[go: up one dir, main page]

SA00210018B1 - مركبات عطرية حلقية غير متجانسة aromatic heterocyclic antiinflammatory كعوامل مضادة للالتهاب antiinflammtory - Google Patents

مركبات عطرية حلقية غير متجانسة aromatic heterocyclic antiinflammatory كعوامل مضادة للالتهاب antiinflammtory Download PDF

Info

Publication number
SA00210018B1
SA00210018B1 SA00210018A SA00210018A SA00210018B1 SA 00210018 B1 SA00210018 B1 SA 00210018B1 SA 00210018 A SA00210018 A SA 00210018A SA 00210018 A SA00210018 A SA 00210018A SA 00210018 B1 SA00210018 B1 SA 00210018B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
urea
pyrazol
tert
butyl
naphthalen
Prior art date
Application number
SA00210018A
Other languages
English (en)
Inventor
بيير اف. سيريللو
ثوماس ايه. جيلمور
يوجين آر. هيكي
جون آر. ريجان
لين- هوازهانج
Original Assignee
بوهرينجر أنجلهيم فارماسيوتكالز ، أنك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بوهرينجر أنجلهيم فارماسيوتكالز ، أنك filed Critical بوهرينجر أنجلهيم فارماسيوتكالز ، أنك
Publication of SA00210018B1 publication Critical patent/SA00210018B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمركبات عطرية حلقية مخلطة aromatic heterocyclic compounds جديدة بالصيغة (I) حيث Ar2 ،Arl، Xو Q ،L موصوفة في هذا البيان. ويكون استخدام المركبات في تر اكيب صيدلية pharmaceutic compositions مفيدا في معالجة امراض diseases أو حالات مرضية pathological conditions يرافقها التهاب inflammation مثل الأمراض الالتهابية المزمنة chronic inflammatory diseases. ويتعلق الاختراع كذلك بعمليات لتحضير هذه المركبات.

Description

Y aromatic heterocyclic ‏مركبات عطرية حلقية غير متجانسة‎ antiinflammatory ‏كعوامل مضادة للالتهاب‎ ‏الوصف الكامل‎ المجال التقني للاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات عطرية حلقية غير متجانسة ‎aromatic heterocyclic‏ وجديدة بالصيغة ‎:)١(‏ )0 ‎X‏ ‎Ars 0 Ar Q‏ ‎M2‏ ‎١‏ ‎H H‏ حيث الرموز يتف ‎Qs L ¢X ¢Ar,‏ كما ستعرف ‎coal‏ وتعمل هذه المركبات على ‎lain‏ إنتاج السيتوكينات ‎cytokines‏ التى تؤثر فى عمليات حدوث الالتهابات ‎inflammations‏ ولذلك تكون مفيدة فى معالجة الأمراض والحالات المرضية التي يرافقها التهاب مثل الأمراض الالتهابية المزمنة ‎chronic inflammatory diseases‏ ويتعلق الاختراع ‎La‏ بعمليات لتحضير هذه - المركبات وبتراكيب صيدلية تشتمل عليها. خلفية الاختراع إن عامل النخر الورمي ‎tumor necrosis factor (TNF)‏ و إنشرلوكيسن-١‏ ‎interleukin-1 (IL-1)‏ هما مادتان حيويتان مهمتان يشار إليهما ‎Las‏ بالسيتوكينات الالتهابية v
الأولية ‎proinflammatory cytokines‏ وهي تسبباء؛ مع جزيئات أخرى عديدة ذات علاقة؛ حدوث الاستجابة الالتهابية ‎inflammatory response‏ المرافقة للتمييز المناعي للعوامل المسببة للخمج ‎infectious agents‏ وتلعب الاستجابة الالتهابية 90 1 ‎Lala‏ في الحد من
الأخماج المرضية ‎pathogenic infections‏ والتحكم بها. : وتكون المستويات المرتفعة من السيتوكينات ‎Auli) cytokines‏ الأولية مرافقة أيضا لعدة أمراض ذاتية المناعة ‎diseases of autimmunity‏ مثل متلازمة الصدمة السمية ‎shock syndrome‏ عن«ه» التهاب المفاصل شبه الروماتزمي ‎rheumatoid arthritis‏ الالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ الداء السكري ‎diabetes‏ ومرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowl disease (IBD)‏ (انظر ما جاء عن سي . إيه. دينارلو ‎Dinarello, C.
A.‏ ‎ve‏ ومعاونيه» في مجلة ‎Rev.
Infect.
Disease‏ المجلد 1 ص )0 9484 ١م).‏ وفي هذه الأمراضء يسبب تزايد الالتهاب المزمن الكثير من الاضطرابات الوظيفية الفسيولوجية الملاحظة أو يزيد من حدتها. فعلى سبيل المثال؛ تغزو الخلايا الملتهبة النسيج الزلالي شبه الروماتزمي ‎rheumatoid synovial tissue‏ مما يؤدي إلى إتلاف الغضاريف والعظام (انظر ما جاء عن ‎Ad‏ ‏ي. كوتش .8 ‎Koch, A.‏ ومعاونيه في مجلة ‎of Invest.
Med‏ المجلد 47 ص 78ح ©155م). وتتمثل طريقة مهمة ومقبولة لمعالجة هذه الأمراض باستخدام العقاقير في تخفيض مستوى السيتوكينات وم:ا0ن» الالتهابية الأولية ‎TNF he‏ (المشار إليه ‎Lad‏ ب 17170 وهو عبارة عن شكله الحر الذي تفرزه ‎(secreted cell-free form LAN‏ و10-]1. ويخضع العديد من العلاجات المضادة للسيتوكينات ‎cytokines‏ حالياً لتجارب سريرية. وقد ثم توضيح فعاليتها باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة ‎monoclonal antibody‏ موجه ضد ‎TNFa‏ في عدد من ‎Y.‏ الأمراض ذاتية المناعية ‎autoimmune diseases‏ (انظر ما ‎ela‏ عن بي. هيث ‎P.‏ ,11681 في ‎laa‏ 4 بعنوان ‎An Engineered Human IgG4 Anti-TNFo Antiybody'‏ :000571" في ملتقى ‎IBC‏ حول مضادات السيتوكينات ‎cytokine antagonists‏ مدينة فيلادلفيا ‎«Philadelphia‏ ‏ولاية بنسلفانيا ‎(Pennsylvania‏ 4 9-7 7/أبريل» 9951 ١م).‏ وتشمل طرق المعالجة هذه معالجة التهاب المفاصل شبه الروماتزمي؛ داء كرون ‎Crohns disease‏ والتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis ve‏ (انظر ما ‎ela‏ عن ئي. سي. سي. رانكين .© ‎Rankin, B.C.‏ ومعاونيه في
¢
مجلة ‎British J.
Rheum.‏ المجلد ‎(YO‏ ص 47-774 97 ام وما جاء عن دبليو. إيه. ستاك ‎Stack, W.
A.‏ ومعاونيه في مجلة ‎(Lancer‏ المجلد 44 7 ص 2571-) ‎٠ م١ 29Y oY‏ ويعتقد أن الجسم المضاد أحادي النسيلة يعمل عن طريق الارتباط مع كل من ‎TNFa‏ القابل
للذوبان ‎TNF‏ المرتبط بالغشاء. وقد تم إنتاج مستقبلة ‎receptor‏ لب ‎TNFa‏ القابل للذوبان بواسطة الهندسة الجينية؛ وتتفاعل هذه المستقبلة مع 17050 بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة أعلاه للأجسام المضادة أحادية النسيلة الموجهة ضد ‎(TNFa‏ حيث يرتبط كلا العاملين مع ‎TNFa‏ القابل للذوبان مما يقلل من تركيزه. وقد ثبت مؤخر أن أحد تراكيب هذه المستقبلة؛ ويسمى إنبريل ‎(pa) Enbrel‏ شركة ايميونكس ‎dImmunex‏ مدينة سياتل ‎(Seattle‏ ولاية واشنطن ‎(Washington‏ » كان فعالا في معالجة © التهاب المفاصل شبه الروماتزمي في تجربة سريرية في الطورالثالث ‎Jad)‏ ما جاء عن بروور ‎Brower‏ ومعاونيه في مجلة ‎«Nature Biotechnology‏ المجلد ‎Vo‏ ص ‎AYE‏ ‏5 ١م).وثبت‏ أن شكلا آخراً لمستقبلة ‎«TNFa‏ وهو 45-2081 ‎Ro‏ (من شركة هوفمان- لاروش إنك. ‎Hoffman- LaRoche Inc.‏ مدينة نيوتلي ‎(Nutley‏ ولاية نيوجيرسي ‎(New Jersey‏ كان فعالاً في معالجة نماذج حيوانية مختلفة مصابة بالتهاب رئثوي تحسسي ‎allergic lung inflammation Vo‏ وإصابة رئوية ‎.acute lung injury sala‏ و 45-2081 ‎Ro‏ عبارة عن جزيء خيمري مأشوب ‎recombinant chimeric molecule‏ مكون من مستقبلة ‎TNF‏ بشسري القابلة للذوبان طولها 00 كيلو دالتون مرتبطة بمنطقة الرزة ‎hinge region‏ لجين 1 ذي السلسلة الثقيلة ومعبر عنها في الخلايا حقيقية النواة ‎eukaryotic cells‏ (انظر ما جاء عن رنزيتي 1 ومعاونيه في مجلة ‎Res.‏ 00100006 المجلد 47 ص ‎VEY‏
ا
ويشترك ‎IL-1‏ في العديد من عمليات الإصابة بالأمراض في صورة جزيء مستفعل مناعي ‎.immunological effector molecule‏ وقد تم اختبار مضادة مستقبلة ‎(IL-1 ra) IL-1‏ في تجارب سريرية بشرية. وقد أظهرت فعالية في معالجة التهاب المفاصل شبه الروماتزمي (أنتريل ‎cAntril‏ أمجين ‎(Amgen‏ وفي تجربة سريرية بشرية في ‎em sal‏ أدى ‎IL-lra‏ ‎Yo‏ إلى تقليل معدل الوفيات عند المرضى المصابين بمتلازمة الصدمة الإنتاتية
١ ‏المجلد‎ Nutrution ‏(اتظر ما جاء عن دينارلو 160 في مجلة‎ septic shock syndrome ‏ص 4947؛ 290 )2( والالتهاب العظمي المفصلي عبارة عن مرض بطيء التقدم يتميز بتلف‎ synovial fluid ‏في السائل الزلالي‎ IL-1 ‏ويلاحظ وجود‎ articular cartilage ‏الغضروف المفصلي‎ ‏وقد تبين‎ ٠. ‏للمفاصل المصابة بالالتهاب العظمي المفصلي‎ cartilage matrix ‏والقالب الغضروفي‎ ‏أن مضادات 11-1 تثبط تحلل مكونات القالب الغضروفي في نماذج تجريبية مختلفة لالتهماب‎ ٠ «Biomed Pharmacother ‏في مجلة‎ «Chevalier ‏(انظر ما جاء عن شيفالير‎ arthritis ‏المفاصل‎ ‏وسيطاً في الاسستتباب القلبي‎ nitric oxide (NO) ‏ويعتبر‎ .)م١1997‎ «OA ‏ص‎ 5١ ‏المجلد‎ ‏ووظيفة جهاز المناعة‎ neurotransmission ‏النقل العصبي‎ «cardiovascular homeostasis (Sle ll ‏وقد تبين مؤخراً أن له تاثيرات مهمة في إعادة تشكيل العظام‎ immune function ‏عبارة عن محفزات فعالة لإنتاج‎ TNF IL-1 Jie cytokines ‏عصوط. والسيتوكينات‎ remodeling ve ‏عبارة عن جزيء منظم مهم في العظم ويؤثر على الخلايا من السلالة البانية‎ NO ‏و‎ NO ‏ما جاء عن إيفانز‎ hai) osteoclast lineage ‏والسلالة الناقضة للعظم‎ osteoblast lineage ‏للعظم‎ ‏وتبين‎ ٠ ‏ام‎ 1957 Fer ‏ص‎ VY ‏المجلد‎ oJ Bone Miner Res. ‏ومعاونيه في مجلة‎ 5 ‏الذي يؤدي إلى الداء السكري المعتمد على‎ beta-cell ‏أن تعزيز إتلاف خلايا بيتا‎ a Bl ‏يعتمد على 1-.]1. وقد يحدث بعض هذا‎ insulin dependent diabetes mellitis ‏الإنسولين‎ Vo ‏والثرمبوكسانات‎ prostaglandins ‏من خلال مؤثرات أخرى مثل البروستاجلاندينات‎ ‏ويمكن أن يؤثر 11-1 على هذه العملية بالتحكم بمستوى التعبير عن كل من‎ .000*»065 ‏وسنتثارز أكسيد النتربك المستحث‎ cyclooxygenase 1! 1] ‏الأكسجيناز الحلقي‎ ‏ومعاونيه؛ في مجلة‎ McDaniel Juda ‏(انظر ما جاء عن مك‎ inducible nitric oxide synthetase (PVT YE ‏ص‎ YY ‏المجلد‎ Proc. Soc. Exp. Biol. Med Y.
Ala Sans! ce unl cytokines SS fad fl clade Gt of asi ‏يزداد بفعل‎ COX-2 ‏وقد تبين أن التعبير عن‎ .inducible cyclooxygenase (COX-2) ‏المستحث‎ ‏الحلقي‎ Slaw ‏ويعتقد بأن 0-2 عبارة عن الشكل الإسوي‎ cytokines ‏السيتوكينات‎ ‏عن إم. كيه. أوبانيون‎ ela ‏المسؤول عن حدوث الالتهاب (انظر ما‎ cyclooxygenase ‏ص‎ «AY ‏المجلد‎ «Proc. Nalt. Acad. Sci. ‏ومعاونيه في المجلة الأمريكية‎ MK. O’Banion Yo
‎Wags (a) 97 (EAAA‏ لذلك؛ من المتوقع ان تكون مثبطات السيتوكينات ‎IL-1 Jie cytokines‏ فعالة في معالجة الاضطرابات التي تعالج ‎Wa‏ باستخدام مثبطات ‎COX‏ مثل ‎NSAIDs‏ (عقاقير غير ستيرويدية مضادة للالتهابات ‎(nonsteroidal anti-inflammatory drugs‏ المعروفة. وتشمل هذه الاضطرابات الألم الحاد والمزمن بالإضافة إلى أعراض الالتهاب والمرض القلبي ‎.cardiovascular disease ste c‏
وقد تم توضيح ارتفاع مستوى سيتوكينات ‎cytokines‏ عديدة أثناء الإصسابة بمرض التهاب الأمعاء ‎(IBD)‏ الفاعل. وكان هناك عدم توازن في إفراز 11-1 و 11-1:8 في الغشاء المخاطي المعوي عند المرضى المصابين ب 180. والانتاج غير الكافي ل 1-1:8 داخلي المنشأ 5 قد يساهم في تولد مرض التهاب الأمعاء ‎hil)‏ ما جاء عن كومينيلي ‎Ve‏ 01 ومعاونيه في مجلة ‎cdliment Pharmacol Ther.‏ المجلد ‎٠١‏ ص 494 37 ‎(pV‏ ‏ويتميز مرض ألزهايمر ‎Alzheimer disease‏ في وجود رواسب بروتينية نشوانية-بيتا ‎cbeta-amyloid protein deposits‏ تشابكات لبيفية عصيية ‎neurofibrillary tangles‏ واختلال وظيفقي كوليني ‎cholinergic dysfunction‏ في جميع المنطقة الحشصينية ‎hippocampal region‏ ومن المحتمل أن يكون التلف البنيوي والتلف الأيضي الذي يحدث في - مرض ألزهايمر ناتجاً عن الارتفاع المستمر في انتاج ‎IL-1‏ (انظر ماجاء عن هولدن ‎Holden‏ ومعاونيه في مجلة ‎Med Hypootheses‏ المجلد 45 ص 004 190 ١م‏ . وقد ‎Ts‏ أن ل 11-1 دوراً في توليد مرض فيروس نقص المناعة عند البشر ‎human immunodeficiency virus (HIV)‏ كما ‎Cd‏ ارتباط 11.188 بشكل واضح بالحالات الالتهابية الحادة وبالمراحل المرضية المختلفة في الاضطرابات الوظيفية الفسيولوجية ‎Y.‏ للإصابة ب ‎ad HIV‏ (انظر ما جاء من كريزر ‎Kreuzer‏ ومعاونتيه في مجلة ‎«Cling Exp.
Immunol.‏ المجلد ‎٠4‏ ص 08 59 ٠١م).‏ ولكل من ١-1و ‎A La TNF‏ بمرض ما حول السن ‎periodontal disease‏ وقد يعزى سبب عملية التلف المرافقة لمرض ما حول السن إلى عدم انتظام إنتاج كل من 11-1 ‎TNF‏ (انظر ما جاء عن
.)م١‎ 390 (YI ‏ص‎ ١١ ‏المجلد‎ Oral Dis.
Alas ‏في‎ Howells) o
ل كما أن السيتوكينات ‎cytokines‏ الالتهابية الأولية ‎TNFa Jia‏ و 1118 تعتبر من المسببات الهامة للصدمة الإنتانية وما يرافقها من اختلال الوظيفة القلبية الرئثوية ‎ccardiopulmonary dysfunction‏ متلازمة ضيق التنفس الحادة ‎acute respiratory distress syndrome (ARDS)‏ والقصور العضوي المتعدد ‎multiple organ‏ ‎failure 0‏ كما أن ل ‎TNFa‏ دوراً في حدوث الدنسف ‎cachexia‏ وتحلل العضلات ‎muscle degradation‏ المرافقين للإصابة ب ‎HIV‏ (انظر ما جاء عن لاديفيرتاً ‎Lahdiverta‏ ‏ومعاونيه في مجلة ‎J Med.‏ مي المجلد ‎(AO‏ ص ‎IAA (YA‏ ١م).‏ ويرافق السمنة ‎opesity‏ ‏زيادة نسبة الإصابة بعدوى؛ الداء السكري والمرض القلبي الوعائي. وقد لوحظ وجود شذوذ في التعبير عن ‎TNFa‏ في كل من الحالات المرضية السابقة (انظر ما ‎ela‏ عن لوفريدا ‎١‏ 8 ومعاونيه» في مجلة ‎(FASEB‏ المجلد ‎VY‏ ص ‎OV‏ 5948 ١م).‏ وذكر أن لمستويات ‎TNFa‏ المرتفعة صلة باضطرابات أخرى تتعلق بالأكل مثل فقدان الشهية ‎anorexia‏ والنهام العصبي ‎bulimia nervosa‏ وقد وجد تشابه في الاضطرابات الوظيفية الفسيولوجية بين فقدان الشهية العصبي والدنف السرطاني ‎cancer cachexia‏ (انظر ما جاء عن هولدن ‎Holden‏ ومعاونيه في مجلة ‎(Med Hypotheses‏ المجلد 597 ص 7 ‎١‏ 19570م). وقد ‎aay‏ أن ‎(HU21L‏ وهو عبارة عن مثبط لإنتاج ‎(TNFa‏ يحسن من عواقب ‎lay)‏ الدماغية المغلقة ‎brain injury‏ 010560 في نموذج تجريبي ‎La)‏ ماجاء عن شوهامي ‎Shohami‏ ومعاونيه في مجلة ‎Newroimmunol‏ ل المجلد ‎VY‏ ص 4+ 997١م).‏ ومن المعروف أن مرض التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ يرافقه التهابء وقد ذكِر أن السيتوكينات ‎Jie cytokines‏ 11-1 و1105 تزيد من حدة هذا المرض. وفسي نموذج حيواني؛ تبين أن مضادة لمستقبلة 11-1 تبط تكوين الخطوط الدهنية ‎fatty streak formation‏ (انظر ما جاء عن إلهاج ‎Elhage‏ ومعاونيه؛ في مجلة
(pYAAA ‏ص 47ت‎ AY ‏المجلد‎ Circulation ‏وقد كان التعبير الشاذ عن سنتشاز أكسيد النتريك المستحث‎ ‏في‎ hypertension ‏مر افقاً لمرض ارتفاع ضغط الدم‎ inducible nitric oxide synthetase (iNOS) ‏ومعاونيه في مجلة‎ Chou ‏جرذ مصاب بارتفاع ضغط الدم بشكل تلقائي (انظر ما جاء عن شو‎ 70
A
‎chypersension‏ المجلد ‎YY‏ ص ‎VEY‏ 1554١م).‏ ول ‎IL-1‏ دور في التعبير عن ‎IONS‏ ولذلك قد يكون له دور في توليد مرض ارتفاع ضغط الدم (انظر ما جاء عن سينج ‎Singh‏ ‏ومعاونيه في مجلة ‎J Hypertension‏ عورف المجلد 9ك ص ‎AVY‏ 1956 )2( . كما تبين أن 11-1 يحث التهاب العنبية ‎uveitis‏ في الجرذان والذي يمكن ‎٠‏ تثيطه بمعيقات ‎Lol‏ (انظر ما جاء عن زوان ‎Xuan‏ ومعاونيه في مجلة ‎Ocular Pharmacol. and Ther.‏ ل المجلد ‎VE‏ ص ‎YY‏ 9948 ١م).‏ وقد تبين أن السيتوكينات ‎«cytokines‏ بما في ذلك 1سآاء ‎«GM-CSF 5 TNF‏ تنبه تكاثر أرومات اللوكيميا نخاعية المنشأ الحادة ‎acute myelogenous leukemia blasts‏ (انظر ما جاء عن بروسيرود ‎Bruserud‏ في مجلة ‎Leukemia Res.‏ المجلد ‎«Ye‏ ص 8ت 195 1١م)‏ . وتبين أن 11-1 كان ضرورياً لحدوث التهاب ‎٠‏ الجلد التماسي التهيجي والتجحسسي ‎irritant and allergic contact dermatitis‏ ويمكن تفادي التحسس الجلدي السطحي ‎epicutaneous sensitization‏ بإعطاء جسم أحادي النسيلة مضاد ل 11.1 قبل وضع مولد الحساسية ‎allergen‏ فوق الجلد ‎ail)‏ ما جاء عن مولز ‎Muller‏ ‏ومعاونيه في مجلة ‎J Contact Dermat.‏ سم المجلد ‎oY‏ ص ‎(A480 AY‏ والبيانات الناتجة من فئران فقدت الوعي بسبب 11-1 تدل على التأثير الخطير لهذا السيتوكين ‎cytokine Vo‏ في حدوث الحمى ‎fever‏ (انظر ما ‎cla‏ عن كلوجر ‎Kluger‏ ومعاونيه في مجلة ‎«Clin. Exp. Pharmacol Physiol.‏ المجلد ‎Yo‏ ص ‎(239A VE)‏ وتعمل مجموعة من السيتوكينات ‎Lay cytokines‏ في ذلك ‎(IL-8 5 IL-6 IL-1 (TNF‏ على تفعيل الطور الحاد النمطي في الحمى» ‎«malaise dll‏ الألم العضلي منعلداه» الصداع ‎cheadache‏ فرط الأيض الخلوي ‎cellular hypermetabolism‏ والاستجابات المتعددة للغدد الصماء ‎multiple endocrine‏ والإنزيمات ‎enzymes Y.‏ (انظر ما ‎ela‏ عن بيزيل ‎Beisel‏ في مجلة. ‎Cling Nutr‏ ل ‎cam‏ المجلد ‎OY‏ ص ‎٠ 6 490 (AVY‏ ويتم إنتاج هذه السيتوكينات ‎cytokines‏ الالتهابية بشكل سريع بعد الكلم ‎-pathogenic organism invasion ‏أو غزو الكائنات الحية الممرض‎ trauma ‏وقد تم ربط سيتوكينات ‎cytokines‏ التهابية أولية أخرى بحالات مرضية مختلفة. فيرتبط 11-8 بتدفق الخلايا البيضاء المتعادلة ‎neutrophils‏ إلى مواقع الالتهاب أو الإصابة. ومن ‎ye‏ خلال إعاقة الأجسام المضادة لب ‎IL-8‏ تم إثبات دور 11-8 في إصابة الأنسجة التي يرافقها
ارتفاع مستوى الخلايا البيضاء المتعادلة في الالتهاب الحاد (انظر ما جاء عن هارادا ‎Harada‏ ‏ومعاونيه في مجلة ‎Molecular Medicine Today‏ المجلد ‎oY‏ ص ‎EAY‏ 995 ١م).‏ ولذلك يمكن أن يكون مركب مثبط لإنتاج 11-4 مفيدا في معالجة الأمراض التي تتسببها على الأغلب الخلايا البيضاء المتعادلة مثل السكتة الدماغية ‎stroke‏ والاحتشاء العضلي القلبي
‎«myocardial infraction °‏ عند استخدامه بمفرده أو بعد المعالجة بعقار حال للجلطة ‎thrombolytic therapy‏ الإصابة الحرارية ‎cthermal injury‏ متلازمة ضيق التنفس عند البالغين ‎cadult respiratory distress syndrome (ARDS)‏ الإصابة العضوية المتعددة التالية للكلم ‎OL multiple organ injury secondary to trauma‏ كبيبات الكلى الحاد ‎cacute glomerulonephritis‏ المرض الجلدي ‎dermatoses‏ الذي يرافقه التهابات
‎ve‏ حادة؛ التهاب السحايا القيحي الحاد ‎acute purulent meningitis‏ أو اضطرابات أخرى في الجهاز العصبي المركزي ‎«central nervous system‏ ديلزة ‎hemodialysis pall‏ استخراج كريات الدم البيضاء ‎cleukopherisis‏ المتلازمات المرتبطة بنقل الخلديا المحببة ‎granulocyte transfusion‏ والالتهاب المعوي القولوني المنكرز ‎enterocolitis‏ 016010112108.
‏وتحفز الحمة الأنفية ‎rhinovirus‏ إنتاج سيتوكينات ‎cytokines‏ التهابية أولية ‎vo‏ مختفة؛ غالبا ‎IL-8‏ مما يؤدي إلى حدوث أمراض عرضية مثل التهاب الأنف الحاد ‎acute rhinitis‏ (انطر ما جاء عن وينثر ‎Winther‏ ومعاونيه في مجلة ‎«dm.
J Rhinol.‏ المجلد ‎VY‏ ص ‎AY‏ 548 لم). وتشمل أمراض أخرى يحدثها ‎IL-8‏ ذوى العضلة القلبية ‎myocardial ischemia‏ وإعادة التروية ‎reperfusion‏ مرض التهاب الأمعاء وأمراض أخرى عديدة.
