ‎٠٠‏ مل ومجهزة بمكثف إرجاع ومقلب مغناطيسى ومدخل للنتروجين؛ وضع ‎٠,١٠‏ جم ‎TV)‏ ملى مولء ‎٠١‏ مكافئ) من إستر ميثيل ‎٠‏ الحمض ‎A‏ - برومو - + - فلورو - ؛ - أوكسو -اء ؛ - داي هيدرو - كينولين - ‎١‏ - الكربوكسيلي . ويتم بعدئذ إذابة هذه المادة في ‎5٠0‏ مل ‎NMP‏ ويتم بحذر إضافة ‎Yoo‏ مجم ‎a VEE)‏ مول؛ ‎١,١‏ مكافئ) من مشتت 7760 من هيدريد صوديوم في زيت جزء جزء إلى المحلول عند درجة حرارة ‎AA‏ ويتكون بعدئذ لون أصفرء يبين أنه تم تشكيل الأنيون مع إنبعاث هيدروجين. ويستمر تقليب محلول الأنيون لمدة ساعة ثم نمت إضافة ¢ ‎Our Cp ١‏ ‎٠١‏ ميكرو لتر ) 4 ‎A,‏ ملى مول « ‎١ , Y‏ مكافئ) من أيودو ميثان عن طريق محقنة. ويتم السماح للخليط بالتفاعل ‎sad‏ ساعتين إضافيتين ويتم بحذر تخميده بعد ذلك بإستخدام ‎Yo‏ مل ماء. ويتم تجميع المواد الصلبة التي تترسب عند التخفيف بلتر من الماء بواسطة الترشيح ثم بغسيلها بماء للحصول على ‎7,١‏ جم (7248) مادة نقية تم فيها إدخال مجموعة ميثيل في الموضع أورثو كمادة صلبة عديمة اللون. ‎vo‏ طيف الكتلة ل © ] ‎[Ci Hy BrFNO; +H‏ النظرى: ‎FAT MVE = m/z‏ ما تم الحصول عليه = 314 ‎3١6‏ ‏وبشكل ‎con‏ يتم في قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات؛ بسعة ‎٠٠١‏ مل ومجهزة بمكثتف إرجاع ومدخل للنتروجين ومقلب مغناطيسى وضع ‎YOu‏ مجم ‎,١7(‏ ملى مول؛ ‎٠٠١‏ مكافئ)
- ١. - ‏داي هيدرو‎ - EO ‏برومو - + - فلورو - ؛ - أوكسو‎ - A ‏من إستر ميثيل لحمض‎ ‏مجم (1,75 ملى مول؛ 1,0 مكافئ) من و2:00. ويتم‎ YEY ‏كينولين - 7 - الكربوكسيلي؛ و‎ ‏م لمدة ساعة. ويكون التشكيل‎ 7١ ‏ثم تسخينها حتى‎ DMSO ‏مل من‎ 7٠١ ‏تعليق هذه المادة في‎ ‏الأنيونى واضحاً عندما يصبح الخليط مغيم. ويتم السماح للخليط بالتبريد إلى © م ثم يتمت‎ ‏مكافئ) يوديد ميثيل ويتم إستمرار‎ 7٠.0 ese ‏ملى‎ YF) ‏ميكرو لتر‎ VEO cama TY) ‏م إضافة‎ ‏التقليب لمدة ساعتين. ويتم في نهاية هذه المدة تحديد إتمام التفاعل بواسطة ©.140/1. وعند‎ ‏مل ماء ويتم تجميع المواد الصلبة التي تكوّنت بالترشيح‎ Yoo ‏الإتمام؛ يتم صب الخليط في‎ ‏والغسيل بماء للحصول على 740 مجم (797) من المنتج المدخل فيه مجموعة ميثيل في‎ ‏الموضع أورثو بعد التجفيف.‎ ‏_المثال المرجعى (9"ب):‎ ٠ - ‏يل)‎ - ١ - ‏فلورو - 4 - ميثوكسى - 8 - (؟ - ميثيل - ببرازين‎ - ١ ‏إستر ميثيل لحمض‎ ‏الكربوكسيلي‎ - Y - ‏كينولين‎ ‎lies ‏مل ومجهزة بمكثف إرجاع‎ YOu ‏يتم في قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات؛ بسعة‎ ‏مكافئ) إستر ميثيل‎ ٠٠١ ese Glo TIA) ‏جم‎ 7,١ ‏مغناطيسى ومدخل للنتروجين إضافة‎ ‏الكربوكسيلي (المثال‎ - ١ = ‏فلورو - ؛ - ميثوكسى - كينولين‎ - ١ - ‏برومو‎ - A gael Ao ‏مكافئ) من تريس داي بنزليدين‎ ١.07 ‏ملى مول؛‎ ١,174 ‏مجمء‎ VYY) ‏و‎ (YR ‏المرجعى‎ ‏بس (داي‎ - YY ‏مكافئ من‎ ١,١" se ‏ملى‎ ANY) ‏أسيتون داي بالاديوم» و 99؛ مجم‎ ‏مناخل جزيئية ؛ أنجستروم و 860 مل‎ pa) ‏فينيل فوسفينو) = )9 - باي نفثيل راسيمى؛ و‎ ‏ميكرو لتر (7,75 ملى‎ 8٠5 ‏مجم؛‎ ١777 ‏تولوين جاف. ويضاف بعدئذ للمعلق الالجارى تقليبه‎ ١,4 se ‏ملى‎ TO) ‏ميثيل ببرازين؛ متبوعاً ب 2.06 جم‎ - ١ ‏مكافئ) من‎ 1,١ ‏مولء‎ ©
‎YY -‏ - مكافئ) من كربونات سيزيوم. ويتم بعد ذلك تسخين الخليط حتى ‎Av‏ . لمدة ‎TT‏ ساعة. وفي نهاية هذه ‎idl)‏ تمت مراقبة الإكتمال بواسطة تحليل ‎LC/MS‏ لجزء منه. وعندما تم تحديد إكتمال التفاعل » تم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح من خلال سدادة سليت مع الغسيل بتولوين لإزالة المنتجات الثانوية الصلبة. ولقد أنتجت التنقية بكروماتوجراف الوميض مع ‎٠‏ الإستخدام المتدرج لميثانول من © إلى 7780 في كلوريد ميثيلين كتصفية تتابعية؛ 7.0 جم
‎٠ )‏ 4( من المنتج المطلوب. طيف الكتلة ل * ] ‎+H‏ د10 ‎[Cys Hyg‏ النظرى: ‎m/z‏ = 4 ما ثم الحصول عليه: 7ص
‎: (—=Y 1 ) ‏المثال المرجعى‎ ٠١ ‏يل) - كينولين - ؟‎ - ١ - ‏ميثيل - ببرازين‎ mE) - 8 - ‏فلورو - ؛ - ميثوكسى‎ - ١ ‏حمض‎ ‏الكربوكسيلي‎ = ‏مل ميثانول ‘ وضع‎ Ye THF ‏مل‎ Ya ‏مل تحتوى على‎ ١١١ ‏يثم في قارورة إيرلنماير سعة‎ - 6) - 8 - ‏فلورو - ؛ - ميثوكسى‎ - ١ ‏ملى مول) من إستر ميثيل لحمض‎ WT) ‏جم)‎ "١
‎١‏ _ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - كينولين - ¥ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى 79ب). ويتم مع التقليب إضافة ‎Ve‏ مل ماء إلى هذا المحلول ؛» يتم فيه إذابة ‎YAY‏ مجم ) 1,4 ملى مولء ‎١‏ مكافئ) ليثيوم هيدروكسيد مونوهيدرات. ويتم السماح لهذا المحلول بالتفاعل لمدة ساعة ثم يتم تخميده بإستخدام ‎٠١‏ مل من محلول ‎Y HCL‏ عيارى. ويتم بعدئذ ترشيح المحلول وغسيل
‎YY -‏ - المواد الصلبة بإستخدام ‎٠١‏ مل من محلول ‎HCL‏ 2,0 عيارى. ويتم بعد ذلك تركيز نواتج الترشيح المتحدة للحصول على ‎7,١9‏ جم )£90( منتج صلب أصفر اللون كملح هيدروكلوريد. طيف الكتلة ل * [ ‎[Cis His 111:0 +H‏ ‎٠٠١ = m/z i kill‏ م .ما تم الحصول عليه: ‎YY.‏ ‏مثال ‎)١(‏ ‏بذ ‏0 ‏ها 0 0 ‎١ = dhe - £) = A‏ - ببرازينيل) = ‎=f] = N‏ )€— مورفولينيل) فينيل] - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ = كربوكسأميد ‎٠‏ تتم تعليق (500 مجمء ‎٠,77‏ ملى ‎(dee‏ هيدروكلوريد حمض - ‎=f) - A‏ ميثيل - ‎١‏ - ببرازينيل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ في ‎oN (Ua 7١(‏ 17 - داي ميثيل فورمأميد خالى من الماء؛ وتمت إضافة )19+ ملء ‎AY‏ ملى ‎(Use‏ تراي إيثيل أمين للحصول على محلول رائق. وتمت إضافة ما يلى بالترتيب: ‎١‏ - هيدروكسى بنزو تريازول :1103 ‎٠٠١5(‏ مجم؛ مول)) و *- ‎HY)‏ - بنزوترايازول - ‎١‏ - ‎\o‏ يل) ال آل ‎N NN‏ - بنتا ميثيلين - يورونيوم تترافلورو بورات ‎Yo) TBTU)‏ ؛ مجم؛ ‎7,١‏ ‏ملى مول))؛ ثم ‎YO)‏ مجم) ؛ - (داي ميثيل أمينو) بيريدين. وبعد التقليب لمدة 0 دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ( ‎cana ٠‏ ملى ‎(Use‏ ؛ = )£ - مورفولينيل) أنيلين a ‏وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم‎ .)7١ ‏(المثال المرجعى رقم‎ ‏تركيز المحلول في الفراغ؛ وتم تقسيم الباقى بين كلوروفورم / بيكربونات صوديوم مشبعة‎ ‏وتركيزه في الفراغ للحصول‎ (MgSOs) ‏وإستخلاصه )¥ مرات) بإستخدام كلوروفورم؛ وتجفيفه‎ ‏على المنتج الخام.‎
‎oo‏ ولقد أنتج الفصل الكروماتوجرافي على سليكا (بحجم 7760 = 500 مش ‎ly‏ للمواصفات 41 والتصفية التتابعية بأسيتات ‎Ji‏ متبوعة ب 0,¥ - 75 ميثانول / كلوروفورم ‎٠٠١‏ ‏مجم (نتاج 7) من ‎A‏ - )£ - ميثيل = ‎١‏ - بيرازينيل) ‎N=‏ - [ € = (؛ - مورفولينيل) فينيل] - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - بنزوكرومين ‎١‏ - كربوكسأميد كمادة صلبة صفراء (نقطة الإنصهار ‎TVA = 7٠١١7‏ « التحلل والإنصهار 744 = ‎ofp YEV‏ 1(10/148+/0/20 = £84
‎:)7( ‏مثال‎ ٠
‏: ‏حرفي ‎N ّ 0‏ ‎(J‏ ‎Y) -[ = ١( - "‏ - ميثوكسى - فينيل) - ببرازين - ‎١‏ - يل] - ميثانويل) - 8 - (؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) = كرومين - 4 - أون. تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - )£ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE ١‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي هيدروكلوريد (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و ‎-١'( -١‏ ميثوكسى - فينيل) = ببرازين المتوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ بنفس الطريقة المستخدمة في مثال ‎)١(‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎ANY = m/zM+H)MS‏
‎١١ -‏ - مثال )¥(: 0 ‎sole pS‏ ‎MN 0‏ ‎(J‏ ‎-١ ) —¢] -١( -‏ أستيل -7ء ‏ - داي هيدرو = ‎HY‏ - إندول - + - يل) - ببرازين - ‎١‏ - يل] - ميثانويل) ‎A=‏ - ( ؛ - ميثيل - ببرازين = ‎١‏ - يل) - كرومين - 4 = ‎Of‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) -؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و ‎TI) - ١‏ ببرازين - ‎١‏ - يل ‎F Y=‏ - داي هيدرو - إندول - ‎١‏ - يل) - إيثانون (المثال المرجعى رقم ‎(A‏ كما تم تحضيره في مثال ‎)١(‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء 04711145 ‎m/z‏ ‎OV =‏ ‎>٠٠‏ مثال (): لل ‎N ON‏ 6 0 0 ‎N‏ ‏ ‏" - كلورو - 0 - (؛- ‎81-١‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - )=( - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - يل] - ميثانويل) - ببرازين - ‎١‏ - يل) - بنزونيتريل ‎YY)‏
‎\Yo —‏ - تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - )1 - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و7 كلورو - 9 - ببرازين - ‎١‏ - يل - بنزونيتريل (المثال المرجعى 4( كما ثم تحضيره في مثال ‎١‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء. ‎EY = m/z (MAH) MS‏ ° مثال )°(: ‎LO‏ ‏1 ‎COC‏ ‏0 © ‎-١( -"‏ [؛- (؛ - ميثوكسى — فينيل) - ببرازين = - يل] - ميثانويل) - 8 - (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - كرومين - 4 = ‎Of‏ ‏تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ = (؛ - ميثيل - ببرازين = ‎١‏ - يل) - ؛ ‎٠‏ - أوكسو 4 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و١-‏ (؛- ميثوكسى - فينيل) - ببرازين المتوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ كما تم تحضيره في_مثال (١)؛‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء. ‎ANY = m/z (MAH) MS‏ مثال )1(: 0 ٍ بق = 0 ‎١ 1 |‏ ‎Ney N‏ 0 5
‎١1 -‏ - أميد )0 - فيوران - ؟ - يل - 111 - بيرازول - © - يل) لحمض 8- )= ميثيل = ببرازين ‎١ -‏ -يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ = )£ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ¥ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و * - فيوران ‎Y=‏ ‏م٠‏ - يل- 111 - بيرازول - © - يل - أمين المتوافر تجارياً ‎(Maybridge)‏ كما تم تحضيره في مثال (١)؛‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء. 04410148 ‎EY = mlz‏ مثال (): ‎Cy‏ ‎N 0‏ ‎NN‏ ‏ب ‎(J‏ ‎N‏ ‎I‏ ‏أميد )£ - أميدازول - ‎١‏ - يل فينيل) لحمض ‎A‏ = ) ؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - ‎٠‏ أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (4 - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؟؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكروبكسيلى (المثال المرجعى رقم ١)؛‏ و ؛ - أميدازول - ‎١‏ - يل - فينيل أمين المتوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ كما تم تحضيره في مثال ( ١)؛‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء. ‎AY = mz (MH MS‏
‎١97 -‏ - مثال ‎:(A)‏ ‏« ا “للا 8 0 0 © ‎MN‏ ‏أميد ( ¢— ]1 7 “] ثياديازول - 0 - يل - فينيل) لحمض ‎A‏ - (؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‏- يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي م تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض 8- (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و ؛ - ‎[VY Ol‏ ثيادايازول - 0 - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى رقم ‎)٠١‏ كما تم تحضيره في مثال (١)؛‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎(MAH) MS‏ علد - ‎HEA‏ ‏مثال )4(: 0 قب ‎Ly‏ 0 ‎N‏ ‎٠‏ ‏؛ -11 ‎[FY‏ ثياديازول - 0 - يل بنزيل ‎ad‏ لحمض ‎A‏ - (؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ = الكربوكسيلي
م١‏ - تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض 8- ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و4 - ‎[VY OT‏ ثياديازول = © - يل - بنزيل أمين المتوافر تجارياً ‎(Maybridge)‏ كما تم تحضيره في مثال (١)»؛‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎ANY = m/z MH) MS‏ هه ‎Jie‏ )‘ )(: 0 ‎in] 0‏ 0 ‎MN.‏ ‎N‏ ‎Tr‏ ‎aud‏ [4 - ( ؛ - أسيتيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) فينيل] لحمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‏- يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض 8- (؟؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - ‎٠١‏ أوكسو -1]14- كرومين - ‎١7‏ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم \ ( و = ] م ) - أمينو - فينيل) - ببرازين - ‎١‏ - يل] - إيثانون (المركب المرجعى رقم ‎)١١‏ كما تم تحضيره في مثال (١)؛‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎m/z MH) MS‏ = 494 .
‎١9 -‏ - مثال ‎١(‏ )(: 0 جب ‎N 0‏ ‎MN‏ ‎CO‏ 0 ‎JY‏ ‎ad‏ [4 - ( ؛- ميثان سلفونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ‎[did‏ لحمض ‎mf) - A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلي م تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) -؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و ؛- (؛- ‎Ole‏ ‏سلفونيل - ببرازين = ‎١‏ - يل) - فينيل أمين (المثال المرجعى رقم ‎(VY‏ كما تم تحضيره في مثال (١)؛‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎OY = m/z (MAH) MS‏ : ) مثال 7 ( 0 ص7 ‎“OL ٠١‏ 0 ‎N 0‏ ا 0 ‎N‏ ‏ ‏أميد ( "- ميثوكسى - 4 - مورفولين - 4 - يل - فينيل) لحمض ‎“A‏ )8 ميثيل - ببرازين - ‎(d=‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلي تمت إذابة ‎©٠١(‏ جم؛ ‎١,75‏ ملى مول) من حمض ‎A‏ (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؟ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ١)؛‏ و ‎EAC PAR)‏
.م6١‏ - ملى مول) ‎(HOB‏ و ‎١,7 can +,YY0)‏ ملى مول) ‎TBTU‏ و ‎con ١0٠(‏ مقدار تحفيزى) من ؛ - (داي ميثيل ‎(sud‏ بيريدين» و )000 ‎٠04 da‏ ملى ‎(Use‏ تراي ‎Jd‏ أمين؛ و ‎١77 con 0A)‏ ملى مول) " - ميثوكسى - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل أمين؛ متوافر تجارياً ‎(SALOR)‏ في )0,¥ مل) داي ميثيل فورمأميد والتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال م الليل. وتمت إضافة )104 مل) أسيتات إيثيل وتم غسيل الخليط الناتج بإستخدام ‎5٠0 x7)‏ مل) ماء والتجفيف (بإستخدام ي50ره1) والترشيح والتركيز تحت تفريغ والسحق بإستخدام إيثر لإنتاج ‎cana AO)‏ 104( مادة صلبة ‎el sia‏ 10045: للد - ‎EAGT‏ ‏مثال )¥ )(: ‎Cl‏ ب ‎Us‏ 0 © © 0 أميد (©- كلورو - ؛ مورفولين - ؛- يل فينيل) لحمض 8- (4؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - ‎(J‏ - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎“A‏ )6 ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎Y‏ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و - كلورو ‎TET‏ ‏مورفولين - 4 - يل - فينيل أمين المتوافر تجارياً ‎(Maybridge)‏ كما تم تحضيره في ‎ve‏ مثال ‎(VY)‏ لإنتاج ‎٠١١(‏ مجم = ‎VY‏ مادة صلبة صفرا ‎m/z - LCMS‏ = 5870 .
