RU2418000C1 - 3-METHOXY-2-FLUORO-18-ETHYL-8α-GONA-1,3,5( 10 )-TRIENES, HAVING OSTEOPROTECTOR AND HYPOCHOLESTEREMIC ACTIVITY - Google Patents
3-METHOXY-2-FLUORO-18-ETHYL-8α-GONA-1,3,5( 10 )-TRIENES, HAVING OSTEOPROTECTOR AND HYPOCHOLESTEREMIC ACTIVITY Download PDFInfo
- Publication number
- RU2418000C1 RU2418000C1 RU2009143640/04A RU2009143640A RU2418000C1 RU 2418000 C1 RU2418000 C1 RU 2418000C1 RU 2009143640/04 A RU2009143640/04 A RU 2009143640/04A RU 2009143640 A RU2009143640 A RU 2009143640A RU 2418000 C1 RU2418000 C1 RU 2418000C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methoxy
- fluoro
- trienes
- ethyl
- osteoprotector
- Prior art date
Links
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000577 osteoprotective effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- YNAGNEGTPJZPAO-DAYGRLMNSA-N (9R,10R,13R)-13-methyl-1,2,9,10,11,12-hexahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]12)CC=CC1=CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 YNAGNEGTPJZPAO-DAYGRLMNSA-N 0.000 description 2
- -1 2-fluoroestrone methyl ester Chemical class 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDPXSAXRLVDBIR-XSSYPUMDSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-2-fluoro-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=C(F)C=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HDPXSAXRLVDBIR-XSSYPUMDSA-N 0.000 description 1
- YDFBIBUYOUFJMR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CCC1C(=O)CCC1=O YDFBIBUYOUFJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000018734 Sambucus australis Nutrition 0.000 description 1
- 244000180577 Sambucus australis Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 231100000175 potential carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов. Модифицированные стероидные эстрогены находят широкое применение в медицине в качестве средств заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [1], хотя и имеют серьезные побочные эффекты. Так, длительное использование эстрогенов приводит к увеличению риска возникновения ряда опухолевых заболеваний [2, 3]. Более того, при применении эстрогенов для ЗГТ увеличивается риск инсультов [4]. Сказанное выше свидетельствует о необходимости поиска новых аналогов эстрогенов с улучшенными биологическими свойствами.The invention relates to the field of synthesis of biologically active analogues of steroid estrogens. Modified steroid estrogens are widely used in medicine as hormone replacement therapy (HRT) [1], although they have serious side effects. So, prolonged use of estrogen leads to an increased risk of a number of tumor diseases [2, 3]. Moreover, the use of estrogen for HRT increases the risk of strokes [4]. The foregoing indicates the need for a search for new analogues of estrogen with improved biological properties.
Известно, что 2-фторэстрадиол в условиях эксперимента не проявляет канцерогенного действия [5, 6], хотя и обладает утеротропной активностью. Однако воспроизвести получение этого производного в широком масштабе по методу, предложенному ранее [7], не удалось [8].It is known that 2-fluoroestradiol does not exhibit carcinogenic effects under experimental conditions [5, 6], although it has uterotropic activity. However, it was not possible to reproduce the preparation of this derivative on a large scale by the method proposed previously [7] [8].
Известно также, что имеется корреляция между утеротропной активностью модифицированных эстрогенов и их потенциальной канцерогенностью [9]. Поэтому для ЗГТ перспективны соединения с остеопротекторными свойствами и пониженной утеротропной активностью.It is also known that there is a correlation between the uterotropic activity of modified estrogens and their potential carcinogenicity [9]. Therefore, compounds with osteoprotective properties and reduced uterotropic activity are promising for HRT.
Согласно работе [10] таким спектром биологических свойств обладает 3,17β-дигидрокси-2-фторгона-1,3,5(10)-триен, наиболее близкое к заявляемому изобретению соединения, выбранное в качестве прототипа. Однако конкретные данные о биологической активности этого стероида в работе не приводятся, а схема его синтеза сложна (выход целевого продукта из метилового эфира 2-фторэстрона составляет 5.3%).According to the work [10], 3.17β-dihydroxy-2-fluorogon-1,3,5 (10) -trien possesses such a spectrum of biological properties, the compound closest to the claimed invention, selected as a prototype. However, specific data on the biological activity of this steroid are not given in the work, and the scheme for its synthesis is complicated (the yield of the target product from 2-fluoroestrone methyl ester is 5.3%).
