JPH11228404A

JPH11228404A - 安定な水性点眼剤

Info

Publication number: JPH11228404A
Application number: JP16934298A
Authority: JP
Inventors: Shiro Sawa; 嗣郎澤; Satoshi Otori; 聡大鳥
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-12-11
Filing date: 1998-06-02
Publication date: 1999-08-24

Abstract

(57)【要約】【課題】ジピベフリンを主成分とする水性点眼剤であ
って、生理的ｐＨ近くにおいてジピベフリンの安定性を
有意に改善させた水性点眼剤を提供すること。【解決手段】ジピベフリンまたはその薬剤学的に許容
される塩を有効成分とする水性点眼剤であって、アミノ
酸、安息香酸及びニコチン酸アミドよりなる群より選ば
れる少なくとも一の成分を更に含有することを特徴とす
る、水性点眼剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ジピベフリンまた
はその薬剤学的に許容される塩を主成分とする水性点眼
剤であって、ジピベフリンの安定性が改善されている水
性点眼剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ジピベフリン(Dipivefrin)は式：

【０００３】

【化１】

【０００４】で表される化合物、すなわち(±)-２-メチ
ルアミノ-１-[３，４-ビス(ピバロイル-オキシ)フェニ
ル]エタノールであり、エピネフリン：

【０００５】

【化２】

【０００６】のプロドラッグとして抗緑内障点眼剤に使
用されている。即ち、ジピベフリンは、エピネフリンの
２個のフェノール性水酸基が共にピバロイルエステル化
されておりエピネフリンに比して脂溶性が高いため、点
眼投与した場合角膜透過性に優れている。角膜を透過し
た後、ジピベフリンは加水分解により活性代謝物である
エピネフリンに変換され、こうして生じたエピネフリン
が開放隅角緑内障、高眼圧緑内障等に有効な治療効果を
奏する。このため、ジピベフリンは、副作用も少なく、
エピネフリンに比して低濃度で治療効果を現し、有用な
薬剤として知られている。

【０００７】しかしながら、ジピベフリンは、水溶液中
で加水分解を受け易く、非常に不安定であるため、日本
国内で市販されているジピベフリン製剤としては、凍結
乾燥物と溶解液とからなる二剤性の製剤しかないのが現
状である。この二剤性の製剤は、通常の保存条件におい
て安定であるという利点があるものの、使用開始前に凍
結乾燥物と溶解液とを混合することによる薬剤の調製を
必要とし、単に不便であるのみならず、埃や細菌などの
混入を極力避けるよう細心の注意を患者に強いる結果と
なっている。また、溶解後は不安定であるため速やかに
使い切る必要があるという点も、不便であるのみなら
ず、劣化後の製剤を誤って使用する虞が否定できない。

【０００８】このようなことから、ジピベフリン点眼剤
は極力安定な一剤性の水溶性剤の形態とすることが好ま
しく、現に海外では一剤性の水性製剤が使用されてい
る。しかしながら、この一剤性の水性製剤は、ジピベフ
リンの安定性を維持する必要上ｐＨ３という、生理的ｐ
Ｈ範囲よりもはるかに低いｐＨを有しているため眼刺激
性が強い。この刺激は患者への負担となるため、患者に
とって決して好ましくなかった。

【０００９】

【本発明が解決しようとする課題】このような背景にお
いて、刺激がより少なくしかも安定な一剤性のジピベフ
リン水性製剤の開発が望まれていた。本発明は、ジピベ
フリンを主成分とする水性点眼剤であって、生理的ｐＨ
近くにおいてジピベフリンの安定性を有意に改善させた
水性点眼剤を提供することを目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者は、アミノ酸、
安息香酸又はニコチン酸アミドを含有する水溶液中にお
いてはジピベフリンの安定性が顕著に改善されることを
見いだした。また、これらの溶液に更に、非イオン性界
面活性剤、多価アルコール、水溶性高分子又は中性塩を
含有させることにより一層の安定化が得られることも見
出した。更にこれらの安定化の程度が、ジピベフリンの
一剤性点眼剤の製品化を可能にするに足るものであるこ
とを見出し、本発明を完成させた。

