JP2005501024A - 医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
経口医薬製剤であって、イオタ−カラゲナン、一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーおよび塩基性の薬学的活性成分を含む；酸性ｐＨにおける該製剤からの該塩基性の薬学的活性成分の放出を阻害する製剤；該製剤の製造方法；および薬剤における該製剤の使用。
Description
【０００１】
本発明は、ｐＨ依存性の溶解度を有する塩基性の薬学的活性成分を含む新しい経口医薬製剤であって、酸性ｐＨ（好ましくは、ｐＨ３未満）において製剤からの塩基性の薬学的活性成分の放出を阻害する、好ましくは、胃腸管内の広いｐＨ範囲にわたって塩基性の薬学的活性成分の実質的にｐＨに依存しない制御放出を提供する製剤；この製剤の製造方法；および薬剤におけるこの製剤の使用に関する。
【０００２】
有効な制御放出医薬製剤は、薬物療法の最適化；および投薬回数を減少させ且つ望ましくない副作用を最小限にする双方の機会を可能にするので、望ましい医薬製品である。しかしながら、このような制御放出システムの設計は、特に、薬物製剤が経口投与に予定されていて、しかも他の特徴の中でも、その長さに沿って大きいｐＨ変化を示す胃腸管を介して通過する必要がある場合、簡単なことではない。
【０００３】
塩基性を示す多数の薬物は、低ｐＨでイオン化し、そしてこのｐＨ範囲内では、より中性の環境と比較して顕著に可溶性になる。胃腸管内でのこのｐＨ依存性の溶解度の発現は、変化しうる薬物放出プロフィールを生じ、in vivo の生物学的利用能問題も伴うことがあり得る。
【０００４】
塩基性薬物のｐＨ依存性の溶解度問題を克服するいくつかの試みが記載されてきた。これら戦略には、低ｐＨ環境中で薬物放出を遅らせるための、低ｐＨで不溶性である腸溶ポリマーの使用［例えば、ＵＳ４９６８５０８号および A. Streubel et al. J. Controlled Release, 67, 101-110 (2000) を参照されたい］、または製剤マトリックス内部に酸性微環境ｐＨを生じることによって薬物の溶解度を一定に保持するための、低分子量有機酸の包含［例えば、K.E. Gabr., Eur. J. Pharm. Biopharm., 38(6), 199-202 (1992) および V.K.Thoma and Th. Zimmer, Pharm. Ind. 51(1), 98-101 (1989) を参照されたい］が含まれる。中性ポリマーをも含む薬物製剤中でｐＨ依存性の溶解度を示す陰イオンポリマー（例えば、アルギン酸ナトリウム）の包含は、低ｐＨにおいて不溶性ゲル化性を与えて、低ｐＨで薬物放出を遅らせる主要機構であると理論づけられた強い拡散性関門を生じた。［ＵＳ４７９２４５２号；および P.Timmins et al. Pharmaceutical Development and Technology, 2(1), 25-31 (1997)］。他の方法は、薬物とのイオンによる相互作用［C. Caramella et al. Pharm. Res. 14(11), 531 (1997), H.Y. Park et al. Drug Delivery, 5 13-18 (1998), N. Caram-Lelham, Ph.D. thesis, Uppsala University (1996) を参照されたい］によってかまたは、これらポリマーのゲル化性および膨潤性に影響を与えること［K.M. Picker, Drug Dev. and Ind. Pharmacy, 25(3) 339-346 (1999) を参照されたい］によって薬物放出に影響を与えるために荷電ポリマーを用いることを必要としていた。ここで用いられた製剤は、概して、一つのタイプのポリマーに基づいていた。
【０００５】
Baveja et al, Int J Pharmaceutics 39, 39-45 (1987) は、非イオンポリマー（ＨＰＭＣ）を陰イオンポリマー（ＮａＣＭＣ）と混合した時に、放出が遅れるということを開示している。Ranga Rao et al, Drug Dev Ind Pharmacy, 14, 2299 (1988) は、異なった放出プロフィールを与えるメチルセルロースおよびＮａＣＭＣの混合物を開示している。λ−カラゲナンおよび活性成分の混合物は、ＷＯ ９９／２１５８６号に開示されている。
【０００６】
ｐＨに依存しない放出プロフィールを与える戦略の組合せは、報告されている［ＷＯ９６／２６７１７号、ＷＯ９９／２９３０５号およびＷＯ９９／３９６９８号を参照されたい］。これら三つは全て、典型的に異なった水への溶解性および膨潤性を有する３種類のポリマーを含む三成分マトリックス製剤を開示しており、その組成は、これら性質の調整で変化して、調整可能な放出速度を与えることができる。これら成分の内二つは、アルギン酸ナトリウムのような、有意のｐＨ依存性の溶解度を有するゲル化性ポリマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはポリエチレンオキシドのような、ｐＨ依存性の溶解度が低いまたは有意でないゲル化性ポリマーを包含する。第三の成分は、メタクリル酸コポリマーのような腸溶コーティングポリマー（ＷＯ９６／２６７１７号）；メタクリル酸ポリマーの具体的なタイプであるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬまたはＳ（ＷＯ９９／２９３０５号）；かまたはエチルセルロースのような水に不溶性のポリマー（ＷＯ９９／３９６９８号）を包含する。しかしながら、これら戦略は、概して、塩基性薬物を具体的に標的としていないが、少なくともある部分では、低ｐＨ環境において薬物放出を遅らせるために、メタクリル酸ポリマーのような腸溶コーティングタイプまたは水に不溶性のポリマー、またはアルギン酸ナトリウムのようなｐＨ依存性のゲル化性ポリマーに依存している。
【０００７】
本発明は、経口医薬製剤であって、イオタ−カラゲナン、一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーおよび塩基性の薬学的活性成分を含む；酸性ｐＨ（好ましくは、ｐＨ３未満；特に、約ｐＨ１）において製剤からの塩基性の薬学的活性成分の放出を阻害する製剤を提供する。
【０００８】
実質的にｐＨに依存しない放出とは、放出速度が、ｐＨ１では顕著に遅れるが、ｐＨ６．８では僅かに増加するまたは影響されないので、いずれかの時点で放出される塩基性の薬学的活性成分の量のｐＨ依存性が小さくなるということを意味する。
【０００９】
本発明は、更に、イオタ−カラゲナン、一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーおよび塩基性の薬学的活性成分を含む経口医薬製剤を提供する。
【００１０】
イオタ−カラゲナンは、好ましくは、本発明の製剤中にその１５重量％を超えるレベルで存在する。イオタ−カラゲナンは、好ましくは、天然由来である。医薬銘柄イオタ−カラゲナン（ＦＭＣ Biopolymer より入手可能）の一つのタイプは、（８２℃に加温後、７５℃において、３０ｒｐｍの速度で運転している＃１スピンドルを装備した Brookfield ＬＶ粘度計で粘度を測定している１．５％溶液について）５センチポアズ（ｃｐｓ）以上、好ましくは、５〜１０ｃｐｓの範囲内の粘度を有する。工業銘柄イオタ−カラゲナン（Fluka Biochemica より入手可能）のタイプは、好ましくは、２０℃に加温後、Lauda サーモスタットＣ３および Hakke Mess-System IIIと一緒に用いられる Haake タイプの落球粘度計を用い且つ７．８ｇ／ｃｍ３の密度の金被覆ステンレス鋼製ボールを用いて粘度を測定している０．３％水溶液について、１４ｍＰａ．ｓ以上の粘度を有する。
【００１１】
中性ゲル化性ポリマーは、ゲル化性を有し且つ実質的にｐＨに依存しない溶解度を有する単一の中性侵食性ポリマーまたはその二つ以上の混合物である。この中性ゲル化性ポリマーは、好ましくは、製剤中にその１０重量％を超えるが、好ましくは、２０重量％を超えるレベルで存在する。｛「侵食性」および「侵食」は、単独の溶解または崩壊かまたは組合せを意味する。溶解は、混合することによって促進されうるし、崩壊は、固形物との機械的相互作用によって促進されうる。｝
【００１２】
適当な中性ゲル化性ポリマーには、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＯファミリーの誘導体およびメンバー（例えば、適当な分子量または粘度を有する、好ましくは、固体状態で天然に存在するポリエチレングリコール（ＰＥＧ））が含まれる。したがって、中性ゲル化性ポリマーは、例えば、ポリエチレンオキシドまたはポリエチレングリコールである。
【００１３】
単一の中性ゲル化性ポリマーとして用いられる場合、ＰＥＯは、好ましくは、１６５０〜５５００ｍＰａ．ｓ（または１６５０〜５５００ｃｐｓ；１％水溶液について２５℃において、Ｎｏ．スピンドルを備えた Brookfield ＲＶＦ粘度計を用いて２ｒｐｍで測定される）の水溶液粘度範囲に該当する 3４００万（４Ｍ）のＭＷ（例えば、４〜８００万のＭＷ）を有する。適当なＰＥＯの他の例には、５５００〜７５００ｍＰａ．ｓの水溶液粘度範囲に該当する約５００万（５Ｍ）のＭＷのＰＥＯ、または１００００〜１５０００ｍＰａ．ｓの水溶液粘度範囲に該当する約８００万（８Ｍ）のＭＷのＰＥＯが含まれる。この範囲は、このポリマーについてＵＳＰ２４／ＮＦ１９，２０００年版，pp. 2285-2286 に引用される、２５℃で測定された（ｃｐｓでの）典型的な溶液粘度の範囲にわたっている。したがって、ＰＥＯは、４〜８００万のＭＷを有することがありうる。
【００１４】
ＰＥＧを単一の中性ゲル化性ポリマーとして用いる場合、それは、好ましくは、細管粘度計（Ubbelohde または均等物）を用いて２０℃で５０％水溶液（ｗ／ｗ）を用いて測定される、２７００〜３５００ｍＰａ．ｓ（または２７００〜３５００ｃｐｓ）の粘度範囲に該当する高分子量、例えば、約２００００のＭＷを有する［参考文献：European Pharmacopoeia 3rd Ed., 2000, Supplement, pp. 908-909.］。
【００１５】
他の適当なゲル化性ポリマーには、適当に高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（好ましくは、ＨＰＭＣ）のようなセルロース誘導体（例えば、「ＨＰＭＣ１００００ｃｐｓ」、「ＨＰＭＣ１５０００ｃｐｓ」、「ＨＨタイプＨＥＣ」または「ＨタイプＨＥＣ」）が含まれる。単一中性ポリマーとして用いられる場合、「ＨＰＭＣ１００００ｃｐｓ」および「ＨＰＭＣ１５０００ｃｐｓ」のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、細管粘度計（Ubbelohde または均等物）を用いて２０℃において２％（ｗ／ｗ）水溶液で測定され、乾燥物質に関して計算された場合、それぞれ、７５００〜１４０００ｍＰａ．ｓ（または７５００〜１４０００ｃｐｓ）および１１２５０〜２１０００ｍＰａ．ｓ（または１１２５０〜２１０００ｃｐｓ）の見掛粘度を有する。ヒドロキシエチルセルロースポリマーの一つのタイプ、例えば、Hercules Incorporated（Aqualon）からの「Natrosol ２５０ Pharma，ＨＨタイプ」は、典型的に、１％溶液濃度、４番ピンドル、スピンドル速度３０ｒｐｍ、ファクター２００、２５℃の条件で Brookfield Synchro-Lectric Model ＬＶＦ装置を用いて、約２０，０００ｍＰａ．ｓの Brookfield 粘度を示す（Natrosol Physical and Chemical Properties booklet, 33.007-E6 (1993), p. 21 を参照されたい）。
【００１６】
中性ゲル化性ポリマーの混合物を用いる場合、その混合物は、例えば、二つまたはそれを超えるＰＥＯ、二つまたはそれを超えるＨＰＭＣ、ＰＥＯおよびＨＰＭＣ、またはＰＥＯおよびＰＥＧの混合物またはブレンドを含むことができる。例えば、４００万、５００万または８００万のＭＷのＰＥＯは、１００万のＭＷのＰＥＯ、４００，０００のＭＷのＰＥＯ、１００，０００のＭＷのＰＥＯまたは６０００のＭＷのＰＥＧとブレンドされうる。
【００１７】
或いは、中性ゲル化性ポリマー（例えば、ＰＥＯ）は、非ゲル化性中性ポリマー（低ＭＷ ＰＥＧ、例えば、１００００未満のＭＷを有するＰＥＧなど）との組合せで用いることができる。このような組合せでの低ＭＷ ＰＥＧの例には、ＭＷ８０００（２６０〜５１０ｍＰａ．ｓの粘度範囲に該当する）のＰＥＧまたはＭＷ６０００（２００〜２７０ｍＰａ．ｓの粘度範囲に該当する）のＰＥＧが含まれる。
【００１８】
二つまたはそれを超えるＨＰＭＣ銘柄の混合物またはブレンドには、より低い粘度（非ゲル化性）およびより高い粘度（ゲル化性）双方の銘柄が含まれうる。例えば、上の初めの方に定義の方法によって４０〜６０ｍＰａ．ｓ、１１．３〜２１．０ｍＰａ．ｓおよび４．８〜７．２ｍＰａ．ｓの見掛粘度をそれぞれ有する「ＨＰＭＣ５０ｃｐｓ」、「ＨＰＭＣ１５ｃｐｓ」および「ＨＰＭＣ６ｃｐｓ」は、「ＨＰＭＣ１００００ｃｐｓ」または「ＨＰＭＣ１５０００ｃｐｓ」とのブレンドとして用いることができる。
【００１９】
同種類であるが異なったＭＷを有する二つまたはそれを超えるポリマーのブレンドは、本発明の製剤が錠剤の形である場合、より良い侵食制御を与える。単独または混合物で用いられる場合、用いられるＰＥＯのＭＷが高いほど、本発明による製剤を製造するのに必要とされるポリマーは少ない。
【００２０】
本発明の正確な製剤は、選択されるゲル化性ポリマーの分子量および分子量分布、更には、用いられる各々のポリマーの品質に依存する。
【００２１】
本発明の一つの側面において、中性ゲル化性ポリマーは、約４００万またはそれを超えるＭＷのＰＥＯ、約２００００またはそれを超えるＭＷのＰＥＯ、または約７５００ｃｐｓまたはそれを超える（上のように測定される）見掛粘度を有するセルロース誘導体である。
【００２２】
中性ゲル化性ポリマー（例えば、ＰＥＯ、ＰＥＧまたはＨＰＭＣ；特に、ＰＥＯまたはＨＰＭＣ；または互いの、または二つまたはそれを超えるＰＥＯまたはＨＰＭＣの混合物）対イオタ−カラゲナンの比率は、好ましくは、２０：８０〜８０：２０（特に、約４０：６０〜６０：４０、例えば、約５０：５０）の範囲内である。
【００２３】
塩基性の薬学的活性成分は、好ましくは、１〜１２（例えば、１〜１０（特に、１〜７））のｐＫａを有する一つまたはそれを超える塩基性基を有し、場合により、１０を超えるｐＫａを有する一つまたはそれを超える塩基性基も有する。したがって、この塩基性の薬学的活性成分は、一つまたはそれを超えるｐＫａ値を有してよいが、少なくとも一つは、好ましくは、１〜１２（例えば、１〜１０（特に、１〜７））である。１〜１２（例えば、１〜１０）のｐＫａを有するこれら塩基性の薬学的活性成分中の塩基性基の例には、ヒドロキシアミジン、第二級または第三級アミン、または第一級および第二級アミドが含まれる。
【００２４】
適当な塩基性の薬学的活性成分は、好ましくは、低〜中程度の水への溶解度（例えば、２５℃およびｐＨ７．０において５０ｍｇ／ｍｌまで（特に、０．００１〜２０ｍｇ／ｍｌ）の水への溶解度）を有し、しかも低ｐＨ（例えば、ｐＨ１〜６（特に、ｐＨ１〜２））において（この薬学的活性成分中の塩基性基の数およびｐＫａに依存して）一つまたはそれを超える陽電荷で正に帯電している。
【００２５】
適当な塩基性の薬学的活性成分は、例えば、心臓血管活性を有する化合物（ペプチドまたはペプチド様のトロンビン阻害剤など）である。ペプチドトロンビン阻害剤は、１０００未満の分子量を有し、１個、２個、３個または４個のペプチド結合を有し、そしてｐＨ依存性の溶解度を示す。それらには、Claesson in Blood Coagul. Fibrin. 5, 411, (1994) によって概説論文に包括的に且つより具体的に記載されているペプチドトロンビン阻害剤（およびそれらのプロドラッグ）、更には、米国特許第４，３４６，０７８号；国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９号、ＷＯ９７／０２２８４号、ＷＯ９７／４６５７７号、ＷＯ９８／０１４２２号、ＷＯ９３／０５０６９号、ＷＯ９３／１１１５２号、ＷＯ９５／２３６０９号、ＷＯ９５／３５３０９号、ＷＯ９６／２５４２６号、ＷＯ９４／２９３３６号、ＷＯ９３／１８０６０号およびＷＯ９５／０１１６８号；および欧州特許公開第６２３５９６号、同第６４８７８０号、同第４６８２３１号、同第５５９０４６号、同第６４１７７９号、同第１８５３９０号、同第５２６８７７号、同第５４２５２５号、同第１９５２１２号、同第３６２００２号、同第３６４３４４号、同第５３０１６７号、同第２９３８８１号、同第６８６６４２号、同第６６９３１７号および同第６０１４５９号に開示されたものが含まれる。ペプチドトロンビン阻害剤（またはそれらのプロドラッグ）には、特に、イノガトラン（inogatran）、メラガトラン（melagatran）｛ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＲＣｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ；グリシン，Ｎ−［２−［２−［［［［４（アミノイミノメチル）フェニル］−メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−，［２Ｒ−［２Ｓ］］−）｝およびＨ３７６／９５｛ジメラガトラン（ximelagatran）；ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＲＣｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；ＷＯ９７／２３４９９号の実施例１７を参照されたい；グリシン，Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［（ヒドロキシイミノ）アミノメチル］−フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−，エチルエステル，［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−｝が含まれる。
【００２６】
もう一つの側面において、ペプチドトロンビン阻害剤（またはそれらのプロドラッグ）には、イノガトラン、メラガトラン、Ｈ３７６／９５、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）およびＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）が含まれる。
【００２７】
もう一つの側面において、本発明は、塩基性の薬学的活性成分が、
