RU2665639C2 - Стабильный водный раствор - Google Patents
Стабильный водный раствор Download PDFInfo
- Publication number
- RU2665639C2 RU2665639C2 RU2015136804A RU2015136804A RU2665639C2 RU 2665639 C2 RU2665639 C2 RU 2665639C2 RU 2015136804 A RU2015136804 A RU 2015136804A RU 2015136804 A RU2015136804 A RU 2015136804A RU 2665639 C2 RU2665639 C2 RU 2665639C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- liquid aqueous
- amount
- alcohol
- thiazolyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 112
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 claims abstract description 49
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 42
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 claims description 33
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 13
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 claims description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 74
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 18
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- -1 for example Chemical class 0.000 description 11
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 11
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 4
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122054 Peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist Drugs 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007360 epithelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 2
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYQRCOZAAHDOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethanol;2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCO.OCCOCCOCCO DFYQRCOZAAHDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWLALWYNXFYRGW-UHFFFAOYSA-N 2-Ethyl-1,3-hexanediol Chemical compound CCCC(O)C(CC)CO RWLALWYNXFYRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXMJGXMRGDCRND-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)cyclohexyl]oxyethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1CCC(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)CC1 AXMJGXMRGDCRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFCZYUVICHKDS-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutane-1,3-diol Chemical compound CC(C)(O)CCO XPFCZYUVICHKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000007992 BES buffer Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007994 TES buffer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005082 etohexadiol Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- FHKSXSQHXQEMOK-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2-diol Chemical compound CCCCC(O)CO FHKSXSQHXQEMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005668 polycarbonate resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004431 polycarbonate resin Substances 0.000 description 1
- 229920013716 polyethylene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к жидкому офтальмологическому препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и тилоксапол или октоксинол, а также к применению таликсапола и октоксинола для повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты. Осуществление изобретения позволяет получить жидкую офтальмологическую композицию (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты, устойчивой к воздействию светового излучения и нагреву. 10 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 пр., 12 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксуной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, и стабильному жидкому водному препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту.
Уровень техники
Сообщалось, что (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусная кислота представляет собой лекарственное средство, обладающее действием агониста δ-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (здесь и далее называемого как PPAR) (см. патентный документ 1). Кроме того, сообщалось, что (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль (здесь и далее иногда называемая соединением A) представляет собой агонист PPARδ и используется в качестве промотора пролиферации эпителиальной клетки мейбомиевой железы или эпителиальной клетки роговицы (см. патентный документ 2).
В процессе исследования жидкого водного препарата, содержащего соединение A, авторы настоящего изобретения подтвердили, что соединение практически не растворимо в воде, крайне неустойчиво к световому излучению в водном растворе и становится неустойчивым при нагреве в зависимости от сочетания с добавкой. Это подтверждалось еще тем фактом, что термоустойчивость соединения A в водном растворе крайне сильно снижается при добавлении полисорбата 80, который обычно широко используется в качестве растворителя плохо растворимых лекарственных препаратов (см. нижеуказанный экспериментальный пример 2, сравнительный пример 1).
Для достаточного использования превосходного фармакологического действия жидкого водного препарата, содержащего соединение A, очень важно обеспечить его растворимость в воде и устойчивость к воздействию светового излучения и нагреву на стадиях производства и в процессах распределения, во время использования и в течение длительного времени после открытия. Тем не менее, отсутствует сообщение о стабильности и устойчивости соединения A к воздействию светового излучения и нагреву.
Поскольку устойчивость препарата зависит не только от физических свойств и химических свойств, присущих препарату, но также от свойств препарата, физических свойств и химических свойств используемых добавок, способа их сочетания и так далее, обычно тяжело генерализировать способ его получения.
[Список документов]
[Патентные документы]
патентный документ 1: WO 03/033493
патентный документ 2: WO 2008/143254
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачи, решаемые с помощью изобретения
Настоящее изобретение стремится обеспечить жидкий водный препарат, содержащий (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту и имеющий высокую устойчивость к воздействию светового излучения и нагреву.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить вышеуказанные задачи и обнаружили, что устойчивость к воздействию светового излучения и нагреву соединения A в виде композиции, содержащей соединение A в качестве активного ингредиента, заметно повышается при добавлении тилоксапола или октоксинола в композицию. Они также обнаружили, что устойчивость соединения A к нагреву дополнительно повышается при добавлении спирта (например, глицерина, сахарного спирта, гликоля, этанола и т.д.), помимо тилоксапола или октоксинола, что обеспечивает осуществление настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к
[1] жидкому водному препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и тилоксапол или октоксинол,
[2] жидкому водному препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и тилоксапол,
[3] жидкому водному препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и октоксинол,
[4] жидкому водному препарату по любому из вышеуказанных [1]-[3], в котором (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль имеет концентрацию, выбранную из диапазона от нижней предельной концентрации, равной примерно 0,0002 мас./об.%, и до верхней предельной концентрации, равной примерно 0,05 мас./об.%, относительно общего количества жидкого водного препарата,
[5] жидкому водному препарату по вышеуказанному [1], [2] или [4], в котором тилоксапол имеет концентрацию, выбранную из диапазона от нижней предельной концентрации, равной примерно 0,01 мас./об.%, и до верхней предельной концентрации, равной примерно 0,5 мас./об.%, относительно общего количества жидкого водного препарата,
[6] жидкому водному препарату по вышеуказанному [1], [3] или [4], в котором октоксинол имеет концентрацию, выбранную из диапазона от нижней предельной концентрации, равной примерно 0,01 мас./об.%, и до верхней предельной концентрации, равной примерно 0,5 мас./об.%, относительно общего количества жидкого водного препарата,
[7] жидкому водному препарату по любому из вышеуказанных [1]-[6], дополнительно содержащему спирт,
[8] жидкому водному препарату по вышеуказанному [7], в котором спирт имеет концентрацию, выбранную из диапазона от нижней предельной концентрации, равной примерно 0,1 мас./об.%, и до верхней предельной концентрации, равной примерно 5 мас./об.%, относительно общего количества жидкого водного препарата,