Поэтому в настоящее время остается очень актуальной проблема синтеза аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении 2 и имеющих остеопротекторное действие при пониженной утеротропной активности. Технический результат заявляемого изобретения состоит в получении 3-метокси-2-фтор-18-этил-8α-гона-1,3,5(10)-триенов общей формулы представленной на фиг.1.Therefore, the problem of the synthesis of analogues of steroid estrogens containing fluorine in position 2 and having osteoprotective action with reduced uterotropic activity remains very urgent. The technical result of the claimed invention consists in obtaining 3-methoxy-2-fluoro-18-ethyl-8α-gon-1,3,5 (10) -trienes of the general formula shown in FIG.
Схема их синтеза представлена на фиг.2.The scheme of their synthesis is presented in figure 2.
Пример 1.Example 1
а) 18-Метил-3-метокси-2-фтор-8,14-секоэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17-дион (V).a) 18-Methyl-3-methoxy-2-fluoro-8,14-secoestra-1,3,5 (10), 9 (11) -tetraen-14,17-dione (V).
К раствору 4.8 г изотиурониевой соли (IV) [11] в 100 мл смеси этанол-вода (1:1) добавляют при перемешивании 2.6 г 2-этил-1,3-циклопентандиона. Через 7 суток выпавший осадок отфильтровывают, промывают 30 мл раствора этанол-вода (1:1), сушат на воздухе. Фильтраты объединяют, растворители удаляют на роторном испарителе, остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля, элюируют смесью гексан-этилацетат (10:1). После отгонки растворителей полученное вещество объединяют с выпавшим осадком, смесь кристаллизуют из метанола. Получают 3.95 г (85%), секостероида (V), т.пл. 103-104°С. Найдено, %; С 72.99; Н 7.18. C20H23FO3. Вычислено, %: С 72.71; Н 7.02. Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3, δ, м.д.): 0.80 т (3Н, H18a J=7.6 Гц), 1.67 с (2Н, Н18), 1.75 м (4Н), 2.42 т (2Н, Н8 J=5.7 Гц), 2.55 д (2Н, Н12, J=8.6 Гц), 2.62-2.72 м (4Н), 3.86 с (3Н, СН3О), 5.56 т (1Н, Н11, J=7.6 Гц), 6.63 д (1Н, Н4, 4JHF=8.6 Гц), 7.15 д (1H, H1, 3JHF=12.4 Гц).To a solution of 4.8 g of isothiuronium salt (IV) [11] in 100 ml of a mixture of ethanol-water (1: 1), 2.6 g of 2-ethyl-1,3-cyclopentanedione was added with stirring. After 7 days, the precipitate formed is filtered off, washed with 30 ml of ethanol-water solution (1: 1), and dried in air. The filtrates are combined, the solvents are removed on a rotary evaporator, the residue is chromatographed on a column of 50 g of silica gel, eluted with hexane-ethyl acetate (10: 1). After distillation of the solvents, the resulting substance is combined with the precipitated precipitate, the mixture is crystallized from methanol. Get 3.95 g (85%), secosteroid (V), so pl. 103-104 ° C. Found,%; C 72.99; H, 7.18. C 20 H 23 FO 3 . Calculated,%: C 72.71; H, 7.02. 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 0.80 t (3H, H 18a J = 7.6 Hz), 1.67 s (2H, H 18 ), 1.75 m (4H), 2.42 t (2H, Н 8 J = 5.7 Hz), 2.55 d (2Н, Н 12 , J = 8.6 Hz), 2.62-2.72 m (4Н), 3.86 s (3Н, СН 3 О), 5.56 t (1Н, Н 11 , J = 7.6 Hz), 6.63 d (1H, H 4 , 4 J HF = 8.6 Hz), 7.15 d (1H, H 1 , 3 J HF = 12.4 Hz).
б) 18-Метил-3-метокси-2-фторэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17-он (VI).b) 18-Methyl-3-methoxy-2-fluoroestra-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17-one (VI).