‎41١ -‏ - مثال )£ )(: 0 ‎COL,‏ ‎M 0‏ ‎N‏ ‎(J ©‏ ‎MN‏ ‏أميد ( ؛- ثيومورفولين - ؛ - يل - فينيل) حمض ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ = الكربوكسيلي م تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ¥ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و (؛- ثيومورفولين - ؛ - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى رقم ‎(VY‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(OY)‏ لإنتاج )00 مجم = 77/8 مادة صلبة صفراء ‎m/z - LCMS‏ = 418,6 . مثال (5 0 0 ‎yo.‏ ‎YT‏ ‏0 8 ‎MN‏ رن ‎J 70‏ ‎M‏
‎١627 -‏ - أميد ‎oY)‏ 0 - داي إيثوكسى -؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض 8- ‎mf)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ = الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ١)؛‏ و 9 5 = داي و يثوكسى - ؛ - مورفولين - ؛ - يل -_فينيل ‎ond‏ متوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ كما تم تحضيره في مثال ) ‎VY‏ ل لإنتاج ) ‎٠‏ مجم = .5 %( مادة صلبة ‎m/z - «el pia‏ ‎LMCS‏ = حرا مثال 0 10 0 ‎CO‏ ‏و ‎I‏ ‎CH‏ ‎Ty‏ ‏ ‎٠‏ أميد (؛- سيانو ميثيل - فينيل) لحمض ‎A‏ ) ؛- ميثيل - ببرازين = ‎١‏ -يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ¥ - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدركلوريد حمض 8- (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ¥ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و (؛ = ‎sid‏ - فينيل) - أسيتو نيتريل؛ متوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج )10 ‎Yo‏ مجم = ¢ ‎(Zo‏ مادة صلبة صفراء؛ ‎LCMS‏ ح د/و - 7ف
‎Vey -‏ = مثال ‎Y)‏ )(: ‎MN‏ > 0 ‎N‏ 0 0 ‎N‏ ‎HY) aud‏ - إندول = © - يل) لحمض 8- )£ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ؛ 1 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ‎Y‏ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و11 - إندول - 9 - يل أمين متوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج )¥0 مجم = ‎(FY‏ ‏مادة صلبة صفراء؛ 185 - علص جح أر ف مثال ‎A)‏ )(: ‎sol ry‏ ‎AT LC‏ 0 ‎N‏ ‎aud‏ [؛- ‎-١(‏ مورفولين - £ يل - ميثانويل) - ‎[did‏ لحمض 8- (؛- ميثيل - ببرازين ‎١ -‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - * - الكربوكسيلي
‎Veg —‏ - تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و ‎sud - £) -١‏ - فينيل) - ‎١‏ مورفولين - 4 - يل - ميثانون (المثال المرجعى رقم ‎Ye‏ كما ثم تحضيره في مثال (١)؛‏ لإنتاج ‎YY)‏ مجم = ‎(£V0‏ مادة صلبة صفراء. 10345 - ‎m/z‏ ‏م ‎AVY, I=‏ مثال ‎(V4)‏ ‎COL‏ ‎١‏ ‎MN 0‏ ‎N‏ ‏َس 0 أميد [؛- ‎TY)‏ - داي ميثيل - مورفولين - 4 - يل) - ‎[did‏ لحمض 8- (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ -- يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلي ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و ؛ - ‎TY)‏ - داي ميثيل - مورفولين - 4 - يل) = ‎ond dit‏ متوافر تجارياً ‎(Maybridge)‏ كما تم تحضيره في مثال 7 10 لإنتاج ) ‎Ta‏ مجم = ‎7١‏ ّ( مادة صلبة ‎m/z - LCMS el yp dia‏ = ‎LEVY,‏
م م \ _ مثال ‎١(‏ ز): 0 ‎COL,‏ ‏0 ‎AT 10S e‏ ‎N‏ ‏أميد [4- ( ؛- فلورو - فينوكسى) - فينيل] لحمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلي ‎go‏ تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎Y‏ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و ؛- (؛- فلورو - فينوكسى) - فينيل أمين متوافر تجارياً ‎(Maybridge)‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(OY)‏ لإنتاج ‎VV 4)‏ مجم = 797/7) مادة صلبة صقراء؛ ‎LCMS‏ = لمم = ‎EVO,‏ ‏مثال ‎:(Y ١(‏ ‎i‏ ‎١ ٠١‏ 7/ 0 ل ب 0 0 0 3 ‎N‏ ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين = ‎١‏ - يل) - ؟ = (+- مورفولين - ؛ - يل - بنزو - أوكسازول ‎١ -‏ -يل) - كرومين - ؛ - أون تم وضع (577 جم؛ ‎٠,85‏ ملى ‎(Use‏ هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‏- يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ في
- ١47-
PPA (pa 1) ‏مل في جو نتروجينى ومعالج بإستخدام‎ YO ‏سعة‎ (ola gb ‏قارورة ذات ثلاثة‎ ‏حوالى ¥ ملى مول)‎ claps 7 A ‏جم بنقاء‎ ٠.43( ‏وتم بعد ذلك معالجة الخليط بإستخدام‎ ‏المركب الوسيط ؛ - أمينو - ؟ - هيدروكسى فينيل مورفولين الذى تم تحضيره. وتم تقليب‎ ‏الخليط وتسخينه في حمام زيت حتى 7065م لمدة ؟ ساعات للحصول على سائل داكن. وتم‎ ‏مل للحصول على محلول داكن.‎ ٠١ ‏تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ومعالجته بإستخدام‎ 7 ‏عيارى إلى أس هيدروجينى‎ ١ ‏وتم ببطء معادلة المحلول بإستخدام هيدروكسيد صوديوم مائى‎ ‏تقريباً كمادة صلبة مشكلة. وتم تجميع المادة الصلبة وغسيلها عدة مرات بالماء وتجفيفها بالهواء‎ ‏جم مادة صلبة سوداء. ولقد أظهر ال‎ ١.15 ‏وتجفيفها بالتفريغ عند درجة حرارة الغرفة لإنتاج‎
V0 ‏مثل‎ Rp ‏مكونين رئيسين عند معامل إحتجاز‎ (SiO ‏على‎ CHCL; ‏في‎ 2٠١ MeoH) TLC ‏وتم سحق المادة الصلبة بإستخدام بيكربونات‎ ٠ ‏ومكونات عديدة أقل عند معامل الإحتجاز الأدنى‎ ٠ ‏صوديوم مائية مشبعة عند درجة حرارة الغرفة. ولقد ثم ترشيحها وغسيلها عدة مرات بالماء‎ ‏نفس‎ TLC ‏وتجفيفها بالهواء لإنتاج 5+ جم من مادة صلبة رمادية داكنة. ولقد أظهر ال‎ ‏7؛؛ بواسطة الأيون الموجب‎ = m/e ‏المكونات المبينة سابقاً. ولقد أظهر تحليل طيف الكتلة‎ ‏و عل = £47 بواسطة الأيون السالب 01. وتمت إذابة المادة الصلبة في ميثانول 77 في‎ Cl ‏كلوروفورم وتم فصلها كروماتوجرافياً على عمود ميجابوند للتصفية التتابعية على سيلكا جل‎ 00 ‏بإستخدام ميثانول 77 في كلوروفورم. وتم تركيز المكون الأصفر ذو‎ (Si02 ‏جم من‎ VY) ‏الكتلة‎ Cade ‏صلبة صفراء. ولقد أظهر تحليل‎ Bale ‏معامل الإحتجاز الأقل لإنتاج 04 جم‎ ‏وتم إعادة تبلر المادة الصلبة في‎ CI ‏47؛ كذرة أساس بواسطة الأيون الموجب‎ = m/e CI ‏ام. وكان‎ OAY - 188.1 ‏جم مادة صلبة صفراء بنقطة إنصهار من‎ ٠ ١778 ‏ميثانول لإنتاج‎ ‏؛‎ 47 = m/z) ‏متوافق مع المنتج المطلوب‎ CT ‏وطيف الكتلة‎ (CDCl) ‏للبروتون‎ NMR ‏تحليلى‎ ٠
- ١4 -
- ذروة أساسية بواسطة الأيون الموجب ‎m/z 5 Cl‏ = £67 - ذروة أساسية بواسطة الأيون
(CT ‏السالب‎
(YY) ‏مثال‎ aa 0 i 0 N ( 0 أميد (7- هيدروكسى - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎A‏ - )£ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي
تم وضع ‎VV cpa ٠ ,١768(‏ ملى مول) من حمض ‎A‏ = (4 - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي هيدروكلوريد (المثال المرجعى رقم ‎)١‏
‎٠‏ في قارورة ذات ثلاثة ‎(cla gh‏ سعة ‎٠‏ مل في جو نتروجينى وتمت إذابته في ‎٠١‏ مل ‎.DMF‏ وتمت معالجة المحلول بإستخدام )0,89 ‎eda‏ 3,5 ملى مول) تراي إيثيل أمين؛ متبوعة بإستخدام (0,77 جم؛ 7,7 ملى ‎(Use‏ هيدرات ‎(HOBT‏ متبوعة بإستخدام (4لا,٠‏ جم 7,3 ملى مول) 71 ) ثم متبوعة بإستخدام ‎Y+)‏ 10+ جم) ‎DMAP‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تمت معالجته بإستخدام ‎VY pa TVA)‏ ملى مول) ؛ - أمينو - ‎=F‏ هيدروكسى فينيل ‎Ne‏ مورفولين (المثال المرجعى ‎(YY‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎V0‏ دقيقة ثم معالجته بإستخدام ‎LY)‏ ‎٠,7 eda‏ ملى ‎(Use‏ تراي إيثيل أمين. وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ ‏ساعة ثم إضافته إلى محلول من 50 مل بيكربونات صوديوم مائية مشبعة و 00 مل ماء. وتم إستخلاص الخليط ؛ مرات بأسيتات ‎JB‏ وتجفيفه على سلفات مغنسيوم وترشيحه وتركيزه
‎١٠/8 -‏ - للحصول على ‎١,874‏ جم زيت أرجوانى ‎٠‏ وتمت إذابة الزيت في ميثانول 77 في كلوروفورم وتم وضعه على عمود سيلكا جل (بقطر 0,0 سم ‎(Jobo ٠# X‏ وتصفيته تتابعياً بميثانول 77 في كلوروفورم؛ متبوعاً بميثاتول 75 في كلوروفورم. وتم تركيز الجزء الأصفر لإنتاج 701 جم مادة صلبة صفراء ضاربة للبرتقالية. وتمت إذابة المادة الصلبة في ميثانول وترشيحها من خلال قمع زجاجى ملبد متوسط وتركيزها لحجم صغير بالمل كمادة صلبة مشكلة. وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بميثانول وتجفيفها بالهواء للحصول على ‎VY‏ + جم مادة صلبة سوداء مائلة للصفرة بنقطة إنصهار من ‎YEAE‏ إلى 9,6؛1م. وكان تحليلى ‎COSY‏ ‎NMR‏ للبروتون وطيف كتلة ‎CT‏ متلائمين مع المنتج المطلوب ‎m/z)‏ = £10 بواسطة الأيون الموجب ‎CT‏ و ‎m/z‏ = 467 بواسطة الأيون السالب ‎(CT‏ ‎٠‏ مثال ‎(YY)‏ ‎COL, 5‏ ‎(J‏ ‏ا ‏أميد )© - إيثوكسى - بنزوثيازول ‎(d= Y=‏ لحمض ‎A‏ = (4- ميثيل - ببرازين = ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎mE) TA‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ ‎١‏ - أوكسو - 11 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و 0 - إيثوكسى - بنزوثيازول = ¥ - يل أمين؛ متوافر تجارياً ‎(SALOR)‏ كما تم تحضيره في مثال (7١)؛‏ لإنتاج )00 مجم = 779) مادة صلبة ‎cs) ja‏ 10345 - علو = ,£70
‎١49 -‏ - مثال )£ ¥(: با ‎TO‏ 0 ‎N Lo‏ أميد (؟ - برومو - فينيل) لحمض + - (©- ميثيل - ببرازين - ‎pm 4 - (dm)‏ ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎TE) TA‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و؛- برومو - فينيل ‎ccd‏ متوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ كما تم تحضيره في مثال (7١))؛‏ لإنتاج ).1 جم = ‎(V6‏ ‏مادة صلبة صفراءء ‎Lee ,€ = m/z - LCMS‏ مثال ‎(Yo)‏ ‎Cy‏ ‎CO, M TL‏ 0 8 ‎bl‏ ‏: 0 0 أميد (؟- مورفولين - 4 - يل - فينيل) لحمض ‎mE) A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 4 17 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي ميثيل ثم وضع )1 + , ‎٠ ١ ‘a ٠‏ ملى مول) ‎A ae‏ - (6- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ يل) - ¢ - أوكسو لج ]1 كرومين - 7 ل الكربوكسيلي (مثال ‎١‏ ( في قارورة مستديرة بعنق ‎aad‏ ¢ ‎\o‏ سعة ‎٠١‏ مل في جو نتروجينى . وثمث إذابة المادة الصلبة في ‎DMF Ja Y, A‏ خالى من الماء . وتم تقليب المحلول الأصفر عند درجة حرارة الغرفة ومعالجته بإستخدام ‎v0) Y)‏ جم تبلغ ‎JA0‏
‎oO —‏ \ — 4 ملى مول) جزء واحد من هيدريد الصوديوم. ولقد إنبعث غاز من الخليط وأصبح محلول أحمر اللون .وثم تقليبه في جو نتروجينى لمدة ‎٠٠١‏ دقيقة ثم تمت معالجته بإستخد ام ) ‎‘Ja v,0 V0‏ ‎٠ vy‏ جم « ‎٠ YYY‏ ملى مول) يودو ميثان . وثم الإحتفاظ بالخليط في وعاء مغلق وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. © وتم تركيز خليط التفاعل لإزالة معظم ال ‎DMF‏ (حمام 78م عند ‎١.5‏ مم) لإنتاج مادة شبه صلبة داكنة اللون. وتمت معالجتها بنقاط قليلة من الماء؛ متبوعة ب ‎٠١‏ مل أسيتات إثيل. وتم تجفيف الخليط على كبريتات المغنسيوم وترشيحه وتركيزه لإنتاج ‎١,974‏ جم زجاج أصفر. وتم سحق الزجاج بداي إيثيل ‎A‏ وترشيحه وتجفيفه تحت تفريغ عالى لإنتاج ‎١0307‏ جم مادة ‎dda‏ سوداء ضاربة للصفرة؛ بنقطة إنصهار من 148,0 ‎A=‏ 7 1م. وكان تحليلى ‎NMR‏ ‎٠‏ - للبروتون وطيف الكتلة ‎CI‏ متلائمة مع المنتج المطلوب ‎m/z)‏ = 467 بواسطة الأيون ‎Casall‏ ‎(C1‏ ‏مثال (776): ) ‎ro‏ 0 0 ‎N‏ ‏أميد ‎=v)‏ مورفولين - ؛ - يل - ‎(Jad‏ لحمض ‎TA‏ (؛- ميثيل - ببرازين - )=( - ؛ - ‎ve‏ أوكسو - 114 - كرومين = ؟ - الكربوكسيلي ‎VV)‏
ب \ ‎o‏ \ — تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎Hem) TA‏ - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎Ts )١‏ مورفولين - ؛ - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى رقم ‎(VA‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج ‎٠3١(‏ ‏مجم = 7/85) مادة صلبة صثراء ‎m/z -LCMS‏ = فر . هه مثال ‎(YY)‏ ‎CH‏ ب ‎Oo TQ‏ ‎N‏ ‏أميد ‎TT)‏ سيانو - ؛ - مورفولين - 4 - يل - فينيل) لحمض ‎A‏ )€ ميثيل ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ = الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎mE) TA‏ ميثيل ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - ‎٠‏ أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي ‎Jud)‏ المرجعى رقم ‎)١‏ و © - أمينو - ؟ - مورفولين - 4 يل بنزونيتريل (المثال المرجعى رقم ‎Yo‏ كما ثم تحضيره في مثال ) ‎YY‏ ( ‘ لإنتاج ) ‎٠‏ مجم - تم( مادة صلبة صفراء. ‎=m/z - LCMS‏ مر افك فكي
‎\oVY -‏ - مثال ‎:(Y A)‏ 0 ‎F‏ بف ا 00 ما أميد (”- فلورو - 4 - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎=f) = A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‏- يل) - ؛- أوكسو - 114 - الكربوكسيلي ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) 4 - أوكسو - ‎HE‏ الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎Ys )١‏ فلورو - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى رقم ‎(VT‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج ‎١١(‏ مجم = م( مادة ‎ila‏ صفراء. ‎LCMS‏ -علم = ترات مثال )1 "): 0 ‎COL‏ ‏0 ‎١‏ يا 0 ‎Jr‏ ‎“NY‏ 0 ‎a‏ ‏إستر ؛ - بيوتيل لحمض ؛ - [؛- ‎“Al -١((‏ (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) -؛ - أوكسو ‎HE -‏ - كرومين = ؟ - يل] - ميثانويل) = أمينو) - فينيل] - ببرازين - ‎١‏ - الكربوكسيلي
— \ oY —
تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎TE) TA‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) -؛ -
أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ -الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ وإستر ‎t‏ - بيوتيل
لحمض ؛- (4 - أمينو فينيل) - ببرازين = - الكربوكسيلي ‎Jad)‏ المرجعى رقم ‎(VY‏ كما
تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج ‎73٠(‏ مجم = 757) مادة صلبة صفراء 10148 - وان -
° 01 مثال ) ‎(Ye‏ ‏3 ‎COL‏ ‏0 ‏يآ 0 0 سا 1 أميد (؟- ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض ‎die -4( = A‏ ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 -
أوكسو -4 17 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي ‎٠‏ تمت إذابة ‎V0)‏ مجمء ‎TF‏ ملى ‎(Use‏ إستر ؛ - بيوتيل لحمض 4 - [4- ‎-١((‏ [8- (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - 7 - يل] - ميثائول) - أمينو) ‎[dee‏ - ببرازين - ‎١‏ - الكربوكسيلي (مثال 9؟) بإستخدام ‎(Ja Yo)‏ أسيتات إيثيل وتبريده إلى صفر درجة مئوية. وتم إخراج فقاقيع غاز 1101 ببطء لمدة دقيقتين. وتم تركيز الخليط تحت ضغط مختزل وسحقه بإستخدام إيثر وتجفيفه تحت تفريغ؛ لإنتاج ( ‎٠‏ مجمء؛ ‎sale (VV ٠‏ صلبة سوداء مائلة للصفرة؛ ‎miz—LCMS‏ = تر ‎YY)‏
وه - مثال (): ‎oO‏ ‎A‏ ‎Weg‏ ‏بحص 0 )0 شأ ٍ أميد (؟- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض + - ميثوكسى = ‎A‏ - )= ميثيل - ببرازين ‎١-‏ -يل) = ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي ‎٠‏ تمت إذابة ( ‎AO pa ٠‏ ملى مول) هيدروكلوريد حمض + - ميثوكسى - ‎A‏ = )£ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلي ‎JB)‏ المرجعى رقم ؟) و )6,0 جم؛ ‎١١‏ ملى مول) ‎TBTU‏ و ‎YT)‏ جم؛ ‎١١7‏ ملى ‎١ (Use‏ - هيدروكسى بنزو ترايازول و )500+ جم؛ محفز) ؛ - داي ميثيل أمينو بيريدين؛ و (1,17 جم 5,9 ملى ‎(Use‏ ؛ - مورفولين - ؛ - يل - ‎cold‏ متوافر تجارياً في ‎٠٠١(‏ مل) داي ميثيل فورمأميد. وتمت ‎٠‏ إضافة ‎Yio)‏ ملء ‎YO‏ ملى مول) تراي إيثيل أمين وتم تقليب هذا الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تقسيم البقية بين (00؛ ‎(de‏ كلوروفورم و )04 مل) بيكربونات صوديوم مائية مشبعة. وتم فصل الطبقة العضوية وتجفييفها ‎(NaySO4)‏ وترشيحها في وسط مفرغ؛ وتركيزها تحت التفريغ وتم تنقية البقية بفصل كروماتوجرافي على سيلكا وتصفيتها تتابعياً بإستخدام ¥ - 75 ميثانول في كلوروفورم ثم سحقها بإيثر لإنتاج مسحوق أصفر. )13 ‎miz=LCMS (IT =e ٠١‏ = 4,5لا؛؛ ونقطة الإنصهار = 734 - 76 ى.
‎\oo -‏ - مثال ‎(YY)‏ ‏5 ‏اس ‏بق ‎Te‏ ‏يحص ن 0 ب 0 ‎So‏ اج إ أميد [؛- )£— ميثان سلفونيل > ببرازين - ‎١‏ - يل) - فينيل] لحمض ‎١‏ - ميثوكسى 8- (4- ميثيل - ببرازين - ‎(J)‏ - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي © تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎-١‏ ميثوكسى - ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ؛ 17 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؟) و ؛؟- (؛- ميثان سلفونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - فينيل أمين (المثال المرجعى رقم ‎(VY‏ كما تم تحضيره في مثال (١)؛‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎m/z (M+, EI) MS/GC‏ = 00% مثال ‎(YY)‏ ‏0 ‏لاس ‎TOL, :‏ ‎N Cl‏ ‎“YC‏ ‎N 0‏ ‎NY‏ ) ‎Lo‏ 0 أميد )= كلورو = ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض = ميثوكسى ‎—A—‏ (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي
‎ot —‏ \ _ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى - 8 = ( ؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي هيدروكلوريد (المثال المرجعى رقم ‎(Y‏ ‎Vs‏ كلورو <> - مورفولين - ؛ - يل متوافر تجارياً (من ماي بريدج) كما تم تحضيره في مثال 7 10 لإنتاج مادة صلبة صفراء )£0 = )4%( ‎.0\Y,0 = m/z - LCMS‏ ° مثال ():
‎N F‏ | 1 ‎A 0‏ شا " أميد )= فلورو - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض 1 ميثوكسى 8 - (؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلي ‎٠‏ ثم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎-١‏ ميثوكسى ‎Am‏ - (؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - +11 - كرومين - ¥ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ) ‎Cy‏ ‏فلورو - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى رقم ‎(VT‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء )00 مجم = 751) 16148 ‎m/z‏ = فلاف ‎VY‏
__ ات \ _ مثال ‎:)١(‏ ‏0 ‎re‏ بو" م © / 9 ‎N 0‏ حص لأ ‎(J‏ ‏إ ‏أميد (7- ميثوكسى - ؛ - مورفولين - 4 - فينيل) لحمض ‎١‏ - ميثوكسى - ‎A‏ = (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي ثم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎١‏ - ميثوكسى - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين ‎١ -‏ -يل) - 4 - أوكسو - ؛ 1 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؟) و7- ‎Sone‏ £7 - مورفولين - 4 - يل - فينيل ‎cond‏ متوافر تجارياً (من سالور) كما تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء )00 مجم = 1748) 10148 - وان - ‎.0Y.,0‏ ‎٠‏ مثال (): 0 ‎CL‏ ‏0 ‎NY‏ 0 0 ‎Ls‏ ‎N‏ ‏ ‏أميد (؛- ثيومورفولين - 4 - يل - فينيل) لحمض ‎١‏ - ميثوكسى - ‎mt) - A‏ ميثيل - ببرازين - ‎(dm)‏ - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ¥ - الكربوكسيلي فكي
‎oA —_‏ \ _— ثم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎١‏ - ميثوكسى - ‎A‏ - (؟- ميثيل - ببرازين ‎١ -‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؟) و ؛؟ - ثيومورفولين - ؛ - يل فينيل أمين (المثال المرجعى رقم ‎(VY‏ كما تم تحضيره في مثال 7 16 لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎m/z — LCMS (ZV = axed)‏ = £¢40,0. 0 مثال ‎(YY)‏ ‏0 ‎N‏ | ] ‎MN 0‏ ‎NY‏ ) ( ‎O‏ ‏بح ‎MN‏ ‏ ‏أميد[؛ - ‎TY)‏ - داي ميثيل - مورفولين - ؛ - يل) - فينيل] لحمض ‎-١‏ ميثوكسى - 8 - (؟- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) -؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎-١‏ ميثوكسى - ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١ 0٠‏ -يل) ‎t=‏ أوكسو - 4 ‎(pes SH‏ - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؟) و ؛- ‎٠ "(‏ - داي ميثيل = مورفولين = ؛ - يل) - ‎cond dis‏ متوافر تجارياً ‎(Maybridge)‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎V1)‏ مجم = £3(« 10148 - ‎mz‏ - دلا ‎On‏
‎١89 -‏ - مثال (): { ِ 0 9 ‎N‏ 0 00 ‎N‏ ‏أميد (*- مورفولين ‎dm ET‏ - فينيل) _لحمض ‎١+‏ - ميثوكسي - 8 - (؛- ميثيل - ببرازين ‎١ -‏ -يل) - ؛ - أوكسو ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلي ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎١‏ - ميثوكسى - 8 = (؛- ميثيل - ببرازين ‎١ -‏ - يل) - 4 - أوكسو © 114 - كرومين - ‎Y‏ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؟) ‎Ts‏ مورفولين - 8 - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى رقم ‎(VA‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎Ar)‏ مجم = +11( ‎miz—LOMS‏ = مركا مثال (): 0 ‎LO '.‏ ا بحص 0 )00 ‎on‏ \ أميد (6- [4- (؟- هيدروكسي - إيثيل) - ببرازين - ‎١‏ - يل] - فينيل) لحمض + - ميثوكسى - ‎A‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) ‎im‏ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي
- ١١.
تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض + - ميثوكسى - ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين
‎١ -‏ -يل) -؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ) و"
‏- [؛- (؟- أمينو - فينيل) - ببرازيد - ‎١‏ - يل] - إيثانول (المثال المرجعى رقم ‎(V4‏ كما تم
‏تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎Ar)‏ مجم = ‎(ZT‏ نقطة الإنصهار -
‎1١1,55‏ - 217,7 م ‎MS (diag)‏ - ذروة أساسية عند ‎£9Y = m/z‏ بواسطة الأيون الموجب و ‎m/z‏ = 490 بواسطة الأيون السالب ‎CI‏ ‏مثال (40): 0 محم ‎COL‏ ‎jo ES‏ م ‎N‏ ‏! ب أميد [؟- ‎-١(‏ مورفولين = ؛ - يل - ميثانويل - ‎[dad‏ لحمض +- ميثوكسى - ‎A‏ - (؛- ‎die ٠‏ ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض + = ميثوكسى ‎A=‏ - (؛- ميثيل - ببرازين ‎١ -‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؟) و ‎-١‏ (4- أمينو - فينيل) - ‎١‏ - مورفولين - 4 - يل - ميثانون (المثال المرجعى رقم ؛٠)‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎VV)‏ مجم = 7480) 10148 - وين - ‎.0.V,0 \o‏
‎1١1١ -‏ - مثال ) ‎١‏ ً): 0 ‎CO,‏ ‎MN‏ ‏0 ‏يا 0 م ا ‎CN‏ "1 إ أميد ‎Y)‏ سيانو - ؛ - مورفولين - 4 - يل - فينيل) لحمض + - ميثوكسى - ‎Sg) - A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 11 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎١‏ - ميثوكسى - ‎m8) = A‏ ميثيل - ببرازين ‎١ -‏ - يل) - 4 - أوكسو - ؛ ‎=H‏ كرومين - ؟ - الكربوكسيلي ‎Jud)‏ المرجعى ‎)١‏ وه - أمينو - ؟ - مورفولين - ؛ - يل - بنزونيتريل (المثال المرجعى رقم ‎(V0‏ كما تم تحضيره في مثال ‎(VY)‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎١7١(‏ مجم = 167 1148 - وان - ب ‎٠‏ مثال ‎Y)‏ ً): )8 ‎OL‏ ‏بر ‎TQ‏ 0 ‎iy! Y‏ ‎I‏ ‎T‏
‎1١7 -‏ - إستر 1 - بيوتيل لحمض 1-5 - ‎١((‏ -[> - ميثوكسي - ‎mE) = A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - يل] - ميثانويل) - أمينو) - ‎[des‏ - ببرازين ‎١ -‏ - الكربوكسيلي : تم وضع (4 ‎VAY ax ٠.0‏ ملى ‎(Use‏ هيدروكلوريد حمض ‎١‏ - ميثوكسى = ‎A‏ = )8 ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ‎A(T‏ قارورة ذات ثلاثة فوهات سعة ‎YOu‏ مل في جو نتروجينى وتمت إذابته في ‎or‏ ‏مل ‎DMF‏ وتمت معالجة المحلول بإستخدام (77, ملء ‎AVA‏ ملى مول) تراي إيثيل أمين متبوعة بإستخدام (10, ‎٠‏ جم؛ 9,5 ملى ‎(Use‏ هيدرات ‎(HOBT‏ متبوعة بإستخدام (1,88 ‎aa‏ ‏1 ملى مول) ‎TBTU‏ ثم متبوعة بإستخدام (067 جم؛ ‎١475‏ ملى مول) ‎DMAP‏ وتم تقليب ‎oy.‏ الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تمت معالجته بإستخدام ‎cpa ٠ AY)‏ 7,9 ملى مول) إستر + - بيوتيل لحمض 4 - (؛- ‎sud‏ - فينيل) - ببرازين - ‎١‏ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ١١).وتم‏ تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة ثم معالجته بإستخدام )8 ,+ ‎le 5 (Ja‏ مول) تراي إيثيل أمين. وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة ثم تم تركيزه (بضغط ‎١‏ ‏مم ‎(Bi)‏ مغطس £0 أم) لإنتاج سائل داكن. وتمت معالجة ناتج التركيز بإستخدام ‎Av‏ مل ‎١‏ بيكربونات صوديوم مائية مشبعة وإستخلاصه بأسيتات إيثيل مشكّلة لمادة صلبة صفراء معلقة في الطبقة العضوية. وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بداي إيثيل إيثر ثم غسيلها بماء وتجفيفها في وسط مفرغ (إضغط ‎١1‏ جم ‎Bi)‏ عند ‎YO‏ م) لإنتاج ‎FT‏ جم مادة صلبة صفراء؛ بنقطة الإنصهار = 177,7 = ‎AYPTA‏ ‏وكان تحليلى ‎NMR‏ للبروتون وطيف الكتلة ‎CT‏ متوافقين مع المنتج المطلوب ‎OVA = m/e)‏ ‎٠‏ بواسطة الأيون الموجب ]© و ‎OV = m/e‏ بواسطة الأيون السالب ‎(CT‏
‎١7 -‏ - ولقد تم إستخلاص الطبقة ‎Ald‏ مرتين بأسيتات إيثيل وتجفيفها على كبريتات المغنسيوم وترشيحها وتركيزها لإنتاج ‎٠,75‏ جم مادة شبه صلبة داكنة. تم سحقها بداي إيثيل إيثر وتم السماح لها بالبقاء عند درجة حرارة الغرفة كمادة صلبة مشكّلة. وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بداي إيثيل إيثر وتجفيفها في فراغ عند درجة حرارة الغرفة لإنتاج ‎١,481‏ جم مادة © صلبة صفراء. وكانت تحاليل طيف ‎CIT ALS‏ متوافقة مع المنتج المطلوب ‎OVA = m/z)‏ بواسطة الأيون الموجب ‎CT‏ و ‎m/z‏ = 076 بواسطة الأيون السالب ‎{CT‏ ‏مثال (7؛): ‎ps I‏ ‎TL‏ ض 0 بحص 0 © دالا 0 إ أميد (؛ - ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض ‎١‏ - ميثوكسى - ‎A‏ - )£— ميثيل - ببرازين - ‎١ ٠‏ -يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلي تم وضع ‎٠,77 pa VAY)‏ ملى مول) إستر ؛ - بيوتيل حمض 4- [؛- (( ‎1-1١‏ - ميتوكسى - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ‎١‏ - يل] - ميثانويل) - أمينو) - فينيل] - ببرازين - ‎١‏ - الكربوكسيلي (مثال 7؛) في قارورة مستديرة سعة ‎Or‏ مل في جو نتروجينى وتمت إذبته في ‎١١‏ مل كلوريد ميثيلين. وتمت معالجة ‎١‏ _المحلول بإستخدام ‎١١‏ مل من حمض تراي فلورو أسيتيك )190 ملى ‎(Use‏ لإنتاج محلول داكن وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. وتم تركيزه لإنتاج رغوة بنية. وتمت معالجة الرغوة بإستخدام ‎7١‏ مل بيكربونات صوديوم مائية مشبعة وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة ‎YAY)‏
‎١16 -‏ - كمادة صلبة صفراء مشكلة. وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بماء عدة مرات وتجفيفها بهواء ثم تجفيفها تحت تفريغ عالى (بضغط 1 مم زثبق) لإنتاج ‎EY‏ ,+ جم مادة صلبة ‎ce) ja‏ بنقطة إنصهار - 0756 - ‎LY EY‏ وكان تحليلى ‎NMR‏ للبروتون وطيف الكتلة 1© متوافقين مع المنتج المطلوب ‎m/z)‏ ح8لا؛ © بواسطة الأيون الموجب ‎CI‏ و ‎m/z‏ .4776 بواسطة الأيون السالب ‎(CT‏ ‎ABA‏ )£8 إلى 54): تم تحضير الأمثلة التالية في وقت واحد بإدخال مجموعة أسيل على أميد (؛ - ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض + - ميثوكسى ‎mE) mA‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ -- يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي ‎Jue)‏ 47( في جهاز تخليق ‎Argonaut Quest‏ ‎٠‏ وتم إشتقاق سلسلة الببرازين الجانبية على التوازى بإستخدام ‎١١‏ مجموعة مختلفة متوافرة تجارياً لإدخال مجموعة أسيلة وسلفنة. وكانت الراتتجات المستخدمة عبارة عن راتنجات بولستيرين أمين من أرجونوت تيك ‎٠‏ وتمت ‎AS‏ كل أنبوبة كوست سعة © مل ب ‎0٠10‏ جم ‎le +00 YY)‏ مول) 27 - 11 ببرازين البادئة و 7 مل كلوريد ‎cline‏ متبوعة بإستخدام ؛ مكافئات ‎A)‏ 5 ملى مول) راتنج ‎ps —DIEA‏ (راتنج داي أيزوبروبيل بنزيل أمين ‎(ps‏ لإزالة ‎HCL ١٠‏ وتم بعد ذلك معالجة كل أنبوبة بكلوريد أسيل أو كلوريد سلفونيل أو أيزوسيانات )¥ مكافئ منهما) متبوعاً بكمية أخرى صغيرة من كلوريد الميثيلين. وتم إحكام غلق الأنابيب في ‎a‏ ‏نتروجينى وتقليبهما لمدة ¥ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وتم بعد ذلك فتح أنابيب الخليط ومعالجتها بحوالى : مكافئات ‎le roth)‏ مول) من راتنج ‎ps‏ - تريس أمين ‎PS i)‏ من أمين أولى) لإزالة اي مادة أسيلة أو سلفنة زائدة. وتم إحكام غلق أنابيب الخليط وتقليبها لمدة ‎٠‏ ساعة ونصف وترشيحها بعد ذلك مباشرة في قوارير وتركيزها للحصول على المنتجات.
‎Vile -‏ - وتميزت المنتجات بتحليل طيفي للكتلة ‎HPLC‏ ووجد أنها بنقاء أكثر من 7980 بواسطة ‎HPLC‏ ‏وتم ‎glad)‏ المركبات لإختبار ربط 5-1170 لتحديد ألفة وإنتقائية الربط لمستقبل 117 - 5. مثال )£ ً): نل ‎OL‏ ‎i‏ ‎MN {J‏ حصن ) ( ‎N “Ah‏ 0 أميد [؛- ‎=f)‏ بروبيونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - فينيل] لحمض ‎١‏ - ميثوكسى - 8 - (؛- ‎die‏ ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من أميد (؛ - ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض 6 - ميثوكسى - 8 — ) ؟- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي (مثال 7( وكلوريد بروبيونيل متوافر تجارياً (من ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى ‎ys‏ المذكور سابقاً. ‎MS‏ - ذروة أساسية عند ‎OE = m/z‏ بواسطة الأيون الموجب ‎CT‏ ‏مثال )0 ¢(: ‎57g‏ ‎AN‏ أميد [؟- (؛- إيثان سلفونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - فينيل] ‏ لحمض 6 - ميثوكسى - 8 - (؟- ميثيل - ببرازين - ‎(B=)‏ - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ = الكربوكسيلي ‎RA‏
‎١176 -‏ - ثم تحضير هذا المركب من أميد ( ؛ - ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض + - ميثوكسى ‎A -‏ - (؛- ميثيل <> ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (مثال "؛) وكلوريد إيثان سلفونيل متوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً. ‎MS‏ - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 070 بواسطة الأيون الموجب ‎(CT‏ ‎٠‏ نقطة الانصهار- ‎YTY‏ إلى 774 م. مثال (47): 0 ‎goes‏ ‎i Ln‏ ‎To‏ ‎MN 0‏ ‎(J Q‏ “0 ‎N “oN‏ ‎orn‏ 0< أميد [؟- (4- داي ميثيل سلفونيل > ببرازين - ‎١‏ - يل) - فينيل] لحمض ‎-١‏ ميثوكسى - 8 - (؟؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ -يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي ‎٠‏ ثم تحضير هذا المركب من ‎ad‏ (؛ - ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض ‎١‏ - ميثوكسى ‎A=‏ ‏- (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ = الكربوكسيلي (مثال £7( وكلوريد داي ميثيل سلفونيل متوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً. ‎MS‏ ذروة أساسية عند ‎mz‏ = 888 بواسطة الأيون الموجب ‎C1‏
‎١197 -‏ - مثال ‎V)‏ ً): 0 ‎“CL,‏ ‎N‏ | ِ ‎TL‏ 8 ‎AT Mo‏ أ ل ‎N N‏ ‎rN‏ 8 داي ميثيل أميد لحمض 4 - 41- (( ‎-١‏ [ - ميثوكسى ‎mE) - A=‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - يل] - ميثانويل) - أمينو) - ‎[dss‏ - ‎٠‏ ببرازين - ‎١‏ - الكربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من ‎add‏ (؛ - ببرازين ‎١-‏ - يل - فينيل) لحمض ‎١‏ - ميثوكسى ‎A=‏ ‎TE ) —‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (مثال ‎(EF‏ وكلوريد داي ميثيل كرباميل؛ متوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً. ‎MS‏ ذروة أساسية عند ‎mlz‏ = 048 بواسطة الأيون الموجب ‎C1‏ ‎٠‏ > مثال ‎A)‏ ): 0 ‎N‏ ‎N 0‏ ‎TQ‏ 0 ‎LA N‏ 0 سر ‎r‏
- ١8- - ‏يل)‎ - ١ - ‏ميثيل - ببرازين‎ mE) - + - ‏ميثوكسى‎ --[ -١(( -41 -4 ‏إيثل أميد لحمض‎ - ١ - ‏كرومين - ؟ - يل] - ميثانويل) - أمينو) - فينيل] - ببرازين‎ - HE - ‏؛ - أوكسو‎ ‏الكربوكسيلي‎ ‎8 - ‏ميثوكسى‎ - ١ ‏يل - فينيل) لحمض‎ - ١ - ‏تم تحضير هذا المركب من أميد (؟ - ببرازين‎ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلي‎ - HE - ‏يل) - ؛ - أوكسو‎ - ١ - ‏ببرازين‎ - dem) - ٠ ‏عن طريق التخليق المتوازى المذكور‎ (Aldrich) ‏(مثال £7( وإيثيل أيزو سيانات متوافر تجارياً‎
CT ‏بواسطة الأيون الموجب‎ 068 = m/z ‏ذروة أساسية عند‎ - MS ‏سابقاً‎ ‎:)ً 1) ‏مثال‎ ‎Ch ‎“CO, ‎|. ‎“CL ‎N 0 oleae 0 ‏ب‎ ‎ ‎(J ‎- ١ - ‏ميثيل - ببرازين‎ mf) - A - ‏ميثوكسى‎ 1] -١(( —E] ‏لحمض ؟-‎ ad ‏سيكلو هكسيل‎ ye ‏كرومين - ؟ - يل] - ميثانويل) = أمينو) - فينيل] - ببرازين‎ - HE - ‏يل) - ؛ - أوكسو‎ ‏الكربوكسيلي‎ - ١ - 8 - ‏ميثوكسي‎ - ١ ‏يل - فينيل) لحمض‎ - ١ - ‏تم تحضير هذا المركب من أميد (؛ - ببرازين‎ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلي‎ - HE - ‏يل) - ؛ - أوكسو‎ - ١ - ‏(؛- ميثيل - ببرازين‎ -
- ١119 - (مثال ؟؛) وسيكلو هكسيل أيزو سيانات متوافر تجارياً ‎(Aldrich)‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً. 148 - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 607 بواسطة الأيون الموجب ‎CT‏ (0+) doe
A
‏بق‎ ‎7 ‏لا‎ ‎0 0 NY ‏ابا‎ ‎1 ‎| 0 - ١ - ‏(؛- ميثيل - ببرازين‎ - A - ‏ميثوكسى‎ TY) mE] ‏سيكلو بنتيل أميد لحمض‎ 0 ‏ببرازين‎ - [did - ‏كرومين - ؟ - يل] - ميثانويل) - أمينو)‎ - HE - ‏يل) - ؛ - أوكسو‎ ‏كربوكسيلي‎ - ١ - 8 - ‏يل - فيئيل) لحمض 6 - ميثوكسى‎ - ١ - ‏تم تحضير هذا المركب من أميد (© - ببرازين‎ ‏كرومين - ؟ = الكربوكسيلي‎ - HE - ‏يل) - ؛ - أوكسو‎ - ١ - ‏ميثيل - ببرازين‎ mY) - ‏عن طريق‎ (Aldrich) ‏(مثال 67( وكلوريد سيكلو بنتان كربونيل يمكن الحصول عليه تجارياً‎ ٠ ‏بواسطة الأيون‎ OVE = m/z ‏ذروة أساسية عند‎ - MS ‏التخليق الموازى المذكور من قبل.‎
CI ‏الموجب‎
مثل )61( 0 ا
‎N‏ ‎N 1 \‏ ‎rr‏ 0 أميد (؛- 1؛- ‎-١(‏ بيروليدين - ‎dim)‏ - ميثانويل) - ببرازين - ‎١‏ - يل] - فينيل) حمض ‎-١‏ ميتوكسى - ‎١‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ -يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ 0 - كربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من أميد (4 - ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض 6 - ميثوكسى - 8 - ؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ = الكربوكسيلي (مثال 7؛) وكلوريد ‎١‏ - بروليدين كربونيل يمكن الحصول عليه تجارياً ‎(Aldrich)‏ عن طريق التخليق الموازى المذكور من قبل. ‎MS‏ ذروة أساسية عند ‎OVO = m/z‏ بواسطة الأيون الموجب ‎0٠‏ 01. مثال ‎(oY)‏ ‏0 ‏ا ‏0 0 ‎N (sens‏ ‎Se‏ ‏أميد (؛- [؛- (بروبان - ؟ - سلفونيل) - ببرازين - ‎١‏ - يل] - فينيل) لحمض +- ميثوكسى = ‎١‏ - (4؛- ميثيل - ببرازين © ‎١‏ - يل) ‎f=‏ - أوكسو - 114 - كرومين - ‎١‏ - ‎٠‏ كربوكسيلي
‎١١ -‏ - تم تحضير هذا المركب من ‎١‏ أميد (؛ - ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض ‎١‏ - ميثوكسى - ‎diem) - A‏ ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ = الكربوكسيلي (مثال ؟؛) وكلوريد أيزوبروبيل سلفونيل يمكن الحصول عليه تجارياً ‎(Aldrich)‏ عن طريق التخليق الموازى كما ذكر من قبل. ‎MS‏ - ذروة أساسية عند ‎ofA = m/z‏ بواسطة الأيون الموجب ‎Cl‏ ‏مثال ‎(eT)‏ ‏0 ‏ساس ‎TL‏ 7 لب بخص 0 0 ‎AN‏ ‎MN‏ ‏3 أميد (4- ]¢ - ‎TY)‏ ميثيل - بروبانويل) - بيبرازين - ‎١‏ - يل] - فينيل) لحمض +- ميثوكسى - ‎def) - ١‏ ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎CY‏ ‎٠‏ كربوكسيلي تم تحضير هذا المركب هذا المركب من أميد (؛ - ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض + - ميثوكسى ‎A=‏ = ) ؟- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلي ‏ مثال ‎(£Y)‏ وكلوريد أيزوبيوتيريل يمكن الحصول عليه تجارياً ‎(Aldrich)‏ عن طريق التخليق الموازى كما ذكر من قبل. ‎MS‏ - ذروة أساسية عند ‎OFA = miz‏ بواسطة ‎Vo‏ الأيون الموجب 01.