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）｛化合物Ａ｝；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）｛化合物Ｄ｝；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）｛化合物Ｅ｝；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）｛化合物Ｆ｝；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）｛化合物Ｇ｝；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）｛化合物Ｈ｝
である、本明細書中に記載の製剤を提供する。
【００２８】
化合物Ｇは、化合物ＦおよびＨの製造について下に記載されたのと同様の方法によって製造することができる。
【００２９】
もう一つの側面において、本発明は、塩基性の薬学的活性成分が、
１． ４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（この化合物は、以下、化合物Ｂと称される）；
２． ２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸 tert−ブチル；
３． ２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸 tert−ブチル；または
４． ２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸 tert−ブチル（この化合物は、以下、化合物Ｃと称される）
であり、ＷＯ０１／２８９９２号に記載されているこれら化合物である医薬製剤を提供する。
【００３０】
更に別の側面において、塩基性の薬学的活性成分は、メトプロロールまたはその塩（そのコハク酸塩または酒石酸塩など）である。
【００３１】
本発明の製剤には、加工用の添加剤、安定化剤、可塑剤、着色剤、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）、結合剤、充填剤または界面活性剤、または薬剤製造に通常用いられる他の賦形剤が含まれうる。
一つの具体的な側面において、本発明の製剤には、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）が含まれうる。
【００３２】
本発明のもう一つの側面において、イオタ−カラゲナン対塩基性の薬学的活性成分のモル比は、３：１〜１：３の範囲内である。
更に別の側面において、本発明の医薬製剤は、１５〜８０％のイオタ−カラゲナンを含む。
【００３３】
もう一つの側面において、本発明の医薬製剤は、１５〜８０％の一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーを含む。
更に別の側面において、本発明の医薬製剤は、１〜５０％の塩基性の薬学的活性成分を含む。
【００３４】
また更に別の側面において、本発明の医薬製剤は、０〜１０％（特に、１〜１０％）の加工用の添加剤、安定化剤、可塑剤、着色剤、滑沢剤、結合剤または充填剤、または薬剤製造に通常用いられる他の賦形剤を含む。
【００３５】
酸性ｐＨにおける製剤からの塩基性の薬学的活性成分の放出（特に、実質的にはｐＨに依存しない制御放出）の阻害を支えている機構は、次のようであると考えられる。低ｐＨにおいて、塩基性の薬学的活性成分薬物は、強くイオン化された状態にあるので、比較的高い溶解度を有すると考えられ、したがって、いずれの中性マトリックスからも急速放出プロフィールを示すと考えられる。酸性ｐＨで且つイオタ−カラゲナンの存在下では、陰電荷のイオタ−カラゲナンイオンと陽電荷の薬物との間にイオン引力が存在し、これが、薬物放出を遅らせ、したがって、より一定の放出プロフィールに寄与していると理論づけられる。より高いｐＨにおいて、薬剤があまり強くイオン化されていない、または全くイオン化されていないので、いずれの中性マトリックスからも遅い放出プロフィールを示すと考えられる場合、上で考えられるイオン相互作用はあまり有意でもなく、その放出プロフィールは、製剤中に用いられる一つまたは複数の中性ゲル化性ポリマーと、陰イオンポリマーであるイオタ−カラゲナンの組合せの膨潤性、ゲル化性および侵食プロフィールによって優先的に制御されるということが理論づけられる。
【００３６】
本発明の製剤の最終的な膨潤性、ゲル化性および侵食性は、一つまたは複数の中性ゲル化性ポリマーおよび陰イオンポリマーの分子量および分子量分布のような性質に関係し、陰イオンポリマーのｐＨ依存性の加水分解速度にも関係している。したがって、塩基性の薬学的活性成分のいろいろな放出速度は、ゲル化性ポリマーの性状（例えば、分子量または分子量分布）、製剤中に存在するイオタ−カラゲナンの量および／またはゲル化性ポリマー対イオタ−カラゲナンの比率を調整することによって得ることができる。
【００３７】
本発明の製剤は、固体剤形として（錠剤、カプセル剤、適当な容器中に分散したペレットまたは散剤として、または多重製剤（錠剤、カプセル剤またはサシェ剤で投与されるコーティングペレットなど）の形などで）与えることができる。
【００３８】
一つの側面において、本発明は、２０〜５００ｍｇ（特に、４０〜６０ｍｇ）の塩基性の薬学的活性成分（Ｈ３７６／９５；または化合物Ａ、ＢまたはＣなど）を含む錠剤を提供する。
【００３９】
本発明の医薬製剤が錠剤で与えられる場合、この錠剤は、好ましくは、塩基性の薬学的活性成分が全て、胃腸管の各部のｐＨに依存してイオン化された形またはイオン化されていない形で、約２０時間、例えば、１８〜２２時間（或いは、２０〜２６時間）にわたって放出されるように製造される。
【００４０】
また更に別の側面において、本発明の製剤を製造する方法であって、イオタ−カラゲナン、一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーおよび塩基性の薬学的活性成分を混合し、場合により、この混合物を（好ましくは、滑沢剤｛ＰＲＵＶＴＭという商品名で販売されているフマル酸ステアリルナトリウムなど｝の存在下で）圧縮して錠剤を成形することを含む方法を提供する。
【００４１】
錠剤製剤は、例えば、直接圧縮法または湿式造粒法によって製造することができる。
直接圧縮法については、塩基性の薬学的活性成分を、ゲル化性ポリマーおよびイオタ−カラゲナンおよび必要とされる追加の賦形剤と充分に混合する。滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）を篩い、このイオタ−カラゲナン混合物に加えた後、更に混合する。次に、得られた混合物を打錠する。
【００４２】
湿式造粒法については、塩基性の薬学的活性成分を、ゲル化性ポリマーおよびイオタ−カラゲナンと充分に混合する。次に、得られた混合物に、適当な結合剤の溶液（適当な溶媒（エタノールまたは水など）中に溶解したポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）；または適当な溶媒（エタノールまたは水など）を給湿させることができ；そして得られたブレンドを、標準的なまたは変更された造粒法（噴霧造粒など）を用いて造粒する。得られた粒状物を（例えば、オーブン中において適当な温度（約５０℃など）で）適当な時間（２０〜２４時間など）乾燥後、その粒状物を磨砕し（例えば、乾式または湿式磨砕し）、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなど）と混合し、そして得られた組成物を打錠する。乾燥した粒状物は、カプセル（ゼラチン製のカプセルなど）に充填するのに用いられうる。
【００４３】
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中の前に記載の製剤を製造する方法を提供する。
【００４４】
トロンビン活性化合物およびそれらのプロドラッグは、ヒトを含めた動物の血液および／または組織中での血栓症および凝固能亢進の処置および／または予防に用いることができる。凝固能亢進は、血栓塞栓症に至ることがありうるということが知られている。挙げることができる凝固能亢進および血栓塞栓症に関連した状態には、第Ｖ因子突然変異（Ｖ Leiden 因子）などの遺伝性または後天性の活性化プロテインＣ耐性、および遺伝性または後天性の抗トロンビンIII欠乏症、プロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、ヘパリン補因子II欠乏症が含まれる。凝固能亢進および血栓塞栓症に関連していることが知られている他の状態には、循環性抗リン脂質抗体（ループス抗凝固因子）、ホモシスチン血症、ヘパリン誘発血小板減少症およびフィブリン溶解欠損症、並びに凝固症候群（例えば、播種性血管内凝固（ＤＩＣ））および血管損傷（例えば、外科手術による）が含まれる。
【００４５】
更に別の側面において、本発明は、（治癒的および予防的双方の）療法において、例えば、薬剤（心臓血管障害、例えば、血栓塞栓症のための薬剤など）として用いるための本明細書中の前に記載の製剤を提供する。
【００４６】
療法で用いるための薬剤の製造において有用な本発明の製剤。
もう一つの側面において、本発明は、心臓血管障害（例えば、血栓塞栓症）に苦しむまたはその危険がある温血動物の心臓血管障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている動物に、治療的有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
若干のペプチドトロンビン阻害剤またはそれらのプロドラッグは、下記の方法によって製造することができる。
【００４８】
一般的な手順
ＴＬＣは、シリカゲル上で行った。キラルＨＰＬＣ分析は、４６ｍｍｘ２５０ｍｍ Chiralcel ＯＤカラムを５ｃｍガードカラムと一緒に用いて行った。カラム温度は３５℃で維持した。１．０ｍＬ／分の流速を用いた。Gilson １１５ＵＶ検出器を２２８ｎｍで用いた。移動相は、ヘキサン、エタノールおよびトリフルオロ酢酸から成ったが、各々の化合物に適当な比率を挙げている。典型的には、生成物を最小量のエタノール中に溶解させ、これを移動相で希釈した。
【００４９】
下の製造例において、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳは、ＣＴＣ−ＰＡＬインジェクターおよび５Ｔｍ，４ｘ１００ｍｍ ThermoQuest, Hypersil ＢＤＳ−Ｃ１８カラムを装備したＨＰ−１１００装置を用いて行った。ＡＰＩ−３０００（Sciex）ＭＳ検出器を用いた。流速は１．２ｍＬ／分であり、移動相（勾配）は、双方とも０．２％ギ酸を含有する９０〜１０％の４ｍＭ水性酢酸アンモニウムを含む１０〜９０％アセトニトリルから成った。それ以外には、低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、Micromass ＺＱスペクトロメーターを用いてＥＳＩポスネグスイッチング（posneg switching）イオンモード（質量範囲ｍ／ｚ１００〜８００）で記録し；抗分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Micromass ＬＣＴスペクトロメーターを用いてＥＳ負イオン化モード（質量範囲ｍ／ｚ１００〜１０００）で、Leucine Enkephalin（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ７）を内部質量標準として記録した。
【００５０】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として用いて記録した。
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）｛化合物Ａ｝の製造例
【００５１】
【化１】
【００５２】
（ｉ）３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３，５−ジクロロアニソール（７４．０ｇ，４１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の金属マグネシウム（１４．２ｇ，５８５ｍｍｏｌ，０．５Ｎ ＨＣｌで予め洗浄された）に２５℃で滴加した。添加後、１，２−ジブロモエタン（３．９ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた暗褐色混合物を、還流しながら３時間加熱した。その混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を一度に加えた。その混合物を、ジエチルエーテル（３ｘ４００ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で分配した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して油状物を生じた。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２ｘ）は、副題化合物（３８．９ｇ，５４％）を黄色油状物として与えた。
【００５３】
【化２】
【００５４】
（ii）３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド（２２．８ｇ，１３４ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）溶液を、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（１５．８ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴加した。反応混合物を２時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を徐々に加えた。次に、その溶液をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物（５．２ｇ，２５％）を与えた。
【００５５】
【化３】
【００５６】
（iii）３−クロロ−５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
２−プロパノール（２５０ｍＬ）および３０％ＫＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．５ｇ，４８ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）溶液を、加熱して還流させた。撹拌しながら、その反応混合物中に、ＣＨＣｌＦ２を２時間通気した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物（４．６ｇ，４６％）を与えた。
【００５７】
【化４】
【００５８】
（iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（４．６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）溶液を、０℃に冷却した。ＺｎＩ２（１．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（２．８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）加え、その反応混合物を室温に暖め、１５時間撹拌した。混合物を真空中で部分濃縮して、副題化合物を液体として生じ、これを、更に精製または特性決定することなく、下の工程（ｖ）に直接的に用いた。
【００５９】
（ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＮＨ）ＯＥｔ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（６．８２ｇ，推定２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に滴加した。反応混合物を１５時間撹拌後、真空中で部分濃縮して、副題化合物を液体として生じ、これを、更に精製または特性決定することなく、工程（vi）に用いた。
【００６０】
（vi）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＮＨ）ＯＥｔ（６．２４ｇ，推定２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、０．５Ｍ Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）を加え、反応を４０℃で６５時間撹拌し、冷却後、真空中で部分濃縮して、大部分のＴＨＦを除去した。次に、反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物を固体として与え、これを、更に精製または特性決定することなく、工程（vii）に用いた。
【００６１】
（vii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
２−プロパノール（１７５ｍＬ）および２０％ＫＯＨ（３５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−-ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ（６．２５ｇ，推定２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（vi）を参照されたい）溶液を、室温で１５時間撹拌した。次に、その反応を真空中で部分濃縮して、大部分の２−プロパノールを除去した。残りの混合物を、１Ｍ Ｈ２ＳＯ４で酸性にし、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して固体を生じた。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物のアンモニウム塩を与えた。次に、このアンモニウム塩を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、２Ｎ ＨＣｌで酸性にした。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、副題化合物（３．２ｇ，工程（iv）〜（vii）より５７％）を与えた。
【００６２】
【化５】
【００６３】
（viii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（１２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（３．２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ；上の工程（vii）を参照されたい）および Lipase ＰＳ“Amano”（約２．０ｇ）の混合物を、還流しながら４８時間加熱した。その反応混合物を、冷却し、Celite（登録商標）を介して濾過し、そして濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そしてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを行って、副題化合物（ａ）および（ｂ）のアンモニウム塩を生じた。塩としての化合物（ａ）を、Ｈ２Ｏ中に溶解させ、２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（ａ）（１．２ｇ，３７％）を与えた。