К кипящему раствору 2 г секосоединения (V) в 150 мл толуола добавляют 0.15 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Через 25 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 5% раствором соды, водой, насыщенным раствором NaCl. Толуол отгоняют на роторном испарителе, остаток кристаллизуют из метанола. Получают 1.7 г (90%) эстрапентаена (VI), т.пл. 108-109°С. Найдено, %: С 76.94; Н 6.88. C20H21FO2. Вычислено, %: С 76.90; Н 6.78. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.: 0.82 т (3Н, С18-СН3, J=7.5 Гц), 3.90 с (1Н, СН3О), 5.97 т (1Н, С15Н, J=2.9 Гц), 6.77 д (1Н, C4H, 4JHF=8.4 Гц), 7.02 д (1Н, C1H, 3JHF=12.9 Гц).0.15 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate is added to a boiling solution of 2 g of seco compound (V) in 150 ml of toluene. After 25 minutes, the reaction mixture was cooled to room temperature, washed with a 5% soda solution, water, and a saturated solution of NaCl. Toluene is distilled off on a rotary evaporator, the residue is crystallized from methanol. Obtain 1.7 g (90%) of estrapentaene (VI), so pl. 108-109 ° C. Found,%: C 76.94; H, 6.88. C 20 H 21 FO 2 . Calculated,%: C 76.90; H, 6.78. 1 H NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm: 0.82 t (3H, C 18 -CH 3 , J = 7.5 Hz), 3.90 s (1H, CH 3 O), 5.97 t (1H, C 15 N , J = 2.9 Hz), 6.77 d (1H, C 4 H, 4 J HF = 8.4 Hz), 7.02 d (1H, C 1 H, 3 J HF = 12.9 Hz).
в) Ацетат 18-метил-3-метокси-2-фторэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17β-ола (VII).c) Acetate 18-methyl-3-methoxy-2-fluoroestra-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17β-ol (VII).
К раствору 7.0 г эстрапентаена (VI) в 120 мл абсолютного этанола добавляют 1.2 г борогидрида натрия при -5°С, реакционную смесь перемешивают 1 ч при -5°С, а затем 12 ч при комнатной температуре. Избыток восстановителя разлагают уксусной кислотой, затем реакционную смесь выливают в воду со льдом, продукты реакции экстрагируют четырьмя порциями хлороформа по 50 мл. Экстракт промывают двумя порциями воды по 100 мл, сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ удаляют на роторном испарителе. Полученное масло растворяют в 25 мл пиридина, добавляют 20 мл уксусного ангидрида, реакционную смесь оставляют на 72 ч. После обычной обработки [11] продукт ацетилирования кристаллизуют из смеси гексан-хлороформ. Выход целевого соединения 6.8 г (85%), т.пл. 138-139.5°С. Найдено, %: С 74.09; Н 7.18. C22H25FO3. Вычислено, %: С 74.13; Н 7.07. Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, δ, м.д.): 0.94 т (3Н, H18a, J=7.3 Гц), 1.39-1.47 м (1Н), 1.27-1.67 м (2Н, Н12), 2.13 с (3Н, СН3СОО-), 2.16-2.36 м (2Н), 2.40-2.60 м (4Н), 2.68-2.88 м (3Н), 3.91 с (3Н, СН3О-), 5.12 т (1Н, Н17 J=8.7 Гц), 5.63 уш.с. (1Н, Н15), 6.76 д (1Н, Н4, JHF=8.01 Гц), 7.02 д (1Н, Н1, JHF=13.1 Гц).To a solution of 7.0 g of estrapentaene (VI) in 120 ml of absolute ethanol was added 1.2 g of sodium borohydride at -5 ° C, the reaction mixture was stirred for 1 h at -5 ° C, and then 12 h at room temperature. The excess reducing agent is decomposed with acetic acid, then the reaction mixture is poured into ice water, the reaction products are extracted with four 50 ml portions of chloroform. The extract is washed with two 100 ml portions of water, dried over anhydrous sodium sulfate. Chloroform is removed on a rotary evaporator. The oil obtained is dissolved in 25 ml of pyridine, 20 ml of acetic anhydride are added, the reaction mixture is left for 72 hours. After the usual processing [11], the acetylation product is crystallized from hexane-chloroform. The yield of the target compound 6.8 g (85%), so pl. 138-139.5 ° C. Found,%: C 74.09; H, 7.18. C 22 H 25 FO 3 . Calculated,%: C 74.13; H, 7.07. 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 0.94 t (3H, H 18a , J = 7.3 Hz), 1.39-1.47 m (1H), 1.27-1.67 m (2H, H 12 ), 2.13 s (3H, CH 3 COO-), 2.16-2.36 m (2H), 2.40-2.60 m (4H), 2.68-2.88 m (3H), 3.91 s (3H, CH 3 O-), 5.12 t (1H , H 17 J = 8.7 Hz), 5.63 br.s. (1H, H 15 ), 6.76 d (1H, H 4 , J HF = 8.01 Hz), 7.02 d (1H, H 1 , J HF = 13.1 Hz).