[9] жидкому водному препарату по вышеуказанному [7] или [8], в котором спирт охватывает по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, сахарного спирта, гликоля и этанола,
[10] жидкому водному препарату по вышеуказанному [7] или [8], в котором спирт охватывает по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, маннита, пропиленгликоля и этанола,
[11] жидкому водному препарату по вышеуказанному [7] или [8], в котором спирт включает пропиленгликоль,
[12] жидкому водному препарату по любому из вышеуказанных [1]-[11], который имеет коэффициент пропускания, при длине волны 600 нм, не меньше 98%,
[13] жидкому водному препарату по любому из вышеуказанных [1]-[12], который используется в офтальмологии,
[14] жидкому водному препарату по вышеуказанному [13], который представляет собой офтальмический раствор,
[15] офтальмический раствор, содержащий (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, тилоксапол и пропиленгликоль,
16] офтальмический раствор, содержащий (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, октоксинол и пропиленгликоль,
[17] стабилизатор, используемый для жидкого водного препарата, содержащего (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и содержащего тилоксапол или октоксинол, который делает устойчивой (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в жидком водном препарате к воздействию светового излучения и нагреву,
[18] стабилизатор, используемый для жидкого водного препарата, содержащего (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и содержащего тилоксапол, который делает устойчивой (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в жидком водном препарате к воздействию светового излучения и нагреву,
[19] стабилизатор, используемый для жидкого водного препарата, содержащего (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и содержащий октоксинол, который делает устойчивой (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в жидком водном препарате к воздействию светового излучения и нагреву,
[20] стабилизатор по любому из вышеуказанных [17]-[19], дополнительно содержащий спирт,
[21] стабилизатор по вышеуказанному [20], в котором спирт охватывает по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, сахарного спирта, гликоля и этанола,
[22] стабилизатор по вышеуказанному [21], в котором спирт охватывает по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, маннита, пропиленгликоля и этанола,
[23] стабилизатор по вышеуказанному [21], в котором спирт включает пропиленгликоль,
[24] способ повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли к воздействию светового излучения и нагреву в жидком водном препарате, включающий добавление тилоксапола или октоксинола к жидкому водному препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль,
[25] способ повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли к воздействию светового излучения и нагреву в жидком водном препарате, включающий добавление тилоксапола к жидкому водному препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль,
[26] способ повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли к воздействию светового излучения и нагреву в жидком водном препарате, включающий добавление октоксинола к жидкому водному препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль,
[27] способ повышения устойчивости по любому из вышеуказанных [24]-[26], включающий дополнительное добавление спирта,
[28] способ повышения устойчивости по вышеуказанному [27], в котором спирт охватывает по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, сахарного спирта, гликоля и этанола,
[29] способ повышения устойчивости по вышеуказанному [27], в котором спирт охватывает по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, маннита, пропиленгликоля и этанола, и
[30] способ повышения устойчивости по вышеуказанному [27], в котором спирт включает пропиленгликоль.
Эффект изобретения
В соответствии с настоящим изобретением может быть получен жидкий водный препарат, содержащий соединение A, используемый в качестве средства для лечения глазных заболеваний, таких как дисфункция мейбомиевой железы, нарушение эпителия роговицы, сухость глаз и тому подобное, и имеющий высокую устойчивость к воздействию светового излучения и нагреву. Кроме того, добавление тилоксапола, октоксинола обеспечивает эффект повышения устойчивости водного раствора, содержащего соединение A, к воздействию светового излучения и нагреву, а также повышение растворимости соединения A.
Описание вариантов осуществления
Настоящее изобретение дополнительно подробно описано ниже.
В настоящем описании, если не указано особо, мас./об.% означает массу, отнесенную к объему, выраженную в процентах, как указано в Японской фармакопее, 16-тое издание. Если не указано особо, контактные линзы охватывают любой тип контактных линз, например, жесткие, кислородопроницаемые жесткие, мягкие линзы и тому подобное.
Поскольку жидкий водный препарат по настоящему изобретению используется в качестве промотора пролиферации эпителиальной клетки мейбомиевой железы или эпителиальной клетки роговицы вследствие действия агониста PPARδ соединения A, он может быть использован для лечения глазных заболеваний, таких как дисфункция мейбомиевой железы, нарушение эпителия роговицы, сухость глаз и тому подобное.
Соединение A, используемое в настоящем изобретении, включает любую фармацевтически приемлемую соль. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но ими не ограничиваются, соли с неорганическим основанием, например, соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия и тому подобное, соли аммония, соли с органическим основанием, например, метиламин, триэтиламин, диэтиламин, морфолин, пиперазин, пирролидин, пиколин, этаноламин, лизин, аргинин и тому подобное. Соединение A может быть получено в соответствии со способом, описанным в WO 03/033493.
В жидком водном препарате по настоящему изобретению, количество добавляемого соединения A не является конкретно ограниченным, при условии, что обеспечивается эффект по настоящему изобретению. Например, нижний предел обычно соответствует примерно 0,00001 мас./об.%, предпочтительно примерно 0,0001 мас./об.%, более предпочтительно примерно 0,0002 мас./об.%, особенно предпочтительно примерно 0,001 мас./об.%, наиболее предпочтительно примерно 0,005 мас./об.%, а верхний предел обычно соответствует примерно 1 мас./об.%, предпочтительно примерно 0,1 мас./об.%, более предпочтительно примерно 0,05 мас./об.%, особенно предпочтительно примерно 0,01 мас./об.%, относительно общего количества жидкого водного препарата.
Жидкий водный препарат по настоящему изобретению может быть получен путем добавления тилоксапола или октоксинола к соединению A. Кроме того, жидкий водный препарат, содержащий соединение A, устойчивый к воздействию светового излучения и нагреву, может быть получен путем добавления спирта, по мере необходимости.
Тилоксапол представляет собой соединение, представленное следующей формулой:
Иногда его называют формальдегидом, полимер на основе оксирана и 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола, Saperinon. Например, его можно приобрести под названием Tyloxapol USP у компании Ruger Chemical Co., Inc.
Октоксинол представляет собой соединение, представленное следующей формулой:
Иногда его называют α-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенил]-ω-гидроксиполи(окси-1,2-этандиил), полиэтиленгликоль п-изоктилфениловый эфир, Triton X 100. Например, его можно приобрести под названием Triton(R)X-100 у компании Nacalai Tesque.
В их числе тилоксапол является особенно предпочтительным с точки зрения использования для применения в качестве глазных капель.
Количество используемого тилоксапола для жидкого водного препарата по настоящему изобретению может быть соответствующим образом определено в зависимости от количества добавляемого соединения A. Нижний предел тилоксапола обычно составляет примерно 0,001 мас./об.%, предпочтительно примерно 0,01 мас./об.%, более предпочтительно примерно 0,05 мас./об.%, а верхний предел обычно составляет примерно 1,0 мас./об.%, предпочтительно примерно 0,5 мас./об.%, более предпочтительно примерно 0,2 мас./об.%, особенно предпочтительно примерно 0,1 мас./об.%, относительно общего количества жидкого водного препарата.
В жидком водном препарате по настоящему изобретению можно использовать, помимо тилоксапола, другие обычные поверхностно-активные вещества, пригодные для офтальмологического применения в соответствующем сочетании, при условии, что стабильность соединения A не снижается.