【００１１】即ち本発明は、ジピベフリンまたはその薬
剤学的に許容される塩を有効成分とする水性点眼剤であ
って、アミノ酸、安息香酸及びニコチン酸アミドよりな
る群より選ばれる少なくとも一の成分を更に含有するこ
とを特徴とする、水性点眼剤を提供する。

【００１２】

【発明の実施の態様】ジピベフリンの薬剤学的に許容さ
れる塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等
の無機酸塩、ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸塩を挙
げることができる。

【００１３】本発明にアミノ酸を用いる場合、それは、
既知の種々のアミノ酸であってよい。特に好ましいアミ
ノ酸としては、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸、
リジン及びヒスチジンが挙げられる。アミノ酸を本発明
の水性点眼剤に含有させるに当たっては、それら自体を
添加してもよく、またそれらを塩の形で添加してもよ
い。そのような塩としては、例えばグルタミン酸ナトリ
ウム、塩酸リジン、塩酸ヒスチジン等が挙げられるが、
これらに限定されない。アミノ酸を用いる場合その濃度
は、０．０１〜１Ｗ／Ｖ％とするのが好ましく、０．０
５〜０．５Ｗ／Ｖ％とするのが特に好ましいが、必ずし
もこれらに限定されない。また安息香酸を用いる場合、
その濃度は、０．０１〜１／Ｖ％とするのが好ましく、
０．１〜０．５Ｗ／Ｖ％とするのが特に好ましいが、必
ずしもこれらに限定されない。ニコチン酸アミドを用い
る場合には、その濃度は、０．０１〜１／Ｖ％とするの
が好ましく、０．１〜０．５Ｗ／Ｖ％とするのが特に好
ましいが、必ずしもこれらに限定されない。

【００１４】本発明においては、アミノ酸、安息香酸又
はニコチン酸アミドの含有により、満足な安定化が図ら
れるが、これに更に、非イオン性界面活性剤、多価アル
コール、水溶性高分子及び中性塩類よりなる群より選ば
れる少なくとも一の成分を含有させることが安定性の向
上に一層好ましい。

【００１５】使用する非イオン性界面活性剤は、既知の
種々の非イオン性界面活性剤であってよい。特に好まし
い非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール（Tylo
xapol;米国薬局方第２３版）及びステアリン酸ポリオキ
シル４０等が挙げられる。非イオン性界面活性剤の含有
量は、０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％とするのが好ましく、
０．０５〜５Ｗ／Ｖ％とするのが更に好ましく、０．１
〜２Ｗ／Ｖ％とするのが特に好ましいが、必ずしもこれ
らに限定されない。

【００１６】使用する多価アルコールは、既知の種々の
ものであってよい。特に好ましい多価アルコールとして
は、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール
及びキシリトールが挙げられる。また使用する多価アル
コールの濃度は、０．１〜５Ｗ／Ｖ％とするのが好まし
く、０．３〜３Ｗ／Ｖ％とするのが特に好ましいが、必
ずしもこれらに限定されない。

【００１７】使用する水溶性高分子は、既知の種々のも
のであってよいが、特に好ましい例としては、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルアルコール及びカルボキシメチルセルロース
等が挙げられる。使用する水溶性高分子の濃度は、０．
１〜５Ｗ／Ｖ％とするのが好ましく、０．３〜３Ｗ／Ｖ
％とするのが特に好ましいが、必ずしもこれらに限定さ
れない。

【００１８】使用する中性塩は、強酸と強塩基とから作
られる中性の塩である。好ましい中性塩としては、塩化
ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸
ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硝酸
ナトリウム、硝酸カルシウム及び硝酸マグネシウムが挙
げられる。これらのうち特に好ましいのは塩化ナトリウ
ム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び硫酸マグネ
シウムである。使用する中性塩の濃度は、０．１〜３Ｗ
／Ｖ％とするのが特に好ましいが、必ずしもこれに限定
されない。