г) Каталитическое гидрирование 17β-ацетокси-18-метил-3-метокси-2-фторэстра-1,3,5(10),8,14-пентаена (VII).d) Catalytic hydrogenation of 17β-acetoxy-18-methyl-3-methoxy-2-fluoroestra-1,3,5 (10), 8,14-pentaene (VII).
К раствору 560 мг ацетата (VII) в 20 мл ТГФ добавляли 200 мг 10%-ного Pd/C, гидрирование проводят 72 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом, растворители объединяют и удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля 100/160 µ, элюируют смесью гексан-этилацетат (20:1). После кристаллизации из метанола получают 285 мг (50%) стероида (I), т.пл. 153-154°С. Найдено, %: С 73.11; Н 8.11. C22H29FO3. Вычислено, %: С 73.31; Н 8.11. Спектр 13С-ЯМР: 116.3 (С1), 150.8 (C2), 145.3 (С3), 113.4 (С4), 132.4 (С5), 31.4 (С6), 21.8 (С7), 39.1 (С8), 41.5 (С9), 132.4 (С10), 28.8 (С11), 34.0 (С12), 43.8 (С13), 48.6 (С14), 22.4 (С15), 27.8 (С16), 84.2 (С17), 19.8 (С18), 9.8 (С18а), 56.3 (CH3CO), 21.4 (СН 3СО), 171.2 (СН3 СО). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 360 (100, М+), 300 (4), 271 (20), 259 (68), 244 (11), 229 (10), 217 (10), 204 (27), 192 (54), 191 (37), 190 (68), 189 (53), 179 (19), 178 (90), 177 (35), 176 (25), 165 (32).To a solution of 560 mg of acetate (VII) in 20 ml of THF was added 200 mg of 10% Pd / C, hydrogenation was carried out for 72 hours at room temperature. The catalyst is filtered off and washed with methanol, the solvents are combined and removed in vacuo. The residue was chromatographed on a column of 50 g of silica gel 100/160 µ, eluted with hexane-ethyl acetate (20: 1). After crystallization from methanol, 285 mg (50%) of the steroid (I) is obtained, mp. 153-154 ° C. Found,%: C 73.11; H 8.11. C 22 H 29 FO 3 . Calculated,%: C 73.31; H 8.11. 13 C-NMR spectrum: 116.3 (C1), 150.8 (C2), 145.3 (C3), 113.4 (C4), 132.4 (C5), 31.4 (C6), 21.8 (C7), 39.1 (C8), 41.5 (C9) , 132.4 (С10), 28.8 (С11), 34.0 (С12), 43.8 (С13), 48.6 (С14), 22.4 (С15), 27.8 (С16), 84.2 (С17), 19.8 (С18), 9.8 (С18а) 56.3 (CH 3 CO), 21.4 ( CH 3 CO), 171.2 (CH 3 CO ). Mass spectrum, m / z (I Rel ,%): 360 (100, M +), 300 (4), 271 (20), 259 (68), 244 (11), 229 (10), 217 (10 ), 204 (27), 192 (54), 191 (37), 190 (68), 189 (53), 179 (19), 178 (90), 177 (35), 176 (25), 165 (32 )
Оставшуюся смесь веществ хроматографируют на колонке Zorbax ODS, элюируют в градиенте ацетонитрил - вода 80-95% в течение 7.5 мин. После кристаллизации преобладающего вещества из смеси хлороформ-метанол (1:5) получают 170 мг (30%) стероида (VIII), т.пл. 185-187°С. Найдено, %: С 73.92; Н 7.01. C22H25FO3. Вычислено, %: С 74.13; Н 7.07. Спектр 1Н-ЯМР: 7.54 (H1), 7.16 (Н4), 7.54 (Н6), 7.12 (Н7), 3.14 (H11α), 2.98 (H11β), 1.65 (H12α), 2.47 (H12β), 2.90 (H14α), 2.15 (H15α), 1.81 (Н15β), 1.78 (H16α), 2.45 (H16β), 4.95 (H17α), 1.09 и 1.42 (Н18), 0.99 (Н18а), 3.98 (CH3CO), 2.11 (СН3СО). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 356 (51, М+), 294 (10), 281 (6), 267 (100), 256 (7), 241 (41), 227 (16), 207 (10), 189 (20), 183 (18).The remaining mixture of substances is chromatographed on a Zorbax ODS column, eluting with an 80-95% acetonitrile-water gradient over 7.5 minutes. After crystallization of the predominant substance from a mixture of chloroform-methanol (1: 5), 170 mg (30%) of the steroid (VIII) are obtained, mp. 185-187 ° C. Found,%: C 73.92; H, 7.01. C 22 H 25 FO 3 . Calculated,%: C 74.13; H, 7.07. 1 H-NMR spectrum: 7.54 (H1), 7.16 (H4), 7.54 (H6), 7.12 (H7), 3.14 (H11α), 2.98 (H11β), 1.65 (H12α), 2.47 (H12β), 2.90 (H14α) 2.15 (H15α), 1.81 (H15β), 1.78 (H16α), 2.45 (H16β), 4.95 (H17α), 1.09 and 1.42 (H18), 0.99 (H18a), 3.98 (CH 3 CO), 2.11 (CH 3 CO) ) Mass spectrum, m / z ( Irel ,%): 356 (51, M +), 294 (10), 281 (6), 267 (100), 256 (7), 241 (41), 227 (16 ), 207 (10), 189 (20), 183 (18).