‏7 وقد وجد أن للسيتوكين ‎cytokine‏ الالتهابي الأولي 6 علاقة باستجابة الطسور الحاد. ويعتبر ‎IL-6‏ عامل نمو ‎growth factor‏ في عدد من الأمراض الورمية ‎oncological diseases‏ بما في ذلك الورم النخاعي المتعدد ‎multiple myeloma‏ وحثل خلايا البلازما ‎plasma cell dyscrasias‏ المرتبط به (انظر ما جاء عن تريون ‎Treon‏ ومعاونيه في مجلة ‎«Current Opinion in Hematology‏ المجلد 0 ص 47 1348 ١م)‏ . وقد تبين كذلك بأنه
‎IL-6 ‏وسيط مهم للالتهاب في الجهاز العصبي المركزي. وقد 08( وجود مستويات مرتفعة من‎ vo
٠ في العديد من الاضطرابات العصبية بما في ذلك متلازمة الخرف والإيدز ‎AIDS dementia complex‏ مرض أالزهايمر ‎cAlzheimer's disease‏ تصلب الشرايين المتعدد ‎cmultiple sclerosis‏ القرحة الذئبية الحمراء الجهازية ‎«systemic lupus erythematosus‏ وكلم الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system (CNS) trauma‏ والتهاب السحايا ° الفيروسي والبكتيري ‎viral and bacterial meningitis‏ (انظر ماجاء عن جرول ‎Gruol‏ ‏ومعاونيه في مجلة ‎cMolecular Neurobiology‏ المجلد ‎Vo‏ ص ‎dos, (AV 51 FV‏ ‎IL-6‏ دورآً كبيرا في حدوث مسامية العظم ‎osteoporosis‏ وفي نماذج فأرية؛ تبين بأنه يؤثر على ارتشاف العظم ‎bone resorption‏ ويحث فعالية الخلايا الناقضة للعظم ‎osteoclast activity‏
Development and Comparative ‏ومعاونيه في مجلة‎ Ershler ‏عن إرشلر‎ ela Ls ‏(انظر‎ ‎Ve‏ 017 المجلد ‎١7١‏ ص 8977 11997م). وتوجد اختلافات سيتوكينية مميزة؛ مثلاً في مستويات ‎D6‏ في الأجسام الحية بين الخلايا الناقضة للعظم الخاصة بعظم سوي والخاصة بعظم مأخوذ من مرضى مصابين بمرض باجث ‎Paget's disease‏ (انظر ما جاء عن ‏ميلز ‎Mills‏ ومعاونيه في ‎Calcif Tissue Int. Asa‏ المجلد ‎WY‏ ص 016 ‎(MY‏ وقد تبين أن عدداً من السسيتوكينات ‎cytokines‏ لها صلة بالدنف السرطاني ‎.cancer cachexia‏ ويمكن ‎ve‏ تقليل ‎sad‏ المتغيرات الرئيسية للدنف بالمعالجة بأجسام مضادة ل 11-6 أو بمضادات مستقبلة ‎IL-6‏ (انظر ما ‎ela‏ عن ستراسمان ‎Strassmann‏ ومعاونيه في ‎«Cytokins Mol. Ther. Jaa‏ المجلد ‎٠‏ ص ‎٠١7‏ 21990( ومن خلال أمراض خمجية عديدة؛ مثل الإنفلونزا ‎influenza‏ ‎(ay‏ أن ‎IFN alphas IL-6‏ يمثلان عاملين رئيسيين في تكوين الأعراض ومقاومة العائل ‏(انظر ما ‎ela‏ عن هيدن ‎Hayden‏ ومعاونيه في مجلة ‎Cling vest.‏ المجلد ‎١٠١١‏ ص ات ‏© 0 1148١م).‏ ويساهم التعبير المفرط عن 11-6 في عدد من الأمراض بما في ذلك الورم النخاعي المتعدد؛ التهاب المفاصل شبه الروماتزمي»؛ مرض كاستلمان ‎(Castleman's disease‏ الصدفية ‎psoriasis‏ ومسامية العظم التالية لانقطاع الطمث ‎postmenopausal osteoporosis‏ (انظر ما جاء ‏عن سمبسون ‎Simpson‏ ومعاونيه في ‎Sci Alaa‏ نرم المجلند 3 ص 745يى اك ١م‏ . ‏وكانت المركبات المعيقة لإنتاج السيتوكينات ‎cytokines‏ بما في ذلك 11-6 و1808 فعالة في منع
١١ حدوث فرط الحساسية الجلدي المنفعل ‎passive cutaneous anaphylaxis‏ في الفقران (انظر ما ‎ela‏ عن شولز ‎Scholz‏ ومعاونيه في مجلة ‎Med Chem.‏ ى المجلد ‎5١‏ ص ‎٠050‏ 4348 ١م).‏ و ‎GM-CSF‏ عبارة عن سيتوكين ‎cytokine‏ التهابي أولي آخر يرتبط بعدد من الأمراض العلاجية. ولا يؤثر على تكاثر وتمييز الخلايا الجذعية ‎cells‏ 5:00 فقط بل ينظم كذلك خلايا أخرى عديدة لها علاقة بالالتهاب الحاد والمزمن. وقد أجريت محاولات لاستخدام ‎GM-CSF‏ ‏في معالجة عدد من الحالات المرضية تشمل التثام جروح الحروق ‎<burn-wound healing‏ إزالة الطعم الجلدي ‎skin-graft resolution‏ بالإضافة إلى التهاب الغشاء المخاطي المستحث بالركود الخلوي ‎cytostatic‏ والمعالجة بالأشعة ‎radiotherapy‏ (انظر ما جاء عن ماسوكي ‎Masucci‏ في مجلة ‎(Medical Oncology‏ المجلد ‎OF‏ ص 484 58437 ٠١م) ‎sams.‏ أن ‎GM-CSF‏ يلعب دوراً أيضاً في تضاعف فيروس نقص المناعة عند البشر 1117 في خلايا من سلالة الملتهمات الكبيرة ‎macrophage lineage‏ لها علاقة بمعالجة الإيدز (انظر ما جاء عن كرو ‎Crowe‏ ‏ومعاونيه في مجلة ‎Journal of Leukocyte Biology‏ المجلد 717 ص ‎(VAY EY‏ ويتميز الربو الشعبي ‎bronchial asthma‏ بحدوث التهاب في الرئتين. وتشمل السيتوكيتات ‎cytokines‏ ‏المرتبطة به 614-057 وغيره (انظر ما جاء عن لي ‎Slee‏ مجلة ‎JReoll‏ .)م١‎ 548 ON ‏ص‎ YY ‏المجلد‎ Physicians Lond ‏في عدد من الأمراض. فهو يرتبط بزيادة‎ interferon y (IFNy) 7 ‏ويساهم إنترفيرون‎ ‏العائل‎ Jad ‏الذي يعتبر سمة مرضية نسجية رئيسية في مرض رد‎ collagen ‏ترسب الكولاجين‎ ‏في مجلة‎ Parkman ‏عن باركمان‎ ela ‏(انظر ما‎ graft-versus-host disease ‏للطعم‎ ‎ES ‏م . وبعد عملية غرس‎ ١خخحم‎ YY oo ‏المجلد‎ «Curr Opin Hematol. ‏أحد المرضى بالإصابة بلوكيميا حادة نخاعية المنشأ‎ (235 kidney transplantation 1. ‏وأظهر التحليل الارتجاعي لسيتوكينات دم محيطي‎ acute myelogenous leukemia ‏وتتوافق هذه المستويات‎ IFN y ‏و‎ GM-CSF ‏مستويات مرتفعة من‎ peripheral blood cytokines
Burke ‏عن بورك‎ ela ‏المرتفعة مع إرتفاع في عدد الخلايا البيضاء من الدم المحيطي (انظر ما‎ ‏ويمكن ربط الإصابة‎ (P1990 AVY ‏ص‎ ٠5 ‏المجلد‎ Leuk Lymphoma ‏ومعاونيه في مجلة‎ ‏بالداء السكري المعتمد على الإنسولين (النوع الأول) مع تراكم خلايا -7 المنتجة ل 7 1507 في‎ vo ٠.46
ب
Ablumunits ‏عن أبلومونيس‎ ola ‏(انظر ما‎ pancreatic islet cells ‏جزر البنكرياس‎ WIA ومعاونيه في مجلة ‎oJ duroimmun‏ المجلد ‎OY‏ ص ‎(a) TAN VY‏ . ويؤدي ‎IFNy‏ مع ‎‘INF‏ ‏2 و11-6 إلى تنشيط معظم خلايا-7 من الدم المحيطي قبل تطور الإصابات في الجهاز العصبي المركزي لأمراض مثل التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis (MS)‏ ومتلازمة الخرف ° والإيدز (انطر ما ‎ela‏ عن مارتينو ‎Martino‏ ومعاونيه في مجلة 17و27 ‎«ann‏ المجلد ‎«EY‏ ص ‎(Tt‏ 494 1م). وتؤدي إصابات التصلب العصيدي إلى مرض شرياني قد يؤدي إلى إحتشاء قَلبي ومخي ‎and cerebral infarction‏ عنل«ه. ويرافق هذه الإصابات وجود العديد من الخلايا المناعية المنشطة وخاصة خلايا- ‎T‏ والملتهمات الكبيرة. وتُنتج هذه الخلايا مقادير كبيرة من السيتوكينات ‎cytokines‏ الالتهابية الأولية ‎«TNF Jie‏ 11-1 و ‎IFNy‏ ويعتقد بأن هذه السيتوكينات ‎cytokines‏ تساهم في تعزيز انحلال خلايا العضلات الملساء الوعائية المحيطية ‎surrounding vascular smooth muscle cells‏ أو موتها المبرمج ‎programmed cell death‏ مما يؤدي إلى الإصابة بالتصلب العصيدي ‎Hh)‏ ما جاء عن جنج ‎Geng‏ في مجلة ‎(Heart Vessels Suppl‏ المجلد ‎OY‏ ص ‎L(V 49Y VY‏ وأنتجت الكائنات الحية المصابة ‏بالتحسس الخاضعة للاختبار ‎RNA) mRNA‏ الرسول ‎(messenger RNA‏ متخصص ب + ‎[FN‏ ‎Ve‏ بعد اتباع اختبار المناعة باستخدام سم فيزبولا ‎Vespula venom‏ (انظر ما جاء عن بوناي ‎Bonay‏ ومعاونيه في مجلة ‎(Clin Exp. Immunol.‏ المجلد ‎٠08‏ ص ‎AY VEY‏ )2( وقد تبين ‏أن التعبير عن عدد من السيتوكينات ‎cytokines‏ بما في ذلك ‎IFNy‏ يزداد بعد ظهور رد فعل ‏لفرط التحسس من النوع المتأخر ‎delayed type hypersensitivity‏ مما يدل على دور ‎IFNy‏ في ‏التهاب الجلد الاستشرائني ‎atopic dermatitis‏ (انظر ما جاء عن زيبيتوكسي ‎Szepietowski‏ ‏© - ومعاونيه في مجلة ‎Br J Dermatol,‏ المجلد 777 ص ‎٠580‏ 9997٠١م).‏ وأجريت دراسات حول أمراض الأنسجة والأنسجة المناعية في حالات الملاريا الدماغية المميتة ‎fatal cerebral malaria‏ ولوحظ ما يدل على ارتفاع مستوى 7 ‎[FN‏ وسيتوكينات ‎cytokines‏ ‏أخرى مما يدل على دوره في هذا المرض (انظر ما ‎ela‏ عن أدومسانجبتش ‎Udomsangpetch‏ ‏ومعاونيه في مجلة ‎dm. J Trop. Med Hyg‏ المجلد 57 ص )00 5949 ١م).‏ وتم التوصل »الى أهمية الجذور الحرة في توليد أمراض خمجية مختلفة. حيث يتم تفعيل تخليق
‎nitric oxide‏ استجابة للإصابة بعدوى فيروسات معينة بحث سيتوكينات ‎cytokines‏ التهابية أولية
‎«Proc.
Soc.
Exp.
Bio.
Med. ‏ومعاونيه في مجلة‎ Akaike ‏عن أكايك‎ ela ‏(انظر ما‎ IFN vy fia
‏المجلد 711 ص ‎CTE‏ 19548م). ويمكن أن يصاب المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد
‏ب (/1181) ‎hepatitis B virus‏ بشكل مزمن بالتليف ‎cirrhosis‏ والورم السرطاني الكبدي الخلوي
‎hepatocellular carcinoma °‏ ويمكن كبت التضاعف والتعبير الجيني الفيروسي في فئثران 0 ‎AN‏ جينياً مصابة ب ‎HBV‏ عن طريق أآلية بعد الانتتساخ ‎post-transcriptional mechanism‏ يتوسطها ‎IL-2 5 TNF IFN y‏ (اتظر ما ‎ela‏ عن شيزاري
‎. (2 190 751١ ‏ص‎ OV ‏المجلد‎ «Springer Semin Immunopathol ‏ومعاونيه في مجلة‎ 01
‏ويمكن أن يثبط ‎IFNy‏ ارتشاف العظم المستحث بالسيتوكين ‎cytokine‏ بشكل انثقائي ‎٠‏ ويبدو أنه
‎٠١‏ يؤدي ذلك عن طريق توسط ‎oxide (NO)‏ »1ه وهو عبارة عن جزيء منظم مهم في إعادة تشكيل العظام. وبصفته وسيط لمرض عظمي؛ قد يساهم 140 في أمراض مثل: التهاب المفاصل شبه الروماتزمي؛ انحلال العظم المرتبط بورم ومسامية العظم التالية لانقطاع الطمث
‎hail)‏ ما جاء عن إيفانز ‎Evans‏ ومعاونيه في مجلة ‎«J Bone.
Miner.
Res.‏ المجلد )3 ص
‎gene deficient mice ‏ولقد بينت الدراسات باستخدام فثران ناقصة الجينات‎ . م١‎ 9941 (Yu
‎Vo‏ أهمية إنتاج ‎IFNy‏ المعتمد على 1-12 في التحكم بالنمو الطفيلي ‎parasitic growth‏ المبكر. ومع أن هذه العملية لا تعتمد على ‎enitric oxide‏ يبدو أن التحكم بخمج مزمن يعتمد على ‎NO‏ (انظر
‎«Philos Trans R Soc Lond B Bio Sci ‏ومعاونيه في مجلة‎ Alexander ‏ما جاء عن ألكساندر‎
‏المجلد ‎(YoY‏ ص 7885 599١م).‏ ويعتبر ‎NO‏ موسع أوعية ‎vasodilator‏ مهم ويوجد دليل
‏مقنع على دوره في الصدمة الوعائية القلبية ‎cardiovascular shock‏ (انظر ما جاء عن كيلبورن
‎IFN ربتعيو ‏المجلد 47 ص 7/ا7؛ 15959م).‎ «Dis.
Mon.
Aaa ‏ومعاونيه في‎ Kilbourn - ٠ ‏ضروريا لتطور الالتهاب المعوي المزمن في أمراض مثل داء كرون ومرض التهاب‎ ‏التي‎ )604+( lymphocytes ‏الأمعاء؛ ويكون ذلك على الأرجح من خلال توسط الخلايا الليمفية‎ ‏في مجلة‎ Sartor ‏(انظر ما جاء عن سارتور‎ THI ‏ربما تكون بالنمط الظاهري‎
‎IgE ‏ويقترن مستوى‎ ٠. ‏المجلد ١٠؛ الملحق 7 ص 47 956 1م(‎ Aliment Pharmacol Ther.
‎ve‏ مرتفع في المصل مع أمراض استشرائية مختلفة مثل الربو الشعبي والتهاب الجلد
Vi ‏المصل مما يوحي بدور‎ BIE ‏الاستشرائي. ويرتبط مستوى 17717 بشكل سلبي مع‎
Teramoto ‏في إصابة المرضى بأمراض استشرائية (انظر ما جاء عن تيراموتو‎ IFN . ‏ا‎ TAA VE ‏ص‎ YA ‏المجلد‎ Clin Exp Allergy ‏ومعاونيه في مجلة‎ ‏التهابي مذكور واحد‎ cytokine ‏ويمكن أن تكون المركبات التي تعدل إطلاق سيتوكين‎ ‏فعلى سبيل‎ cytokines ‏أو أكثر مفيدة في معالجة أمراض يرافقها إنتاج هذه السيتوكينات‎ ٠ ‏يشار‎ heteroaryl urea ‏يصف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 58/575574 مركبات‎ (Jl cytokines ‏مفيدة في معالجة أمراض تسببها السيتوكينات‎ Lily ‏تحمل بدائل عند‎ urea ‏عن مركبات‎ 0176777٠0 ‏وتكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏حلقي غير متجانس عند الذرة 18 وصفت بأنها مفيدة في معالجة‎ aryl ‏من‎ Say ‏الذرة !8 وتحمل‎ ‏والتصلب العصيدي.‎ hypercholesteroiemia pall ‏فرط كوليسترول‎ ١ cytokines ‏ويدعم الانجاز المذكور أعلاه المبدأ المتمتل في أن تثبيط إنتاج السيتوكينات‎ ‏في معالجة حالات مرضية مختلفة. وبعض العلاجات البروتينئية‎ Take ‏سيكون‎ ‏مازالت قيد التطوير في المراحل الأخيرة أو تمت الموافقة عليها‎ protein therapeutics ‏لاستخدامها في معالجة أمراض معينة. والعلاجات البروتينية مكلفة الإنتاج ويرافقها مشاكل من‎ ‏ثمة حاجة إلى إيجاد مركبات‎ cell stability ‏والثبات‎ bioavailability ‏حيث الوفرة الحيوية‎ ‏وذات درجات مثلى من الفعالية‎ cytokines ‏جديدة صغيرة الجزيئات مثبطة لإنتاج السيتوكينات‎ .safety ‏والسلامة‎ pharmacokinetic ‏الحركيات الدوائية‎ cefficacy ‏الوصف العام للاختراع:‎ cytokines ‏المتمثل في أن تثبيط إنتاج السيتوكينات‎ Tana) ‏يدعم الإنجاز المذكور أعلاه‎ ‏سيكون مفيدا في معالجة حالات مرضية مختلفة.‎ © ‏ولذلك؛ يتمثل هدف للاختراع في تزويد مركبات جديدة تشبط إطلاق السيتوكينات‎ ‏وعامل النخر الورمي.‎ interleukin-1 ١-نيكولرتنإ‎ Jie ‏الالتهابية‎ cytokines ‏ويتمثل هدف آخر للاختراع في تزويد طرق لمعالجة أمراض وحالات مرضية يرافقها‎ ‏التهاب مثل الامراض الالتهابية المزمنة.‎
Vo ‏في تزويد عمليات لتحضير المركبات الجديدة‎ Lad ‏للاختراع‎ AT ‏ويتمثل هدف‎ ‏المذكورة أعلاه.‎ ‏الوصف التفصيلي للاختراع:‎ :)[( ‏يوجه الاختراع الراهن نحو مركبات بالصيغة‎ 0 ‏تي ل رتم‎ 8 0 ‏تختار من المجموعات التالية:‎ heterocyclic group ‏يمثل مجموعة حلقية غير متجانسة‎ Ar tthiophene ‏و‎ furan «thiazole ¢oxazole ¢imidazole ¢pyrazole ¢pyrrolidine «pyrrole
Ry ‏أو‎ Ry Ry ‏بديلاً واحدآ أو أكثر من‎ Ar ‏حيث يمكن أن يحمل‎ Ve ctetrahydronaphthyl «isoquinoline ¢quinoline «naphthyl «phenyl J—— “a1 Ap, <indanyl <benzofuran <benzimidazole «tetrahydroisoquinoline <tetrahydroquinoline ‏منها اختيارياً بديلاً واحدآً إلى ثلاثة بدائل من مجموعات‎ JS ‏يحمل‎ indole ‏أو‎ indenyl ‘Ry ‏وهو عبارة عن سلسلة كربونية متفرعة أو غير‎ linking group ‏يمثل مجموعة رابطة‎ L 10 tcarbon ‏ذرات كربون‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏متفرعة ومشبعة أو غير مشبعة بها من‎ ‏أو 5؛‎ N «0 ‏واحدة أو أكثر على حدة ب‎ methylene ‏حيث يستعاض اختياريا عن مجموعة‎ 0x0 ‏واحدآ أو بديلين من مجموعة‎ Sa ‏وحيث تحمل المجموعة الرابطة المذكورة اختيارياً‎ ‏متفرعة أو غير متفرعة قد‎ ©, alkyl de sane ‏(أو تخلو منهما) وبديلاً واحداً أو أكثر من‎ thalogen ‏تحمل بديلاً واحدآً أو أكثر من ذرات‎ Y. ‏يختار من المجموعات التالية:‎ Q
V1 «benzimidazole ¢imidazole ¢pyridazine ¢pyrimidine «pyridine ¢naphthyl «phenyl (i imidazo [4,5- ‏و‎ oxazo[4,5-b]pyridine ¢naphthyridine ¢pyran «thiophene «furan ‏يحمل كلا منها اختيارياً بديلاً واحداً الى ثلاثة بدائل تختار من‎ cb]pyridine mono- or ‏مر )نا‎ <¢hydroxy ‏يرف‎ alkoxy ‏مرف‎ alkyl <halogen ‏المجموعات التالية:‎ ‏اختيارياً‎ phenyl ‏تحمل حلقة ال‎ Cus phenylamino ‏م و‎ alkyl-S(0),, <alkyl)amino °
Cis 5 Crs alkyl ¢halogen ‏بديلاً واحدآً أو بديلين يختاران من المجموعات التالية:‎ ‘alkoxy ¢l,4-dioxane ¢1,3-dioxanone ¢1,3-dioxolanone «tetrahydrofuran «tetrahydropyran ‏ب‎ ‎111010101106 sulfone «thiomorpholine sulfoxide «thiomorpholine «morpholine «cyclohexanol «cyclohexanone stetrahydropyrimidone «piperidinone «piperidine ٠١ «pentamethylene sulfone ¢pentamethylene sulfoxide <¢pentamethylene sulfide ‏يحمل‎ tetramethylene sulfone ‏و‎ tetramethylene sulfoxide stetramethylene sulfide ‏كلا منها اختيارياً بديلاً واحداً الى ثلاثة بدائل تختار من المجموعات التالية:‎ smono- or ‏من-معمتصةزابوللة م)حتة‎ alkyl c¢hydroxy ‏مره‎ alkoxy ‏ين‎ alkyl ¢Cy.3 alkoxy-C,; alkyl 3 phenylamino-C,_; alkyl ٠ ‏في مجموعة‎ nitrogen ‏ثانوي أو ثالثي حيث ترتبط ذرة ال‎ amine ¢Cps alkoxy (— «Ci alkyl ‏إسهاميا مع مجموعات تختار من الفئة التي تتألف من‎ amino ‏ال‎ ‏اختيارياً بديلاً واحداً أو‎ phenyl ‏حيث تحمل حلقة ال‎ phenyl ‏يرن و‎ alkoxyalkyl mono- or ‏و‎ hydroxy «C alkoxy chalogen ‏بديلين يختاران من المجموعات التالية:‎ phenyl ‏حيث تحمل حلقة لل‎ phenyl-S(0), ‏و‎ <Cy alkyl-S(0), ¢di-(Cy alkyDamino Y. chalogen ‏اختيارياً بديلاً واحداآ أو بديلين يختاران من المجموعات التالية:‎ tmono-or di-(Cy; alkyl)amino hydroxy «C4 alkoxy ‏يختار من المجموعات التالية:‎ R, ‏مهلجنا بشكل جزئي أو كلي‎ LOLI ‏متفرع أو غير متفرع؛ قد يكون‎ ©. alkyl ‏(أ)‎ ‏أو‎ naphthyl phenyl ‏الى ثلاثة بدائل تختار من‎ Taal ‏ويحمل اختيارياً بديلاً‎ Yo
١7
مجموعة حلقية غير متجانسة تختار من الفئة التي تتألف من ‎¢pyridinyl‏ 1جستتسنرص ‎isoxazolyl «furyl <thienyl ¢pyrazoly! <imidazolyl ¢pyrrolyl ¢pyridazinyl <pyrazinyl‏ و ‎tisothiazolyl‏ بحيث يخلو كل من ‎naphthyl phenyl‏ أو الحلقة غير المتجانسة المختارة من الفئة المذكورة أعلاه من البدائل أو يحمل بديلاً واحداً الى خمسة بدائل ° تختار من المجموعات التالية: هالوجين ‎alkyl chalogen‏ من متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختياريا بشكل جزئي أر كلي؛ ‎«Cy cycloalkyl‏ ‎cycloalkenyl‏ يي ‎Cy; alkyloxy «cyano shydroxy‏ مهلجن اختيارياً بشكل
جزنئني أو كلي؛ ‎NH,C(O)‏ ي ‎¢di(Cy.3)alkyl aminocarbonyl‏ (ب) ‎Cy; cycloalkyl‏ يختار ‏ من المجموعات التالية: ‎ccyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎bicyclohexanyl <bicyclopentanyl <cycloheptanyl ¢cyclohexanyl <cyclopentanyl ٠١‏ و ‎cbicycloheptanyl‏ وقد يكون اختيارياً مهلجناً ‎JS‏ جزني أو ‎JS‏ ويحمل اختيارياً ‎Tasty Shy‏ الى ثلاثة بدائل من مجموعات ‎«Cry alkyl‏ أو نظير ‎analog‏ من مجموعة ‎Cus cycloalkyl‏ يستعاض عن مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات ‎methylene‏ حلقية بمجموعات تختار على حدة من ‎O‏ 5؛ ‎>C=S >C=0 «CHOH‏ و
¢NH ye
(ج) ‎Cog alkenyl‏ متفرع وقد يكون اختيارياً ‎Gales‏ بشكل جزئي أو كلي؛ ويحمل اختيارياً ‎Sha‏ واحدا الى ثلاثة بدائل من ‎alkyl‏ ,© متفرع او غير متفرع؛ المعطم؛ ‎naphthyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة تختار من الفئة التي تتألف من ‎cpyridinyl‏ ‎sthienyl «pyrazolyl «inidazolyl «¢pyrrolyl «pyridazinyl <¢pyrazinyl «pyrimidinyl‏ ‎isoxazolyl «furyl Ye‏ و ‎«isothiazolyl‏ بحيث يخلو كل من ‎naphthyl phenyl‏ أو الحلقة غير المتجانسة من البدائل أو يحمل بديلاً واحدا الى خمسة بدائل تختار من المجموعات التثالية: ‎Ci alkyl <halogen‏ متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل جزني أو كلي؛ ‎«cyclohexanyl «cyclopentanyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎<hydroxy «bicycloheptanyl «bicyclohexanyl «bicyclopentanyl «cycloheptanyl‏
ها ‎alkyloxy «cyano‏ ىن مهلجن اختيارياً بشكل جزني أو ‎mono-or «NH,C(O) «JIS‏ الإصوطاعمبمدصندتةأبوالدر(يى0 )ل ؟ ‎cycloalkenyl (2)‏ بي يختار من المجموعات التثالية: ‎«cyclohexenyl «cyclopenteny!‏ ‎bicyclohexenyl «cycloheptadienyl ccycloheptenyl ccyclohexadienyl‏ و ‎cbicycloheptenyl °‏ حيث يمكن أن تحمل ‎cycloalkenyl de sane‏ من هذا القبيل اختيارياً بديلاً واحداً الى ثلاثة بدائل من مجموعات ‎(Cp; alkyl‏ (ه) ‎‘cyano‏ و ‎tpropoxycarbonyl 4 ethoxycarbonyl ¢methoxycarbonyl (3)‏ ‎R,‏ يختار من المجموعات التالية: ‎alkyl ١‏ ,© متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختياريا بشكل جزئي أو كلي؛ لودع ‎aroyl‏ ‎Ci alkoxy‏ متفرع أو غير متفرغ ومهلجن اختيارياً بشكل جزثي أو كلي؛ أ ‎methoxycarbonyl‏ ىق ‎‘phenylsulfonyl‏ ‎Ry‏ يختار من المجموعات التالية: ‎naphthyl «phenyl (i‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة تختار من الفئة التي تتألف من ‎«pyrazolyl <imidazolyl «¢pyrrolyl ¢<pyridazinyl «¢pyrazinyl ¢pyrimidinyl ¢<pyridinyl Veo‏ ‎ «thienyl‏ انض ‎cquinolinyl ¢isothiazolyl <isoxazolyl «tetrahydrofuryl‏ ‎<benzoxazolyl «benzofuranyl «benzimidazolyl «indolyl <isoquinolinyl‏ ‎¢pterindinyl ~~ «cinnolinyl <benzothiofuranyl <benzpyrazolyl <benzisoxazolyl‏ ‎purinyl ¢quinazolinyl ¢<quinoxalinyl ¢naphthylpyridinyl <phthalazinyl‏ و ‎tindazolyl‏ ‏7 حيث يحمل كل من ‎naphthyl phenyl‏ أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة اختيارياً بديلاً واحدآ الى خمسة بدائل تختار من المجموعات التالية: ‎alkyl‏ ,© متفرع أو غير متفرع؛ ‎naphthyl phenyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة تختار من الفئة المذكورة أعلاه؛ انرالة ,© متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل جزئي أو كلي؛ ‎«cycloheptanyl «cyclohexanyl «cyclopentanyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎alkyl «bicycloheptanyl ¢<bicyclohexanyl <bicyclopentanyl Yo‏ يرن ‎¢phenyl‏ مر ‎naphthyl‏ va
ابوالق ‎chydroxy <halo‏ مصلا ‎Cy alkloxy‏ مهلجن اختيارياً بشكل جزني أو كلي؛ ‎heteroaryloxy <naphthyloxy <phenyloxy‏ حيث يختار الشق الحلقي غير المتجانس من الفئة المذكورة ‎or di-(Cis)alkylamino camino «nitro «del‏ -مممسص ‎heterocyclylamino ¢naphthylamino «phenylamino‏ حيث يختار الشق الحلقي غير ° المتجانس من الفئة المذكورة أعلاه؛ ‎«NH,C(O)‏ الوالدريى0)-تكه ‎mono- or‏ ‎mono- or di-(Cy. ¢amino-Cys alkyl «Cs alkyl-C(O)-C,4 alky! <aminocarbonyl‏ ‎alkyl «di-(C,3)alkylamino-S(O), <amino-S(O), «)alkylamino-C,.s alkyl‏ ىرنا-يال
¢R;-C ys alkyl (Rg)N ‏و‎ Rg-C(O)-C,.s alkyl ‏نيال‎ alkoxy <indenyl <indanyl <benzocyclobutanyl ‏مدمج يختار من الفئة التي تتألف من‎ aryl ‏ب‎ ‎¢benzocyclohepteny! benzocycloheptanyl <tetrahydronaplthyl <dihydronaphthyl yo «cyclopentenopyridine ‏أو حلقة غير متجانسة مدمجة تختار من الفئة التي تتألف من‎ «cyclohexanopyrimidine «cyclopentanopyrimidine «cyclohexanopyridine «cyclopentanopyridazine scyclohexanopyrazine scyclopentanopyrazine «cyclohexanoquinoline «cyclopentanoquinoline scyclohexanopyridazine «cyclopentanoindole «cyclohexanoisoquinoline «cyclopentanoisoquinoline ye «cyclohexanobenzimidazole <cyclopentanobenzimidazole «cyclohexanoindole «cyclopentanoimidazole ~~ ¢«cyclohexanobenzoxazole «cyclopentanobenzoxazole ‏حيث‎ ¢cyclohexanothiophene ‏وى‎ cyclopentanothiophene «cyclohexanoimidazole ‏المدمجة أو الحلقة غير المتجانسة المدمجة من البدائل أو‎ aryl ‏تخلو مجموعة ال‎ phenyl ‏واحدآً الى ثلاثة بدائل تختار على حدة من المجموعات التالية:‎ Shay ‏أ تحمل‎ cpyridinyl ‏وحلقة غير متجانسة تختار من الفثة التي تتألف من‎ naphthyl thienyl «pyrazolyl ‏ابامعقندتد‎ ¢pyrrolyl ¢pyridazinyl ¢pyrazinyl <pyrimidinyl ‏متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً‎ Cig alkyl cisothiazolyl isoxazolyl «<furyl ‏أو‎ o> ‏مهلجن اختيارياً بشكل‎ ©, alkyloxy «cyano chalo ‏بشكل جزني أو كلي؛‎ ‏يختار الشق الحلقي غير‎ dus heterocyclyloxy «naphthyloxy ¢phenyloxy ‏كلي؛‎ Yo
المتجانس من الفئة المذكورة أعلداف ‎«amino «nitro‏ مصتصهابوالولي0)-تة ‎«mono- or‏ ‎heterocyclylamino ¢naphthylamino «phenylamino‏ حيث يختار الشق الحلقي غير المتجانس من . الفئة المذكورة أعلاة (ومإعيتلة ‎mono- or di-(Cis)alkyl‏ ‎alky!l-OC(O) aminocarbonyl‏ ير ‎alkyl‏ ب0-(0)0-ابوالة من متفرع أو غير ° متفرع؛ ‎alkyl ¢mono- or di-(C,.3)alkylamino-C,s alkyl ¢amino-C,.s alkyl‏ ينا مال ‎«Ry1-C(O)-C 5 alkyl «R;o-C,.5 alkoxy‏ و ‎tRi-Cius alkyl(Ri3)N‏ ج) ‎cycloalkyl‏ يختار من المجموعة التي تتألف من ‎ccyclohexanyl <cyclopentanyl‏ ‎bicyclohexanyl ¢bicyclopentanyl «cycloheptanyl‏ و ‎cbicycloheptanyl‏ حيث قد يكون ال ‎cycloalkyl‏ مهلجناً اختيارياا بشكل جزئي أو ‎JS‏ أو يحمل اختيارياً بديلاً واحدا ‎٠١‏ الى ثلاثة بدائل من مجموعات ‎alkyl‏ م0؛ د ‎«Cy, cycloalkenyl‏ يختار من المجموعات التالية: ‎ccyclohexenyl «cyclopentenyl‏ ‎Dbicyclohexeny! «cycloheptadienyl ccycloheptenyl «cyclohexadienyl‏ و ‎cbicycloheptenyl‏ حيث تحمل ‎4c sana‏ ال ‎cycloalkenyl‏ هذه اختيارياً بديلاً واحداً الى ثلاثة بدائل من ‎iC alkyl Ole sana‏ و ‎«acetyl (— yo‏ اتومعي ‎alkoxycarbonylalkyl‏ أو ‎¢phenylsulfonyl‏ ‏و) انوالة .© متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختياريا بشكل جزئي أو كلي؛ حيث ‎R‏ و يع يمكن أن يشكلان ‎be‏ اختياريا حلقة ‎phenyl‏ أو ‎pyridinyl‏ مدمجة؛ كل من ‎Rg‏ و ‎Ry;‏ يختار على حدة من: ‎hydrogen‏ و ‎Cig alkyl‏ متفرع أو غير متفرع 9 ومهلجن اختياريا بشكل جزئي أو كلي؛ كل من ‎«Rs Ry‏ مل ‎Rips Ry «Rig «Ry «Ry‏ يختار على حدة من المجموعات التالية: ‎imidazole «piperazine ¢piperidine «morpholine‏ و ‎ttetrazole‏ ‎=m‏ صفرء ‎YO)‏ ‏<صفرء ‎١‏ ؟؛ ‎VO) a= Yeo‏
YA
Ss ‏أو‎ 0 - * ‏وأحماض أو أملاح منها مقبولة فسيولوجيا.‎
An ‏لوجه أقل عمومية ومفضل؛ يتضمن الاختراع مركبات بالصيغة )1( حيث‎ ly .indenyl sl indanyl «tetrahydronaphthy! ¢naphthyl ‏يمثل‎ ‏ووفقا لوجه أقل عمومية وأكثر تفضيلاً؛ يتضمن الاختراع مركبات بالصيغة )1( حيث‎ .naphthyl ‏يمثل‎ Ar, (1) ‏لوجه آخر أقل عمومية وأكثر تفضيلاً؛ يتضمن الاختراع مركبات بالصيغة‎ By ‏كما وصف في الفقرة السابقة مباشرة؛ حيث:‎ ¢ pyrazole ‏أو‎ thiophene ‏رع يمتل‎ ¢ |-naphthyl Jie An ٠١ 6 ‏إلى‎ ١ ‏يمثل سلسلة كربونية متفرعة أو غير متفرعة ومشبعة أو غير مشبعة بها من‎ L ‏واحدة أو أكثر على‎ methylene ‏يستعاض اختيارياً عن مجموعة‎ Cus tcarbon ‏ذرات‎ ‏أو 5؛ وحيث تحمل المجموعة الرابطة المذكورة بديلاً واحداً أو بديلين‎ NO ‏حدة ب‎ ‏بن‎ alkyl ‏أو أكثر من مجموعة‎ Tandy Sony ‏(أو تخلو منهما)‎ oxo ‏من مجموعة‎ thalogen ‏أو أكثر من ذرات‎ Tandy ‏أو غير متفرعة قد تحمل بديلاً‎ dc die ‏و‎ cyclopropyl ‏م متفرع أو غير متفرع»‎ alkyl ‏يختار من المجموعات التالية:‎ © ‏قد يكون اختياريا مهلجنا بشكل جزئي أو كلي وقد يحمل اختياريا بديلاً واحدا‎ cyclohenyl (C5 alkyl ‏الى ثلاثة بدائل من مجموعات‎ «cyclopropyl ‏متفرع أو غير متقرع؛‎ 0 alkyl ‏يختار من المجموعات التالبة:‎ Ry ‏كما وصف أعلاى‎ Bla Lod) Lie JS ‏يحمل‎ pyridinyl ‏ادعام‎ Y. cyclopentyl sl cyclopropyl ‏متفرع أو غير متفرع؛‎ Cig alkyl talkoxycarbonylallyl ‏يحمل اختيارياً بدائل كما وصف أعلاه.‎ ‏ووفقا لوجه آخر أقل عمومية ومفضل؛ يتضمن الاختراع مركبات بالصيغة (1)؛ كما‎ ‏يمثل 2016لام.‎ Ar; ‏وصف في الفقرة السابقة مباشرة؛ حيث‎ vy (1) ‏لوجه آخر أقل عمومية ومفضل كذلك؛ يتضمن الاختراع مركبات بالصيغة‎ ay, * ‏إلى‎ ١ ‏كما وصف في الفقرة السابقة مباشرة؛ حيث .! يمثل سلسلة كربونية مشبعة بها من‎ ‏واحدة أو أكثر على حدة‎ methylene ‏يستعاض اختيارياً عن مجموعة‎ Cua carbon ‏ذرات‎ ‏؟؛‎ J NO ‏ب‎ ‏(أو‎ 0x0 de sana ‏أو بديلين من‎ fasts Sha ‏المذكورة اختيارياً‎ Aad J) ‏م وحيث تحمل المجموعة‎ ‏متفرعة أو غير متفرعة قد‎ ©, oalkyl ‏واحداً أو أكثر من مجموعة‎ Shu ‏تخلو منهما)‎ thalogen ‏واحدآ أو أكثر من ذرات‎ Say ‏تحمل‎ ‎«methyl ¢methoxy «ethoxy <propoxy ‏وفي تجسيدات مفضلة بشكل محدد؛ .1 يمثل‎ ‏اختياريا بدائل كما وصف في هذا‎ Lie ‏يحمل كل‎ methylamino ‏بن أو‎ acetylene «propyl ‏البيان.‎ > ٠ ‏يحمل بدائل اختيارياً.‎ ethoxy ‏وفي تجسيد مفضل بشكل أكثر تحديدا؛ .,آ يمثل‎ (1) ‏وتمثل المركبات التالية المركبات بالصيغة‎ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-ylj- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl1]-3-[4-(2-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4- Vo yDethoxy)naphthalen-1-ylj-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y1}-3-[4-(2-(trans-2,6-dimethylmorpholin-4- yDethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-(methoxymethylmorpholin-4- yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ‏"م‎ ‎1-[5-tert-buty!l-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl)-2-oxoethoxy)naphthalen- ‎I-yl]-urea ‎1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl1)-2- ‎methylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ‎Ye4¢ vy 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yli]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl1)-1- methylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yI}-3-{4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- 8 ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-3- methylnaphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-piperidin-4-yl-ethoxy)naphthalen- ‏ا‎ -yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1-acety!piperidin-4-yl)ethoxy)naphthalen- ٠١ 1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-thiazolidin-3-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl- carbonyloxo)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Veo
L-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(tetrahydropyran-4-yl)ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(N-methyl-2- methoxyethylamino)ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1 -oxo-tetrahydrothiophen-3- ٠.١ yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyl)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(morpholin-4-yl-methyl)naphthalen- 1-yl]-urea
1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-thiazolidin-3-yl-propyl)naphthalen-1-yl}- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydopyran-2-yl- oxy)propyl)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y!]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethyl)naphthalen-1-yl]-urea ° 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethenyl)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyli-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyn- 1 -yhnaphthalen-1- yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)propyn-1- ybnaphthalen-1-yi}-urea ٠١ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(methoxymethyloxy)propyn-1- yhnaphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morpholin-4-yl)-3-methylpropyn-1- yhnaphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morpholin-4-yl)-3,3-dimethylpropyn-1- Vo yDnaphthalen-1-yl]-urea