【００１９】本発明の水性点眼剤のｐＨとしては、３．
５〜８．５の範囲とするのが好ましく、４〜６の範囲と
するのが特に好ましい。本発明によればジピベフリンの
安定化が図れるため、従来の一剤性ジピベフリン点眼剤
より中性の範囲のｐＨとすることができる結果、刺激性
の低い製剤が提供できる。

【００２０】本発明の水性製剤におけるジピベフリンの
濃度は、０．０１〜１．０Ｗ／Ｖ％の範囲とするのが好
ましく、０．０４〜０．１Ｗ／Ｖ％の範囲とするのが特
に好ましい。

【００２１】本発明の水性点眼剤は、必要に応じ、緩衝
剤、保存剤、等張化剤、ｐＨ調整剤を更に加えても良
く、これらは通常の点眼剤に使用されるものであれば特
に限定されない。

【００２２】緩衝剤としては、例えば、酢酸、リン酸、
ホウ酸及びそれらの塩等を挙げることができる。

【００２３】上記保存剤としては、例えば、フェノー
ル、クレゾール、パラオキシ安息香酸エステル等のフェ
ノール性物質、クロロブタノール、プロピレングリコー
ル（これは、上記の通り本発明において安定化剤として
も機能する）等のアルコール類、安息香酸（これも、上
記の通り本発明において安定化剤としても機能する）、
デヒドロ酢酸等の酸性物質又はその塩類、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウム
塩、チメロサール等を挙げることができる。

【００２４】等張化剤としては、塩化ナトリウム（安定
化剤としても機能する）、ホウ酸、ホウ砂、グリセリ
ン、グルコース、マンニトール等を使用することができ
る。

【００２５】

【実施例】以下に実施例及び実験例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されることを意図しない。

【００２６】＜実験例１＞下記の表１に示すようにε-
アミノカプロン酸（０．５ｇ）、グルタミン酸ナトリウ
ム（０．５ｇ）、塩酸リジン（０．５ｇ）、塩酸ヒスチ
ジン（０．５ｇ）、安息香酸（０．３ｇ）又はニコチン
酸アミド（０．５ｇ）を滅菌精製水に溶解後、塩酸ジピ
ベフリンを加え、滅菌精製水及び少量の塩酸又は水酸化
ナトリウムを加えて全量を100mlとすることにより、実
施例１〜６の製剤を調製した。ｐＨは５．０とした。こ
れらの添加剤はｐＨ５付近に緩衝能を持つため、他に緩
衝剤は添加しなかった。一方、塩酸ジピベフリンは分解
により酸を生成した場合、溶液のｐＨが低下するため、
比較例１の製剤には、緩衝剤として通常用いられる酢酸
ナトリウムを加えて、上記と同様の塩酸ジピベフリン水
溶液（ｐＨ５．０）を調製した。

【００２７】

【表１】

【００２８】これらを、ガラスアンプルに充填し、２５
℃、４０℃及び６０℃に保存後、各製剤のｐＨ及び塩酸
ジピベフリン含量を測定した。塩酸ジピベフリンの測定
はＨＰＬＣにより行なった。各条件下に保存後の塩酸ジ
ピベフリンの残存率（初期値１００％）及び製剤のｐＨ
を表２に示す。

【００２９】

【表２】

【００３０】表２から明らかなように、比較例１のジピ
ベフリン残存率に比して、各種アミノ酸、安息香酸又は
ニコチン酸アミドを含有する何れの実施例も、残存率が
高く維持されており、試験した全温度範囲にわたってこ
れらの添加による顕著な安定化が確認された。