Количество используемого октоксинола для жидкого водного препарата по настоящему изобретению можно соответствующим образом определить в зависимости от количества используемого соединения A. Нижний предел октоксинола обычно составляет примерно 0,001 мас./об.%, предпочтительно примерно 0,01 мас./об.%, более предпочтительно примерно 0,05 мас./об.%, а верхний предел обычно составляет примерно 1,0 мас./об.%, предпочтительно примерно 0,5 мас./об.%, более предпочтительно примерно 0,2 мас./об.%, особенно предпочтительно примерно 0,1 мас./об.%, относительно общего количества жидкого водного препарата.
В жидком водном препарате по настоящему изобретению можно использовать, помимо октоксинола, другие обычные поверхностно-активные вещества, используемые для офтальмологического применения в соответствующем сочетании, при условии, что стабильность соединения A не нарушается.
Примеры используемого спирта для жидкого водного препарата по настоящему изобретению включают многоатомные спирты, такие как глицерин и тому подобное; сахарные спирты, такие как маннит, сорбит и тому подобное; гликоли (двухатомный спирт), такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, триметиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, изопренгликоль, 1,2-пентиленгликоль, 1,2-гексиленгликоль, октиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное; одноатомные спирты, такие как этанол и тому подобное, и тому подобное. Предпочтительным является глицерин, маннит или пропиленгликоль, особенно предпочтительным является пропиленгликоль. Один вид этих спиртов может быть использован отдельно, или два или более их видов могут быть использованы в соответствующем сочетании. Количество добавляемого спирта может быть соответствующим образом определено в зависимости от добавляемого вида спирта, количества соединения A, тилоксапола и октоксинола и тому подобное. Нижний предел обычно составляет примерно 0,01 мас./об.%, предпочтительно примерно 0,1 мас./об.%, более предпочтительно примерно 0,5 мас./об.%, а верхний предел обычно составляет примерно 10 мас./об.%, предпочтительно примерно 5 мас./об.%, относительно общего количества жидкого водного препарата.
Предпочтительным вариантом осуществления жидкого водного препарата по настоящему изобретению является жидкий водный препарат, содержащий соединение A, тилоксапол и пропиленгликоль.
Другим предпочтительным вариантом осуществления жидкого водного препарата по настоящему изобретению является жидкий водный препарат, содержащий соединение Ф, октоксинол и пропиленгликоль.
Соответствующее значение рН жидкого водного препарата по настоящему изобретению изменяется в зависимости от места применения, лекарственной формы и тому подобное. При использовании в качестве офтальмологического раствора это значение обычно находится в диапазоне от примерно 6,0 до примерно 8,6.
Значение pH можно устанавливать с помощью нижеуказанного буферного вещества, pH регулятора и тому подобное и в соответствии со способом, известным в данной области техники. Кроме того, типы используемого буферного вещества, регулятора рН и тому подобное не оказывают влияния на устойчивость соединения A в жидком водном препарате.
В настоящем описании фраза «быть устойчивым к воздействию светового излучения и нагреву» означает, что деградация соединения A, при воздействии светового излучения и нагреве, сдерживается в водном растворе, содержащем соединение A. Более конкретно, когда ампулы из бесцветного стекла заполняют водным раствором, содержащим соединение A, и хранят, «быть устойчивым к воздействию светового излучения» означает, что уровень продуктов распада после воздействия светового излучения, 12000 люкс час или 24000 люкс час, сдерживается по сравнению со ссылочными примерами, не содержащими тилоксапол или октоксинол, то есть остаточное содержание соединения A более высокое. Кроме того, «быть устойчивым к нагреву» означает, что остаточное содержание соединения A, после хранения при 80°C в течение 1 недели, составляет не менее 70%, остаточное содержание соединения A составляет предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%. Особенно предпочтительным вариантом осуществления препарата, устойчивым к нагреванию, является вариант, в котором остаточное содержание соединения A, после хранения при 80°C в течение 1 недели, выше, чем в ссылочных примерах, которые не содержат тилоксапол или октоксинол.
Различные добавки, такие как буферное вещество, вещество, регулирующее изотоничность, консервант, солюбилизирующее вещество, стабилизатор, хелатирующее вещество, охлаждающее вещество, загуститель, регулятор рН и тому подобное, могут быть добавлены, в случае необходимости, в жидкий водный препарат по настоящему изобретению.
Примеры буферного вещества включают известные буферы на основе борной кислоты, (тетраборат натрия и т.д.), цитратный буфер (цитрат натрия и т.д.), карбонатный буфер (гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и т.д.), тартратный буфер (тартрат натрия и т.д.), глюконатный буфер (глюконат натрия и т.д.), ацетатный буфер (ацетат натрия и т.д.), фосфатный буфер (моногидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и т.д.), различные аминокислоты, такие как глутаминовая кислота, эпсилон аминокапроновая кислота и тому подобное, трис-буфер, буфер Гуда (MES, MOPS, PIPES, HEPES, BES, TES и т.д.) и тому подобное, или их сочетания.
Примеры вещества, регулирующего изотоничность, включают многоатомные спирты, такие как сорбит, глюкоза, маннит, глицерин, пропиленгликоль и тому подобное, соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия и тому подобное, борную кислоту и тому подобное.
Примеры консервантов включают параоксибензоаты, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, сорбиновую кислоту или ее соль, хлоргексидина глюконат, дегидроацетат натрия, цетилпиридиния хлорид, алкилдиаминоэтилглицина гидрохлорид, хлорбутанол, тимеросал и тому подобное.
Примеры солюбилизирующего вещества включают поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, глицерин и тому подобное.
Примеры стабилизатора включает эдетат натрия, тиосульфат натрия, тиогликолевую кислоту, тиогликолят натрия, гидрохлорид цистеина, аскорбиновую кислоту, циклодекстрин, конденсированную фосфорную кислоту или ее соль, сульфит, лимонную кислоту или ее соль, дибутилгидрокситолуол и тому подобное.
Примеры хелатирующего вещества включают эдетат натрия, цитрат натрия, тиогликолевую кислоту, тиогликолят натрия, тиомолочную кислоту, тиоглицерин, конденсированную фосфорную кислоту или ее соль (конденсированный фосфат натрия и т.д.) и тому подобное.
Примеры загустителя включают метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, хондроитинсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и тому подобное.
Примеры регулятора рН, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, борную кислоту или ее соль (тетраборат натрия), хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту или ее соль (цитрат натрия, дигидроцитрат натрия и т.д.), фосфорную кислоту или ее соль (гидрофосфат динатрия, дигидрофосфат калия и т.д.), уксусную кислоту или ее соль (ацетат натрия, ацетат аммония и т.д.), винную кислоту или ее соль (тартрат натрия и т.д.), амины, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглумин и тому подобное, и тому подобное.
Примеры охлаждающего вещества включают ментол, борнеол, камфору, мятное масло, эвкалиптовое масло, масло из перечной мяты и тому подобное. Они могут иметь любую из следующих форм: D-форма, L-форма и DL-форма.