【００６４】
副題化合物（ａ）について
【００６５】
【化６】
【００６６】
（ix）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１．１ｇ，４．４ｍｍｏｌ；上の工程（viii）を参照されたい）およびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（国際特許出願ＷＯ００／４２０５９号を参照されたい，２．６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＰｙＢＯＰ（２．８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびコリジン（１．３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を０℃で２時間撹拌後、室温で更に１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３ｘ）を行って、ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９：１）で、次にＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）で溶離し、そして最後にＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）で溶離して、副題化合物（１．０ｇ，３７％）を白色固体として与えた。
【００６７】
【化７】
【００６８】
（ｘ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．４０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ；上の工程（ix）を参照されたい）を、２０ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、０．５０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。この混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水性相を酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。収量：０．４１ｇ（９１％）。
【００６９】
【化８】
【００７０】
（xi）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（０．４０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ；上の工程（ｘ）を参照されたい）を、５ｍＬのＴＦＡ中に溶解させ、３０分間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３（水性）とに分配した。水性相を、酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を水／アセトニトリルから凍結乾燥させた。精製する必要はなかった。収量：０．２８ｇ（８５％）。
【００７１】
【化９】
【００７２】
化合物Ｄ（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ））の製造例
（ｉ）２，６−ジフルオロ−４［（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メチル］ベンゾニトリル
（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メタン（７．２６ｇ，０．０５８４ｍｏｌ）を、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中にアルゴン下において溶解させ、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウム（１６ｍＬ １．６Ｍ，０．０２５６ｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。その混合物を１５分間撹拌した。その間に、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（４．０ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下において−７８℃に冷却し、そして前者溶液を、カニューレを介して後者溶液に３５分間にわたって加えた。３０分後、冷却浴を除去し、そして反応が室温に達したら、それを４００ｍＬの水中に注いだ。ＴＨＦを蒸発させ、残りの水性層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量：２．０ｇ（３０％）。
【００７３】
【化１０】
【００７４】
（ii）２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４［（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メチル］ベンゾニトリル（２．１７ｇ，８．３２ ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）を、９０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、３．５ｍＬの濃硫酸を加えた。その混合物を室温で３日間放置後、４５０ｍＬの水中に注いだ。ＥｔＯＡｃで３回抽出を行い、そして合わせたエーテル相を、水性重炭酸ナトリウムで２回とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量：１．３６ｇ（９８％）。ホルミル基の位置は、１３Ｃ ＮＭＲによって決定した。１６２．７ｐｐｍでのフッ素化炭素によるシグナルは、フッ素原子による ipso および meta カップリングにそれぞれ該当する２６０Ｈｚおよび６．３Ｈｚのオーダーの二つのカップリング定数について予想されるカップリングパターンを示した。
【００７５】
【化１１】
【００７６】
（iii）２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（１．３６ｇ，８．１３ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）を、２５ｍＬのメタノール中に溶解させ、氷浴上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３０７ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら少量ずつ加え、反応を６５分間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水性重炭酸ナトリウムとに分配した。エーテル層を、更に水性重炭酸ナトリウムでおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物が直ちに結晶化し、これを更に精製することなく用いうる。収量：１．２４ｇ（９０％）。
【００７７】
【化１２】
【００７８】
（iv）メタンスルホン酸４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジル
６０ｍＬの塩化メチレン中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（１．２４ｇ，７．３２ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）およびメタンスルホニルクロリド（０．９３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．８１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。０℃で３時間後、混合物を、１Ｍ ＨＣｌで２回および水で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．６１ｇ（８９％）。
【００７９】
【化１３】
【００８０】
（ｖ）４−アジドメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
１０ｍＬの水および２０ｍＬのＤＭＦ中のメタンスルホン酸４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジル（１．６１ｇ，６．５１ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）およびアジ化ナトリウム（０．７２ｇ，０．０１１１ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、得られたものを２００ｍＬの水中に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を、水で５回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。少量の試料をＮＭＲ目的に蒸発させ、生成物が結晶化した。その残余を、注意深く、完全に乾固するまでではなく蒸発させた。収量（理論上は１．２６ｇ）は、ＮＭＲおよび分析用ＨＰＬＣに基づいてほぼ定量的であると推定された。
【００８１】
【化１４】
【００８２】
（vi）４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
この反応は、J. Chem. Res. (M) (1992) 3128 に記載の手順にしたがって行った。２０ｍＬの水中の５２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）の懸濁液に、２０ｍＬの水中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８３４ｇ，０．０２２１ｍｏｌ）溶液を加えた。若干のガス発生が生じた。４−アジドメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．２６ｇ，６．４９ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）を、５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、氷浴上のこの水性混合物に１５分間にわたって加えた。混合物を４時間撹拌した後、２０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを加え、その混合物を、Celite を介して濾過した。この Celite を更に水ですすぎ洗浄し、合わせた水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、２Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性にした。塩化メチレンで３回抽出を行い、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量：０．８７ｇ（８０％）。
【００８３】
【化１５】
【００８４】
（vii）２，６−ジフルオロ−４− tert −ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル
４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの溶液（０．８７６ｇ，５．２１ｍｍｏｌ；上の工程（vi）を参照されたい）を、５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、そして１０ｍＬのＴＨＦ中のジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．１４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３．５時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を、０．５Ｍ ＨＣｌで３回および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．３８ｇ（９９％）。
【００８５】
【化１６】
【００８６】
（viii）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）
２０ｍＬのエタノール中の２，６−ジフルオロ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル（１．３８ｇ，５．１６ｍｍｏｌ；上の工程（vii）を参照されたい）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０８ｇ，０．０１５５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５７ｇ，０．０１５５ｍｏｌ）の混合物を、室温で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と塩化メチレンとに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．４３ｇ（９２％）。
【００８７】
【化１７】
【００８８】
（ix）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）ｘＨＯＡｃ
この反応は、Judkins et al, Synth. Comm. (1998) 4351 によって記載された手順にしたがって行った。１００ｍＬの酢酸中のＢｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）（１．３２ｇ，４．３７ｍｍｏｌ；上の工程（viii）を参照されたい）、無水酢酸（０．４７７ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）および４４２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）を、５ａｔｍ圧力で３．５時間水素化した。その混合物を、Celite を介して濾過し、エタノールですすぎ洗浄し、蒸発させた。残留物を、アセトニトリルおよび水および数滴のエタノールから凍結乾燥させた。副題生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．４９ｇ（９９％）。
【００８９】
【化１８】
【００９０】
（ｘ）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
１００ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの水中のＢｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）ｘＨＯＡｃ（１．５６ｇ，５．４９ｍｍｏｌ；上の工程（ix）を参照されたい）溶液に、ｐ−ニトロフェニル炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（１．６７ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。２０ｍＬの水中の炭酸カリウム（１．５７ｇ，０．０１１４ｍｏｌ）溶液を、５分間にわたって滴加した。その混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を水と塩化メチレンとに分配した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を、水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、１．７１ｇ（７３％）の純粋な化合物を生じた。
【００９１】
【化１９】
【００９２】
（xi）Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（１．００９ｇ，２．３５ｍｍｏｌ；上の工程（ｘ）を参照されたい）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた。その混合物を１０分間放置し、蒸発させ、１８ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた後、氷浴上で冷却した。Ｂｏｃ−Ａｚｅ−ＯＨ（０．４５０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２４ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、そして最後にジイソプロピルエチルアミン（１．１５８ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間撹拌後、３５０ｍＬの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：３）でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、１．０９７ｇ（９６％）の所望の化合物を生じた。
【００９３】
【化２０】
【００９４】
（xii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（０．２５６ｇ，０．５００ｍｍｏｌ；上の工程（xi）を参照されたい）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた。その混合物を１０分間放置し、蒸発させ、５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．１２０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ；上の製造例Ａ（viii）を参照されたい）、ＰｙＢＯＰ（０．２６３ｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）、そして最後にジイソプロピルエチルアミン（０．２４５ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌後、３５０ｍＬの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃでのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、０．１８４ｇ（６０％）の所望の副題化合物を生じた。
【００９５】
【化２１】
【００９６】
（xiii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
４ｍＬのアセトニトリル中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（６４ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ；上の工程（xii）を参照されたい）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：５８ｍｇ（８７％）。