Пример 2.Example 2
Метиловый эфир 18-метил-2-фтор-8α-эстрона.18-methyl-2-fluoro-8α-estrone methyl ester.
К раствору 0.2 г ацетата (I) в 10 мл бензола добавляют раствор 0.6 г едкого натра в 10 мл метанола, реакционную смесь кипятят 2 ч, а затем выливают в 200 мл воды. Продукты реакции экстрагируют четырьмя порциями хлороформа по 50 мл. Объединенные экстракты промывают двумя порциями воды по 100 мл, сушат сульфатом натрия. После удаления растворителей на роторном испарителе остаток растворяют в 3 мл пиридина и добавляют реактив Саретта, приготовленный из 0.2 г трехокиси хрома и 3 мл пиридина. Через 12 ч реакционную смесь обрабатывают в обычных условиях [11], целевое соединение (III) получают кристаллизацией из смеси хлороформ-метанол (1:7). Выход 110 мг (63%), т.пл. 146-148.5°С. Найдено, %: С 75.89; Н 7.96. C20H25FO2. Вычислено, %: С 75.92; Н 7.96. Спектр 13С-ЯМР: 9.15, 20.24, 21.19, 22.71, 28.47, 28.65, 31.32, 36.10, 39.00, 41.63, 49.67, 51.17, 56.60, 113.80, 116.48, 132.39, 133.92, 145.80, 151.10, 219.02. Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 316 (100, М+), 269 (20), 259 (22), 244 (14), 231 (7), 217 (28), 204 (29), 192 (25), 191 (24), 190 (37), 189 (32), 179 (12), 178 (64), 177 (25), 176 (12), 165 (18).To a solution of 0.2 g of acetate (I) in 10 ml of benzene, a solution of 0.6 g of sodium hydroxide in 10 ml of methanol is added, the reaction mixture is boiled for 2 hours, and then poured into 200 ml of water. The reaction products are extracted with four 50 ml portions of chloroform. The combined extracts are washed with two 100 ml portions of water, dried with sodium sulfate. After removing the solvents on a rotary evaporator, the residue was dissolved in 3 ml of pyridine and Saretta reagent prepared from 0.2 g of chromium trioxide and 3 ml of pyridine was added. After 12 hours, the reaction mixture was treated under ordinary conditions [11], the target compound (III) was obtained by crystallization from a mixture of chloroform-methanol (1: 7). Yield 110 mg (63%), mp. 146-148.5 ° C. Found,%: C 75.89; H, 7.96. C 20 H 25 FO 2 . Calculated,%: C 75.92; H, 7.96. 13 C-NMR spectrum: 9.15, 20.24, 21.19, 22.71, 28.47, 28.65, 31.32, 36.10, 39.00, 41.63, 49.67, 51.17, 56.60, 113.80, 116.48, 132.39, 133.92, 145.80, 151.10, 219.02. Mass spectrum, m / z (I Rel ,%): 316 (100, M +), 269 (20), 259 (22), 244 (14), 231 (7), 217 (28), 204 (29 ), 192 (25), 191 (24), 190 (37), 189 (32), 179 (12), 178 (64), 177 (25), 176 (12), 165 (18).
Пример 3.Example 3
18-Метил-3-метокси-2-фтор-17β-этокси-8α-эстра-1,3,5(10)-триен.18-Methyl-3-methoxy-2-fluoro-17β-ethoxy-8α-estra-1,3,5 (10) -triene.