При получении суспензии в качестве суспендирующего агента используют метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксивинилполимер, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, моностеарат алюминия и тому подобное.
При получении эмульсии в качестве масла могут быть использованы, например, растительные масла, такие как касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, соевое масло, масло камелии, рапсовое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, хлопковое масло и тому подобное, животные масла, такие как сквален и тому подобное, а также жидкий парафин и тому подобное. В качестве эмульгатора могут быть использованы поверхностно-активные вещества, такие как монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, эфир сорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтиленсорбит - пчелиный воск, моностеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80 и тому подобное, поливинилпирролидон, очищенный лецитин яичного желтка, соевый лецитин и тому подобное.
Жидкий водный препарат для использования в настоящем изобретении, может быть использован, например, в качестве офтальмического раствора, глазной промывки, средства для контактных линз, инъекции и тому подобное, и офтальмический раствор для местного применения - закапывания в глаза, является особенно предпочтительным. Предпочтительные примеры способа введения включают, но конкретно ими не ограничиваются, капельное введение, например, закапывание и тому подобное, глазную промывку с использованием чашки для промывки глаз и тому подобное.
Указанные вещества для контактных линз можно применять для любых контактных линз, включая жесткие контактные линзы и мягкие контактные линзы.
Примеры в виде офтальмологического раствора по настоящему изобретению включают водный раствор, суспензию, эмульсию и тому подобное, предпочтительно водный раствор.
Жидкий водный препарат по настоящему изобретению является предпочтительно прозрачным водным жидким препаратом. Здесь термин «прозрачный» жидкий водный препарат, означает, если не указано особо, состояние, при котором светопропускание, при длине волны 600 нм, составляет не менее 98,0%, и которое не ограничивается бесцветной прозрачностью, но также охватывает цветную прозрачность из-за содержащихся в растворе других компонентов. Состояние, при котором пропускание составляет меньше 98,0%, принимается как мутное состояние.
Офтальмологический раствор по настоящему изобретению получают в соответствии со способом получения, известным per se (например, способ, описанный в Японской фармакопее, 16-ое издание, Preparation General Rules, раздел офтальмологических жидкостей и растворов и т.п.). Например, офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению может быть получен путем растворения других добавок, таких как солюбилизатор, буферное вещество, вещество, регулирующее изотоничность, консервант и тому подобное, в дистиллированной воде или очищенной воде, последующего растворения соединения A, добавления спирта, регулируя осмотическое давление и рН до заданных уровней, и стерилизации смеси фильтрованием и асептического помещения ее в промытый и стерилизованный контейнер в асептической среде.
При получении препарата в виде офтальмологического раствора жидкий водный препарат предпочтительно содержится в контейнере для инстилляции, снабженном отверстием для инъекции жидкости с небольшим диаметром, который может контролировать количество капель для облегчения закапывания в глаза. Несмотря на то, что материал контейнера не является конкретно ограниченным, контейнер, имеющий низкую влагопроницаемость, контейнер, на который соответствующие компоненты трудно адсорбируются, контейнер, имеющий высокую прозрачность и тому подобное, является предпочтительным. В частности, например, в качестве материала контейнера используются синтетической смолы, стекло, целлюлоза, техническая целлюлоза и тому подобное. С точки зрения сжимаемости и долговечности, контейнер предпочтительно изготовлен из синтетической смолы. Конкретные примеры синтетической смолы включают полиэтиленовую смолу (например, полиэтилен низкой плотности или полиэтилен высокой плотности), полипропиленовую смолу, смолу на основе сополимера этилена с пропиленом, поли(этилен-терефталат) смолу, поликарбонатную смолу и тому подобное.
Примеры контейнера для инстилляции включают контейнер, в котором наконечник и корпус контейнера, которые формуются независимо друг от друга, совмещаются с целиком формованным контейнером, в котором жидкость герметизируется одновременно с формованием контейнера (например, WO 2004/006826), и тому подобное. В случае использования целиком формованного контейнера, этот контейнер имеет преимущества с точки зрения стоимости или гигиены, поскольку контейнер и жидкий водный препарат изготавливаются непрерывно. Контейнер для инстилляции может быть контейнером, содержащим однократную дозу, который необходимо утилизировать после каждого использования (например, JP-A-9-207959). Когда используют такой контейнер, может быть получен препарат, который не содержит консервант, и который является высоко безопасным для роговицы. Кроме того, эти контейнеры могут быть упакованы путем приклеивания УФ блокирующей пленки. Кроме того, контейнеры могут быть окрашены для повышения эффективности УФ блокирования. Офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению имеет повышенную устойчивость к световому излучению и, следовательно, предпочтительно может быть использован любой светопроницаемый контейнер и полусветопроницаемый контейнер.
В случае, когда жидкий водный препарат по настоящему изобретению используется в качестве глазных капель, то обычно его вводят путем закапывания, распыления или нанесения 1-2 капель, т.е. примерно 50-200 мкл на одну инстилляцию, в один глаз 1-8 раз в день, хотя доза может изменяться в зависимости от возраста, массы тела и состояния субъекта введения, объекта лечения, способа введения и тому подобное. При использовании в качестве промывки для глаз, несколько ее мл используют для однократного промывания, и промывку выполняют один или несколько раз в день.
Примеры
Хотя настоящее изобретение подробно описано со ссылкой на следующие экспериментальные примеры и примеры композиций, они не ограничивают настоящее изобретение, и настоящее изобретение может быть модифицировано без выхода за рамки объема настоящего изобретения. В следующих экспериментальных примерах и примерах композиций в качестве соединения A использовали (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту. Все препараты в следующих примерах и примерах композиций представляют собой прозрачные жидкие водные препараты, имеющие светопропускание, при длине волны 600 нм, не менее 98,0%.
В следующих экспериментальных примерах НСО-60 представляет собой полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, а MYS-40 представляет собой полиоксилстеарат 40.
[Экспериментальный пример 1] Устойчивость к световому излучению соединения A в водном растворе
(Метод исследования)
Водный раствор соединения A получали в соответствии со следующим способом получения лекарственного средства. В 0,1% фосфатный буфер добавляли заранее определенное количество тилоксапола, октоксинола, полисорбата-80, НСО-60 или MYS-40 и pH смеси доводили до значения 7,5 с помощью гидроксида натрия. Соединение A в заранее определенном количестве в следующей композиции растворяли в указанном растворе, и смесь стерилизовали фильтрованием с помощью мембранного фильтра с диаметром ячейки 0,22 мкм, и загружали в 5-мл ампулу из бесцветного стекла. Используя устройство, определяющее светоустойчивость (модель: LT-120A-WCD, производства Nagano Science Co., Ltd.), ампулу подвергали воздействию белого света (суммарное излучение 12000 люкс час и 24000 люкс час) и измеряли содержание соединения A в стеклянной ампуле.
