RU2323006C2 - Фармацевтическая композиция - Google Patents
Фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2323006C2 RU2323006C2 RU2003136155/15A RU2003136155A RU2323006C2 RU 2323006 C2 RU2323006 C2 RU 2323006C2 RU 2003136155/15 A RU2003136155/15 A RU 2003136155/15A RU 2003136155 A RU2003136155 A RU 2003136155A RU 2323006 C2 RU2323006 C2 RU 2323006C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- iota
- carrageenan
- pharmaceutically active
- release
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 152
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 65
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 43
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 14
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 69
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 69
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 69
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- KZOCHEDMAHPYCK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 KZOCHEDMAHPYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRHUUZPSMQIWBQ-PELRDEGISA-N tert-butyl n-[2-[3-[(2s)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](O)CN1CC2CN(CC(C1)O2)CCNC(=O)OC(C)(C)C)OC1=CC=C(C#N)C=C1 JRHUUZPSMQIWBQ-PELRDEGISA-N 0.000 claims description 2
- LAMDSCRMEIOKJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[7-[3-(4-cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1C(O2)CN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 LAMDSCRMEIOKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEEVEFOISWRYMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[7-[4-(4-cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1C(O2)CN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 ZEEVEFOISWRYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 18
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 14
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 9
- -1 2,6-Difluoro-4 - [(methylsulphenyl) (methylthio) methyl] benzonitrile Chemical compound 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 8
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJENCCAVAIAGOF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 BJENCCAVAIAGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 102100027193 Twinkle mtDNA helicase Human genes 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 238000007745 plasma electrolytic oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YKPJCGLEIYYUEP-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-2,6-difluorophenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=C(F)C=C(C#N)C=C1F YKPJCGLEIYYUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGFKNUJLXOQZEK-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(F)=C(C#N)C(F)=C1 YGFKNUJLXOQZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUOLCSUKMUVDOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1C#N TUOLCSUKMUVDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- KFSUGKJDSATWCW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(2-fluoroethoxy)benzaldehyde Chemical compound FCCOC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 KFSUGKJDSATWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNVVWUCXMBDGHQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 YNVVWUCXMBDGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMSBBELFYSUAOR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 BMSBBELFYSUAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHODGINZNYIFEH-UHFFFAOYSA-M 3-fluoropropane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCCF JHODGINZNYIFEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BJXFKAAHNWGWCF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound NCC1=CC(F)=C(C#N)C(F)=C1 BJXFKAAHNWGWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUHIECZUTZAADK-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)-2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(CN=[N+]=[N-])=CC(F)=C1C#N SUHIECZUTZAADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000002389 essential drug Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 2
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOPSPVWHXFLHNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-cyano-3,5-difluorophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC(F)=C(C#N)C(F)=C1 MOPSPVWHXFLHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1C(O)=O JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)(methylthio)methane Chemical compound CSCS(C)=O OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNXYMVLSOMJLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SSNXYMVLSOMJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNHJUKWDHBXQOU-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-[methylsulfanyl(methylsulfinyl)methyl]benzonitrile Chemical compound CSC(S(C)=O)C1=CC(F)=C(C#N)C(F)=C1 LNHJUKWDHBXQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKYJMGXZXJYBS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(F)=C1F XFKYJMGXZXJYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010058279 Factor V Leiden mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 102000004032 Heparin Cofactor II Human genes 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- OKXGHXHZNCJMSV-UHFFFAOYSA-N nitro phenyl carbonate Chemical compound [O-][N+](=O)OC(=O)OC1=CC=CC=C1 OKXGHXHZNCJMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Фармацевтическая композиция для перорального введения содержит иота-каррагинан, один или более чем один нейтральный желатинирующий полимер и основный фармацевтически активный ингредиент. Нейтральный желатинирущий полимер представляет собой полиэтиленоксид, полиэтиленликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу или смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленоксида. Основный фармацевтически активный ингредиент предпочтительно представляет собой метопролол. Композиция по изобретению подавляет высвобождение основного фармацевтически активного ингредиента при кислом рН и создает независимый от рН профиль высвобождения. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 11 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей основный фармацевтически активный ингредиент, имеющий рН-зависимую растворимость, который подавляет высвобождение основного фармацевтически активного ингредиента из композиции при кислом рН (предпочтительно ниже рН 3) и предпочтительно обеспечивает по существу рН-независимое регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента в широком диапазоне рН в желудочно-кишечном тракте; способу производства указанной композиции и к ее применению в медицине.
Эффективные фармацевтические композиции с регулируемым высвобождением являются подходящими фармацевтическими продуктами, поскольку они дают возможность оптимизации лекарственной терапии, уменьшения частоты дозировки и минимизации нежелательных побочных эффектов. Однако разработка таких систем с регулируемым высвобождением является непростой задачей, особенно когда фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения и должна пройти через желудочно-кишечный тракт, который проявляет, среди других характеристик, большой разброс рН на протяжении всей длины.
Многие лекарственные средства, проявляющие основные свойства, ионизируются при низком рН и становятся значительно более растворимыми в этом диапазоне рН по сравнению с более нейтральным окружением. Это проявление рН-зависимой растворимости в желудочно-кишечном тракте может приводить к изменчивым профилям высвобождения лекарственного средства с сопутствующими проблемами биодоступности in vivo.
Описано несколько попыток преодолеть проблему рН-зависимой растворимости основных лекарств. Эти подходы включают в себя применение кишечно-растворимого полимера, который является нерастворимым при низком рН, для замедления высвобождения лекарственного средства в окружающей среде с низким рН (смотри, например, US 4968508 и A. Streubel et al. J. Controlled Release, 67, 101-110 (2000)) либо включение органической кислоты с низкой молекулярной массой для создания кислого рН микросреды внутри матрицы фармацевтической композиции, таким образом поддерживая растворимость лекарственного средства постоянной (смотри, например, К.Е.Gabr., Eur. J. Pharm. Biopharm., 38 (6), 199-202 (1992), и V.K. Thoma and Th. Zimmer, Pharm. Ind. 51 (1), 98-101 (1989)). Включение анионного полимера (например, альгината натрия), проявляющего рН-зависимую растворимость, в фармацевтическую композицию, которая также содержит нейтральный полимер, придает свойство нерастворимости и способность к гелеобразованию при низком рН, приводя к сильному диффузионному барьеру, который теоретически должен быть главным механизмом, замедляющим высвобождение лекарственного средства при низком рН [US 4792452; Р. Timmins et al. Pharmaceutical Development and Technology, 2 (1), 25-31 (1997)]. Другие способы включают в себя использование заряженных полимеров для воздействия на высвобождение лекарственного средства либо путем межионного взаимодействия с лекарственным средством [смотри С.Caramella et al. Pharm. Res. 14 (11), 531 (1997), H.Y.Park et al. Drug Delivery, 5 13-18 (1998), N.Caram-Lelham, Ph.D. thesis, Uppsala University (1996)], либо путем воздействия на способность к гелеобразованию и набухаемость этих полимеров [смотри К.М.Picker, Drug Dev. and Ind. Pharmacy, 25 (3) 339-346 (1999)]. Фармацевтические композиции, использованные здесь, обычно основаны на одном типе полимера.
В статье Baveja et al. Int J. Pharmaceutics 39, 39-45 (1987) показано, что когда полимер, не содержащий ионогенных групп (НРМС), смешан с анионным полимером (NaCMC), высвобождение замедлено. В статье Ranga Rao et al. Drug Dev. Ind Pharmacy, 14, 2299 (1988), описаны смеси метилцеллюлозы и NaCMC для получения различных профилей высвобождения. Смеси лямбда-каррагинана и активного ингредиента описаны в WO 99/21586.
Сообщали о комбинациях подходов для получения рН-независимого профиля высвобождения (смотри WO 96/26717, WO 99/29305 и WO 99/39698). Во всех этих трех публикациях описана трехкомпонентная матричная композиция, содержащая три полимера обычно с различной растворимостью в воде и набухаемостью. Состав этой композиции может варьировать, причем регулируются указанные свойства для получения регулируемых скоростей высвобождения. Два компонента включают в себя желатинирующий полимер со значительной рН-зависимой растворимостью, такой как альгинат натрия, и желатинирующий полимер с низкой или незначительной рН-зависимой растворимостью, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) или полиэтиленоксид. Третий компонент включает в себя либо кишечно-растворимый покрывающий полимер, такой как сополимер метакриловой кислоты (WO 96/26717); EUDRAGIT® L или S, которые представляют собой конкретные типы полимеров метакриловой кислоты (WO 99/29305); либо водонерастворимый полимер, такой как этилцеллюлоза (WO 99/39698). Однако эти подходы, в общем, не обеспечивают специфическую доставку основных лекарственных средств и зависят от полимеров типа полимеров для кишечно-растворимого покрытия или водонерастворимых полимеров, таких как полимер метакриловой кислоты, или рН-зависимого желатинирующего полимера, такого как альгинат натрия, для замедления высвобождения лекарственного средства при низких рН окружающей среды, по меньшей мере, частично.
Согласно настоящему изобретению предложенаая фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая иота-каррагинан, один или более чем один нейтральный желатинирующий полимер и основный фармацевтически активный ингредиент, причем эта композиция подавляет высвобождение из нее основного фармацевтически активного ингредиента при кислом рН (предпочтительно ниже рН 3, в частности примерно рН 1).
По существу рН-независимое высвобождение означает, что скорость высвобождения значительно замедлена при рН 1 и слегка повышена или не изменяется при рН 6,8, так что количество основного фармацевтически активного ингредиента, высвобождаемого в любой момент времени, становится менее рН-зависимым.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая иота-каррагинан, один или более чем один нейтральный желатинирующий полимер и основный фармацевтически активный ингредиент.
Иота-каррагинан предпочтительно присутствует в композиции по изобретению на уровне более 15% по массе. Иота-каррагинан имеет предпочтительно естественное происхождение. Один тип фармацевтического сорта иота-каррагинана (доступен от FMC Biopolymer) имеет вязкость не менее 5 сантипуаз (сП; 5 мПа·с), предпочтительно в диапазоне 5-10 сП (5-10 мПа·с; для 1,5% раствора, нагретого до 82°С, после чего вязкость измеряют при 75°С с помощью вискозиметра Брукфилда LV, снабженного шпинделем №1, работающим со скоростью 30 об/мин). Тип технического сорта иота-каррагинана (доступен от Fluka Biochemica) предпочтительно имеет вязкость не менее 14 мПа·с, для 0,3% водного раствора, нагретого до 20°С, после чего вязкость измеряют с помощью вискозиметра с падающим шариком, типа Haake, используемого вместе с термостатом С3 Lauda и Hakke Mess-System III, и с использованием покрытых золотом шариков из нержавеющей стали плотностью 7,8 г/см3.
Нейтральный желатинирующий полимер представляет собой единственный нейтральный разрушаемый полимер, обладающий способностью к гелеобразованию и имеющий по существу рН-независимую растворимость, или смесь из более чем одного нейтрального разрушаемого полимера. Нейтральный желатинирующий полимер предпочтительно присутствует в композиции на уровне более 10%, но предпочтительно более 20% по массе. {"Разрушаемый" и "разрушение" относятся к растворению или распаду либо отдельно, либо в комбинации. Растворение можно увеличить путем перемешивания, а распад можно увеличить путем механического взаимодействия с твердым веществом}.
Подходящие нейтральные желатинирующие полимеры включают в себя полиэтиленоксид (ПЭО), производные и члены семейства ПЭО (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ), предпочтительно существующий в природе в твердом состоянии с подходящей молекулярной массой или вязкостью). Таким образом, нейтральный желатинирующий полимер представляет собой, например, полиэтиленоксид или полиэтиленгликоль.
