RU2408379C2 - Anti-inflammatory and antineoplastic anticoagulant - Google Patents
Anti-inflammatory and antineoplastic anticoagulant Download PDFInfo
- Publication number
- RU2408379C2 RU2408379C2 RU2009107800/15A RU2009107800A RU2408379C2 RU 2408379 C2 RU2408379 C2 RU 2408379C2 RU 2009107800/15 A RU2009107800/15 A RU 2009107800/15A RU 2009107800 A RU2009107800 A RU 2009107800A RU 2408379 C2 RU2408379 C2 RU 2408379C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- heparin
- inflammatory
- compound
- activity
- anticoagulant
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title abstract 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 29
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 13
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 abstract description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 abstract description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NCCS(O)(=O)=O.NCCS(O)(=O)=O HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 4
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 4
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000614095 Homo sapiens Proton-activated chloride channel Proteins 0.000 description 2
- 102100040631 Proton-activated chloride channel Human genes 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 231100000420 gastrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение предназначено для использования в медицине и касается средства, обладающего антикоагулянтным, противовоспалительным и противоопухолевым свойствами.The invention is intended for use in medicine and relates to agents having anticoagulant, anti-inflammatory and antitumor properties.
Заявляемое средство является конъюгатом (I) гепарина и 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина) (Понеделькина И.Ю., Одиноков В.Н., Лукина Е.С. Сибагатуллин Н.Г., Суфияров И.Ф., Серик Е.М., Джемилев У.М. Способ получения конъюгатов гепарина. // Пат. № 2298406), относится к классу гликозаминогликанов (ГАГ), которые известны своей высокой биологической активностью.The inventive tool is a conjugate of (I) heparin and 2-aminoethanesulfonic acid (taurine) (Ponedelkina I.Yu., Odinokov V.N., Lukina E.S. Sibagatullin N.G., Sufiyarov I.F., Serik E.M. ., Dzhemilev UM. The method of producing heparin conjugates. // Pat. No. 2298406), belongs to the class of glycosaminoglycans (GAG), which are known for their high biological activity.
В организме ГАГ являются компонентом внеклеточного матрикса и выполняют регуляторные функции, взаимодействуя с внеклеточными макромолекулами, белками плазмы крови, компонентами клеточной мембраны, внутриклеточными структурами [Sugahara К., Kitagawa H. Recent advances in the study of the biosynthesis and functions of sulfated glycosaminoglycans // Curr. Opin. Struct. Biol., 2000. - V.10 (5). - P.518-527; Vieira T.C., Costa-Filho A., Salgado N.C., Allodi S., Valente A.P., Nasciutti L.E., Silva L.C. Acharan sulfate, the new glycosaminoglycan from Achatina fulica Bowdich 1822. Structural heterogeneity, metabolic labeling and localization in the body, mucus and the organic shell matrix // Eur. J. Biochem., 2004. - V.271. - P.845-854]. В частности, гепарин (II) является кофактором антитромбина III и вместе с ним ингибирует активность тромбина, факторов IXa, Ха, XIa и XIIa системы свертывания крови, калликреина [Марри Р., Греннер Д., Мейес П. и др. Биохимия человека: В 3 т. Т.2. Пер. с англ. - М.: Мир, 1993].In the body, GAGs are a component of the extracellular matrix and perform regulatory functions by interacting with extracellular macromolecules, plasma proteins, components of the cell membrane, intracellular structures [Sugahara K., Kitagawa H. Recent advances in the study of the biosynthesis and functions of sulfated glycosaminoglycans // Curr. Opin. Struct. Biol., 2000 .-- V.10 (5). - P.518-527; Vieira T.C., Costa-Filho A., Salgado N.C., Allodi S., Valente A.P., Nasciutti L.E., Silva L.C. Acharan sulfate, the new glycosaminoglycan from Achatina fulica Bowdich 1822. Structural heterogeneity, metabolic labeling and localization in the body, mucus and the organic shell matrix // Eur. J. Biochem., 2004 .-- V.271. - P.845-854]. In particular, heparin (II) is a cofactor of antithrombin III and together with it inhibits the activity of thrombin, factors IXa, Xa, XIa and XIIa of the blood coagulation system, kallikrein [Murray R., Grenner D., Meyes P. et al. Human biochemistry: In 3 t. T. 2. Per. from English - M .: Mir, 1993].