【００９７】
【化２２】
【００９８】
（xiv）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（５８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ；上の工程（xiii）を参照されたい）を、３ｍＬのＴＦＡ中に溶解させ、氷浴上で冷却し、２時間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を、水性炭酸ナトリウムで２回および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、水およびアセトニトリルから凍結乾燥させて、４２ｍｇ（９２％）の標題化合物を生じた。
【００９９】
【化２３】
【０１００】
化合物Ｅ（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ））の製造例
（ｉ）メタンスルホン酸（２−モノフルオロエチル）
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の２−フルオロエタノール（５．０ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）の、窒素下０℃においてマグネチックスターラーで撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２３．７ｇ，２３４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１０．７ｇ，９３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（９．７ｇ，８８％）を黄色油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。
【０１０１】
【化２４】
【０１０２】
（ii）３−クロロ−５−モノフルオロエトキシベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ；上の製造例Ａ（ii）を参照されたい）および炭酸カリウム（９．４ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）の窒素下溶液に、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（２−モノフルオロエチル）（９．７ｇ，６８．２ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）溶液を室温で滴加した。その混合物を１００℃に５時間加熱後、室温で一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、氷冷２Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。褐色油状物に、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを行って、副題化合物（７．６ｇ，７１％）を黄色油状物として与えた。
【０１０３】
【化２５】
【０１０４】
（iii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）Ｃ Ｎ
ＣＨ２Ｃｌ２（３１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−モノフルオロエトキシベンズアルデヒド（７．６ｇ，３７．５ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）およびヨウ化亜鉛（３．０ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（７．４ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）を窒素下において０℃で滴加した。その混合物を０℃で３時間および室温で一晩撹拌した。反応をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（１０．６ｇ，９４％）を褐色油状物として与え、これを更に精製または特性決定することなく用いた。
【０１０５】
（iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
濃塩酸（１００ｍＬ）を、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（１０．６ｇ，５．８ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）に加え、その溶液を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応を更に０℃に冷却し、３Ｎ ＮａＯＨ（約３００ｍＬ）で徐々に塩基性にし、そしてＥｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、２Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（８．６ｇ，９８％）を淡黄色固体として与え、これを更に精製することなく用いた。
【０１０６】
【化２６】
【０１０７】
（ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（２５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８．６ｇ，３４．５ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）および Lipase ＰＳ“Amano”（４．０ｇ）の溶液を、窒素下において７０℃で３日間加熱した。その反応を室温に冷却し、Celite（登録商標）を介する濾過によって酵素を除去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９０：８：２）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーは、副題化合物（ａ）のトリエチルアミン塩を黄色油状物として与えた。更に、副題化合物（ｂ）のトリエチルアミン塩（４．０ｇ）を得た。この副題化合物（ｂ）の塩を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（ｂ）（２．８ｇ，３２％）を黄色油状物として生じた。
【０１０８】
副題化合物（ｂ）のデータ：
【０１０９】
【化２７】
【０１１０】
（ vi ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８１８ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）の窒素下０℃溶液に、ＨＡｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）・２ＨＣｌ（１．４３ｇ，４．２７ｍｍｏｌ，国際特許出願ＷＯ００／４２０５９号を参照されたい）、ＰｙＢＯＰ（１．８９ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物に、シリカゲル上において最初にＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（１５：１）で、次にＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）で溶離する２回のクロマトグラフィーを行って、標題化合物（８８０ｍｇ，５４％）を与えた。
【０１１１】
【化２８】
【０１１２】
化合物Ｆ（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ））の製造例
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ，Ｔｅｏｃ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．１４８ｇ，０．２４ｍｍｏｌ；上の製造例Ｄの工程（ix）を参照されたい）を、９ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、０．１０１ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。その混合物を、７０℃で２．５時間加熱し、Celite（登録商標）を介して濾過し、蒸発させた。粗生成物（０．１４５ｇ；７５％純度）は、更に精製することなく次の工程に直接的に用いた。
【０１１３】
（ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ，Ｔｅｏｃ）（０．１４５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）を、０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および９ｍＬのＴＦＡ中に溶解させた。反応を６０分間進行させた。ＴＦＡを蒸発させ、そして残留物を、分離用ＨＰＬＣを用いて精製した。目的の画分をプールし、凍結乾燥させて（２ｘ）、７２ｍｇ（２工程での収率６２％）の標題化合物を生じた。
【０１１４】
【化２９】
【０１１５】
化合物Ｈ（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ））の製造例
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）
Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）（国際特許出願ＷＯ９７／０２２８４号を参照されたい，９２ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１０分間反応させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（５０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１０９ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）および最後に２ｍＬのＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と混合した。その混合物を２時間撹拌後、５０ｍＬの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。この粗生成物に、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを行った。収量：１００ｍｇ（８７％）。
【０１１６】
【化３０】
【０１１７】
（ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１９ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＴＨＦ中で混合し、４０℃で１時間音波処理した。Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）（９６ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）を、更に８ｍＬのＴＨＦと一緒に加えた。その混合物を４０℃で４．５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、分離用ＲＰＬＣによってＣＨ３ＣＮ：０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ（４０：６０）で精製した。収量：３０ｍｇ（３８％）。純度：９９％。
【０１１８】
【化３１】
【０１１９】
略語
Ａｃ＝アセチル
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化（ＭＳに関して）
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳに関して）
ａｑ．＝水性
Ａｚｅ（＆（Ｓ）−Ａｚｅ）＝（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシル酸塩（特に断らない限り）
Ｂｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ＝幅広（ＮＭＲに関して）
ＣＩ＝化学イオン化（ＭＳに関して）
ｄ＝日
ｄ＝二重線（ＮＭＲに関して）
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ｄｄ＝二重の二重線（ＮＭＲに関して）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＤＶＴ＝深静脈血栓症
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．＝当量
ＥＳ＝エレクトロスプレー
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーインターフェース
Ｅｔ＝エチル
ｅｔｈｅｒ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩］
ＨＣｌ＝塩酸、塩化水素ガスまたは塩酸塩（文脈による）
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ｍ＝多重線（ＮＭＲに関して）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分
ＭＳ＝質量分光分析
ＭＴＢＥ＝メチル tert−ブチルエーテル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＡｃ＝酢酸塩
Ｐａｂ＝パラアミジノベンジルアミノ
Ｈ−Ｐａｂ＝パラアミジノベンジルアミン
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上パラジウム
Ｐｈ＝フェニル
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｑ＝四重線（ＮＭＲに関して）
ＱＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ｓ＝一重線（ＮＭＲに関して）
ｔ＝三重線（ＮＭＲに関して）
ＴＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩］
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ＝２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ＝熱重量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−および tert−は、それらの通常の、ノルマル、第二級、イソおよび第三級という意味を有する。
【０１２０】
実施例１〜５および８〜１４は、本発明を詳しく説明する。実施例６および７は、単に比較目的のために与えられていて、発明の部分を形成しているのではない。これら実施例および図面において、括弧内に与えられる比率は、中性ゲル化性ポリマー対イオタ−カラゲナンの重量％比を意味し、塩基性の薬学的活性成分またはいずれかの他の存在するかもしれない成分を考慮しているのではない。
【０１２１】
実施例１
この実施例は、ＰＥＯ，４Ｍとイオタ−カラゲナンとのいろいろな組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出を示す。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【０１２２】
【表１】
【０１２３】
錠剤を、直接圧縮によって製造した。活性成分であるＰＥＯ，４Ｍおよびイオタ−カラゲナンを、充分に混合し、そして滑沢剤であるフマル酸ステアリルナトリウムを、０．７ｍｍシーブを通して加えた。更に最終混合を行い、そしてその混合物を、単発式打錠機において９ｍｍパンチで圧縮した。これら錠剤を、０．１Ｍ ＨＣｌ，ｐＨ１が入っている溶解浴ＵＳＰII（５０ｒｐｍ，３７℃，人工メジウム（artificial media）中で２時間分析した。その後、錠剤を、０．１Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ６．８を含む溶解浴に移し、更に分析した。分析による結果を図１に示す。この（５０：５０）製剤は、１〜６．８のｐＨ範囲において、本質的にはｐＨに依存しない放出プロフィールを示す。いろいろな比率の陰イオンポリマーイオタ−カラゲナンと中性ゲル化性ポリマーＰＥＯ，４Ｍとをブレンドすると、いろいろなｐＨのメジウム中での放出速度が変更されうるということを更に結論づけることができる。
【０１２４】
実施例２
この実施例は、異なる分子量のＰＥＯとイオタ−カラゲナンとの（２０：８０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出を示す。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【０１２５】
【表２】
【０１２６】
錠剤を、実施例１にしたがって製造し且つ分析した。分析による結果は、図２に与えられているが、より高い分子量の中性ゲル化性ポリマーを用いることは、中性ｐＨにおいてより遅い放出速度を生じるということを示している。低いｐＨ範囲での放出速度は、製剤中に充分な量の陰イオンポリマーが含まれているので影響されない。
【０１２７】
実施例３
この実施例は、異なる分子量のＰＥＯとイオタ−カラゲナンとの（８０：２０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出を示す。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【０１２８】
【表３】
【０１２９】
錠剤を、実施例１にしたがって製造し且つ分析した。図３は、より高い分子量のゲル化性ポリマーを用いることが、中性ｐＨにおいて放出速度をどのように減少させることができるかを示している。同時に、ｐＨ１での放出遅延作用は、図２に示されている実施例と比較して少量のイオタ−カラゲナンが用いられているので、あまり明白ではない。
【０１３０】
実施例４
この実施例は、イオタ−カラゲナンとＨＰＭＣ，１００００ｃｐｓとのいろいろな組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出を示す。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【０１３１】
【表４】
【０１３２】
錠剤を、実施例１にしたがって製造し且つ分析した。異なる溶解メジウム中での分析による結果を図４に示す。この（５０：５０）製剤も、１〜６．８のｐＨ範囲において、本質的にはｐＨに依存しない放出プロフィールを示す。この放出速度も、この場合はＨＰＭＣ，１００００ｃｐｓであるいろいろな他の中性ゲル化性ポリマーと、陰イオンポリマーイオタ−カラゲナンとをいろいろな比率でブレンドすることによって変更されうるということを結論づけることができる。