Количество соединения A после хранения определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя метод абсолютной калибровки с построением калибровочной кривой (Японская фармакопея).
Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии
Детектор: спектрофотометр, измеряющий поглощения в УФ области спектра (измерение при длине волны: 313 нм)
колонка: трубка из нержавеющей стали (внутренний диаметр 4,6 мм, длина 25 см), заполненная 5 мкм фенилированным силикагелем для высокоэффективной жидкостной хроматографии (COSMOSIL 5PE-MS Packed Column, Nacalai Tesque).
температура колонки: постоянная температура около 30°C
подвижная фаза A: 5 мМ фосфатный буфер (рН 6,0)/ацетонитрил смешанный раствор (60:40)
подвижная фаза B: 5 мМ фосфатный буфер (рН 6,0)/ацетонитрил/метанол смешанный раствор (20:40:40)
скорость потока: примерно 1,4 мл/мин
условия градиентного элюирования:
| Таблица 1 | ||
| время (мин) | подвижная фаза A (%) | подвижная фаза B (%) |
| 0-13 | 100 | 0 |
| 13-16 | 100→0 | 0→100 |
| 16-26 | 0 | 100 |
| 26-27 | 0→100 | 100→0 |
| 27-40 | 100 | 0 |
| Таблица 2-1 | ||||||
| Компонент* | Содержание (мас./об.%) | |||||
| Ссылоч. пр. | Пр. 1 | Пр. 2 | Срав. пр. 1 | Срав. пр. 2 | Срав. пр. 3 | |
| Соединение A | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 |
| Тилоксапол | - | 0,10 | - | - | - | - |
| Октоксинол | - | - | 0,10 | - | - | - |
| Полисорбат 80 | - | - | - | 0,10 | - | - |
| HCO-60 | - | - | - | - | 0,10 | - |
| MYS-40 | - | - | - | - | - | 0,10 |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Остаточное содержание (%) после воздействия светового излучения (12000 люкс⋅час) | 70,3 | 94,2 | 92,6 | 89,5 | 79,1 | 81,2 |
| Остаточное содержание (%) после воздействия светового излучения (24000 люкс⋅час) | 46,0 | 89,2 | 86,9 | 80,6 | 67,1 | 66,8 |
| *: дигидрофосфат натрия (0,1 мас./об.%), гидроксид натрия/хлористоводородная кислота (достаточное количество) и очищенная вода (достаточное количество) содержатся в качестве других компонентов | ||||||
| Таблица 2-2 | |||||||
| Компонент* | Содержание (мас./об.%) | ||||||
| Пр. 3 | Пр. 4 | Пр. 5 | Пр. 6 | Пр. 7 | Пр. 8 | Пр. 9 | |
| Соединение A | 0,0002 | 0,0010 | 0,005 | 0,05 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 |
| Тилоксапол | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,50 | 0,01 | 0,05 | 0,50 |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Остаточное содержание (%) после воздействия светового излучения (12000 люкс⋅час) | 91,2 | 95,1 | 97,0 | 99,2 | 86,2 | 92,5 | 94,1 |
| Остаточное содержание (%) после воздействия светового излучения (24000 люкс⋅час) | 84,5 | 90,3 | 94,8 | 98,9 | 76,2 | 84,1 | 88,6 |
| *: дигидрофосфат натрия (0,1 мас./об.%), гидроксид натрия/хлористоводородная кислота (достаточное количество) и очищенная вода (достаточное количество) содержатся в качестве других компонентов | |||||||
(Результаты исследования)
В ссылочном примере соединение A в препарате было заметно неустойчиво к световому излучению. В противоположность этому, соединение A в препарате может быть устойчиво к световому излучению (примеры 1 и 2 из таблицы 2-1 и примеры 3-9 из таблицы 2-2), по сравнению с другими препаратами (сравнительный пример 1, сравнительный пример 2 или сравнительный пример 3 из таблицы 2-1), после добавления тилоксапола или октоксинола.
[Экспериментальный пример 2] Устойчивость к нагреву соединения A в водном растворе
(Метод исследования)
Водный раствор соединения A получали в соответствии со следующей композицией. В 0,1% фосфатный буфер добавляли заранее определенное количество тилоксапола, октоксинола, полисорбата-80, НСО-60 или MYS-40 и значение рН смеси доводили до 7,5 с помощью гидроксида натрия. Соединение A в заранее определенном количестве в указанном растворе растворяли в следующей композиции, и смесь стерилизовали фильтрованием с помощью мембранного фильтра с диаметром ячейки 0,22 мкм, и загружали в 5-мл ампулу из бесцветного стекла. Стеклянную ампулу хранили при 80°C в течение 1 недели и после хранения измеряли содержание соединения A.
Количество соединения А после хранения определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя метод абсолютной калибровки с построением калибровочной кривой (Японская фармакопея).
Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии
Детектор: спектрофотометр, измеряющий поглощения в УФ области спектра (измерение при длине волны: 313 нм)
колонка: трубка из нержавеющей стали (внутренний диаметр 4,6 мм, длина 25 см), заполненная 5 мкм октадецилсилилированным силикагелем для высокоэффективной жидкостной хроматографии (L-column ODS, Chemicals Evaluation and Research Organization).
температура колонки: постоянная температура около 25°C
подвижная фаза: раствор, состоящий из смеси ацетонитрил/0,1% фосфорная кислота (4:1)
скорость потока: примерно 1 мл/мин
| Таблица 3-1 | ||||||
| Содержание (мас./об.%) | ||||||
| Ссылоч. пр. | Пр. 1 | Пр. 2 | Срав. пр. 1 | Срав. пр. 2 | Срав. пр. 3 | |
| Соединение A | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 |
| Тилоксапол | - | 0,10 | - | - | - | - |
| Октоксинол | - | - | 0,10 | - | - | - |
| Полисорбат 80 | - | - | - | 0,10 | - | - |
| HCO-60 | - | - | - | - | 0,10 | - |
| MYS-40 | - | - | - | - | - | 0,10 |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Остаточное содержание соединения A (%) после хранения при 80°C в течение 1 недели | 98,5 | 90,3 | 95,2 | 21,2 | 30,6 | 28,2 |
| *: дигидрофосфат натрия (0,1 мас./об.%), гидроксид натрия/хлористоводородная кислота (достаточное количество) и очищенная вода (достаточное количество) содержатся в качестве других компонентов | ||||||
| Таблица 3-2 | |||||||
| Компонент* | Содержание (мас./об.%) | ||||||
| Пр. 3 | Пр. 4 | Пр. 5 | Пр. 6 | Пр. 7 | Пр. 8 | Пр. 9 | |
| Соединение A | 0,0002 | 0,0010 | 0,005 | 0,05 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 |
| Тилоксапол | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,50 | 0,01 | 0,05 | 0,50 |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Остаточное содержание соединения A (%) после хранения при 80°C в течение 1 недели | 79,0 | 80,6 | 84,2 | 93,0 | 73,7 | 76,5 | 98,0 |
| *: дигидрофосфат натрия (0,1 мас./об.%), гидроксид натрия/хлористоводородная кислота (достаточное количество) и очищенная вода (достаточное количество) содержатся в качестве других компонентов | |||||||
(Результаты исследования)
После добавления тилоксапола или октоксинола устойчивость соединения A в водном растворе, после хранения при 80°C в течение 1 недели, может сохраняться на достаточно высоком уровне (таблица 3-1, таблица 3-2) по сравнению с другими препаратами (препараты сравнительного примера 1, сравнительного примера 2 и сравнительного примера 3 в таблице 3-1).