При использовании в качестве единственного нейтрального желатинирующего полимера ПЭО предпочтительно имеет ММ (молекулярную массу), большую или равную 4 миллионам (4М) (например, ММ от 4 до 8 миллионов), соответствующую диапазону вязкости водного раствора 1650-5500 мПа·с (либо 1650-5500 сП, измеренной для 1% водного раствора при 25°С с использованием вискозиметра Брукфилда RVF со шпинделем №2 при 2 об/мин). Другие примеры подходящих ПЭО включают в себя ПЭО с ММ примерно 5 миллионов (5М), соответствующей диапазону вязкости водного раствора 5500-7500 мПа·с, либо ПЭО с ММ примерно 8 миллионов (8М), соответствующей диапазону вязкости водного раствора 10000-15000 мПа·с. Этот диапазон охватывает величину вязкости типичного раствора (в сП), измеренную при 25°С, приведенную для этого полимера в USP (Фармакопея США) 24/NF1 (Национальный (фармацевтический) формуляр) 9, издание 2000, стр.2285-2286. Таким образом, ПЭО может иметь ММ, равную 4-8 миллионам.
Когда ПЭГ используют в качестве единственного нейтрального желатинирующего полимера, он предпочтительно имеет высокую молекулярную массу, например ММ, равную примерно 20000, соответствующую диапазону вязкости 2700-3500 мПа·с (либо 2700-3500 сП), измеренной с использованием 50% водного раствора (мас./мас.) при 20°С с использованием капиллярного вискозиметра (Ubbelohde или эквивалентного). [ссылка: European Pharmacopoeia 3rd Ed., 2000, Supplement, pp.908-909].
Другие подходящие желатинирующие полимеры включают в себя производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) или гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), (хотя предпочтительно НРМС) с подходящими высокими вязкостями (например, "НРМС 10000 сП", "НРМС 15000 сП", "НЕС типа НН" или "НЕС типа Н"). При использовании в качестве единственного нейтрального полимера гидроксипропилметилцеллюлозные полимеры, например «НРМС 10000 сП» и «НРМС 15000 сП», имеют соответственно кажущиеся вязкости 7500-14000 мПа·с (либо 7500-14000 сП) и 11250-21000 мПа·с (либо 11250-21000 сП) при измерении при 20°С с 2% (мас./мас.) водным раствором, рассчитанные по сухому веществу, с использованием капиллярного вискозиметра (Ubbelohde или эквивалентного). Один тип гидроксиэтилцеллюлозного полимера, например "Natrosol 250 Pharma, тип НН", от Hercules Incorporated (Aqualon), проявляет обычно вязкость по Брукфилду примерно 20000 мПа·с при использовании прибора Брукфилда Synchro-Lectric Model LVF, в условиях 1% концентрации раствора, шпиндель №4, скорость шпинделя 30 об/мин, фактор 200, 25°С (см. Natrosol Physical and Chemical Properties booklet, 33.007-E6 (1993), p.21).
Когда используют смесь нейтральных желатинирующих полимеров, эта смесь может включать в себя, например, смесь или композицию двух или более чем двух ПЭО, двух или более чем двух НРМС, ПЭО и НРМС, либо ПЭО и ПЭГ. Например, ПЭО с ММ 4, 5 или 8 миллионов может быть смешан с ПЭО с ММ 1 миллион, ПЭО с ММ 400000, ПЭО с ММ 100000 или ПЭГ с ММ 6000.
Альтернативно, нейтральный желатинирующий полимер (например, ПЭО) может быть использован в комбинации с нежелатинирующим нейтральным полимером (таким как ПЭГ с низкой ММ, например ПЭГ, имеющий ММ ниже 10000). Примеры ПЭГ с низкой ММ в такой комбинации включают в себя ПЭГ с ММ 8000 (соответствующей диапазону вязкости 260-510 мПа·с) или ПЭГ с ММ 6000 (соответствующей диапазону вязкости 200-270 мПа·с).
Смесь или композиция двух или более чем двух сортов НРМС может включать в себя как сорта с более низкой вязкостью (нежелатинирующие), так и сорта с более высокой вязкостью (желатинирующие). Например, "НРМС 50 сП", "НРМС 15 сП" и "НРМС 6 сП", имеющие соответственно кажущиеся вязкости 40-60 мПа·с, 11,3-21,0 мПа·с и 4,8-7,2 мПа·с, в соответствии со способом, описанным выше, могут быть использованы в качестве композиций с "НРМС 10000 сП" или "НРМС 15000 сП".
Композиция из двух или более чем двух полимеров одного и того же типа, но с разными ММ, дает лучший контроль разрушения, когда композиция по изобретению используется для изготовления таблетки. При использовании отдельно или в смеси, чем выше ММ используемого ПЭО, тем меньше этого полимера требуется для приготовления композиции по настоящему изобретению.
Конкретная композиция по изобретению зависит от молекулярной массы и молекулярно-массового распределения выбранного желатинирующего полимера, а также от качества каждого из используемых полимеров.
В соответствии с одним аспектом данного изобретения нейтральный желатинирующий полимер представляет собой ПЭО с ММ примерно 4 миллиона или более, ПЭГ с ММ примерно 20000 или более или производное целлюлозы, имеющее кажущуюся вязкость примерно 7500 сП или более (измеренную, как описано выше).
Соотношение нейтрального желатинирующего полимера (например, ПЭО, ПЭГ или НРМС, особенно ПЭО или НРМС, или их смеси друг с другом либо из двух или более чем двух ПЭО или НРМС) и иота-каррагинана предпочтительно находится в диапазоне от 20:80 до 80:20 (в частности, примерно от 40:60 до 60:40, например примерно 50:50).
Основные фармацевтически активные ингредиенты имеют одну или более чем одну основную группу, имеющую рКа предпочтительно от 1 до 12 (например, от 1 до 10 (особенно от, 1 до 7)), и возможно также имеют одну или более чем одну основную группу, имеющую рКа более 10. Таким образом, основный фармацевтически активный ингредиент может иметь одну или более чем одну величину рКа, но по меньшей мере одна составляет предпочтительно от 1 до 12 (например, от 1 до 10 (особенно от 1 до 7)). Примеры основных групп у этих основных фармацевтически активных ингредиентов, имеющие рКа от 1 до 12 (например, от 1 до 10), включают в себя гидроксиамидины, вторичные или третичные амины либо первичные и вторичные амиды.
Подходящие основные фармацевтически активные ингредиенты предпочтительно имеют растворимость в воде от низкой до средней (например, растворимость в воде вплоть до 50 мг/мл (особенно от 0,001 до 20 мг/мл) при 25°С и при рН 7,0) и являются положительно заряженными одним или более чем одним положительным зарядом (в зависимости от количества и рКа основных групп в фармацевтически активном ингредиенте) при низком рН (например, рН от 1 до 6 (особенно рН от 1 до 2)).
Подходящий основный фармацевтически активный ингредиент представляет собой, например, соединение, обладающее активностью в отношении сердечно-сосудистой системы (такое как пептидный или подобный пептиду ингибитор тромбина). Пептидные ингибиторы тромбина имеют молекулярную массу ниже 1000, имеют 1, 2, 3 или 4 пептидные связи и проявляют рН-зависимую растворимость. Они включают в себя пептидные ингибиторы тромбина (и их пролекарства), описанные в общем и более конкретно в обзорной статье Claesson в Blood Coagul. Fibrin. 5, 411 (1994), а также пептидные ингибиторы тромбина, которые описаны в патенте США №4346078, международных заявках на патент WO 97/23499, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 98/01422, WO 93/05069, WO 93/11152, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426, WO 94/29336, WO 93/18060 и WO 95/01168 и публикациях европейских патентов №№623596, 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317 и 601459. Пептидные ингибиторы тромбина (или их пролекарства) включают в себя, в частности, иногатран, мелагатран {НООС-CH2-RCgl-Aze-Pab-H; Глицин, N-[2-[2-[[[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]амино]карбонил]-1-азетидинил]-1-циклогексил-2-оксоэтил]-, [2R-[2S]]-)} и Н376/95 {ксимелагатран; EtO2C-CH2-RCgl-Aze-Pab-OH; смотри пример 17 WO 97/23499; Глицин, N-[1-циклогексил-2-[2-[[[[4-[(гидроксиимино)аминометил]фенил]метил]амино]карбонил]-1-азетидинил]-2-оксоэтил]-, этиловый эфир, [S-(R*, S*)]-}.
Согласно еще одному аспекту пептидные ингибиторы тромбина (или их пролекарства) включают в себя иногатран, мелагатран, Н376/95, Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) и Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe).
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, как она описана здесь, где основный фармацевтически активный ингредиент, представляет собой
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) {Соединение А};
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(OMe) (Соединение D};
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) {Соединение Е};
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH) {Соединение F};
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(OH) {Соединение G};
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH) {Соединение Н}.
Соединение G может быть получено способами, сходными с теми, которые описаны ниже для получения соединений F и Н.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, где основный фармацевтически активный ингредиент представляет собой
1) 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (соединение, которое далее называют соединением В),
2) трет-бутил-2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат,
3) трет-бутил-2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этилкарбамат либо
4) трет-бутил-2-{7-[(2S)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат (соединение, которое далее называют соединением С),
причем эти соединения описаны в WO 01/28992.
Согласно другому аспекту основный фармацевтически активный ингредиент представляет собой метопролол либо его соль (такую как сукцинат или тартрат).
Композиция по настоящему изобретению может включать в себя добавку, используемую в технологии лекарств, стабилизатор, пластификатор, красящее вещество, смазывающее вещество (такое как стеарилфумарат натрия), связывающее вещество, наполнитель или поверхностно-активное вещество либо другой эксципиент, обычно используемый в фармацевтической композиции.
Согласно одному конкретному аспекту композиция по настоящему изобретению включает в себя смазывающее вещество (такое как стеарилфумарат натрия).
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения молярное отношение иота-каррагинана к основному фармацевтически активному ингредиенту находится в диапазоне от 3:1 до 1:3.
Согласно другому аспекту фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 15-80% иота-каррагинана.
Согласно еще одному аспекту фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 15-80% одного или более чем одного нейтрального желатинирующего полимера.
Согласно другому аспекту фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 1-50% основного фармацевтически активного ингредиента.
В еще одном дополнительном аспекте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 0-10% (в частности, 1-10%) добавки, используемой в технологии лекарств, стабилизатора, пластификатора, красящего вещества, смазывающего вещества, связывающего вещества или наполнителя либо другого эксципиента, обычно используемого в фармацевтических композициях.
Считают, что механизм подавления высвобождения основного фармацевтически активного ингредиента из композиции при кислом рН (в частности, по существу рН-независимого регулируемого высвобождения) представляет собой следующее. При низком рН ожидается, что основный фармацевтически активный ингредиент лекарства обладает относительно высокой растворимостью, поскольку он находится в сильно ионизированном состоянии, и, следовательно, ожидается, что он проявляет быстрый профиль высвобождения из любой нейтральной матрицы. Теоретически предсказывают, что при кислом рН и в присутствии иота-каррагинана существует ионное притяжение между отрицательно заряженным иота-каррагинаном и положительно заряженным лекарственным средством, что замедляет высвобождение лекарственного средства и, таким образом, вносит вклад в более постоянный профиль высвобождения. При более высоком рН, когда фармацевтическое лекарственное средство ионизировано менее сильно или не ионизировано совсем, и, следовательно, как ожидается, демонстрирует медленный профиль высвобождения из любой нейтральной матрицы, теоретически предсказывают, что межионное взаимодействие, предложенное выше, также менее значимо, и профиль высвобождения регулируется преимущественно объединенными профилями набухания, гелеобразования и разрушения нейтрального(ных) желатинирующего(щих) полимера(ов) и анионного полимера, иота-каррагинана, используемого в композиции.