I-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazoi-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)butyn-1-yl)- naphthalen-1-yl}j-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-3-(furan-2-ylcarbonyloxy)propyn-1- ylnaphthalen-1-yl]-urea 2
I-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(3-(piperdin-1-yl)propyn-1-yl)naphthalen-1- yl}-urea
I-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-methoxymethylmorpholin-4-yl)propyn-
I-yDnaphthalen-1-yl]-urea
I-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(pyridin-4-yl-methoxy)naphthalen- 1-yl]-urea Yo
Yeo 1-[5-tert-buty!-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-cthoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yi]-3-[4-(3-pyridin-4-yl-propxy)naphthalen- 1 -yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-benzimidazol-1-yl-ethoxy)naphthalen-1-
yl]-urea ° 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)naphthalen- l-yl}-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methylamino)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(pyridin-4-yl-carbonylamino)naphthalen-1-yl]- ٠١ urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(morpholin-4-yl-acetamido)naphthalen- 1 -yl]- : urea 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yi}-3-[4-(pyridin-3-yl-methylamino)naphthalen- -yl]- urea Vo 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-3-yl-carbonylamino)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-iso-propyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tetrahydropyran-3-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- Y. ethoxy)naphthalen-1-yl]-ureat 1-[S-cyclohexyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Yeo
1-[5-(1-methylcycloprop-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- morpholin-4- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-ethoxycarbonyl-2-phenyl-2H-pyrazoi-3-yl]-3 -[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-[5-(1-methylcyclohex-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3 -[4-(2-morpholin-4- ° ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl}-3- [4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tert-butyl-2-benzyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpho lin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}- urea ٠١ 1-[5-tert-butyl-2-(4-chlorophenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3- [4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-butyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin-4-yl -ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-(ethoxycarbonylmethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3- [4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Veo 1-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-carbamylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-mo rpholin-4-yl- ethoxy) naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-(2-ethoxycarbonylvinyl)phenyl)-2H-pyrazo 1-3-yl}-3-[4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-(morpholin-4-ylymethylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- Ye morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-dimethylaminomethylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4- yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea ‏أ‎
Yv 1-[5-tert-butyl-2-(3-(tetrahydropyran-4-ylamino)pheny!)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin- 4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea
I-[5-tert-butyl-2-(3-dimethylaminomethyiphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-(tetrahydropyran-4-ylamino)phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin- ° 4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-(3-benzylureido)phenyl)-2H-pyrazol-3-y!]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-{5-tert-butyl-2-(2-chloropyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea ١ 1-{S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphtlalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methoxypyridin-5-yl}-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(pyridin-3-yD)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- yo 1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-pyridin-4- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(trans-2,6- dimethylmorpholin-4-yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-ureat Te 1-[S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-y1}-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyn-1- yDnaphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(2-(2-dimethylaminomethylmorpholin-4- yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea
YA
1-[5-tert-butyl-2-iso-propyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- 1- yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(thiophen-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- ° 1-yl}-urea
L-[5-tert-butyl-2-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-iso-propyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(tetrahyropyran-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl}-urea \ 1-[S-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(1-oxo-tetrahydrothiophen-3-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(thiophen-3-yl)-2-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridinyl-4-yl-ethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(pyridin-4-yl-methoxy)naphthalen-1-yl]- Vo urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(pyridin-4-yD)propyn-1-yl)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-methylaminopyridin-4-yhpropyn-1- yDnaphthalen-1-yl]-urea Te 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(1-oxo-tetrahydrothiophen-3-yl)propyn-1- yl)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(thiazolidin-3-yl)propyn-1-yl)naphthalen-1- yl]-urea
Ya 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(3-(tetrahydropyran-4-yl)propyn-1- ylnaphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-methylaminopyrimidin-4-yl- methoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-methylaminopyrimidin-4- ° yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(4-methoxybenzimidazol-1- yDethoxy)naphthalen-1-yl-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(4-methylaminobenzimidazol-1- ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ٠١ 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-imidazo{4,5-b]pyridin-1- yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-[ 1,8 ]naphthyridin-4-yl)ethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-5- Vo ylethoxy) naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-methylaminopyrimidin-4-methoxy) naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(2-methylaminopyrimidin- 4-yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Ye 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-yi]-3-[4-(2-(4-methoxybenzimidazol-1- yl)ethoxy) naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl1}-3-[4-(2-(4- methylaminobenzimidazol-1-yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea v. 1-[S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-imidazo[4,5b]pyridin-1- ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea
I-{S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(2-[ 1,8 Inaphthyridin-4- yDethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(3,4-dihydro-2H- ° pyrano[2,3-b ]pyridin-5-yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-methylaminopyrimidin-4-yl- methoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(2-methylaminopyrimidin-4- ylhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ٠١ 1-[5-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yi]-3-[4-(2-(4-methoxybenzimidazol-1- ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyi-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(4-methylaminobenzimidazol-1- yDethoxy)naphthalen-1-yl}-urea
I-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-imidazo[4,5-b]pyridin-1- Vo yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-[ |,8]naphthyridin-4-yl)ethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-S- yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Y. ‏وأحماض أو أملاح منها مقبولة فسيولوجيا.‎ ‏وتتمثل المركبات بالصيغة )1( المفضلة في:‎ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}- urea
A
1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4- yDethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(trans-2,6-dimethylmorpholin-4- ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-(2-(2-(methoxymethyl)morpholin-4- ° yhethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl)-2-oxoethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-y1)-2- methylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ١ 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(morpholin-4-yl)-1- methylethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazoi-3-yl]-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- Ve yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-3- methylnaphthalen-1-yl}-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl- carbonyloxo)ethoxy)naphthalen-1-ylj-urea ‏"م‎ 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(tetrahydropyran-4-yl)ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahydrothiophen-3- yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea
1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyl)naphthalen-1-yl]- urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-(morpholin-4-yl-methyl)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethyl)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyn-1-yl)naphthalen-1- ° yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydropyran-2-oxy)propyn-1- yDnaphthalen-1-ylj-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)butyn-1- yhnaphthalen-1-yl]-urea 3. 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-ylj-3-[4-(3-(piperdin-1-ypropyn-1-yl)naphthalen-1- yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-| 4-(3-(2-methoxymethylmorpholin-4-y)propyn- 1-yl)naphthalen-1-yl]-urea 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methoxy)naphthalen- 1-y1]-urea Veo 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-pyridin-4-yl-propoxy)naphthalen-1-ylj-urea
I-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-imidazol- | -yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea Te 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methylamino)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-iso-propyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea vv 1-[5-cyclohexyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}- urea 1-[5-2,2,2-trifuoroethyl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-(1-methylcycloprop-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ° ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-(1-methylcyclohex-1-y1)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-y!]- urea Vo 1-[5-tert-butyl-2-(4-chlorophenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-butyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[S-tert-butyl-2-(4-methyl-3-carbamylphenyl)-2H-pyrazol-3-y!]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Veo 1-[S-tert-butyl-2-(4-methyl-3-(morpholin-4-yl)methyphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-dimethylaminomethylpheny!)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(3-dimethylaminomethylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl}-3-{4-(2-morpholin-4-yl- Te ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-chloropyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea Yo
Ye 1-[S-tert-butyl-2-(2-methoxypyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-pyridin-4-yl- ° ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yD)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(trans-2,6- dimethylmorpholin-4-yl)ethoxy)naphthalen-1-y!}-urea 1-[S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyn-1- ylnaphthalen-1-yl]-urea ٠١ : ‏وتتمثل المركبات بالصيغة )1( المفضلة بصفة خاصة في‎ 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- 1 -y1}- urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]}-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- ybethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Ve 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-y!1]-3-[4-(2-pyridin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methoxylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ‏أو‎ 0+ 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea ‏ويمكن أن تتواجد أي من مركبات هذا الاختراع المحتوية على ذرة كربون لاتماثلية‎ ‏ومخاليط راسيمية‎ racemates ‏واحدة أو أكثر في صورة مركبات راسيمية‎ asymmetric carbon ‏مخاليط من أصناء فراغية‎ (single enantiomers ‏أبداد أحادية‎ 186601016 mixtures Yo vo ‏ويشمل الاختراع‎ cindividual diastereomers ‏وأصناء فراغية مفردة‎ diastereomeric mixtures ‏من هذه المركبات. وكل ذرة‎ isomeric forms ‏الراهن بشكل خاص كافة هذه الأشكال الزميرية‎ ‏أو 56 أو‎ R ‏يمكن أن تكون بالتشكيلة‎ stereogenic carbon ‏للزمراء الفراغية‎ ALT Cia ‏كربون‎ ‏تكون في صورة توليفة من التشكيلات.‎ ‏ويمكن أن تتواجد بعض المركبات بالصيغة (1) في أكثر من شكل واحد من الزمراء‎ ‏ويشمل الاختراع كل هذه الزمراء التناوبية.‎ tautomeric forms ‏التناوبية‎ ‎naphthoyl’ ‏أى‎ “benzoyl” ‏ويقصد بالمصطلح "ره»ة" عند استخدامه في المواصفة الراهنة‎ ‏الاختراع مشتقات مقبولة صيدلياً من المركبات بالصيغة (1). ويشير مصطلح‎ Jed ‏مقبول صيدلياً من أحد مركبات هذا‎ ester ‏"مشتقة مقبولة صيدليا” إلى أي ملح أو إستر‎ ‏الاختراع؛ أو أي مركب آخر يكون قادرآء؛ عند إعطائه لمريض» على تزويد (بشكل مباشر‎ ٠ ‏فعال عقاقيرياً أو شق فعال‎ metabolite ‏أو غير مباشر) أحد مركبات هذا الاختراع؛ ناتج أيض‎ ‏عقاقيرياً منه.‎ ‏ويقصد بالمصطلح 'ناتج الأيض” أي من المركبات بالصيغة )1( القابلة للهيدروكسلة‎ ‏كما سيدرك أولئك المتمرسون في‎ Likes ‏إنزيمياً أو‎ coxidation ‏أو الأكسدة‎ hydroxylation ‏التقنية. ويبيّن الجدول أدناه نواتج أيض بالصيغة )1( على سبيل المثال لا الحصر:‎ . ١ ‏الاسم‎ Al 1-[5-(2-hydroxy-1,1-dimethyl- ethyl)-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3- A I = yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yi- ‏بو اصيرح صرح‎ ©
H H ethoxy)-naphthalen-1-yl}-urea > vi 1-[5-tert-butyl-2-(3-hydroxy-4- methyl-phenyl)-2H-pyrazol-3- ) © ‏اا‎ ‎yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- “Ny \ A N ‏ما‎ ‎ethoxy)-naphthalen-1-yl}-urea 1 ‏ل م‎
HO
1-[5-tert-butyl-2-(4- o 0 NN hydroxymethyl-phenyl)-2H- J \ J © ©
N 0 pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- ‏ا بر‎ © morpholin-4-yl-ethoxy)- 8 H naphthalen-1-yl]-urea
HO
1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H- 0 pyrazol-3-yl]j-3-{4-[2-(3-ox0- ) \ 0 © ‏لخ‎ ‎morpholin-4-yl)-ethoxy]- NS N A 1 ‏ا‎ ‎naphthalen-1-yl}-urea H H
I-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H- 9 o ON ‏بحص‎ ‎pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(4- / \
NO 0 hydroxy-morpholin-4-yl)- N 8 N
LI ethoxy]-naphthalen-1-yl}-urea ‏ا‎ vv 1-[5-(2-hydroxy-1,1-dimethyl- o
Ce Hd o NTN ethyl)-2-(6-methyl-pyridin-3- / \ J © © ‏ال ا‎ N © yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- N
H H morpholin-4-yl-ethoxy)- | NN naphthalen-1-yl]-urea ZN 1-[5-tert-butyl)-2-(1-hydroxy-6- i. 0 Ny methyl-pyridin-3-yl)-2H- / \ J _
N N 8 pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- N
H H morpholin-4-yl-ethoxy)- | AN naphthalen-1-yl]-urea A No 1-[5-tert-butyl)-2-(6-methyl- 9 o ~~ pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]- J \ I ‏أ لب‎
N 0 3-{4-[2-(4-hydroxy-morpholin- Sn N ¥ ‏ل‎ ‎4-yl)-ethyoxy]-naphthalen-1- , > 8 3 yl}-urea ‏ار‎ ‎[-[5-(2-hydroxy-1,1-dimethyl- . 0 ethyl)-2-(6-methyl-pyridin-3- HO 1 \ | ~~ . NG, A ZN yD)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- NNT Ow © pyridin-4-yl-ethoxy)- | > i H naphthalen-t-yl]-urea ZN
TA
1-[5-tert-butyl)-2-(6-methyl- OH pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]- 0 EN 3-[4-(2-hydroxy-2-pyridin-4-yl- J \ 0 ‏لبح‎ | oN
N N N ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea | | ©
IAN
AN
1-[5-tert-butyl)-2-(6-methyl- pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl}- +5 0 , <<
CL ‏ب‎ ‎CATAL orion o 3-{4-[2-(1-hydroxy-pyridin-4 ‏ب‎ x x yy No 1)-ethoxy]-naphthaien-1-yl}- yh) yl-nap yh FF urea | _N 1-[5-(2-hydroxy-1,1-dimethyl- ethyl)-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3- HO y \ 1 ~~ TY 75 NJ Ls yl]-3-{4-[2-(1-oxo0- N N N 0 : : H H thiomorpholin-4-yl)-ethoxy]- naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4- hydroxymethyl-phenyl)-2H- oO" N ١ 7 yrazol-3-yl]-3-{4-[2-(1-oxo- N _ 0 ‏-3-[الا‎ 4-12 NS So thiomorpholin-4-yl)-cthoxy]- ! 1 naphthalen-1-yl}-urea
H ve 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H- pyrazol-3 -yl]-3- {4-12 1 ,3- 1 \ 1 TY dioxo-thiomorpholin-4-yl)- Men N PN ethoxy]-napthalen-1-yl}urea > H H 1-[5-(2-hydroxy-1,1-dimethyl- ethyl)-2-methyl-2H-pyrazol-3- o d STN yl]-3-{4-(2-morpholin-4-yl- J I ‏نأ‎ ‏د‎ ٍ 0 ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea 1 Y 1
H H
1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H- - -3-711-3-44-17-)4- 0 pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(4 y ~~ hydroxy-morpholin-4-yl)- N \ A ‏ا‎
NN N ethoxy]-naphthalen-1-yl}-urea | l ! © ‎Jedi‏ أملاح مركبات هذا الاختراع المقبولة صيدلياً تلك المشتقة من الأحماض والقواعد العضوية وغير العضوية المقبولة صيدلياً. وتشمل أمثلة الأحماض الملائمة ما يلى: ‎fumaric «perchloric acid «nitric acid «sulfuric acid <hydrobromic acid <hydrochloric acid‏ ‎acid «salicylic acid «lactic acid «glycolic acid «phosphoric acid «maleic acid «acid‏ 50601116 ‎formic «methanesulfonic acid «citric actd «acetic acid «tartaric acid <toluene-p-sulfuric acid °‏ ‎naphthalene-2-sulfuric acid «malonic acid «benzoic acid «acid‏ و ‎-benzenesulfonic acid‏ ويمكن استخدام أحماض أخرى مثل ‎coxalic acid‏ مع أنها غير مقبولة صيدلياً بحد ذاتهاء في تحضير أملاح مفيدة كمركبات وسيطة ‎intermediates‏ تستخدم لتحضير مركبات هذا الاختراع وأملاحها المقبولة ‎Glas‏ الناتجة عن إضافة أحماض. وتشمل الأملاح المشتقة من قواعد
مناسبة أملاح كل مما يلي: الفلزات القلوية ‎(sodium Jie) alkali metals‏ الفقلزات الترابية القلوية ‎alkaline earth metals‏ (مثل ‎ammonium « (magnesium‏ 5 "بلانوالة 0-0)-21. وبالإضافة إلى ذلك تشمل مركبات هذا الاختراع العقاقير الأولية للمركبات بالصيغة (). وتشمل العقاقير الأولية تلك المركبات التي يمكن تعديلها بواسطة تحول كيميائي ‎chemical transformation °‏ بسيط لإنتاج مركب بالصيغة (1). ويشمل التحول الكيميائي البسيط الحلمأة ‎chydrolysis‏ الأكسدة ‎oxidation‏ والاختزال ‎sean reduction‏ )883% عندما يعطى عقار أولي لهذا الاختراع إلى ‎cpm ye‏ يمكن أن يتحول العقار الأولي إلى مركب بالصيغة )1( مما يعطى التأثير العقاقيري المرغوب . الطرق التخليقية العامة ‎١‏ يمكن تحضير مركبات الاختراع بالطريقة أ؛ ب أو ج كما هو موضح في المخطط آ؛ ويفضل بالطريقة ج. المخطط ] الطريقة أ 0 وبين ‎Ary J G‏ ْ رتم ‎Nm, OI ~N 0 yr‏ ‎II H H‏ ‎G=—Arn—L—Q()‏ ‎١‏ - الطريقة ب 0 ‎ATI 1 phosgene ATI A ~C‏ ‎NH: e/a; T T‏ ‎Iv ~~ H H‏ 1 ‎G=—"Ar,—L—Q(D‏ ‏أو محسدر ey ‏الطريقة جب‎
Jw ‏حي‎ ‎Ari NH, ‏يوه‎ ATs x oo Ph Iv 1 H v o
AN BS ‏عي‎ ‏إ‎
H H
G =—Ar,—L—Q 0 ‏أو مسدر‎ ‏خليط من مركب حلقى أمينى غير متجانس‎ i J ‏وفى الطريقة أ يثم‎ ‏في مذيب لابروتوني‎ IIT ‏بالصيغة‎ arylisocyanate ‏و مركب‎ IT ‏بالصيغة‎ aminoheterocycle
THF ‏والمذيب المفشضل هو‎ ethyl acetate ‏أو‎ dioxane «toluene cether «THF ie ‏لامائي‎ ° a Xo ‏المزيج عند درجة حرارة تقع بين الصفر المئوي و £0 م؛ ويفضل عند‎ TB ‏وينتج عن تنقية‎ volatiles ‏المواد المتطايرة‎ JI lg ‏ساعة؛‎ YE ‏لمدة تتراوح من ؟ إلى‎ cethyl acetate/hexanes ‏في مذيب مناسب مقثل‎ recrystallization ‏الركاز بإعادة التبلور‎ ‏أو بالاستشراب على هلام‎ cethanol/water «THF/petroleum ether «ethyl acetate/methanol ‏كمواد‎ ethyl acetate ‏و‎ hexanes ‏باستخدام على سبيل المثال‎ silica gel chromatography ‏السليكا‎ ٠١ .1 ‏المنتج بالصيغة‎ eluents ‏تصويل‎ ‎aminoheterocycle ‏غير متجانس‎ (al ‏الطريقة ب؛ يتم إذابة مركب حلقي‎ dg ‏أو‎ chloroform ¢methylene chloride ‏مثل‎ ¢halogenated solvent ‏في مذيب مهلجن‎ II ‏بالصيغة‎ ‏ويخفف المزيج باستخدام مركب‎ .0000071606 chloride ‏والمذيب المفضل هو‎ dichloroethane ‏ويضاف‎ ab ‏ويبرد في حمام‎ potassium carbonate sodium bicarbonate Jie ‏قلوي ماني ؛‎ Ve ٠١ ‏دقيقة؛ ويفضل لمدة‎ Te ‏ويقلسّب المزيج بشدة لمدة تتراوح من © إلى‎ phosgene ‏إليه‎ ‏وتزال‎ «Na,SO, ‏أو‎ MgSO, Jt ‏دقائق . وتجفف الطبقة العضوية؛ باستخدام عوامل تجفيف‎ isocyanate ‏المقابل بالصيغة ]1. ويتم خلط‎ isocyanate ‏المواد المتطايرة فينتج مركب‎ 7.74
1ل ‎arylamine‏ بالصيغة 17 في مذيب لابروتوني لامائي مقثل ‎dioxane toluene sether «THF‏ ‎methylene chloride‏ أو ‎acetate‏ الاا». والمذيب المفضل هو ‎"By THF‏ المزيج عند درجة تقع حرارة بين الصفر المئوي و £0 م؛ ويفضل عند 75م لمدة تتراوح من ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة؛ وتزال المواد المتطايرة. وينتج عن تنقية الركاز بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام ° السليكا ‎silica‏ كما هو موصوف أعلاه؛ المنتج بالصيغة ‎J‏ ‏وفي الطريقة ‎a‏ يتم إذابة مركب حلقي أميني غير متجانس ‎aminoheterocycle‏ ‏بالصيغة ]1 في مذيب مهلجسنء مقل ‎chloroform «methylene chloride‏ أو ‎-dichloroethane‏ ‏والمذيب المفضل هو ‎methylene chloride‏ ويمكن إضافة قاعدة ملائمة مفشسل ‎triethylamine‏ ثم إضافة ‎.phenyl chloroformate‏ ويقلتب المزيج عند درجة حرارة تقع بين ‎٠‏ الصفر المثوي و ‎cp AS‏ ويفضل عند درجة حرارة الترجيع ‎creflu temperature‏ لمدة تتراوح من ؟ إلى ‎YE‏ ساعة؛ وتزال المواد المتطايرة فينتج ‎carbamate‏ بالصيغة ‎.٠‏ ويتم خلط ‎carbamate‏ و ‎arylamine‏ بالصيغة ‎(SIV‏ مذيب لابروتوني لاماني مثل ‎«toluene «ether «THF‏ ‎methylene chloride «dioxane‏ أو ‎acetate‏ الإلاء. والمذيب المفضل هو ‎THF‏ ويقلتتب المزيج عند درجة حرارة تقع بين الصفر المئوي و ١١٠٠م؛‏ ويفضل عند درجة حرارة الترجيع؛ لمدة ‎Vo‏ تتراوح من ؟ إلى ‎YE‏ ساعة؛ وتزال المواد المتطايرة. وينتج عن تنقية ‎LS‏ كما هو موصوف أعلاه. المنتج بالصيغة 1. وتعتمد الطريقة المستخدمة لإنتاج مركب حلقي أميني غير متجانس ‎aminoheterocycle‏ ‏بالصيغة !! على طبيعة الحلقة غير المتجانسة المرغوبة. وبوجه عام يمكن تحضير المركبات الوسيطة بالصيغة !! بطرق معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية. وبعض الطرق العامة ‎x.‏ الموضحة في المخططات أدناه. وقد تكون المركبات ‎G-NCO‏ أو .0-011 ‎aed‏ في المخطط ] متوفرة ‎(Glad‏ أو يمكن تحضيرها بطرق معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية. وإذا كان ‎G‏ ‏يمثل ‎precursor [nas‏ ل ‎(Arp-L-Q‏ فإنه يمكن تشكيل المنتج النهائي المرغوب بالصيغة )1( بطرق معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية. وتوجد ‎Abd‏ توضيحية في جزء الأمثلة التخليقية أدناه.
ويمكن تحضير مركبات ‎aminopyrazole‏ مرغوبة بالصيغة ‎XII‏ كما هو موصوف في المخطط ]1. ويمكن تحضير ‎hydrazine‏ بالصيغة ‎VIII‏ يحمل ‎Sod‏ من ‎(Ry‏ باستخدام الطريقة د أو ه. وفي الطريقة د؛ يتم إذابة ‎aryl bromide‏ بالصيغة ‎VI‏ في مذيب لابروتوني خامل؛ مثل ‎14-dioxane (THF‏ أو ‎diethyl ether‏ ويبرد إلى درجة حرارة منخفضة في جو خامل. وتتمثل درجة الحرارة المفضلة للمحلول في -7لم. ويتم إضافة قاعدة قوية مذابة في مذيب لابروتوني خامل؟؛ مثل ‎THF <hexanes‏ أو ‎cether‏ نقطة نقطة مع المحافظة على درجة حرارة التفاعل أقل من الصفر المئوي ويفضل ‎Jd‏ من << م. وتتمثل القواعد المفضلة في مواد مفاعلة من ‎alkyl lithium‏ ويتمثل الأكثر تفضيلاً منها في ‎lithium‏ 566-00/1. وبعد إضافة القاعدة؛ يقلب مزيج التفاعل لمدة تتراوح من ‎٠0‏ إلى 90 دقيقة إلى أن تستهلك المادة الأولية ‎٠١‏ من ‎aryl bromide‏ بالكامل. وتضاف كمية فائضة من ‎dialkyl azodicarboxylate‏ مع المحافظة على درجة حرارة التفاعل أقل من الصفر المئوي ويفضل أقل من ‎a Tem‏ ويتمثل ‎dialkyl azodicarboxylate‏ المفضل في ‎.di-tert-butyl azodicarboxylate‏ ويقلب مزيج التفاعل عند درجات حرارة متدنية ‎ly‏ إلى درجة حرارة الغرفة بعد فترة زمنية تتراوح من نصف ساعة إلى ساعتين. ‎Thuy‏ التفاعل بإضافة الماء ويستخلص المنتج في مذيب لابروتوني ‎die‏ ‎chloroform diethyl ether cethyl acetate Vo‏ وتحفّف الطبقات العضوية باستخدام عوامل تجفيف ‎MgSO, Jie‏ أو ‎NasSO.‏ وتزال المواد المتطايرة. ويذاب الركاز في مذيبات بروتونية مثل ‎methanol‏ أو ‎hus ciso-propanol‏ إلى درجة حرارة تتراوح من الصفر المئنوي إلى ‎a0‏ ويعالج باستخدام حمض. وتتمثل الأحماض المفضلة في ‎chydrochloric acid‏ ‎sulfuric acid <hydrobromic acid‏ و ‎trifluoroacetic acid‏ ويتمثل الأكثر تفضيلاً منها في أ ‎hydrochloric acid‏ في الحالة الغازية. وبعد إضافة كمية فائضة من الحمض ‎Chin‏ المزيج عند درجة حرارة ترجيع المذيب إلى أن تستهلك المادة الأولية بالكامل. وبعد التبريد؛ يرشح ملح
‎aryl-hydrazine‏ الناتج بالصيغة ‎VII‏ ويجفّف. ‎Ye4¢‏
م المخطط ]1 الطريقة د ‎٠‏ قاعدة ‎Ry—Br‏ ‏. تيم بص حمس <- ‎VI‏ ‎R;—NHNH,‏ ‎vil‏ ‏الطريقة هه ‎fos oA‏ 7< اختزال ‎Ry—NH,‏ ‏ب ‎vi‏ ‏الطريقة و ‎١‏ قاعدة ¥ ا 4 ومين ‎ING‏ ‎Ja‏ ‎Ry‏ ‎Xa‏ ‏الطريقة ز مرجماوية ‎XI.‏ ‎X‏ ‎Ry‏ ‏الطريقة ‎BN‏ الطريقة ج_ ‎VIII + XII‏ ‎Sy NH:‏ الطريقة ط ‎Ry Xm‏ وفى الطريقة ه؛ يتم إذابة مركب ‎aryl amine‏ يحمل بديلا من ‎Ry‏ بالصيغة ‎VII‏ في حمض مائى مركز مثل ‎<hydrobromic acid <hydrochloric acid‏ أو ‎sulfuric acid‏ ويبرد الى
درجات حرارة ‎oh plea‏ . ويتمثل الحمض الأكثر ‎Shad‏ في ‎hydrochloric acid‏ بتراكيز
تتراوح من ؟ إلى ‎A‏ عياري والتركيز الأكثر تفضيلاً هو + عياري. وتضاف مادة مفاعلة
للنترتة ‎nitrosating reagent‏ مذابة في الماء نقطة نقطة مع المحافظة على درجة حرارة
منخفضة. وتتراوح درجة الحرارة المفضلة من الصفر المئوي إلى © م. وتتمثل المادة المفاعلة
° المفضلة في ‎sodium nitrite‏ ويقلب مزيج التفاعل لمدة تتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎5٠0‏ دقيقة
ويضاف ‎4d‏ عامل اختزال ‎reducing agent‏ مع المحافظة على درجة الحرارة منخفضة.