‎١77 -‏ - مثال ‎(of)‏ ‎a‏ ‏} ‎N‏ ‏محم 0 ‎N 0 CL‏ ! رج ‎N‏ ‏ ‏أميد (؟- [؛- ‎-١(‏ مورفولين - ؛ - يل - ميثانويل) - ببرازين - ‎١‏ - يل] - فينيل) لحمض ‎-١‏ ميثوكسى - ‎١‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎(B=)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ © = كربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من أميد (؛ - ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض ‎١‏ - ميثوكسى - 8 - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) = - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (مثال 87( وكلوريد مورفولين = ؛ - كربونيل يمكن الحصول عليه تجارياً ‎(Aldrich)‏ عن طريق التخليق الموازى كما ذكر من قبل. ‎MS‏ - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = )04 بواسطة ‎٠‏ الأيون الموجب ‎CI‏ ‏مال )09( . ٍ ‎YC‏ ‏حصن 0 0 شا 4 إ أميد ( ‎f‏ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ - (4 - ميثيل - ببرازين - ١-يل)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي
‎١7 -‏ - تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد ‎men‏ فلورو - 8 - (؟- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‏- يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؟) و؛- مورفولين - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى رقم ‎)٠١‏ كما في المثال 3 للحصول على مادة صلبة صفراء ‎MS M+H) m/z‏ = أت مثل )67( 0 : حصن 0 0 مدال ‎N‏ ‎١ oto‏ أميد [؟- (؛- ميثان سلفونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - فينيل])لحمض ‎١‏ - فلورو - 8 - (؛ - ‎die‏ - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض +- فلورو - 8 - (©- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‎٠‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى رقم “)و 4 - ) ؟- ميثان سلفونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - فينيل أمين (المثال المرجعى ‎(VY‏ كما في المثال ١ء‏ للحصول على مادة صلبة صفراء ‎ott =MSMtH)m/z ٠‏
‎١76 -‏ - مثال ‎:(oV)‏ ‎N‏ | : ‎TQ‏ 00 ‎N‏ ‎N‏ ‏1 أميد [4 - (4- أسيتيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) -فينيلإلحمض + - فلورو - 8 = )£ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض +- فلورو - 8 = ‎=f)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‏- يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين ‎Y=‏ - كربوكسيلي (المثال المرجعى رقم “) و١-‏ [؛- ‎sud —t)‏ - فينيل) - ببرازين - ‎١‏ - يل] - إيثانون (المثال المرجعى ‎)١١‏ كما في المثال )¢ للحصول على مادة صلبة صفراء ‎o+A = MS (M+H) m/z‏ مثال (58): ‎F‏ ‏0 | 0 بحص 0 0 ا ‎IM‏ ‎IES‏ كلورو - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل)لحمض © - فلورو - 8 - ‎mt)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي
‎Yo —‏ \ _ تم إذابة )100 مجم؛ ‎١47‏ ملى مول) من حمض = فلورو - 8 - (4- ميثيل - ببرازين - ‎-١‏ يل) = - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلي هيدروكلوريد (المثال المرجعى رقم ؟) و ‎VEX)‏ مجم؛ 9 ملى ‎-١ (Use‏ هيدروكسى بنزوتريازول؛ و (790 مجم 6.9 ملى مول) أورثو - ‎HY)‏ - بنزو تريازول - ‎١‏ - يل) - ‎NN NN‏ - بنتاميثيلين - يورونيوم تترافلوروبورات؛ و ‎Vo)‏ مجم؛ كمية حفزية) ؛ - (داي ميثيل أمينو) بيريدين» و (0,7 مل؛ 1,0 ملى مول) تراي ‎JB)‏ أمين؛ و *- كلورو - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل أمين يمكن الحصول عليه تجارياً ‎(Maybridge)‏ في (5 ‎gla (Je Vs‏ ميثيل فورمأميد وتم تقليبهم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . بعد ‎١١‏ ساعة؛ تمت إضافة ‎ele (do Yo)‏ وتم تقليب الخليط الناتج من ‎Yo — ١٠‏ دقيقة. ثم ترشيح ‎All‏ الخليط تحت التفريغ وغسل المادة ‎١‏ بق لمتبقية بالماء وتجفيفها ‎١‏ بالهواء لتعطى ) .7 مجم ناتج كمى) من مادة صلبة صفراء ‎LC/MS —m/z‏ = راءة. مثال )01( 0 ‎N F‏ ‎TX‏ ‏بحص 0 0 دا ل ٍ أميد (*- فلورو - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎١‏ - فلورو - ‎A‏ - )= ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ = كربوكسيلي ‎١٠‏ تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض +- فلورو - ‎mE) = A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‏- يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؟) ‎SY‏
‎١71 -‏ - فلورو - ؛ - مورفولين - 4 - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى ‎(V1‏ كما في المثال ‎OA‏ ‏للحصول على ) ‎٠‏ مجم = 749( مادة صلبة صفراء. ‎£A0,0 = LC/MS -m/z‏ مثال )+( 0 ‎F‏ ‎N CN‏ ‎TCX‏ ‎C 0 YY‏ ‎Lo‏ ‏أميد (3”- سيانو - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل)لحمض + - فلورو - 8 - )£ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض = فلورو ‎A=‏ = (؟؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‏- يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ») و 5 - أمينو - 9 - مورفولين - ؛ - يل - بنزونيتريل ‎Jia)‏ المرجعى 10( كما في المثال ‎oA‏ ‎٠٠‏ للحصول على ) ‎YY.‏ مجم = 44 #( مادة صلبة صفراء. ‎LC/MS - m/z‏ = © 7 مثال (1): 0 ‎F‏ ‏مم ب 0 ني 0 ‎N‏ ‎(J ٍ‏
‎١/9 -‏ - أميد [4- ( ‎-١‏ مورفولين - ؛ - يل - ميثانويل) - فينيل] لحمض + - فلورو ‎A=‏ = )8 - ‎Jie‏ ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض = فلورو = ‎A‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‏- يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي (المثال المرجعى رقم “) و١-‏ ‎٠‏ (4- أمينو - فينيل) - ‎١‏ - مورفولين - ؛ - يل - ميثانون (المثال المرجعى ‎(VE‏ كما في المثال مف للحصول على ) ‎YY.‏ مجم - ناتج كمى) مادة صلبة صفراء. لم - ‎LC/MC‏ = 4,0 مثال (17): { ‎M‏ ‎“TCL‏ ‏بحص 0 © ‎١‏ ‎- ‏ميثيل - ببرازين‎ =f) = A = ‏ميثيل‎ - ١ ‏أميد (؟- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض‎ ٠ ‎(b=)‏ - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي. تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎١‏ - ميثيل ‎A=‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎-١‏ يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؛) و4 - مورفولين - 4 - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى ‎)٠١‏ كما في المثال ‎٠‏ للحصول على ‎sale‏ ‎271 = 10145 —m/z ‏صلبة صفراء.‎ eo
YY
م78١‏ - مثال )17( 0 ‎H,C‏ ‎N a‏ 5 ‎N 0 [J‏ ‎I‏ 0 ‎N‏ ‏أميد [؟- ‎TY)‏ مورفولين - € - يل - ميثانويل) - فينيل] ‏ لحمض + - ميثيل - 8 - ‎St)‏ ‏ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلي ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎١‏ - ميثيل ‎A=‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؛) و١-‏ (؟ - أمينو - فينيل) - ‎١‏ - مورفولين - ؛ - يل - ميثانون (المثال المرجعى ؛١)‏ كما في المثال )¢ للحصول على مادة صلبة صفراء. 2ل - ‎LCMS‏ = بنك مثال (64) 0 ‎CO, "‏ ‎“CL‏ 7 0 ‎NN‏ 0 0 ‎N 0‏ أميد ‎Y)‏ - فلورو - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض 1 - ميثيل - ‎A‏ - )£— ميثيل - ببرازين - ‎(d=)‏ - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي
‎١789 -‏ - تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎١‏ - ميثيل ‎A=‏ - (؟- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى رقم ؛) و + - فلورو - ؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى ‎)١‏ كما في المثال ‎١‏ ‏للحصول على ‎sale‏ صلبة صفراء. ‎m/z‏ - 1.0115 - 0,¢+0 هه مثال )1°( ‎i)‏ ‎N‏ | : ‎NN‏ 0 0 أميد ( ‎TE‏ مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض + - كلورو - 8 - )8 - ميثيل - ببرازين - ‎-١‏ يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض + - كلورو- 8 - ‎mf)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١ ٠‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى رقم 0( و؛- مورفولين - 4 - يل فينيل أمين (المثال المرجعى ‎)٠١‏ كما في المثال ‎١‏ للحصول على مادة صلبة صفراء. ‎LCMS -m/z‏ = نذا ‎Vv)‏
‎VA. —‏ - مثال )1( ‎CH, 0‏ ‎COL‏ ‎“TCL‏ ‎i NT‏ 0 ‎MN Ls‏ أميد (؛ - مورفولين - 4 - يل - فينيل) لحمض © ميثيل ‎A=‏ - )£ - ميثيل - ببرازين - ‎(dh)‏ - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض © - ميثيل- ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين - ‎-١‏ يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين ‎Y=‏ - كربوكسيلي ‎Jud)‏ المرجعى 6) و 4 - مورفولين - ؛ - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى ‎)٠١‏ كما في المثال ٠؛‏ للحصول على ‎١١ 1)‏ مجم = ‎(AE‏ مادة صلبة صفراء. ‎—m/z‏ 1.0115 = 0ر77 مثال (67) وج بض نت ‎IH‏ ‎Ni‏ ‏ا 0 أميد (؟ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض © - ميثوكسى = ‎A‏ - (؟ - ميثيل - ببرازين ‎١ -‏ -يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض 0 - ميثوكسى- ‎A‏ = (؛- ميثيل - ببرازين ‎١ -‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى 7) و ؛
‎YAY -‏ - - مورفولين - ؛ - يل - فينيل أمين (المثال المرجعى ‎)٠١‏ كما في المثال ١؛‏ للحصول على ‎V £9)‏ مجم = 0 725) مادة صلبة صفراء. علد - ‎LOMS‏ = 4ر4 تشمل الأمثلة الإضافية التالية مركبات ببرايزين ‎١‏ - يل - فينيل - أميد بها إستبدال في الموضع ؛ مشابهة في الصيغة البنائية للأمثلة ؛؛ - ‎of‏ ‎٠‏ مثال ‎(A)‏ ‏0 ‎poet‏ ‎MN‏ | 0 8 و .“00 ‎MN OH‏ ‎I‏ ‎ad‏ } ؛- [؛- ‎TT)‏ هيدروكسى - بروبانويل) - ببرازين - ‎١‏ - يل] - فينيل] لحمض 6 - ميتوكسى - 8 - (؛ - ميثيل - ببرازين - ‎(Bm)‏ - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي ‎٠‏ ثم وضع )© ‎١‏ جم؛ ‎Y , ١١‏ ملى مول) أميد )£ - ببرازين - ‎١‏ يل - فينيل) لحمض 1 - ميثوكسى - / - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ‎CY‏ ‏الكربوكسيلي (مثال ‎(EF‏ في _قارورة سعة ‎٠٠١‏ مل مع #6 مل ‎(CHCl,‏ تم معالجة هذا المعلق بواسطة ‎AC eda) JY)‏ ملى مول؛ ؛ مكافئات) و ‎+X)‏ ملء ‎TOY‏ ملى ‎(Use‏ م - بروبيونيل أكتون وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم تسخينه إلى ‎5١ ٠‏ لمدة 7 ساعة. بعد ذلك تمت إضافة ‎A‏ مل من ‎B‏ - بروبيونيلاكتون وتسخين خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات أخرى. ترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه
‎١87 -‏ - (إضغط ‎١‏ مم زثبق). تمت معالجة الخليط المركز بواسطة محلول مائى مشبع من بيكربونات الصوديوم؛ وتم جمع المادة الناتجة بواسطة الترشيح تحت التفريغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على السيليكا مع التصفية التتابعية بواسطة 77 ميثانول في كلوروفورم؛ وبعد ذلك تركيزها (ضغط ‎١‏ مم زئبق). وتم سحنها بعد ذلك بواسطة الإيثر لتعطى ‎(ze ٠٠١( ©‏ مسحوقاً أصفر تم تجفيفه تحت تفريغ عالى لمدة ‎£A‏ ساعة عند #0 أم. - ‎LOMS‏ ‎da 3.000 = m/z‏ الإنصهار 140 - ‎VAY‏ م. مثال )14( 0 1 0 م 5 ‎~My‏ ا إستر +- بيوتيل لحمض ؟- 1؛- ‎-١((‏ ]= فلورو - 8 - )= ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) ‎00٠‏ ؟ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - يل] - ميثانويل) - أمينو) - فينيل] - ببرازين - ‎١‏ ‏- كربوكسيلي تم تحضير هذا المركب من هيدروكلوريد حمض ‎١‏ - فلورو - 8 - (4 - ميثيل - ببرازين - ‎-١‏ يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى “) وإستر + بيوتيل لحمض ؛- (؛- أمينو - فينيل) - ببرازين - ‎١‏ - كربوكسيلي (لمثال المرجعى ‎(VV ٠‏ ووفقاً لطريقة المثال 7؛ لتعطى )1,10 ‎can‏ 774) من مسحوق أصفر. ‎m/z‏ - 1.0148 - ‎ds 3.00%‏ الإنصهار 714 = 170 م.
‎YAY -‏ - مثال ‎(V+)‏ ‎TL‏ . ‎LJ)‏ ‎M 0‏ ‎OO TQ‏ ‎N Ln‏ أميد ‎TE)‏ ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض ؛- [؛- (( ‎1-١‏ - فلورو - 8 - ‎CE)‏ ‏ميثيل - ببرازين - ‎(d=)‏ - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من إستر +- بيوتيل لحمض 4؛- [4- ‎-١((‏ [+- فلورو - ‎A‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - يل] - ميثانويل) - أمينو) - فينيل] - ببرازين - ‎١‏ - كربوكسيلي ؛ كما في المثال 14؛ بإستخدام طريقة المثال 3 لتعطى مادة صلبة صفراء. ‎LCMS —-m/z‏ = 1211 مثال ‎(VY)‏ ‏0 ‎F ٠١‏ ‎A CL‏ بحص 0 0 ‎(ns‏ 0 ‎A‏ أميد ]€— (؛- إيثان - سلفونيل - ببرازين - ‎١‏ يل) - فينيل] لحمض ‎١‏ - فلورو - 8 - (؟ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلي
‎VAL -‏ - تم وضع ‎Ei)‏ جم؛ ‎OY‏ ملى مول) أميد (؟- ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض 4- [4- ‎[7١ })‏ فلورو- 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - " - يل] - ميثانويل) = أمينو) - فينيل] - ببرازين - ‎١‏ - كربوكسيلي وداي تراي فلورو أسيتات (تم تحضير الحمض الحر لها كما في المثال ‎(Ve‏ قارورة مع 50 مل ‎(CHyCL‏ ‎٠‏ وتمت إضافة ‎YY eda VY)‏ ملى ‎(Use‏ تراي إيثيل أمين؛ وتمت إضافة )1+ ملء و 1,98 ملى مول) كلوريد إيثيل سلفونيل على دفعات ‎Eden)‏ المرة) على مدى ‎١١5‏ دقيقة وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل إضغط ‎١‏ مم زئبق) ثم أضيف محلول مائى مشبع من بيكربونات الصوديوم وتم إستخلاصه بواسطة ‎CHCl‏ تم تجميع القطفات العضوية؛ وغسلها بمحلول مشبع من كلوريد الصوديوم؛ وتجفيفها فوق ‎(MgSO) ٠‏ وتركيزها (إضغط ‎١‏ مم زثبق) لتعطى مادة صلبة صفراء تم إعادة تبلرها من الميثانول لتعطى ‎١,77‏ جم من المنتج. ‎00A = LOMS - m/z‏ درجة الإنصهار = 7323 م مثال ‎(VY)‏ ‏3 ‎F‏ ‏مايا 3 © ابا ‎١‏ ‏أميد [؛- ‎=f)‏ بروبيونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - فينيل] لحمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ = (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي
- ١م‎ تم وضع )18 جم؛ ‎٠٠٠١‏ ملى مول) حمض ؛- ‎11-١ (( mt]‏ - فلورو ‎A=‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ‎(i=)‏ - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ -يل] - ميثانويل) - أمينو) - فينيل] - ببرازين - ‎١‏ - كربوكسيلي ‎mE)‏ ببرازين - ‎١‏ -يل - فينيل) أميد داي تراي فلورو أسيتات (تم تحضير الحمض الحر لها كما في المثال ‎(Ve‏ في قارورة مع ‎YO‏ مل ‎CHCl,‏ ‎٠‏ وتمت إضافة ‎٠ CR‏ ملء ؛ ملى مول) تراي إيثيل أمين؛ وتمت إضافة (0,98 ‎1,١ eda‏ ملى ‏مول) كلوريد بروبيونيل وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. تمت ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على سليكا مع التصفية التتابعية على سليكا ‏مع التصفية التتابعية بواسطة ‎LY‏ ميثانول في كلوروفورم؛ ثم تركيزها (إضغط ‎١‏ مم زئبق). تم ‏سحن المادة المتبقية بواسطة الإيثر وإهتضامها بواسطة ‎CHCly‏ وتركيزه للحصول على مسحوقاً ‎٠‏ أصفر ثم تجفيفه تحت تفريغ عالى عند £0 م لمدة £4 ساعة للحصول على )110 مجم). ‎AYTE = 137 = ‏2ل« - 10145 = 77©؛ درجة الإنصهار‎ (YY) ‏مثال‎ ‎0 ‎Cy ‎O 0
Ay ‏أميد (؛- [؛- (7- هيدروكسى - بروبانويل) - بيبرازين - ‎١‏ - يل] - فينيل) لحمض + - ‎- ‏كرومين - ؟‎ - HE - ‏يل) - 4 - أوكسو‎ - ١ - ‏(؛- ميثيل - ببرازين‎ - A= sh ١ ‏كربوكسيلي‎ ‎YAY
‎YA -‏ - تم تحضير هذا المركب من أميد (؟ - ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض + - فلورو - 8 - )£— ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - يل] - ميثانويل) - أمينو) - فينيل] - ببرازين - ‎١‏ - كربوكسيلي و 8 - بروبيونيل أكتون بإستخدام الطريقة المذكورة في مثال ‎TA‏ لتعطى 10 مجم من مسحوق أصفر. ‎OFA = 1.0148 - m/z‏ درجة ‎١‏ الإنصهار = 143-146 م. تمثل الأمثلة التالية كرومين - ‎Y‏ به إستبدال " أميد عكسى " (أو كرومين - ؟ - يل - بنزأميد به إستبدال). مثال ‎(V¢)‏ ‎Cy‏ ‎CL‏ 0 0 0 أ : ‎yo‏ حمض ‎—-A] —- N‏ )£— ميثيل _ ببرازين -— ‎١‏ هه يل) — ب أوكسو — ‎H¢‏ - كرومين -— ‎١‏ ‏يل] - ؛ — مورفولين - ؛ - يل - بنزأميد تم تقليب ‎TYV)‏ مجم؛ ‎١714‏ ملى مول) هيدركلوريد حمض ‎=A‏ (©- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) = - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى ‎)١‏ و ‎CAAT)‏ ‏ملء؛ ‎٠,784‏ ملى مول؛ ‎Y‏ مكافئ) تراي إيثيل ‎cond‏ و )0,10 ‎١19 «da‏ ملى ‎(Use‏ داي فينيل ‎ve‏ فوسفوريل أزيد في ‎٠١(‏ مل) تولوين عند 66م لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ترك الخليط التفاعل ليبرد إلى ‎YY‏ م وثمت إضافة (5 ‎١‏ مجم؛ ‎Vv‏ ملى مول) حمض ؛ - مورفولين بنزونويك؛ و ) )20 ,«
‎VAY -‏ - ‎٠١7 eda‏ ملى مول) تراي إيثيل أمين؛ و )© مل) ‎CHICN‏ وتم تسخين خليط التفاعل حتى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ‎١‏ ساعة. ثم تركيز خليط التفاعل (إضغط ‎١‏ مم زتئبق) وثمت تجزئة المادة المتبقية بين محلول ‎١‏ ع حمض ميثان سلفونيك وإيثر. تم جعل الطبقة الحمضية قلوية بواسطة ‎K,COs3‏ صلبة وإستخلاص المنتج بواسطة ‎.CHCl3‏ ثم تجفيف الطبقة العضوية © فوق ‎(MgSO)‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطى مادة صلبة صفراء تمت تنقيتها بواسطة الفصل الكروماتوجرافي بإستخدام ‎CHCl‏ إلى 74 ‎CH;0H‏ في ‎(CHCl;‏ أعطى تركيز الأجزاء المحتوية على المنتج ‎١١‏ مجم ‎LOMS - 0/2 edie‏ = £69 متشاكلات أميد ( ‎TE‏ موروفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎tf) - A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل - كرومان - ؟ - كربوكسيلي ‎ve‏ مثال ‎(Ye)‏ ‎Ch,‏ ‏بحص 0 0 ما ‎Id‏ ‏حمض ‎A‏ - )8 ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلي (؛- مورفولين - ء - يل - فينيل) - أميد راسمى تم إذابة ( 4 ملى مول) حمض ‎“A‏ ( ؟- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل)- ‎HE‏ - كرومان - ؟ ‎ve‏ - كربوكسيلي هيدركلوريد راسمى (مثال 75أ) في )£0 ‎NN (Ja‏ - داي ميثيل فورمأميد وتمثت إضافة ما يلى ‎all‏ (لا ‎١‏ جم ارا ملى مول) ‎«HOBt‏ و ‎٠ TV)‏ جم؛ كارا ملى مول) ‎TBTU‏ ثم )7+ ‎de‏ 7.؛ ملى مول) تراي إيثيل أمين وبعد التقليب لمدة © دقائق عند ‎YAY)‏
‎YAN -‏ - درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎١ Ao‏ جم؛ ‎NV E‏ ملى مول) ؛ - (4- مورفولينيل) أنيلين (المثال المرجعى ‎(Ye‏ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض؛ وتمت تجزئة الأجز اء المتبقية بين كلوروفورم / محلول مشبع من بيكربونات الصوديوم؛ وإستخلاصها ؟ مرات بالكلوروفورم ؛ وتجفيفها فوق (,1850) © وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطى منتجاً ‎Lola‏ ‏وتمت تنقية المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي على 4000 ‎Waters Delta Prep‏ بإستخدام خرطوشة واحدة ‎Prep Pak‏ (بوراسيل ‎VV‏ - 00 ميكرو_متر ‎١١5‏ أنجستروم) والتصفية التتابعية بواسطة 77,5 ميثانول في كلوروفورم. تم جمع المنتج للحصول على زيتاً أصفر. تمت إضافة أسيتات الإيثيل إلى الزيت. تم التكثيف الإرجاعى للمحلول وتم تبريده وتم ترشيح ‎١‏ المادة الصلبة الصفراء لتعطى 00 مجم (ناتج ‎١١‏ ( من حمض ‎-A‏ ) ¢- ميثيل — ببرازين — ‎١‏ ‏- يل) - كرومان - ‎Sn So ١‏ (؛- مورفولين - 4 - يل - فينيل) - أميد راسمى (درجة الإنصهار ‎7١١‏ - 6 1م). تم إستخدام السائل الأم المحتوى على 7 مجم في الفصل الكيرالى المذكور ‎LC/MS 0/1+1( m/z sy‏ = ا مثال ‎(Ive)‏ ‎De‏ حمض ‎—A‏ (؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين - ‎١‏ - يل) - كرومان - ؟ - كربوكسيلي هيدروكلوريد راسمى. تم إذابة ‎٠ VE)‏ جمء ‎TT‏ ملى مول) إيثيل 8 - (4؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين - ‎١‏ -يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلات (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ في (50 مل) حمض خليك ‎ab‏ وثمت إضافة ) مم مجم) ‎٠٠‏ بالاديوم على كربون ‎٠.‏ ثمثت هدرجة الخليط في ‎YY‏
- ١و‎ - جهاز بار )04 رطل / ‎(Tas‏ عند 0م لمدة ¥ ساعات. ثم أضيف حمض ‎HCI‏ مركز و ‎LY (pe ٠ )‏ بالاديوم على كربون وتمت هدرجة الخليط مرة أخرى ) 5 رطل ‎(‘hay‏ ‏عند ‎Ve‏ م لمدة ‎١‏ ساعة. ‏تم ترك خليط التفاعل ‎can‏ وتم ترشيح المحفز وتركيز المحلول تحت ضغط منخفض. تمت 0 إضافة التولوين وتركيز المحلول للحصول على حمض ‎A‏ (؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين = ‎١‏ - ‏يل) - كرومان - ؟ - كربوكسيلي هيدروكلوريد راسمى كرغوة تم إستخدامها بدون تنقية ‏أخرى في التفاعل التالى. ‎YYY = 1.0/15 M+) m/z‏ ‏مثال (76) ‎“TC ‎N 0
IN
(J ©.