【００３１】＜実験例２＞次の表３に示すようにε-ア
ミノカプロン酸（０．５ｇ）およびグルタミン酸ナトリ
ウム（０．３ｇ）を含有する溶液に、塩化ナトリウム
（３あるいは０．４ｇ）、プロピレングリコール（１
ｇ）、チロキサポール（１または０．３ｇ）あるいはポ
リビニルピロリドン（１ｇ）を溶解後、塩酸ジピベフリ
ンを加え、滅菌精製水及び少量の塩酸又は水酸化ナトリ
ウムを加えて全量を100mlとすることにより、実施例７
〜１３の製剤を調製した。ｐＨは４．５とした。比較の
ため、添加物としてε-アミノカプロン酸およびグルタ
ミン酸ナトリウムのみを含有する以外は上記と同様の塩
酸ジピベフリン水溶液（ｐＨ４．５）、それぞれ比較例
２及び比較例３、を調製した。

【００３２】

【表３】

【００３３】これらを、ガラスアンプルに充填し、４０
及び６０℃に保存後、塩酸ジピベフリン含量及び製剤の
ｐＨを測定した。結果を次の表４に示す。

【００３４】

【表４】

【００３５】表４から明らかなように、ε-アミノカプ
ロン酸又はグルタミン酸ナトリウムを含有する塩酸ジピ
ベフリンの溶液に、塩化ナトリウム、プロピレングリコ
ール、チロキサポール又はポリビニルピロリドンを添加
することにより、塩酸ジピベフリンの安定化が見られ
た。特に、グルタミン酸ナトリウムを用いこれに各種添
加物を加えた場合につき、一般に行われる速度論に基づ
く化学的安定性の予測を行った結果、15℃において約２
年間の保存が可能と予測された。この安定性は、一剤性
点眼剤の製品化を可能にするものである。

【００３６】（製剤実施例１）下記の基剤成分を滅菌精
製水に溶解後、これに塩酸ジピベフリンを溶解させ、滅
菌精製水及び少量の塩酸又は水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨを４．５とし、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍ
Ｌとした。

【００３７】塩酸ジピベフリン・・・・・・・０．１ｇグルタミン酸ナトリウム・・・・０．３ｇプロピレングリコール・・・・・１．０ｇ塩化ナトリウム・・・・・・・・０．４ｇ塩化ベンザルコニウム・・・・・０．００５ｇ塩酸又は水酸化ナトリウム・・・適量滅菌精製水・・・・・・・・・・適量全量１００ｍＬ

【００３８】（製剤実施例２）下記の基剤成分を滅菌精
製水に溶解後、これに塩酸ジピベフリンを溶解させ、滅
菌精製水及び少量の塩酸又は水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨを４．５とし、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍ
Ｌとした。

【００３９】塩酸ジピベフリン・・・・・・・０．１ｇグルタミン酸ナトリウム・・・・０．３ｇチロキサポール・・・・・・・・０．３ｇ塩化ナトリウム・・・・・・・・０．９ｇ塩化ベンザルコニウム・・・・・０．００５ｇ塩酸又は水酸化ナトリウム・・・適量滅菌精製水・・・・・・・・・・適量全量１００ｍＬ

【００４０】（製剤実施例３）下記の基剤成分を滅菌精
製水に溶解後、これに塩酸ジピベフリンを溶解させ、滅
菌精製水及び少量の塩酸又は水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨを４．５とし、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍ
Ｌとした。

【００４１】塩酸ジピベフリン・・・・・・・０．１ｇプロピレングリコール・・・・・１．０ｇ塩化ナトリウム・・・・・・・・４．０ｇ塩化ベンザルコニウム・・・・・０．００５ｇ ε−アミノカプロン酸・・・・・０．５ｇ塩酸又は水酸化ナトリウム・・・適量滅菌精製水・・・・・・・・・・適量全量１００ｍＬ

【００４２】（製剤実施例４）下記の基剤成分を滅菌精
製水に溶解後、これに塩酸ジピベフリンを溶解させ、少
量の塩酸又は水酸化ナトリウムを加えてｐＨを４．５と
し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。