وتتراوح درجة الحرارة المفضلة من الصفر المئوي إلى © ‎op‏ ومن أمثلة عوامل الاختزال ما
يلي: ‎«zinc‏ مضا ‎samarium iodide‏ و 000100100106. ويتمثل العامل الأكثر تفضيلاًٌ في
0)1061008 مذاباً في ‎Se hydrochloride‏ يتراوح تركيزه من ؟ إلى ‎A‏ عياري ويبلغ
- التركيز الأكثر ‎Suan‏ 7 عياري. ويستمر التفاعل بشدة ‎sad‏ تتراوح من ‎١,8‏ إلى ¥ ساعات
‎Tg‏ باستخدام مركب قلوي إلى درجة حموضة تقع بين ‎VEY‏ وتشمل أمثلة المواد
‎lithium hydroxide <potassium hydroxide «sodium hydroxide ‏المفاعلة القلورية ما يلي:‎
‎.potassium hydroxide ‏صداعاة». وتتمثل المادة المفاعلة القلوية الأكثر تفضيلاً في‎ hydroxide
‏ويستخلص المحلول ‎Sl‏ باستخدام مذيب عضوي لابروتوني؛ ‎«diethyl ether J— a‏
‎methylene chloride s «ethyl acetate «chloroform Vo‏ وتجفتشف الطبقات العضوية باستخدام
‏عوامل تجفيف ‎Jie‏ ,11850 و ‎NaySO,‏ وتزال المواد المتطايرة لإنتاج ‎aryl-hydrazine‏ ‏(بالصيغة ‎(VIE‏ الذي يمكن استخدامه بدون إجراء تنقية إضافية.
‏ويمكن تحضير مركب ‎B-ketonitrile‏ يحمل بديسلا من م (بالصيغة ‎(xu‏
‏بالطريقة و أو ز. وفي الطريقة ‎op‏ يتم تعليق هيدريد فلز ‎metal hydride‏ مثل
‎(Jala ‏في مذيب لابروتوني لاماني‎ clithium hydride ‏أو‎ potassium hydride ¢sodium hydride ‏ىع‎
‏مثل ‎THF «diethyl ether‏ و ‎«dioxane‏ عند درجات حرارة تقع بين 70و59 م ويتمنل
‏هيدريد الفلز الأكثر تفضيلاً في ‎sodium hydride‏ والمذيب الأكثر تفضيلاً في ‎THF‏ عند
‏درجة حرارة تبلغ 0 ١م‏ . ويذاب ‎calkyl ester‏ 5 ويفضل ‎methyl ester‏ (بالسصيغة ‎«(IX‏ و
‎dioxane si THF «diethyl ether ‏في مذيب لابروتوني لامائي خامل؛ مقل‎ acetonitrile
‎vo‏ ويضاف نقطة نقطة إلى معلق هيدريد الفلز. ويتمثل المذيب المفضل في ‎THF‏ ويحافظ
على المزيج عند درجات حرارة مرتفعة لمدة تتراوح من © إلى ‎YE‏ ساعة؛ ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويخفف باستخدام مذيب لابروتوني وحمض مائي. وتغسل الطبقة العضوية بماء وماء أجاج ‎seal «brine‏ باستخدام عوامل تجفيف مثل ‎MgSO,‏ و ,0كيول؛ وتزال المواد المتطايرة لإنتاج ع8001011»-8 (بالصيغة ‎(XIT‏ الذي يمكن استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎Yau :‏ من ذلك؛ وباتباع الطريقة زء يتم تبريد محلول من قاعدة قوية؛ مثل مواد مفاعلة من ‎alkyl lithium‏ ومواد مفاعلة من أميدات ‎ly Lal)‏ 5 لقاعسص مقثل ‎en-butyl lithium‏ ‎methyl lithium «sec-butyl! lithium‏ ى ‎(lithium desopropylamide‏ مذيب لابروتوني لامائي ‎THE «diethyl ether Jie Jala‏ و ‎dioxane‏ إلى درجة حرارة تقل عن الصفر المنوي. وتتمثل القاعدة المفضلة في ‎n-butyl lithium‏ والمذيب المفضل في ‎THE‏ وتبلغ درجة الحرارة المفضلة ‎vs‏ الام ‎٠‏ ويضاف محلول من ‎cyanoacetic acid‏ (بالصيغة ‎(x‏ في مذيب لابروتوني لامائي ‎«Jala‏ مثل ‎THF «diethyl ether‏ و عصه«هنك» والأفضل ‎«THF‏ نقطة نقطة مع المحافظة على درجة حرارة التفاعل أقل من الصفر المئوي ويفضل عند -/الم. ويقلب مزيج التفاعل لمدة تتراوح من ‎٠١‏ إلى © دقيقة مع التدفثئة إلى درجة الصفر المثوي. ‎cyanoacetic acid Jus‏ ثنائي الأنيون إلى درجات حرارة تقل عن -79 م ويفضل عند -/الم. ‎alkyl acid Cilia ys‏ ‎chloride Vo‏ (بالصيغة ‎(x1‏ مذاب في مذيب لابروتوني لامائي خامل؛ مثل ‎THF «diethyl ether‏ و ‎dioxane‏ والأفضل ‎THF‏ ويدفأ مزيج التفاعل إلى درجة الصفر ‎sal‏ لمدة تتراوح من ‎٠١‏ ‏إلى ‎Te‏ دقيقة ويسقى باستخدام حمض مائي. ويستخلص المنتج باستخدام مذيب عضوي مثل ‎ether cethyl acetate «chloroform‏ وى ‎chloride‏ ع(«ءالإطاع. وتجفف الخلاصات العضوية ‎organic extracts‏ بعد جمعها باستخدام عوامل تجفيف مثل ‎MgSO,‏ و,50ية1؛ وتزال المواد ‎Y.‏ المتطايرة لإنتاج ‎B-ketonitrile‏ (بالصيغة 01 الذي يمكن استخدامه بدون تنقية إضافية. ومن ثم؛ يمكن تحضير ‎aminopyrazole‏ (بالصيغة ‎(XII‏ المرغوب بالطريقة ح أو ط. وفي الطريقة ح يتم ‎(VIII) aryl hydrazine Lala‏ و ‎(XII) Poketonitrile‏ في مذيب عضوي مثل ممعنلمك ‎iso-propancl «ethanol‏ أو امصقادطا. والمذيب المفضل هو ا001ة». ويضاف ‎p-toluene sulfonic acid <hydrochloric acid Jha (Bm‏ أو ‎sulfuric acid‏ والحمض ‎Yo‏ المفضل هو ‎hydrochloric acid‏ المركز. ويسخن المزيج إلى درجات حرارة تقع بين 50
ف ‎RY‏ ويفضل عند 80 م.؛ لمدة تتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎YE‏ ساعة ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ويخفف المزيج باستخدام مذيب لابروتوني عضوي مظثل ‎cether «ethyl acetate‏ ‎chloroform‏ و ‎chloride‏ 08071606 ويغسل بمركب قلوي ‎(Sle‏ مثل ‎sodium bicarbonate‏ و ‎potassium carbonate‏ وتجفف الطبقة العضوية؛ باستخدام عوامل تجفيف مثل ‎MgSO,‏ ‎٠‏ و,90يه!؛ وتزال المواد المتطايرة لإنتاج ركاز ينقى بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا 1:68 باستخدام ‎hexanes‏ و ‎ethyl acetate‏ كمواد تصويل. وتجمع الأجزاء الغنية بالمنتج وتزال المواد المتطايرة لإنتاج ‎(XIN) aminopyrazole‏ المرغوب. وبدلاً من ذلك وباستخدام الطريقة ط؛ يتم خلط ‎aryl hydrazine‏ (7111) و ‎B-ketonitrile‏ ‎(x1)‏ في مذيب عضوي ‎fie‏ عصعناماء ‎iso-propanol «ethanol‏ أو ا1800تا©. والمذيب المفضل ‎٠١‏ هو 010606. ويسخن المزيج عند درجات حرارة الترجيع لمدة تتراوح من ؟ إلى ‎Ye‏ ساعة مع إزالة الماء بالتسخين في صورة مزيج ثابت الغليان ‎azeotropic removal‏ والمعالجة كما هو موصوف أعلاه لإنتاج ‎(xin) aminopyrazole‏ ويتم توضيح طريقة عامة لتخليق مركبات ‎aminothiophene‏ المرغوبة في المخطط ‎JI‏ ‏الطريقة ي. ‎Vo‏ المخطط 1 الطريقة ي ‎R, R,‏ ‎Ry a” = aitrate —~‏ ‎Ar = - = 0‏ ‎NH;‏ 0 ‎xiv Ry xv Ry oT‏ يثم إذابة خليط من ‎sal ay (X1v) I-aryl-5-alkyl-butane-1,4-dione‏ مفاعلة للكبرتة ‎(Jia csulfating reagent‏ مادة لويسون المفاعلة ‎Lawesson's reagent‏ أو ‎phosphorous (V) sulfide‏
م ويفضل استخدام مادة لويسون المفاعلة ‎(Lawesson's reagent‏ في مذيب لابروتوني لامائي مثل ‎THF «toluene‏ و ع«ة«هال. والمذيب المفضل هو 010606. ويسخن المزيج عند درجات حرارة مرتفعة ويفضل عند درجة حرارة ترجيع المذيب لمدة تتراوح من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ‏ساعات. وتزال المواد المتطايرة ‎Td‏ الركاز بالاستشراب على هلام السيلكا ‎silica‏ ‏° باستخدام ‎hexanes‏ و ‎ethyl acetate‏ كمادة تصويل . وتجمع الأجزاء الغنية بالمنتتج وتزال المواد المتطايرة لإنتاج ‎thiophene‏ يحمل بدائل ‎(XV)‏
ويتم إذابة ‎thiophene‏ يحمل بدائل ‎(xv)‏ في مذيب ‎acetic anhydride J—‏ 0 266116. والمذيب المفضل هو ‎anhydride‏ 208016. ويبرد المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من الصفر ‎stall‏ إلى 70م ويفضل إلى -١٠م.‏ ويضاف محلول من ‎nitric acid‏ مركز في ‎٠.١‏ مذيب مثل ‎acetic acid acetic anhydride‏ مع كون ‎acetic anhydride‏ هو المذيب المفضل مع التبريد إلى درجة حرارة تتراوح من الصفر المئوي إلى ‎a Te‏ ويفضل عند -١٠م.‏ ويقلب المزيج لمدة تتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎١8١‏ دقيقة؛ ويصب على ثلج ويستخلص باستخدام مذيب لابروتوني مل ‎ethyl acetate «chloroform «diethyl ether‏ أو ‎methylene chloride‏ وتغسل الخلاصات العضوية باستخدام مركب قلوي مائي؛ تجفف باستخدام عوامل تجفيف ‎MgSO; Jie‏ ‎ve‏ و ,50يه1 وتزال المواد المتطايرة. وينقى الركاز بالاستشراب على هلام ‎silica alae J‏ باستخدام ‎hexanes‏ و ‎ethyl acetate‏ كمواد تصويل. وتجمع الأجزاء الغنية بالمنتج وتزال المواد المتطايرة لإنتاج ‎.2-aryl-5-alkyl-3-nitrothiophene‏ ويتم اختزال ‎2-aryl-S-alkyl-3-‏ ‎nitrothiophene‏ بواسطة فنزات»؛ مقثل ‎zine tin cron‏ أو بالهدرجة الحفزية ‎catalytic hydrogenation‏ ويجرى الاختزال المفشضل باستخدام ‎iron‏ في ‎acetic acid‏ عند ‎lav‏ حرارة تقع بين ‎٠‏ و ١١٠١م‏ ويفضل عند ‎٠٠١‏ م لمدة تتراوح من © إلى ‎3١‏ ‏دقيقة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يخفف مزيج التفاعل باستخدام الماء؛ ويعادل باستخدام مركب قلوي مثل ‎potassium carbonate «potassium hydroxide ¢sodium hydroxide‏ أو ‎sodium bicarbonate‏ ويستخلص باستخدام مذيب ‎sd‏ مقثل ‎«diethyl ether‏ ‎ethyl acetate‏ أو ‎chloride‏ 06ا/0617. وتجفف الخلاصات العضوية باستخدام عوامل تجفيف
‎Yo‏ مثل ‎MgSO,‏ و ‎Nay SO,‏ وتزال المواد المتطايرة ‎(xv1) aminothiophene z WY‏ المرغوب.
ويمكن تحضير مركبات حلقية أمينية غير متجانسة ‎aminoheterocycles‏ أخرى مرغوبة بطرق معروفة في التقنية وموصوفة في النشرات العلمية. وتعتبر الأمثلة التالية توضيحية؛ ‎LS‏ يدرك أولئك المتمرسون في التقنية؛ يمكن تغيير المواد المفاعلة أو الظروف المعينة للمكونات المفردة حسب الحاجة. والمركبات الوسيطة المستخدمة في المخططات أدناه متوفرة ذ. تجاريا أو يمكن لأولئك المتمرسين في الثقنية تحضيرها بسهولة من مواد متوفرة تجاريا. ويمثل المخطط 17 مخططاً عاماً لتحضير مركبات ‎aminofuran‏ المرغوبة كما وصف ستيفنسون ‎Stevenson‏ ومعاونوه (في مجلة ‎J.
Am.
Chem.
Soc.‏ المجلد 0%« ص مم 797 ام ‎Cus ٠.‏ يتم إذابة ‎(xvi) ethyl aroylacetate‏ في مذيب لابروتوني مثل ‎ether‏ ‏أو ‎(THF‏ ويعالج باستخدام قاعدة قوية؛ مثل ‎sodium ethoxide ¢sodium‏ أو ‎sodium hydride‏ ‎٠١‏ ويثم ‎ale lis‏ الأنيون مع ‎(xvi) bromomethyl alkylketone‏ عند درجات حرارة منخفضة؛ ‎Jie‏ ‏الصفر المئوي. وبعد تقليب مزيج التفاعل إلى أن تستهلك المادة الأولية بالكامل؛ يصب على ماء بارد ويستخلص باستخدام مذيب لابروتوني. وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخدام عوامل تجفيف ‎MgSO, Jie‏ أو ‎NaSO;‏ ويمكن استخدام ‎(XIX) diketo-ester‏ بدون تتقية إضافية أو بعد تنقيته بالتقطير ‎distillation‏ أو بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica‏ ويسخن ‎diketo-ester Vo‏ في مذيب بروتوني؛ ‎cethanol Jie‏ في وجود حمض معدني»؛ مثل ‎sulfuric acid‏ أو ‎chydrochloric acid‏ لمدة تتراوح من © إلى ‎٠١‏ ساعات؛ ويستخلص باستخدام مذيب لابروتوني. وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخدام عوامل تجفيف مثل ‎MgSO,‏ أو ‎NaS;‏ ‏ويمكن استخدام ‎(XX) furan-ester‏ بدون تتقية إضافية أو بعد تنقيته بالتقطير أو بالاستشراب على هلام السليكا 8. ويعالج ‎furan-ester‏ في مذيب بروتوني» مثل ‎ethanol‏ باستخدام ‎hydrazine hydrate YT.‏ ويسخن المزيج لمدة تتراوح من ؟ إلى © أيام ‎٠‏ ويتم فصل ‎hydrazide‏ كما هو موصوف أعلاه ويعالج باستخدام ‎formic acid‏ ساخن وينقى ‎(XXI) furan-amine‏ الناتج
بالتقطير أو بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica‏
المخطط ‎IV‏ ‎Ry Su‏ الال ‎Rj 08 + hi Ee‏ ‎XVI‏ 0 21711 ‎R, R,‏ 0 0 ‎bydrazioe‏ ‎Ry OEL hai == hydrate =x‏ -بلإبسسسسي حيبت — حمض — حص ‎Ry‏ ‎COREL NH;‏ وود 85 وو 83 6 - ‎XX‏ ‏ويمكن تخليق مركبات 4-20100082016 تحمل بدائل بإجراء مماثل للإجراء الذي وصفه لاكان ‎Lakhan‏ ومعاونوه (في مجلة ‎«J Het Chem‏ المجلد ‎Yo‏ ص ‎AAA VEY‏ ام ° والموضح في المخطط ‎WV‏ حيث يتم تسخين مزيج من ‎(xx) aroyl cyanide‏ ؛ ‎aldehyde‏ ‎(xxi)‏ و ‎ammonium acetate‏ لامائي في 10 208116 عند درجة حرارة تتراوح من ‎٠٠١‏ إلى لا : لمدة تتراوح من ؟ إلى ‎7١‏ ساعات؛ ويبرّد إلى درجة حرارة الغرفة ‎tong‏ باستخدام الماء. وينتج عن الاستخلاص باستخدام مذيب لابروتوني المنتج ‎(XXIV‏ يمكن استخدامه بدون ‎A‏ إضافية أو بعد تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica‏ ‎٠١‏ المخطط ‎Vv‏ ‏8 0 0 ‎N‏ ار ‎NH OAc‏ ل ل ‎Rj ON + Ri H “HOA: =‏ ‎XXII XXII NH,‏ و ‎xxv‏ ‎٠.64‏
‏بكيفية مماتلة لما جاء‎ (XXVI) ‏تحمل بدائل‎ 3-aminopyrroles ‏ويمكن تخليق مركبات‎ ‏لم.‎ 1481 OY Ga oI ‏ل المجلد‎ Chem. Soc. Perkins Trans. ‏ومعاونيه فى مجلة‎ Aiello Sl ‏عن‎ ‏في م‎ aryldioxoalkane ‏يتم تسخين مزيج من‎ dus LVI ‏وطريقة التخليق هذه موضحة في المخطط‎ ‏لمدة‎ a ١١١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏عند درجة حرارة تتراوح من‎ acetic acid ‏في‎ (XXXVI) amine 5 (XXV) ‏الموجود في‎ (xxvir) ‏تتراوح من 7 إلى + ساعات ويقلب بالطريقة الاعتيادية. ويعالج المنتج‎ ° ‏في‎ potassium nitrate nitric acid ‏مثل‎ cnitrating agent ‏باستخدام عامل نترجة‎ acetic acid ‏مركز. ويصب المزيج على ماء بارد ويستخلص باستخدام مذيب لابروتوني.‎ sulfuric acid ‏وينتج عن‎ -Na,S0Oy ‏و‎ MgSO, Jia ‏وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخدام عوامل تجفيف‎ ‏إضافية أو بعد‎ AEE ‏الذي يمكن استخدامه بدون‎ nitro-pyrrole ‏إزالة المواد المتطايرة المركب‎ nitro-pyrrole ‏تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هاام السليكا 511168. ويختزل‎ ٠١ ‏محمول‎ palladium ‏أو بالهدرجة الحفزية باستخدام‎ acetic acid ‏باستخدام 1600 في‎ amine ‏إلى‎ ‏بدون تنقية إضافية أو بعد‎ (XXVIII) aminopyrrole ‏منشسّط. ويمكن استخدام‎ carbon ‏على‎ ‎silica ‏تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا‎ v1 ‏المخطط‎ ‎0 ‎Ap + Rye—NH, | ‏اعشعك‎ ‎RY ‏حرارة‎ ‎6 ‎XxxXv XXXVI
Ry Ry > HNO; -١ =
BN Tm RN
NH,
Rs Rs
XX VI XX VII
\o 3-aryl-2,5-dioxoalkane 5 (XXIX) amine ‏وبطريقة مماثلة؛ يتم تسخين مزيج من‎
YE ‏إلى درجة حرارة تقع بين 88 و ١١٠١م لمدة تتراوح من ؟ إلى‎ acetic acid ‏في‎ (XXX)
ey ساعة. ويخفف مزيج التفاعل باستخدام الماء ويستخلص باستخدام مذيب عضوي. وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخدام عوامل تجفيف مثل ‎MgSO,‏ أو ,1:50 وتزال المواد المتطايرة. ويعالج المركب ‎pyrrole‏ الناتج باستخدام عامل نترجة ومن ثم يختزل إلى المركب ‎(XXX)‏ كما وصف أعلاه. ويمكن استخدام المنتج بدون تنقية إضافية أو بعد تنتقيته بإعادة ‎٠‏ التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica‏ وهذه العملية موضحة في
VI ‏المخطط‎ المخطط ‎VII‏ ‏8 0 ‎A! HOA¢ J) =~‏ ‎R—NH; + Rj i, A‏ ‎Ry 0 JY NH;‏ ‎XXX XXX Rs‏ ‎XXX‏ ‏ويمكن تحضير مركبات ‎S-aminothiazole‏ تحمل بدائل ‎(XXXV)‏ بكيفية مماثلة لما جاء ‎٠١‏ عن جيرالد ‎Gerwald‏ ومعاونيه في مجلة ‎Chem‏ ملو ل المجلد ‎71١‏ ص 4ف 5977 ام. وكما هو موضح في المخطط 1 يتم إضافة قاعدة ‎triethylamine Jie‏ نقطة نقطة إلى مزيج من ‎sulfur (xx) aldehyde (XXX) aminocyanide‏ في مذيب لامائي؛ مقثل ‎ethanol‏ و ‎methanol‏ ويسخن المزيج عند ٠2م‏ لمدة تتراوح من ‎١‏ إلى ¥ ساعات. ويبرد المزيج ويزال ‎sulfur‏ الزائد. ويضاف ‎acetic acid‏ لمعادلة المزيج وتجمع المادة الصلبة. ويعالج المركسب ‎(XXXIV) imine yo‏ باستخدام حمض؛ ‎hydrochloric acid Jie‏ وحمض ‎ctoluenesulfonic acid‏ في ماء ومذيب عضوي. وبعد استهلاك المادة الأولية يكتمل التفاعل ويمكن استخدام المنتج ‎(XXXV)‏ بدون تنقية إضافية أو يمكن تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا ‎.silica‏ ov “7111 ‏المخطط‎ ‎CN 0 ‏لل ل‎ > + ——
R3 NH; Rj H ‏قاعدة‎ ‏]نر‎ 201
Ry R, r—Ss r—S
J aR, Se J
PP NZ 1 ela FF NH,
Rj; Rj;
XXXIV XXXv (XXXVI) ‏تحمل بدائل‎ 2-aminothiophene ‏ويتم توضيح عملية لتخليق مركبات‎ ‏ومعاونوه )3— مجلة‎ Gerwald ‏با جر اء ممافل تل جراء الذي وصفه جير الهم‎ ‏حيث يتم معالجة مزيج‎ IX ‏في المخطط‎ )م١٠‎ AVY oT ‏ص‎ Ve ‏هم ل المجلد‎ Chem.
Jie ‏في مذيب بروتوني‎ (XXXVI) ‏يحمل بديلين‎ thiophene-3-carboxylic acid ‏من‎ ‏م باستخدام عامل نترجة مثل‎ ٠ ‏عند درجة حرارة تتراوح من الصفر المثوي الى‎ acetic acid ‏مركز. وبعد استهلاك المادة الأولية؛ يصب‎ sulfuric acid ‏في‎ potassium nitrate ‏أو‎ nitric acid ‏و ,118:50 وتزال المواد المتطايرة. ويتم اختزال‎ 14850, Jie ‏جمعها باستخدام عوامل تجفيف‎ 1. ‏أو بالهدرجة الحفزية باستخدام‎ acetic acid ‏في‎ iron ‏باستخدام‎ amine ‏إلى‎ nitrothiophene ‏بدون تنقية‎ amino-thiophene ‏ويمكن استخدام‎ Ja © ia carbon ‏محمول على‎ palladium silica ‏إضافية أو بعد تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا‎
IX ‏المخطط‎ ‎R; COH Ry ضمح-١‎ 3 — PN
Rj 5 ‏"-اختزال‎ Rj 5 NH;
AXKVI XXXVI
Vo ot (XL) © ‏و‎ ١ ‏تحمل بديلين عند الموقعين‎ 3-aminopyrazole ‏ويمكن تحضير مركبات‎ ‏ومعاونوه (في‎ Ege ‏في المخطط *؛ بإجراء مماثل للإجراء الذي وصفه إيج‎ 2h ‏كما هو‎ ‏إلى‎ potassium ‏حيث يضاف‎ L(GYAAY 7717 ‏المجلد 14 ص‎ JL Het. Chem. ‏مجلة‎ ‏ثم‎ (XXXVI) hydrazine ‏ويبرد المزيج إلى 8 . ويضاف‎ Sl t-butanol ‏ويسخن المزيج عند درجة حرارة الترجيع لمدة‎ (XXXIX) cyanodibromoalkane ٠ ‏ساعات. ويبرد المزيج إلى درجة حرارة الغرفة ويصب فوق ماء‎ ٠١ ‏تتراوح من ؟ إلى‎ ‏عضوي. وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخدام‎ ude ‏ويستخلص المنتج باستخدام‎ a TB
XL ‏أو ,1:50 وتزال المواد المتطايرة. ويمكن استخدام المنتج‎ MgSO; ‏عوامل تجفيف مثل‎ silica ‏بدون تنقية إضافية أو بعد تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا‎
X ‏المخطط‎ ye
Br Ry
Potassium
R,—/NHNH, + ‏مب‎ pani 0
Br Ry” NN NH,
Xxx XXXIX XL ‏تحمل بديلين عند الموقعين ؟ و © المبينة‎ 2-amino thiophene ‏ويتم تخليق مركبات‎ «J. Prakt. Chem. ‏ومعاونيه في مجلة‎ Knoll ‏بكيفية مماثلة لما جاء عن نول‎ XT ‏في المخطط‎
N-(3-aminothioacryloyl)- ‏حيث يتم تسخين مزيج من‎ oY 588 (EY ‏ص‎ (FTV ‏المجلد‎ ‏في مذيب بروتونيء‎ (XLI) ‏يحمل بدائل‎ bromide ‏وبروميد‎ (XLI) ‏يحمل بدائل‎ formamidine Ve ‏دقيقة‎ Ye ‏يفضل عند درجة حرارة الترجيع لمدة تتراوح من © إلى‎ cethanol ‏أو‎ methanol ‏مثل‎ ‎thiophene ‏المنتج‎ x = 5 pg ‏ويبرد إلى درجة حرارة تقل عن درجة حرارة الغرفة.‎ ‏بالمعالجة‎ (XLIV) thiophene-amine ‏إلى‎ (XLII) thiophene-imine ‏ويجفف. ويحول‎ imine ‏باستخدام حمض مائي.‎
المخطط ‎XI‏ ‎H‏ ‏حرارة ‎x Nir + Re Br —_—‏ ‎Ry‏ ‎Xu XIE‏ ‎Ry‏ ‎Ry‏ ‏5 ‏3 / : اح لح ‎١‏ ‎N NR — P‏ مالي ‎NH,‏ ٍ ‎Rs‏ ‎Rj‏ ‎XLIn‏ ‎XLIv‏ ‏ويمكن تخليق مركبات ‎2-aminopyrrole‏ تحمل بديلين عند الموقعين ‎١‏ و 4 ‎(XLVI)‏ ‏بكيفية مماثلة لما جاء عن برودريك ‎Brodrick‏ ومعاونيه (في مجلة ‎J.
Chem.
Soc.
Perkin‏ ‎«Trans. 5‏ المجلد ]© ص ‎op) avo 14٠‏ وكما هو موضتّح في المخطط ‎(x1)‏ . حيث يتم معالجة ‎potassium salt‏ لب ‎(XLV) formylnitrile‏ في الماء باستخدام ‎(XLVI) amine‏ و ‎acetic acid‏ ويسخن المزيج عند درجة حرارة تتراوح من ‎5٠‏ إلى ‎To‏ م لمدة تتراوح من © إلى ‎٠‏ دقيقة. ويجمع ‎(xLvir) aminonitrile‏ بالترشيح بعد التبريد ثم يقلتب عند درجة حرارة الغرفة مع قاعدة ‎ethanolic potassium ethoxide (fie‏ لمدة تتراوح من ؟ إلى ‎ve‏ © ساعات وتزال المواد المتطايرة. ويخفف الركاز باستخدام الماء ويستخلص باستخدام مذيب عضصوي . وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخد أم عوامل تجفيف ‎MgSO, Jia‏ و ‎Na,SO,‏ ‏وتزال المواد المتطايرة. ويمكن استخدام المنتج ‎(XLVI)‏ بدون تنقية إضافية أو بعد تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica‏
المخطط ‎XII‏ ‏حمض ‎R‏ ‎Ra——NH,‏ + جه حا حرارة ‎CHO‏ ‎xv XLVI R,‏ ‎Ry‏ ‎CN‏ ‎KOE!‏ ‎NH,‏ 1 8 ‎Ry Ry‏ ‎XLVI Xvi‏ ويمكن تحضير مركبات ‎4-aminoimidazole‏ تحمل بديلين عند الموقعين ‎(L) Yoo)‏ باختزال مركب ‎nitro‏ المقابل ‎«(XLIX)‏ على سبيل المثال باستخدام ‎iron‏ في ‎acid‏ 26806 أو ° بالهدرجة الحفزية كما وصف أل-شاآر ‎Al-Shaar‏ ومعاونوه (في مجلة ‎J.
Chem.
Soc.