N
‎- ١ - ‏أميد (؛- مورفولين - 4 - يل - فينيل) لحمض (+) - 8 - (؛- ميثيل - ببرازين‎ ٠ ‏يل) - كرومان - ؟ - كربوكسيلي ‏تم فصل ‎+,0Y)‏ جم؛ ‎٠,9‏ ملى مول) من متشاكلات أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) ‏لحمض 8- (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - كرومان - ؟ = كربوكسيلي الراسمي (مثال ‎(Vv °‏ بواسطة إستخدام عمود كيرال ) ‎X © (Chiral Pak AD‏ .85 سم 6 ‎Yo‏ ميكرون) ‎٠.‏ ثمت ‎\o‏ التصفية التتابعية للأيزومر )+( الأسرع (مثال 1 ‎(v‏ بواسطة ‎to‏ / أيزو بروبانول / هكسان ‘
‎١9. -‏ - وتمت التصفية التتابعية للأيزومر (-) الأبطأ (مثال ‎(VV‏ بواسطة 7975 أيزو بروبانول هكسان. تم الحصول على الأيزومر )+( الأسرع (مثال ‎(AV‏ كمادة صلبة ‎YOu) slimy‏ مجم؛ درجة الإنصهار 705 = ‎ap @ YoV‏ = + 7,15 في داي كلورو ميثان. ‎LOMS (M+) m/z‏ - ‎ATV °‏ مثال ‎(YV)‏ ‏.م ‏بحص 0 © أ ‎i‏ ‏ْ ‏أميد (؟- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض (-) ‎A=‏ = (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) كرومان - ‎١‏ = كربوكسيلي ‎٠١‏ ثم فصل ‎٠ oY)‏ جم ا ملى مول) من متشاكلات حمض ‎—A‏ )£ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‏يل) - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلي (؛- مورفولين = ؛ - يل - فينيل) - أميد (مثال ‎(Vo‏ ‏بواسطة إستخدام عمود كيرال ( ‎٠١ cau 5١ X © (Chiral Pak AD‏ ميكرون). تمت التصفية التتابعية للأيزومر )+( الأسرع (مثال 1 0( بواسطة 2 ¢ 7 أيزو بروبانول / هكسان ¢ ‎Gadd g‏ التصفية التتابعية للأيزومر (-) الأبطأ (مثال ‎(YY‏ بواسطة 7975 أيزو بروبانول / هكسان. ‎١‏ تم الحصول على الأيزومر (-) الأبطأ (مثال ‎(VY‏ كمادة صلبة ذات لون أرجوانى فاتح (17 مجم؛ درجة الإنصهار 106,5 - ‎cp TV‏ وه - ‎BAY, A‏ داي كلوروميثان. ‎YAY)‏
‎١9١٠ -‏ - متشاكلات أميد (؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض 8- (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلي مثال ‎(VA)‏ ‏1 ‎Hy TL‏ ‎N 0‏ ‎N‏ ‏0 © ‎١‏ ‏أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلي راسمى تمت إذابة ‎٠.0 E)‏ ملى مول) هيدروكلوريد حمض *8- (؛- - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛- أوكسو - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلي ‏ راسمى ‎NON (Ja 40( (IVA JB)‏ - داي ميثيل فورمأميد وتمت إضافة ما يلى بالترتيب )0+ جم؛ ‎1,٠4‏ ملى مول) ‎HOB‏ و ‎FY)‏ ‎٠‏ ا جمء ‎١,١4‏ ملى مول) ‎TBTU‏ ثم (7© ‎«Ja‏ 7,؛ ملى ‎(Use‏ تراي إيثيل أمين وبعد التقليب لمدة دقائق عند درجة حرارة الغرفة ‎Cah‏ إضافة ) دما جم كارا ملى مول) ¢ — ) ¢— مورفولينيل) أنيلين (المثال المرجعى ‎(Yr‏ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض؛ وتمت تجزئة الأجزاء المتبقية بين كلوروفورم / محلول ‎١‏ مشبع من بيكربونات الصوديوم؛ وإستخلاصها ¥ مرات بالكلوروفورم؛ وتجفيفها فوق ‎(MgS04)‏ ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطى منتجاً خاماً.
‎١7 -‏ - وتمت تنقية المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافي على 4000 ‎Waters Delta Prep‏ بإستخدام خرطوشة واحدة ‎Prep Pak‏ (بوراسيل ‎TV‏ - 00 ميكرو ‎(A VYO jie‏ ولتصفية التتابعية بواسطة 77,5 ميثانول في كلوروفورم. تم جمع المنتج للحصول على ‎Uy)‏ أصفر. تمت إضافة أسيتات الإيثيل إلى الزيت. تم التكثيف الإرجاعى للمحلول وتم تبريده وتم ترشيح المادة الصلبة 0 الصفراء لتعطى 00 مجم (ناتج ‎)71١‏ من حمض ‎mE) TA‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلي (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) - أميد راسمى. (درجة الإنصهار ‎7١١‏ - 76م . تم إستخدام السائل الأم المحتوى على 6لا مجم في الفصل الكيرالى المذكور لاحقاً. 0/2 (04+1 ‎LOMC‏ = )£0 مثال ‎(IVA)‏ ‎٠‏ هيدروكلوريد حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو كرومان - ‎CY‏ ‏كربوكسيلي ‏تمت إذابة ‎TT)‏ جمء ‎٠,04‏ ملى مول) إيثيل ‎A=‏ - )6 - ميثيل - ‎١‏ ببرازينيل) - 4 - أوكسو = كرومان = ؟ - كربوكسيلات (مثال ‎(GVA‏ في ‎٠١(‏ مل) محلول + مولار 1161 وتم تسخين المحلول إلى ‎a Ven‏ لمدة 1,0 ساعة. ترك خليط التفاعل ليبرد. تم تركيز المحلول تحت ‎oe‏ ضغط منخفض وتمت إضافة تولوين لا مائى ¥ مرات وتم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض وتمت إضافة تولوين لا مائى * مرات وتم تركيز المحلول مرة أخرى تحت ضغط منخفض للحصول على ‎EE)‏ جم؛ ناتج كمى) من حمض 8- (؛-_ميثيل - ‎١‏ - ببرازين - ‎(B=)‏ ‏- 4 - أوكسو - كرومان - ؟ كربوكسيلي هيدروكلوريد راسمى كرغوة صفراء تم إستخدامها كما هى في التفاعل التالى. ‎.79١ = LOMS 4-1( m/z‏ ‎VV)‏
‎Vay -‏ - مثال (/لاب) ‎A - JA‏ - (؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلات راسمى. تمت إذابة ‎ET)‏ جم؛ ‎٠,7‏ ملى مول) إيثيل ‎mE) = A=‏ ميثيل - ‎١‏ - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ° ؛ - هيدروكسى - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلات راسمى (مثال ‎A‏ ااج) في ) ‎(Je Yo‏ داي كلورو ميثان لا مائى؛ وتمت إضافة ‎VY)‏ جم؛ ‎١“‏ ملى ‎(Use‏ ثانى أكسيد المنجنيز. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . تم ترشيح خليط التفاعل خلال تراب دياتومى وتم التخلص من المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على ‎aa YY)‏ ناتج 85 7) إيثيل 8- (4- ميثيل - ‎١‏ ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4- ‎٠‏ أوكسو - كرومان - 7- كربوكسيلات راسمى كمادة صلبة بيضاء تم إستخدامها كما هى في التفاعل ‎YA = GC/MS (EL MH) m/z.
Jal‏ مثال ‎(—VA)‏ ‏إيثيل - ‎mf) - A‏ ميثيل - ‎١‏ - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - هيدروكسى - كرومان - ؟ - كربوكسيلات راسمى. ‎١‏ تمت إذابة ‎can +, EA)‏ 1,0 ملى مول) إيثيل ‎A=‏ - (؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎H¢‏ — كرومان - ‎COs gS ١‏ (المثال المرجعى \ ( في ) ‎aa (Jo Si‏ خليك ‎sD‏ وثمت إضافة ) ‎Yeo‏ مجم) ‎Ye‏ بالاديوم على كربون . ثم هدرجة الخليط في جهاز ‎)Paar‏ +0 رطل / بوصة) عند ‎Ve‏ 1 لمدة ؟ ساعات.
‎١٠896 -‏ - ترك خليط التفاعل ‎cad‏ وتم ترشيح المحفز وتركيز المحلول تحت ضغط منخفض. تمت إضافة أسيتات إيثيل / محلول مشبع من بيكربونات الصوديوم إلى الأجزاء المتبقية وتم إستخلاص الخليط ؟ مرات بأسيتات الإيثيل؛ وتجفيفه فوق ‎(MgSOs)‏ وطرد المذيب للحصول على ‎EY)‏ ‏جم؛ ناتج 14( إيثيل ‎mE) - A=‏ ميثيل - ‎١‏ - ببرازينيل - ‎١‏ - يل) - 4 - هيدروكسى - كرومان - ؟ - كربوكسيلات كزيت أصفر ‎MH) m/z‏ بلق ‎١ = GC/MS‏ . مثال ‎(V4)‏ ‏ب ‎sol‏ ‏اها 8 ‎i‏ © ما 0 ‎١‏ ‏أميد (4- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض *8- ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلي (الأيزومر الأسرع إنسياباً).
‎- ١ - ‏ملى مول) من متشاكلات حمض *8- (4- ميثيل - ببرازين‎ ١77 cama ٠ ( ‏تم فصل‎ ٠ ‏يل) - ؛ - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلي (؛- مورفولين - 4 - يل - فينيل) - أميد‎ ‏ميكرون).‎ YO coud X © (Chiral Pak AD ( ‏بإستخدام عمود كيرالي‎ (VA ‏الراسمية (مثال‎ ‏أيزوبانول / هكسان؛ وتم‎ 7275 - Yo ‏تمت التصفية التتابعية للأيزومرات بواسطة تدريج‎ ‏الحصول على )£4 مجم؛ درجة الإنصهار» “١7م مع التحلل) من الأيزومر الأسرع كمادة‎
‎. 401 = 1.0/48 04+1( m/z ‏صلبة لونها أصفر فاتح.‎ ٠
‎YY
‎Yao —‏ - مثال ‎(A+)‏ ‏0 ‎CL,‏ ‎“YC‏ ‎NT‏ © 0 ما 1 أميد (؟- مورفولين - ؛ ‎(Jd dim‏ لحمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - كرومان = ؟ - كربوكسيلي (الأيزومر الأبطأ إنسياباً).
‎٠‏ تم فصل ‎٠٠١(‏ مجم؛ ‎١77‏ ملى ‎(Use‏ من متشاكلات أميد (؟- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎TA‏ (؛- ميثيل - ببرازين = ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلي الراسمية (مثال ‎(VA‏ بإستخدام عمود كيرالي ) ‎YO ؛مس#+١ X © (Chiral Pak AD‏ ميكرون). تمت التصفية التتابعية للأيزومرات بواسطة تدريج ‎Ire - Yo‏ أيزوبانول / هكسان؛. تم الحصول على ) ‎YY‏ مجم؛ درجة ا لإنصهار ‎Yyo‏ م مع التحلل) ومن الأيزومر الأبطأً كمادة صلبة
‎.4 50١ = 10/18 (M+) m/z ‏أبيض مائل للصفرة.‎ lish ٠ (AY) ‏مثال‎
‎i
‎QL
‎0 ‎MN 0 ‏حصن‎
‎LN 0 ‏ا‎ 7
‎Vat -‏ - إيثيل أميد حمض ‎mE] SE‏ [>- فلورو - + - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - يل] - ميثانويل) - أمينو) - ‎[das‏ - ببرازين - ‎١‏ - كربوكسيلي تم وضع ‎١7176 eae ١50(‏ ملى ‎(se‏ أميد (؛- ببرازين - ‎١‏ - يل - فينيل) لحمض +- ‎٠‏ _فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎SY‏ ‏كربوكسيلي (مثال ١ل7)‏ في قارورة سعة © مل مع ‎٠١‏ مل ي011:01. تمت معالجة المعلق بواسطة ‎VT de ٠,١(‏ ملى مول)؛ و ‎oY)‏ ملء 187 مجم ‎١77‏ ملى ‎(Use‏ إيثيل أيزوسيانات وتم تقليب خليط ‎Jeli‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تركيز خليط ‎Joli‏ (إضغط ‎١‏ مم )38( وتنقية المحلول المركز بالفصل الكروماتوجرافي على سليكا مع ‎٠‏ التصفية التتابعية بواسطة 71 ميثانول في كلوروفورم؛ ثم تركيزه تحت (إضغط ‎١‏ مم زئبق). تم السحن مع الإيثر للحصول على مسحوق أصفر؛ تم تجفيفه تحت تفريغ عالى لمدة 8؛ ساعة عند 860 م للحصول على ‎V4)‏ مجم). . 5374 + ‎day LCMS - AP‏ الإنصهار - ‎YT‏ -18م. مثال (87)
‎AC ١ ©‏ ا 00 ‎ad‏ (؛ مورفولين = ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎١+‏ - ميثوكسى - ‎A‏ - (؛- ميثيل - ]£0[ ديازيبان - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي ‎YY‏
‎١97 -‏ - في قارورة مستديرة القاع سعة ‎٠٠١‏ مل مزودة بمدخل للنيتروجين وقلاب مغنطيسى تمت إضافة ‎TTY‏ مجم ‎AR)‏ ملى مول؛ ‎١‏ مكافئ) ملح هيدروكلوريد لحمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ‎١ - goles [EO]‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلي (المثال المرجعى ‎(YY‏ تمت إذابة هذه المادة في ‎٠١‏ مل ‎DMF‏ ثم أضيف ‎١84‏ ‎٠‏ .مجم ‎V0)‏ ملى ‎٠,7 de‏ مكافئ) ؛ - مورفولينوأنيلين. تم بسرعة إضافة 0148 مجم (1,79 ملى مولء ‎7,٠‏ مكافئ) ‎(HBTU‏ و 779 مجم ‎le V,VV)‏ مولء ‎٠,٠‏ مكافئ) ‎HOBT‏ إلى المحلول الجارى تقليبه. عند ذلك تمت إضافة ‎£0V‏ مجم؛ ‎OVY‏ ميكرو لتر ‎YOY)‏ ملى ‎se‏ ‎٠‏ مكافئ) عن طريق حقنه على مدى © دقائق. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة؛ وتم تركيزه في مبخر دوار تحت تفريغ عالى لإزالة ال ‎DMF‏ تم سحن المادة ‎٠‏ المتبقية مع ميثانول وتم الحصول على المواد الصلبة الخام بالترشيح. بعد ذلك تمت تنقية الأجزاء المتبقية بواسطة كروماتوجراف الوميض بإستخدام تدريج من 0 - ‎7٠0‏ ميثانول في كلوريد ميثيلين كسائل للتصفية التتابعية. م تركيز المادة المستخلصة التي تم الحصول عليها من الفصل الكروماتوجرافي ؛ وتجفيفها تحت تفريغ عالى؛ وعمل معلق منها مع كلوريد الميثيلين؛ وتجفيفها فوق و6200 ‎lS Ay‏ وبلورتها من الميثانول لتعطى ‎Vio‏ مجم (79749) كقاعدة حرة من ‎ve‏ المنتج النقي كمادة صلبة صفراء. الطيف الكتلى: المقدر ل [711:27100:111:] . ‎miz‏ نظرى = 397 ؛ 2/: ما تم الحصول عليه = ‎FAY‏
جما - مثال ‎(AY)‏ ‏0 ‎COL‏ ~ ‎MN‏ ‎“TCL‏ ‏5 ‏© 0 دنا ‎N‏ ‏ ‏أميد (؟- مورفولين - 4 ‎(d= di‏ لحمض ‎-١‏ إيثوكسى - ‎A‏ = (؛- ميثيل - ببرازين - ‎=f - (d=)‏ أوكسو - 114 - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي
‎o‏ في قارورة سعة ‎٠٠١‏ مل مزودة بمدخل للنيتروجين وقلاب مغنطيس ثم وضع 7 مجم ‎VEN)‏ ملى مولء ‎١١١‏ مكافئ) ؛- مورفولينو أنيلين؛ ثم أذيب في ‎٠١‏ مل كلوريد ميثيلين. إلى هذا الخليط تمت إضافة ‎YA‏ مجم؛ ‎TAY‏ ميكرو لتر (1,16 ملى مولء “,© مكافئ) من إيثيل داي أيزوبروبيل أمين؛ ثم أضيف محلول من ‎YOu‏ مجم (18© ملى مول» ‎٠.١‏ مكافئ) كلوريد ‎١‏ - إيتوكسى - 8 - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - ‎٠‏ كرومين - ؟ - كربونيل (المثال المرجعى ‎(YF‏ في ‎٠١‏ مل كلوريد ميثيلين. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات؛ وبعد ذلك لم يلاحظ تكون إضافي للمنتج كما لوحظ بواسطة تحليل ‎LC/MS‏ ثم تركيز المادة الخام في مبخر دوار ¢ ثم سحنها مع أ مل ميثانول . ثم جمع المواد الصلبة الخام بالترشيح؛ وثمث تنقيتها بواسطة كروماتوجراف ‎ata sll‏ بإستخدام تدريج من ‎١‏ - ‎٠‏ ميثانول في كلوريد ميثيلين. أعطت إعادة البلورة من كلوريد ميثيلين وهكسانات 00 مجم ‎ARE‏ من المنتج النقي كمادة صلبة صفراء. الطيف الكتلى المقدر ل '[0:011لاريتابيى]
‏72 نظرى = 54957 ¢ 0/2 ما تم الحصول ‎ade‏ = ؟49.