【０１３３】
実施例５
この実施例は、ＰＥＯ ４Ｍとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出を示す。錠剤を、異なるメジウム中で２４時間分析した。
【０１３４】
【表５】
【０１３５】
錠剤を、実施例１にしたがって直接圧縮によって製造した。分析は、溶解浴（フロースチームに沿ったバスケット１中に錠剤が位置しているＵＳＰ装置２）中で行ったが、ここでは、３個の錠剤を、０．１Ｍ ＨＣｌ、および薬物の溶解度を改善するために加えられる５％エタノール（ＥｔＯＨ）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．８の各メジウム中で２４時間分析した。図５に示される結果は、ＰＥＯ ４Ｍとイオタ−カラゲナンとの等部組成を用いると、ｐＨに依存しない放出プロフィールを有する錠剤を製造することができるということを明らかに示している。
【０１３６】
［１特注の四角形金網バスケットであって、その上部の細面の一つがスチール棒の先端にはんだ付けされたもの。この棒は、溶解容器のカバーを介して与えられ、２個のテフロンナットによって、容器の中心から３．２ｃｍのところに固定されている。バスケットの底の下端は、パドルより１ｃｍ上にあるように調整されている。バスケットは、フロースチームに沿って方向づけられていて、試験中の錠剤がその先端にある。］
【０１３７】
実施例６
この実施例は、イオタ−カラゲナンの不存在下におけるおよび異なる人工メジウム中で分析された、中性ゲル化性ポリマーＰＥＯ ４ＭからのＨ３７６／９５の放出を示す。
【０１３８】
【表６】
【０１３９】
錠剤を、実施例１にしたがって直接圧縮によって製造した。分析は、異なる溶解浴において別個に行った。０．１Ｍ ＨＣｌが入っている容器中の錠剤を２時間分析した。０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．８を溶解メジウムとして用いた場合、錠剤を２０時間分析した。図６の結果は、ｐＨ１での放出速度が、ｐＨ６．８での放出より有意に大きいことを示しており、中性ポリマーを単独で用いることは、ｐＨ依存性の溶解度を有する塩基性薬物について、ｐＨに依存しない放出プロフィールを生じるのに充分ではないということが示される。
【０１４０】
実施例７
この実施例は、中性ゲル化性ポリマーの不存在下におけるおよび異なる人工メジウム中で分析された、陰イオンポリマーイオタ−カラゲナンからのＨ３７６／９５の放出を示す。
【０１４１】
【表７】
【０１４２】
錠剤を、実施例１にしたがって直接圧縮によって製造した。分析は、実施例６と同様に、異なる溶解浴において別個に行った。図７は、ｐＨ１での放出速度が、ｐＨ６．８での放出と比較していかに遅いかを示している。この作用は、本発明者がマトリックスポリマーとして試験した他のホモポリマーを用いた場合には示されない。
【０１４３】
実施例８
この実施例は、ＰＥＯ ４Ｍとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからの化合物Ａの放出を示す。錠剤を、異なるメジウム中で２４時間分析した。
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
活性成分を、これらポリマーおよび滑沢剤と一緒に手動によって混合した。混合物を直接的に打錠した。
【０１４６】
実施例９
この実施例は、ＨＰＭＣ，１００００ｃｐｓとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからの化合物Ａの放出を示す。錠剤を、異なるメジウム中で２４時間分析した。
【０１４７】
【表９】
【０１４８】
活性成分を、これらポリマーおよび滑沢剤と一緒に手動によって混合した。混合物を直接的に打錠した。
【０１４９】
実施例８および９の錠剤からの化合物Ａの累積放出の評価
２種類の個々の錠剤を、ＵＳＰ溶解装置２（パドル＋バスケット１）を用いて５０ｒｐｍ、３７℃において９００ｍｌメジウム中での薬物放出について調べた。用いられた溶解メジウムは、０．１Ｍ塩酸（ｐＨ１）、および薬物の溶解度を改善するために加えられる５％エタノールを含む０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）であった。エタノールの添加は、これら組成物の放出速度にほとんど影響しないことが証明された。インライン定量は、Ｃ Technologies ファイバーオプティックシステムを用いて、０．１Ｍ ＨＣｌを溶解メジウムとして用いた場合の分析用波長として２３５ｎｍで、および修飾リン酸緩衝液ｐＨ６．８を溶解メジウムとして用いた場合の分析用波長として２５０ｎｍで行った。３５０ｎｍは、両メジウムの基準波長として用いた。
【０１５０】
［１特注の四角形金網バスケットであって、その上部の細面の一つがスチール棒の先端にはんだ付けされたもの。この棒は、溶解容器のカバーを介して与えられ、２個のテフロンナットによって、容器の中心から３．２ｃｍのところに固定されている。バスケットの底の下端は、パドルより１ｃｍ上にあるように調整されている。バスケットは、フロースチームに沿って方向づけられていて、試験中の錠剤がその先端にある。］
【０１５１】
実施例１０
この実施例は、ＰＥＯ ４Ｍとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからの化合物Ｂの放出を示す。
【０１５２】
【表１０】
【０１５３】
錠剤を、実施例９にしたがって製造した。放出データを図１０に示す。
【０１５４】
実施例１１
この実施例は、ＰＥＯ ４Ｍとイオタ−カラゲナンとの（８０：２０）の組成比のブレンドからの化合物Ｂの放出を示す。
【０１５５】
【表１１】
【０１５６】
錠剤を、実施例９にしたがって製造した。放出データを図１０に示す。
【０１５７】
実施例１２
この実施例は、ＨＰＭＣ，１００００ｃｐｓとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからの化合物Ｂの放出を示す。
【０１５８】
【表１２】
【０１５９】
錠剤を、実施例９にしたがって製造した。放出データを図１１に示す。
【０１６０】
実施例１３
ＨＰＭＣ １００００ｃＰｓを含む化合物Ｃの直接圧縮。
【０１６１】
活性物質および賦形剤材料は、ビーティングバット（beeting vat）中で混合した。このブレンドを、フマル酸ステアリルナトリウムで滑らかにし、エクセンタプレス（exenterpress）を用いて打錠した。
【０１６２】
【表１３】
【０１６３】
放出データ
【０１６４】
【表１４】
【０１６５】
５０：５０比のＨＰＭＣ １００００ｃＰｓおよびイオタ−カラゲナンを含む化合物Ｃの直接圧縮。
活性物質および賦形剤材料は、ビーティングバット中で混合した。このブレンドを、フマル酸ステアリルナトリウムで滑らかにし、エクセンタプレスを用いて打錠した。
【０１６６】
【表１５】
【０１６７】
放出データ
【０１６８】
【表１６】
【０１６９】
放出速度は、次のように決定した。３種類の個々の錠剤を、ＵＳＰ溶解装置２（パドル＋バスケット１）を用いて５０ｒｐｍおよび３７℃において９００ｍｌメジウム中での薬物放出について調べた。用いられた溶解メジウムは、０．１Ｍ塩酸（ｐＨ１）および０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）であった。インライン定量は、Ｃ Technologies ファイバーオプティックシステムを用いて、０．１Ｍ ＨＣｌを溶解メジウムとして用いた場合の分析用波長として２２０ｎｍで、およびリン酸緩衝液ｐＨ６．８を溶解メジウムとして用いた場合の分析用波長として２６０ｎｍで行った。３５０ｎｍは、両メジウムの基準波長として用いた。最初の２時間の分析には、放出値を１５分毎に測定し、その後、残りの分析時間には毎時間測定した。
【０１７０】
［１特注の四角形金網バスケットであって、その上部の細面の一つがスチール棒の先端にはんだ付けされたもの。この棒は、溶解容器のカバーを介して与えられ、２個のテフロンナットによって、容器の中心から３．２ｃｍのところに固定されている。バスケットの底の下端は、パドルより１ｃｍ上にあるように調整されている。バスケットは、フロースチームに沿って方向づけられていて、試験中の錠剤がその先端にある。］
【０１７１】
実施例１４
【０１７２】
【表１７】
【０１７３】
この製剤は、実施例１３に記載のように製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】イオタ−カラゲナンとＰＥＯ，４Ｍとの異なる組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【図２】異なる分子量のＰＥＯとイオタ−カラゲナンとの（２０：８０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【図３】異なる分子量のＰＥＯとイオタ−カラゲナンとの（８０：２０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【図４】イオタ−カラゲナンとＨＰＭＣ，１００００ｃｐｓとの異なる組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【図５】ＰＥＯ，４Ｍとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出。錠剤を、異なる人工メジウム中で２４時間分析した。
【図６】異なる人工メジウム中で分析される、中性ゲル化性ポリマーＰＥＯ ４ＭからのＨ３７６／９５の放出。
【図７】異なる人工メジウム中で分析される、陰イオンポリマーイオタ−カラゲナンからのＨ３７６／９５の放出。
【図８】イオタ−カラゲナンとＰＥＯ，４Ｍとの（５０：５０）の組成比のブレンドからのｐＨ１およびｐＨ６．８での化合物Ａの放出。錠剤を、異なる人工メジウム中で２４時間分析した。
【図９】イオタ−カラゲナンとＨＰＭＣ，１０，０００ｃｐｓとの（５０：５０）の組成比のブレンドからのｐＨ１およびｐＨ６．８での化合物Ａの放出。錠剤を、異なる人工メジウム中で２４時間分析した。
【図１０】（５０：５０）および（８０：２０）の比率で中性ポリマーＰＥＯ，４Ｍとブレンドされたイオタ−カラゲナンからの化合物Ｂの放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【図１１】（５０：５０）の比率で中性ポリマーＨＰＭＣ，１０，０００ｃｐｓとブレンドされたイオタ−カラゲナンからの化合物Ｂの放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
本発明は、ｐＨ依存性の溶解度を有する塩基性の薬学的活性成分を含む新しい経口医薬製剤であって、酸性ｐＨ（好ましくは、ｐＨ３未満）において製剤からの塩基性の薬学的活性成分の放出を阻害する、好ましくは、胃腸管内の広いｐＨ範囲にわたって塩基性の薬学的活性成分の実質的にｐＨに依存しない制御放出を提供する製剤；この製剤の製造方法；および薬剤におけるこの製剤の使用に関する。
【０００２】
有効な制御放出医薬製剤は、薬物療法の最適化；および投薬回数を減少させ且つ望ましくない副作用を最小限にする双方の機会を可能にするので、望ましい医薬製品である。しかしながら、このような制御放出システムの設計は、特に、薬物製剤が経口投与に予定されていて、しかも他の特徴の中でも、その長さに沿って大きいｐＨ変化を示す胃腸管を介して通過する必要がある場合、簡単なことではない。
【０００３】
塩基性を示す多数の薬物は、低ｐＨでイオン化し、そしてこのｐＨ範囲内では、より中性の環境と比較して顕著に可溶性になる。胃腸管内でのこのｐＨ依存性の溶解度の発現は、変化しうる薬物放出プロフィールを生じ、in vivo の生物学的利用能問題も伴うことがあり得る。
【０００４】
塩基性薬物のｐＨ依存性の溶解度問題を克服するいくつかの試みが記載されてきた。これら戦略には、低ｐＨ環境中で薬物放出を遅らせるための、低ｐＨで不溶性である腸溶ポリマーの使用［例えば、ＵＳ４９６８５０８号および A. Streubel et al. J. Controlled Release, 67, 101-110 (2000) を参照されたい］、または製剤マトリックス内部に酸性微環境ｐＨを生じることによって薬物の溶解度を一定に保持するための、低分子量有機酸の包含［例えば、K.E. Gabr., Eur. J. Pharm. Biopharm., 38(6), 199-202 (1992) および V.K.Thoma and Th. Zimmer, Pharm. Ind. 51(1), 98-101 (1989) を参照されたい］が含まれる。中性ポリマーをも含む薬物製剤中でｐＨ依存性の溶解度を示す陰イオンポリマー（例えば、アルギン酸ナトリウム）の包含は、低ｐＨにおいて不溶性ゲル化性を与えて、低ｐＨで薬物放出を遅らせる主要機構であると理論づけられた強い拡散性関門を生じた。［ＵＳ４７９２４５２号；および P.Timmins et al. Pharmaceutical Development and Technology, 2(1), 25-31 (1997)］。他の方法は、薬物とのイオンによる相互作用［C. Caramella et al. Pharm. Res. 14(11), 531 (1997), H.Y. Park et al. Drug Delivery, 5 13-18 (1998), N. Caram-Lelham, Ph.D. thesis, Uppsala University (1996) を参照されたい］によってかまたは、これらポリマーのゲル化性および膨潤性に影響を与えること［K.M. Picker, Drug Dev. and Ind. Pharmacy, 25(3) 339-346 (1999) を参照されたい］によって薬物放出に影響を与えるために荷電ポリマーを用いることを必要としていた。ここで用いられた製剤は、概して、一つのタイプのポリマーに基づいていた。
【０００５】
Baveja et al, Int J Pharmaceutics 39, 39-45 (1987) は、非イオンポリマー（ＨＰＭＣ）を陰イオンポリマー（ＮａＣＭＣ）と混合した時に、放出が遅れるということを開示している。Ranga Rao et al, Drug Dev Ind Pharmacy, 14, 2299 (1988) は、異なった放出プロフィールを与えるメチルセルロースおよびＮａＣＭＣの混合物を開示している。λ−カラゲナンおよび活性成分の混合物は、ＷＯ ９９／２１５８６号に開示されている。
【０００６】
ｐＨに依存しない放出プロフィールを与える戦略の組合せは、報告されている［ＷＯ９６／２６７１７号、ＷＯ９９／２９３０５号およびＷＯ９９／３９６９８号を参照されたい］。これら三つは全て、典型的に異なった水への溶解性および膨潤性を有する３種類のポリマーを含む三成分マトリックス製剤を開示しており、その組成は、これら性質の調整で変化して、調整可能な放出速度を与えることができる。これら成分の内二つは、アルギン酸ナトリウムのような、有意のｐＨ依存性の溶解度を有するゲル化性ポリマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはポリエチレンオキシドのような、ｐＨ依存性の溶解度が低いまたは有意でないゲル化性ポリマーを包含する。第三の成分は、メタクリル酸コポリマーのような腸溶コーティングポリマー（ＷＯ９６／２６７１７号）；メタクリル酸ポリマーの具体的なタイプであるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬまたはＳ（ＷＯ９９／２９３０５号）；かまたはエチルセルロースのような水に不溶性のポリマー（ＷＯ９９／３９６９８号）を包含する。しかしながら、これら戦略は、概して、塩基性薬物を具体的に標的としていないが、少なくともある部分では、低ｐＨ環境において薬物放出を遅らせるために、メタクリル酸ポリマーのような腸溶コーティングタイプまたは水に不溶性のポリマー、またはアルギン酸ナトリウムのようなｐＨ依存性のゲル化性ポリマーに依存している。
【０００７】
本発明は、経口医薬製剤であって、イオタ−カラゲナン、一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーおよび塩基性の薬学的活性成分を含む；酸性ｐＨ（好ましくは、ｐＨ３未満；特に、約ｐＨ１）において製剤からの塩基性の薬学的活性成分の放出を阻害する製剤を提供する。
【０００８】
実質的にｐＨに依存しない放出とは、放出速度が、ｐＨ１では顕著に遅れるが、ｐＨ６．８では僅かに増加するまたは影響されないので、いずれかの時点で放出される塩基性の薬学的活性成分の量のｐＨ依存性が小さくなるということを意味する。
【０００９】
本発明は、更に、イオタ−カラゲナン、一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーおよび塩基性の薬学的活性成分を含む経口医薬製剤を提供する。
【００１０】
イオタ−カラゲナンは、好ましくは、本発明の製剤中にその１５重量％を超えるレベルで存在する。イオタ−カラゲナンは、好ましくは、天然由来である。医薬銘柄イオタ−カラゲナン（ＦＭＣ Biopolymer より入手可能）の一つのタイプは、（８２℃に加温後、７５℃において、３０ｒｐｍの速度で運転している＃１スピンドルを装備した Brookfield ＬＶ粘度計で粘度を測定している１．５％溶液について）５センチポアズ（ｃｐｓ）以上、好ましくは、５〜１０ｃｐｓの範囲内の粘度を有する。工業銘柄イオタ−カラゲナン（Fluka Biochemica より入手可能）のタイプは、好ましくは、２０℃に加温後、Lauda サーモスタットＣ３および Hakke Mess-System IIIと一緒に用いられる Haake タイプの落球粘度計を用い且つ７．８ｇ／ｃｍ３の密度の金被覆ステンレス鋼製ボールを用いて粘度を測定している０．３％水溶液について、１４ｍＰａ．ｓ以上の粘度を有する。
【００１１】
中性ゲル化性ポリマーは、ゲル化性を有し且つ実質的にｐＨに依存しない溶解度を有する単一の中性侵食性ポリマーまたはその二つ以上の混合物である。この中性ゲル化性ポリマーは、好ましくは、製剤中にその１０重量％を超えるが、好ましくは、２０重量％を超えるレベルで存在する。｛「侵食性」および「侵食」は、単独の溶解または崩壊かまたは組合せを意味する。溶解は、混合することによって促進されうるし、崩壊は、固形物との機械的相互作用によって促進されうる。｝
【００１２】
適当な中性ゲル化性ポリマーには、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＯファミリーの誘導体およびメンバー（例えば、適当な分子量または粘度を有する、好ましくは、固体状態で天然に存在するポリエチレングリコール（ＰＥＧ））が含まれる。したがって、中性ゲル化性ポリマーは、例えば、ポリエチレンオキシドまたはポリエチレングリコールである。
【００１３】