Perkin‏ ‎(Trans.‏ المجلد 1 ص ‎(pV 997 (YVVA‏ وكما هو موضّح في المخطط ‎XII‏ ‏المخطط ‎XM‏ ‎R; Ry‏ \ \ ‎New 0)‏ ‎A AW.‏ ‎RY N NO, Ry N NH;‏ ‎XLX L‏ ويمكن تحضير مركبات ‎S-aminooxazole‏ تحمل بديلين عند الموقعين ؟ و 4 ‎(LV)‏ ‎٠١‏ بإجراء مماثل للإجراء الذي وصفه بوبيرت ‎Poupaert‏ ومعاونوه (في مجلة ‎«Synthesis‏ ص 177 1597م ) والموضّح في المخطط ‎XIV‏ حيث يتم إضافة ‎(LI) acid chloride‏ إلى مزيج بارد من ‎2-aminonitrile‏ (11ن1) وقاعدة مثل ‎triethylamine‏ مذيب لابروتونيء مثل ‎«THF‏ عمععمعطا ‎toluene‏ أو ‎.ether‏ وتبلغ درجة الحرارة المفضلة صفر مثوي. ويقلب المزيج لمدة تتراوح من ‎١١‏ إلى ‎YE‏ ساعة ويغسل بالماء. وتزال المواد المتطايرة ويعالج av methylene chloride ‏جاف في‎ hydrogen chloride ‏ى‎ ethylmercaptan ‏المنتج (1111) باستخدام‎ (LIV) S-imino-1,3-oxazole hydrochloride ‏دقيقة. ويتم جمع‎ Yo ‏جاف لمدة تتراوح من © إلى‎ ‏خلال‎ hydrogen sulfide ‏جاف ويشبع المحلول باستخدام‎ pyridine ‏الصلب بالترشيح ويذاب في‎ ‏؛؛ ساعات عند درجة الصفر المثئوي. ويخفف المزيج باستخدام مذيب عضوي ويغسل بالماء‎ ‏الذي‎ (LV) S-amino-1,3-oxazole ‏ويجفف. وينتج عن إزالة المواد المتطايرة المنتج‎ ° sifica ‏يمكن استخدامه بدون تنقية إضافية أو بعد تنقيته بالاستشراب على هلام السليكا‎
XIV ‏المخطط‎ ‎NH; ‎Mo + PY Sad
Rj A Ry CN
LI 11
Ry 0 EtSH
R CN un ‏اج‎ R;
J Pyridine J
N —————— ‏نب‎ 7 > " ‏وخر‎ Ry
Lv LV ‏و ؛ كما هو‎ ١ ‏تحمل بديلين عند الموقعين‎ 2-aminopyrazole ‏ويمكن تخليق مركبات‎ ‏ومعاونوه في مجلة‎ Lanc 1 n 1 ‏وكما وصف لانسيني‎ XV ‏موضتّح في المخطط‎ Va ‏ماثي إلى‎ sodium hydroxide ‏ل المجلد ؟ + ص 0167 1111م حيث يتم إضافة‎ Het Chem. ‏إلى أن تبلغ‎ «acetic acid ‏في ماء و‎ cyanamide ‏و‎ (LVI) ‏يحمل بدائل‎ aminoketone ‏مزيج من‎ ‏إلى 0 م لمدة‎ ٠٠ ‏درجة الحموضة 6,0 ويسخُّن المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من‎ ‏ويجمع‎ .ammonium hydroxide ‏بإبضافة‎ Lac ‏إلى © ساعات؛ يبرد ويجعل‎ ١ ‏تتراوح من‎ oA ‏بالترشيح ويجفف.‎ (LVI) ‏المنتج‎ ‎XV ‏المخطط‎ ‎0 ‏ماء‎ ‎Mw + H;N—CN 0 ‏درجة الحموضة‎
RJ ‏حرارة‎ ‎LVI ‎Ry ‏"ع‎ ‎N NH; 1 1170 ‏وكما في الحالات الموصوفة أعلاه؛ يمكن تخليق مركبات حلقية أمينية غير متجانسة‎ ‏أخرى عديدة مفيدة كمركبات وسيطة بطرق مماظلة لتلك الموصسوفة في‎ aminoheterocycles ° ‏النشرات العلمية أو معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية. وثمة أمثلة إضافية متعددة‎ ‏تحمل بديلين عند‎ 3-aminotriazole ‏وقد وصفت مركبات‎ XVI ‏في المخطط‎ dal ine
Bull. Chem. ‏ومعاونيه (في مجلة‎ Plenkiewicz ‏من قبل بلينكيويكز‎ (LVI) © ‏الموقعين ؟ و‎ ‏تحمل‎ 4-aminopyrazole ‏ووصيفت مركبات‎ . م١‎ AAV ‏ص داات‎ AT ‏المجلد‎ (Soc. Belg. ‏ومعاونيه (في مجلة‎ Guarneri ‏من قبل جوارنيري‎ (LIX) ‏و ؟‎ ١ ‏بديلين عند الموقعين‎ - ٠ ‏يحمل‎ 2-amino-benzothiophene ‏ووصيف‎ ٠ (م١ ‏ص 01 مح‎ AA ‏المجلد‎ «Gazz. Chim. Lal. ‏المجلد‎ (Tetrahedron ‏ومعاونيه (في مجلة‎ Damany ‏من قبل داماني‎ (LX) ¥ ‏بديلاً عند الموقع‎
Foresti ‏من قبل فوريستي‎ 3-aminoindole (LXI) ‏ووصيف‎ (2) VT 147١ ‏ص‎ FY ‏ووصيف‎ .)م١‎ 9758 VOY ‏المجلد 178 ص‎ «Gazz Chim. Ital ‏ومعاونيه (في مجلة‎ ‏ومعاونيه (في مجلة‎ Bristow ‏من قبل بريستو‎ (LXE) imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl amine Vo . م١‎ 04 (NNN ‏ل ص‎ Chem. Soc.
x
XVI ‏المخطط‎ ‎LVIII ‎R; ‏ص‎ ‎SN ‏ض‎ ‎> N NH, ,
LIX
Ry \ / \
N. A NH,
R; 1X )
Ry ‏ير‎ ‏بم‎ ‎LX ‎ZZ NN
NH
> J) ١
طرق الاستخدام العلاجي
إن مركبات الاختراع تمنع إنتاج السيتوكينات ‎cytokines‏ الالتهابية في الخلايا بشكل
فعال. ويعتبر تثبيط إنتاج السيتوكينات ‎cytokines‏ وسيلة مرغوبة للوقاية من ومعالجة اضطرابات مختلفة مرتبطة بإنتاج السيتوكينات ‎cytokines‏ المفرط؛ على سبيل ‎(Jia‏
‎٠‏ الأمراض والحالات المرضية التي يرافقها التهاب. ولذلك؛ تعتبر مركبات الاختراع مفيدة في معالجة هذه الحالات. وتشمل هذه الأمراض والحالات المرضية الأمراض الالتهابية المزمنة
‏بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ الالتهاب العظمي المفصلي؛ تصلب الشرايين المتعدد؛ متلازمة غيّان باريه؛ داء كرون؛ التهاب القولون التقرحي؛ الصدفية؛ مرض رد فعل العائل للطعم؛ القرحة الذئبية الحمراء الجهازية والداء السكري المعتمد على الإنسولين. ويمكن
‎٠‏ > استخدام مركبات الاختراع أيضاً لمعالجة اضطرابات أخرى ترتبط بنشاط السيتوكينات ‎cytokines‏ الالتهابية الأولية الموجودة بمستويات مرتفعة مثل الاستجابات لعوامل متنوعة مسببة للخمج؛ وعدد من الأمراض ذاتية المناعة مثل التهاب المفاصل شبه الروماتزمي؛ متلازمة الصدمة السمية؛ الداء السكري؛ وأمراض التهاب الأمعاء التي ليس لها علاقة بالأمراض المدرجة أعلاه والتي ذكرت في خلفية الاختراع.
‏م وبالإضافة إلى ذلك؛ يتوقع لمركبات الاختراع؛ كونها مثبطة لإنتاج السيتوكينات ‎cytokines‏ أن تمنع التعبير عن الأكسيجيناز الحلقي ‎cyclooxygenase‏ المستحث ‎(Cox-2)‏ . فقد تبيّن أن التعبير عن 00-2 يزداد بفعل السيتوكينات ‎cytokines‏ ويعتقد بأن الشكل الإسوي من الأكسحيناز الحلقي ‎cyclooxygenase‏ هو المسؤول عن الالتهاب (انظر ما جاء عن إم. كيه. أو بانيون ‎O'Banion‏ .6 .14 ومعاونيه في المجلة الأمريكية ‎Proc.
Natl, Acad.
Sci.‏ المجلد
‎CEAAA a AR.‏ 97 ١م).‏ ووفقا لذلك؛ يتوقع أن تظهر مركبات الاختراع الجديدة فعالية ضد هذه الاضطرابات المعالجة حالياً باستخدام مثبطات ‎NSAIDs Jie COX‏ المألوفة. وتشمل هذه الاضطرابات الألم الحاد والمزمن بالإضافة إلى أعراض الالتهاب والمرض القلبي الوعائي.
‎LS‏ ذكر في خلفية الاختراع؛ يلعب 11-8 دور في تدفق الخلايا البيضاء المتعادلة إلى
‏مواقع الالتهاب أو الإصابة. ولذلك؛ وفي وجه آخر ‎Lad‏ للاختراع؛ يمكن أن تكون مركبات
‎xo‏ الاختراع مفيدة في معالجة الأمراض التي تسببها على الأغلب خلايا بيضاء متعادلة مثل
0 السكتة الدماغية والاحتشاء العضلي القلبي؛ بشكل مستقل أو بعد المعالجة بعقار حال للجلطة؛ الإصابة الحرارية؛ متلازمة ضيق التنفس عند البالغين ‎(ARDS)‏ الإصابة العضوية المتعددة التالية للكلم» التهاب كبيبات الكلى ‎clad‏ المرض الجلدي الذي يرافقه التهابات حادة؛ ‎Cl‏ ‏السحايا القيحي الحاد أو اضطرابات أخرى في الجهاز العصبي المركزي؛ ديلزة ‎ar‏ ‎٠‏ استخراج كريات الدم البيضاء؛ المتلازمات المرتبطة بنقل الخلايا المحببة والالتهاب المعوي القولوني المنكرز.
ومن أجل الاستخدام العلاجي؛ ‎(Say‏ إعطاء مركبات الاختراع في أي شكل جرعة تقليدي بأية طريقة تقليدية. وتشمل طرق الإعطاء؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ الإعطاء ‎Jala‏ الوريد ‎cintravenously‏ داخل العضل ‎intramuscularly‏ تحت الجلد ‎csubcutaneously‏ داخل ‎٠١‏ المفصل الزليلي ‎cintrasynovially‏ بالتسريب 085:08 تحت اللسان ‎csublingually‏ عبر الأدمة ‎ctransdermally‏ عن طريق الفم ‎corally‏ موضعياً ‎«topically‏ أو بالاستنشاق ‎.inhalation‏ وطرق
الإعطاء المفضلة هي الإعطاء عن طريق الفم وداخل الوريد. ويمكن إعطاء مركبات الاختراع إما بمفردها أو في توليفة مع مواد مساعدة ‎adjuvants‏ ‏تعمل على تعزيز ثبات المثبطات؛ تسهيل إعطاء التراكيب الصيدلية المحتوية عليها في تجسيدات معينة؛ زيادة الذوبان أو التشتت؛ زيادة الفعالية المثبطة؛ توفير علاج إضافي وما أشبه؛ بالإضافة إلى مقومات فعالة أخرى. وعلى نحو مفيد؛ تكون جرعات هذه العلاجات المؤتلفة أقل من جرعات العلاجات التقليدية؛ وبذلك يتم تفادي السمية المحتملة والتأثيرات الجانبية الضارة التي تحدث عند استخدام هذه العوامل العلاجية بمفردها. ويمكن دمج مركبات الاختراع فيزيائياً مع الأدوية العلاجية التقليدية أو مع مواد مساعدة أخرى في صورة تركيب ‎Ys‏ صيدلي مفرد. وعلى نحو ‎cada‏ يمكن عند ذلك إعطاء المركبات ‎bee‏ في شكل جرعة واحدة. وفي بعض التجسيدات؛ تحتوي التراكيب الصيدلية المشتملة على هذه التوليفات من المركبات على مركب بالصيغة )1( أو توليفة منه بنسبة مئوية وزنية تبلغ حوالي 968 على الأقلء؛ ويفضل حوالي 9670 على الأقل. وقد تتفاوت النسبة ‎A shall‏ الوزئية المتلى لمركب بالصيغة )1( ولكنها تقع في المدى المعروف لأولئك المتمرسين في التقنية. وعلى نحو بديل؛ يمكن ‎Yo‏ إعطاء المركبات بشكل منفصل (إما بالتسلسل أو بشكل متزامن). ويؤدي إعطاء الجرعة بشكل
TY
‏منفصل إلى زيادة مرونة نظام إعطاء الجرعة.‎ ‏وكما ذكر أعلاه؛ تشتمل أشكال جرعات مركبات الاختراع على مواد حاملة ومواد‎ ‏مساعدة مقبولة صيدلياً معروفة لأولئك الملمين في التقنية. وتشمل هذه المواد الحاملة والمواد‎ caluminum stearate calumina ‏عم‎ exchangers ‏المساعدة على سبيل المثال؛ مبادلات أيونية‎ buffer substances ‏مواد منظمة لدرجة الحموضة‎ serum proteins ‏بروتينات مصلية‎ +0 ° cellulose-based ‏ومواد أساسها سليلوز‎ electrolytes ‏ماء أملاح أو إلكتروليتات‎ ‏أقراص‎ capsules ‏كبسولات‎ tablets ‏وتشمل أشكال الجرعات المفضلة؛ أقراص‎ 5 ‏أقراص دوائية‎ cemulsions ‏محاليل؛ معلقات 5م مستحلبات‎ «JY gan ccaplets ‏كبسولية‎ ‏حبيبات‎ creconstitutable powder ‏أشربة وم«رو؛ مساحيق قابلة لإعادة التركيب‎ +5 ‏01121ل02050. وتعتبر‎ patch ‏ولطخات للإعطاء عبر الأئمة‎ suppositories ‏تحاميل‎ granules ye ‏طرق تحضير أشكال الجرعات هذه معروفة (انظر على سبيل المثال ما جاء‎ ‏وإن. جي. بوبوفيش 0 .6 .11 في كتاب‎ 11. C. Ansel ‏عن إتش. سي. أنسيل‎ ‏1د02212م/ص_الطبعة الخامسة؛ ليا أند‎ Dosage Forms and Drug Delivery Systems ‏بعنوان‎ ‏8م( . وتعتبر مستويات ومتطلبات الجرعات معروفة جيدا في‎ ) Lea and Febiger ‏فيبيجرن‎ ‏التقنية ويمكن أن يختارها أولئك الملمين في التقنية من الطرق والتقنيات المتوفرة الملائمسة‎ . ١ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ٠١ ‏لمريض معين. وفي بعض التجسيدات؛ تتراوح مستويات الجرعة من حوالي‎ ‏قد تكون كافية؛‎ Lag ‏كغم. وبالرغم من أن جرعة واحدة‎ Ve ‏ملغم/جرعة لمريض يبلغغ وزنه‎ ‏إلا أنه يمكن إعطاء ما لا يزيد عن © جرعات يوميا. وبالنسبة للجرعات التي تعطى عن‎ ‏ملغم/يوم. وكما سيدرك المتصرس في‎ 7٠0٠١ ‏يلزم إعطاء ما لا يزيد عن‎ cold ‏طريق‎ ‎lial ‏التقنية؛ قد يلزم إعطاء جرعات أقل أو أكثر اعتمادآً على عوامل خاصة. فعلى سبيل‎ ye ‏تعتمد أنظمة جرعات ومعالجة خاصة على عوامل مثل نبذة عن الصحة العامة للمريض؛ حدة‎ ‏ودرجة تقدم الاضطراب عند المريض أو استعداده للإصابة بالمرض وحكم الطبيب المعالج.‎
1r ‏التخليقية‎ al aay) ١ ‏المثال‎ ‎1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[(2-morpholin-4-yl-5 ethoxy)naphthalen-1-yl}- urea ( ١ ‏(المركب‎ ‎OH ‎© 1. n-Butyl lithium
HN 2. (BOC)0
HCI* 1301 : oH a
SIAL rm 0 N — ‏وميا‎ ‎H ‎Lav ‎* 230 ‏حر‎ ‎CN ‎SI BS HN 0 N
H
LXVI
LXV _ + ra i 0 ‏ا‎ ‎١١ 7١ 1 ‏م‎ ‏و00 .1 د‎ Sy N N
N My xv ‏(الطريقه ب)‎ H H 3 LX VII ٠ ١ ‏المركب‎
Tt ‏و‎ 4-methylpheny! hydrazine hydrochloride ‏غم من‎ ٠٠.١ ‏مريج من‎ Sas ‏و 7 مل من‎ ethanol ‏مل من‎ ٠9١ ‏في‎ 4.4-dimethyl-3-oxopentanenitrile ‏غم من‎ AY ‏مركّز عند درجة حرارة الترجيع طوال الليل؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ HCI
VY ‏قاعديا بإضافة مركب قلوي إلى أن أصبحت درجة الحموضة‎ Je ‏وغسلت الخلاصات العضوية بعد جمعها بماء أجاج‎ diethyl ether ‏واستخلص باستخدام‎ ‏وبعد إزالة المواد المتطايرة في خواء تم الحصول على ركاز‎ MgSO, ‏وجففت فوق‎ ‏غم من المركب‎ 1١١,58 ‏ساخن فنتج‎ petroleum ether ‏مل من‎ ٠٠١ ‏سحن باستخدام‎ ‏ا‎ 1 وأضيف 450 مل من محلول من ‎lithium‏ اباط« تركيزه 1,30 جزيئي في ‎Ve‏ 5 إلى مزيج من ‎977,١‏ غم من ‎(Lx) 4-amino-1-naphthol hydrochloride‏ في ‎VO‏ مل من ‎SLY THF‏ عند ‎VAS‏ 2 نقطة نقطة خلال 10 دقيقة. وبعد اكتمال عملية الإضافة؛ ترك المزيج ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة ثم برد إلى ‎YAS‏ وأضيف إليه 7 غم من ‎diter-butyl dicarbonte ((BOC),0)‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ خلال ‎٠١‏ دقيقة. ودفّئ المزيج ببطء إلى درجة حرارة الغرفة ‎a TW‏ لمدة ؟ ساعات وأزيلت ‎Vo‏ معظم المواد المتطايرة في الخواء. وخفف الركاز باستخدام ‎١‏ لتر من ‎ethyl acetate‏ ‎dw Teg‏ مرتين باستخدام ‎٠٠١‏ مل من الماء في كل مرة ومرة واحدة باستخدام ‎٠٠١0‏ مل من ماء أجاج ورشضح من خلال سيليت ازا وجفف فوق
LXIV ‏غم من المركب‎ 777,١ ‏ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء‎ MgSO, ‏غم من‎ 77١7 XIV ‏غم من المركب‎ VAY ‏وسخن مزيج من‎ ‏(في صورة‎ potassium carbonate ‏و 1901 » غم من‎ 4-chloromethylpyridine hydrochloride ‏ىل‎ ‏عند 80م لمدة 1 ساعات؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة‎ acetonitrile ‏مل من‎ ٠١ ‏مسحوق) في‎ ‏وغسلت الطبقة العضوية بماء وماء أجاج وجففت‎ ethyl acetate ‏و‎ ele ‏وخفف باستخدام‎ ‏وبعد إزالة المواد المتطايرة في الخواء وتنقية الركاز بالاستشراب‎ MgSO; ‏فوق‎ ‏كمادة تصويل نتج 7/7 غم‎ ethyl acetate ‏باستخدام‎ flash chromatography ‏الخاطف‎ ‏وقلب مزيج من 0,76 غم من المركب اماو 8,1 مل من‎ LXV ‏المركب‎ eve eo ‏عند درجة حرارة‎ dioxane ‏في © مل من‎ (dioxane mat ‏(تركيزه‎ HCI ‏محلول‎ ‏ساعة. ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء المركب بالصيغة‎ ١8 ‏الغرفة لمدة‎
LXVI
وكما هو موضح في الطريقة ب (المخطط 1( قلب مزيج من ‎١0970‏ غم من المركب ‎LXVII °‏ و ‎VA‏ ,+ مل من محلول من ‎phosgene‏ تركيزه ؟ 4 جزيثي في ‎toluene‏ في ‎٠‏ مل من ‎methylene chloride‏ و١٠‏ مل من ‎sodium bicarbonate‏ مشبع بسرعة لمدة ‎٠‏ دقيقة عند درجة حرارة تتراوح من الصفر المئوي إلى ‎a0‏ وجففت الطبقة العضوية فوق ‎MgSO,‏ ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء ركاز أضيف إلى مزيج من 4 ,+ غم من ‎dihydrochloride salt‏ الناتج أعلاه و ‎١,77‏ مل من ‎N N-di-iso-‏ ‎propylethylamine ve‏ في © مل من ‎THE‏ لامائي. وقلب المزيج طوال الليل وخفف باستخدام ‎ethyl acetate‏ وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء ‎clay‏ أجاج وجففت فوق ‎MgSO,‏ وبعد إزالة المواد المتطايرة في الخواء وتنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام ‎ethyl acetate‏ كمادة تصويل وإعادة تبلور المادة الصلبة باستخدام ‎ele‏ و ‎ethanol‏ نتج المركب ‎.١‏ درجة الانصهار: ‎77-١7‏ م.
a! ١ ‏المثال‎ ‎1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)propyn-1- ‎yDnaphthalen-1-ylJ-urea (Y ‏(المركب‎ 9 0 Goody 7 8 zo 0 2 pe LXIX
LXVIIT
R = THP “A 1. ‏دوو‎ ‎N. H a
SN ¥ Snoarzo ‏ض‎ i 2
Xvi ‏بكسن‎ ‏اط‎ :
DT ee
LXIX
AN N Pd(PPhy)¢
N | Tol, BHT
H H
XX
‏اط‎ Pa + 1
TT
H H
‏المركب ؟‎ vy tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2H-pyran ‏ملي مول) من‎ ١ V,A) ‏عولج 8 مل‎ ‏مل من‎ ١,١ ‏جو خامل باستخدام‎ ba YAS ‏لامائي عند‎ THE ‏مل من‎ ٠٠١ ‏في‎ (LXVIN) ‏أضيف عن طريق محقنة‎ chexanes ‏تركيزه 7,9 جزيني في‎ n-butyllithium ‏محلول من‎ ‏ودفَّئ مزيج التفاعل إلى -<٠0٠7م وبعد ساعة واحدة من التقليب؛ أضيف 4,8 مل‎ syringe ‏"م لمدة ساعة واحدة تمت‎ v= ‏صنائان. وبعد التقليب عند‎ chloride ‏ملي مول) من‎ ١ V,A) ° ‏مرات‎ VV ‏مخفف واستخلص‎ NaHCO; ‏مل من محلول‎ VO ‏تسقية مزيج التفاعل باستخدام‎ ‏كل مرة. وغسلت الخلاصات الإيثرية بعد جمعها بماء أجاج‎ Aethyl ether ‏مل من‎ 5٠ ‏باستخدام‎ ‎١١,١( ‏وبعد الترشيح؛ أزيلت كل المواد المتطايرة في الخواء فنتج 7,؛ غم‎ MgSO, ‏وجففت فوق‎ .)9677 ‏ملي مول) من المنتج بالصيغة 116 في صورة زيت أصفر اللون (معدل الإنتاج-‎ )١ ‏غم (771, ملي مول) من المركب 172711 (المثال‎ ٠.٠0 ‏وتمت مفاعلة مزيج من‎ Ve 4- ‏و‎ (toluene ‏(تركيزه ؟ جزيني في‎ phosgene ‏مل من محلول من‎ 89,١ ‏و‎ ‏ونقي المنتج بالسحن‎ ٠ )١ ‏وفقاً للطريقة ب (انظر المخطط 1 والمثال‎ bromonaphthylamine ‏درجة‎ (LXX ‏ساخن فنتج 1,75 غم (/711, ملي مول) من المركب‎ heptane ‏باستخدام‎ ‎.)96917 =z EY) ‏الانصهار: 941٠م (معدل‎ ‏غم‎ 1,7١ ‏ملي مول) من المركب 6ر12 و‎ 7,١7( ‏وعولج مزيج من 570 ملغم‎ Ve ‏عند درجة‎ toluene ‏مل من‎ ٠٠ ‏في‎ BHT ‏من‎ pike ٠١و‎ LXIX ‏ملي مول) من المركب‎ V0) ‏ملي مول)من‎ +, Veo) ‏ملغم‎ You ‏حرارة الترجيع في جو خامل باستخدام‎ ‏لون مزيج التفاعل ببطء إلى اللون الأسود.‎ aad 5 -tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏وأوقف التسخين بعد مرور £1 دقيقة؛ وعندما برّد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الجو‎ ‏مائي تركيزه © جزيئي. ولب المزيج‎ KF ‏مل من محلول‎ VO ‏المحيطه أضيف إليه حوالي‎ 1 ‏في كل‎ ethyl acetate ‏مل من‎ © ٠ ‏بشدة لمدة 7 ساعات ثم استخلص المنتج ؟ مرات باستخدام‎ ‏مرة. وغسلت الخلاصات العضوية بعد جمعها بماء أجاج؛ جففت فوق ,01850؛ ورشحت ثم‎ column chromatography ‏أزيلت كل المواد المتطايرة في الخواء. وبعد الاستشراب العمودي‎ ‏التبلور من مزيج‎ sale) ‏ثم‎ chexane ‏تركيزه 96785 في‎ ethyl acetate ‏باستخدام مادة تصويل من‎ ‏من المركب ؟؛ درجة‎ (Js ‏ساخن نتج 80 ملغم (5 4 ملي‎ hexane/ethyl acetate Yeo
TA
(%V Y =z yl ‏الانصهار احا 2 (معدل‎ ‏المثال ؟‎ 1-{S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-pyridin-4-yl-propoxy)naphthalen-1-yl]-urea )© ‏(المركب‎ ‎on NS oF OH
J ‏بهي‎ ‎PHP ‎DEADC ‎NHBOC ‎Xv ‎CTC 0 ] x 2 2
NHBOC NH, xx 10
PUY
0 2 4 ) NH, 4 ) A © ‏آلا دب‎ ©
LXV 7 ‏المركب‎ 0 ‏نقطة نقطة إلى مزيج من‎ diethyl azodicarboxylate (DEADC) ‏أضيف 8, » مل من‎ ‏غم‎ ٠,9 ‏و‎ 4-pyridinyl-1-propanol ‏ل 1لا مل من‎ ١ ‏(المثال‎ LXIV ‏غم من المركب‎ 51 ‏لامائي. وبعد التقليب طوال الليل؛ أزبلت المواد‎ THF ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ triphenylphosphine ‏من‎ ‏اب الخاطف باستخدام مادة تصويل من‎ nay ‏وبعد تنقية الركاز با‎ ec | ‏المتطايرة فى الخو‎ uy) ‏وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج‎ chexanes ‏تركيزه © 967 في‎ ethyl acetate Ve
HCI ‏غم من المركب 1761 و © مل من محلول‎ ١,74 ‏وقلب مزيج من‎ LLXXT ‏بالصيغة‎ ether
(تركيزه £ ‎(dioxane Ro‏ في ‎٠‏ مل من ‎dioxane‏ لامائي طوال الليل ‎٠.‏ ونتج عن جمع الراسب بالترشيح في الخواء المركب 17211]. وتمت مفاعلة 8,77 غم من المركب ‎LXXVII‏ (المثال ‎٠ ( ١‏ مل من ‎NaHCO;‏ مشبع»؛ ‎YO‏ مل من ‎7,١ dichloromethane‏ مل من محلول ‎phosgene‏ (تركيزه 7 جزيئي في ‎(toluene‏ و ‎FY‏ ,+ غم من المركب !11 وفقاً ‎٠‏ للطريقة ب (انظر المخطط ! والمثال ‎.)١‏ وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من ‎YoYo 03S Siethyl acetate‏ في ‎chexanes‏ وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء؛ ثم إعادة التبلور في مزيج ‎methanol/ethyl acetate‏ نتج اليوريا ‎urea‏ ‏(المركب ‎oT‏ درجة الانصهار: ‎١6‏ 7-لا١7م.‏ المثال ؛ ‎1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y1}-3-[4-(2-morpholin-4-yl)-2-oxoethoxy)naphthalen- Ve‏ (المركب ¢ ( ‎1-yl]-urea‏ ‏0 ‎Ne‏ ‎Ja 8 1‏ 8 تومته ‎o‏ 0 ‎Loan‏ ‏© © ‎ad 6‏ ‎Xvi‏ © 0 = أنه ‎on‏ ‎NHBOC NH "HO‏ ‎LXxiv LXXV‏ 0 نح ا © ‎AN‏ ب ‎H H‏ المركب 4
ل أضيف ‎chloroacetyl chloride‏ إلى محلول من ‎٠,55‏ مل من ‎morpholine‏ في © مل من ‎ether‏ لامائي عند درجة الصفر المثوي. ونتج عن جمع الراسب بالترشيح في الخواء الأميد 58 بالصيغة ‎(XXII‏ وسخن مزيج من ‎١,454‏ غم من المركب 117 (المثال ١)؛و ‎VY‏ ‏غم من المركب !3411او ‎٠ ,٠١‏ غم من مسحوق ‎potassium carbonate‏ في ‎٠١‏ مل من ‎acetonitrile °‏ الى ‎a A ٠‏ لمدة 7,5 ساعة؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة وخفف باستخدام ‎ethyl acetate‏ وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء ‎NaHCO; ٠‏ مشبع؛ وماء أجاج؛ ثم جففت فوق ‎MgSO,‏ وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من ‎acetate‏ الزلاء تركيزه ‎967٠0‏ في 65 وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء ننج مركب الإيثر ‎ether‏ بالصيغة ‎LLXXIV‏ وقلب مزيج من ‎v, 7١‏ غم من ‎٠١‏ المركب ‎LXXIV‏ و ‎١,7‏ مل من ‎HCl‏ (تركيزه ؛ جزيئي في ‎(dioxane‏ في ؛ مل من ‎dioxane‏ ‏لامائي طوال الليل ‎٠‏ ونتج عن جمع الراسب بالترشيح في الخواء المركب ‎LXXV‏ وتمت مفاعلة ‎١,17‏ غم من المركب 170711 (المثال ١)؛‏ والمركب ‎Gy LXXV‏ للطريقة ب (انظر المخطط 1 والمثال ‎٠. ( ١‏ وبعد سحن الركاز في مزيج ساخن من ‎methanol‏ وماء ثم جمع المادة الصلبة بالترشيح في الخو ا نتج اليوريا ‎urea‏ (المركب ¢ ( ¢ درجة ‎lea J‏ : ود ‎AYEV-YE‏ ‏المثال ‎o‏ ‎1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4-‏ ‏(المركب © ( ‎yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea‏ ‎AN a‏ 5 2 0 ‎cl‏ ‎Xv 2 Hd‏ ‎NHBOC NH;*HCI‏ ‎LXXVI LVI‏
إل ا حب 7 ‎I 1‏ ‎XL‏ ™ 0 ل 7 ز ةا ا " و اص بر 1 ‎DIPEA‏ ‎DMSO‏ ‏0 (الطريقة ج) ‎s‏ ‏121 ‎Nal XXX X=‏ ‎en XOX X = 1‏ 0 ‎i i‏ ‎a) TFA 5‏ 5 5 5 و وضن دو دن ‎DIPEA‏ ‎N 1 i.