Из результатов экспериментального примера 1 и экспериментального примера 2 было обнаружено, что добавление тилоксапола или октоксинола является предпочтительным для обеспечения устойчивости соединения А к воздействию светового излучения и нагреву в водном растворе.
[Экспериментальный пример 3] Устойчивость к световому излучению и устойчивость к нагреву соединения А в водном растворе при добавлении спирта
(Метод исследования)
Водный раствор соединения А получали в соответствии со следующей композицией. В 0,1% фосфатный буфер добавляли тилоксапол (0,1 мас./об.%) и значение рН смеси доводили до 7,5 с помощью гидроксида натрия. Добавляли заранее определенное количество спирта и растворяли в ней. Соединение A в заранее определенном количестве в следующей композиции растворяли в указанном растворе, и смесь стерилизовали фильтрованием с помощью мембранного фильтра с диаметром ячейки 0,22 мкм, и загружали в 5-мл ампулу из бесцветного стекла. Стеклянную ампулу подвергали воздействию светового излучения, и хранили при 80°C в течение 1 недели, и измеряли содержание каждого соединения А. Количество соединения А определяли способом, аналогичным описанному в экспериментальном примере 1 и экспериментальном примере 2.
| Таблица 4-1 | ||||||||||
| Компонент* | Содержание (мас./об.%) | |||||||||
| Ссылоч. пр. | Пр. 1 | Пр. 10 | Пр. 11 | Пр. 12 | Пр. 13 | Срав. пр. 4 | Срав. пр. 5 | Срав. пр. 6 | Срав. пр. 7 | |
| Соединение A | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 |
| Концентрированный глицерин | - | - | 2,40 | - | - | - | 2,40 | - | - | - |
| D-маннит | - | - | - | 4,60 | - | - | - | 4,60 | - | - |
| Пропиленгликоль | - | - | - | - | 1,00 | - | - | - | 1,00 | - |
| Этанол | - | - | - | - | - | 0,5 | - | - | - | 0,5 |
| Тилоксапол | - | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | - | - | - | - |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Остаточное содержание (%) после воздействия светового излучения (12000 люкс⋅час) | 70,3 | 92,6 | 92,5 | 92,0 | 93,1 | 92,9 | 67,3 | 67,0 | 67,5 | 68,2 |
| Остаточное содержание (%) после воздействия светового излучения (24000 люкс⋅час) | 46,0 | 86,9 | 86,9 | 87,4 | 85,9 | 87,4 | 46,5 | 46,9 | 44,4 | 48,4 |
| Остаточное содержание соединения A (%) после хранения при 80°C в течение 1 недели | 98,5 | 90,3 | 100,4 | 101,2 | 101, 2 | 96,6 | 100,6 | 101,8 | 102,1 | 102,8 |
| *: дигидрофосфат натрия (0,1 мас./об.%), гидроксид натрия/хлористоводородная кислота (достаточное количество) и очищенная вода (достаточное количество) содержатся в качестве других компонентов | ||||||||||
| Таблица 4-2 | |||
| Компонент* | Содержание (мас./об.%) | ||
| Пример 14 | Пример 15 | Пример 16 | |
| Соединение A | 0,0002 | 0,005 | 0,05 |
| Пропиленгликоль | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Тилоксапол | 0,10 | 0,10 | 0,50 |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Остаточное содержание (%) после воздействия светового излучения (12000 люкс⋅час) | 92,5 | 97,2 | 99,2 |
| Остаточное содержание (%) после воздействия светового излучения (24000 люкс⋅час) | 84,3 | 94,7 | 98,9 |
| Остаточное содержание соединения A (%) после хранения при 80°C в течение 1 недели | 96,5 | 97,0 | 97,8 |
| *: дигидрофосфат натрия (0,1 мас./об.%), гидроксид натрия/хлористоводородная кислота (достаточное количество) и очищенная вода (достаточное количество) содержатся в качестве других компонентов | |||
(Результаты исследования)
Независимо от вида спирта, в препаратах, в которые одновременно добавляли тилоксапол и спирт, может дополнительно быть усилен эффект устойчивости к нагреву, без ослабления эффекта устойчивости к световому излучению соединения A (примеры 1 и 10-13 в таблице 4-1 и примеры 14-16 в таблице 4-2). С другой стороны, препараты, не содержащие тилоксапол, показали исключительно низкую устойчивость к световому излучению соединения A в водном растворе, даже при добавлении спирта (сравнительные примеры 4-7 и ссылочный пример в таблице 4-1). При этом, независимо от содержания соединения A, эффект повышения устойчивости к нагреву после добавления спирта может быть подтвержден (пример 12 в таблице 4-1 и примеры 14-16 в таблице 4-2).
[Примеры композиций]
В соответствии с композициями, показанными в таблице 5-1-таблице 5-5, офтальмические растворы, содержащие соединение A, получали обычным способом (примеры композиций 1-37).