【００４３】塩酸ジピベフリン・・・・・・・・０．１ｇグルタミン酸モノナトリウム・・・０．１ｇプロピレングリコール・・・・・・０．５ｇポリビニルピロリドン・・・・・・１．０ｇ濃グリセリン・・・・・・・・・・１．５ｇ塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．００５ｇ塩酸又は水酸化ナトリウム・・・・適量滅菌精製水・・・・・・・・・・・適量全量１００ｍＬ

【００４４】

【発明の効果】本発明の点眼剤は、より中性側のｐＨを
有するため、従来の低ｐＨの一剤性ジピベフリン点眼剤
より眼に対する刺激が少ない。また本発明ではそのよう
な中性側ｐＨでもジピベフリンの安定化が図られている
ため、従来の二剤性ジピベフリン点眼剤のような二剤性
形態を採用する必要がなくなり、患者の不便や汚染の心
配を解消できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ジピベフリンまたはその薬剤学的に許容さ
れる塩を有効成分とする水性点眼剤であって、アミノ
酸、安息香酸及びニコチン酸アミドよりなる群より選ば
れる少なくとも一の成分を更に含有することを特徴とす
る、水性点眼剤。
【請求項２】ジピベフリンまたはその薬剤学的に許容さ
れる塩を有効成分とする水性点眼剤であって、アミノ
酸、安息香酸及びニコチン酸アミドよりなる群より選ば
れる少なくとも一の成分を含有し、更に、非イオン性界
面活性剤、多価アルコール、水溶性高分子及び中性塩類
よりなる群より選ばれる少なくとも一の成分を含有する
ことを特徴とする、水性点眼剤。
【請求項３】ジピベフリンまたはその薬剤学的に許容さ
れる塩を有効成分とする水性薬剤であって、ε−アミノ
カプロン酸を含有し、更に、非イオン性界面活性剤、多
価アルコール、水溶性高分子及び中性塩類よりなる群よ
り選ばれる少なくとも一の成分を含有することを特徴と
する、安定化された水性点眼剤。
【請求項４】アミノ酸が、グルタミン酸、リジン及びヒ
スチジンよりなる群より選ばれるものである、請求項２
の水性点眼剤。
【請求項５】非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油及びチロキサポール及びステアリン酸ポリオ
キシル４０よりなる群より選ばれるものである、請求項
２又は４の水性点眼剤。
【請求項６】非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油及びチロキサポール及びステアリン酸ポリオ
キシル４０よりなる群より選ばれるものである、請求項
３の水性点眼剤。
【請求項７】多価アルコールが、プロピレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトール及びキシリトールよりな
る群より選ばれるものである、請求項２、４及び５の何
れかの水性点眼剤。
【請求項８】多価アルコールが、プロピレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトール及びキシリトールよりな
る群より選ばれるものである、請求項３又は６の水性点
眼剤。
【請求項９】水溶性高分子が、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアル
コール及びカルボキシメチルセルロースよりなる群より
選ばれるものである、請求項２、４、５及び７の何れか
の水性点眼剤。
【請求項１０】水溶性高分子が、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アルコール及びカルボキシメチルセルロースよりなる群
より選ばれるものである、請求項３、６及び８の何れか
の水性点眼剤。
【請求項１１】中性塩類が、塩化ナトリウム、塩化カル
シウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カル
シウム、硫酸マグネシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カル
シウム、硝酸マグネシウムよりなる群より選ばれるもの
である、請求項２乃至１０の何れかの水性点眼剤。
【請求項１２】ｐＨが３．５〜８．５である、請求項１
乃至１１の何れかの水性点眼剤。
【請求項１３】ジピベフリンの濃度が０．０１〜１．０
Ｗ／Ｖ％である、請求項１乃至１２の何れかの水性点眼
剤。