DMF‏ ‎BOC BOC‏ ‎LXXX1 100 100 0‏ ‎ON‏ ‎Oo‏ ‎BOC‏ ‏0 > 0 المركب ه سخن معلق من ‎5,٠‏ غم من المركب ‎LXIV‏ (المثال ١)؛‏ 1,7 غم من مسحوق ‎potassium carbonate‏ و 9,8 غم من 06ة1-01000-2-0010:0601 في ‎٠٠١‏ مل من ‎acetonitrile‏ عند + م طوال ‎Jl‏ برد إلى درجة حرارة الغرفة ووز ع بين ‎ethyl acetate‏ ‎٠‏ وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء أجاج؛ وجففت فوق ‎MgSO,‏ وأزيلت المواد المتطايرة في الخوا ء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من ‎ethyl acetate‏ تركيزه © 967 في ‎hexanes‏ وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج مركب الإيثر ‎ether‏ ‏بالصيغة ]/707ا. وقلب مزيج من ٠,؟‏ غم من المركب 171 و9١‏ مل من ‎HCl‏ (تركيزه ‎(dioxane ms 8‏ في ‎٠١‏ مل من ‎dioxane‏ لامائي طوال الليل. وأضيف الإيثر ‎ether‏ ‎١‏ وجمع الراسب بالترشيح في الخواء فنتج المركب ‎LXXVIT‏ وكما هفو موصح في الطريقة ج (المخطط ‎(I‏ قلب محلول من ‎٠,١‏ غم من المركب ‎LXXVII‏ ئ ‎phenyl carbamate‏
ل
بالصيغة ‎(LXXVII‏ محضر من المركب ‎٠١5 (LXVII‏ مكافئ من ‎«phenyl chloroformate‏ ؟ مكافئات من ‎pyridine‏ في 7,7 غم من 1118و ‎١‏ غم من ‎diisopropylethylamine‏ في ‎٠١‏ ‏مل من ‎DMSO‏ لامائي ‎sad‏ ساعة واحدة وخفف باستخدام ‎ethyl acetate‏ وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء؛ بمحلول ‎NaHCO;‏ تركيزه ‎٠‏ 9069؛ ثم بماء أجاج؛ وجففت فوق ‎MgSO,‏ وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد ‎AAT‏ الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من ‎acetate‏ الرنااه تركيزه 9677 في ‎hexanes‏ وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء ثم السحن باستخدام ‎ethyl acetate‏ تركيزه 9677 في ‎hexanes‏ نتج المركب ‎(LXXIX‏ وسخن مزيج من ‎١,١‏ غم من المركب ‎LXXIX‏ و 5,0 غم من ‎sodium iodide‏ في ‎٠١‏ مل من ‎acetone‏ عند درجة حرارة الترجيع لمدة ؛ أيام؛ برد إللى درجة حرارة الغرفة وخفف باستخدام ‎dichloromethane Ve‏ وغسلت الطبقات العضوية بالماء؛ وجففت فوق ,214,50 ثم أزيلت المواد
المتطايرة في الخواء فنتج المركب ‎LXXX‏ ‏وأضيف ‎di-tert-butyldicarbonate‏ إلى محلول من ‎١‏ 0,9 غم من ‎thiomorpholine‏ في ‎YO‏ مل من ‎dichloromethane‏ وقلب المزيج لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة وأزيلت ‎of sal‏ المتطايرة في الخواء. ونتج عن ‎sale]‏ تبلور الركاز من ‎hexanes‏ المركب ‎LXXXT‏ ‎Veo‏ وأضيف ‎sodium periodate‏ إلى محلول من 0,460 غم من المركب ‎LXXXI‏ في ‎A‏ مل من ‎ethanol‏ عند درجة الصفر المثوي. وقلب المزيج عند درجة الصفر المثئوي لمدة ساعة واحدة؛ ‎PERN‏ إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة © أيام. وخفف المزيج بالماء واستخلص باستخدام 806ا©01011000. وغسلت الطبقة العضوية ‎ela‏ أجاج؛ وجففت فوق ,50ره11 ثم أزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد سحن الركاز باستخدام ‎hexanes‏ نتج ‎sulfoxide‏ بالصيغة ‎LXXXII‏ ‏7 وأضيف ‎+,0Y‏ مل من ‎trifluoroacetic acid (TFA)‏ إلى محلول من 0,19 غم من المركب 1 في © مل من ‎dichloromethane‏ وقلب المزيج لمدة © ساعات وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وأذيب الركاز في ‎methanol‏ وأضيف إليه ‎HCL‏ (تركيزه ‎Ee‏ جزيئي في ‎(dioxane‏ وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء فنتج ‎sulfoxide‏ بالصيغة ‎LLXXXIHT‏ وقلب مزيج من 0,00 غم من المركب ‎VA LXXTT‏ ,+ غم من المركب ‎LXXX‏ و 6,67 مل من ‎DIPEA ٠‏ في ‎Y,0‏ مل من ‎DMF‏ طوال الليل. ووزع المزيج بين ‎ethyl acetate‏ وماء واستخلصت
VY
الطبقة المائية باستخدام ‎.ethyl acetate‏ وغسلت الطبقات العضوية بعد جمعها بماء أجاج وجففت فوق ‎MgSO,‏ وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من ‎methanol‏ تركيزه 9649 في ‎ethyl acetate‏ وتركيز الأجزاء الغتية بالمنتج في الخواء نتج اليوريا ‎urea‏ (المركب #)»؛ درجة الانصهار: ‎7١7-7١٠6‏ م. + ‏المثال‎ ‎1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethenyl)naphthalene-1-yl]-urea ‎(1 ‏(المركب‎ ‎1 UJ ‏من = دن‎ ==
Pa)
NH,*HC NHBOC ‏د‎ ‎N >< ِ _ ‏برج‎ ‎ِ ِِ - >
N_ . > = XQ
NHBOC NH; *TFA
LXXXV LXV + ‏المركب‎ ‎EE‏ مزريج من ‎85,٠‏ غم من ‎4-bromoaminonaphthalene‏ 5 4 ,5 غم من ‎di-tert-butyldicarbonate ٠١‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎toluene‏ عند ‎٠‏ لام لمدة ‎Vo‏ ساعة؛ ثم بشرد إلى درجة حرارة الغرفة وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وأذيب الركاز في ‎cethyl acetate‏ وغسل باستخدام ‎HCE‏ تركيزه ‎١١‏ جزيئي وماء أجاج» ‎ca Za Ta‏ فوق ‎MESO,‏ وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. ونتج عن إعادة تبلور الركاز في ‎petroleum ether‏ ساخن المركب /17]. وأضيف ‎AT‏ + مل من ‎dvinylpyridine‏ إلى معلق من ‎7,٠‏ غم من المركب ‎LXXXIV‏ في © مل من ‎«triethylamine‏ ثم أضيف 684 غم من ‎palladium (I) acetate‏
علا ‎٠ YA‏ غم من ع0م1108م1[ا01-01110-10. وسخلن المزيج عند ‎١١٠١‏ 5 لمدة ؛ ساعات؛ ثم ‎SH‏ إلى درجة حر ارة الغرفة؛ ‎Cal di‏ باستخد ام ما و ‎.ethyl acetate‏ وغ ‎cl‏ الطبقة العضوية بماء أجاج ‎Cia a‏ فوق ‎MgSO,‏ وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشر اب الخاطف باستخدام مادة تصويل من ‎3S yi ethyl acetate‏ 5 .56 % في ‎hexanes 2‏ وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج ‎naphthalene‏ بالصيغة ‎.LXXXV‏ ‏ولب محلول من ‎١.74‏ غم من المركب ‎LXXXV‏ في ‎٠١‏ مل من ‎TFA‏ لمدة ساعة واحدة وأزيلت المواد المتطايرة فى الخواء فنتج المركب 061.]. وتمت مفاعلة المركب ‎LXXXVI‏ والمركب ]27/1<] (المثال ‎AG lalla )١‏ ب فنتج ‎TS pall‏ درجة الانصهار: 7 (تحلل). ‎٠١‏ المثال ‎١7‏ ‎1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3 -[4-(2-(2-(methoxymethyl)morpholin-4-‏ (المركب ‎ylethoxy)naphthalen-1-yl}-urea (V‏ ص ‎“A A LT ' HA‏ ‎NJ‏ ‎LXV‏ ‎DIPEA‏ ‎Q DMSO‏ ‎XXX‏ ‏ص ‎Ves pal‏ ؤ ‎a T1135‏ مزيج من 044 غم من المركب ‎LXXVIE‏ (حضر بطريقة واي. جنبو ‎Jinbo‏ .لا ومعاونيه؛ الموصوفة في مجلة ‎J.
Med.
Chem.‏ المجلد لات ص ١4لايى‏ 21998(
Ve (Jl ‏طوال‎ DIPEA ‏غم من‎ «0 VA (0 ‏(انظر المثال‎ LXXX ‏,؛ غم من المركب‎ ‏وخٌفّف باستخدام :806 وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء أجاج وجثشفّفت فوق‎ ‏وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام‎ MgSO, ‏الاطاء وتركيز الأجزاء‎ acetate ‏في‎ Y% ‏إلى‎ ١ ‏يتدرج تركيزه من‎ methanol ‏مادة تصويل من‎ ‏الغنية بالمنتج في الخواء نتج المركب 7ء؛ درجة الانصهار: 0788 م.‎ ٠
A ‏المثال‎ ‎1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-ylj- ‎urea (A ‏(المركب‎ ‏0ن‎ ‎“HCI ‎Py ‎wv ST ><
K2COy ‏مم مم‎ ‏ل“ محص لل“ بخص‎ =
NHBCC NH;"2HCI 1007 LXXXIX 1 © ‏احص‎ ‎LXXXIX MN A _ xvi = ‏الطريقة‎ H H
AS pal } ‏غم من‎ 07470 ((V ‏(المثال‎ LXIV ‏غم من المركب‎ ١,454 ‏سخّن مزيج من‎ ١ ‏في‎ potassium carbonate ‏غم من مسحوق‎ AY 5 4-(2-chloroethyl)morpholine hydrochloride ‏درجة حرارة الغرفة‎ JT ‏ساعات؛‎ ١ sad p Av ‏عند‎ acetonitrile ‏مل من‎ VO vi ‏الطبقة العضوية بماء ثم بماء أجاج‎ Cle “eg ‏وماء.‎ ethyl acetate ‏باستخدام‎ Gaal ay ‏وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز‎ MgSO, ‏فوق‎ CATA ss ethyl acetate ‏في‎ 9/6١7 ‏تركيزها‎ hexanes ‏بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من‎ ‏وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج المركب 1**7111. وقثلتّب محلول من‎ ‏(تركيزه ؛ جزيئي في‎ HCl ‏غم من المركب !1706011 و١ مل من محلول‎ 2,5110005 ‏ساعة. ونتج عن إزالة‎ Yo sad ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ dioxane ‏في © مل من‎ (dioxane ‏الذي تمت مفاعلته مع المركب 12711 (المثال‎ LXXXIX ‏المواد المتطايرة في الخواء المنتج‎ ‏درجة الانصهار: 167-167 م.‎ oh ‏للطريقة ب فنتج المركب‎ lg )١ q ‏المثال‎ ‎1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[(2-morpholin-4-yl- ye ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ( 3 ‏(المركب‎ ‎NO, NO, 0 0 Diethyl malonate S Hpac x oN b) HCI UN dioxane a
NH; NHNH; SA
CN
“Ym 0) x oN b) SaCly AN I: 0-0-0
XC
ON
7 ‏ككل‎ ‎“Ge LXOXIX MN \ A © @! ‏الطريقة ب‎ H 24 | ‏سح‎ ‏للار<ة‎ x 1 4 ‏المركب‎ ‎Xa
بال دفئت ردغة من ؟؛ مل من ‎diethyl malonate‏ و ‎€,Y)‏ غم من ‎sodium‏ ببطء إلى ‎q.‏ 5 وق لبت عند ‎٠‏ م لمدة ساعتين وعند ‎١٠١١‏ 5 لمدة ‎Ve‏ دقيقة قبل تبريدها إلى درجة حرارة الغرفة. وأضيف ‎٠٠١‏ مل من ‎toluene‏ 8,0 غم من ‎2-chloro-S-nitropyridine‏ وسخّن المزيج عند ‎١١٠١‏ 5 لمدة ساعة ونصف وعند درجة ‎٠‏ حرارة الجو المحيط لمدة ‎VY‏ ساعة. وبعد إزالة ‎of gall‏ المتطايرة في الخواء؛ أضيف ‎Yoo‏ مل من !110 تركيزه > عياري ‎das‏ المزيج إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ؛ ساعات وبشرد إلى درجة حرارة الغرفة. 5 ‎Jase‏ المحلول باستخدام ‎«alia sodium carbonate‏ واستُخلص ‎١‏ مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ بمقدار ‎٠٠١‏ مل في كل مرة؛ جثشفُف فوق ‎«alia magnesium sulfate‏ وركّز فنتجت مادة صلبة داكنة اللون. ونقثيت هذه المادة ‎ve‏ بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من ‎acetate‏ لزاه تركيزه 9670 في ‎petroleum ether‏ وبعد تركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج ‎.2-methyl-5-nitropyridine‏ ‏وهُسدرج مزيج من ‎٠.١‏ غم من ‎2-methyl-5-nitropyridine‏ و ‎0,١‏ غم من ‎Pd‏ محمول على كربون ‎carbon‏ منشط بنسبة ‎9/01٠‏ في ‎١960‏ مل من 1,4-010806 عند ضغط بلغ 74,7 كيلوباسكال ‎5٠١(‏ رطل/بوصة) لمدة ‎YE‏ ساعة ورشح فوق سيليت ‎celite‏ وبعد إزالة ‎Ve‏ المواد المتطايرة في الخواء نتج ‎.2-methyl-S-aminopyridine‏ وأذيب 4,9 غم من هذا المركب في ‎de ٠٠١‏ من ‎HC‏ تركيزه + عياري؛ وبُرد المحلول إلى درجة حرارة الصفر المثوي؛ وقثلتب بشدة خلال الإجراء. وأضيف إليه ‎YY‏ غم من ‎٠ sodium nitrite‏ 9 مل من الماء. وبعد مرور ‎"٠‏ دقيقة؛ أضيف إليه ‎57,٠١‏ غم من ‎tin )11( chloride dihydrate‏ فسي ‎٠‏ مل من 161 تركيزه ‎١‏ عياري وقثلّبت ردغة التفاعل عند درجة حرارة الصفر المئنوي لمدة © ساعات. وضبطت درجة الحموضة إلى ‎VE‏ باستخدام محلول مائي من ‎potassium hydroxide‏ تركيزه 46 9/6 واستخلص باستخدام ‎ethyl acetate‏ وجنفئطفت الخلاصات العضوية بعد جمعها فوق ‎MgSO,‏ وبعد إزالة المواد المتطايرة في الخواء نتج ‎hydrazine‏ بالصيغة ‎XC‏ وسخن محلول من ‎Ar‏ غم من المركب ‎XC‏ و ‎٠٠١‏ غم من ‎4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎1g ethanol‏ مل من ‎HCl‏ تركيزه: ‎١‏ ‎Yo‏ عياري عند درجة حرارة الترجيع لمدة ‎VY‏ ساعة وبثشرد إلى درجة حرارة الغرفة. وأضيف
YA
‏صلب لمعادلة المحلول. ورشضّحت الردغة وأزيلت المواد‎ sodium hydrogen carbonate ‏المتطايرة في الخو ا & فنتج ركاز نمت تنقيته با لاستشر اب العمود & بامستخد ام‎ ‏التصويل . ونتج عن تركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء المركب‎ ala ‏بصفته‎ ethyl acetate ‏وفقآً للطريقة ب فنتج المركب‎ (A ‏(المثال‎ LXXXIX ‏الذي تمت مفاعلته مع المركب‎ (XC ‏م‎ ١١ ١ ‏درجة الانصهار‎ 3 2 ٠١ ‏المثال‎ ‎1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y!)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-pyridin-4-yl- ‎ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ( ٠١ ‏(المركب‎ ‎AT ‎J | ”
F wv He at C1 HCO
DEADC
NHBOC xen © ‏ا‎ ‎0 ‎x ‏الطريقة ب‎
NH, *HCl xem 4 ° 0 ‏يد‎ ‎DATO ‏د‎ ُّ 0 ٠١ ‏المركب‎
قلا أضيف 8 مل من ‎DEADC‏ نقطة نقطة إلى محلول من 0,977 غم من المركب ‎LXIV‏ (المثال ‎V,¢ of ١‏ غم من ‎2-(pyridin-4-yljethanol‏ و 7,0 غم من ‎triphenylphosphine‏ ‏في ‎YO‏ مل من ‎THF‏ وقثلسّب المزيج طوال الليل وأزيلت ‎of gall‏ المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام ‎ethyl acetate‏ بصفته مادة التصويل وتركيز ° الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج المركب ]701. وأضيف ‎٠١‏ مل من محلول ‎HCl‏ ‏(تركيزه ؛ ‎ia‏ في ‎(dioxane‏ إلى محلول من ‎١,4‏ غم من المركب ]01 في ‎VO‏ مل من ‎.dioxane‏ وقثلتب المحلول طوال الليل ورشح المنتج 01 ‎Cae ag‏ . وثمت مفاعلة هذا المنتج مع المركب جر (المثال 4( ‎Las‏ للطريقة ب ‎Zens‏ المركب ‎da ٠‏ الانصهار: ‎٠ VAL‏ م. ١١ ‏المثال‎ ١ 1-[5-(1-methylcyclohex-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ( ١١ ‏(المركب‎ ‎NENH, ‎5 0
CN
2) (COCN2
DMF
> nrc” coo > n-buty! lithium
Xcv 0 ‏ا‎ ZH. “i (0
Sn NH; SN ¥ N C ‏ا‎ ‎0 0 0 xcv
A
‏مل‎ © cyclohexane-1-methyl-1 -carboxylic acid ‏غم من‎ ٠,7١ ‏إلى محللول من‎ ‏تركيزه‎ oxalyl chloride ‏أضيف 0,0 مل من محلول‎ «methylene chloride ‏من‎ ‏المزيج‎ Sy ٠. wd DMF ‏ونقطة واحدة من‎ methylene chloride ‏أ جزيني في‎ ‏مع الترجيع لمدة ؟ ساعات في جو خامل وبُرد إللى درجسة حرارة الغرفة.‎ ‏وأزيلت المواد‎ MgSO, ‏فوق‎ ethyl acetate ‏في‎ cyanoacetic acid ‏غم من‎ ٠ ov ‏وجثفف‎ ° ‏فسي‎ 2,2-bipyridine ‏الركاز و١٠ ملغم تقريبا من‎ Syl ‏المتطايرة في الخواء.‎ ‏تركيزه 7,6 جزيئي‎ n-BuLi ‏لامائي إلى -6م وعولج ببطء باستخدام‎ THE ‏مل من‎ ال٠‎ ‏مع السماح لمزيج التفاعل ببلوغ درجة حرارة الصفر المثوي. وعندما بقي اللون‎ chexanes ‏في‎ ‏أعيد‎ (n-BuLi ‏مل من محلول‎ ١5,٠0 ‏الأحمر عند درجة حرارة الصفر المئوي (أي بعد إضافة‎ ‏المذكور‎ acid chloride ‏ملي مول من محلول‎ 9.7١ ‏تبريد المحلول إلى -. كام وأضيف إليه‎ Ve
TUTE dal ‏المزيج إلى درجة حرارة‎ fT Say ‏أعلاه دفعة واحدة عن طريق محقنة.‎ ‏عياري واستخلص‎ ١ ‏مائي تركيزه‎ HCL ‏مل من محلول‎ 5٠١ ‏في‎ a ‏لمدة نصف ساعة؛‎ ‏مل في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد‎ ٠٠١ ‏بمقدار‎ chloroform ‏مرات باستخدام‎ " ‏ونتج عن‎ MgSO, ‏فوق‎ ili Tas ‏مائي مشبع؛ ثم بماء أجاج‎ NaHCO; ‏جمعها بمحلول‎ ‏و‎ hexanes ‏إزالة المواد المتطايرة في الخواء ركاز نشي بالاستشراب العمودي باستخدام‎ ae ‏ونتج عن تركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء‎ ٠ ‏بصفتها مادة التصويل‎ ethyl acetate ‏مل من‎ + EAS XCIV ‏غم من المركب‎ ١,80 ‏وسُخن محلول من‎ XCIV ‏المركب‎ ‏في صورة مزيج ثابت درجة الغليان لإزالة الماء‎ toluene ‏في © مل من‎ phenylhydrazine ‏طوال الليل ثم أزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف‎ ‏بصفتها مواد التصويل وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في‎ hexanes ethyl acetate ‏باستخدام‎ ١ ‏للطريقة‎ Gag (A ‏(المثال‎ LXXXIX ‏الذي تمت مفاعلته مع المركب‎ (XCV ‏الخواء نتج المركب‎ ‏م.‎ ١54-147 ‏ب فنتج المركب ١١؛ درجة الانصهار:‎
AN
١١ ‏المثال‎ ‎1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methylamino)naphthalen-1-yl]- ‎urea ( VY ‏(المركب‎ ‎® ®
C &
NH; HN 0 0 502 : isonicotinic AcOH Xvi cid +
FOO © -
NO, NO, Ni,
XCvI Xcvil
N
H
0 ‏لل‎ ‎N ‏يب‎ AN 0 0 Red-Al xcvi
ZN
0 8 >
DLC
N
Ny ML N ‏ل‎ ‎H H ١١ ‏المركب‎ ‏مل من‎ “٠٠ ‏في‎ lee DCC ‏غم من‎ Y,0 ‏و‎ isonicotinic acid ‏غم من‎ VY T se ° ‏دقيقة؛ أضيف‎ "١ ‏في جو خامل عند درجة حرارة الغرفة. وبعد مرور‎ methylene chloride ‏ملغم من‎ ٠5٠ ‏إلى هذا المعلق بالإضافة إلى حوالي‎ 4-nitro-1-naphthylamine ‏غم من‎ ٠ ‏وأزيلت المواد‎ ccelite ‏للتحفيز. وبعد مرور يومين؛ رشح المعلق من خلال سيليت‎ DMAP
AY
المتطايرة في الخواء ونة ‏ ي الركاز بالاستشراب العمودي فنتج المركب ‎XCVI‏ وعولج مزيج من ‎YAY‏ + غم من المركب ‎XCVE‏ في + مل من ‎acetic acid‏ عند درجة حرارة الغرفة باستخدام محلول من ‎٠,55‏ غم من ‎chloride‏ 80 في 76 مل من ‎HCL‏ مركز. وبعد التقليب لمدة ساعة ونصف؛ صب المزيج ببطء في ‎7٠١‏ مل من محلول ‎NaOH‏ مائي تركيزه ‎961١‏ ‎palit‏ ¥ مرات باستخدام ‎acetate‏ اله بمقدار ‎٠٠١‏ مل في كل مرة. وبعد التجفيف فوق ‎«MgSO,‏ إزالة المواد المتطايرة في الخواء وتنقية الركاز بالاستشراب العمودي باستخدام مادة تصويل من ‎methanol‏ تركيزه 965 في ‎ethyl acetate‏ نتج المركب 760711 الذي تمت مفاعلته مع المركب !16711 (المثال ‎)١‏ وفقآً للطريقة ب فنتج المركب ]0711. وإلى معلق من )0 )+ غم من المركب !207/11 في ‎١7‏ مل من ‎THF‏ لامائي عند درجة حرارة الغرفة؛ أضيف lela ‏نقطة نقطة فى جو‎ (toluene ‏في‎ Us 9+6 ‏(تركيزه‎ Red-Al ‏مل من محلول‎ +, YY ٠١ ‏في في ثم‎ ‎EE‏ المزيج مع الترجيع لمدة ساعة واحدة (لونه أحمر داكن) ‘ ‎Ss‏ وأضيف إليه ‎methanol‏ نقطة نقطة إلى أن توقف انبعاث ‎Hy,‏ ونتج عن إزالة معظم المذيب في الخواء ركاز ‏تمت تنقيته بالاستشراب العمودي باستخدام ‎%o » 3S ethyl acetate chexanes‏ في 65 ثم ‎ethyl acetate‏ بصفتها مواد التصويل ‎٠‏ ونتج عن تركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في ‎AVY 6 ‏في صورة مادة صلبة؛ درجة الانصهار:‎ ١١ ‏الخواء المركب‎ he ١٠١ ‏المثال‎ ‎1-[5-tert-butyl-2-(3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)phenyl)-2H-pyrazo 1-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4- yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea ) ٠ ‏(المركب‎ ‎NO, ‎NO; ‎H—N 0
NS 8) HpdrC
COOH od : b) NeNO 0 ‏نك حم‎ $aCl, ‏ا‎ ‎- ‏سه‎
A 7
NHNH, 0 J \
Ye SN NH, ‏“نت‎ ‎06 a - 0 N © ©. ‘ a ‏ا‎ ‎0 ‏ار‎ ‎0 ‏ا ]م 4خ‎ ٍ 7+ CTT
LXXXIX
0 J
N
0 ‏ا‎ © ١١ ‏المركب‎ قثلتب مزيج من ؟ 8 غم من ‎§,AY 3-onitrophenylacetic acid‏ مل من ‎morpholine‏ و17١٠‏ غم من ‎EDC‏ في ‎Av‏ مل من ‎DMF‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات وخفف بالماء واستخلص باستخدام ‎ethyl acetate‏ وغسلت الخلاصات العضوية بعد م جمعها بماء ثم بماء أجاج ‎i Td ag‏ فوق ‎MSO,‏ ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء المركب 7012. وتمت هدرجة مزيج من ‎VY‏ غم من المركب ‎XCIX‏ و ‎0,١‏ غم من ‎Pd‏ ‏محمول على كربون ‎carbon‏ بنسبة ‎7/01٠١‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎ethyl acetate‏ عند ضغط بلغ ‎2٠“‏ كيلوباسكال )£0 رطل/بوصة') لمدة ‎١١‏ ساعة ورشح فوق سيليت 8116». ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء 8,7 غم من ‎amine‏ أذيب في ‎4٠‏ مل من 116 تركيزه أ ‎Al (sole Vo‏ إلى درجة الصفر المئوي؛ ‎ca TL TE‏ بشدة. وأضيف ١١,؟‏ غم من ‎sodium nitrite‏ في © مل من الماء نقطة نقطة. وبعد مرور ‎٠١‏ دقيقة؛ أضيف إليه ‎OF, v‏ غم من ‎(I) chloride dihydrate‏ 100 في ‎٠‏ مل من ‎Vo 3S SHC‏ عياري عن طريسق قمع إضافة وقثلّبت ردغة التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة “ ساعات. وضبطت درجة الحموضة إلى ‎VE‏ باستخدام محلول مائي من ‎sodium hydroxide‏ تركيزه ‎0٠‏
كم
واستخلص المحلول باستخدام ‎Ci Za” ag .ethyl acetate‏ الطبقات العضوية فوق ‎MgSO,‏ ‏ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء المركب ©. وسخّن محلول من ؟ غم من المركب © و ‎٠,١‏ غم من ‎4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile‏ في ‎8٠‏ مل من ‎ethanol‏ به ‎١‏ مل من 1!01 تركيزه ‎١‏ عياري مع الترجيع لمدة ‎١١7‏ ساعة؛ وبُرد إلى درجة حرارة الغرفة ° وضبطت درجة الحموضة إلى ‎٠4‏ باستخدام محلول مائي من ‎sodium hydroxide‏ تركيزه ‎Galil Sul 5 0604.‏ المزيج باستخدام ‎ethyl acetate‏ وجُفّفت الخلاصات العضوية بعد جمعها فوق ‎MgSO.‏ ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء المركب ‎CF‏ وأضيف ‎YT‏ مل من محلول ‎LAH‏ في ‎ether‏ (تركيزه ‎١‏ جزيئي) نقطة نقطة إلى محلول من ‎٠٠١‏ ‏ملغم من المركب ‎CI‏ في ‎٠١‏ مل من ‎THE‏ جاف عند درجة حرارة الصفر ‎otal‏ ‎Td ٠‏ المزيج ببطء إلى 20م للب لمدة © ساعات؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة و73" لب لمدة ‎١١‏ ساعة. وسقي التفاعل بإضافة محلول ‎NaOH‏ مائي تركيزه ‎9691١‏ إلى أن أصبحت درجة الحموضة متعادلة. واستخلص المزيج باستخدام ‎cs Ta” sg ethyl acetate‏ الخلاصات العضوية بعد جمعها فوق ‎MgSO,‏ ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء ركاز تمت تنقيته بالاستشراب العمودي باستخدام ‎ethyl acetate ye‏ بصفته مادة التصويل ‎٠‏ ونتج عن تركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء المركب ‎«CII‏ الذي تمت مفاعلته مع المركب ‎LXXXIX‏ (المثال ‎Gd 5 (A‏ للطريقة ب فنتج المركب ‎OY‏
في صورة زيت.