| Таблица 5-1 | ||||||||
| Содержание компонента (мас./об.%) | Пример композиции 1 | Пример композиции 2 | Пример композиции 3 | Пример композиции 4 | Пример композиции 5 | Пример композиции 6 | Пример композиции 7 | Пример композиции 8 |
| Соединение A | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| Дигидрофосфат натрия | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Тилоксапол | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Концентрированный глицерин | 2,4 | - | - | - | 2,4 | - | - | - |
| D-маннит | - | 4,6 | - | - | - | 4,6 | - | - |
| Пропиленгликоль | - | - | 1,0 | - | - | - | 1,0 | - |
| Этанол | - | - | - | 0,5 | - | - | - | 0,5 |
| Гидроксид натрия | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Хлористоводородная кислота | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Бензалкония хлорид | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,003 | 0,003 | 0,003 | 0,003 |
| Очищенная вода | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Общее количество (мл) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Таблица 5-2 | ||||||||
| Содержание компонента (мас./об.%) | Пример композиции 9 | Пример композиции 10 | Пример композиции 11 | Пример композиции 12 | Пример композиции 13 | Пример композиции 14 | Пример композиции 15 | Пример композиции 16 |
| Соединение A | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
| Дигидрофосфат натрия | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Тилоксапол | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Концентрированный глицерин | 2,4 | - | - | - | 2,4 | - | - | - |
| D-маннит | - | 4,6 | - | - | - | 4,6 | - | - |
| Пропиленгликоль | - | - | 1,0 | - | - | - | 1,0 | - |
| Этанол | - | - | - | 0,5 | - | - | - | 0,5 |
| Гидроксид натрия | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Хлористоводородная кислота | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Бензалкония хлорид | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
| Очищенная вода | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Общее количество (мл) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Таблица 5-3 | ||||||||
| Содержание компонента (мас./об.%) | Пример композиции 17 | Пример композиции 18 | Пример композиции 19 | Пример композиции 20 | Пример композиции 21 | Пример композиции 22 | Пример композиции 23 | Пример композиции 24 |
| Соединение A | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Дигидрофосфат натрия | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Тилоксапол | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Концентрированный глицерин | 2,4 | - | - | - | 2,4 | - | - | - |
| D-маннит | - | 4,6 | - | - | - | 4,6 | - | - |
| Пропиленгликоль | - | - | 1,0 | - | - | - | 1,0 | - |
| Этанол | - | - | - | 0,5 | - | - | - | 0,5 |
| Гидроксид натрия | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Хлористоводородная кислота | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Бензалкония хлорид | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
| Очищенная вода | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Общее количество (мл) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Таблица 5-4 | ||||||
| Содержание компонента (мас./об.%) | Пример композиции 25 | Пример композиции 26 | Пример композиции 27 | Пример композиции 28 | Пример композиции 29 | Пример композиции 30 |
| Соединение A | 0,0005 | 0,0002 | 0,001 | 0,005 | 0,05 | 0,1 |
| Борная кислота | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Тетраборат натрия | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Тилоксапол | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,5 | 0,5 |
| Концентрированный глицерин | 2,4 | 2,4 | 2,4 | 2,4 | 2,4 | 2,4 |
| Гидроксид натрия | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Хлористоводородная кислота | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Хлоргексидина глюконат | 0,005 | 0,003 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
| Очищенная вода | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Общее количество (мл) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Таблица 5-5 | |||||||
| Содержание компонента (мас./об.%) | Пример композиции 31 | Пример композиции 32 | Пример композиции 33 | Пример композиции 34 | Пример композиции 35 | Пример композиции 36 | Пример композиции 37 |
| Соединение A | 0,0005 | 0,001 | 0,005 | 0,05 | 0,001 | 0,005 | 0,05 |
| Борная кислота | - | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Тетраборат натрия | - | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Дигидрофосфат натрия | 0,1 | - | - | - | - | - | - |
| Тилоксапол | - | 0,1 | 0,1 | 0,1 | - | - | - |
| Октоксинол | 0,1 | - | - | - | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Пропиленгликоль | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Гидроксид натрия | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Хлористоводородная кислота | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Бензалкония хлорид | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
| Очищенная вода | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество | достаточное количество |
| Общее количество (мл) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
Промышленная применимость
В соответствии с настоящим изобретением в жидком водном препарате, содержащем соединение A, используемом в качестве терапевтического средства для глазных заболеваний, таких как дисфункция мейбомиевой железы, нарушение эпителия роговицы, сухость глаз и тому подобное, устойчивость соединения A к воздействию светового излучения и нагреву в жидком водном препарате может быть значительно повышена путем добавления тилоксапола или октоксинола, и может быть получен жидкий водный препарат, в котором растворимость соединения A также улучшена.
Claims (24)
1. Жидкий водный офтальмологический препарат, содержащий (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,0002-0,05 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата и тилоксапол или октоксинол в количестве 0,01-0,5 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата.
2. Жидкий водный офтальмологический препарат, содержащий (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,0002-0,05 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата и тилоксапол в количестве 0,01-0,5 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата.
3. Жидкий водный офтальмологический препарат, содержащий (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,0002-0,05 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата и октоксинол в количестве 0,01-0,5 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата.
4. Жидкий водный офтальмологический препарат по п.1, дополнительно содержащий спирт.
5. Жидкий водный офтальмологический препарат по п.4, в котором спирт имеет концентрацию, выбранную из диапазона от нижней предельной концентрации, равной примерно 0,1 мас./об.%, и до верхней предельной концентрации, равной примерно 5 мас./об.%, относительно общего количества жидкого водного препарата.
6. Жидкий водный офтальмологический препарат по п.4, в котором спирт содержит по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, сахарного спирта, гликоля и этанола.
7. Жидкий водный офтальмологический препарат по п.4, в котором спирт содержит по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, маннита, пропиленгликоля и этанола.
8. Жидкий водный офтальмологический препарат по п.4, в котором спирт включает пропиленгликоль.
9. Жидкий водный офтальмологический препарат по п.1, который имеет коэффициент пропускания, при длине волны 600 нм, не меньше 98%.
10. Офтальмический раствор, содержащий (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,0002-0,05 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата, тилоксапол в количестве 0,01-0,5 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата и пропиленгликоль.
11. Офтальмический раствор, содержащий (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,0002-0,05 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата, октоксинол в количестве 0,01-0,5 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата и пропиленгликоль.
12. Применение таликсапола для повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в жидком водном препарате, содержащем(3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль к воздействию светового излучения.
13. Применение октоксинола для повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в жидком водном препарате, содержащем (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль к воздействию светового излучения.
14. Применение по п.12 или 13, где указанный жидкий водный препарат дополнительно содержит спирт.
15. Применение по п.14, в котором спирт содержит по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, сахарного спирта, гликоля и этанола.
16. Применение по п.15, в котором спирт содержит по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, маннита, пропиленгликоля и этанола.
17. Применение по п.15, в котором спирт содержит пропиленгликоль.
18. Способ повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли к воздействию светового излучения и нагреву в жидком водном препарате, включающий добавление тилоксапола или октоксинола в количестве 0,01-0,5 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата к жидкому водному препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,0002-0,05 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата.
19. Способ повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли к воздействию светового излучения и нагреву в жидком водном препарате, включающий добавление тилоксапола в количестве 0,01-0,5 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата к жидкому водному препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,0002-0,05 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата.
20. Способ повышения устойчивости (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли к воздействию светового излучения и нагреву в жидком водном препарате, включающий добавление октоксинола в количестве 0,01-0,5 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата к жидкому водному препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,0002-0,05 мас./об.% относительно общего количества жидкого водного препарата.
21. Способ повышения устойчивости по пп.18, 19 или 20, включающий дополнительное добавление спирта.