Гепарин участвует в клеточной пролиферации, стимулирует миграцию эндотелиальных клеток в капиллярах, образует электростатические комплексы с белками-регуляторами воспаления, принимает участие в контроле рецепторных взаимодействий, имеются данные о наличии у гепарина иммуномоделирующей активности [Иммунология: В 3 т. Т.3. Пер. с англ. / Под ред. У.Пола. - М.: Мир, 1987-1989. - С.170-231]. Известно о способности гепарина воздействовать на каскад комплемента, который принимает активное участие в развитии воспалительной реакции [Галебская Л.В., Соловцова И.Л., Рюмина Е.В. Модификация протеолитического каскада комплемента под действием экзогенного гепарина // Вопр. медицинской химии. 2001. - Т.47. - № 1. - С.91-97].Heparin is involved in cell proliferation, stimulates the migration of endothelial cells in the capillaries, forms electrostatic complexes with protein-regulators of inflammation, takes part in the control of receptor interactions, there is evidence of the presence of immunomodulating activity in heparin [Immunology: B 3 T. T.3. Per. from English / Ed. U. Paul. - M.: Mir, 1987-1989. - S. 170-231]. It is known about the ability of heparin to influence the cascade of complement, which takes an active part in the development of the inflammatory reaction [Galebskaya L.V., Solovtsova I.L., Ryumina E.V. Modification of the proteolytic complement cascade under the action of exogenous heparin // Vopr. medical chemistry. 2001. - T. 47. - No. 1. - S.91-97].
Известно, что биологическая активность гепарина зависит от степени сульфатированности молекулы. Наличие большого количества сульфатных групп придает существенный отрицательный заряд молекулам гепарина, что облегчает избирательное связывание с активными центрами рецепторных белков [Essentials of Glycobiology / Edit. by Varki A., Cummings R., Esko J., Freeze H. et al. - La Jolla, California: CSHL Press, 1991. - 653 p.; Ishida K., Wierzba M.K., Teruya Т., Simizu S., Osada H. Novel heparin sulfate mimetic compounds as antitumor agents. // Chem. Biol. 2004. - V.11. - P.367-377]. Дополнительные возможности для усиления биологической активности гепарина открываются в результате введения в его молекулу различных фармакофорных групп, что не только обеспечивает комплексное действие конъюгата, но и повышает биодоступность фармакофоров. Высокая перспективность данного подхода была показана на конъюгатах нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с аминокислотами - ибупрофен-лизин, индометацин-фенилаланин, индометацин-глицин и др. Было установлено, что некоторые конъюгаты природных аминокислот с НПВС не уступают по активности исходным противовоспалительным препаратам, в десятки раз менее токсичны и не обладают гастротоксичностью [Аникина Л.В. Биологическая активность амидов индометацина, напроксена, ибупрофена и природных аминокислот. Диссер. на соиск. уч. ст. к.б.н. - Томск, 2002]. Использование аминокислот для модификации природных ГАГ через образование амидной связи по карбоксильной группе остатка уроновой кислоты обеспечивает образование устойчивых и в то же время высокоактивных конъюгатов ГАГ с новыми биологическими свойствами.The biological activity of heparin is known to depend on the degree of sulfation of the molecule. The presence of a large number of sulfate groups gives a significant negative charge to heparin molecules, which facilitates selective binding to the active centers of receptor proteins [Essentials of Glycobiology / Edit. by Varki A., Cummings R., Esko J., Freeze H. et al. - La Jolla, California: CSHL Press, 1991 .-- 653 p .; Ishida K., Wierzba M.K., Teruya T., Simizu S., Osada H. Novel heparin sulfate mimetic compounds as antitumor agents. // Chem. Biol. 2004. - V.11. - P.367-377]. Additional opportunities for enhancing the biological activity of heparin are opened as a result of the introduction of various pharmacophore groups into its molecule, which not only provides the complex effect of the conjugate, but also increases the bioavailability of pharmacophores. The high promise of this approach was shown on conjugates of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) with amino acids - ibuprofen-lysine, indomethacin-phenylalanine, indomethacin-glycine, etc. It was found that some conjugates of natural amino acids with NSAIDs are not inferior in activity to the original anti-inflammatory drugs, in dozens of times less toxic and do not have gastrotoxicity [Anikina L.V. Biological activity of amide indomethacin, naproxen, ibuprofen and natural amino acids. Disser. for a job. student Art. Ph.D. - Tomsk, 2002]. The use of amino acids to modify natural GAG through the formation of an amide bond at the carboxyl group of the uronic acid residue provides the formation of stable and at the same time highly active GAG conjugates with new biological properties.