‎١989 -‏ - مثال ‎(Af)‏ ‏ل ‏الي ‎YO‏ ‎I 0‏ ‎™N‏ ‎TO‏ 0 ‎I‏ أميد ‎TE‏ (؛- بروبيونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - فينيل] لحمض ‎١‏ - إيثوكسى - 8 - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎(d=)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي 8 ثم تحضير هذا المركب من ‎You‏ مجم ‎A)‏ 0 ملى مولء؛ ,ا مكافئ) من + - إيثوكسى — ‎A‏ ‏- )= ميثيل - ببرازين = ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ = كربونيل كلوريد (المثال المرجعى ‎(YY‏ و ‎١5‏ مجم ‎VEN)‏ ملى مول؛ ‎١١١‏ مكافئ) من ‎-١‏ [؛ - (؛- أمينو - فينيل) - ببرازين - ‎١‏ - يل) - بروبان - ‎١‏ - أون بواسطة إجراء مشابه لما أستخدم في تحضير مشتق ‏ - مورفولينو أنيلين ‎٠‏ للحصول على ‎to‏ مجم ) ‎VY‏ 0 من المنتج المطلوب كمادة ‎٠٠١‏ صلبة صفراء. المقدر ل ‎m/z [C30H37Ns05+H]"‏ نظرى = 47 ¢ ع/دد ما ثم الحصول عليه ‎OLA =‏ مثال ‎(Ao)‏ ‎TO,‏ َ ‎N‏ | . ‎N 0‏ ‎NTN‏ ل ل ( أ ‎N‏
ل.ل" أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض = ميثوكسى - ؛ - أوكسو - ‎A‏ ببرازين - ‎١‏ - يل - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلي في قارورة مستديرة القاع سعة ‎5٠‏ مل مزودة بمكثف إرجاعى؛ ومدخل للنيتروجين؛ وقلاب مغنطيسى تم وضع 00 مجم )0,110 ملى ‎٠١7 sa‏ مكافئ) أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل ‎٠‏ - فينيل) لحمض + - ميثوكسى - 8 - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (مثال ‎(FY‏ و١٠‏ مل ‎YO‏ داي كلورو إيثان. ثم أضيف إلى هذا المحلول عن طريق حقنة £9 ‎TV cone‏ ميكرو لتر )780+ ملى ‎ese‏ 3,0 مكافئ) من ‎-١‏ كلورو إيثيل كلوروفورمات. تكون راسب مما يبين تكون مركب وسيط. تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة * أيام حيث أوضح تحليل جزء منه بواسطة ‎LOOMS ٠‏ تكون أثار فقط من المنتج. عند ذلك تمت إضافة ‎OF‏ مجم ‎FEO)‏ ,+ ملى مول ‎Yo‏ ‏مكافئ) من يوديد الصوديوم إلى خليط التفاعل الذى يجرى تكثيفه إرجاعياً. أوضحت تحاليل ‎LC/MS‏ 3 سير التفاعل تكون منتج تم نزع مجموعة الميثيل منه على مدى © أيام أخرى. بعد ذلك تم تبريد خليط التفاعل وتركيزه في مبخر دوارء؛ ثم تجفيفه 358( :12,00 كمعلق في كلوريد ميثيلين يحتوى على الميثانول» أعطى التخلص من المواد الصلبة بالترشيح؛ ثم تنقية ‎١‏ المحلول بكروماتوجراف الوميض بإستخدام تدريج من © - 770 ميثانول في كلوريد ميثيلين ‎VE‏ مجم (774) من المنتج ‎il)‏ كمادة صلبة مائلة للحمرة. الطيف الكتلى: المقدر ل [0.:111يلمتاوي] 2 نظرى = £70 ؛ 2ل ما تم الحصول عليه = 40
‎Y ٠ ١ _‏ __ مثال (85) 8 ‎N‏ | : 0 ‎QO‏ 0 ‎Lo‏ ‎MN‏ ‏أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) ‎gael‏ + - هيدروكسى - ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلي في قارورة مستديرة القاع سعة .5 مل مزودة بمكثف ‎(cla)‏ ومدخل للنيتروجين وقلادب مغناطيسى ثم وضع ‎On‏ مجم ) ‎ARE‏ ملى مول +6 ‎٠١‏ مكافئ) من حمض ‎١‏ - ميثوكسى — ‎A‏ ‏- (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلي ‎TE)‏ مورفولين - ؛ - يل - فينيل) - أميد (مثال ‎(YY‏ في ‎٠١‏ مل كلوريد ميثيلين. إلى هذا المحلول تمت إضافة ‎١‏ مل من محلول ‎١‏ ع ثالث بروميد البورون في كلوريد ميثلين. تم تقليب ‎٠‏ خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,9 يوم والتي عندها تم إكتمال التفاعل كما أوضح تحليل 10/045. تم تركيز خليط التفاعل في مبخر دوا ثم أضيف الميثانول. تم تركيز الميثانول وأضيف 0 مرات أخرى حتى ثم التخلص من 3375 في صورة ‎HBr‏ وتراي ميثيل بورات . كانت نقاوة المادة المتبقية من ملح الهيدروبروميد الصلب > 785 كما أوضح تحليل ‎LC/MS‏ ‏الطيف الكتلى: المقدر ل ‎[CpsHapgN4Os +H]‏ 2 نظرى = £10 ؛ 2/ ما تم الحصول عليه ‎fe = yo‏
‎Y ٠ Y —‏ — مثال ‎(AY)‏ (الطريقة الأولى) نت ‎AI‏ ‏ ‎CL‏ ‎Nee H 0‏ ‎N‏ ‎QO‏ 0 ‎N‏ ‏/ ‏أميد (؟- مورفولين - ؛ - يل ‎(d=‏ لحمض 1 ميثوكسى - ‎A‏ - (©- ميثيل - ]£0[ ديازيبان - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎٠‏ 4 - داي هيدرو - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي ‎٠‏ إلى محلول من ‎7,٠١(‏ ملى مول) حمض = ميثوكسى = ‎A‏ - (؛- ‎[EO] - Jue‏ ديازيبان ‎١ -‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎١‏ 4 - داي هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى *©"ب) و )£ ‎٠‏ ملء ‎AT‏ ملى ‎(Use‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين في 4 مل داي ميثيل فورمأميد تمت إضافة )1,0 ‎cpa‏ 4,97 ملى مول) ‎TBTU‏ و ‎,0AA)‏ جم ‎£,Y0‏ ملى مول) 11013 ثم أضيف )£7 ,1 جم؛ 7,10 ملى مول) ؛- مورفولينو أنيلين. تم تقليب المحلول ‎٠‏ البنى_القاتم الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎dele ١9 ad‏ تحت النتروجين. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم وضع المنتج الخام الناتج في كلوروميثيلين / ميثانول. أعطى ترشيح الخليط الناتج بعضا من المنتج كمادة صلبة صفراء . ثم تركيز الرشيح وتجزثئته بين كلوريد ميثيلين ومحلول مائى مشبع من بيكربونات الصوديوم. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول مائى مشبع من بيكربونات الصوديوم؛ وتجفيفها فوق ‎(MSOs)‏ وتركيزها تحت التفريغ لتعطى ‎\o‏ مادة صلبة بنية اللون . ثم عمل معلق منها في ميثانول وترشيحها لتعطى ) ال ‎٠‏ جمء 14 0 من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفر اء.
ال" ‎H, NH), 7.67 (d, 2 H, Jo= 8.8 Hz, ArH2’& 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 9.97 (bs,‏ 1 ‎(d, 2 H, Jo= 8.8 Hz, ArH3’& H6’), 7.47 (bs, 1 H, ArH5), 7.00 (s, 1 H, C=CH),‏ 6.99 ‎J=4.6 Hz, OCH2CH2N), 6.71 (bs, 1 H, ArH7), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, 115 (,‏ ‎ArNCH2CH2NCH3), 3.09 (t, 4 2 H, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2 H, 3.70 (bs,‏ ‎ArNCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2 H, OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2 H, H, J=4.6 Hz, °‏ ‎H 2.36 (s, 3 H, NCH3), 2.07 (bs, 2 ArNCH2CH2CH2NCH3),‏ ‎[C27H33NS504+H]+ Theor. m/z = 492; AINCH2CH2CH2NCH3); Mass Spec.: calc.
For‏ ‎Obs.‏ .492 مثال ‎(AV)‏ (الطريقة الثانية) ‎٠‏ أميد ‎=f)‏ مورفولين - ؛ - يل - فينيل) ‏ لحمض +- ميثوكسى - ‎A‏ - )= ميثيل - ]0 ؛] ديازيبان - ‎١‏ -يل) - 4 - أوكسو - ١ء‏ ؛ - داي هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلي ‎A I‏ بج ‎CA‏ 8 0 با ) تم صب محلول من )308+ ‎(Ja ١54 cpa‏ أميد (؟- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض 7- ميثوكسى - ‎A‏ - (؛- ميثيل - ]0 4]_ديازيبان - ‎١‏ - يل) ‎Y=‏ ميثيل سيلانيل - ‎١‏ أيثوكسى ميثوكسى - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي . (لمثال المرجعى ‎(YY‏ في ‎٠١‏ مل ميثانول في ‎7٠0١‏ مل محلول 5059© ع حمض هيدروكلوريك. أصبح المحلول الرائق ذى اللون الأصفر الغامق غائماً في ظرف 0 دقائق. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 فكي
— Y ٠ _- ‏هيدروكسيد‎ 7٠١ ‏بواسطة محلول‎ ١ ‏عند‎ [pH] ‏دقيقة وتم عندئذ ضبط الأس الهيدروجينى‎ ‏صوديوم. ثم فصل الراسب الأصفر الناتج بالترشيح؛ وغسله بالماء ¢ وتجفيفه تحت تفريغ عالى‎ . ‏من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفراء‎ 0 Av ‏للحصول على ) 174 + جم‎ . 111 NMR (300 MHz, DMSO, 06( 9.97 (bs, 1 H,C(O)NH), 7.67 (d, 2 H, ‏حمل‎ 8.8 Hz,
ArH2°& 116:(, 7.47 (bs, 1 H, ArHS5), 7.00 (s, 1 H, C=CH), 6.99 (d, 2 H, Jo= 8.8 Hz, °
ArH3’&
H5%), 6.71 (bs, 1 H, ArH7), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, /= 4.6 Hz, OCH2CH2N), (bs, 2 H, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2 H, AINCH2CH2NCH3), 3.09 (t,4 3.70
J= 4.6 Hz, OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2 H, AINCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2 H, H, 2.36 (s, 3 H, NCH3), 2.07 (bs, 2 H ArNCH2CH2CH2NCH3), \ [C27H33N504+H]+ Theor. m/z = Mass Spec.: calc. For AINCH2CH2CH2NCH3); 0.3eqH20: Calculated C 60.79 C27H33N504.1.0eqHCl. 492; Obs. = 492. Analysis for
H 6.54 N 13.13. Found C 60.82 H 6.53 N 13.17. (AN) ‏مثال‎ ‎0 ve > 0 &
YC
Me, H 3
C ) HY
M ‏ا‎
-— م ‎Y‏ _ أميد ‎TE)‏ مورفولين - 4 - يل - فينيل) لحمض ‎-١‏ ميثوكسى - ‎A‏ - (4- ميثيل - ببرازين ‎١ -‏ -يل) - 4 - أوكسو - ‎٠‏ 4 - داي هيدرو - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو ‎N=‏ ميثوكسى ‎SY) - f=‏ تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي (المثال المرجعى ‎YE oo‏ جاوفقاً للإجراء المذكور في المثال المرجعى ‎Yo‏ والمثال ‎AV‏ (الطريقة الأولى). تم الحصول على مادة صلبة صفراء. الطيف الكتلى: المقدر ل ‎m/z [CagHaNsOa +H]‏ نظرى ‎EVA =‏ ؛ ‎lam/z‏ تم الحصول عليه - ‎AYA‏ ‏مثال ‎(A)‏ ‎I‏ ناس ‎N CL‏ ‎HN H 0‏ ‎M‏ } ‎(J ©.‏ 1 ‎٠‏ أميد [4-( ‎TE‏ بروبيونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - فينيل] لحمض ‎-١‏ ميثوكسى - ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ‎١١‏ 4 - داي هيدرو - كينولين - ‎CY‏
‏كربوكسيلي ‏تم تحضير المركب من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميثوكسى - 4 - ‎SPY)‏ ‏ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي ‎Joa)‏ المرجعى ‎TE‏ ج) ‎Ga, ١‏ للإحراء المذكور في المثال المرجعى 5؟أ والمثال ‎AY‏ (الطريقة الأولى)؛ ‎Lad‏ عدا أن الأميد تم تكوينه من ‎-١‏ [؛- (؛- أمينو - فينيل) - ببرازين - ‎١‏ - يل] - بروبان - ‎١‏ -
‎YY)
- 72.7 - أون . تم الحصول على ‎sala‏ صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z [CaoH3N6O4+H]"‏ ‎ha‏ © = 077 ؛ ‎lm/z‏ تم الحصول عليه = ‎OY‏ ‎Jo‏ )+3( )0 ‎F‏ ‏ ‎“TC‏ ‏ نحص ‎oO‏ ) ما ‎N‏ ‏ ‎oo‏ أميد ‎TE)‏ مورفولين - ؛ - يل - فينيل) ‎Gael‏ فلورو ‎A=‏ = (4- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ‎(d=‏ - ؛ - أوكسو - ‎٠‏ 4 - داي هيدرو - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي تم تحضير المركب المذكور من ملح هيدروكلوريد لحمض + - فلورو - 8 - ‎=f)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - ١ء ‏ = داي هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى ‎(YT‏ بإستخدام الإجراء المذكور في مثال ‎AY‏ (الطريقة الأولى). بعد الفصل ‎٠‏ الكروماتوجرافي ؛ تمت البلورة من الميثانول لتعطى ‎٠‏ مجم )£00( من المنتج النقي كمادة صلبة صفراء. الطيف الكتلى: المقدر ل [111:0:111ويتاير] عل نظرى = 4176 ؛ دلو مقاسه = £7
‎Y.V -‏ - مثال ) ‎١‏ 4( 0 ‎F‏ ‎TC‏ ‏حصن 0 0 ‎N NA‏ ‎i‏ ‏أميد [؛- (؛- بروبيونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) فينيل) لحمض ‎-١‏ ميثوكسى - 8 - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎tO)‏ - داي هيدرو - كينولين - ؟ - © كربوكسيلي تم تحضير المركب المذكور من ‎Yor)‏ مجم؛ 109+ ملى مول) من ملح حمض ‎-١‏ فلورو ‎A=‏ ‏- (؟؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ١ء‏ 4 - داي هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلي هيدروكلوريد (المثال المرجعى ‎(YT‏ بإستخدام إجراء مثال ‎AY‏ (الطريقة الأولى) ناتج ‎77١‏ . ‎٠‏ الطيف الكتلى: المقدر ل [221:0:411 ‎m/z [CogHas‏ نظرى = ‎07١‏ ؛ 2/ ما تم الحصول عليه = ‎oY‏ ‏مثال ‎(AY)‏ ‎Ci‏ ‎AU‏ ‎١‏ ‎CL‏ ‎No.