単一の中性ゲル化性ポリマーとして用いられる場合、ＰＥＯは、好ましくは、１６５０〜５５００ｍＰａ．ｓ（または１６５０〜５５００ｃｐｓ；１％水溶液について２５℃において、Ｎｏ．スピンドルを備えた Brookfield ＲＶＦ粘度計を用いて２ｒｐｍで測定される）の水溶液粘度範囲に該当する 3４００万（４Ｍ）のＭＷ（例えば、４〜８００万のＭＷ）を有する。適当なＰＥＯの他の例には、５５００〜７５００ｍＰａ．ｓの水溶液粘度範囲に該当する約５００万（５Ｍ）のＭＷのＰＥＯ、または１００００〜１５０００ｍＰａ．ｓの水溶液粘度範囲に該当する約８００万（８Ｍ）のＭＷのＰＥＯが含まれる。この範囲は、このポリマーについてＵＳＰ２４／ＮＦ１９，２０００年版，pp. 2285-2286 に引用される、２５℃で測定された（ｃｐｓでの）典型的な溶液粘度の範囲にわたっている。したがって、ＰＥＯは、４〜８００万のＭＷを有することがありうる。
【００１４】
ＰＥＧを単一の中性ゲル化性ポリマーとして用いる場合、それは、好ましくは、細管粘度計（Ubbelohde または均等物）を用いて２０℃で５０％水溶液（ｗ／ｗ）を用いて測定される、２７００〜３５００ｍＰａ．ｓ（または２７００〜３５００ｃｐｓ）の粘度範囲に該当する高分子量、例えば、約２００００のＭＷを有する［参考文献：European Pharmacopoeia 3rd Ed., 2000, Supplement, pp. 908-909.］。
【００１５】
他の適当なゲル化性ポリマーには、適当に高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（好ましくは、ＨＰＭＣ）のようなセルロース誘導体（例えば、「ＨＰＭＣ１００００ｃｐｓ」、「ＨＰＭＣ１５０００ｃｐｓ」、「ＨＨタイプＨＥＣ」または「ＨタイプＨＥＣ」）が含まれる。単一中性ポリマーとして用いられる場合、「ＨＰＭＣ１００００ｃｐｓ」および「ＨＰＭＣ１５０００ｃｐｓ」のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、細管粘度計（Ubbelohde または均等物）を用いて２０℃において２％（ｗ／ｗ）水溶液で測定され、乾燥物質に関して計算された場合、それぞれ、７５００〜１４０００ｍＰａ．ｓ（または７５００〜１４０００ｃｐｓ）および１１２５０〜２１０００ｍＰａ．ｓ（または１１２５０〜２１０００ｃｐｓ）の見掛粘度を有する。ヒドロキシエチルセルロースポリマーの一つのタイプ、例えば、Hercules Incorporated（Aqualon）からの「Natrosol ２５０ Pharma，ＨＨタイプ」は、典型的に、１％溶液濃度、４番ピンドル、スピンドル速度３０ｒｐｍ、ファクター２００、２５℃の条件で Brookfield Synchro-Lectric Model ＬＶＦ装置を用いて、約２０，０００ｍＰａ．ｓの Brookfield 粘度を示す（Natrosol Physical and Chemical Properties booklet, 33.007-E6 (1993), p. 21 を参照されたい）。
【００１６】
中性ゲル化性ポリマーの混合物を用いる場合、その混合物は、例えば、二つまたはそれを超えるＰＥＯ、二つまたはそれを超えるＨＰＭＣ、ＰＥＯおよびＨＰＭＣ、またはＰＥＯおよびＰＥＧの混合物またはブレンドを含むことができる。例えば、４００万、５００万または８００万のＭＷのＰＥＯは、１００万のＭＷのＰＥＯ、４００，０００のＭＷのＰＥＯ、１００，０００のＭＷのＰＥＯまたは６０００のＭＷのＰＥＧとブレンドされうる。
【００１７】
或いは、中性ゲル化性ポリマー（例えば、ＰＥＯ）は、非ゲル化性中性ポリマー（低ＭＷ ＰＥＧ、例えば、１００００未満のＭＷを有するＰＥＧなど）との組合せで用いることができる。このような組合せでの低ＭＷ ＰＥＧの例には、ＭＷ８０００（２６０〜５１０ｍＰａ．ｓの粘度範囲に該当する）のＰＥＧまたはＭＷ６０００（２００〜２７０ｍＰａ．ｓの粘度範囲に該当する）のＰＥＧが含まれる。
【００１８】
二つまたはそれを超えるＨＰＭＣ銘柄の混合物またはブレンドには、より低い粘度（非ゲル化性）およびより高い粘度（ゲル化性）双方の銘柄が含まれうる。例えば、上の初めの方に定義の方法によって４０〜６０ｍＰａ．ｓ、１１．３〜２１．０ｍＰａ．ｓおよび４．８〜７．２ｍＰａ．ｓの見掛粘度をそれぞれ有する「ＨＰＭＣ５０ｃｐｓ」、「ＨＰＭＣ１５ｃｐｓ」および「ＨＰＭＣ６ｃｐｓ」は、「ＨＰＭＣ１００００ｃｐｓ」または「ＨＰＭＣ１５０００ｃｐｓ」とのブレンドとして用いることができる。
【００１９】
同種類であるが異なったＭＷを有する二つまたはそれを超えるポリマーのブレンドは、本発明の製剤が錠剤の形である場合、より良い侵食制御を与える。単独または混合物で用いられる場合、用いられるＰＥＯのＭＷが高いほど、本発明による製剤を製造するのに必要とされるポリマーは少ない。
【００２０】
本発明の正確な製剤は、選択されるゲル化性ポリマーの分子量および分子量分布、更には、用いられる各々のポリマーの品質に依存する。
【００２１】
本発明の一つの側面において、中性ゲル化性ポリマーは、約４００万またはそれを超えるＭＷのＰＥＯ、約２００００またはそれを超えるＭＷのＰＥＯ、または約７５００ｃｐｓまたはそれを超える（上のように測定される）見掛粘度を有するセルロース誘導体である。
【００２２】
中性ゲル化性ポリマー（例えば、ＰＥＯ、ＰＥＧまたはＨＰＭＣ；特に、ＰＥＯまたはＨＰＭＣ；または互いの、または二つまたはそれを超えるＰＥＯまたはＨＰＭＣの混合物）対イオタ−カラゲナンの比率は、好ましくは、２０：８０〜８０：２０（特に、約４０：６０〜６０：４０、例えば、約５０：５０）の範囲内である。
【００２３】
塩基性の薬学的活性成分は、好ましくは、１〜１２（例えば、１〜１０（特に、１〜７））のｐＫａを有する一つまたはそれを超える塩基性基を有し、場合により、１０を超えるｐＫａを有する一つまたはそれを超える塩基性基も有する。したがって、この塩基性の薬学的活性成分は、一つまたはそれを超えるｐＫａ値を有してよいが、少なくとも一つは、好ましくは、１〜１２（例えば、１〜１０（特に、１〜７））である。１〜１２（例えば、１〜１０）のｐＫａを有するこれら塩基性の薬学的活性成分中の塩基性基の例には、ヒドロキシアミジン、第二級または第三級アミン、または第一級および第二級アミドが含まれる。
【００２４】
適当な塩基性の薬学的活性成分は、好ましくは、低〜中程度の水への溶解度（例えば、２５℃およびｐＨ７．０において５０ｍｇ／ｍｌまで（特に、０．００１〜２０ｍｇ／ｍｌ）の水への溶解度）を有し、しかも低ｐＨ（例えば、ｐＨ１〜６（特に、ｐＨ１〜２））において（この薬学的活性成分中の塩基性基の数およびｐＫａに依存して）一つまたはそれを超える陽電荷で正に帯電している。
【００２５】
適当な塩基性の薬学的活性成分は、例えば、心臓血管活性を有する化合物（ペプチドまたはペプチド様のトロンビン阻害剤など）である。ペプチドトロンビン阻害剤は、１０００未満の分子量を有し、１個、２個、３個または４個のペプチド結合を有し、そしてｐＨ依存性の溶解度を示す。それらには、Claesson in Blood Coagul. Fibrin. 5, 411, (1994) によって概説論文に包括的に且つより具体的に記載されているペプチドトロンビン阻害剤（およびそれらのプロドラッグ）、更には、米国特許第４，３４６，０７８号；国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９号、ＷＯ９７／０２２８４号、ＷＯ９７／４６５７７号、ＷＯ９８／０１４２２号、ＷＯ９３／０５０６９号、ＷＯ９３／１１１５２号、ＷＯ９５／２３６０９号、ＷＯ９５／３５３０９号、ＷＯ９６／２５４２６号、ＷＯ９４／２９３３６号、ＷＯ９３／１８０６０号およびＷＯ９５／０１１６８号；および欧州特許公開第６２３５９６号、同第６４８７８０号、同第４６８２３１号、同第５５９０４６号、同第６４１７７９号、同第１８５３９０号、同第５２６８７７号、同第５４２５２５号、同第１９５２１２号、同第３６２００２号、同第３６４３４４号、同第５３０１６７号、同第２９３８８１号、同第６８６６４２号、同第６６９３１７号および同第６０１４５９号に開示されたものが含まれる。ペプチドトロンビン阻害剤（またはそれらのプロドラッグ）には、特に、イノガトラン（inogatran）、メラガトラン（melagatran）｛ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＲＣｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ；グリシン，Ｎ−［２−［２−［［［［４（アミノイミノメチル）フェニル］−メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−，［２Ｒ−［２Ｓ］］−）｝およびＨ３７６／９５｛ジメラガトラン（ximelagatran）；ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＲＣｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；ＷＯ９７／２３４９９号の実施例１７を参照されたい；グリシン，Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［（ヒドロキシイミノ）アミノメチル］−フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−，エチルエステル，［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−｝が含まれる。
【００２６】
もう一つの側面において、ペプチドトロンビン阻害剤（またはそれらのプロドラッグ）には、イノガトラン、メラガトラン、Ｈ３７６／９５、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）およびＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）が含まれる。
【００２７】
もう一つの側面において、本発明は、塩基性の薬学的活性成分が、
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）｛化合物Ａ｝；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）｛化合物Ｄ｝；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）｛化合物Ｅ｝；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）｛化合物Ｆ｝；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）｛化合物Ｇ｝；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）｛化合物Ｈ｝
である、本明細書中に記載の製剤を提供する。
【００２８】
化合物Ｇは、化合物ＦおよびＨの製造について下に記載されたのと同様の方法によって製造することができる。
【００２９】
もう一つの側面において、本発明は、塩基性の薬学的活性成分が、
１． ４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（この化合物は、以下、化合物Ｂと称される）；
２． ２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸 tert−ブチル；
３． ２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸 tert−ブチル；または
４． ２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸 tert−ブチル（この化合物は、以下、化合物Ｃと称される）
であり、ＷＯ０１／２８９９２号に記載されているこれら化合物である医薬製剤を提供する。
【００３０】
更に別の側面において、塩基性の薬学的活性成分は、メトプロロールまたはその塩（そのコハク酸塩または酒石酸塩など）である。
【００３１】
本発明の製剤には、加工用の添加剤、安定化剤、可塑剤、着色剤、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）、結合剤、充填剤または界面活性剤、または薬剤製造に通常用いられる他の賦形剤が含まれうる。
一つの具体的な側面において、本発明の製剤には、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）が含まれうる。
【００３２】
本発明のもう一つの側面において、イオタ−カラゲナン対塩基性の薬学的活性成分のモル比は、３：１〜１：３の範囲内である。
更に別の側面において、本発明の医薬製剤は、１５〜８０％のイオタ−カラゲナンを含む。
【００３３】
もう一つの側面において、本発明の医薬製剤は、１５〜８０％の一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーを含む。
更に別の側面において、本発明の医薬製剤は、１〜５０％の塩基性の薬学的活性成分を含む。
【００３４】
また更に別の側面において、本発明の医薬製剤は、０〜１０％（特に、１〜１０％）の加工用の添加剤、安定化剤、可塑剤、着色剤、滑沢剤、結合剤または充填剤、または薬剤製造に通常用いられる他の賦形剤を含む。
【００３５】
酸性ｐＨにおける製剤からの塩基性の薬学的活性成分の放出（特に、実質的にはｐＨに依存しない制御放出）の阻害を支えている機構は、次のようであると考えられる。低ｐＨにおいて、塩基性の薬学的活性成分薬物は、強くイオン化された状態にあるので、比較的高い溶解度を有すると考えられ、したがって、いずれの中性マトリックスからも急速放出プロフィールを示すと考えられる。酸性ｐＨで且つイオタ−カラゲナンの存在下では、陰電荷のイオタ−カラゲナンイオンと陽電荷の薬物との間にイオン引力が存在し、これが、薬物放出を遅らせ、したがって、より一定の放出プロフィールに寄与していると理論づけられる。より高いｐＨにおいて、薬剤があまり強くイオン化されていない、または全くイオン化されていないので、いずれの中性マトリックスからも遅い放出プロフィールを示すと考えられる場合、上で考えられるイオン相互作用はあまり有意でもなく、その放出プロフィールは、製剤中に用いられる一つまたは複数の中性ゲル化性ポリマーと、陰イオンポリマーであるイオタ−カラゲナンの組合せの膨潤性、ゲル化性および侵食プロフィールによって優先的に制御されるということが理論づけられる。
【００３６】
本発明の製剤の最終的な膨潤性、ゲル化性および侵食性は、一つまたは複数の中性ゲル化性ポリマーおよび陰イオンポリマーの分子量および分子量分布のような性質に関係し、陰イオンポリマーのｐＨ依存性の加水分解速度にも関係している。したがって、塩基性の薬学的活性成分のいろいろな放出速度は、ゲル化性ポリマーの性状（例えば、分子量または分子量分布）、製剤中に存在するイオタ−カラゲナンの量および／またはゲル化性ポリマー対イオタ−カラゲナンの比率を調整することによって得ることができる。
【００３７】
本発明の製剤は、固体剤形として（錠剤、カプセル剤、適当な容器中に分散したペレットまたは散剤として、または多重製剤（錠剤、カプセル剤またはサシェ剤で投与されるコーティングペレットなど）の形などで）与えることができる。
【００３８】
一つの側面において、本発明は、２０〜５００ｍｇ（特に、４０〜６０ｍｇ）の塩基性の薬学的活性成分（Ｈ３７６／９５；または化合物Ａ、ＢまたはＣなど）を含む錠剤を提供する。
【００３９】
本発明の医薬製剤が錠剤で与えられる場合、この錠剤は、好ましくは、塩基性の薬学的活性成分が全て、胃腸管の各部のｐＨに依存してイオン化された形またはイオン化されていない形で、約２０時間、例えば、１８〜２２時間（或いは、２０〜２６時間）にわたって放出されるように製造される。
【００４０】
また更に別の側面において、本発明の製剤を製造する方法であって、イオタ−カラゲナン、一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーおよび塩基性の薬学的活性成分を混合し、場合により、この混合物を（好ましくは、滑沢剤｛ＰＲＵＶＴＭという商品名で販売されているフマル酸ステアリルナトリウムなど｝の存在下で）圧縮して錠剤を成形することを含む方法を提供する。
【００４１】
錠剤製剤は、例えば、直接圧縮法または湿式造粒法によって製造することができる。
直接圧縮法については、塩基性の薬学的活性成分を、ゲル化性ポリマーおよびイオタ−カラゲナンおよび必要とされる追加の賦形剤と充分に混合する。滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）を篩い、このイオタ−カラゲナン混合物に加えた後、更に混合する。次に、得られた混合物を打錠する。
【００４２】
湿式造粒法については、塩基性の薬学的活性成分を、ゲル化性ポリマーおよびイオタ−カラゲナンと充分に混合する。次に、得られた混合物に、適当な結合剤の溶液（適当な溶媒（エタノールまたは水など）中に溶解したポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）；または適当な溶媒（エタノールまたは水など）を給湿させることができ；そして得られたブレンドを、標準的なまたは変更された造粒法（噴霧造粒など）を用いて造粒する。得られた粒状物を（例えば、オーブン中において適当な温度（約５０℃など）で）適当な時間（２０〜２４時間など）乾燥後、その粒状物を磨砕し（例えば、乾式または湿式磨砕し）、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなど）と混合し、そして得られた組成物を打錠する。乾燥した粒状物は、カプセル（ゼラチン製のカプセルなど）に充填するのに用いられうる。
【００４３】
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中の前に記載の製剤を製造する方法を提供する。
【００４４】
トロンビン活性化合物およびそれらのプロドラッグは、ヒトを含めた動物の血液および／または組織中での血栓症および凝固能亢進の処置および／または予防に用いることができる。凝固能亢進は、血栓塞栓症に至ることがありうるということが知られている。挙げることができる凝固能亢進および血栓塞栓症に関連した状態には、第Ｖ因子突然変異（Ｖ Leiden 因子）などの遺伝性または後天性の活性化プロテインＣ耐性、および遺伝性または後天性の抗トロンビンIII欠乏症、プロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、ヘパリン補因子II欠乏症が含まれる。凝固能亢進および血栓塞栓症に関連していることが知られている他の状態には、循環性抗リン脂質抗体（ループス抗凝固因子）、ホモシスチン血症、ヘパリン誘発血小板減少症およびフィブリン溶解欠損症、並びに凝固症候群（例えば、播種性血管内凝固（ＤＩＣ））および血管損傷（例えば、外科手術による）が含まれる。
【００４５】
更に別の側面において、本発明は、（治癒的および予防的双方の）療法において、例えば、薬剤（心臓血管障害、例えば、血栓塞栓症のための薬剤など）として用いるための本明細書中の前に記載の製剤を提供する。
【００４６】
療法で用いるための薬剤の製造において有用な本発明の製剤。