В этой связи перспективным фармакофором для модификации гепарина являяется серусодержащая 2-аминоэтансульфоновая кислота - таурин (III), который является продуктом метаболизма цистеина и метионина.In this regard, a sulfur-containing 2-aminoethanesulfonic acid, taurine (III), which is a product of the metabolism of cysteine and methionine, is a promising pharmacophore for the modification of heparin.
Таурин является модулятором большого числа физиологических процессов в организме, принимает участие в синтезе других аминокислот, обмене натрия, калия, кальция и магния. Он также действует как нейромедиатор, оказывает прямое кардиотоническое действие и сосудорасширяющий эффект за счет влияния на синтез простациклинов, снижает агрегацию тромбоцитов, замедляет гипергликемический апоптоз эндотелиоцитов. Таурин также входит в состав основного компонента желчи, где осуществляет конъюгацию желчных кислот, предотвращая холестаз. Из литературных данных также известно о мембраностабилизирующем и антиоксидантном действии таурина [Lourenco R., Camilo M.E. Taurine: a conditionally essential amino acid in humans? An overview in health and disease. Nutr. Hosp., 2002. - V.17 (6). - P.262-270].Taurine is a modulator of a large number of physiological processes in the body, takes part in the synthesis of other amino acids, the metabolism of sodium, potassium, calcium and magnesium. It also acts as a neurotransmitter, has a direct cardiotonic effect and a vasodilating effect due to the effect on the synthesis of prostacyclins, reduces platelet aggregation, slows down hyperglycemic apoptosis of endotheliocytes. Taurine is also part of the main component of bile, where it conjugates bile acids, preventing cholestasis. From the literature data it is also known about the membrane-stabilizing and antioxidant effects of taurine [Lourenco R., Camilo M.E. Taurine: a conditionally essential amino acid in humans? An overview in health and disease. Nutr. Hosp., 2002 .-- V.17 (6). - P.262-270].
Задачей изобретения является расширение спектра терапевтического действия потенциального лекарственного средства. Она решается применением конъюгата (I) гепарина с 2-аминоэтансульфоновой кислотой (таурином) в качестве антикоагулянтного средства с противовоспалительной и противоопухолевой активностью.The objective of the invention is to expand the therapeutic spectrum of a potential drug. It is solved by the use of conjugate (I) of heparin with 2-aminoethanesulfonic acid (taurine) as an anticoagulant with anti-inflammatory and antitumor activity.
Конъюгат (I) и способ его получения известны. Гепарин извлекают из фармакопейного препарата путем осаждения в этанол (содержание серы - 13.9-14.6%, соотношение сахаридных звеньев с NHSO3H и NHAc-группами - 70-80/20-30). Конъюгат (I) синтезируют по приведенной в работе методике, заключающейся в реакции гепарина (II) с таурином III в водной среде в присутствии 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (КДИ) как конденсирующего реагента, рН 4.7-4.8, Т 20-25°С, 1 ч, соотношение реагентов (II):(III):КДИ=1:1.5:5 (Пат. РФ № 2298406). Содержание остатков таурина в конъюгате (I) ~50% мол. в расчете на дисахаридное звено.Conjugate (I) and a method for its preparation are known. Heparin is extracted from the pharmacopoeial preparation by precipitation into ethanol (sulfur content - 13.9-14.6%, the ratio of saccharide units to NHSO 3 H and NHAc groups - 70-80 / 20-30). The conjugate (I) is synthesized according to the method described in the reaction consisting in the reaction of heparin (II) with taurine III in an aqueous medium in the presence of 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (CDI) as a condensing reagent, pH 4.7 -4.8, T 20-25 ° C, 1 h, the ratio of reagents (II) :( III): CDI = 1: 1.5: 5 (US Pat. RF No. 2298406). The content of taurine residues in the conjugate (I) is ~ 50 mol%. calculated on the disaccharide link.
Аналогом заявленного соединения по антикоагулянтному действию является фармакопейный гепарин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - M.: Новая волна, 2006. С.475-477].An analogue of the claimed compounds for anticoagulant action is pharmacopoeial heparin [Mashkovsky M.D. Medicines - M .: New Wave, 2006. S. 475-477].