H £&‏ 0 سم 0 © 0
Cova ‏داي ميثيل أمينو - إيثيل) - ميثيل‎ -7([ =A ‏لحمض‎ (did - ‏أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل‎ - ١ - ‏ميثوكسى - ؛ - أوكسو - ١ء؛ ؛ - داي هيدرو - كينولين‎ - ١ - [aud - ‏كربوكسيلي‎ ‎XY) - ‏ميثوكسى - ؛‎ - ١ - ‏تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض 8- برومو‎ ‏تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - 7 = كربوكسيلي (المثال المرجعى‎ ٠ ‏(الطريقة الثانية)؛‎ AY ‏والمثال‎ Ye ‏للإجراءات المذكورة في المثال المرجعى‎ Gy ‏؛ج)‎ ‏تراي ميثيل إيثيلين داي أمين للإقتران المحفز ب00. تم الحصول على‎ = NOON 7 ‏بإستخدام‎ ‏مادة صلبة صفراء.‎
AA = ‏؛ 2ل« مقاسه‎ EA = ‏2ل« نظرى‎ [CogHasNsOgtH] ‏الطيف الكتلى: المقدر ل‎ (a7) ‏مثال‎ ٠ ‏زر‎ ‏اس‎ ‏اهنبب‎ ‏ل جلها‎
M
» ©. = ‏أميد )£ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض 8- [(©- داي ميثيل أمينو - بروبيل)‎ - Y - ‏؛ - داي هيدرو - كينولين‎ ٠١ - ‏ميثوكسى - ؛ - أوكسو‎ - ١ - [ad - Jb ‏كربوكسيلي‎ ‎TY) - 4 - ‏برومو - + - ميثوكسى‎ - A ‏تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض‎ ١ ‏تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - 7 - كربوكسيلي (المثال المرجعى‎
- 72.64 - ‎(a‏ وفقاً للإجراءات المذكورة في المثال المرجعى ‎Yo‏ والمثال ‎AY‏ (الطريقة الثانية)؛ ‏بإستخدام كل ‎N «N‏ - تراي ميثيل -٠ء‏ ؟ - بروبان داي أمين للأقتران المحفز بالبالاديوم. تم ‏الحصول على مادة صلبة صفرا ع ‏الطيف الكتلى: المقدر ل [0711::71:0,111] 2/«« نظرى = £9¢ ؛ 2/ ما تم الحصول عليه © = £48 ‏مثال )3( ‎0 ‎Q ‎LC ‎| ١ ‏بدي‎ ‎Ne H 2
N
‏جا 0م‎ —N ‏ا‎ ‏أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض 8- ‎(RY)‏ = )+( = * - داي ميثيل أمينو- ‏بيروليدين - ‎١‏ - يل) - + - ميثوكسى ؛ - أوكسو - ١؛‏ ؛ - داي هيدرو - كينولين - ؟ - ‎٠‏ كربوكسيلي ‏تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - ‎١‏ - ميثوكسى - 4 - ‎TY)‏ ‏تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي (المثال المرجعى ‎(ave‏ وفقاً للإجراءات المذكورة في المثال المرجعى ‎IYO‏ والمثال ‎AY‏ (الطريقة الثانية)؛ ‏بإستخدام ‎(RY)‏ - (+) - © - (داي ميثيل أمينو) بيروليدين للإقتران المحفز ب ‎SPA‏ ‎\o‏ الحصول على مادة صلبة صفرا ‎oe‏ ‏الطيف الكتلى: المقدر ل ‎go kim/z [CyHpNsO HH]‏ = 497 ؛ دل مقاسه = ‎AY‏ ‎VV)
سا و \ ‎Y‏ — مثال )30( ‎Or‏ ‎A‏ ‎I ١‏ ‎CL‏ ‎Ne H §‏ ‎NY‏ ب ‎eS LL]‏ ‎aud‏ )£— مورفولين — - يل - فينيل) لحمض ‎(SY) = A‏ = )=( = ¥ = داي ميثيل أمينو - بيروليدين - ‎١‏ - يل) - ‎١‏ - ميثوكسى - ؛- أوكسو - ‎١‏ 4 - داي هيدرو - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميثوكسى - 4 - (7- تراي ميثيل سيلائيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - 7 - كربوكسيلي ‎Jad)‏ المرجعى ‎(a‏ وفقاً للإجراءات المذكورة في المثال المرجعى ‎Yo‏ والمثال ‎AY‏ (الطريقة الثانية)؛ بإستخدام ‎(ST)‏ = (-) = ¥ - (داي ميثيل أمينو) بيروليدين للإقتران المحفز ب ‎Pd‏ تم الحصول ‎٠١‏ على ‎ala sala‏ صفراء الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z [C2,H3sN50,+H]‏ نظرى = 5947 ¢ ‎m/z‏ ما ثم الحصول عليه ‎L£4Y =‏
‎١١٠ -‏ - مثال )37( 0 نأ ‎١‏ ا ىا ‎FT‏ ‎H ©‏ \ ‎N 0‏ ‎O70‏ ‏لأ ‏أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل ‎(id=‏ لحمض +- ميثوكسى = ‎A‏ = [ميثيل = ‎-١(‏ ميثيل = بيروليدين - ‎[ad - (GF‏ -؛ - أوكسو - ‎١‏ ؛ - داي هيدرو - كينولين - ‎١‏ - 8 كربوكسيلي تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى - ؛ - ‎SY)‏ ‏تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي (المثال المرجعى ‎(att‏ وفقاً للإجراءات المذكورة في المثال المرجعى ‎Yo‏ والمثال ‎AY‏ (الطريقة الثانية)؛ بإستخدام ‎NN‏ - داي ميثيل = © - أمينو بيروليدين للإقتران المحفز ب 00. تم الحصول على ‎٠‏ مادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z [C,7H;33N50,+H]‏ نظرى = 597 ؛ ‎Lm/z‏ ثم الحصول عليه = 47
‎7١7 -‏ - مثال ‎(3Y)‏ : 2 ا ‎Ne H ©‏ ‎N‏ ‏© ب ‎f‏ ‎aud‏ (؛- مورفولين - 4 - يل - فينيل) لحمض “- [إيثيل - ‎-١(‏ إيثيل - بيروليدين - ‎٠‏ - يل) - ‎[ead‏ - + - ميثوكسى - ؛ - أوكسو - ١ء‏ ؛ - داي هيدرو - كينولين - ‎١‏ - © كربوكسيلي تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - ‎١‏ - ميثوكسى - 4 - ‎TY)‏ ‏تراي ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - كربوكسيلي (المثال المرجعى ‎Gy (at‏ للإجراءات المذكورة في المثال المرجعى ‎Ye‏ والمثال ‎AY‏ (الطريقة الثانية)؛ بإستخدام ¥ - داي إيثيل أمينو بيروليدين للإقتران المحفز ب 00. تم الحصول على مادة صلبة ‎Yo‏ صفراء. الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z [CaoH;3/NsO,+H]"‏ نظرى = ‎Lm/z¢ oY.‏ ثم الحصول عليه = يج ‎o Y‏ . مثال ‎A)‏ 4( ص 0 ل ‎M 0‏ نا 0 ‎N Lo‏
أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎=f‏ داي ميثيل ‎sud‏ - + - ميثوكسى ‎A=‏
- (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي إلى معلق من ‎١74,9(‏ مجمء ‎YAM‏ ملى مول) أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) - لحمض 8- برومو - ؛ - داي ميثيل أمينو - + - ميثوكسى - كينولين ‎Y=‏ - كربوكسيلي م (لمثال المرجعى ‎(VA‏ و (8؛ ميكرو لترء ‎١.47‏ ملى مول) ‎N‏ = ميثيل ببرازين ومناخل جزيئية ؛ أنجستروم في ‎١5‏ مل تولوين لا مائى؛ تمت إضافة ‎V0.7)‏ مجمء ‎٠3,7‏ ملى مول) ‎Pdy(dba),‏ و (17,0 مجم ‎0,٠١٠‏ ملى مول) ‎BINAP‏ و ‎EY)‏ + جم ‎Le ٠,745‏ مول) كربونات سيزيوم. تم تسخين الخليط الناتج الذى له لون النبيذ إلى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى تحت النيتروجين لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ وتركيزه. تمت تنقية الخليط الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على سليكا جل بإستخدام تدريج من ‎١ :٠٠١‏ إلى 40 0 كلوريد ميثيلين: ميثانول للحصول على )41,4 مجم؛
‎)/7١‏ من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفراء. ‎(d, 2 H, Jo=9.0 Hz, 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.06 (s, 1 H, C(O)NH), 7.69‏ ‎6.95(d, 1 H, HS’), ArH2’& H6’), 7.58 (s, 1 H, ArH3), 7.58 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3’&‏ ‎4H, OCH3), 3.75 (t, Jm= 2.7 Hz, ArHS5), 6.76 (d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH7),3.90 (s, 3H, ٠‏ ‎Hz,‏ 4.8 كل ‎J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.37 (bs, 4 H, ArtNCH2CH2N), 3.10 (t, 4 H,‏ ‎OCH2CH2N), 3.01 (s, 6 H, N(CH3) 2), 2.71 (bs, 4 H, AINCH2CH2N), 2.35 (s,‏ ,311 ‎Mass Spec.: calc. for [C28H36N603+H]+ Theor. m/z = 505; Obs. = 505.5. R2NCH3);‏
-6٠١؟‏ - مثال )39( ص يا 0 ‎oN 1‏ ~ إٍ ‎N J‏ ‎C ) - NN‏ ا 1 أميد (؟- مورفولين - ؛ - يل - ‎(did‏ لحمض ‎١‏ - ميثوكسى - 4 - ميثيل ‎A= sud‏ - (؛؟- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي م تم تحضير المركب المذكور من حمض ‎A‏ - برومو - 1 - ميثوكسى - 4 - أوكسو - ‎١‏ 4 - ‎gh‏ هيدرو - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي (المثال المرجعى ‎(VY‏ وفقآً للإجراء المذكور في مثال 98 بإستخدام 17 - ميثيل أمين لتحضير أميد (؛ - مورفولين - ؛ - يل - فينيل) -لحمض ‎A‏ - برومو ؛ - ميثيل أمينو - + - ميثوكسى - كينولين - ¥ - كربوكسيلي . تم الحصول على مادة صلبة زجاجية برتقالية اللون. ‎٠‏ - الطيف الكتلى : المقدر ل [0:111:لابيتابن] 0/2 نظرى = )£9 ؛ 0/2 مقاسه = 491,5. مثال ‎)٠٠١(‏ ‏صن ‏ا ال ‎N‏ ‎MN 0 TL‏ ا 0 ‎Lo‏ ‎N‏
- ١و‎
أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض + - فلورو - ؛ - ميثوكسى - ‎A‏ - (؛-
‎di‏ - ببرازين - ‎١‏ - يل) - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلي
‏في قارورة مستديرة القاع سعة 7560 مل مزودة بمدخل للنيتروجين وقلاب مغنطيسى تمت
‏إضافة ‎7,١٠‏ جم ‎TY)‏ ملى مول؛ ‎٠.١‏ مكافئ) ملح هيدروكلوريد حمض ‎١‏ - فلورو - 4 - ميثوكسى - ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - كينولين - ‎١‏ -كربوكسيلي. تم إذابة
‏هذه المادة في ‎٠١‏ مل ‎DMF‏ ثم أضيف ‎YAO‏ جم (7,576 ملى ‎١,7 (Use‏ مكافئ) ؛ -
‏مورفولينو أنيلين. إلى المحلول الجارى تقليبه. تم بسرعة إضافة 4,05 جم ‎١,1(‏ ملى مول؛
‎٠٠‏ مكافئ) ‎HY) -7( TBTU‏ - بنزوترايازول - ‎١‏ - يل) ‎FoF N=‏ - تتراميثيل
‏يورينيوم تترافلوروبورات)؛ و ‎١,7‏ جم ‎(da ١,(‏ مول؛ ‎٠,٠‏ مكافئ) 110131 ‎-١(‏ هيدروكسى ‎٠‏ - بنزو تريول هيدرات). عند ذلك تمت إضافة 3,76 جم ‎4,1١‏ مل ‎YOY)‏ ملى مول £0
‏مكافئ) عن طريق حقنه على مدى 0 دقائق. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة
‏لمدة ‎VA‏ ساعة؛ ثم تركيزه في مبخر دوار تحت تفريغ ‎Me‏ لكى نتخلص من ال ‎DMF‏ تم
‏سحن المادة المتبقية مع ميثانول وتم الحصول على المواد الصلبة الخام بالترشيح. بعد ذلك تمت
‏إذابة المادة في كلوريد ميثيلين وإستخلاصها بواسطة محلول ‎7٠١‏ بيكربونات صوديوم. تم ‎yo‏ تجفيف الطبقة العضوية ‎A‏ تركيزها. بعد ذلك تمت تنقية هذه الأجزاء المتبقية بواسطة
‏كروماتوجراف الوميض بإستخدام تدريج من 0 = ‎7٠١‏ ميثانول في كلوريد ميثيلين كسائل
‏للتصفية التتابعية. بعد ذلك تمت بلورة المادة التي تم الحصول عليها من الفصل الكروماتوجرافي
‏من الميثانول لتعطى ‎YAY‏ جم (797) من المنتج النقي كمادة صلبة صفراء.
‏الطيف الكتلى: المقدر ل [21:0:711 ويلاي] ل« نظرى = 580 ؛ 2ل« ما تم الحصول ‎vy.‏ عليه ج486
‎7١١ -‏ - مثال ‎(V+)‏ ‏أميد (؛- مورفولين - ؛ - يل - فينيل) لحمض + - فلورو - ؛ - أوكسو - 8 - ببرازين - ‎١‏ - يل - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلي: تم إنتاجه وفقاً للطريقة العامة بواسطة ‎.Howarth et al.
Tetrahedron , 1998, 54, 10899 — 10914‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎١(‏ جم؛ 1,9 ملى ‎(Use‏ أميد [؛- (؛- بروبيونيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) = فينيل] لحمض ‎١‏ - فلورو - ‎mE) = A‏ ميثيل - ببرازين = ‎١‏ - يل) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلي (مثال ؟لا) إلى ‎٠٠١‏ مل ١؛‏ * - داي كلورو إيثان مجفف بشدة في قارورة في جو من النتروجين مع التقليب بقلاب مغنطيسى. تم تبريد الخليط إلى ‎٠‏ م وتمت إضافة (650 ميكرو لترء ‎AOA‏ مجم؛ 76 ملى مول؛ ¥ مكافئ) ‎١‏ - كلورو إيثيل كلوروفورمات ‎٠‏ مقطر حديثاً قطرة قطرة. بعد ذلك تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة © ساعات حيث أظهر تحليل ‎LOMS‏ الإستهلاك التام للمواد البادئة. تمت إضافة ‎١(‏ جم؛ ‎١‏ مكافئ) ‎Nal‏ واستمر التسخين ليومين أخرين. ترك خليط التفاعل ليبرد وتم ترشيحه وتبخيره حتى الجفاف تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ‎MeOH (Jo ٠٠١(‏ مع التسخين إلى درجة التكثيف الإرجاعى لمدة ؛ ساعات؛ وترشيح الخليط على الساخن؛ وتبخيره حتى الجفاف. 0 تم فصل المنتج بواسطة الفصل الكروماتوجرافي بإستخدام سليكا جل و ‎MeOH 75 [ CHCl;‏ كسائل للتصفية التتابعية. أعطى هذا ‎Veo‏ مجم من ملح ‎HCL‏ المنتج كمادة صلبة صفراء. ‎-m/z‏ 1.01/18 حي

Claims (1)

  1. ‎١١ -‏ - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب يحتوى على الصيغة )): ‎rd 0‏ _ 1 , : ا 1 اص تم ‎rR?‏ ‏7 حيث: ¢ - ل8 تمثل عند كل موضع وبشكل مستقل هيدروجين؛ وألكيل به استبدال اختياري أو 0 سيكلو ألكيل به استبدال اختياري ؛ أو الثيوميثوكسى؛ أو ‎“NHA‏ أو ‎“NA;‏ ؛ ‎cd‏ ‎<NHC(E=0)A y‏ أو ‎sud‏ كربونيل» أى ‎C(=0) NHA‏ ت § ‎C(=0) NA;‏ — أو ل هالوجين؛ أو هيدروكسى؛ أو ‎0A‏ أو سيانوء أو ‎(dif‏ ‎A‏ - لم عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري 9 أو ألكنيل به استبدال اختياري؛ أو ألكينيل به استبدال اختياري؛ ‎RP - )‏ يمثلها ‎(i)‏ أو ‎(iv) Sid) Sli)‏ أدناه:
    ‎YVA -‏ - ‎١ \‏ و 1 ‎a J Ti,‏ + 4 ‎J‏ أ ‎A i‏ ‎YY‏ م 1 ‎pi 5‏ : ‎١ 3‏ بسلسه ‎a‏ ‎NX‏ ‏3{ سب ‎Bn‏ ‏& ‎evans ١‏ ‎EY‏ ‎a Ne,‏ ‎RO - Vo‏ يمثلها بشكل مستقل عند كل موضع 11 أو » - ,© - ألكيل به استبدال بشكل 1 اختياري؛ أو 6 :© ألكنيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو ‎C6‏ - ألكاينيل به استبدال ‎WY‏ بشكل اختياري ؛ أو »- :© سيكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري ؛ أو ‎LAOH‏ ‎YA‏ - © عبارة عن ‎JY‏ “ أو ‎Wg‏ ‎PO - 4‏ عبارة عن مركب حلقي غير متجانس ‎Y‏ - ثم عبارة عن لت ‎J‏ مح أر ‎ORs‏ - أ ‎=NR*‏ يعلد أو ‎SR*‏ أو ‎=S 9‏ ‎Yv‏ - 85 عبارة عن 1ل ؛ أو ميثيل؛ ‎X - vy‏ عبارة عن ©؛ أو ‎NH JN‏ أو 5 ‎Y - ve‏ عبارة عن ‎NHC J -C(=0)N(A) J ~C(=O)NA J —C(=ONH‏
    CHC (= sl «= C(=0)CHp- ‏ت أر‎ CH; NH J «= C(=S)NH ‏مح )ءار‎ Yo ‏أر‎ —CESNQA) ‏أر‎ NAC(=0) J « ‏أ 0 - أو -(0 )0 - ببرازين‎ ‏أو مركب حلقي غير متجانس به 0 ذراتء‎ NACH, ‏أو‎ «CHNA ‏ال‎ ‏أو مركب حلقي غير متجانس به‎ Ads ‏عن حلقة عطرية أحادية أو‎ se 87 - YA ‏وحيث‎ RY” ‏و‎ 87 - RY ‏استبدال اختياري ببديل واحد أو أكثر يتم اختياره من‎ Ya ‏إما بواسطة رابطة أحادية مثل التيثرء أو من خلال اندماج‎ " Y " ‏ب ترتبط 187 مع‎ ‏الحلقتين؛‎ BIS ‏حلقي يتضمن رابطة وذرتين حلقيتين تشترك فيهما‎ 9 ‏أو‎ «—SONH ‏أو — (0-) © —« أو 80 = أو‎ «CH, ‏عبارة عن‎ 8“ - YY ‏أو رابطة أحادية مثل التيثر‎ = S(=0)- ‏أو‎ «— S— 4 ‏أو0 -ء‎ «— C(=O)NH- vy WRT ‏إلى 8 أو مركب حلقي غير متجانس به 0 ذرات يتصل ب‎ RT ‏تصل من‎ ‏بواسطة رابطة أحادية أو بواسطة اندماج حلقي يتضمن رابطة وذرتين حلقيتين‎ Yo ‏تشترك فيهما كلتا الحلقتين؛ أو رابطة فردية مثل التيثر‎ 7 ‏عبارة عن مركب حلقي غير متجانس به استبدال اختياري أو أريل به استبدال‎ 89 - vy ‏به استبدال اختياري؛ أو موفولينيل- 1811 به استبدال‎ R" ‏اختياري أو بيبرازيل-‎ 9 ‏؛‎ C(=0)A ‏اختياري أو‎ v4 ‏"لع عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ أو‎ - 3 ‏أو‎ - CEONH, ‏أو‎ pasta ‏هيدروكسى؛ أو أرايل؛ أو سيانوء أو‎ 3 C J « C(=0NHA (NHC (=0)A ‏أر‎ NA; J ‏ات‎ NHA ‏ميقيل 58« أى‎ 3 « — OA J ‏يفختدرف)‎ $v ‏أو‎ - SONH, J S0,A ‏أو‎ ACOH J ‏!لج عبارة عن تلت ء أو ألكيل»‎ - 1 ‏ه = أى -ألكيل‎ (= OR’ ‏ت أ‎ SO,NHAR® 4 ‏ت‎ SONA, J SO,NHA ‏م‎ ‏مفلاره جح ؛ أر‎ J «C(=O)NHA ‏أر‎ «C(=ONH, J —C(=0)A J R° 3 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً من المركب المذكور.‎ = © (=0)0A 1
    YY)
    - YY. —
    م - - تمثل رابطة قد تكون رابطة أحادية أو رابطة مزدوجة؛ شريطة أن يتم تتفصل 4 الروابط المزدوجة المتعددة عن بعضها برابطة أحادية واحدة على الأقل.
    ‎١‏ 7 - مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ للإستخدام في علاج حالات الإكتئاب ‎Y‏ والقلق العام وإضطرابات الشهية وحالات العتة والإضطرابات الجنونية وعدم القدرة على “- النوم والإضطرابات المعدية المعوية وإضطرابات الحركة والإضطرابات الهرمونية وحالات 1 التقلص الوعائى والخلل في الوظائف الجنسية؛ لإحدى الكائنات الحية يكون في حاجة لهذا العلاج .
    ‎١‏ ؟ - طريقة لعلاج إنسان أو حيوان يعانى من حالات الإكتئاب والقلق العام وإضطرابات ‎Y‏ الشهية وحالات العتة والإضطرابات الجنونية وعدم القدرة على النوم والإضطرابات المعدية 1 المعوية وإضطرابات ‎AS all‏ والإضطرابات الهرمونية وحالات التقلص الوعائى والخلل في 3 الوظائف الجنسية عن طريق بإعطاء هذا الكائن مقدار فعال من مركب له الصيغة )1( أو © الصيغة )1( أو الصيغة )1( أو الصيغة ‎(IV)‏ أو الصيغة ‎(V)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من 1 المركب المذكور.