К раствору 60 мг борогидрида натрия в 4 мл свежеперегнанного диглима прикапывают в течение 2 ч при -20°С раствор 200 мг ацетата (I) в 4 мл ТГФ и 0.3 мл эфирата трехфтористого бора. После обычной обработки [12] целевое соединение получают кристаллизацией из смеси хлороформ-метанол (1:5). Выход 150 мг (78%), т.пл. 170-173°С. Найдено, %: С 76.16; Н 9.09. C22H31FO2. Вычислено, %: С 76.26; Н 9.02. Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 346 (21, М+), 259 (100), 244 (7), 231 (6), 218 (6), 203 (9), 192 (15), 191 (19), 190 (29), 189 (20), 179 (6), 178 (31), 177 (14), 176 (11), 165 (14).To a solution of 60 mg of sodium borohydride in 4 ml of freshly distilled diglyme, a solution of 200 mg of acetate (I) in 4 ml of THF and 0.3 ml of boron trifluoride ether is added dropwise over 2 hours at -20 ° C. After the usual treatment [12], the target compound is obtained by crystallization from a mixture of chloroform-methanol (1: 5). Yield 150 mg (78%), mp. 170-173 ° C. Found,%: C 76.16; H 9.09. C 22 H 31 FO 2 . Calculated,%: C 76.26; H, 9.02. Mass spectrum, m / z ( Irel ,%): 346 (21, M +), 259 (100), 244 (7), 231 (6), 218 (6), 203 (9), 192 (15 ), 191 (19), 190 (29), 189 (20), 179 (6), 178 (31), 177 (14), 176 (11), 165 (14).
Остеопротекторное, гипохолестеринемическое и утеротропное действие стероидов (I), (II) и (III) исследовали в опытах на овариэктомированных крысах линии Wistar по модифицированному методу Kalu [13] в условиях, предложенных в работах [11, 14]. В качестве эталонного соединения использовали 17α-этинилэстрадиол, применяемый в медицинской практике. В таблице в качестве примера представлены результаты исследования стероида (I), статистически обработанные по методу Стьюдента.The osteoprotective, hypocholesterolemic and uterotropic effects of steroids (I), (II) and (III) were studied in experiments on ovariectomized Wistar rats using the modified Kalu method [13] under the conditions proposed in [11, 14]. 17α-ethinyl estradiol used in medical practice was used as a reference compound. The table shows as an example the results of a study of steroid (I), statistically processed by the student method.
Представленные данные свидетельствуют о наличии у стероида (I) остеопротекторной и гипохолестеринемической активности при пониженном утеротропном действии, что является преимуществом по сравнению с эталонным соединением - 17α-этинилэстрадиолом.The presented data indicate the presence of osteoprotective and hypocholesterolemic activity in steroid (I) with a reduced uterotropic effect, which is an advantage compared to the reference compound 17α-ethinyl estradiol.
Заявленное изобретение, как показывают результаты проведенных в Санкт-Петербургском государственном университете исследований, достигает указанный технический результат и позволяет синтезировать 3-метокси-2-фтор-18-этил-8α-гона-1,3,5(10)-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью. Изобретение - 3-метокси-2-фтор-18-этил-8α-гона-1,3,5(10)-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, - может быть применено в медицине для заместительной гормональной терапии.The claimed invention, as shown by the results of studies conducted at St. Petersburg State University, achieves the indicated technical result and allows the synthesis of 3-methoxy-2-fluoro-18-ethyl-8α-gon-1,3,5 (10) -trienes having osteoprotective and hypocholesterolemic activity. The invention - 3-methoxy-2-fluoro-18-ethyl-8α-gona-1,3,5 (10) -trienes with osteoprotective and hypocholesterolemic activity, can be used in medicine for hormone replacement therapy.
Источники информацииInformation sources
1. Gadducci A., Biglia N., Sismondi P., Generazzini A.R. // Gynecological Endocrinology. 2005. V.20. P.343-360.1. Gadducci A., Biglia N., Sismondi P., Generazzini A.R. // Gynecological Endocrinology. 2005. V.20. P.343-360.
2. Beral V. & Million Women Study Collaborators. II Lancet. 2003. V.362. P.419-427.2. Beral V. & Million Women Study Collaborators. II Lancet. 2003. V.362. P.419-427.
3. Beral V., Bull D., Reeves G. & Million Women Study Collaborators. // Lancet. 2005. V.365. P.1543-1551.3. Beral V., Bull D., Reeves G. & Million Women Study Collaborators. // Lancet. 2005. V.365. P.1543-1551.