Биологическая активность соединения (I) изучалась путем определения противосвертывающего, противовоспалительного и противоопухолевого действия. В качестве препарата сравнения с антикоагулянтным действием брали фармакопейный гепарин (5000 ЕД в 1 мл; ОАО "Синтез"). Референсным препаратом с противовоспалительным эффектом являлся ибупрофен (таблетки в оболочке по 0.2 г, ОАО "Татхимфармпрепараты"). В качестве эталона противоопухолевого действия использовали стандартную схему полихимиотерапии АСОР (циклофосфан, доксорубицин, винкристин и преднизолон) [Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей - СПб.: Сотис, 1999. С.105]. Статистическую обработку данных проводили методами параметрической статистики с использованием пакета программ "Statistika 6.0". Результаты считали достоверными при р<0,05 по критерию Стьюдента.The biological activity of compound (I) was studied by determining the anticoagulant, anti-inflammatory and antitumor effects. As a comparison drug with anticoagulant action, pharmacopoeial heparin (5000 IU in 1 ml; OJSC "Synthesis") was taken. The reference drug with an anti-inflammatory effect was ibuprofen (0.2 g coated tablets, OAO Tatkhimpharmpreparaty). As a standard for antitumor activity, the standard ACOP polychemotherapy regimen (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone) was used [M. Gershanovich, V. Filov, M. A. Akimov, A. A. Akimov. Introduction to the pharmacotherapy of malignant tumors - St. Petersburg: Sotis, 1999. P.105]. Statistical data processing was performed using parametric statistics methods using the Statistika 6.0 software package. The results were considered reliable at p <0.05 by student criterion.
Антикоагулянтную активность соединения (I) определяли через 20 мин после его внутрибрюшинного введения (доза 50 мг/кг) путем определения протромбинового времени по стандартной методике с использованием набора реактивов "Техпластин-тест" ("Технология-стандарт") и коагулометра "clot 1A" ("Hospitex"). Препарат сравнения - гепарин - вводили аналогичным способом в дозах 5 и 50 мг/кг. Контрольным животным вводили эквивалентный объем физиологического раствора. Установлено, что соединение I превосходит фармакопейный гепарин по противосвертывающей активности (таблица 1).The anticoagulant activity of compound (I) was determined 20 minutes after its intraperitoneal administration (dose of 50 mg / kg) by determining prothrombin time using a standard method using the Tehplastin-test reagent kit (Technology-Standard) and the clot 1A coagulometer ("Hospitex"). The comparison drug heparin was administered in a similar manner at doses of 5 and 50 mg / kg. The control animals were injected with an equivalent volume of saline. It was found that compound I is superior to pharmacopoeial heparin in anticoagulant activity (table 1).
Для определения противовоспалительной активности использовали стандартные модели воспаления, вызванного каррагенином и гистамином [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум, 2000. С.240]. Соединение (I) вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг. Препарат сравнения ибупрофен (таблетки в оболочке по 0,2 г, ОАО "Татхимфармпрепараты") вводили тем же способом в дозах 15 и 50 мг/кг. Противовоспалительный эффект оценивали по уменьшению, по сравнению с контролем, индекса отека, который рассчитывали в процентах как отношение разности здоровой и воспаленной лапы к массе здоровой. Результаты, полученные на обеих моделях, свидетельствуют о высокой противовоспалительной активности соединения I, сравнимой с активностью ибупрофена (таблицы 2, 3).To determine the anti-inflammatory activity, standard models of inflammation caused by carrageenin and histamine were used [Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. M .: Remedium, 2000. P.240]. Compound (I) was administered intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg. The ibuprofen reference drug (0.2 g coated tablets, Tatkhimpharmpreparat OJSC) was administered in the same manner at doses of 15 and 50 mg / kg. The anti-inflammatory effect was evaluated by reducing, compared with the control, the edema index, which was calculated as a percentage as the ratio of the difference between a healthy and inflamed paw to a healthy mass. The results obtained in both models indicate a high anti-inflammatory activity of compound I, comparable with the activity of ibuprofen (tables 2, 3).
Исследование противоопухолевой активности проводили на мышах с перевиваемой карциномой легких Льюис. Соединение I вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в растворе 0,9% хлорида натрия с эмульгатором Tween 80. Группе сравнения вводили однократно парентерально комплекс противоопухолевых препаратов (доксорубицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон), контрольным мышам - раствор 0,9% хлорида натрия с эмульгатором Tween 80. Противоопухолевый эффект определяли по динамике изменения объема первичных узлов, а также по индексу торможения роста опухоли, который определяли как отношение разности массы опухоли в контрольной и опытной группах к массе опухоли в контроле. Установлено, что соединение I обладает значимой противоопухолевой активностью, сравнимой с эффектом противоопухолевых препаратов, применяемых по схеме АСОР (таблицы 4, 5).A study of antitumor activity was performed in mice with transplantable Lewis lung carcinoma. Compound I was administered once intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg in a solution of 0.9% sodium chloride with a Tween 80 emulsifier. The control group was administered once a parenteral complex of anticancer drugs (doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, prednisolone), and 0.9% solution of control mice sodium chloride with Tween 80 emulsifier. The antitumor effect was determined by the dynamics of changes in the volume of the primary nodes, as well as by the tumor growth inhibition index, which was determined as the ratio of the difference in tumor mass in the control and experimental groups to ma Behold the tumor in the control group. It was found that compound I has significant antitumor activity comparable to the effect of antitumor drugs used according to the ACOP scheme (tables 4, 5).