もう一つの側面において、本発明は、心臓血管障害（例えば、血栓塞栓症）に苦しむまたはその危険がある温血動物の心臓血管障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている動物に、治療的有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
若干のペプチドトロンビン阻害剤またはそれらのプロドラッグは、下記の方法によって製造することができる。
【００４８】
一般的な手順
ＴＬＣは、シリカゲル上で行った。キラルＨＰＬＣ分析は、４６ｍｍｘ２５０ｍｍ Chiralcel ＯＤカラムを５ｃｍガードカラムと一緒に用いて行った。カラム温度は３５℃で維持した。１．０ｍＬ／分の流速を用いた。Gilson １１５ＵＶ検出器を２２８ｎｍで用いた。移動相は、ヘキサン、エタノールおよびトリフルオロ酢酸から成ったが、各々の化合物に適当な比率を挙げている。典型的には、生成物を最小量のエタノール中に溶解させ、これを移動相で希釈した。
【００４９】
下の製造例において、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳは、ＣＴＣ−ＰＡＬインジェクターおよび５Ｔｍ，４ｘ１００ｍｍ ThermoQuest, Hypersil ＢＤＳ−Ｃ１８カラムを装備したＨＰ−１１００装置を用いて行った。ＡＰＩ−３０００（Sciex）ＭＳ検出器を用いた。流速は１．２ｍＬ／分であり、移動相（勾配）は、双方とも０．２％ギ酸を含有する９０〜１０％の４ｍＭ水性酢酸アンモニウムを含む１０〜９０％アセトニトリルから成った。それ以外には、低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、Micromass ＺＱスペクトロメーターを用いてＥＳＩポスネグスイッチング（posneg switching）イオンモード（質量範囲ｍ／ｚ１００〜８００）で記録し；抗分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Micromass ＬＣＴスペクトロメーターを用いてＥＳ負イオン化モード（質量範囲ｍ／ｚ１００〜１０００）で、Leucine Enkephalin（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ７）を内部質量標準として記録した。
【００５０】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として用いて記録した。
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）｛化合物Ａ｝の製造例
【００５１】
【化１】
（ｉ）３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３，５−ジクロロアニソール（７４．０ｇ，４１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の金属マグネシウム（１４．２ｇ，５８５ｍｍｏｌ，０．５Ｎ ＨＣｌで予め洗浄された）に２５℃で滴加した。添加後、１，２−ジブロモエタン（３．９ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた暗褐色混合物を、還流しながら３時間加熱した。その混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を一度に加えた。その混合物を、ジエチルエーテル（３ｘ４００ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で分配した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して油状物を生じた。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２ｘ）は、副題化合物（３８．９ｇ，５４％）を黄色油状物として与えた。
【００５３】
【化２】
（ii）３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の３−クロロ−５−メトキシベンズアルデヒド（２２．８ｇ，１３４ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）溶液を、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（１５．８ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴加した。反応混合物を２時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を徐々に加えた。次に、その溶液をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物（５．２ｇ，２５％）を与えた。
【００５５】
【化３】
（iii）３−クロロ−５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
２−プロパノール（２５０ｍＬ）および３０％ＫＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．５ｇ，４８ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）溶液を、加熱して還流させた。撹拌しながら、その反応混合物中に、ＣＨＣｌＦ２を２時間通気した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物（４．６ｇ，４６％）を与えた。
【００５７】
【化４】
（iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（４．６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）溶液を、０℃に冷却した。ＺｎＩ２（１．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（２．８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）加え、その反応混合物を室温に暖め、１５時間撹拌した。混合物を真空中で部分濃縮して、副題化合物を液体として生じ、これを、更に精製または特性決定することなく、下の工程（ｖ）に直接的に用いた。
【００５９】
（ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＮＨ）ＯＥｔ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（６．８２ｇ，推定２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に滴加した。反応混合物を１５時間撹拌後、真空中で部分濃縮して、副題化合物を液体として生じ、これを、更に精製または特性決定することなく、工程（vi）に用いた。
【００６０】
（vi）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＮＨ）ＯＥｔ（６．２４ｇ，推定２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、０．５Ｍ Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）を加え、反応を４０℃で６５時間撹拌し、冷却後、真空中で部分濃縮して、大部分のＴＨＦを除去した。次に、反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物を固体として与え、これを、更に精製または特性決定することなく、工程（vii）に用いた。
【００６１】
（vii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
２−プロパノール（１７５ｍＬ）および２０％ＫＯＨ（３５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−-ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ（６．２５ｇ，推定２２．３ｍｍｏｌ；上の工程（vi）を参照されたい）溶液を、室温で１５時間撹拌した。次に、その反応を真空中で部分濃縮して、大部分の２−プロパノールを除去した。残りの混合物を、１Ｍ Ｈ２ＳＯ４で酸性にし、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して固体を生じた。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物のアンモニウム塩を与えた。次に、このアンモニウム塩を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、２Ｎ ＨＣｌで酸性にした。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、副題化合物（３．２ｇ，工程（iv）〜（vii）より５７％）を与えた。
【００６２】
【化５】
（viii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（１２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（３．２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ；上の工程（vii）を参照されたい）および Lipase ＰＳ“Amano”（約２．０ｇ）の混合物を、還流しながら４８時間加熱した。その反応混合物を、冷却し、Celite（登録商標）を介して濾過し、そして濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そしてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを行って、副題化合物（ａ）および（ｂ）のアンモニウム塩を生じた。塩としての化合物（ａ）を、Ｈ２Ｏ中に溶解させ、２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（ａ）（１．２ｇ，３７％）を与えた。
【００６４】
副題化合物（ａ）について
【００６５】
【化６】
（ix）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１．１ｇ，４．４ｍｍｏｌ；上の工程（viii）を参照されたい）およびＨ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（国際特許出願ＷＯ００／４２０５９号を参照されたい，２．６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＰｙＢＯＰ（２．８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびコリジン（１．３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を０℃で２時間撹拌後、室温で更に１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３ｘ）を行って、ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９：１）で、次にＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）で溶離し、そして最後にＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）で溶離して、副題化合物（１．０ｇ，３７％）を白色固体として与えた。
【００６７】
【化７】
（ｘ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．４０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ；上の工程（ix）を参照されたい）を、２０ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、０．５０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。この混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水性相を酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。収量：０．４１ｇ（９１％）。
【００６９】
【化８】
（xi）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（０．４０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ；上の工程（ｘ）を参照されたい）を、５ｍＬのＴＦＡ中に溶解させ、３０分間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３（水性）とに分配した。水性相を、酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を水／アセトニトリルから凍結乾燥させた。精製する必要はなかった。収量：０．２８ｇ（８５％）。
【００７１】
【化９】
化合物Ｄ（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ））の製造例
（ｉ）２，６−ジフルオロ−４［（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メチル］ベンゾニトリル
（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メタン（７．２６ｇ，０．０５８４ｍｏｌ）を、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中にアルゴン下において溶解させ、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウム（１６ｍＬ １．６Ｍ，０．０２５６ｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。その混合物を１５分間撹拌した。その間に、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（４．０ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下において−７８℃に冷却し、そして前者溶液を、カニューレを介して後者溶液に３５分間にわたって加えた。３０分後、冷却浴を除去し、そして反応が室温に達したら、それを４００ｍＬの水中に注いだ。ＴＨＦを蒸発させ、残りの水性層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量：２．０ｇ（３０％）。
【００７３】
【化１０】
（ii）２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４［（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メチル］ベンゾニトリル（２．１７ｇ，８．３２ ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）を、９０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、３．５ｍＬの濃硫酸を加えた。その混合物を室温で３日間放置後、４５０ｍＬの水中に注いだ。ＥｔＯＡｃで３回抽出を行い、そして合わせたエーテル相を、水性重炭酸ナトリウムで２回とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量：１．３６ｇ（９８％）。ホルミル基の位置は、１３Ｃ ＮＭＲによって決定した。１６２．７ｐｐｍでのフッ素化炭素によるシグナルは、フッ素原子による ipso および meta カップリングにそれぞれ該当する２６０Ｈｚおよび６．３Ｈｚのオーダーの二つのカップリング定数について予想されるカップリングパターンを示した。
【００７５】
【化１１】
（iii）２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（１．３６ｇ，８．１３ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）を、２５ｍＬのメタノール中に溶解させ、氷浴上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３０７ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら少量ずつ加え、反応を６５分間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水性重炭酸ナトリウムとに分配した。エーテル層を、更に水性重炭酸ナトリウムでおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物が直ちに結晶化し、これを更に精製することなく用いうる。収量：１．２４ｇ（９０％）。
【００７７】
【化１２】
（iv）メタンスルホン酸４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジル
６０ｍＬの塩化メチレン中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（１．２４ｇ，７．３２ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）およびメタンスルホニルクロリド（０．９３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．８１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。０℃で３時間後、混合物を、１Ｍ ＨＣｌで２回および水で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．６１ｇ（８９％）。
【００７９】
【化１３】
（ｖ）４−アジドメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
１０ｍＬの水および２０ｍＬのＤＭＦ中のメタンスルホン酸４−シアノ−２，６−ジフルオロベンジル（１．６１ｇ，６．５１ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）およびアジ化ナトリウム（０．７２ｇ，０．０１１１ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、得られたものを２００ｍＬの水中に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル相を、水で５回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。少量の試料をＮＭＲ目的に蒸発させ、生成物が結晶化した。その残余を、注意深く、完全に乾固するまでではなく蒸発させた。収量（理論上は１．２６ｇ）は、ＮＭＲおよび分析用ＨＰＬＣに基づいてほぼ定量的であると推定された。