Конечные набухаемость, способность к гелеобразованию и разрушению композиции по настоящему изобретению связаны с такими свойствами, как молекулярная масса и молекулярно-массовое распределение желатинирующего(щих) полимера(ов) и анионного полимера, а также связаны с рН-зависимой скоростью гидролиза анионного полимера. Таким образом, различные скорости высвобождения основного фармацевтически активного ингредиента могут быть получены путем подбора природы (например, молекулярной массы или молекулярно-массового распределения) желатинирующего полимера, количества иота-каррагинана, присутствующего в композиции и/или соотношения желатинирующего полимера и иота-каррагинана.
Композиция по настоящему изобретению может быть представлена в виде твердой лекарственной формы (такой как таблетка, капсула, гранула или порошок, диспергированный в подходящем контейнере, либо в форме композиции в виде множества частиц (таких как покрытые оболочкой гранулы, вводимые в таблетке, капсуле или саше)).
Согласно одному аспекту изобретения предложена таблетка, содержащая 20-500 мг (в частности, 40-60 мг) основного фармацевтически активного ингредиента (такого как Н376/95, или соединение А, В или С).
Когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представлена в виде таблетки, таблетку предпочтительно приготавливают так, что весь основный фармацевтически активный ингредиент высвобождается в ионизированной или неионизированной форме, в зависимости от рН каждой части желудочно-кишечного тракта, в течение периода примерно 20 часов, например 18-22 часа (альтернативно в течение 20-26 часов).
Согласно еще одному аспекту предложен способ приготовления композиции по настоящему изобретению, при котором смешивают иота-каррагинан, один или более чем один нейтральный желатинирующий полимер и основный фармацевтически активный ингредиент и, возможно, прессуют указанную смесь (предпочтительно в присутствии смазывающего вещества {такого как стеарилфумарат натрия, продаваемый под товарным знаком PRUV™}) с образованием таблетки.
Композиция в форме таблетки может быть приготовлена, например, с использованием методики прямого прессования или влажного гранулирования.
Для методики прямого прессования основный фармацевтически активный ингредиент тщательно смешивают с желатинирующим полимером и иота-каррагинаном и дополнительными эксципиентами, как необходимо. Смазывающее вещество (такое как стеарилфумарат натрия) просеивают и добавляют к смеси иота-каррагинана с последующим дополнительным перемешиванием. Полученную смесь затем прессуют в таблетки.
Для методики влажного гранулирования основный фармацевтически активный ингредиент тщательно смешивают с желатинирующим полимером и иота-каррагинаном. Полученную смесь затем можно увлажнить раствором подходящего связывающего вещества (такого как поливинилпирролидон (PVP), растворенный в подходящем растворителе (таком как этанол или вода)) либо подходящим растворителем (таким как этанол или вода); полученную смесь гранулируют с использованием стандартных или модифицированных процедур гранулирования (таких как гранулирование распылением). После высушивания полученного гранулята (например, в сушильном шкафу при подходящей температуре (такой как примерно 50°С) в течение подходящего периода (такого как 20-24 часа) гранулят перемалывают (например, сухое или влажное перемалывание), смешивают со смазывающим веществом (таким как стеарилфумарат натрия, стеарат магния или тальк) и полученную композицию прессуют в таблетки. Высушенный гранулят можно использовать для наполнения капсул (таких как капсулы, изготовленные из желатина).
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ приготовления композиции, как описано выше.
Соединения, активные в отношении тромбина и их пролекарства могут быть использованы для лечения и/или профилактики тромбоза и гиперкоагуляции в крови и/или тканях животных, включая человека. Известно, что гиперкоагуляция может приводить к тромбоэмболическим заболеваниям. Состояния, связанные с гиперкоагуляцией и тромбоэмболическими заболеваниями, которые могут быть упомянуты, включают в себя наследственную или приобретенную устойчивость к активированному протеину С, такую как мутация фактора V (лейденовская мутация фактора V), и наследственные или приобретенные недостаточности антитромбина III, протеина С, протеина S, гепаринового кофактора II. Другие состояния, про которые известно, что они связаны с гиперкоагуляцией и тромбоэмболическими заболеваниями, включают в себя циркуляцию антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт), гомоцистеинемию, тромбоцитопению, индуцированную гепарином, и дефекты фибринолиза, а также синдромы коагуляции (например, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (DIC)) и сосудистое повреждение в целом (например, вследствие оперативного вмешательства).
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена композиция, как она описана выше, для применения в терапии (как лечебной, так и профилактической), например, в качестве лекарства (такого как лекарство для сердечно-сосудистых расстройств, например тромбоэмболии).
Композиция по изобретению полезна в производстве лекарства для применения в терапии.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения сердечно-сосудистого расстройства (например, тромбоэмболии) у теплокровного животного, страдающего от указанного расстройства или имеющего риск заболеть им, при котором животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество композиции по изобретению.
Некоторые пептидные ингибиторы тромбина либо их пролекарства могут быть получены с помощью мотодик, описанных ниже.
Общие методики
TLC осуществляли на силикагеле. Анализ с помощью хиральной HPLC осуществляли с использованием колонки Chiralcel OD 46 мм × 250 мм с предохранительной колонкой 5 см. Температуру колонки поддерживали при 35°С. Использовали скорость потока 1,0 мл/мин. Использовали ультрафиолетовый детектор Gilson 115 при 228 нм. Подвижная фаза состояла из гексанов, этанола и трифторуксусной кислоты, и соответствующие соотношения приведены для каждого соединения. Обычно продукт растворяли в минимальном количестве этанола и эту смесь разбавляли подвижной фазой.
В получениях ниже LC-MS/MS осуществляли, используя прибор HP-1100, снабженный инжектором CTC-PAL, и колонку 5 Tm, 4×100 мм ThermoQuest, Hypersil BDS-C18. Использовали детектор API-3000 (Sciex) MS. Скорость потока составляла 1,2 мл/мин и подвижная фаза (градиент) состояла из 10-90% ацетонитрила с 90-10% 4 мМ водн. ацетата аммония, причем оба содержали 0,2% муравьиную кислоту. В других случаях масс-спектры низкого разрешения (LRMS) записывали с ипользованием спектрометра Micromass ZQ в ESI поз./нег. режиме ионного переключения (массовый диапазон m/z 100-800), а масс-спектры высокого разрешения (HRMS) записывали с использованием спектрометра Micromass LCT в режиме ES отрицательной ионизации (массовый диапазон m/z 100-1000) с использованием лейцин-энкефалина (C28H37N5O7) в качестве внутреннего массового стандарта.
1Н-ЯМР-спектры записывали с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта.
Получение Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) {Соединение A}
(1) 3-Хлор-5-метоксибензальдегид
3,5-Дихлоранизол (74,0 г, 419 ммоль) в THF (200 мл) по каплям добавляли к металлическому магнию (14,2 г, 585 ммоль, предварительно промытому 0,5 н. HCl) в THF (100 мл) при 25°С. После добавления по каплям добавляли 1,2-дибромэтан (3,9 г, 20,8 ммоль). Полученную темно-коричневую смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждали до 0°С и одной порцией добавляли N,N-диметилформамид (60 мл). Смесь разделяли с помощью диэтилового эфира (3×400 мл) и 6 н. HCl (500 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (300 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла. Посредством флэш-хроматографии (2х) на силикагеле с элюцией смесью Нех:EtOAc (4:1) получили соединение, указанное в подзаголовке (38,9 г, 54%), в виде желтого масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1Н), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H),3.87(s, 3H).
(2) 3-Хлор-5-гидроксибензальдегид
Раствор 3-хлор-5-метоксибензальдегида (22,8 г, 134 ммоль; см. стадию (1) выше) в CH2Cl2 (250 мл) охлаждали до 0°С. Трибромид бора (15,8 мл, 167 ммоль) по каплям добавляли в течение 15 минут. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 часов медленно добавляли Н2О (50 мл). Раствор затем экстрагировали Et2O (2×100 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Посредством флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией смесью Нех:EtOAc (4:1) получили соединение, указанное в подзаголовке (5,2 г, 25%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.85 (s, 1H), 7.35 (s, 1Н), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H),3.68 (s, 1H).
(3) 3-Хлор-5-дифторметоксибензальдегид
Раствор 3-хлор-5-гидроксибензальдегида (7,5 г, 48 ммоль; см. стадию (2) выше) в 2-пропаноле (250 мл) и 30% КОН (100 мл) нагревали до температуры дефлегмации. При перемешивании в реакционную смесь барботировали CHClF2 в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, подкисляли 1 н. HCl и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Посредством флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией смесью Нех:EtOAc (4:1) получили соединение, указанное в подзаголовке (4,6 г, 46%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7.40 (s, 1 Н), 6.60 (t, JH-F=71,1 Гц, 1H).
(4) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN
Раствор 3-хлор-5-дифторметоксибензальдегида (4,6 г, 22,3 ммоль; см. стадию (3) выше) в СН2Cl2 (200 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли Znl2 (1,8 г, 5,6 ммоль) и триметилсилилцианид (2,8 г, 27,9 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. Смесь частично концентрировали в вакууме, получая соединение, указанное в подзаголовке, в виде жидкости, которую использовали непосредственно на стадии (5) ниже без дополнительной очистки или идентификации.
(5)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN (6,82 г, предположительно 22,3 ммоль; см. стадию (4) выше) по каплям добавляли к смеси HCl/EtOH (500 мл). Реакционную смесь перемешивали 15 часов, затем частично концентрировали в вакууме, получая соединение, указанное в подзаголовке, в виде жидкости, которую использовали на стадии (6) без дополнительной очистки или идентификации.
(6) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt (6,24 г, предположительно 22,3 ммоль; см. стадию (5) выше) растворяли в THF (250 мл), добавляли 0,5 М H2SO4 (400 мл) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 65 ч, охлаждали и затем частично концентрировали в вакууме для удаления большей части THF. Реакционную смесь затем экстрагировали Et2O (3×100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества, которое использовали на стадии (7) без дополнительной очистки или идентификации.
(7) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Раствор Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (6,25 г, предположительно 22,3 ммоль; см. стадию (6) выше) в 2-пропаноле (175 мл) и 20% КОН (350 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 часов. Реакционную смесь затем частично концентрировали в вакууме для удаления большей части 2-пропанола. Оставшуюся смесь подкисляли 1 М H2SO4, экстрагировали Et2O (3×100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Посредством флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией смесью CHCl3 : МеОН : концентрированный NH4OH (6:3:1) получали аммониевую соль соединения, указанного в подзаголовке. Аммониевую соль затем растворяли в смеси EtOAc (75 мл) и Н2O (75 мл) и подкисляли 2 н. HCl. Органический слой отделяли и промывали рассолом (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке (3,2 г, 57% от стадий (4)-(7)).
1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.38 (s, 1Н), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, JH-F=71,1 Гц, 1H), 5.16 (s, 1H).
(8) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)СН(OH)С(O)OH (а) и Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)СН(OAc)С(O)OH (б)
Смесь Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)СН(OH)С(O)OH (3,2 г, 12,7 ммоль; см. стадию (7) выше) и липазы PS "Amano" (~2,0 г) в винилацетате (125 мл) и МТВЕ (125 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через Celite® и осадок на фильтре промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью CHCl3 : МеОН : концентрированный NH4OH (6:3:1), с получением аммониевых солей соединений (а) и (б), указанных в подзаголовке. Соединение (а) в виде соли растворяли в H2O, подкисляли 2 н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения (а), указанного в подзаголовке (1,2 г, 37%).
Для соединения (а), указанного в подзаголовке
1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7.38 (s, 1Н), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, JH-F=71,1 Гц, 1Н), 5.17 (s, 1H).