22. Способ повышения устойчивости по п.21, в котором спирт содержит по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, сахарного спирта, гликоля и этанола.
23. Способ повышения устойчивости по п.21, в котором спирт содержит по меньшей мере любой спирт, выбранный из глицерина, маннита, пропиленгликоля и этанола.
24. Способ повышения устойчивости по п.21, в котором спирт содержит пропиленгликоль.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013-017877 | 2013-01-31 | ||
| JP2013017877 | 2013-01-31 | ||
| JP2013171433 | 2013-08-21 | ||
| JP2013-171433 | 2013-08-21 | ||
| PCT/JP2014/052040 WO2014119642A1 (ja) | 2013-01-31 | 2014-01-30 | 安定な水性液剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015136804A RU2015136804A (ru) | 2017-03-06 |
| RU2665639C2 true RU2665639C2 (ru) | 2018-09-03 |
Family
ID=51262353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015136804A RU2665639C2 (ru) | 2013-01-31 | 2014-01-30 | Стабильный водный раствор |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150366966A1 (ru) |
| EP (1) | EP2952190B1 (ru) |
| JP (1) | JP5753957B2 (ru) |
| KR (1) | KR20150110775A (ru) |
| CN (2) | CN105007918B (ru) |
| BR (1) | BR112015017708A2 (ru) |
| CA (1) | CA2899292A1 (ru) |
| ES (1) | ES2650748T3 (ru) |
| MX (1) | MX365408B (ru) |
| PL (1) | PL2952190T3 (ru) |
| RU (1) | RU2665639C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014119642A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105025896B (zh) * | 2013-01-31 | 2017-11-14 | 千寿制药株式会社 | 澄清的水性液体制剂 |
| EP3970694A1 (en) | 2017-05-11 | 2022-03-23 | Vyluma Inc. | Atropine pharmaceutical compositions |
| CN117571642A (zh) * | 2024-01-12 | 2024-02-20 | 天津世纪康泰生物医学工程有限公司 | 一种泰洛沙泊分光光度检测方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5414011A (en) * | 1987-09-11 | 1995-05-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
| CA2687957A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical containing ppar.delta. agonist |
| US8129431B2 (en) * | 2003-01-21 | 2012-03-06 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid preparation containing 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenylacetic acid |
| RU2635185C2 (ru) * | 2013-12-17 | 2017-11-09 | Иван Дмитриевич Захаров | Фармацевтический препарат для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4171529B2 (ja) | 1995-06-26 | 2008-10-22 | 大正製薬株式会社 | 点眼剤の充填容器 |
| JPH11228404A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-08-24 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 安定な水性点眼剤 |
| WO2002067977A1 (fr) * | 2001-02-26 | 2002-09-06 | Kowa Company, Ltd. | Gouttes ophtalmiques |
| KR100933652B1 (ko) | 2001-10-12 | 2009-12-23 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제 |
| JP4402591B2 (ja) | 2002-07-16 | 2010-01-20 | 千寿製薬株式会社 | 薬液容器及びその製造方法 |
| JP2005247800A (ja) * | 2004-03-08 | 2005-09-15 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 点眼剤 |
| EP2197461B1 (en) * | 2007-10-08 | 2018-02-21 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors |
| CN105025896B (zh) * | 2013-01-31 | 2017-11-14 | 千寿制药株式会社 | 澄清的水性液体制剂 |
-
2014
- 2014-01-30 RU RU2015136804A patent/RU2665639C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-01-30 KR KR1020157023178A patent/KR20150110775A/ko not_active Ceased
- 2014-01-30 MX MX2015009894A patent/MX365408B/es active IP Right Grant
- 2014-01-30 WO PCT/JP2014/052040 patent/WO2014119642A1/ja not_active Ceased
- 2014-01-30 CA CA2899292A patent/CA2899292A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-30 CN CN201480006801.7A patent/CN105007918B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-30 BR BR112015017708A patent/BR112015017708A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-01-30 ES ES14745605.7T patent/ES2650748T3/es active Active
- 2014-01-30 CN CN201810569453.4A patent/CN108606951A/zh active Pending
- 2014-01-30 PL PL14745605T patent/PL2952190T3/pl unknown
- 2014-01-30 US US14/764,537 patent/US20150366966A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-30 JP JP2014559729A patent/JP5753957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-30 EP EP14745605.7A patent/EP2952190B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5414011A (en) * | 1987-09-11 | 1995-05-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
| US8129431B2 (en) * | 2003-01-21 | 2012-03-06 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid preparation containing 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenylacetic acid |
| CA2687957A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical containing ppar.delta. agonist |
| RU2635185C2 (ru) * | 2013-12-17 | 2017-11-09 | Иван Дмитриевич Захаров | Фармацевтический препарат для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2014119642A1 (ja) | 2017-01-26 |
| EP2952190A1 (en) | 2015-12-09 |
| MX2015009894A (es) | 2015-09-24 |
| US20150366966A1 (en) | 2015-12-24 |
| BR112015017708A2 (pt) | 2017-07-11 |
| MX365408B (es) | 2019-05-31 |
| ES2650748T3 (es) | 2018-01-22 |
| RU2015136804A (ru) | 2017-03-06 |
| WO2014119642A1 (ja) | 2014-08-07 |
| CN105007918B (zh) | 2018-06-15 |
| EP2952190B1 (en) | 2017-09-06 |
| JP5753957B2 (ja) | 2015-07-22 |
| CN108606951A (zh) | 2018-10-02 |
| CA2899292A1 (en) | 2014-08-07 |
| EP2952190A4 (en) | 2016-08-24 |
| PL2952190T3 (pl) | 2018-02-28 |
| KR20150110775A (ko) | 2015-10-02 |
| CN105007918A (zh) | 2015-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102580933B1 (ko) | 아트로핀-함유 수성 조성물 | |
| JP5670200B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
| JP7417365B2 (ja) | 水性眼科組成物 | |
| JP6349057B2 (ja) | オロパタジン含有水性組成物 | |
| RU2665639C2 (ru) | Стабильный водный раствор | |
| JP2016204359A (ja) | 医薬製剤 | |
| US10709786B2 (en) | Clear aqueous solution | |
| JP2017197524A (ja) | 眼科組成物 | |
| JP6666661B2 (ja) | 局所粘膜適用水性組成物 | |
| JP2022166168A (ja) | 眼科組成物 | |
| KR20120095341A (ko) | 라타노프로스트의 생체 이용율의 개선 방법 | |
| ES2652024T3 (es) | Gotas para los ojos para el tratamiento de la conjuntivocalasis | |
| JP2022160514A (ja) | 眼科組成物 | |
| JP2022176963A (ja) | 眼科組成物 | |
| US20220280463A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising diclofenac | |
| JP2018111732A (ja) | オロパタジン含有水性組成物 | |
| JP2017197526A (ja) | 眼科組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210131 |