AC
١ ‏المثال ؛‎ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-(3-morpholi n-4-yl-propyl)naphthalen-1-yl]- urea ( 6 ‏(المركب‎ ‎Buse” osif-BuMe;
XX an y \ > OSi(t-Bu)Mey
AN PA ‏اليا زايا‎ b) Bu)NF
CH,CO0H
J ©) CBry/P(Ph) ww 8
Br / ١ i 0 ‏ض‎ cv ) 7)
PS ‏لأ‎ ‎NOH ‎١4 ‏المركب‎ ‎CIT ‏غم من المركب‎ 7,0 oY ‏(المثال‎ LXX ‏غم من المركب‎ ٠,١٠ ‏مزيج من‎ CA ° ‏ومعاونوه؛ في‎ J. W.Labadie ‏دبليو . لابادي‎ Aas ‏وفقاً للإجراء الذي وصفه‎ ——a a)
Gb sae +, V0 (2) AAY ‏ات‎ La ofA ‏.ل المجلد‎ Org. Chem. ‏مجلة‎ ‏دقيقة.‎ Ye ‏لمدة‎ a) er ‏إلى‎ toluene ‏مل من‎ YA ‏في‎ tetrakistriphenylphosphinepalladium
A
‏وأضيف مقدار آخر من الحفاز بلغ 8066 غم. وسخّن المزيج لمدة ؟ ساعات؛ بنرد‎ 00 ‏تركيزه‎ NHOH ‏وغسل بمحلول‎ ether ‏خفّف بمحلول‎ (Ad pall ‏إلى درجة حرارة‎ ‏بماء ثم بماء أجاج؛ وجُفّف فوق ,1850 وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد‎ ‏في‎ 96١ ‏تركيزه‎ methanol ‏تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من‎ ‏وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج المركب 017. وأضيف محلول‎ dichloromethane ° ‏غم من المركب‎ 7,١ ‏مل من الماء نقطة نقطة إلى‎ YO ‏ستله: في‎ periodate ‏غم من‎ AY ‏من‎ ‏عند درجة الصفر‎ THE ‏مل من‎ ٠١و‎ ethanol ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ hydrazine ‏و ,ةّ غم من‎ «CIV ‏ساعات؛ سنن‎ ١ ‏لمدة‎ (TLE ‏ودفّّئ المزيج إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ ssl ‏شم غسل بمحلول‎ dichloromethane ‏إلى 56 5 لمدة ساعتين وخفف باستخدام‎ ‏ونتج‎ MgSO, ‏فوق‎ SE ‏عياري؛ بماء؛ ثم بماء أجاج‎ ١ ‏تركيزه‎ sodium hydroxide ١ ‏غم‎ ٠,١ ‏مشبع. وقثلتب مزيج من‎ olefin ‏عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء‎ ‏(تركيزه‎ tetrabutylammonium 116106 ‏مل من‎ ١ ‏هذا و4,4‎ alkane ‏من مركب الألكان‎ ethyl acetate ‏باستخدام‎ ca” aig ‏طوال الليل؛‎ acetic acid ‏غم من‎ ١١و‎ (THF ‏جزيئي في‎ ١ ‏فوق ,24880. وبعد إزالة المواد المتطابرة في‎ ih ag ‏بماء؛ ثم بماء أجاج؛‎ du ‏تركيزها‎ hexanes ‏الخواء وتنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من‎ Vo — 5 .alcohol ‏وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج كحول‎ ethyl acetate ‏في‎ Yr (5 sal) ‏عند درجة الصفر‎ acetonitrile ‏في‎ alcohol ‏غم من هذا الكحول‎ ٠ ,٠١ ‏محلول من‎ .carbon tetrabromide ‏ثم 6, ؛ غم من‎ triphenylphosphine ‏أضيف °,+ غم من‎ ‏وقثلسّب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين وأزيلت المواد المتطايرة في‎ ethyl acetate ‏الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من‎ 7 ‏وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج المركب‎ hexanes ‏تركيزها 9/0677 في‎ cmorpholine ‏غم من‎ 0074 (CV ‏غم من المركب‎ +, YY ‏وقثلتّب مزيج من‎ .CV ‏ساعات عند‎ ١ ‏لمدة‎ DMF ‏مل من 01758 في ؟ مل من‎ +, Y 5 KI ‏"لاد غم من‎ ‏وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء أجاج‎ ether ‏درجة حرارة الغرفة وخ ف ختنفاف باستخدام‎ ‏ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء ركاز تمت تنقيته‎ MSO, ‏فوق‎ ia Tag ve
لام بالاستشراب الخاطف باس ستخدام ‎ethyl acetate‏ بصفته مادة التصويل ‎٠‏ ونتج عن تركيز الاجزاء الغنية بالمنتج في الخواء المركب ‎٠‏ الذي ‎cael‏ بلورته في ‎hexanes‏ وى ‎ethyl‏ ‎cacetate‏ درجة الانصهار: ‎VERY EY‏ 2 ويوضح الجدول ‎١‏ مركبات إضافية للاختر اع ‘ ثم تحضير ها بطرق ‎Sha Blas‏ ° الموصوفة أعلاه. الجدول ‎١‏ ‏اسه ‏0 ‎Ar Arn Q‏ ‎Ar ~7‏ ‎H H‏ ‎Ry‏ ‎Ary = N. \ i‏ ‎Ry‏ ‏رقم درجة الانصهار المثال ‎Q-L- Rj R,‏ ) 56 ‎١97 2-(morpholin-4-yljethoxy 2-Cl-pyridin-5-yl tert-butyl Vo‏ ‎ARRAN 2-(imidazol-1-yl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl 1‏ لا ‎١٠١١١ 2-(morpholin-4-yl)ethoxy 2-methoxy-pyridin-5-y! tert-buty!‏ ‎2-(morpholin-4-yl)ethoxy pyridin-3-yl tert-butyl YA‏ 17-31 ‎4-Cl-phenyl tert-butyl va‏ نمطا (ان- 0-4 وطع*010)-2 11-14 ‎VELATY pyridin-3-ylmethylamino 4-methyl-phenyl tert-butyl Yo.‏ ىا ‎morpholin-4-yl-methyl 4-methyl-phenyl tert-butyl‏ ل
AA
١ ‏لاخ‎ 2-(pyridin-4-yl)ethoxy 4-methy!-phenyl tert-butyl vr 1-7 3-(pyridin-3-yl)-n-propoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl Yr
YYVAVA morpholine-4-carbonytoxyethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl Te ١/1/1 2-(morpholin-4-yi)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl AR (Ar;=3-methylnaphth-1-yl)
YYLY 2-(pyridin-4-ylethyl 4-methyl-phenyl tert-butyl 51 ٠١-١ 2-(morpholin-4-yl)ethoxy methy] tert-butyl 57 1-7 2-(thiomorpholin-4-yl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-buty! YA
Ve. 2-(piperazin-1-yl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl Ya 1١-1٠ 2-(morpholin-4-yl)-n-propoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl v ٠١5-14 2-(4-tetrahydropyran-4-yljethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl 7 71-8 3-(morpholin-4-yh)propyn-1-yl 4-methyl-phenyl tert-butyl vy 17-84 3-(piperidin-1-y!)propyn-1-yl 4-methyl-phenyl tert-butyl YY
YAYYA 4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)but-1- 4-methyl-phenyl tert-butyl ve ynyl] ‏ادها‎ 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl yo
Yo. < (pyridine-4-carbonyl)amino 4-methyl-phenyl tert-butyl 71 ‏اليل‎ 2-(morpholin-4-yl)ethyl phenyl! i-Pr vy ‏لم7‎ 2-(morpholin-4-yl)ethyl 4-methyl-phenyl CI;CH, TA ٠1-08 2-(morpholin-4-ylethyl phenyl tetrahydropyranyl 713 ٠17-151 2-(morpholin-4-yl)ethyl phenyl cyclohexyl 5
AYA 2-(morpholin-4-ylethyl n-butyl tert-butyl £)
YAY A 2-(morpholin-4-yl)ethyl benzyl tert-butyl 0" ‏زيت‎ 2-(morpholin-4-ylethyl 4-methyl-3-morpholin-4- tert-butyl 12) yl-methylphenyl ‏زيت‎ 2-(morpholin-4-ylethyl 4-methyl-3-C(O)NH,- tert-butyl it phenyl ‏زيت‎ 2-(morpholin-4-yDethyl 4-methyl-3- tert-butyl to (dimethy )NCH;-phenyl pyridin-4-yl-oxy 4-methyl-phenyl tert-butyl i
حم ‎٠1 2-(morpholin-4-ylethoxy 4-methyl-phenyl I-methyl- Ey‏ ‎cycloprop-1-yl‏ ‎٠٠١-84 2-(morpholin-4-yhethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl EA‏ ‎Ar,=5,6,7,8-tetrahydronaphthalene‏ ‎٠١-177 2-(trans-2,6-dimethyl-morpholin-4- 4-methyl-phenyl tert-butyl £4‏ ‎ylethoxy‏ ‎٠4-7 2-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4- 4-methyl-phenyl tert-butyl 8‏ ‎ylethoxy‏ ‎2-(2-methoxymethyl-morpholin-4- 4-methyl-phenyl tert-butyl 5١‏ د١٠‏ ‎yDethoxy‏ ‎2-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl ov‏ 8 -لا 7 ‎٠1-7 2-(1-oxo-thiazolidin-3-yl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl ov‏ ‎١١2 5-methylamino-S-oxo-butyloxy 4-methyl-phenyl tert-butyl ot‏ ‎5-amino-5-oxo-butyloxy 4-methyl-phenyl tert-butyl 00‏ رغوة ‎5-(morpholin-4-yl)-oxo-butyloxy 4-methyl-phenyl tert-butyl en‏ رغوة ‎pyridin-4-yl-thio 2-methyl-pyridin-5-yl tert-butyl ov‏ ‎pal sal ans‏ الحيوية تتبيط إنتاج ‎TNF‏ في خلايا ‎THP‏ ‎(Say‏ مراقبة تثبيط إنتاج السيتوكينات ‎cytokines‏ عن طريق قياس تثبيط ‎TNFa‏ في ‎THP WA‏ منبهة بمتعدد سكريد شحمي 7586008:10ا1:0080. وخفّفت كل الخلايا والكواشف ‎٠‏ في وسط 1640 ‎RPMI‏ باستخدام أحمر فنول ‎red phenol‏ ,1-غلوتامين ‎«L-glutamine‏ ‎cad‏ بمقادير إضافية من .1-غلوتامين ‎Loglutamine‏ (التركيز الكلي: ؛ ملي جزيني)؛ بنسلين ‎penicillin‏ وستربتومايسين ‎streptomyein‏ ) 8 وحدة/مل لكل منهما) ومصسل بقري جنيني ‎fetal bovine serum (FBS)‏ (بتركيز ‎(Yor‏ (تم الحصول عليها من شركة جيبكو ‎(GIBCO‏ بتراكيزها النهائية). وأجريت المعايرة في ظروف معقمة؛ ولكن تحضير ‎٠‏ مركب الاختبار فقط كان في ظروف غير معقمة. وحضيّرت المحاليل الأم ‎stock solutions‏ الأولية في ‎DMSO‏ ثم خففت في 1640 ‎RPMI‏ بحيث كان التركيز أعلى بضعفين من تركيز
المعايرة النهائي المرغوب. وأضيفت خلايا ‎THR!‏ مندمجة (يبلغ تركيزها النهائي ‎XY‏ ‏خلية/مل ؛ تم الحصول عليها من شركة أميريكان تايب كلتشر كومباني ‎American Type Culture‏ 0807 ؛ _مدينة روكفيل ‎(Rockville‏ ولاية ماريلائد ‎(Maryland‏ إلى الواح زراعة دائرية القاعدة مصنوعة من ‎polypropylene‏ وبها ‎Lue AT‏ (من نوع كوستر 3740 3790 ‎(Costar‏ ‏© معتمة) تحتوي على ‎NYO‏ ميكرولتر من مركب الاختبار (مركز بضعفين) أو من سواخ من ‎DMSO‏ (يعمل كضابط؛ أو كمحلول غفل ‎(blanks‏ ولم يتجاوز تركيز ال ‎DMSO‏ النهائي 7 0. وترك مزيج الخلايا ليُحضن بشكل تمهيدي لمدة ‎Te‏ دقيقة؛ عند ‎ca TY‏ مع وجود ‎CO,‏ بنسبة ‎Yoo‏ قبل التنبيه بمتعدد السكريد الشحمي ‎lipopolysaccharide (LPS)‏ (يبلغ التركيز النهائي ‎١‏ ميكروغم/مل؛ تم الحصول عليه من شركة سيجا إل- + ‎Sign 1-2630 YT‏ مأخوذ ‎٠‏ .من نمط مصلي من أشريكية قولونية 068 8.0011 من نوع ‎t0111.B4‏ مخزن في صورة محلول خام يبلغ تركيزه ‎١‏ ملغم/مل في ماء مقطر ومغربل بتكسين داخلي ‎١‏ عند -. م( ‎٠.‏ وتلقت المحاليل الغفل (غير المنبهة) سواغ من ‎(HO‏ ‏حيث يبلغ حجم الحضن النهائي ‎YOu‏ ميكرولتر. واستمر الحضن طوال الليل (لمدة تراوحت من ‎١٠8‏ إلى ‎(dela YE‏ كما هو موصوف أعلاه. وأنهيت المعايرة عن طريق فرز الألواح ‎٠‏ بالطرد المركزي 8 لمدة © دقائق؛ عند درجة حرارة الغرفة؛ بمعدل ‎٠3٠١‏ دورة لكل دقيقة ‎XE ev)‏ تسارع الجاذبية الأرضية) ؛ ونقلت المواد الطافية ‎supernatants‏ إلى ألواح نظيفة بها ‎lee AT‏ وخزنت عند ‎aA‏ إلى أن تم تحليلها للكف عن ‎TNFa‏ بشري عن طريق طقم معايرة إشرابية مناعية مرتبطة بالإنزيم ‎enzyme-linked‏ ‎(ELISA) immunosorbent assay‏ متوفر تجارياً (تم الحصول عليه من شركة بيوسورس ‎Biosource Ye‏ رقم 161103015 مديئة كاماريلو ‎«Camarillo‏ ولاية كاليفورنيا ‎(California‏ . وتم تحليل البيانات بتطبيق انكفاء لاخطي ‎non-linear regression‏ (معادلة هيل ‎Hill‏ ‎(equation‏ لتكوين منحنى استجابة جرعة ‎dose response curve‏ باستخدام نظام برمجيات ساس ‎SAS Software System‏ (تم الحصول عليه من ماس إنستتوت؛ إنك. ‎SAS institute,‏ ‎Inc.‏ مدينة كاري ‎«Cary‏ ولاية شمال كارولينا ‎٠ (North Carolina‏ وتمثل قيمة 0 المحسوبة ‎ve‏ تركيز مركب الاختبار الذي أدى إلى تخفيض إنتاج ‎TNFa‏ الأقصى بنسبة ‎oo‏ a
وتم تقييم مركبات تمثيلية من الأمثلة التخليقية أعلاه ومن الجدول ‎١‏ وكان ‎Ll‏
منها في هذه المعايرة قيمة 0 ‎٠١<‏ ميكرو جزيئي.
تثبيط سيتوكينات أخرى تم توضيح تثبيط 11-18 ‎IL-8 5 11-6 «GM-CSF‏ بواسطة طرق مشابهة باستخدام خلايا ° أحادية النواة من دم محيطي ‎peripheral blood monocytic cells‏ منبهات ‎Lal) (a sie‏ ‎ELISA‏ متوفرة تجارياً لسيتوكين ‎cytokine‏ محدد ومركبات تمثيلية من الأمثظلة التخليقية والجدول ‎.١‏

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحماية‎ 0 ‏مركب بالصيغة‎ — ١ ١ 0 X Arn J _An—L—Q v H H
    Cus 3
    Ry ‏أو أكثر من بع يع أو‎ Tasty ‏بديلاً‎ Glos) ‏يحمل‎ pyrazole ‏يمثل‎ An ctetrahydronaphthyl ¢isoquinoline «quinoline ¢naphthyl <phenyl a An 2
    ‎<benzofuran «benzimidazole stetrahydroisoquinoline ctetrahydroquinoline 1‏ الإمقملن ‎indenyl 7‏ أو ‎indole‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً واحداً إلى ثلاثة بدائل من مجموعات ‎R, A‏ ¢
    ‎L 9‏ يمثل سلسلة كربونية ‎carbon chain‏ متفرعة أو غير متفرعة ومشبعة أو غير مشبعة بها ‎٠١‏ من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون ‎ccarbon‏
    ‎5 ‏أو‎ N «QO ‏واحدة أو أكثر على حدة ب‎ methylene ‏حيث يستعاض اختيارياً عن مجموعة‎ vy 0x0 ‏بديلاً واحدا أو بديلين من مجموعة‎ Glial ‏وحيث تحمل المجموعة الرابطة المذكورة‎ VY ‏متفرعة أو غير متفرعة‎ ©, alkyl ‏(أو تخلو منهما) وبديلاً واحداً أو أكثر من مجموعة‎ 1 thalogen ‏أو أكثر من ذرات‎ Tash Shay ‏قد تحمل‎ ‏يختار من المجموعات التالية:‎ 0 \e oxazo[4,5-b]pyridine ¢benzimidazole cimidazole «pyridazine «pyrimidine ¢pyridine (i ١ ‏واحداً الى ثلاثة بدائل تختار‎ Soa ‏يحمل كلا منها اختيارياً‎ 0110820 [4,5-b]pyridine ‏و‎ 7 mono- or ‏مرج)لك‎ ¢hydroxy ‏مف‎ alkoxy «Ci alkyl <halogen ‏من المجموعات التالية:‎ VA ‏اختيارياً‎ phenyl ‏تحمل حلقة ال‎ Cus phenylamino ‏من و‎ alkyl-S(0),, <alkyl)amino ١ qv
    ‎Taal Sa Y.‏ أو بديلين يختاران من المجموعات التالية: ‎Cre alkyl chalogen‏ و
    ‎$C alkoxy 7
    ‎«thiomorpholine sulfone cthiomorpholine sulfoxide «thiomorpholine «morpholine ‏ب‎ YY
    ‎piperidinone «piperidine YY‏ ى ‎tetrahydropyrimidone‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sa‏ واحداً
    ‎chydroxy «Cy. alkoxy ‏من‎ alkyl ‏الى ثلاثة بدائل تختار من المجموعات التالية:‎ vi
    ‎Cy; atkoxy-Ci3 ‏و‎ phenylamino-C; alkyl «mono- or di-(Ci3 alkyl)amino-Cy_3 alkyl Yo
    ‎alkyl Yi
    ‎JERR, YV‏ من المجموعات التالية:
    ‎TA‏ (أ) ‎alkyl‏ ...© متفرع أو غير متفرع؛ قد يكون اختياريا مهلجنا بشكل جزئي أو كلي ‎va‏ ويحمل اختيارياً ‎Sas‏ واحداً الى ثشلاشة بدائل تختار من الإصعتام» ‎naphthyl‏ أو 7 مجموعة حلقية غير متجانسة ‎WAS heterocyclic group‏ من الفئة التي تتألف من ‎«pyrazolyl «imidazolyl «pyrrolyl ¢pyridazinyl cpyrazinyl «¢pyrimidinyl cpyridinyl 79١‏ ‎YY‏ اليصقتطك ‎isoxazolyl «furyl‏ و ‎tisothiazolyl‏ بحيث يخلو كل من ‎naphthyl «phenyl‏ أو ‎Yr‏ الحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle‏ المختارة من الفئة المذكورة أعلاه من البدائل أو ‎Yt‏ يحمل بديلاً واحداً الى خمسة بدائل تختار من المجموعات التالية: هالوجين ‎chalogen‏ ‎Cis alkyl re‏ متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختياريا بشكل جزئي أو 73 كلي؛ ‎Cy; alkyloxy ¢cyano chydroxy «Cs. cycloalkenyl «Cig cycloalkyl‏ مهلجن ‎rv‏ اختيارياً بشكل — أو كلي ؛ ‎¢di(C,.5)alkyl aminocarbonyl s NHC(O)‏ ‎Gag cycloalkyl (<=) YA‏ يختار ‎ge‏ المجموعات التالية: ‎«cyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎bicyclohexany! «bicyclopentany! ¢cycloheptanyl «cyclohexanyl <cyclopentanyl Ya‏ و ‎«bicycloheptanyl ts‏ وقد يكون اختيارياً مهلجناً بشكل جزئي أو ‎JS‏ ويحمل اختيارياً بديلا ‎Taal ١‏ الى ثلاثة بدائل من مجموعات ‎SCs alkyl‏ نظير ‎analog‏ من مجموعة ‎cycloalkyl 7‏ حيث يستعاض عن مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات ‎methylene‏ حلقية 9 بمجموعات تختار على حدة من ‎>C=S «>C=0 «CHOH ¢S «O‏ و ‎{NH‏ ‏3 (ج) ‎ose Cro alkenyl‏ وقد يكون ‎Gas)‏ مهلجنا بشكل جزئي أو كلي؛ ويحمل
    8 اختيارياً ‎Shy‏ واحدا الى ثلاثة بدائل من ‎Cus alkyl‏ متفرع او غير متقترع؛ ‎«phenyl‏ ‎naphthyl 1‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic group‏ تختار من الفئة التي 7 تتألف من ‎«pyrrolyl «¢pyridazinyl cpyrazinyl «pyrimidinyl cpyridinyl‏ ارامعفلتون ‎¢pyrazolyl 8‏ اتإضعتطك ‎isoxazolyl «furyl‏ و ‎disothiazolyl‏ بحيث يخلو كل من ‎«phenyl‏ ‎naphthyl £4‏ أو الحلقة غير المتجانسة من البدائل أو يحمل ‎Shy‏ واحدا الى خمسة .> بدائل تختار من المجموعات التالية: ‎Cy alkyl chalogen‏ متفرع أو غير متفرع )2 ومهلجن اختيارياً بشكل جزني أو كلي؛ ‎«cyclopentanyl ¢cyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎«bicycloheptanyl «bicyclohexanyl «bicyclopentanyl <¢cycloheptanyl «cyclohexanyl oy‏ ‎Cp alkyloxy «cyano hydroxy ov‏ مهلجن اختيارياً بشكل > أو ‎(NH,C(0) «AS‏ ‎¢mono- or di(C,.;)alkylaminocarbonyl ot‏ ‎cycloalkenyl (2) co‏ دي يختار ‎Ge‏ المجموعات ‎«cyclohexenyl «cyclopentenyl AE‏ ‎bicyclohexenyl «cycloheptadieny! «cycloheptenyl «cyclohexadienyl 55‏ و ‎Cus cbicycloheptenyt ov‏ يمكن أن تحمل مجموعة ‎cycloalkenyl‏ من هذا القبيل اختيارياً ‎Son 2‏ واحداً الى ثلاثة بدائل من مجموعات ‎(Cos alkyl‏ ‎‘cyano (—2) a4‏ و 1 (و ‎ethoxycarbony! ¢methoxycarbony!‏ و ‎¢propoxycarbonyl‏ ‏1 با يختار من المجموعات التالية: ‎alkyl “7‏ مر ‎g Jie‏ أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل > أو كلي؛ ‎caroyl «acetyl‏ ‎Cig alkoxy “7‏ متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل ‎PES‏ أو كلي»؛ ‎halogen‏ ‎methoxycarbonyl Tt‏ ى ‎¢phenylsuifonyl‏ ‎Te‏ بآ يختار من المجموعات التالية: ‎naphthyl «phenyl { 11‏ مجموعة حلقية غير متجانسة تختار من الفئة التي تتألف من ‎«pyrazolyl «imidazolyl ¢pyrrolyl «pyridazinyl ¢pyrazinyl <¢pyrimidinyl cpyridinyl Tv‏ ‎¢isoquinolinyl ¢quinolinyl cisothiazolyl c¢isoxazolyl stetrahydrofuryl furyl cthienyl TA‏ ‎«benzisoxazolyl «benzoxazolyl «benzofuranyl «benzimidazolyl <indolyl 19‏ a0
    ¢«phthalazinyl ¢pterindinyl «cinnolinyl ¢<benzothiofuranyl «benzpyrazolyl ‏ل‎ ‏حيث يحمل كل‎ ¢indazolyl ‏و‎ purinyl ¢quinazolinyl ¢quinoxalinyl ¢naphthylpyridinyl ال١‎ La) heterocyclic group ‏أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة‎ naphthyl «phenyl ‏ل من‎ ‏ى© متفرع أو غير‎ alkyl ‏واحداً الى خمسة بدائل تختار من المجموعات التالية:‎ Sn ve ‏تختار من‎ heterocyclic group ‏مجموعة حلقية غير متجانسة‎ naphthyl «phenyl ‏متفرع؛‎ Vi ‏متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً‎ Cig alkyl ‏الفئة المذكورة أعلاه»‎ ve «cyclohexanyl «cyclopentanyl ¢cyclobutyl <cyclopropy! ‏1ل بشكل > أو كلي؛‎ «phenyl ‏ير‎ alkyl ¢bicycloheptany! <bicyclohexanyl ¢bicyclopentanyl «cycloheptanyl vv ‏ى© مهلجن اختيارياً بشكل‎ alkloxy «cyano chydroxy halo ¢naphthyl Cys alkyl YA ‏حيث يختار الشق الحلقي‎ heteroaryloxy ¢naphthyloxy «phenyloxy ‏جزثي أو كلي؛‎ va mono- or «amino «nitro ‏من الفئة المذكورة أعادف‎ heterocyclyl moiety ‏غير المتجانس‎ A ‏حيث‎ heterocyclylamino ¢naphthylamino ¢phenylamino «di-(C,;3)alkylamino AY ‏من الفئة المذكورة‎ heterocyclyl moiety ‏يختار الشق الحلقي غير المتجانس‎ AY Cys alkyl-C(0)-Cyq «¢mono- or di-(C,s)alkyl aminocarbonyl ¢NH,C(O) cl AY di- «amino-S(0), ¢mono- or di-(C,3)alkylamino-C,s alkyl ¢amino-C,s alkyl calkyl At R;-Ciis ‏و‎ Re-C(0)-C.s alkyl «Rs-Cs alkoxy ‏مايال‎ alkyl ¢«(C;.3)alkylamino-S(O), Ae talkyl (Rg)N AY cindenyl ¢indanyl <benzocyclobutanyl ‏مدمج يختار من الفئة التي تتألف من‎ aryl ‏ب‎ AY ‏أو‎ <benzocycloheptenyl ‏ى‎ benzocycloheptanyl «tetrahydronaplthyl «dihydronaphthyl AA ‏تختار من الفئة التي تتألف من‎ Asede heterocyclyl ring ‏كم حلقة غير متجانسة.‎ ccyclopentanopyrimidine ccyclohexanopyridine ccyclopentenopyridine 4. «cyclohexanopyrazine «cyclopentanopyrazine «cyclohexanopyrimidine 51 «cyclopentanoquinoline «cyclohexanopyridazine ccyclopentanopyridazine ay «cyclohexanoisoquinoline ccyclopentanoisoquinoline «cyclohexanoquinoline 97 «cyclopentanobenzimidazole «cyclohexanoindole «cyclopentanoindole 9 an
    «cyclohexanobenzoxazole «cyclopentanobenzoxazole ¢cyclohexanobenzimidazole ge ‏و‎ cyclopentanothiophene «cyclohexanoimidazole «cyclopentanoimidazole 47 ‏المدمجة أو الحلقة غير‎ aryl ‏حيث تخلو مجموعة ال‎ teyclohexanothiophene av ‏واحداآً الى ثلاثة بدائل‎ Shay ‏المدمجة من البدائل أو تحمل‎ heterocyclyl ring ‏المتجانسة‎ AA ‏وحلقة غير متجانسة تختار‎ naphthyl phenyl ‏تختار على حدة من المجموعات التالية:‎ 4 cpyrrolyl ¢pyridazinyl ¢pyrazinyl ¢pyrimidinyl «¢pyridinyl ‏من الفئة التي تتألف من‎ ٠ ‏مه متفرع أو‎ alkyl «isothiazolyl isoxazolyl ¢furyl ‏اتيضعتطك‎ ¢pyrazolyl ¢<imidazolyl ٠١١ ‏مهلجن‎ Cs alkyloxy ‏غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل جزئي أو كلي؛ ملقراء مصد‎ Voy ‏حيث يختار‎ heterocyclyloxy ¢naphthyloxy ¢phenyloxy » ‏م اختيارياً بشكل جزني أو كلي‎ mono- or di- «amino «nitro ‏الشق الحلقي غير المتجانس من الفئة المذكورة أعلاف‎ Vet ‏حيث يختار‎ heterocyclylamino ¢naphthylamino ¢phenylamino ¢(C,.;)alkylamino ٠ mono- or di- «NH,C(0) ‏الشق الحلقي غير المتجانس من الفئة المذكورة أعلاة‎ Vol ‏ين متفرع أو‎ alkyl-C(0)-C,.4 alkyl ‏بر‎ alkyl-OC(O) «(C,s)alkyl aminocarbonyl Vay «Ry-C_5 alkyl ¢mono- or di-(C,.3)alkylamino-C,.s alkyl <amino-C,_s alkyl ‏غير متفرع؛‎ ٠8 tR15-Cys alkyl(Ri3)N 5 ‏ى0-(0)- ال‎ alkyl ‏مرا-ميكل‎ alkoxy ٠١8
    «cyclohexanyl «cyclopentanyl ‏يختار من المجموعة التي تتألف من‎ cycloalkyl (— ٠ ‏قد يكون‎ dus cbicycloheptanyl ‏و‎ bicyclohexanyl ¢bicyclopentanyl «cycloheptanyl YA ‏مهلجناً اختيارياً بشكل جزئي أو كلي أو يحمل اختيارياً بديلاً واحداً الى‎ cycloalkyl ‏ال‎ "١7 tC; alkyl ‏ثلاثة بدائل من مجموعات‎ VAY
    ‎(pe HBA Cs; cycloalkenyl (> 6‏ المجموعات التالية: ‎ccyclohexenyl «cyclopentenyl‏ ‎bicyclohexenyl <cycloheptadienyl «cycloheptenyl «cyclohexadienyl Vie‏ و ‎cbicycloheptenyl 1‏ حيث تحمل مجموعة — ‎cycloalkenyl‏ هذه اختيارياً بديلاً واحداً الى ‎VAY‏ ثلاثة بدائل من مجموعات ‎«C3 alkyl‏ غلا ه) المع اتوضق ‎alkoxycarbonylalkyl‏ أو ‎¢phenylsulfonyl‏ و
    ‏ىا و) الأالة ,© متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل جزئي أو كلي؛
    av ‏مدمجة‎ pyridinyl ‏أو‎ phenyl ‏و يع يمكن أن يشكلان معاً اختيارياً حلقة‎ R, ٠١٠ ‏و انال ,© متفرع أو غير متفرع‎ hydrogen ‏و .8 يختار على حدة من‎ Ry ‏كل من‎ 71 ‏ومهلجن اختيارياً بشكل جزئي أو كلي؛‎ VY ‏يختار على حدة من المجموعات التالية:‎ Rips Rip «Rig «Ry Ry Rg «Rs Ry ‏كل من‎ ١7 ttetrazole imidazole «piperazine ¢piperidine ¢morpholine VY ¢ ¢Y ‏أو‎ ١ ‏صفرء‎ =m ١ S ‏أو‎ 0=X VY ‏وأحماض أو أملاح منها مقبولة فسيولوجياً.‎ 7 .١ ‏لعنصر الحماية‎ Wy ‏صيدلياً من مركب‎ Jad ‏؟- تركيب صيدلي يشتمل على مقدار‎ ٠١ ‏مركب يختار من المجموعة التي تتألف من:‎ -* ١ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- Y urea 3 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4- ¢ yDethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ° 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-trans-2,6-dimethylmorpholin-4- 1 ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 7 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-(methoxymethyl)morpholin-4- A ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 9 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl-oxoethoxy)naphthalen-1- ٠.١ yl]-urea ١١ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyazrol-3-yl]}-3-[4-(2-(morpholin-4-y1)-2- VY methylethoy)naphthalen-1-yij-urea Vy I-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl)-1- Vi
    AA methylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea yo 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-thiomorpholin-4-yl)ethoxy)naphthalen-1- ٠١ yl}-urea VV 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- VA yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ١ 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-3- YT. methylnaphthalen-1-yl]-urea 71 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yt]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl-carbonyloxo)ethoxy) YY naphthalen-1-yl]-urea TY 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyl)naphthalen-1-yl}- 7 urea Yo 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(morpholin-4-yl-methyl)naphthalen-1-yl]-urea 71 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethyl) naphthalen-1-yl}-urea 79 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl1]-3-[4-(3-(morpholin-4-ypropyn-1-yl)naphthalen-1- TA yl]-urea va 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(piperdin- 1 -yl-ethoxy)propyn- 1 - v. yhnaphthalen-1-yl]-urea 79١ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[(3-(2-methoxymethylmorpholin-4-yl)propyn-1- TY yDnaphthalen-1-ylj-urea vr 1-[5-tert-buty!-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methoxy)naphthalen-1-yl]-urea ve 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)naphthalen-t-yl}-urea vo 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-pyridin-4-yl-propxy)naphthalen-1-yl]-urea vi 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-imidazole- 1-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- vv urea YA 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methylamino)naphthalen-1-yl]- ve a9 urea 0 1-[iso-propyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- 3 urea £Y 1-[S-cyclohexyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yi-ethoxy) naphthalen-1-yl]- 7 urea tt 1-[5-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-y!]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- to ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea £9 1-[5-(1-methylcycloprop-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yI- gy ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea EA 1-[S-(1-methylcyclohex-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- £9 ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 8 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- 5١ urea oy 1-[S-tert-butyl-2-(4-chlorophenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ev ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ot 1-[5-tert-butyl-2-butyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea se I-[S-tert-butyl-2-(methyl-3-carbamylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- 55 ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea ov I-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-morpholin-4-yl)methylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- oA morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 09 I-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-dimethytaminomethylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- Te morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 0 I-[5-tert-butyl-2-(3-dimethylaminomethylphenyl)-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(2- 17 morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl]-urea 17 1-[5-tert-butyl-2-(2-chloropyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3 -[4-(2-morpholin-4-yl- 1¢
    Va ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 11 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- TA ethoxy)naphtlalen-1-yl]-urea ‏ولا‎ ‎1-5 _tert-butyl-2-(2-methoxypyrid in-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ‏ل‎ ‎ethoxy) naphthalen-1-yl}-urea Ve 1-[5-tert-butyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- ve l-yl]-urea 71 1 ‏عبرم -2)-4] - 3-[1ب3-7-| وعم نوم -211-(1بر- 5-دصنا ارما ليطا 2-10)-1-2لإ5-1611-0101]-‎ -4-ب٠-‎ vy ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea YA I-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-S-y1)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(trans-2,6-~ va dimethylmorpholin-4-yl)ethoxy)naphthalten-1-yl]-urea As I-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyn- AN l-yD)naphthalen-1-yl]-urea AY ‏وأحماض أو أملاح منها مقبولة فسيولوجياً.‎ AY
    ‎0١‏ ؟- المركب ‎lay‏ لعنصر الحماية ؟؛ حيث يكون عبارة عن
    ‎1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[(2-(morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1 -yl}- 7 urea v ¢indanyl «tetrahydronaphthyl ¢naphthyl ‏يمثل‎ Ar, ‏حيث‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Gy ‏المركب‎ =o \ -indeny! ¥
    ‎naphthyl ‏يمثل‎ Ar, ‏لعنصر الحماية ¥ حيث‎ Gg ‏المركب‎ -١ ١
    ‎١ ‏مشبعة بها من‎ carbon chain ‏لعنصر الحماية " حيث .1 يمثل سلسلة كربونية‎ Wy ‏مركب‎ —V ١
    ٠١١
    ‎Y‏ إلى © ذرات كربون ‎carbon‏ حيث يستعاض اختيارياً عن مجموعة ‎methylene‏ واحدة أو ‎v‏ أكثر على حدة ب ‎INO‏ 5؛ حيث تحمل المجموعة الرابطة ‎linking group‏ المذكورة اختياريا بديلاً واحداً أو بديلين من مجموعة ‎oxo‏ (أو تخلو منهما) وبديلاآً واحدا أو أكثر من ‎Cia alkyl ic gana 2‏ متفرعة أو غير متفر عة قد تحمل ‎Sha‏ واحدا أو أكثر من ‎<a‏ ‎‘halogen 1‏ و ‎=X 7‏ 0 ‎=A ١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎L‏ يمثل ‎ethoxy ¢propoxy‏ أو ‎methoxy‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً ‎Taal‏ أو بديلين من مجموعة ‎oxo‏ (أو يخلو منهما) ‎Shy‏ واحدآ أو أكثر من ‎Cia alkyl dc jana v‏ متفرعة أو غير متفرعة قد تحمل بديلا واحداآً أو أكثر من در ات ‎halogen ¢‏ ‎٠‏ 4- المركب ‎ly‏ لعنصر الحماية ‎A‏ حيث ‎L‏ يمثل ‎ethoxy‏ يحمل اختيارياً ‎Sa‏ واحداآً أو بديلين ‎Y‏ من مجموعة ‎0x0‏ (أو يخلو منهما) وبديلاً واحداً أو ‎JS‏ من مجموعة ‎Cry alkyl‏ متفرعة أو ‎v‏ غير متفرعة قد تحمل ‎Shay‏ واحدا أو أكثر من ذرات ‎‘halogen‏ ‎-٠١ ٠١‏ المركب ‎Gay‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎L‏ يمثل ‎methyl‏ أو ‎propyl‏ يحمل ‎JS‏ منهما اختيارياً ‎Y‏ بديلاً واحداً أو بديلين من مجموعة ‎oxo‏ (أو يخلو منهما) ‎Tasty Shas‏ أو أكثر من ‎Cia alkyl dc jana 7‏ متفرعة أو غير متفرعة قد تحمل بديلا واحداً أو أكثر مسن ذر ات ¢ 0 ‎-١١ ١‏ المركب ‎(ad‏ لعنصر الحماية ‎١/‏ حيث ‎L‏ يمثل ‎acetylene‏ وي يحمل اختيارياً بديلآً ‎fa aly‏ ‎Y‏ أو بديلين من مجموعة ‎0x0‏ (أو يخلو منهما) ‎Tasty Sons‏ أو أكثر من مجموعة ‎alkyl 1‏ ,© متفرعة أو غير متفرعة قد تحمل بديلاً واحداً أو أكثر من ذرات ‎‘halogen‏
    دا