(9) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)СН(OH)С(O)-Aze-Pab(Teoc)
К раствору Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)СН(OH)С(O)OH (1,1 г, 4,4 ммоль; см. стадию (8) выше) и H-Aze-Pab(Teoc) (смотри международную патентную заявку WO 00/42059, 2,6 г, 5,7 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°С добавляли РуВОР (2,8 г, 5,3 ммоль) и коллидин (1,3 г, 10,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение дополнительных 15 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (3х), элюируя сначала смесью CHCl3:EtOH (9:1), затем смесью EtOAc:EtOH (20:1) и, наконец, элюируя смесью СН2Cl2 : СН3ОН (95:5) с получением соединения, указанного в подзаголовке (1,0 г, 37%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD, смесь ротамеров): δ 7.79-7.85 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7.15-7.48 (m, 5H), 6.89 и 6.91 (t, JH-F=71,1 Гц, 1H), 5.12 и 5.20 (s, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 3.97-4.55 (m, 6H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 0.09 (s, 9H).
MS(m/z) 611 (M+1)+.
(10) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)СН(OH)С(O)-Aze-Pab(Ome, Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)СН(OH)С(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,40 г, 0,65 ммоль; см. стадию (9) выше) растворяли в 20 мл ацетонитрила и добавляли 0,50 г (6,0 ммоль) гидрохлорида О-метилгидроксиламина. Смесь нагревали при 70°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали еще дважды этилацетатом и объединенную органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Выход 0,41 г (91%).
1H-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.83 (bt, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.4-4.2 (b, 1H), 4.17-4.1 (m, 3Н), 3.95 (s, 3Н), 3.67 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
(11) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)СН(OH)С(O)-(S)Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)СН(OH)С(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc) (0,40 г, 0,62 ммоль; см. стадию (10) выше) растворяли в 5 мл TFA и оставляли взаимодействовать в течение 30 минут. TFA выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и NaHCO3 (водн.). Водную фазу экстрагировали еще дважды этилацетатом и объединенную органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Продукт сушили сублимацией из воды/ацетонитрила. Необходимости в очистке не было. Выход 0,28 г (85%).
1H-ЯМР (600 МГц; CDCl3): δ 7.89 (bt, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3Н), 3.68 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.40 (m, 1H).
13С-ЯМР (125 МГц; CDCl3) (углероды карбонила и/или амидина, ротамеры): δ 172.9, 170.8, 152.7, 152,6.
HRMS, вычислено для С22Н23CIF2N4O5 (M-Н)- 495,1242, найдено 495,1247.
Получение соединения D (Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)СН(OH)С(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(OMe))
(1) 2,6-Дифтор-4-[(метилсульфенил)(метилтио)метил]бензонитрил
(Метилсульфинил)(метилтио)метан (7,26 г, 0,0584 моль) растворяли в 100 мл сухого THF в атмосфере аргона и охлаждали до -78°С. Бутиллитий в гексане (16 мл 1,6 М, 0,0256 моль) по каплям добавляли при перемешивании. Смесь перемешивали в течение 15 минут. Тем временем раствор 3,4,5-трифторбензонитрила (4,0 г, 0,025 ммоль) в 100 мл сухого THF охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и упомянутый выше раствор добавляли через канюлю к последнему раствору в течение периода 35 минут. Через 30 минут охлаждающую баню удаляли, и когда реакционная смесь достигала комнатной температуры, ее выливали в 400 мл воды. THF выпаривали и оставшийся водный слой экстрагировали трижды диэтиловым эфиром. Объединенную эфирную фазу промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Выход 2,0 г (30%).
1H-ЯМР (500 МГц; CDCl3): δ 7.4-7.25 (m, 2Н), 5.01 (s, 1H, диастереомер), 4.91 (s, 1H, диастереомер), 2.88 (s, 3Н, диастереомер), 2.52 (s, 3Н, диастереомер), 2.49 (s, 3Н, диастереомер), 2.34 (s, 3Н, диастереомер), 1.72 (широкий, 1H).
(2) 2,6-Дифтор-4-формилбензонитрил
2,6-Дифтор-4-[(метилсульфинил)(метилтио)метил]бензонитрил (2,17 г, 8,32 ммоль; см. стадию (1) выше) растворяли в 90 мл THF и добавляли 3,5 мл концентрированной серной кислоты. Смесь оставляли при комнатной температуре в течение 3 суток и затем выливали в 450 мл воды. Затем трижды проводили экстракцию EtOAc и объединенную эфирную фазу промывали дважды водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали. Выход 1,36 г (98%). Положение формильной группы определяли с помощью 13С-ЯМР. Сигнал от фторированных углеродов при 162,7 млн-1 проявлял ожидаемую картину сочетания с двумя константами сочетания в порядке 260 и 6,3 Гц соответственно соответствующую ипсо- и мета-сочетаниям от атомов фтора.
1H-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 10.35 (s, 1H), 7.33 (m, 2Н).
(3) 2,6-Дифтор-4-гидроксиметилбензонитрил
2,6-Дифтор-4-формилбензонитрил (1,36 г, 8,13 ммоль; см. стадию (2) выше) растворяли в 25 мл метанола и охлаждали на ледяной бане. Борогидрид натрия (0,307 г, 8,12 ммоль) добавляли порциями при перемешивании и реакционную смесь оставляли на 65 минут. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водным бикарбонатом натрия. Эфирный слой промывали дополнительным количеством водного бикарбоната натрия и рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали. Неочищенный продукт вскоре кристаллизовался и мог быть использован без дополнительной очистки. Выход 1,24 г (90%).
1H-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.24 (m, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 2.10 (широкий, 1Н).
(4) 4-Циано-2,6-дифторбензилметансульфонат
К охлажденному на льду раствору 2,6-дифтор-4-гидроксиметилбензонитрила (1,24 г, 7,32 ммоль; см. стадию (3) выше) и метансульфонилхлорида (0,93 г, 8,1 ммоль) в 60 мл метиленхлорида при перемешивании добавляли триэтиламин (0,81 г, 8,1 ммоль). Через 3 часа после нахождения при 0°С смесь промывали дважды 1 М HCl и один раз водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт мог быть использован без дополнительной очистки. Выход 1,61 г (89%).
1H-ЯМР (300 МГц; CDCl3): δ 7.29 (m, 2Н), 5.33 (s, 2H), 3.07 (s, 3Н).
(5) 4-Азидометил-2,6-дифторбензонитрил
Смесь 4-циано-2,6-дифторбензилметансульфоната (1,61 г, 6,51 ммоль; см. стадию (4 выше) и азида натрия (0,72 г, 0,0111 моль) в 10 мл воды и 20 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь затем выливали в 200 мл воды и экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Объединенную эфирную фазу промывали пять раз водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Небольшой образец упаривали для целей ЯМР и продукт кристаллизовался. Остальное осторожно упаривали, но не до полной сухости. Выход (теоретически 1,26 г) предположительно был почти количественным, исходя из ЯМР и аналитической HPLC.
1H-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.29 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
(6) 4-Аминометил-2,6-дифторбензонитрил
Эту реакцию осуществляли в соответствии с методикой, описанной в J. Chem. Res. (M) (1992) 3128. К суспензии 520 мг 10% Pd/C (50% влажность) в 20 мл воды добавляли раствор борогидрида натрия (0,834 г, 0,0221 моль) в 20 мл воды. В результате наблюдалось выделение небольшого количества газа. 4-Азидометил-2,6-дифторбензонитрил (1,26 г, 6,49 ммоль; см. стадию (5) выше) растворяли в 50 мл THF и в течение 15 минут добавляли к водной смеси на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 4 часов, после чего добавляли 20 мл 2 М HCl и смесь фильтровали через Celite. Celite промывали дополнительным количеством воды и объединенную водную фазу промывали EtOAc, а затем подщелачивали 2 М NaOH. Затем три раза проводили экстракцию метиленхлоридом и объединенную органическую фазу промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Выход 0,87 г (80%).
1H-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.20 (m, 2H), 3.96 (s, 2Н), 1.51 (широкий, 2Н).
(7) 2,6-Дифтор-4-трет-бутоксикарбониламинометилбензонитрил
Раствор 4-аминометил-2,6-дифторбензонитрила (0,876 г, 5,21 ммоль; см. стадию (6) выше) растворяли в 50 мл THF и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,14 г, 5,22 ммоль) в 10 мл THF. Смесь перемешивали в течение 3,5 часов. THF выпаривали и остаток распределяли между водой и EtOAc. Органический слой три раза промывали 0,5 М HCl и водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт мог быть использован без дополнительной очистки. Выход 1,38 г (99%).
1H-ЯМР (300 МГц; CDCl3): δ 7.21 (m, 2H), 4.95 (широкий, 1Н), 4.43 (широкий, 2H), 1.52 (s, 9H).
(8) Вос-Pab(2,6-диF)(OH)
Смесь 2,6-дифтор-4-трет-бутоксикарбониламинометилбензонитрила (1,38 г, 5,16 ммоль; см. стадию (7) выше), гидрохлорида гидроксиламина (1,08 г, 0,0155 моль) и триэтиламина (1,57 г, 0,0155 моль) в 20 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и метиленхлоридом. Органический слой промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт мог быть использован без дополнительной очистки. Выход 1,43 г (92%).
1H-ЯМР (500 МГц; CD3OD): δ 7.14 (m, 2H), 4.97 (широкий, 1Н), 4.84 (широкий, 2H), 4.40 (широкий, 2H), 1.43 (s, 9H).
(9) Вос-Pab(2,6-диF)×НОАс
Эту реакцию осуществляли в соответствии с методикой, описанной Judkins et al. Synth. Comm. (1998) 4351. Вос-Pab(2,6-диF)(ОН) (1,32 г, 4,37 ммоль; см. стадию (8) выше), уксусный ангидрид (0,477 г, 4,68 ммоль) и 442 мг 10% Pd/C (50% влажность) в 100 мл уксусной кислоты гидрировали при давлении 5 атм (506,6 кПа) в течение 3,5 часов. Смесь фильтровали через Celite, промывали этанолом и упаривали. Остаток сушили сублимацией из ацетонитрила, воды и нескольких капель этанола. Продукт, указанный в подзаголовке, мог быть использован без дополнительной очистки. Выход 1,49 г (99%).
1H-ЯМР (400 МГц; CD3OD): δ 7.45 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.90 (s, 3Н), 1.40 (s, 9H).
(10) Вос-Pab(2,6-диF)(Теос)
К раствору Вос-Pab(2,6-диF)×НОАс (1,56 г, 5,49 ммоль; см. стадию (9) выше) в 100 мл THF и 1 мл воды добавляли 2-(триметилсилил)этил-пара-нитрофенилкарбонат (1,67 г, 5,89 ммоль). В течение 5 минут по каплям добавляли раствор карбоната калия (1,57 г, 0,0114 моль) в 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение ночи. THF выпаривали и остаток распределяли между водой и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом и объединенную органическую фазу промывали дважды водным бикарбонатом натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан:EtOAc=2:1 получили 1,71 г (73%) чистого соединения.
1H-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.43 (m, 2H), 4.97 (широкий, 1Н), 4.41 (широкий, 2H), 4.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).
(11) Boc-Aze-Pab(2,6-диF)(Teoc)
Вос-Pab(2,6-диF)(Теос) (1,009 г, 2,35 ммоль; см. стадию (10) выше) растворяли в 50 мл EtOAc, насыщенного HCl (газ). Смесь оставляли на 10 минут, упаривали и растворяли в 18 мл DMF, а затем охлаждали на ледяной бане. Добавляли Boc-Aze-OH (0,450 г, 2,24 ммоль), РуВОР (1,24 г, 2,35 ммоль) и, наконец, диизопропилэтиламин (1,158 г, 8,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем выливали в 350 мл воды и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали. Посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан : EtOAc (1:3) получили 1,097 г (96%) желаемого соединения.