Таким образом, новое соединение - конъюгат гепарина с таурином формулы (I) - можно рассматривать как перспективный антикоагулянтный агент, обладающий противовоспалительным и противоопухолевым свойствами.Thus, the new compound - the conjugate of heparin with taurine of the formula (I) - can be considered as a promising anticoagulant agent with anti-inflammatory and antitumor properties.
Данное изобретение иллюстрируется примерами.The invention is illustrated by examples.
Пример 1. Исследование антикоагулянтного действия соединения I.Example 1. The study of the anticoagulant effect of compound I.
Эксперимент проводили на беспородных мышах массой 25-30 г (по 6 особей в группе). Соединение I вводили внутрибрюшинно в растворе 0,9% хлорида натрия с эмульгатором Tween 80 в дозе 50 мг/кг (молярная доля гепарина в соединении I - 39,4). Референсным препаратом являлся фармакопейный гепарин (раствор гепарина с активностью 5000 ЕД в 1 мл; ОАО "Синтез"), который вводили аналогично двум группам мышей в дозах 5 и 50 мг/кг (1 мг = 130 ЕД). Обе дозы лежат в интервале рекомендуемых терапевтических доз для человека (3340 и 33400 ЕД соответственно) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2006. С.475-477]. Раствор гепарина готовили путем разведения стандартного препарата физиологическим раствором до необходимой концентрации и вводили внутрибрюшинно по 0.2 мл/10 г массы. Контрольным животным вводили эквивалентный объем физиологического раствора с эмульгатором Tween 80. Через 20 мин после введения агентов животных умерщвляли путем мгновенной декапитации. Собранную кровь стабилизировали цитратом натрия (9:1), центрифугировали в течение 7 мин при 1000 об/мин. Полученную плазму повторно центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин и определяли протромбиновое время с использованием набора реактивов "Техпластин-тест" ("Технология-стандарт") и коагулометра "clot 1А" ("Hospitex") по стандартной методике.The experiment was carried out on outbred mice weighing 25-30 g (6 animals per group). Compound I was administered intraperitoneally in a solution of 0.9% sodium chloride with Tween 80 emulsifier at a dose of 50 mg / kg (the molar fraction of heparin in compound I was 39.4). The reference drug was pharmacopoeial heparin (heparin solution with an activity of 5000 IU in 1 ml; Synthesis OJSC), which was administered analogously to two groups of mice at doses of 5 and 50 mg / kg (1 mg = 130 IU). Both doses are in the range of recommended therapeutic doses for humans (3340 and 33400 units, respectively) [Mashkovsky M.D. Medicines M.: New wave, 2006. S. 475-477]. A heparin solution was prepared by diluting the standard preparation with physiological saline to the required concentration and 0.2 ml / 10 g of mass was administered intraperitoneally. The control animals were injected with an equivalent volume of physiological saline with Tween 80 emulsifier. 20 minutes after the administration of the agents, the animals were killed by instant decapitation. The collected blood was stabilized with sodium citrate (9: 1), centrifuged for 7 min at 1000 rpm. The resulting plasma was re-centrifuged for 15 min at 3000 rpm and the prothrombin time was determined using the Techplastin-test reagent kit (Technology Standard) and the clot 1A coagulometer (Hospitex) according to the standard method.
В табл.1 приведены значения протромбинового времени, отражающие антикоагулянтные свойства агентов.Table 1 shows the values of prothrombin time reflecting the anticoagulant properties of agents.
Сравнение данных показывает, что антикоагулянтная активность соединения I превышает эффект референс препарата в дозах 5 и 50 мг/кг соответственно в 2 и в 1.2 раза. Таким образом, соединение I превосходит фармакопейный гепарин по противосвертывающей активности.A comparison of the data shows that the anticoagulant activity of compound I exceeds the reference effect of the drug in doses of 5 and 50 mg / kg, respectively, 2 and 1.2 times. Thus, compound I is superior to pharmacopoeial heparin in anticoagulant activity.