4. Bushnell C.D. // Lancet Neurology. 2005. V.4. P.743-752.4. Bushnell C.D. // Lancet Neurology. 2005. V.4. P.743-752.
5. LiehrJ. G. II Mol. Pharm. 1983. V.23. P.278-281.5. LiehrJ. G. II Mol. Pharm. 1983. V.23. P.278-281.
6. Pat. USA N4522758 (1985) - Chem. Abstr. 1985. V.103. 123790k.6. Pat. USA N4522758 (1985) - Chem. Abstr. 1985. V. 103. 123790k.
7. Utne Т., Jobson R.B., Babson R.D. // J. Org. Chem., 1968, 33 (6), 2469-2473.7. Utne T., Jobson R. B., Babson R. D. // J. Org. Chem., 1968, 33 (6), 2469-2473.
8. Diorazio L.J., Clough J.M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1992. P.421-425.8. Diorazio L.J., Clough J.M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1992. P. 421-425.
9. Schafer J.I.M., Liu H., Tonetti D.A., Jordan V.C. II Cancer Research. 1999. V.59. P.4308-4313.9. Schafer J.I.M., Liu H., Tonetti D.A., Jordan V.C. II Cancer Research. 1999. V. 59. P. 4308-4313.
10. PCT Int. Appl. WO 01 32680 - Chem. Abstr. 2001. V.134. 326662h.10. PCT Int. Appl. WO 01 32680 - Chem. Abstr. 2001. V.134. 326662h.
11. Белов В.Н., Дудкин В.Ю., Урусова Е.А., Старова Г.Л., Селиванов С.И, Николаев С.В., Ещенко Н.Д., Морозкина С.Н., Шавва А.Г. // Биоорг. химия. 2007. Т.33. №3. С.315-323.11. Belov V.N., Dudkin V.Yu., Urusova E.A., Starova G.L., Selivanov S.I., Nikolaev S.V., Yeshenko N.D., Morozkina S.N., Shavva A.G. // Bioorg. chemistry. 2007.V. 33. Number 3. S.315-323.
12. Егоров М.С., Селиванов С.К, Шавва А.Г. // ЖОрХ. 2003. Т.39. Вып.2. С.217-223.12. Egorov M.S., Selivanov S.K., Shavva A.G. // ZhORKh. 2003.V. 39. Issue 2. S.217-223.
13. Kalu D.N. // Bone Miner. 1991. V.15. P.175-192.13. Kalu D.N. // Bone Miner. 1991. V.15. P.175-192.
14. Морозкина С.Н., Егоров М.С., Елисеев И.И., Селиванов С.И., Ещенко Н.Д., Путилина Ф.Е., Вилкова В.А., Захарова Л.И., Шавва А.Г. // Вестник Санкт-Петербургского ун-та. 2009. Серия 4. Вып.2. С.126-134.14. Morozkina S.N., Egorov M.S., Eliseev I.I., Selivanov S.I., Yeshenko N.D., Putilina F.E., Vilkova V.A., Zakharova L.I., Shavva A.G. // Bulletin of St. Petersburg University. 2009. Series 4. Issue 2. S.126-134.