1H-ЯМР (500 МГц; CDCl3): δ 7.46 (m, 2Н), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1Н), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
(12) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-диF)(Teoc)
Вос-Aze-Pab(2,6-диF)(Теос) (0,256 г, 0,500 ммоль; см. стадию (11) выше) растворяли в 20 мл EtOAc, насыщенного HCl (газ). Смесь оставляли на 10 минут, упаривали и растворяли в 5 мл DMF. Добавляли Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH (0,120 г, 0,475 ммоль; см. получение А (8) выше), РуВОР (0,263 г, 0,498 ммоль) и, наконец, диизопропилэтиламин (0,245 г, 1,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем выливали в 350 мл воды и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали. Посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc получили 0,184 г (60%) желаемого соединения, указанного в подзаголовке.
1H-ЯМР (400 МГц; CD3OD, смесь ротамеров): δ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, основной ротамер), 7.27 (m, 1H, второстепенный ротамер), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, основной ротамер), 6.86 (t, 1H, второстепенный ротамер), 5.15 (s, 1H, основной ротамер), 5.12 (m, 1H, второстепенный ротамер), 5.06 (s, 1H, второстепенный ротамер), 4.72 (m, 1H, основной ротамер), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, основной ротамер), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H, основной ротамер), 4.04 (m, 1H, второстепенный ротамер), 3.95 (m, 1H, второстепенный ротамер), 2.62 (m, 1H, второстепенный ротамер), 2.48 (m, 1H, основной ротамер), 2.22 (m, 1H, основной ротамер), 2.10 (m, 1H, второстепенный ротамер), 1.07 (m, 2H), 0.07 (m, 9H).
(13) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-диF)(OMe, Teoc)
Смесь Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-диF)(Teoc) (64 мг, 0,099 ммоль; см. стадию (12) выше) и гидрохлорида О-метилгидроксиламина (50 мг, 0,60 ммоль) в 4 мл ацетонитрила нагревали при 70°С в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали дважды EtOAc и объединенную органическую фазу промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт мог быть использован без дополнительной очистки. Выход 58 мг (87%).
1H-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.90 (bt, 1Н), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, 5H), 6.51, t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (широкий, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.01, s, 9Н).
(14) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-диF)(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-диF)(ОМе, Теос) (58 мг, 0,086 ммоль; см. стадию (13) выше) растворяли в 3 мл TFA, охлаждали на ледяной бане и оставляли взаимодействовать в течение 2 часов. TFA выпаривали и остаток растворяли в EtOAc. Органический слой промывали дважды водным карбонатом натрия и водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток сушили сублимацией из воды и ацетонитрила с получением 42 мг (92%) соединения, указанного в заголовке.
1H-ЯМР (300 МГц; CDCl3): δ 7.95 (bt, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.29 (широкий, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (широкий, 1H).
13С-ЯМР (100 МГц; CDCl3) (углероды карбонила и/или амидина): δ 172.1, 169.8,151.9
APCI-MS: (M+1)=533/535 m/z.
Получение соединения Е (Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe))
(1) (2-Монофторэтил)метансульфонат
К перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору 2-фторэтанола (5,0 г, 78,0 ммоль) в CH2Cl2 (90 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли триэтиламин (23,7 г, 234 ммоль) и метансульфонилхлорид (10,7 г, 93,7 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов, разбавляли CH2Cl2 (100 мл) и промывали 2 н. HCl (100 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (50 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом (75 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке (9,7 г, 88%), в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (300 МГц; CDCl3): δ 4.76 (t, J=4 Гц, 1Н), 4.64 (t, J=4 Гц, 1Н), 4.52 (t, J=4 Гц, 1 Н), 4.43 (t, J=4 Гц, 1 Н), 3.09 (s, 3H).
(2) 3-Хлор-5-монофторэтоксибензальдегид
К раствору 3-хлор-5-гидроксибензальдегида (8,2 г, 52,5 ммоль; см. получение А (2) выше) и карбоната калия (9,4 г, 68,2 ммоль) в DMF (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре по каплям добавляли раствор (2-монофторэтил)метансульфоната (9,7 г, 68,2 ммоль; см. стадию (1) выше) в DMF (120 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 5 часов и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, выливали в охлажденную на льду 2 н. HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Коричневое масло подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Нех : EtOAc (4:1), с получением соединения, указанного в подзаголовке (7,6 г, 71%), в виде желтого масла.
1H-ЯМР (300 МГц; CDCl3): δ 9.92 (s, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.32 (s, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 4.87 (t, J=4 Гц, 1Н), 4.71 (t, J=3 Гц, 1Н), 4.33 (t, J=3 Гц, 1Н), 4.24 (t, J=3 Гц,1Н).
(3) Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OTMS)CN
К раствору 3-хлор-5-монофторэтоксибензальдегида (7,6 г, 37,5 ммоль; см. стадию (2) выше) и иодида цинка (3,0 г, 9,38 ммоль) в CH2Cl2 (310 мл) по каплям в атмосфере азота при 0°С добавляли триметилсилилцианид (7,4 г, 75,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Н2О (300 мл), органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке (10,6 г, 94%), в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки или идентификации.
(4) Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(ОН)C(O)OH
К Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OTMS)CN (10,6 г, 5,8 ммоль; см. стадию (3) выше) добавляли концентрированную соляную кислоту (100 мл) и раствор перемешивали при 100°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь далее охлаждали до 0°С, медленно подщелачивали 3 н. NaOH (~300 мл) и промывали Et2O (3×200 мл). Водный слой подкисляли 2 н. HCl (80 мл) и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные EtOAc экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке (8,6 г, 98%), в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Rf=0,28 (90:8:2 CHCl3 : МеОН : концентрированный NH4OH).
1H-ЯМР (300 МГц; CD3OD): δ 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H). 4.15-4.18 (m, 1H).
(5) Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(S)CH(OAc)C(O)OH (а) и Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH (б)
Раствор Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH (8,6 г, 34,5 ммоль; см. стадию (4) выше) и липазы PS "Amano" (4,0 г) в винилацетате (250 мл) и МТВЕ (250 мл) нагревали при 70°С в атмосфере азота в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фермент удаляли путем фильтрования через Celite®. Осадок на фильтре промывали EtOAc и фильтрат концентрировали в вакууме. Посредством хроматографии на силикагеле с элюцией смесью CHCl3 : МеОН : Et3N (90:8:2) получили соль соединения (а), указанного в подзаголовке, с триэтиламином в виде желтого масла. В дополнение получили соль соединения (б), указанного в подзаголовке, с триэтиламином (4,0 г). Соль соединения (б), указанного в подзаголовке, растворяли в Н2O (250 мл), подкисляли 2 н. HCl и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения (b), указанного в подзаголовке (2,8 г, 32%), в виде желтого масла.
Данные для соединения (b), указанного в подзаголовке
Rf=0,28 (90:8:2 CHCl3 : МеОН : концентрированный NH4OH)
1H-ЯМР (300 МГц; CD3OD): δ 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H). 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H).
(6) Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)
К раствору Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH (818 мг, 3,29 ммоль; см. стадию (5) выше) в DMF (30 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли HAze-Pab(OMe)·2HCl (1,43 г, 4,27 ммоль, см. международную патентную заявку WO 00/42059), РуВОР (1,89 г, 3,68 ммоль) и DIPEA (1,06 г, 8,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток два раза подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя сначала смесью CHCl3 : EtOH (15:1), а затем EtOAc : EtOH (20:1), с получением соединения, указанного в заголовке (880 мг, 54%).
Rf=0,60 (10:1 CHCl3:EtOH)
1H-ЯМР (300 МГц; CD3OD, сложная смесь ротамеров): δ 7.58-7.60 (d, J=8 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7 Гц, 2Н), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.08-5.13 (m, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.99-4.51 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 2.10-2.75 (m, 2H).
13C-ЯМР (150 МГц; CD3OD) (углероды карбонила и/или амидина): δ 173.3, 170.8, 152.5.
APCI-MS: (M+1)=493 m/z.
Получение соединения F (Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH))
(1) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)СН(OH)С(O)-Aze-Pab(OH,Теос)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,148 г, 0,24 ммоль; см. получение D, стадию (9) выше) растворяли в 9 мл ацетонитрила и добавляли 0,101 г (1,45 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина. Смесь нагревали при 70°С в течение 2,5 часов, фильтровали через Celite® и упаривали. Неочищенный продукт (0,145 г; 75% чистота) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc) (0,145 г, 0,23 ммоль; см. стадию (1) выше) растворяли в 0,5 мл CH2Cl2 и 9 мл TFA. Реакции позволяли протекать в течение 60 минут. TFA выпаривали и остаток очищали, используя препаративную HPLC. Интересующие фракции объединяли и сушили сублимацией (2х), получая 72 мг (выход за две стадии 62%) соединения, указанного в заголовке.
MS (m/z) 482 (N-1)-; 484 (М+1)+.
1H-ЯМР (400 МГц; CD3OD): δ 7.58 (d, 2H), 7.33 (m, 3Н), 7.15 (m, 2H), 6.89 (t, 1Н основной ротамер), 6.86 (t, 1H второстепенный ротамер), 5.18 (s, 1H основной ротамер; m, 1H второстепенный ротамер), 5.12 (s, 1H второстепенный ротамер), 4.77 (m, 1H основной ротамер), 4.42 (m, 2H), 4.34 (m, 1H основной ротамер), 4.14 (m, 1H основной ротамер), 4.06 (m, 1H второстепенный ротамер), 3.95 (m, 1H второстепенный ротамер), 2.66 (m, 1H второстепенный ротамер), 2.50 (m, 1H основной ротамер), 2.27 (m, 1H основной ротамер), 2.14 (m, 1H второстепенный ротамер).
13С-ЯМР (100 МГц; CD3OD) (углероды карбонила и/или амидина, ротамеры): δ 172.4, 172.3, 172.0, 171.4 152.3, 152.1
Получение соединения Н (Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH))
(1) Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)
Boc-Aze-Pab(Z) (см. международную патентную заявку WO 97/02284; 92 мг, 0,197 ммоль) растворяли в 10 мл EtOAc, насыщенного HCl (газ), и оставляли взаимодействовать в течение 10 минут. Растворитель выпаривали и остаток смешивали с Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH (50 мг, 0,188 ммоль), РуВОР (109 мг, 0,209 ммоль) и, наконец, диизопропилэтиламином (96 мг, 0,75 ммоль) в 2 мл DMF. Смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем выливали в 50 мл воды и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси EtOAc : МеОН (9:1). Выход 100 мг (87%).
1H-ЯМР (300 МГц; CD3OD, смесь ротамеров): δ 7.85-7.75 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 7H), 7.11 (m, 1H, основной ротамер), 7.08 (m, 1H, второстепенный ротамер), 7.05-6.9 (m, 2H), 6.13 (bt, 1H), 5.25-5.05 (m, 3Н), 4.77 (m, 1H, частично скрытый сигналом CD3ОН), 4.5-3.9 (m, 7H), 2.64 (m, 1H, второстепенный ротамер), 2.47 (m, 1H, основной ротамер), 2.25 (m, 1H, основной ротамер), 2.13 (m, 1H, второстепенный ротамер).
(2) Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
Гидрохлорид гидроксиламина (65 мг, 0,94 ммоль) и триэтиламин (0,319 г, 3,16 ммоль) смешивали в 8 мл THF и диспергировали с помощью ультразвука в течение 1 часа при 40°С. Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) (96 мг, 0,156 ммоль; см. стадию (1) выше) добавляли с дополнительными 8 мл THF. Смесь перемешивали при 40°С в течение 4,5 суток. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной RPLC с использование смеси СН3CN : 0,1 М NH4OAc (40:60). Выход 30 мг (38%). Чистота 99%.