Пример 2. Исследование противовоспалительного действия соединения I на каррагениновой модели воспаления.Example 2. The study of the anti-inflammatory effect of compound I on a carrageenan model of inflammation.
В опыте использовали 72 беспородных мышей самцов массой 22-28 г. Животных делили на 4 группы. Соединение I вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в растворе хлорида натрия 0,9% с эмульгатором Tween 80 (за три приема). В качестве референс препарата использовали противовоспалительный препарат ибупрофен (таблетки в оболочке по 0,2 г, ОАО "Татхимфармпрепараты") в дозах 15 и 50 мг/кг с аналогичным режимом введения. Доза 50 мг/кг является действующей дозой ибупрофена у мышей [Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М.: Медицина, 1998. С.52]. Контрольным животным вводили эквивалентный объем физиологического раствора.In the experiment, 72 outbred mice of males weighing 22-28 g were used. Animals were divided into 4 groups. Compound I was administered intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg in a 0.9% sodium chloride solution with Tween 80 emulsifier (in three doses). The anti-inflammatory drug ibuprofen (0.2 g coated tablets, OAO Tatkhimpharmpreparaty) at doses of 15 and 50 mg / kg with a similar administration regimen was used as the reference drug. A dose of 50 mg / kg is the current dose of ibuprofen in mice [Koll V.E., Syropyatov B.Ya. Doses of drugs and chemical compounds for laboratory animals. M .: Medicine, 1998. S.52]. The control animals were injected with an equivalent volume of saline.
Через 1 час после первого введения агентов (1/3 часть дозы) всем мышам субпланарно в подушечку задней лапы вводили 1% водный раствор каррагенина (флогоген) в объеме 0.05 мл. Введение агентов повторяли дважды с интервалами 1 час. Через 3 часа после последнего введения животных умерщвляли путем кранио-цервикальной дислокации, отсекали задние лапы ниже голеностопного сустава и определяли массу каждой. На основании этих данных рассчитывали индекс отека, который определяли в процентах как отношение разности масс здоровой и воспаленной лапы к массе здоровой. Противовоспалительный эффект оценивали по разнице индексов отека в контрольной и опытной группах. Результаты представлены в табл.2.1 hour after the first injection of agents (1/3 of the dose), all mice were subplanarly injected with a 1% aqueous solution of carrageenin (phlogogen) in a volume of 0.05 ml into the paw pad of the hind paw. The administration of agents was repeated twice at 1 hour intervals. 3 hours after the last injection, the animals were euthanized by craniocervical dislocation, the hind legs were cut off below the ankle joint and the weight of each was determined. Based on these data, the edema index was calculated, which was determined as a percentage as the ratio of the mass difference between healthy and inflamed paws to healthy mass. The anti-inflammatory effect was evaluated by the difference in the edema indices in the control and experimental groups. The results are presented in table.2.
Как видно из таблицы, введение соединения I вызвало достоверное снижение каррагенинового отека лапы у мышей. Отмеченный антифлогогенный эффект (35%) был выше, чем у фармакопейного ибупрофена в дозе 15 мг/кг (18%) и приближался к эффекту референс препарата в дозе 50 мг/кг (43%), что свидетельствует о выраженном противовоспалительном действии соединения I.As can be seen from the table, the administration of compound I caused a significant decrease in carrageenin paw edema in mice. The marked antiflogogenic effect (35%) was higher than that of pharmacopoeial ibuprofen at a dose of 15 mg / kg (18%) and was close to the effect of the drug reference at a dose of 50 mg / kg (43%), which indicates a pronounced anti-inflammatory effect of compound I.
Пример 3. Исследование противовоспалительного действия соединения I на гистаминовой модели воспаления.Example 3. The study of the anti-inflammatory effect of compound I on the histamine model of inflammation.
Гистаминовую модель воспаления воспроизводили аналогично описанной выше каррагениновой модели [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум. 2000. С.240]. В качестве флогогена использовали 0.1% водный раствор гистамина в объеме 0.05 мл.The histamine model of inflammation was reproduced similarly to the carrageenin model described above [Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. M .: Remedium. 2000. P.240]. A 0.1% aqueous solution of histamine in a volume of 0.05 ml was used as phlogogen.
В табл.3 приведены данные противовоспалительного эффекта агентов, полученные на гистаминовой модели.Table 3 shows the data on the anti-inflammatory effect of the agents obtained in the histamine model.