    ‎١‏ ؛ — مركب له الصيغة ) ع171):
    ‎0 ‏1ج‎ : ¥ X OR" R? O Vie
    ‎١7١ -‏ - حيث: ؛ - ,8 تمثل عند كل موضع وبشكل مستقل هيدروجين أو ‎JST‏ به إستبدال إختيارى 0 أو سيكلو ألكيل به إستبدال إختيارى أو ثيوميثوكسى أو ‎NHA‏ - أو ‎NA;‏ - أو - ‎NHC(=0)A 1‏ أو ‎sud‏ كربونيل أو ميثوكسى أو 11174 (0- - ‎~C(=0)NA; J‏ ل أو هالوجين أو هيدروكسى أو 08 - أو سيانو أو أريل؛ ‎A - A‏ تكون الكيل به إستبدال إختيارى أو سيكلو ألكيل به إستبدال إختيارى أو الكنيل 1 به إستبدال إختيارى أو الكينيل به إستبدال إختيارى؛ ‎RZ - ٠١‏ يتم تمثيلها بواسطة ‎(i)‏ أو ‎(ii)‏ أو ‎(ii)‏ أو ‎(iv)‏ أدناه: ٍ ‎ro koro y‏ © 1 بن 88 ‎Jo R i’‏ © ‎Ne‏ ننس / حصنن ا ‎ii} (ii) a (iv)‏ ل - ‎BR‏ يمثلها بشكل مستقل عند كل موضع 11 أو » - ,6 - ألكيل به استبدال بشكل ‎‘VY‏ اختياري » أو ‎Lg‏ © ألكنيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو ‎cl‏ - ألكاينيل به ‎Kk‏ استبدال بشكل اختياري ؛ ‎of‏ - :© سيكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري ؛ أو
    ‎.AOH Vo‏ 1 - « عبارة عن ؟ أو “ أو 4 ‎Po VY‏ عبارة عن مركب حلقي غير متجانس ‎VA‏ للع عبارة عن +- ,© - ألكيل» و عبارة عن ©؛ أو 8 أو ‎oN‏ أو ‎NH‏ أو ملح مقبول ‎٠‏ صيدلانياً من المركب المذكور ‎YY‏
    ‎YY -‏ - ‎١‏ 0 -— مركب له الصيغة ‎(VIf)‏ : 0 ‎Y‏ ‎١‏ 1ج ‎x H‏ 0 2 ‎HCI‏ ‏حيث : ¢ - ,8 تمثل عند كل موضع وبشكل مستقل بهيدروجين أو ألكيل به إستبدال إختيارى 8 أو سيكلو ‎JST‏ به إستبدال إختيارى أو ثيوميثوكسى أو ‎NHA‏ - أو ‎JNA;‏ - ‎NHC(=0)A 1‏ أو ‎sud‏ كربونيل أىو ‎—C(=O)NHA‏ أو ‎—C=O0)NA,‏ أو هالوجين ل أو هيدروكسى أو 08 - أو سيانو أو أريل؛ ‎A‏ - لم _تكون الكيل به إستبدال إختيارى أو سيكلو ألكيل به إستبدال إختيارى أو الكنيل 4 به إستبدال إختيارى أو الكينيل به إستبدال إختيارى» ‎٠١‏ - 82 يتم تمثيلها بواسطة )1( أو ‎(ii)‏ أو ‎(ii)‏ أو ‎(iv)‏ أدناه: ) 1 ‎AAS‏ ‎Eo‏ الجخ 6 ‎IQ‏ َم © ‎Ri py I n‏ وح 7 ‎N N : N‏ ‎NS NR Ne‏ \ / م ¢ ‎R2‏ ‎C ii (ii) ] . {iii} (ivi }‏ ‎VY‏ اختياري ؛ أو - :© سيكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري ؛ أو ‎AOH‏ ‎ - VY‏ « عبارة عن ‎١‏ أو “أو 6. ‎٠‏ - < عبارة عن مركب حلقي غير متجانس؛ و3 عبارة عن ©؛ أو 8 أو ‎oN‏ أو ‎NH‏ ‎Vo‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من المركب المذكور. ‎IV)‏
    ‎YYY -‏ - ‎١‏ + — مركب له الصيغة (ع71): > الام ‎Y‏ ‎ZF x L‏ 2 ‎HCI‏ ‎Vig‏ ‏7 حيث: ‎Ry - ¢‏ تمثل عند كل موضع وبشكل مستقل بهيدروجين أو ألكيل به إستبدال إختيارى 0 أو سيكلو ألكيل به إستبدال إختيارى أو ميثوكسى أو ثيوميثوكسى أو ‎NHA‏ - أو ‎—NHC(=0)A 5 NA, 1‏ أو ‎sid‏ كربونيل أو ‎—C(=0)NHA‏ § يفت رمح - ل أو هالوجين أو هيدروكسى أو 0/8 - أو سيانو أو أريل؛ ‎A - A‏ تكون الكيل به إستبدال إختيارى أو سيكلو ألكيل به إستبدال إختيارى أو الكنيل به إستبدال إختيارى أو الكينيل به إستبدال إختيارى» ‎١‏ - 11 تمثل مجموعة ‎AS Jl‏ ‎١١‏ - 82 يتم تمثيلها بواسطة )1( أو ‎(ii)‏ أو ‎(ii)‏ أو ‎(iv)‏ أدناه: ‎arp do anf VY‏ تخطعة ‎N N‏ 1 ! ‎i Pr P wf p‏ د وذ 0 / ا ‎Ne‏ دج لح ‎BN‏ . \“ ‎R /‏ ‎R3‏ ‎ii fii) {iii} (ivi‏ ‎VY‏ - 83 يمثلها بشكل مستقل عند كل موضع 1ل أو » - ,6 - ألكيل به استبدال بشكل ‎٠‏ اختياري ؛ أو »- :© ألكنيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو ‎Cp‏ - ألكاينيل به استبدال ‎Vo‏ بشكل اختياري ؛ أو 6- :© سيكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري « أو 011 4 - « عبارة عن ‎JY‏ “أو ¢
    -74؟7 - ‎VY‏ - © عبارة عن مركب حلقي غير متجانس» و7 عبارة عن ©؛ أو 58 أو ل أو ‎NH‏ ‎YA‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من المركب المذكور. ‎١ ١‏ - مركب للصيغة ‎:(VIh)‏ ‏0 ‏~ ‏0 م | لامج ‎N‏ ا ‎X Ng?‏ 2 ‎Vih‏ ‏حيث: ‎dR! - ¢‏ عند كل موضع وبشكل مستقل بهيدروجين أو ألكيل به إستبدال إختيارى © أو سيكلو ألكيل به إستبدال إختيارى أو ميثوكسى أو ثيوميثوكسى أو ‎NHA‏ - أو ‎NA, 1‏ أو ‎NHC=0)A‏ - أو ‎sud‏ كربونيل ‎J‏ متتل روح - ‎NA; J‏ رمح - ل أو هالوجين أو هيدروكسى أو 08 - أو سيانو أو أريل؛ ‎A - A‏ تكون الكيل به إستبدال إختيارى أو سيكلو ألكيل به إستبدال إختيارى أو الكنيل 4 به إستبدال إختيارى أو الكينيل به إستبدال إختيارى» ‎R2 — ٠‏ يتم تمثيلها بواسطة ‎(i)‏ أو 0 أو ‎(iii)‏ أو ‎(iv)‏ أدناه: ‎N Na N N 1)‏ ‎IQ‏ 4 بن 1 صم ‎y oh‏ ( ‎N N fo‏ ‎RNR NR No‏ ا“ ‎R /‏ ‎R2‏ ‎i (ii) {iii} {iv‏
    — مجم ‎Y Y‏ — ‎RP - VY‏ يمثلها بشكل مستقل عند كل موضع 11 أو ء - ,© - ألكيل به استبدال بشكل ل اختياري ؛ أو ؛ - ,© ألكنيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو ‎Cy‏ - ألكاينيل به استبدال ‎Kk‏ بشكل اختياري ؛ أو ‎Cy‏ سيكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري ؛ أو 011م؛ ‎Yo‏ - « عبارة عن ‎JY JY‏ ¢ اه — ‎P‏ عبارة عن مركب حلقي غير متجانس ¢ وخر عبارة عن 0 أو ‎S‏ أو ‎«N‏ أو ‎«NH‏ ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من المركب المذكور. ‎A ١‏ - عملية لتحضير مركب له الصيغة ) ‎(VIe‏ : ‎Wie‏ 1 ‎Nd‏ ‎AR Y‏ سس ا بي ‎L.‏ ‎TT‏ ‎v‏ تتضمن ‎Jeli‏ مركب الصيغة ‎1(VId)‏ ‏طحم ‎ce‏ : ٍٍِ رك ‎or NY ) ¢‏ هالوجين ° مع ‎HR?‏ في وجود محفز وقاعدة. ‎١‏ 9- عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(VIf)‏ : اج ‎i 2 OH Y‏ ‎R {‏ ‎HCI‏ ‎vif‏
    ‎v‏ تتضمن تسخين مركب له الصيغة (716): ب 1 : مم ‎a ! ¢‏ ‎aS 5 A LR‏ حب © في وجود ‎aan‏ وماء . ‎٠ ١‏ - عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(Vig)‏ : ب بي ‎LY]‏ ‎ZF x L‏ ‎RZ‏ ‎HCl‏ ‎Vig‏ ‏¥ تتضمن إستبدال مجموعة الهيدروكسيل لشق كربوكسيلات الذي له الصيغة ‎H(VIH)‏ ‏ب ‏3 باج ‎H‏ 2 ‎R? 5‏ ‎HCI‏ ‎Vif‏ ‎is dc gana 0‏ . ‎VV‏
    ‎YYV -‏ - ‎-١١ ١‏ عملية لتحضير مركب الصيغة (1715): 0 ‎Y‏ ~ ‎H‏ ا ام ببح 2 ‎rd‏
    ‎Vih ‎(VIE) ‏تتضمن تفاعل مركب الصيغة‎ v
    ‎0
    ‏اج ‎X H $‏ ‎Rr 5‏ ‎HCI‏ ‎vif‏ ‏° مع 7. حيث 87 تكون حلقة عطرية أحادية أو ثنائية أو حلقة غير متجانسة بها إستبدال إختيارى ببديل واحد أو أكثر يتم إنتقائه من 87-8 و ‎RY‏ حيث يتم توصيل ‎RD‏ مع 7 ‎VY‏ إِما برابطة أحادية أو بإندماج حلقي؛ ‎R® - A‏ تكون - ‎CH,‏ -ار - رمحن - ‎J‏ - يه - أر تتلاره؟ = 5 ‎C(=0)‏ ‎A‏ 4 أو - 0 - أو - 58 - أو - )8(=0 - أو مركب حلقي غير متجانس مكون ‎Ya‏ من خمس ذرات يتصل مع 7 بإندماج حلقي أو رابطة أحادية مثل ‎«il‏ ‎١١‏ - 8 تكون مورفولين به إستبدال إختيارى ببديل واحد على الأقل يتم إنتقائه من ‎A‏ ‎VY‏ أو ثيو مورفولين أو ببرازين - ‎RY‏ أو أريل به إستبدال إختيارى أو مركب حلقي ‎VY‏ بها إستبدال إختيارى أو ‎~C(=0)CA‏ ‎VE‏ -- "لج تكون ألكيل به إستبدال إختيارى أو سيكلو ألكيل به إستبدال إختيارى أو ‎Vo‏ هيدروكسى أو أريل أو سيانو أو هالوجين أو ‎-CEO)NH,‏ أو ميثيل ثيو أو - ‎NHA 1‏ 5 يقل - ‎C=0)NHA J NHC(=0)A J‏ - أر ‎J C= ONA;‏
    ‎VY‏ خرن - ‎YA‏ - 0 !لج تكون ‎4-H‏ ألكيل أر ‎SO,NHA 4 - SO.NH, 5 - SOA J AOH‏ ‎ROA <i J—CE=OR® J - SONHAR® 4 — SONA; of - V4‏ ‎C(=0)A 0 ٠‏ أر ‎C(= ONHA J C (= O)NH,‏ أ ‎J C(=O)NA,‏ - ‎C(=0)0A AA‏ ‎—-\Y \‏ عملية لتحضير مركب الصيغة ‎(VIh)‏ : 0 = 1 [ له بن 2 حر 0 2 ‎Vih‏ ‎v‏ تتضمن ‎Je lil‏ مركب الصيغة ‎:(VIg)‏ ‎Sy‏ ‏0 ‎L 4‏ حص ‎HCI‏ ‎Vig‏ ‏° مع ‎(QR;‏ حيث ‎RT‏ تكون حلقة عطرية أحادية أو ثنائية أو حلقة غير متجانسة بها إستبدال 1 إختيارى ببديل واحد أو أكثر يتم إنتقائه من 87-185 و ‎cam RO‏ تتصل ‎R‏ مع ‎WY‏ ‎VY‏ برابطة أحادية أو بإندماج حلقي: ‎A‏ - .6 تكون - يت = ا - ‎C(=0)‏ -ار = :50 - ‎C(=0) § — SONH J‏ 9 1 أو - 0 - أو - 8 - أو - ‎S(=0)‏ - أو مركب حلقي غير متجانس مكون
    ‎٠١‏ من خمس ذرات متصل مع ‎RT‏ بإندماج حلقي أو رابطة أحادية ‎ul) Jie‏ ‎RT - ١١‏ تكون مورفولين به إستبدال إختيارى ببديل واحد على الأقل يتم إنتقائه من ‎A‏ ‎١‏ أو ثيو مورفولين أو ببرازين - !8 أو أريل به إستبدال إختيارى أو مربك حلقي 1 بها إستبدال إختيارى ‎C(=0) CA J‏ -؛ ‎١‏ - "ل تكون الكيل به إستبدال إختيارى أو سيكلو ألكيل به إستبدال إختيارى أو ‎Vo‏ هيدروكسي أو أريل أو سيانو أو هالوجين أو 11132 (0 )6 - أو ميثيل ثيو أو - ‎-NA, § NHA 1‏ § م روح ‎OA § C(=O)NA;, § - C(=O)NHA J NHC‏ ‎VY‏ — ‎YA‏ - الج تكون ‎H‏ - أو ألكيل أر ‎AOH‏ أر ‎SONA, 4 - SONH, 3 — SOA‏ 4 -أى ‎C=0)A JR J sf J-CE=OR® J - SONHAR’‏ ‎C(=0)NHA 4 C (= O)NH;, J Y.‏ أر ‎C(=0)NA;‏ أر ‎—C(=0)0A‏
SA02220710A 2001-01-16 2002-03-11 مركبات حلقية غير متجانسة علاجية SA02220710B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26210701P 2001-01-16 2001-01-16
SE0103650A SE0103650D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Therapeutic heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02220710B1 true SA02220710B1 (ar) 2007-01-20

Family

ID=26655583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02220710A SA02220710B1 (ar) 2001-01-16 2002-03-11 مركبات حلقية غير متجانسة علاجية

Country Status (15)

Country Link
US (4) US6812225B2 (ar)
EP (1) EP1353913A2 (ar)
JP (1) JP4280067B2 (ar)
KR (2) KR20080079341A (ar)
CN (1) CN100509794C (ar)
AR (2) AR035733A1 (ar)
AU (1) AU2002217742B2 (ar)
BR (1) BR0206512A (ar)
CA (1) CA2434152A1 (ar)
IL (1) IL156595A0 (ar)
MX (1) MXPA03006250A (ar)
NO (1) NO20033203L (ar)
NZ (2) NZ535574A (ar)
SA (1) SA02220710B1 (ar)
WO (1) WO2002055012A2 (ar)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
CN100509794C (zh) 2001-01-16 2009-07-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗性杂环化合物
SE0103646D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic chroman compounds
SE0103649D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
SE0103648D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinolone compounds
US6963002B2 (en) * 2003-07-04 2005-11-08 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
GB0322510D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1814551A2 (en) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005286793A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7767677B2 (en) 2004-09-20 2010-08-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
PA8663501A1 (es) 2005-02-17 2006-11-09 Wyeth Wyeth Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilcondensados
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
DE602006013828D1 (en) 2005-07-27 2010-06-02 Hoffmann La Roche 4-aryloxy-chinolin-derivate als 5-ht6-modulatoren
UY29896A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
WO2007053093A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Astrazeneca Ab Chroman compounds as 5 ht1b antagonists
UY29892A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
AR059356A1 (es) * 2006-02-14 2008-03-26 Astrazeneca Ab Nuevos radioligandos
WO2007097697A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds that are 5ht1b modulators
WO2008142623A2 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Piramal Life Sciences Limited Tumor necrosis factor - alpha inhibitors
WO2008148840A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
CN101678019B (zh) 2007-06-08 2016-03-30 詹森药业有限公司 哌啶/哌嗪衍生物
JO2972B1 (ar) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في مشتقات بيبيريدين/ بيبيرازين
CA2687918C (en) 2007-06-08 2016-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AU2009202232B2 (en) * 2008-06-04 2013-10-03 Resmed Limited Patient Interface Systems
CA2725933C (en) 2008-06-05 2018-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist
US20140182600A1 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 3M Innovative Properties Company Filtering face-piece respirator having welded indicia hidden in pleat
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
RS62899B1 (sr) 2017-01-23 2022-03-31 Cadent Therapeutics Inc Modulatori kalijumovih kanala
TWI827677B (zh) 2018-09-18 2024-01-01 美商尼坎醫療公司 作為src同源-2磷酸酶抑制劑之稠合三環衍生物
MX2021004647A (es) 2018-10-22 2021-08-16 Novartis Ag Formas cristalinas de moduladores de los canales de potasio.
BR112022010924A2 (pt) 2019-12-06 2022-09-06 Vertex Pharma Tetra-hidrofuranos substituídos como moduladores de canais de sódio
AU2021342568B2 (en) 2020-09-21 2025-04-03 Landos Biopharma, Inc. Nlrx1 ligands
KR20240031300A (ko) 2021-06-04 2024-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널 조절제로서의 n-(하이드록시알킬 (헤테로)아릴) 테트라하이드로푸란 카르복스아미드
TW202404969A (zh) 2022-04-22 2024-02-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之雜芳基化合物

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1428186A (en) * 1972-06-21 1976-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Chromone derivatives
US3862143A (en) 1972-12-04 1975-01-21 Warner Lambert Co Substituted chromone-3-carbonitriles, carboxamides and carboxylic acids
US3937837A (en) 1972-12-04 1976-02-10 Warner-Lambert Company Substituted chromone-3-carbonitriles, carboxamides and carboxylic acids useful for preventing asthmatic symptoms
DE2731566A1 (de) 1977-07-13 1979-02-01 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von neuen chromon-derivaten, sowie ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
FR2453170A1 (fr) * 1979-04-06 1980-10-31 Clin Midy Acides 5-(2-hydroxy-3-thiopropoxy)chromone-2-carboxyliques et leurs applications comme medicaments presentant notamment des proprietes antianaphylactiques et antiallergiques
EP0104018A3 (en) * 1982-09-21 1985-06-26 FISONS plc Benzopyran, benzothiapyran and quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE3413007A1 (de) * 1984-04-06 1985-10-17 Audi AG, 8070 Ingolstadt Lenkeinrichtung fuer ein kraftfahrzeug
DE3579390D1 (de) 1984-06-22 1990-10-04 Beecham Group Plc Wirksame benzopyranverbindungen.
GB8515389D0 (en) 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
IT1190405B (it) 1985-10-22 1988-02-16 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US5112856A (en) 1986-08-15 1992-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic treatment of intestinal inflammation by administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
US5387587A (en) 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US5171865A (en) 1988-02-29 1992-12-15 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Process for the preparation of optically active 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid derivatives and intermediates thereof
ATE99303T1 (de) 1989-04-27 1994-01-15 Upjohn Co Substituierte 3-amino-chromane.
US5420151A (en) 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
SE8904361D0 (sv) 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
DE4140542A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
AU6936194A (en) * 1993-06-10 1995-01-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 8-(2-aminoalkoxy)fluorochroman derivative
JPH11511156A (ja) 1995-08-11 1999-09-28 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ビフェニル（チオ）アミドおよびビフェニルエタン（チオ）オン誘導体、その製造方法ならびに５−ｈｔ▲下１ｄ▼ 受容体拮抗薬としてのその使用
SE9601110D0 (sv) 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
JP2001506995A (ja) 1996-12-19 2001-05-29 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｎ−ピペラジン−１−イルフェニル−ベンズアミド誘導体
WO1998027080A1 (en) 1996-12-19 1998-06-25 Agrevo Uk Limited Chromones useful as fungicides
FR2760014B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-09 Adir Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2199645C (en) * 1997-03-11 1999-06-29 Apotex Inc. Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
FR2761358B1 (fr) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0874043A1 (de) * 1997-04-10 1998-10-28 Preussag AG Verfahren zur Herstellung von Biomasse mittels Photosynthese
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
ATE252575T1 (de) * 1997-07-25 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung
SE9703377D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703379D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
WO1999051401A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Acs Industries Inc. Antimicrobial scrub pad
FR2782515B1 (fr) 1998-08-21 2000-09-22 Adir NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
GB9818914D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
CZ20012444A3 (cs) * 1999-01-07 2002-02-13 American Home Products Corporation Arylpiperazinylcyklohexylindolové deriváty pro léčbu deprese
WO2001016127A1 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chromone derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
JP2001261657A (ja) 2000-03-17 2001-09-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体
CN100509794C (zh) 2001-01-16 2009-07-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗性杂环化合物
CA2433950A1 (en) 2001-01-16 2002-07-18 Timothy Davenport Therapeutic chromone compounds
SE0103649D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1353913A2 (en) 2003-10-22
JP2004517128A (ja) 2004-06-10
AU2002217742B2 (en) 2008-02-21
US20030013708A1 (en) 2003-01-16
US20050009818A1 (en) 2005-01-13
IL156595A0 (en) 2004-01-04
CN100509794C (zh) 2009-07-08
WO2002055012A2 (en) 2002-07-18
KR100864356B1 (ko) 2008-10-17
NO20033203L (no) 2003-09-02
US6812225B2 (en) 2004-11-02
AR068413A2 (es) 2009-11-18
NZ535574A (en) 2006-07-28
WO2002055012A3 (en) 2002-11-14
CN1527827A (zh) 2004-09-08
BR0206512A (pt) 2004-01-06
JP4280067B2 (ja) 2009-06-17
KR20030069213A (ko) 2003-08-25
KR20080079341A (ko) 2008-08-29
NZ526697A (en) 2005-05-27
US7285662B2 (en) 2007-10-23
AR035733A1 (es) 2004-07-07
MXPA03006250A (es) 2003-09-22
NO20033203D0 (no) 2003-07-15
US7045514B2 (en) 2006-05-16
CA2434152A1 (en) 2002-07-18
US20050182050A1 (en) 2005-08-18
US20080076759A1 (en) 2008-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA02220710B1 (ar) مركبات حلقية غير متجانسة علاجية
ES3039586T3 (en) Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
CN103936716B (zh) 具蕈毒碱受体拮抗剂和β2肾上腺素受体激动剂活性的二酰胺化合物
JP6051210B2 (ja) 有機化合物
WO2019043214A1 (en) glutarimide
CN108395443B (zh) 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
JP7091336B2 (ja) ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤
KR20230040953A (ko) 치환된 피페리딘 화합물 및 이의 적용례
ES2565515T3 (es) Derivados de 2-oxo-1-pirrolidinil imidazotiadiazol
RS63603B1 (sr) Sredstva za indukciju apoptoze
JP2016506935A (ja) イミダゾピリジン化合物及びその使用
EA029743B1 (ru) Модуляторы ядерного транспорта и их применение
KR20130098269A (ko) 테트라히드로카르볼린 유도체
CN108137557A (zh) Nrf2调节剂
JP2009513495A (ja) 癌の治療において有効な新規のピロロジヒドロイソキノリン
ES2929140T3 (es) Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat
KR102588426B1 (ko) 치환 디히드로피롤로피라졸 유도체
TW202206413A (zh) Gpr52調節劑及其使用方法
KR20170097069A (ko) 광범위 활성을 가진 항박테리아 화합물
JP2023503330A (ja) カンナビノイド誘導体
CN104418842B (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CA2814795A1 (en) 6-amido derivatives of 4,5a-epoxymorphinans for treatment of pain
TW201118070A (en) Prodrugs of a piperidinyl derivative as modulators of chemokine receptor activity
TW202333671A (zh) 氘化有機化合物及其用途
JP2019501954A (ja) １，４−ジカルボニル−ピペリジル誘導体