1H-ЯМР (300 МГц; CD3OD, смесь ротамеров): δ 7.6-7.55 (m, 2H), 7.35-7.3 (m, 2H), 7.12 (m, 1H, основной ротамер), 7.09 (m, 1H, второстепенный ротамер), 7.05-6.9 (m, 2H), 6.15 (триплет мультиплетов, 1H), 5,15 (m, 1H, второстепенный ротамер), 5.13 (s, 1H, основной ротамер), 5.08 (s, 1H, второстепенный ротамер), 4.77 (m, 1H, основной ротамер), 4.5-4.2 (m, 5H), 4.08 (m, 1H, основной ротамер), 3.97 (m, 1H, второстепенный ротамер), 2.66 (m, 1H, второстепенный ротамер), 2.50 (m, 1H основной ротамер), 2.27 (m, 1H, основной ротамер), 2.14 (m, 1H, второстепенный ротамер).
13С-ЯМР (100 МГц; CD3OD) (углероды карбонила и/или амидина, смесь ротамеров): δ 172.8, 172.2, 171.4, 159.1, 158.9, 154.2.
APCI-MS: (M+1)=497/499 m/z.
Сокращения
Ac = ацетил
APCI = химическая ионизация при атмосферном давлении (в отношении MS)
API = ионизация при атмосферном давлении (в отношении MS)
водн. = водный
Aze (и (S)-Aze) = (S)-азетидин-2-карбоксилат (если не указано иначе)
Boc = трет-бутилоксикарбонил
br = широкий (в отношении ЯМР)
Cl=химическая ионизация (в отношении MS)
d = день (дни)
d = дублет (в отношении ЯМР)
DCC = дициклогексилкарбодиимид
dd = дублет дублетов (в отношении ЯМР)
DIBAL-H = гидрид диизобутилалюминия
DIPEA = диизопропилэтиламин
DMAP = 4-(N,N-диметиламино)пиридин
DMF = N,N-диметилформамид
DMSO = диметилсульфоксид
DSC = дифференциальная сканирующая калориметрия
DVT = тромбоз глубоких вен
EDC = гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
экв. = эквиваленты
ES = электрораспыление
ESI = интерфейс электрораспыления
Et = этил
эфир = диэтиловый эфир
EtOAc = этилацетат
EtOH = этанол
Et2O = диэтиловый эфир
HATU = гексафторфосфат O-(азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
HBTU = [гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония]
HCl = соляная кислота, газ хлороводорода или соль гидрохлорид (в зависимости от контекста)
Hex = гексаны
НОАс = уксусная кислота
HPLC = высокоэффективная жидкостная хроматография
LC = жидкостная хроматография
m = мультиплет (в отношении ЯМР)
Me = метил
МеОН = метанол
MS = масс-спектроскопия
МТВЕ = метил-трет-бутиловый эфир
ЯМР = ядерный магнитный резонанс
ОАс = ацетат
Pab = пара-амидинобензиламино
Н-Pab = пара-амидинобензиламин
Pd/C = палладий на углероде
Ph = фенил
РуВОР = гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония
q = квартет (в отношении ЯМР)
QF = фторид тетрабутиламмония
rt/RT = комнатная температура
s = синглет (в отношении ЯМР)
t = триплет (в отношении ЯМР)
TBTU = [тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония]
TEA = триэтиламин
Теос = 2-(триметилсилил)этоксикарбонил
TEMPO = свободный радикал 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси
TFA = трифторуксусная кислота
TGA = термогравиметрический анализ
THF = тетрагидрофуран
TLC = тонкослойная хроматография
УФ = ультрафиолет
Префиксы н-, втор-, изо- и трет- имеют свои обычные значения: нормальный, вторичный, изо- и третичный.
Примеры 1-5 и 8-14 иллюстрируют изобретение. Примеры 6 и 7 представлены только для сравнительных целей и не являются частью настоящего изобретения. В примерах и графических материалах соотношения, приведенные в скобках, относятся к массовым % соотношениям нейтрального желатинирующего полимера к иота-каррагинану и не учитывают основный фармацевтически активный ингредиент или любой другой компонент, который мог бы присутствовать. Описание сопровождается графическими материалами.
ФИГ.1: высвобождение Н376/95 из смесей с варьирующим соотношением композиции иота-каррагинана и ПЭО, 4 М. Таблетки анализировали в течение 2 часов при рН 1, а в течение оставшегося времени при рН 6,8.
ФИГ.2: высвобождение Н376/95 из смесей с соотношением композиции (20:80) ПЭО с различной молекулярной массой и иота-каррагинана. Таблетки анализировали в течение 2 часов при рН 1, а в течение оставшегося времени при рН 6,8.
ФИГ.3: высвобождение Н376/95 из смесей с соотношением композиции (80:20) ПЭО с различной молекулярной массой и иота-каррагинана. Таблетки анализировали в течение 2 часов при рН 1, а в течение оставшегося времени при рН 6,8.
ФИГ.4: высвобождение Н376/95 из смесей с варьирующим соотношением композиции иота-каррагинана и НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с). Таблетки анализировали в течение 2 часов при рН 1, а в течение оставшегося времени при рН 6,8.
ФИГ.5: высвобождение Н376/95 из смесей с соотношением композиции (50:50) ПЭО, 4 М, и иота-каррагинана. Таблетки анализировали в течение 24 часов в различных искусственных средах.
ФИГ.6: высвобождение Н376/95 из нейтрального желатинирующего полимера ПЭО, 4 М, анализировали в различных искусственных средах.
ФИГ.7: высвобождение Н376/95 из анионного полимера иота-каррагинана анализировали в различных искусственных средах.
ФИГ.8: высвобождение соединения А из смесей с соотношением композиции (50:50) иота-каррагинана и ПЭО, 4 М, при рН 1 и 6,8. Таблетки анализировали в течение 24 часов в различных искусственных средах.
ФИГ.9: высвобождение соединения А из смесей с соотношением композиции (50:50) иота-каррагинана и НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с), при рН 1 и 6,8. Таблетки анализировали в течение 24 часов в различных искусственных средах.
ФИГ.10: высвобождение соединения В из иота-каррагинана, смешанного с нейтральным полимером ПЭО, 4 М, в соотношении (50:50) и (80:20). Таблетки анализировали в течение 2 часов при рН 1, а оставшееся время при рН 6,8.
ФИГ.11: высвобождение соединения В из иота-каррагинана, смешанного с нейтральным полимером НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с), в соотношении (50:50). Таблетки анализировали в течение 2 часов при рН 1, а оставшееся время при рН 6,8.
Пример 1
Этот пример демонстрирует высвобождение Н376/95 из смесей с варьирующим соотношением композиции ПЭО, 4 М, и иота-каррагинана. Таблетки анализировали в течение 2 часов при рН 1, а в течение оставшегося времени при рН 6,8.
| Соотношение ПЭО, 4 М : иота-каррагинан | (80:20) | (50:50) | (20:80) |
| Н376/95 | 50,5 мг | 50,5 мг | 50,5 мг |
| Полиэтиленоксид, 4 М | 160,0 мг | 100,0 мг | 40,0 мг |
| Иота-каррагинан | 40,0 мг | 100,0 мг | 160,0 мг |
| Стеарилфумарат натрия | 2,5 мг | 2,5 мг | 2,5 мг |
| Масса таблетки | 253 мг | 253 мг | 253 мг |
Таблетки изготавливали путем прямого прессования. Активный ингредиент, ПЭО 4 М и иота-каррагинан тщательно смешивали и через 0,7-миллиметровое сито добавляли смазывающее вещество - стеарилфумарат натрия. Осуществляли дополнительное окончательное перемешивание и смесь прессовали с помощью 9-миллиметровое пуансона в однопуансонном таблеточном прессе. Таблетки анализировали в ванне для растворения, UPS II (50 об/мин, 37°С, искусственная среда), содержащей 0,1 М HCl, рН 1, в течение двух часов. После этого таблетки перемещали в ванну для растворения с 0,1 М фосфатным буфером, рН 6,8, и далее анализировали. Результаты анализа представлены на фиг.1. Данная композиция (50:50) показывает по существу рН-независимый профиль высвобождения в диапазоне рН между 1 и 6,8. Дополнительно можно сделать вывод, что при смешивании различных соотношений анионного полимера, иота-каррагинана и нейтрального желатинирующего полимера ПЭО 4 М скорость высвобождения в средах с различным рН может изменяться.
Пример 2
Этот пример демонстрирует высвобождение Н376/95 из смесей с соотношением композиции (20:80) ПЭО с различной молекулярной массой и иота-каррагинана. Таблетки анализировали в течение 2 часов при рН 1, а в течение оставшегося времени при рН 6,8.
| Соотношение ПЭО, 4 М или 8 М : иота-каррагинан | (20:80) |
| Н376/95 | 50,5 мг |
| Полиэтиленоксид | 40,0 мг |
| Иота-каррагинан | 160,0 мг |
| Стеарилфумарат натрия | 2,5 мг |
| Масса таблетки | 253 мг |
Таблетки изготавливали и анализировали в соответствии с примером 1. Результаты анализа представлены на фиг.2 и показывают, что использование более высокой молекулярной массы нейтрального желатинирующего полимера приводит к более медленной скорости высвобождения при нейтральном рН. Скорость высвобождения в области низкого рН не затрагивается, поскольку в композицию включено достаточное количество анионного полимера.
Пример 3
Этот пример демонстрирует высвобождение Н376/95 из смесей с соотношением композиции (80:20) ПЭО с различной молекулярной массой и иота-каррагинана. Таблетки анализировали в течение 2 часов при рН 1, а оставшееся время при рН 6,8.
| Соотношение ПЭО 1 М или 4 М : иота-каррагинан | (80:20) |
| Н376/95 | 50,5 мг |
| Полиэтиленоксид | 160,0 мг |
| Иота-каррагинан | 40,0 мг |
| Стеарилфумарат натрия | 2,5 мг |
| Масса таблетки | 253 мг |
Таблетки приготавливали и анализировали в соответствии с примером 1. На фиг.3 показано, как использование желатинирующего полимера с более высокой молекулярной массой может уменьшить скорость высвобождения при нейтральном рН. В то же время эффект замедления высвобождения при рН 1 менее четкий, поскольку используют меньшее количество иота-каррагинана по сравнению с примерами, показанными на фиг.2.
Пример 4
Этот пример демонстрирует высвобождение Н376/95 из смесей с варьирующим соотношением композиции иота-каррагинана и НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с). Таблетки анализировали в течение 2 часов при рН 1, а в течение оставшегося времени при рН 6,8.
| Соотношение НРМС : иота-каррагинан | (80:20) | (50:50) | (20:80) |
| Н376/95 | 50,5 мг | 50,5 мг | 50,5 мг |
| НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с) | 160,0 мг | 100,0 мг | 40,0 мг |
| Иота-каррагинан | 40,0 мг | 100,0 мг | 160,0 мг |
| Стеарилфумарат натрия | 2,5 мг | 2,5 мг | 2,5 мг |
| Масса таблетки | 253 мг | 253 мг | 253 мг |
Таблетки изготавливали и анализировали в соответствии с примером 1. Результаты анализа в различных средах растворения представлены на фиг.4. Данная композиция (50:50) вновь показала по существу рН-независимый профиль высвобождения в диапазоне рН между 1 и 6,8. Можно сделать вывод, что скорость высвобождения вновь может быть изменена путем смешивания различных соотношений различных других нейтральных желатинирующих полимеров, в данном случае НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с), с анионным полимером, иота-каррагинаном.