Сравнение данных показывает, что при воспалении, индуцированном гистамином, соединение I проявляет противовоспалительную активность, не уступающую эффекту референс препарата в действующей дозе 50 мг/кг (58% против 55%).Comparison of the data shows that with histamine-induced inflammation, compound I exhibits anti-inflammatory activity that is not inferior to the effect of the drug reference in the current dose of 50 mg / kg (58% versus 55%).
Пример 4. Исследование противоопухолевой активности соединения I на перевиваемой карциноме легких Льюис.Example 4. The study of the antitumor activity of compound I on transplantable Lewis lung carcinoma.
Мышам линии С57В 1/6 (30 шт.) производили внутримышечную перевивку суспензии 5×106 опухолевых клеток солидной карциномы легких Льюис в объеме 0.1 мл (перевивочный материал из коллекции опухолевых штаммов Института цитологии и генетики СО РАН). Соединение I вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в растворе 0.9% хлорида натрия с эмульгатором Tween 80. Группе сравнения вводили однократно парентерально комплекс противоопухолевых препаратов по стандартной схеме АСОР: доксорубицин (4 мг/кг), циклофосфан (50 мг/кг), винкристин (0.1 мг/кг), преднизолон (5 мг/кг). Контрольным мышам - раствор 0.9% хлорида натрия с эмульгатором Tween 80.1/6 C57B mice (30 pcs.) Were intramuscularly inoculated with a suspension of 5 × 10 6 tumor cells of solid Lewis lung carcinoma in a volume of 0.1 ml (inoculation material from the collection of tumor strains of the Institute of Cytology and Genetics SB RAS). Compound I was administered once intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg in a solution of 0.9% sodium chloride with a Tween 80 emulsifier. The comparison group was administered once parenterally the anticancer complex according to the standard ASOR scheme: doxorubicin (4 mg / kg), cyclophosphamide (50 mg / kg) , vincristine (0.1 mg / kg), prednisone (5 mg / kg). Control mice received a solution of 0.9% sodium chloride with Tween 80 emulsifier.
На 2-е, 3-й, 5-е, 7-е и 8-е сутки после введения определяли объем опухолей путем измерений размеров первичного узла по трем взаимно перпендикулярным направлениям. На 9-е сутки мышей умерщвляли дислокацией шейного отдела позвоночника и подсчитывали индекс торможения роста опухоли, который определяли как отношение разности массы опухоли в контрольной и опытной группах к массе опухоли в контроле.On the 2nd, 3rd, 5th, 7th and 8th day after administration, the volume of tumors was determined by measuring the size of the primary node in three mutually perpendicular directions. On the 9th day, mice were sacrificed by dislocation of the cervical spine and the tumor growth inhibition index was calculated, which was determined as the ratio of the difference in tumor mass in the control and experimental groups to the tumor mass in the control.
Изменение объемов трансплантатов карциномы легких Льюис под влиянием вводимых агентов показано в табл.4.The change in the volume of Lewis lung carcinoma grafts under the influence of the administered agents is shown in Table 4.
Установлено, что соединение I достоверно задерживало рост опухоли в течение 8 дней после введения. Величины индексов торможения роста опухоли для обеих групп, отражающие противоопухолевую активность, приведены в табл. 5.It was found that compound I significantly inhibited tumor growth for 8 days after administration. The values of the tumor growth inhibition indices for both groups, reflecting the antitumor activity, are given in table. 5.
Данные табл.5 показывают, что соединение I при однократном парентеральном введении в дозе 50 мг/кг проявляет заметное противоопухолевое действие, сравнимое с действием противоопухолевых препаратов, применяемых по схеме АСОР. Таким образом, показано, что соединение I обладает противоопухолевой активностью.The data in Table 5 show that, with a single parenteral administration at a dose of 50 mg / kg, it exhibits a noticeable antitumor effect, comparable to the action of antitumor drugs used according to the ACOP scheme. Thus, it was shown that compound I has antitumor activity.