Claims (1)
а) R1=H, R2=OAc;
б) R1=H, R2=OEt;
в) R1+R2:=O,
обладающие остеопротекторным и гипохолестеринемическим действием при пониженной утеротропной активности. 3-Methoxy-2-fluoro-18-ethyl-8α-gona-1,3,5 (10) -trienes of the general formula
a) R 1 = H, R 2 = OAc;
b) R 1 = H, R 2 = OEt;
c) R 1 + R 2 : = O,
possessing osteoprotective and hypocholesterolemic action with reduced uterotropic activity.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009143640/04A RU2418000C1 (en) | 2009-11-26 | 2009-11-26 | 3-METHOXY-2-FLUORO-18-ETHYL-8α-GONA-1,3,5( 10 )-TRIENES, HAVING OSTEOPROTECTOR AND HYPOCHOLESTEREMIC ACTIVITY |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009143640/04A RU2418000C1 (en) | 2009-11-26 | 2009-11-26 | 3-METHOXY-2-FLUORO-18-ETHYL-8α-GONA-1,3,5( 10 )-TRIENES, HAVING OSTEOPROTECTOR AND HYPOCHOLESTEREMIC ACTIVITY |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2418000C1 true RU2418000C1 (en) | 2011-05-10 |
Family
ID=44732624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009143640/04A RU2418000C1 (en) | 2009-11-26 | 2009-11-26 | 3-METHOXY-2-FLUORO-18-ETHYL-8α-GONA-1,3,5( 10 )-TRIENES, HAVING OSTEOPROTECTOR AND HYPOCHOLESTEREMIC ACTIVITY |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2418000C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4522758A (en) * | 1983-12-22 | 1985-06-11 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 2-fluoro-17β-estradiol |
| WO2001032680A2 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-10 | Schering Aktiengesellschaft | 18-nor-steroids as selectively active estrogens |
-
2009
- 2009-11-26 RU RU2009143640/04A patent/RU2418000C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4522758A (en) * | 1983-12-22 | 1985-06-11 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 2-fluoro-17β-estradiol |
| WO2001032680A2 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-10 | Schering Aktiengesellschaft | 18-nor-steroids as selectively active estrogens |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LIEHR J.G. // Mol. Pharm. 1983, v.23, p.278-281. UTNE T. et al // J. Org. Chem., 1968, 33 (6), p.2469-2473. * |
| БЕЛОВ В.Н., ДУДКИН В.Ю. и др. // Биоорг. химия, 2007, 33, №3, с.315-323. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rao et al. | Chemical modifications of natural triterpenes—glycyrrhetinic and boswellic acids: evaluation of their biological activity | |
| US11066437B2 (en) | Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives | |
| Suksamrarn et al. | Diarylheptanoids, new phytoestrogens from the rhizomes of Curcuma comosa: Isolation, chemical modification and estrogenic activity evaluation | |
| Kumar et al. | Synthesis of 2-alkoxy and 2-benzyloxy analogues of estradiol as anti-breast cancer agents through microtubule stabilization | |
| CZ301216B6 (en) | Pregnane anionic compounds, process for preparing thereof and their use | |
| Parihar et al. | Synthesis of combretastatin A4 analogues on steroidal framework and their anti-breast cancer activity | |
| MX2014006910A (en) | 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, and use thereof to produce drugs. | |
| WO2004073612A2 (en) | Estrogen receptor modulators | |
| D'yakonov et al. | Catalytic cyclometallation in steroid chemistry V: Synthesis of hybrid molecules based on steroid oximes and (5Z, 9Z)-tetradeca-5, 9-dienedioic acid as potential anticancer agents | |
| DeBerardinis et al. | Vitamin D3 analogues that contain modified A-and seco-B-rings as hedgehog pathway inhibitors | |
| D'yakonov et al. | Catalytic cyclometallation in steroid chemistry VI: Targeted synthesis of hybrid molecules based on steroids and tetradeca-5Z, 9Z-diene-1, 14-dicarboxylic acid and study of their antitumor activity | |
| JP6456373B2 (en) | 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor with therapeutic activity as an estratrienthiazole derivative | |
| Córdoba et al. | Antiangiogenic versus cytotoxic activity in analogues of aeroplysinin-1 | |
| Zhang et al. | Efficient synthesis of morolic acid and related triterpenes starting from betulin | |
| Garrido et al. | Cytotoxic effect of novel dehydroepiandrosterone derivatives on different cancer cell lines | |
| US6784170B2 (en) | Synthesis of anti-estrogenic and other therapeutic steroids from 21-hydroxy-19-norpregna-4-en-3-one | |
| RU2418000C1 (en) | 3-METHOXY-2-FLUORO-18-ETHYL-8α-GONA-1,3,5( 10 )-TRIENES, HAVING OSTEOPROTECTOR AND HYPOCHOLESTEREMIC ACTIVITY | |
| EP1226155A2 (en) | 18-nor-steroids as selectively active estrogens | |
| WO2020018997A1 (en) | 3,4-thiazolo steroids and methods of making and using the same | |
| Izzo et al. | Synthesis of potentially anti-inflammatory IPL576, 092-contignasterol and IPL576, 092-manoalide hybrids | |
| Milić et al. | Synthesis and antiproliferative activity of A-ring aromatised and conduritol-like steroidal compounds | |
| Cao et al. | Metabolites identification of 17α-methyltestosterone mediated by Aspergillus niger RG13B1 and their cytotoxicity on cancer cells | |
| USRE42132E1 (en) | Antitumoral D-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2-substituted sulfamates | |
| US10064837B1 (en) | Abietic acid derivatives as anti-tumor agents | |
| Ibrahim-Ouali et al. | First synthesis of thia steroids from cholic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171127 |