Пример 5
Этот пример демонстрирует высвобождение Н376/95 из смеси с соотношением композиции (50:50) ПЭО 4 М и иота-каррагинана. Таблетки анализировали в течение 24 часов в различных средах.
| Соотношение ПЭО, 4 М : иота-каррагинан | (50:50) |
| Н376/95 | 50,5 мг |
| Полиэтиленоксид,4 М | 100,0 мг |
| Иота-каррагинан | 100,0 мг |
| Стеарилфумарат натрия | 2,5 мг |
| Масса таблетки | 253 мг |
Таблетки изготавливали путем прямого прессования в соответствии с примером 1. Анализы осуществляли в ваннах для растворения (прибор 2 USP (Фармакопея США) с использованием таблеток, помещенных в корзинку1 по ходу струи пара), причем три таблетки анализировали в течение 24 часов в каждой среде, 0,1 М HCl и 0,1 М фосфатном буфере, рН 6,8, с использованием 5% этанола (EtOH), добавленного для улучшения растворимости лекарственного средства. Результаты, представленные на фиг.5, ясно показывают, что таблетка с рН-независимым профилем высвобождения может быть приготовлена при использовании композиции с равными частями ПЭО, 4 М, и иота-каррагинана. [1 Изготовленная по заказу четырехугольная корзинка из проволочной сетки, припаянная одной из ее верхних узких сторон к концу стального стержня. Стержень введен через крышку сосуда для растворения и зафиксирован посредством двух тефлоновых гаек, на расстоянии 3,2 см от центра сосуда. Нижний край дна корзинки отрегулирован так, чтобы быть зафиксированным на 1 см выше лопасти. Корзинку с тестируемой таблеткой, находящейся на дне корзинки, направляют по ходу струи пара].
Пример 6
Этот пример демонстрирует высвобождение Н376/95 из нейтрального желатинирующего полимера ПЭО, 4 М, при отсутствии иота-каррагинана; анализ проводили в различных искусственных средах.
| Н376/95 | 50,5 мг |
| Полиэтиленоксид, 4 М | 200,0 мг |
| Стеарилфумарат натрия | 2,5 мг |
| Масса таблетки | 253 мг |
Таблетки изготавливали путем прямого прессования в соответствии с примером 1. Анализы осуществляли отдельно в различных ваннах для растворения. Таблетки в сосудах, содержащих 0,1 М HCl, анализировали в течение 2 часов. При использовании 0,1 М фосфатного буфера, рН 6,8, в качестве среды растворения таблетки анализировали в течение 20 часов. Результаты, представленные на фиг.6, показывают, что скорость высвобождения при рН 1 значительно выше, чем высвобождение при рН 6,8, указывая на то, что использования одного нейтрального полимера недостаточно для получения рН-независимого профиля высвобождения для основного лекарственного средства, обладающего рН-зависимой растворимостью.
Пример 7
Этот пример демонстрирует высвобождение Н376/95 из анионного полимера иота-каррагинана при отсутствии нейтрального желатинирующего полимера; анализ проводили в различных искусственных средах.
| Н376/95 | 50,5 мг |
| Иота-каррагинан | 200,0 мг |
| Стеарилфумарат натрия | 2,5 мг |
| Масса таблетки | 253 мг |
Таблетки изготавливали путем прямого прессования в соответствии с примером 1. Анализы осуществляли отдельно в различных ваннах для растворения аналогично примеру 6. На фиг.7 показано, что скорость высвобождения при рН 1 замедлена по сравнению с высвобождением при рН 6,8. Этот эффект не показан при использовании любого другого гомополимера, который авторы изобретения протестировали в качестве полимера матрицы.
Пример 8
Этот пример демонстрирует высвобождение соединения А из смеси с соотношением композиции (50:50) ПЭО, 4 М, и иота-каррагинана. Таблетки анализировали в течение 24 часов в различных средах.
| Масса (мг) | |
| Соединение А | 50,0 |
| Иота-каррагинан (Fluka) | 100,0 |
| ПЭО, 4 М (Union Carbide) | 100,0 |
| PRUV™ | 2,5 |
Активный ингредиент вручную смешивали с полимерами и смазывающим веществом. Смесь непосредственно прессовали в таблетки.
Пример 9
Этот пример демонстрирует высвобождение соединения А из смеси с соотношением композиции (50:50) НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с), и иота-каррагинана. Таблетки анализировали в течение 24 часов в различных средах.
| Масса(мг) | |
| Соединение А | 50,0 |
| Иота-каррагинан (Fluka) | 100,0 |
| НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с) | 100,0 |
| PRUV™ | 2,5 |
Активный ингредиент вручную смешивали с полимерами и смазывающим веществом. Смесь непосредственно прессовали в таблетки.
Оценка кумулятивного высвобождения соединения А из таблеток по примерам 8 и 9
Две отдельные таблетки тестировали на высвобождение лекарственного средства в 900 мл среды с использованием прибора для растворения 2 USP (лопасть + корзинка1) при 50 об/мин и 37°С. Используемые среды растворения представляли собой 0,1 М соляную кислоту (рН 1) и 0,1 М натрий-фосфатный буфер (рН 6,8) с 5% этанолом, добавленным для улучшения растворимости лекарственного средства. Было подтверждено, что добавление этанола незначительно влияет на скорость высвобождения этих композиций. Поточный количественный анализ осуществляли с использованием системы волоконной оптики С Technologies с 235 нм в качестве аналитической длины волны, когда 0,1 М HCl использовали в качестве среды растворения, и с 250 нм в качестве аналитической длины волны, когда модифицированный фосфатный буфер рН 6,8 использовали в качестве среды растворения. 350 нм использовали в качестве эталонной длины волны с обеими средами. [1 Изготовленная по заказу четырехугольная корзинка из проволочной сетки, припаянная одной из ее верхних узких сторон к концу стального стержня. Стержень введен через крышку сосуда для растворения и зафиксирован посредством двух тефлоновых гаек, на расстоянии 3,2 см от центра сосуда. Нижний край дна корзинки отрегулирован так, чтобы быть зафиксированным на 1 см выше лопасти. Корзинку с тестируемой таблеткой, находящейся на дне корзинки, направляют по ходу струи пара].
Пример 10
Этот пример демонстрирует высвобождение соединения В из смеси с соотношением композиции (50:50) ПЭО, 4 М, и иота-каррагинана.
| Масса (мг) | Количество (%) | |
| Соединение В | 41,0 | 16 |
| Иота-каррагинан (Fluka) | 104,0 | 41 ("50") |
| ПЭО, 4 М (Union Carbide) | 104,0 | 41 ("50") |
| PRUV | 2,5 | 1 |
Таблетки приготавливали в соответствии с примером 9. Данные по высвобождению показаны на фиг.10.
Пример 11
Этот пример демонстрирует высвобождение соединения В из смеси с соотношением композиции (80:20) ПЭО, 4 М, и иота-каррагинана.
| Масса (мг) | Количество (%) | |
| Соединение В | 41,0 | 16 |
| Иота-каррагинан (Fluka) | 41,8 | 17 ("20") |
| ПЭО, 4 М (Union Carbide) | 167,2 | 66 ("80") |
| PRUV | 2,5 | 1 |
Таблетки приготавливали в соответствии с примером 9. Данные по высвобождению показаны на фиг.10.
Пример 12
Этот пример демонстрирует высвобождение соединения В из смеси с соотношением композиции (50:50) НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с), и иота-каррагинана.
| Масса (мг) | Количество (%) | |
| Соединение В | 41,0 | 16 |
| Иота-каррагинан (Fluka) | 104,0 | 41 ("50") |
| НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с) (60SH) | 104,0 | 41 ("50") |
| PRUV | 2,5 | 1 |
Таблетки приготавливали в соответствии с примером 9. Данные по высвобождению показаны на фиг.11.
Пример 13
Прямое прессование соединения С с НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с)
Активное вещество и эксципиенты смешивали в чане (beeting vat). В смесь добавляли смазывающее вещество - стеарилфумарат натрия - и прессовали в таблетки с использованием эксцентриковой машины.
| Масса | Количество | |
| Соединение С | 50 мг | 16,2% |
| НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с) | 255,0 мг | 82,8% |
| Стеарилфумарат натрия | 2,5 мг | 1,0% |
| Данные по скорости высвобождения | ||
| Время (мин) | % высвобождившегося в буфер, рН 1,1 | % высвобождившегося в буфер, рН 6,8 |
| 0 | 0 | 0 |
| 15 | - | - |
| 30 | 8 | - |
| 45 | - | - |
| 60 | 13 | 7 |
| 120 | 20 | 12 |
| 180 | 26 | - |
| 240 | 31 | 19 |
| 360 | 40 | 25 |
| 480 | 48 | 31 |
| 600 | 55 | 36 |
| 720 | 61 | 41 |
| 840 | 66 | 45 |
| 960 | 71 | 49 |
| 1080 | 75 | 53 |
| 1200 | 79 | 56 |
Прямое прессование соединения С с НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с), и иота-каррагинаном, соотношение 50:50
Активное вещество и эксципиенты смешивали в чане (beeting vat). В смесь добавляли смазывающее вещество - стеарилфумарат натрия - и прессовали в таблетки с использованием эксцентриковой машины.
| Масса | Количество | |||
| Соединение С | 50 мг | 16,2% | ||
| НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с) | 127,0 мг | 41,4% | ||
| Иота-каррагинан (Fluka) | 127,0 мг | 41,4% | ||
| Стеарилфумарат натрия | 3,0 мг | 1,0% | ||
| Данные по скорости высвобождения | ||||
| Время (мин) | % высвободившегося в буфер, рН 1,1 | % высвободившегося в буфер, рН 6,8 | ||
| 0 | 0 | - | ||
| 15 | - | - | ||
| 30 | 3 | - | ||
| 45 | - | - | ||
| 60 | 4 | 4 | ||
| 120 | 7 | 8 | ||
| 180 | 10 | - | ||
| 240 | 12 | 16 | ||
| 360 | 17 | 27 | ||
| 480 | 22 | 38 | ||
| 600 | 27 | 51 | ||
| 720 | 32 | 63 | ||
| 840 | 37 | 75 | ||
| 960 | 41 | 87 | ||
| 1080 | 46 | 94 | ||
| 1200 | 50 | 97 | ||
Скорости высвобождения определяли следующим образом. Три отдельные таблетки тестировали на высвобождение лекарственного средства в 900 мл среды с использованием прибора для растворения 2 USP (лопасть + корзинка1) при 50 об/мин и 37°С. Используемые среды растворения представляли собой 0,1 М соляную кислоту (рН 1) и 0,1 М натрий-фосфатный буфер (рН 6,8). Поточный количественный анализ осуществляли с использованием системы волоконной оптики С Technologies с 220 нм в качестве аналитической длины волны, когда 0,1 М HCl использовали в качестве среды растворения, и с 260 нм в качестве аналитической длины волны, когда фосфатный буфер рН 6,8 использовали в качестве среды растворения. 350 нм использовали в качестве эталонной длины волны с обеими средами. В течение первых двух часов анализа величину высвобождения измеряли каждые 15 минут, а затем каждый час в течение оставшегося времени анализа. [1 Изготовленная по заказу четырехугольная корзинка из проволочной сетки, припаянная одной из ее верхних узких сторон к концу стального стержня. Стержень введен через крышку сосуда для растворения и зафиксирован посредством двух тефлоновых гаек на расстоянии 3,2 см от центра сосуда. Нижний край дна корзинки отрегулирован так, чтобы быть зафиксированным на 1 см выше лопасти. Корзинку с тестируемой таблеткой, находящейся на дне корзинки, направляют по ходу струи пара].
Пример 14
| Масса | Количество | |
| Соединение D | 100 мг | 20% |
| НРМС, 10000 сП (10000 мПа·с) | 200 мг | 40% |
| Иота-каррагинан | 200 мг | 40% |
| Стеарилфумарат натрия | 5 мг | 1% |
Эту композицию можно приготовить, как описано в примере 13.