Claims (1)
в качестве антикоагулянтного средства с противовоспалительной и противоопухолевой активностью. The use of a conjugate of heparin with 2-aminoethanesulfonic acid of the formula
as an anticoagulant with anti-inflammatory and antitumor activity.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009107800/15A RU2408379C2 (en) | 2009-03-04 | 2009-03-04 | Anti-inflammatory and antineoplastic anticoagulant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009107800/15A RU2408379C2 (en) | 2009-03-04 | 2009-03-04 | Anti-inflammatory and antineoplastic anticoagulant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009107800A RU2009107800A (en) | 2010-09-10 |
| RU2408379C2 true RU2408379C2 (en) | 2011-01-10 |
Family
ID=42800153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009107800/15A RU2408379C2 (en) | 2009-03-04 | 2009-03-04 | Anti-inflammatory and antineoplastic anticoagulant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2408379C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727063A (en) * | 1982-12-28 | 1988-02-23 | Sclavo | Depolymerized and supersulfated heparin, process for its preparation and pharmaceutical compositions |
| EP1731131A1 (en) * | 2004-03-29 | 2006-12-13 | Kringle Pharma Inc. | Hgf production accelerator containing heparin-like oligosaccharide |
| RU2298406C2 (en) * | 2005-02-28 | 2007-05-10 | Институт нефтехимии и катализа РАН | Method for preparing heparin conjugates |
-
2009
- 2009-03-04 RU RU2009107800/15A patent/RU2408379C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727063A (en) * | 1982-12-28 | 1988-02-23 | Sclavo | Depolymerized and supersulfated heparin, process for its preparation and pharmaceutical compositions |
| EP1731131A1 (en) * | 2004-03-29 | 2006-12-13 | Kringle Pharma Inc. | Hgf production accelerator containing heparin-like oligosaccharide |
| RU2298406C2 (en) * | 2005-02-28 | 2007-05-10 | Институт нефтехимии и катализа РАН | Method for preparing heparin conjugates |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| [он-лайн] [найдено 2009-12-22]. Найдено из базы данных PAJ. * |
| МИХАЙЛОВ И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. - СПб.: Фолиант, 2001, с.404-408, 475. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009107800A (en) | 2010-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11433136B2 (en) | Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof | |
| Liang et al. | Enzyme-assisted peptide folding, assembly and anti-cancer properties | |
| Wilkinson et al. | Inhibition of carbonic anhydrases with glycosyltriazole benzene sulfonamides | |
| Wu et al. | Self-assembled gemcitabine prodrug nanoparticles show enhanced efficacy against patient-derived pancreatic ductal adenocarcinoma | |
| EP3941481B1 (en) | Compositions comprising a phosphorus derivative of nicotinamide riboside and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide | |
| Gomez-Garcia et al. | Probing carbohydrate-lectin recognition in heterogeneous environments with monodisperse cyclodextrin-based glycoclusters | |
| WO2017162108A1 (en) | Pillararene complex, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| CN101940564A (en) | Water-soluble coenzyme Q10 combination and preparation method thereof | |
| CN114341148B (en) | Anti-aging and anti-inflammatory prodrugs and methods of use thereof | |
| US20220144880A1 (en) | Compositions comprising a phosphorus derivative of nicotinamide riboside and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide | |
| CN111840561B (en) | Application of S100A9 inhibitor in the preparation of medicaments for the treatment of pancreatitis | |
| Zhan et al. | Construction of GSH-triggered cationic fluoropolymers as two-in-one nanoplatforms for combined chemo-gene therapy | |
| CN101428016B (en) | Uses of di-indole methyl hydride and its derivant in treating rheumatoid arthritis | |
| CN110054660A (en) | A kind of preparation and application of the breast cancer targeting lipids material of fructose modification | |
| CN111205231B (en) | Lead compound as ANKRD22 inhibitor and application thereof | |
| RU2408379C2 (en) | Anti-inflammatory and antineoplastic anticoagulant | |
| WO1988000048A1 (en) | Drug for prophylaxis and treatment of hepatopathy | |
| CN104666247A (en) | Heparin-modified cleavable adriamycin liposome preparation and preparation method thereof | |
| Zhao et al. | Responsive calcium-derived nanoassemblies induce mitochondrial disorder to promote tumor calcification | |
| CN101926788B (en) | Cardiovascular/cerebral and ophthalmological medicines, and preparation and use thereof | |
| Oiry et al. | Synthesis and in vitro anti-HIV activity in human monocyte-derived macrophages of 2-oxothiazolidine-4 (R)-carboxylic acid derivatives | |
| ES2237683T3 (en) | MEDICINAL PRODUCT, CONTAINING AN EFFECT OF GLUTATION METABOLISM TOGETHER WITH ALPHA-LIPOIC ACID IN THE SUBSTITUTIVE THERAPY OF THE KIDNEY. | |
| Hao et al. | Platinum twin and triplet drugs improve chemoimmunotherapy | |
| Chen et al. | A novel multifunctional nanoparticles formed by molecular recognition between AS1411 aptamer and redox-responsive paclitaxel-nucleoside analogue prodrug for combination treatment of β-lapachone and paclitaxel | |
| De La Cruz et al. | Click, release, and fluoresce: in-vivo generation of CO with concomitant synthesis of a fluorescent reporter |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110305 |