    ‎-٠ ١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎L‏ يمثل 0617180100 يحمل اختيارياً بديلاً ‎Tasty‏ أو 1 بديلين من ‎de sane‏ ه»ه (أو يخلو منهما) ‎Tans Shas‏ أو أكثر من مجموعة ‎alkyl‏ © 3 متفرعة أو غير متفرعة قد تحمل بديلاً واحداً أو أكثر من ذرات ‎‘halogen‏ ‎VY‏ المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يختار المركب من المجموعة التي تتألف من: ‎1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- 7‏ ‎urea 3‏ ‎1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- §‏ ‎ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urca °‏ ‎1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2pyridin-4-yl- 1‏ ‎ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 7‏ ‎1-[5-tert-butyl-2-(2-methoxypyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl1]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- A‏ ‎ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 9‏ ‎1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- ٠١‏ ‎urea ١‏ ‎١‏ 4- طريقة لمعالجة مرض التهابي ‎inflammatory disease‏ تتضمن إعطاء مريض في حاجة 7 لهذه المعالجة مقداراً ‎Yad‏ علاجياً من مركب ‎Gs‏ عنصر الحماية ‎.١‏ ‎-١ ١‏ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎Cua VE‏ يختار المرض الالتهابي ‎inflammatory disease‏ ‎Y‏ من المجموعة التي تتألف من التهاب المفاصل شبه الروماتزمي ‎rheumatoid arthritis v‏ تصلب الشرايين المتعدد ‎«multiple sclerosis‏ متلازمة ‎ole‏ ‏ع باريه ‎«Guillain-Barre syndrome‏ داء كرون ‎disease‏ 10'59اه0©» التهاب القولون التقرحي ‎culcerative colitis °‏ الصدفية ‎psoriasis‏ مرض رد فعل العائل للطعم ‎coraft versus host disease 1‏ والقرحة الذئبية الحمراء الجهازية ‎systemic lupus‏
    ا 7 5 والداء السكري المعتمد على الإنسولين ‎insulin-dependent‏ ‎-diabetes mellitus A‏ ‎١‏ - طريقة لمعالجة مرض ذاتي المناعة ‎autoimmune disease‏ تتضمن إعطاء مريض في حاجة لهذه المعالجة مقداراً ‎Ladle Ya‏ من مركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎.١‏ ‎VY ١‏ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ حيث يختار المسرض ذاتي المناعة ‎autoimmune disease Y‏ من مجموعة الأمراض التي تتألف من: متلازمة الصدمة السمية ‎toxic shock syndrome v‏ والالتهاب العظمي المفصلي ‎costeoarthritis‏ الداء السكري ‎diabetes ¢‏ وأمراض التهاب الأمعاء ‎.inflammatory bowel diseases‏ ‎١ ١‏ - عملية لتحضير مركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية \ )1( ‎X‏ ‎Ary BE _An—L—Q Y‏ 3 ‎H H‏ ‎X Cua v‏ يمثل )10 وتكون الرموز قلف ‎Qs L ¢An,‏ كما عرفت في عنصر الحماية ‎oy‏ ‏¢ وتتضمن العملية: ° 1( مفاعلة مركب حلقي أميني غير متجانس ‎amino heterocycle‏ بالصيغة )11( نت ‎Ar-‏ ‎NH; 1‏ مع ‎phenyt chloroformate‏ لتشكيل مركب كاربامات ‎carbamate‏ بالصيغة ‎(V)‏ : ‎(V)‏ ‎Ar Ph; ١‏ ّ ا محم ‎H‏
    ٠ ‏بالصيغة (7) الناتج من الخطوة (أ) مع‎ carbamate ‏(ب) مفاعلة مركب الكاربامات‎ A : (Iv) ‏بالصيغة‎ arylamine 9 ov) fre ١ 31
    (1) ‏لتشكيل مركب بالصيغة‎ ١ ‏لعنصر الحماية © حيث:‎ Gay ‏المركب‎ SYA ¢I-naphthyl ‏يمثل‎ Ar, 1 ‏متفرعة أو غير متفرعة مشبعة أو غير مشبعة بها من‎ carbon chain ‏يمثل سلسلة كربونية‎ L v ‏واحدة أو‎ methylene ‏حيث يستعاض اختيارياً عن مجموعة‎ fearbon ‏ذرات‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏المذكورة‎ linking group ‏5؛ وحيث تحمل المجموعة الرابطة‎ JN ‏أكثر على حدة ب ©؛‎ ° ‏(أو تخلو منها) وبديلاً واحداً أو أكثر من‎ oxo ‏بديلاً واحدا أو بديلين من مجموعة‎ 1 ‏متفرعة أو غير متفرعة قد تحمل بديلاً واحدآً أو أكثر من ذرات‎ Cl-4 alkyl ‏مجموعة‎ v thalogen A ‏و‎ cyclopropyl ‏متفرع أو غير متفرع»‎ Cup alkyl ‏يختار من المجموعات التالية:‎ R, 8 ‏بشكل جزئي أو كلي ويحمل اختيارياً بديلاً واحدا‎ lala Gola) ‏قد يكون‎ cyclohexyl ١ ‏م؛‎ alkyl ‏الى ثلاثة بدائل من مجموعات‎ 1١ ‏يحمل كل منها‎ pyridinyl ‏انودعدام؛‎ «cyclopropyl ‏يختار من المجموعة التي تتألف من‎ R3 VY ‏متفرع‎ Cig alkyl calkoxycarbonylalkyl ١ ‏اختيارياً بدائل كما وصف في عنصر الحماية‎ ١ ‏يحمل اختيارياً بدائل كما وصف في عنصر‎ cyclopentyl ‏و‎ cyclopropyl ‏أو غير متفرع‎ Ve .١ ‏الحماية‎ Vo
SA00210018A 1999-01-19 2000-04-18 مركبات عطرية حلقية غير متجانسة aromatic heterocyclic antiinflammatory كعوامل مضادة للالتهاب antiinflammtory SA00210018B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11640099P 1999-01-19 1999-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA00210018B1 true SA00210018B1 (ar) 2006-08-12

Family

ID=22366966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA00210018A SA00210018B1 (ar) 1999-01-19 2000-04-18 مركبات عطرية حلقية غير متجانسة aromatic heterocyclic antiinflammatory كعوامل مضادة للالتهاب antiinflammtory

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6319921B1 (ar)
EP (1) EP1147104B1 (ar)
JP (1) JP3793694B2 (ar)
KR (1) KR100669839B1 (ar)
CN (1) CN1333767A (ar)
AR (1) AR034089A1 (ar)
AT (1) ATE549328T1 (ar)
AU (1) AU770581B2 (ar)
BG (1) BG64971B1 (ar)
BR (1) BR9916930A (ar)
CA (1) CA2352524C (ar)
CO (1) CO5150218A1 (ar)
CZ (1) CZ20012635A3 (ar)
EE (1) EE04527B1 (ar)
HK (1) HK1041484A1 (ar)
HR (1) HRP20010516A2 (ar)
HU (1) HUP0201406A3 (ar)
IL (2) IL143394A0 (ar)
MX (1) MXPA01005628A (ar)
MY (1) MY128063A (ar)
NO (1) NO20013559L (ar)
NZ (1) NZ513525A (ar)
PE (1) PE20001399A1 (ar)
PL (1) PL351764A1 (ar)
RU (1) RU2220142C2 (ar)
SA (1) SA00210018B1 (ar)
SK (1) SK10192001A3 (ar)
TR (1) TR200102072T2 (ar)
TW (1) TW546297B (ar)
UA (1) UA73492C2 (ar)
WO (1) WO2000043384A1 (ar)
YU (1) YU39101A (ar)
ZA (1) ZA200104656B (ar)

Families Citing this family (214)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ATE266399T1 (de) 1998-08-20 2004-05-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte triazolverbindungen
JP2002528506A (ja) 1998-11-04 2002-09-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ME00275B (me) * 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
JP2002537397A (ja) 1999-02-22 2002-11-05 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体
WO2000055152A1 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
CN1156452C (zh) 1999-03-12 2004-07-07 贝林格尔·英格海姆药物公司 作为消炎剂的化合物
WO2001004115A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
AU1783201A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
AU1782301A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p39 kinase inhibitors
ATE281439T1 (de) 1999-11-23 2004-11-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1294690A2 (en) * 2000-06-21 2003-03-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
MXPA02012909A (es) * 2000-07-24 2004-05-05 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones mejoradas de dosis oral de 1-(5-ter-butil -2-p-tiolil2h -pirazol-3 -il)-3-(4-2 (2-morfolin-4-il -etoxi) -naftalen -1-il) -urea.
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1362037A1 (en) * 2001-02-15 2003-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
JP2004530690A (ja) 2001-05-16 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性薬剤として有用なジアリールウレア誘導体
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
AU2002310156A1 (en) 2001-06-05 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
DE60219793T2 (de) * 2001-07-11 2008-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen
EP1709965A3 (en) 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
US6808721B2 (en) * 2001-07-11 2004-10-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods for coating pharmaceutical core tablets
WO2003015828A1 (en) * 2001-08-20 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2h-pryrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea and a cyclodextrin
CN1315781C (zh) 2001-08-31 2007-05-16 拜尔化学品股份公司 制备4－氨基－1－萘酚醚类化合物的方法
US7211575B2 (en) * 2001-09-13 2007-05-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
US6825184B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-Disubstituted benzo-fused urea compounds
EP1455791A1 (en) * 2001-12-11 2004-09-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Method for administering birb 796 bs
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
DE60319066T2 (de) * 2002-02-25 2009-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl-harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US20040044020A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors
EP1549621A1 (en) * 2002-08-08 2005-07-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US20040110755A1 (en) * 2002-08-13 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions
EP1545514A1 (en) 2002-08-14 2005-06-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Anticoagulant and fibrinolytic therapy using p38 map kinase inhibitors
EP1567507B1 (en) * 2002-11-27 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,2,3- triazole amide derivatives as cytokine inhibitors
US20040138216A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US20080045531A1 (en) * 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
NZ562413A (en) * 2003-02-21 2009-02-28 Resmed Ltd Headgear assembly for nasal pillows mask
ES2357288T3 (es) * 2003-02-28 2011-04-25 Bayer Healthcare Llc Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina útiles en el tratamiento de angiogénesis hiperproliferativa y trastornos inflamatorios.
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
GB0320244D0 (en) * 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor
CN101039957A (zh) 2003-05-16 2007-09-19 因特缪恩公司 合成的趋化因子受体配体及其使用方法
JPWO2004101529A1 (ja) * 2003-05-19 2006-07-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
DK1636585T3 (da) 2003-05-20 2008-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarylurinstoffer med kinasehæmmende aktivitet
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
WO2004113352A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
PT1663978E (pt) 2003-07-23 2008-02-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Omega-carboxiaril difenil ureia substituída por flúor para o tratamento e a prevenção de doenças e estados patológicos
RU2006108864A (ru) * 2003-08-22 2007-09-27 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. (Us) Способы лечения хронического обструктивного заболевания легких (хозл) и легочной гипертензии
BRPI0414313A (pt) 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
WO2005048953A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
WO2005063715A1 (en) * 2003-12-18 2005-07-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Polymorph of birb 796, a p38map kinase inhibitor
US20070191336A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
ATE483708T1 (de) 2004-03-08 2010-10-15 Prosidion Ltd Pyrrolopyridin-2-carbonsäurehydrazide als inhibitoren von glykogenphosphorylase
MXPA06012394A (es) 2004-04-30 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer.
PT1761520E (pt) * 2004-06-23 2008-09-15 Lilly Co Eli Inibidores de quinase
EP1609789A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
DE602005010714D1 (de) 2004-08-12 2008-12-11 Pfizer Der p38-map-kinase
ES2322175T3 (es) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida.
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20080009519A1 (en) * 2004-11-17 2008-01-10 Lawrence Steinman Method of modulating t cell functioning
US20100041756A1 (en) * 2004-11-17 2010-02-18 Michael Lionel Selley method of modulating b cell functioning
ES2324173T3 (es) 2004-12-02 2009-07-31 Prosidion Limited Amidas del acido pirrolopiridin-2-carboxilico.
CA2589271A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2005325676A1 (en) * 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1833819A1 (en) 2004-12-30 2007-09-19 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
CA2608258A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bis-amination of aryl halides
DE102005033103A1 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
WO2007044490A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for making heteroaryl amine intermediate compounds
TW200800194A (en) * 2005-10-28 2008-01-01 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
JP2009518298A (ja) * 2005-12-01 2009-05-07 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療に有用な尿素化合物
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1973408A2 (en) * 2006-01-04 2008-10-01 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PL1981851T3 (pl) 2006-01-31 2012-07-31 Array Biopharma Inc Inhibitory kinazy i sposoby ich stosowania
WO2007091176A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Pfizer Products Inc. Pyridinone pyrazole urea and pyrimidinone pyrazole urea derivatives
KR20090018104A (ko) 2006-05-08 2009-02-19 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 아세틸렌계 헤테로아릴 화합물
US8278307B2 (en) 2006-05-08 2012-10-02 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic Heteroaryl compounds
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8435970B2 (en) 2006-06-29 2013-05-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea
EP2065372B1 (en) 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
CN101636397B (zh) * 2007-04-13 2012-06-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
EP2146716A4 (en) * 2007-04-20 2010-08-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc KINASE INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE SYNDROME AND OTHER PROLIFERATIVE DISEASES
US20110189167A1 (en) * 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
WO2009147682A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Novotyr Therapeutics Ltd. Novel modulators of protein kinase signaling
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB0818033D0 (en) * 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
WO2010038086A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Respivert Limited Novel compounds
MX2011004535A (es) * 2008-10-29 2011-11-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.
FR2937973B1 (fr) * 2008-11-04 2010-11-05 Galderma Res & Dev Modulateurs des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
AU2009314631B2 (en) 2008-11-12 2014-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
NZ593104A (en) * 2008-12-11 2012-11-30 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
AR075974A1 (es) 2009-03-27 2011-05-11 Pathway Therapeutics Ltd Pirimidinil y 1,3,5-triazinilbencimidazolsulfonamidas y su uso en terapia del cancer
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
AU2010285740C1 (en) 2009-08-19 2016-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
WO2011040509A1 (ja) 2009-09-30 2011-04-07 東レ株式会社 ２，３－ジヒドロ－１ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体及びその医薬用途
GB0921730D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Method of treatment
GB0921731D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Theraputic uses
GB201005589D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
FR2993780B1 (fr) * 2012-07-26 2015-02-13 Assist Publ Hopitaux De Paris Methode de traitement de la sclerose en plaque
JP5787976B2 (ja) 2010-04-08 2015-09-30 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア
US9024041B2 (en) 2010-04-08 2015-05-05 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
WO2011150198A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
GB201009731D0 (en) * 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
JP5973426B2 (ja) 2010-06-17 2016-08-23 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐｋ阻害剤を含む呼吸器用製剤
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
US9090592B2 (en) * 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
JP6021805B2 (ja) 2011-04-18 2016-11-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
SI2712358T1 (sl) 2011-05-13 2017-03-31 Array Biopharma, Inc. Spojine pirolidinil sečnine, pirolidinil tiosečnine in pirolidinil gvanidina kot inhibitorji kinaze trka
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
KR102057058B1 (ko) 2011-10-03 2019-12-18 레스피버트 리미티드 P38 map 키나제 저해제인 1-피라졸릴-3-(4-((2-아닐리노피리미딘-4-일)옥시)나프탈렌-1-일) 우레아
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
JP6495654B2 (ja) 2011-10-24 2019-04-03 アサナ バイオサイエンシズ，リミティド ライアビリティ カンパニー シクロヘキシルアミン類
BR112014013178A2 (pt) * 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
EP3553169B1 (en) 2011-12-28 2021-11-03 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
EP2890701B1 (en) 2012-08-29 2017-03-29 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
WO2014033447A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
ME02990B (me) 2012-11-13 2018-10-20 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kао inhibitori trka kinaze
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
SG11201503731SA (en) 2012-11-13 2015-06-29 Array Biopharma Inc Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014076484A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Respivert Limited Kinase inhibitors
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2981534B1 (en) 2013-04-02 2017-07-19 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles
AU2014246866B2 (en) 2013-04-02 2018-05-10 Oxular Acquisitions Limited Kinase inhibitor
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
HK1219101A1 (zh) * 2013-06-06 2017-03-24 奇斯药制品公司 作为p38map激酶抑制剂的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的衍生物
US9770454B2 (en) 2013-07-14 2017-09-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. IGF-1R signaling pathway inhibitors useful in the treatment of neurodegenerative diseases
JP6730701B2 (ja) 2013-11-14 2020-07-29 学校法人同志社 細胞増殖促進または細胞障害抑制による角膜内皮治療薬
WO2015092423A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
CA2938924C (en) * 2014-02-14 2023-01-31 Respivert Limited Pyrazolyl-ureas as kinase inhibitors
MX2016014945A (es) 2014-05-15 2017-03-27 Array Biopharma Inc 1- ((3s,4r) -4- (3-fluorofenil) -1- (2-metoxietil) pirrolidin-3-il) -3- (4-metil-3- (2-metilpirimidin-5-il) -1-fenil-1h-pirazol-5-il) urea como inhibidor de trka cinasa.
WO2015173788A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Novel anti-infective strategy against influenza virus and s. aureus coinfections
JP6659554B2 (ja) 2014-08-28 2020-03-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 高純度キノリン誘導体およびその製造方法
LT3186232T (lt) 2014-08-29 2019-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited P38 map kinazė, slopinanti indanilo karbamido junginius
MA40775A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivé d'acide 4-(4-(4-phényluréido-naphtalén -1-yl) oxy-pyridin-2-yl) amino-benzoïque utilisé en tant qu'inhibiteur de la kinase p38
AU2016213972B2 (en) 2015-02-05 2020-07-09 Tyrnovo Ltd. Combinations of IRS/Stat3 dual modulators and anti-cancer agents for treating cancer
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
SG11201801083UA (en) 2015-08-20 2018-03-28 Eisai R&D Man Co Ltd Tumor therapeutic agent
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
WO2017174995A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Respivert Limited Kinase inhibitors
CN110072528B (zh) 2017-02-08 2022-04-26 卫材R&D管理有限公司 治疗肿瘤的药物组合物
US11123349B2 (en) 2017-02-15 2021-09-21 The University Of Melbourne Method of treatment
EP3617195B1 (en) * 2017-04-27 2024-08-28 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives as inhibitors of tropomyosin receptor kinase a for the treatment of pain
KR20200013644A (ko) 2017-05-16 2020-02-07 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 간세포 암종의 치료
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
KR20200067170A (ko) 2017-10-05 2020-06-11 풀크럼 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 FSHD의 치료를 위하여 DUX4 및 하류 유전자 발현을 저감시키는 p38 키나제 저해제
CA3089630A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CN111548313A (zh) * 2019-02-11 2020-08-18 绍兴从零医药科技有限公司 预防和治疗慢性疼痛药物的胍类化合物
WO2020185812A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ripretinib
ES2789898B2 (es) 2019-04-25 2021-10-14 Fund Profesor Novoa Santos Composicion para el tratamiento de los efectos secundarios de la radioterapia y/o quimioterapia
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
SMT202400484T1 (it) 2019-12-30 2025-01-14 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composizioni di 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilammino)-2-osso-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea
SMT202300467T1 (it) 2019-12-30 2024-01-10 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulazioni di inibitori di chinasi amorfi e loro procedimenti d’uso
CN112961120B (zh) * 2021-02-06 2022-02-08 河南省锐达医药科技有限公司 一种萘基脲类化合物、其制备方法及应用
WO2023280911A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Westfälische Wilhelms-Universität Münster P38-inhibitors for the treatment of coronavirus infections and/or covid-19 cytokine storm
CN114702439B (zh) * 2021-12-13 2023-11-10 河南省锐达医药科技有限公司 一类萘基脲-哌嗪类化合物及其制备方法和应用
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE293352C (ar)
US4105766A (en) 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
JPS61228444A (ja) 1985-04-02 1986-10-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
EP0272866A1 (en) 1986-12-23 1988-06-29 Merck & Co. Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
GB8908869D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Shell Int Research A process for the preparation of aromatic ureas
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
DD293352A5 (de) 1990-04-06 1991-08-29 Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen
RU2025473C1 (ru) * 1990-07-27 1994-12-30 Исихара Сангио Кайся Лтд. Производные бензоилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевой активностью
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
BR9306421A (pt) 1992-05-28 1998-09-15 Pfizer Novos derivados n-aril e n-heteroariluréia como inbidores da acilcoenzima a:colesterol aciltransferase (acat)
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1994022872A1 (fr) * 1993-03-30 1994-10-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Inhibiteur d'adhesion cellulaire et compose a base de thienotriazolodiazepine
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
PT724588E (pt) 1993-09-17 2000-05-31 Smithkline Beecham Corp Proteina de ligacao a farmacos
JPH11503110A (ja) 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
WO1997016442A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6074862A (en) 1995-12-20 2000-06-13 Signal Pharmaceuticals Inc. Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof
EP0888335A4 (en) 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
JP2000507545A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US5948885A (en) 1996-05-20 1999-09-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
WO1997044467A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Signal Pharmaceuticals, Inc. MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE p38-2 AND METHODS OF USE THEREFOR
EP0906307B1 (en) 1996-06-10 2005-04-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
DE69731964T2 (de) 1996-10-09 2005-12-08 Medical Research Council Map-kinase: polypeptide, polynukleotide und ihre verwendung
WO1998024768A1 (en) 1996-12-03 1998-06-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel urea derivatives
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6376214B1 (en) 1997-02-18 2002-04-23 Smithkline Beecham Corporation DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase
DE69826695T2 (de) * 1997-05-23 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
ATE399007T1 (de) 1997-05-23 2008-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Raf kinase hemmer
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US5851812A (en) 1997-07-01 1998-12-22 Tularik Inc. IKK-β proteins, nucleic acids and methods
AU1367599A (en) * 1997-11-03 1999-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
CA2223075A1 (en) 1997-12-02 1999-06-02 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
DE1041982T1 (de) * 1997-12-22 2001-06-07 Bayer Corp., Pittsburgh HEMMUNG DER p38 KINASE AKTIVITÄT DURCH SUBSTITUIERTEN HETEROCYCLISCHEN HARNSTOFFEN
SK285371B6 (sk) * 1997-12-22 2006-12-07 Bayer Corporation Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické močoviny, ich použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom
NZ505844A (en) * 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
WO1999032110A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
PT1042305E (pt) 1997-12-22 2005-10-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao de quinase p38 utilizando difenilureias simetricas e assimetricas
WO1999046244A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
JP2002537397A (ja) 1999-02-22 2002-11-05 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体
WO2000055152A1 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL143394A0 (en) 2002-04-21
CA2352524C (en) 2010-06-01
US6333325B1 (en) 2001-12-25
BR9916930A (pt) 2001-10-30
EE04527B1 (et) 2005-08-15
YU39101A (sh) 2005-06-10
US6319921B1 (en) 2001-11-20
IL143394A (en) 2011-08-31
EE200100376A (et) 2002-10-15
US20020058678A1 (en) 2002-05-16
AR034089A1 (es) 2004-02-04
RU2220142C2 (ru) 2003-12-27
MXPA01005628A (es) 2002-04-24
EP1147104A1 (en) 2001-10-24
PE20001399A1 (es) 2000-12-20
US6329415B1 (en) 2001-12-11
US6506748B2 (en) 2003-01-14
BG64971B1 (bg) 2006-11-30
WO2000043384A1 (en) 2000-07-27
ZA200104656B (en) 2003-02-10
KR20010094748A (ko) 2001-11-01
UA73492C2 (en) 2005-08-15
CN1333767A (zh) 2002-01-30
SK10192001A3 (sk) 2001-12-03
US20020065285A1 (en) 2002-05-30
NO20013559D0 (no) 2001-07-18
BG105653A (bg) 2002-01-31
EP1147104B1 (en) 2012-03-14
HUP0201406A3 (en) 2003-11-28
ATE549328T1 (de) 2012-03-15
CZ20012635A3 (cs) 2001-11-14
CO5150218A1 (es) 2002-04-29
NZ513525A (en) 2004-05-28
CA2352524A1 (en) 2000-07-27
HK1041484A1 (zh) 2002-07-12
MY128063A (en) 2007-01-31
PL351764A1 (en) 2003-06-16
US6372773B1 (en) 2002-04-16
JP3793694B2 (ja) 2006-07-05
TR200102072T2 (tr) 2004-12-21
NO20013559L (no) 2001-07-18
HUP0201406A2 (en) 2002-08-28
HRP20010516A2 (en) 2002-08-31
AU770581B2 (en) 2004-02-26
AU1752200A (en) 2000-08-07
TW546297B (en) 2003-08-11
KR100669839B1 (ko) 2007-01-18
JP2003535023A (ja) 2003-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA00210018B1 (ar) مركبات عطرية حلقية غير متجانسة aromatic heterocyclic antiinflammatory كعوامل مضادة للالتهاب antiinflammtory
US6492529B1 (en) Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
US6916814B2 (en) Methods of treating cytokine mediated diseases
US6525046B1 (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US7241758B2 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
US6297381B1 (en) Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
JP4865702B2 (ja) サイトカイン阻害剤
IL144897A (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
US7485657B2 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7470692B2 (en) Cytokine inhibitors
EP1709965A2 (en) Methods of treating cytokine mediate diseases