Claims (10)
1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая иота-каррагинан, один или более чем один нейтральный желатинирующий полимер и основный фармацевтически активный ингредиент, причем эта композиция подавляет высвобождение основного фармацевтически активного ингредиента из композиции при кислом рН.
2. Композиция по п.1, где основный фармацевтически активный ингредиент имеет основную группу, имеющую рКа от 1 до 10.
3. Композиция по п.1, где основный фармацевтически активный ингредиент представляет собой ксимелагатран либо Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(О)-(S)Aze-Pab(OMe), Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(О)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(ОМе) или Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(О)-(S)Aze-Pab(OMe).
4. Композиция по п.1, где основный фармацевтически активный ингредиент представляет собой:
4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил,
трет-бутил-2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил} этилкарбамат,
трет-бутил-2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил)этилкарбамат либо
трет-бутил-2-{7-[(2S)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат.
5. Композиция по п.1, где нейтральный желатинирующий полимер представляет собой полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль либо смесь двух или более чем двух различных полиэтиленоксидов.
6. Композиция по п.1, где нейтральный желатинирующий полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу либо смесь двух или более чем двух различных гидроксипропилметилцеллюлоз.
7. Композиция по п.1, где нейтральный желатинирующий полимер представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленоксида.
8. Композиция по п.1, где соотношение нейтрального желатинирующего полимера и иота-каррагинана находится в диапазоне от 20:80 до 80:20.
9. Композиция по п.1, где основный фармацевтически активный ингредиент представляет собой метопролол.
10. Способ приготовления композиции по п.1, при котором смешивают иота-каррагинан, один или более чем один нейтральный желатинирующий полимер и основный фармацевтически активный ингредиент.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0102069A SE0102069D0 (sv) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | Pharmaceutical formulation |
| SE0102069-2 | 2001-06-21 | ||
| SE0104049-2 | 2001-11-30 | ||
| SE0104049 | 2001-11-30 | ||
| SE0201660-8 | 2002-05-31 | ||
| SE0201660A SE0201660D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Pharmaceutical formulation |
| PCT/SE2002/001217 WO2003000293A1 (en) | 2001-06-21 | 2002-06-19 | Pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003136155A RU2003136155A (ru) | 2005-05-20 |
| RU2323006C2 true RU2323006C2 (ru) | 2008-04-27 |
Family
ID=27354711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003136155/15A RU2323006C2 (ru) | 2001-06-21 | 2002-06-19 | Фармацевтическая композиция |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7700582B2 (ru) |
| EP (1) | EP1401502B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005501024A (ru) |
| KR (1) | KR20040011542A (ru) |
| CN (1) | CN1518462A (ru) |
| AR (1) | AR034517A1 (ru) |
| AT (1) | ATE314093T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002345463B2 (ru) |
| BG (1) | BG108516A (ru) |
| BR (1) | BR0210489A (ru) |
| CA (1) | CA2450449A1 (ru) |
| CO (1) | CO5550466A2 (ru) |
| CZ (1) | CZ299859B6 (ru) |
| DE (1) | DE60208369T2 (ru) |
| DK (1) | DK1401502T3 (ru) |
| EE (1) | EE200400028A (ru) |
| ES (1) | ES2254699T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0400850A3 (ru) |
| IL (2) | IL159217A0 (ru) |
| IS (1) | IS2347B (ru) |
| MX (1) | MXPA03011546A (ru) |
| MY (1) | MY130332A (ru) |
| NO (1) | NO20035627D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ530086A (ru) |
| PL (1) | PL366432A1 (ru) |
| RU (1) | RU2323006C2 (ru) |
| SI (1) | SI1401502T1 (ru) |
| SK (1) | SK286238B6 (ru) |
| UA (1) | UA77959C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003000293A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200309316B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2541807C2 (ru) * | 2009-05-13 | 2015-02-20 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| MXPA04004544A (es) * | 2001-11-13 | 2005-03-31 | Yamanouchi Pharma Tech Inc | Sistema de liberacion prolongada para droga soluble. |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| US7442387B2 (en) * | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
| US20050042289A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. | Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0303220D0 (sv) * | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Astrazeneca Ab | New process |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| WO2006047493A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| WO2006046954A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same |
| ITMI20050391A1 (it) * | 2005-03-11 | 2006-09-12 | Ph & T S P A | Formulazioni a rilascio controllato di alfuzosin |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| HRP20110094T8 (en) * | 2007-02-01 | 2011-07-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone |
| TW200900033A (en) * | 2007-06-21 | 2009-01-01 | Wen-Qing Li | Automatic brewing machine |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
| SI2262486T1 (sl) | 2008-08-01 | 2013-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Sestavek kvetiapina |
| MX2012006240A (es) | 2009-12-02 | 2012-10-03 | Aptalis Pharma Ltd | Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas. |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| EP0539059A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| WO1996026717A1 (en) * | 1995-03-01 | 1996-09-06 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
| WO1999021586A2 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Eurand International S.P.A. | Complex between carrageenan and a water soluble drug having a specific granulometry and relative controlled release pharmaceutical compositions |
| WO1999029305A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom |
| WO1999039698A1 (en) * | 1998-02-04 | 1999-08-12 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation |
| WO2000013710A2 (en) * | 1998-09-04 | 2000-03-16 | Scios Inc. | Hydrogel compositions for the controlled release administration of growth factors |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| JPS57149217A (en) | 1981-03-11 | 1982-09-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Slow-releasing pharmaceutical preparation |
| HU192646B (en) | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| CA1341029C (en) | 1985-02-04 | 2000-06-20 | Michael Kolb | Peptidase inhibitors |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897514B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| IT1229491B (it) * | 1988-12-28 | 1991-09-03 | Roussel Maestretti S P A Ora R | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| TW201303B (ru) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| CA2075154A1 (en) | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| CZ333492A3 (en) | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
| SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| US5760235A (en) | 1992-03-04 | 1998-06-02 | Gyogyszerkutato Intezet Kft. | Anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for preparation thereof |
| TW223629B (ru) * | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| SE9301912D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | Process for the production of aminoalkylguandines |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US6984627B1 (en) * | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| EP0648780A1 (en) | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| TW394760B (en) | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| AU1025795A (en) | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
| US5707966A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| IL112795A (en) | 1994-03-04 | 2001-01-28 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5561146A (en) | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
| DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5498724A (en) * | 1994-06-28 | 1996-03-12 | Aktiebolaget Astra | Pyrazoleamidine compounds |
| KR100388185B1 (ko) * | 1995-02-17 | 2003-11-28 | 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 트롬빈 억제제로서의 신규 디펩티드 아미딘 |
| US5710130A (en) | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| JP2000514788A (ja) | 1996-06-25 | 2000-11-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗凝固剤 |
| SE9602646D0 (sv) * | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| DE19632772A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
| AR013084A1 (es) * | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| US6174913B1 (en) | 1998-06-05 | 2001-01-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents |
| SE9802938D0 (sv) * | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| SE9802974D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
| SE9804313D0 (sv) * | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| DK1150996T3 (da) * | 1999-01-13 | 2008-02-11 | Astrazeneca Ab | Nye amidinobenzylaminderivater og deres anvendelse som thrombin-inhibitorer |
| SE9902550D0 (sv) * | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Astra Ab | New crystalline forms |
| US8084258B2 (en) * | 1999-07-12 | 2011-12-27 | University Of Basel | Manipulation of tissue of organ type using the notch pathway |
| SE0001803D0 (sv) * | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| SE0102921D0 (sv) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| US7129233B2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US6287599B1 (en) | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
| US6811794B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-11-02 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201658D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7781424B2 (en) | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0303220D0 (sv) | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Astrazeneca Ab | New process |
| GB0503672D0 (en) | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Astrazeneca Ab | New process |
| GB0510546D0 (en) | 2005-05-24 | 2005-06-29 | Astrazeneca Ab | New process |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
-
2002
- 2002-06-18 AR ARP020102278A patent/AR034517A1/es unknown
- 2002-06-19 DK DK02744027T patent/DK1401502T3/da active
- 2002-06-19 ES ES02744027T patent/ES2254699T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-19 HU HU0400850A patent/HUP0400850A3/hu unknown
- 2002-06-19 SI SI200230264T patent/SI1401502T1/sl unknown
- 2002-06-19 SK SK1591-2003A patent/SK286238B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 US US10/481,232 patent/US7700582B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-19 NZ NZ530086A patent/NZ530086A/en unknown
- 2002-06-19 BR BR0210489-0A patent/BR0210489A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 CA CA002450449A patent/CA2450449A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-19 UA UA20031211097A patent/UA77959C2/uk unknown
- 2002-06-19 EP EP02744027A patent/EP1401502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-19 AU AU2002345463A patent/AU2002345463B2/en not_active Ceased
- 2002-06-19 RU RU2003136155/15A patent/RU2323006C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 MY MYPI20022304A patent/MY130332A/en unknown
- 2002-06-19 CZ CZ20033491A patent/CZ299859B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 CN CNA028125347A patent/CN1518462A/zh active Pending
- 2002-06-19 MX MXPA03011546A patent/MXPA03011546A/es active IP Right Grant
- 2002-06-19 EE EEP200400028A patent/EE200400028A/xx unknown
- 2002-06-19 DE DE60208369T patent/DE60208369T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-19 AT AT02744027T patent/ATE314093T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 WO PCT/SE2002/001217 patent/WO2003000293A1/en not_active Ceased
- 2002-06-19 IL IL15921702A patent/IL159217A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-19 KR KR10-2003-7016620A patent/KR20040011542A/ko not_active Ceased
- 2002-06-19 JP JP2003506935A patent/JP2005501024A/ja not_active Withdrawn
- 2002-06-19 PL PL02366432A patent/PL366432A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-28 ZA ZA200309316A patent/ZA200309316B/en unknown
- 2003-12-07 IL IL159217A patent/IL159217A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-15 NO NO20035627A patent/NO20035627D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 IS IS7081A patent/IS2347B/is unknown
- 2003-12-18 CO CO03110716A patent/CO5550466A2/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-06 BG BG108516A patent/BG108516A/xx unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| EP0539059A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| WO1996026717A1 (en) * | 1995-03-01 | 1996-09-06 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
| WO1999021586A2 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Eurand International S.P.A. | Complex between carrageenan and a water soluble drug having a specific granulometry and relative controlled release pharmaceutical compositions |
| WO1999029305A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom |
| WO1999039698A1 (en) * | 1998-02-04 | 1999-08-12 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation |
| WO2000013710A2 (en) * | 1998-09-04 | 2000-03-16 | Scios Inc. | Hydrogel compositions for the controlled release administration of growth factors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Bonferoni M.C. et al: «On the employment of carrageenan in matrix system. II-Carrageenan and hydroxypropylmethylcellulose mixtures», Journal of Controlled Release, Vol.30, 1994, p.175-182. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2541807C2 (ru) * | 2009-05-13 | 2015-02-20 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2323006C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| AU2002345463A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| AU2003232870B2 (en) | Modified release pharmaceutical formulation | |
| CN100464749C (zh) | 5ht4部分激动剂药物组合物 | |
| KR19990071505A (ko) | 약학 제제 | |
| JP2023513249A (ja) | オメカムチブメカルビル製剤 | |
| RU2446156C2 (ru) | Новые кристаллические формы | |
| BG107372A (bg) | Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им | |
| US7781424B2 (en) | Modified release pharmaceutical formulation | |
| JP2009507875A (ja) | ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノールの徐放性製剤 | |
| JPWO2000043041A1 (ja) | 経口吸収改善医薬用組成物 | |
| NZ549176A (en) | Modified release pharmaceutical formulation | |
| WO2003007968A1 (en) | A cardiotonic composition | |
| SA02230168B1 (ar) | صيغة صيدلانية تشتمل على مركب أيوتا - كاراجينان iota-carrageenan وعلى الأقل بوليمر هلام gelling polymer متعادل واحد |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100620 |