【００８１】
【化１４】
（vi）４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
この反応は、J. Chem. Res. (M) (1992) 3128 に記載の手順にしたがって行った。２０ｍＬの水中の５２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）の懸濁液に、２０ｍＬの水中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８３４ｇ，０．０２２１ｍｏｌ）溶液を加えた。若干のガス発生が生じた。４−アジドメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．２６ｇ，６．４９ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）を、５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、氷浴上のこの水性混合物に１５分間にわたって加えた。混合物を４時間撹拌した後、２０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを加え、その混合物を、Celite を介して濾過した。この Celite を更に水ですすぎ洗浄し、合わせた水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、２Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性にした。塩化メチレンで３回抽出を行い、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量：０．８７ｇ（８０％）。
【００８３】
【化１５】
（vii）２，６−ジフルオロ−４− tert −ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル
４−アミノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの溶液（０．８７６ｇ，５．２１ｍｍｏｌ；上の工程（vi）を参照されたい）を、５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、そして１０ｍＬのＴＨＦ中のジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．１４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３．５時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を、０．５Ｍ ＨＣｌで３回および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．３８ｇ（９９％）。
【００８５】
【化１６】
（viii）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）
２０ｍＬのエタノール中の２，６−ジフルオロ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル（１．３８ｇ，５．１６ｍｍｏｌ；上の工程（vii）を参照されたい）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０８ｇ，０．０１５５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５７ｇ，０．０１５５ｍｏｌ）の混合物を、室温で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と塩化メチレンとに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．４３ｇ（９２％）。
【００８７】
【化１７】
（ix）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）ｘＨＯＡｃ
この反応は、Judkins et al, Synth. Comm. (1998) 4351 によって記載された手順にしたがって行った。１００ｍＬの酢酸中のＢｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＨ）（１．３２ｇ，４．３７ｍｍｏｌ；上の工程（viii）を参照されたい）、無水酢酸（０．４７７ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）および４４２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）を、５ａｔｍ圧力で３．５時間水素化した。その混合物を、Celite を介して濾過し、エタノールですすぎ洗浄し、蒸発させた。残留物を、アセトニトリルおよび水および数滴のエタノールから凍結乾燥させた。副題生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：１．４９ｇ（９９％）。
【００８９】
【化１８】
（ｘ）Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
１００ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの水中のＢｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）ｘＨＯＡｃ（１．５６ｇ，５．４９ｍｍｏｌ；上の工程（ix）を参照されたい）溶液に、ｐ−ニトロフェニル炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（１．６７ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。２０ｍＬの水中の炭酸カリウム（１．５７ｇ，０．０１１４ｍｏｌ）溶液を、５分間にわたって滴加した。その混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を水と塩化メチレンとに分配した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を、水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、１．７１ｇ（７３％）の純粋な化合物を生じた。
【００９１】
【化１９】
（xi）Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
Ｂｏｃ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（１．００９ｇ，２．３５ｍｍｏｌ；上の工程（ｘ）を参照されたい）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた。その混合物を１０分間放置し、蒸発させ、１８ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた後、氷浴上で冷却した。Ｂｏｃ−Ａｚｅ−ＯＨ（０．４５０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２４ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、そして最後にジイソプロピルエチルアミン（１．１５８ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間撹拌後、３５０ｍＬの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：３）でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、１．０９７ｇ（９６％）の所望の化合物を生じた。
【００９３】
【化２０】
（xii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）
Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（０．２５６ｇ，０．５００ｍｍｏｌ；上の工程（xi）を参照されたい）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた。その混合物を１０分間放置し、蒸発させ、５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．１２０ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ；上の製造例Ａ（viii）を参照されたい）、ＰｙＢＯＰ（０．２６３ｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）、そして最後にジイソプロピルエチルアミン（０．２４５ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌後、３５０ｍＬの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃでのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーは、０．１８４ｇ（６０％）の所望の副題化合物を生じた。
【００９５】
【化２１】
（xiii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
４ｍＬのアセトニトリル中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（Ｔｅｏｃ）（６４ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ；上の工程（xii）を参照されたい）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量：５８ｍｇ（８７％）。
【００９７】
【化２２】
（xiv）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（５８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ；上の工程（xiii）を参照されたい）を、３ｍＬのＴＦＡ中に溶解させ、氷浴上で冷却し、２時間反応させた。ＴＦＡを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を、水性炭酸ナトリウムで２回および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、水およびアセトニトリルから凍結乾燥させて、４２ｍｇ（９２％）の標題化合物を生じた。
【００９９】
【化２３】
化合物Ｅ（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ））の製造例
（ｉ）メタンスルホン酸（２−モノフルオロエチル）
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の２−フルオロエタノール（５．０ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）の、窒素下０℃においてマグネチックスターラーで撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２３．７ｇ，２３４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１０．７ｇ，９３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（９．７ｇ，８８％）を黄色油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。
【０１０１】
【化２４】
（ii）３−クロロ−５−モノフルオロエトキシベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ；上の製造例Ａ（ii）を参照されたい）および炭酸カリウム（９．４ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）の窒素下溶液に、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（２−モノフルオロエチル）（９．７ｇ，６８．２ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）溶液を室温で滴加した。その混合物を１００℃に５時間加熱後、室温で一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、氷冷２Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。褐色油状物に、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを行って、副題化合物（７．６ｇ，７１％）を黄色油状物として与えた。
【０１０３】
【化２５】
（iii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）Ｃ Ｎ
ＣＨ２Ｃｌ２（３１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−モノフルオロエトキシベンズアルデヒド（７．６ｇ，３７．５ｍｍｏｌ；上の工程（ii）を参照されたい）およびヨウ化亜鉛（３．０ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（７．４ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）を窒素下において０℃で滴加した。その混合物を０℃で３時間および室温で一晩撹拌した。反応をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（１０．６ｇ，９４％）を褐色油状物として与え、これを更に精製または特性決定することなく用いた。
【０１０５】
（iv）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
濃塩酸（１００ｍＬ）を、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（１０．６ｇ，５．８ｍｍｏｌ；上の工程（iii）を参照されたい）に加え、その溶液を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応を更に０℃に冷却し、３Ｎ ＮａＯＨ（約３００ｍＬ）で徐々に塩基性にし、そしてＥｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、２Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（８．６ｇ，９８％）を淡黄色固体として与え、これを更に精製することなく用いた。
【０１０６】
【化２６】
（ｖ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）およびＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（２５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８．６ｇ，３４．５ｍｍｏｌ；上の工程（iv）を参照されたい）および Lipase ＰＳ“Amano”（４．０ｇ）の溶液を、窒素下において７０℃で３日間加熱した。その反応を室温に冷却し、Celite（登録商標）を介する濾過によって酵素を除去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９０：８：２）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーは、副題化合物（ａ）のトリエチルアミン塩を黄色油状物として与えた。更に、副題化合物（ｂ）のトリエチルアミン塩（４．０ｇ）を得た。この副題化合物（ｂ）の塩を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物（ｂ）（２．８ｇ，３２％）を黄色油状物として生じた。
【０１０８】
副題化合物（ｂ）のデータ：
【０１０９】
【化２７】
（ vi ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８１８ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ；上の工程（ｖ）を参照されたい）の窒素下０℃溶液に、ＨＡｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）・２ＨＣｌ（１．４３ｇ，４．２７ｍｍｏｌ，国際特許出願ＷＯ００／４２０５９号を参照されたい）、ＰｙＢＯＰ（１．８９ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物に、シリカゲル上において最初にＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（１５：１）で、次にＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）で溶離する２回のクロマトグラフィーを行って、標題化合物（８８０ｍｇ，５４％）を与えた。
【０１１１】
【化２８】
化合物Ｆ（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ））の製造例
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ，Ｔｅｏｃ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．１４８ｇ，０．２４ｍｍｏｌ；上の製造例Ｄの工程（ix）を参照されたい）を、９ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、０．１０１ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。その混合物を、７０℃で２．５時間加熱し、Celite（登録商標）を介して濾過し、蒸発させた。粗生成物（０．１４５ｇ；７５％純度）は、更に精製することなく次の工程に直接的に用いた。
【０１１３】
（ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ，Ｔｅｏｃ）（０．１４５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）を、０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および９ｍＬのＴＦＡ中に溶解させた。反応を６０分間進行させた。ＴＦＡを蒸発させ、そして残留物を、分離用ＨＰＬＣを用いて精製した。目的の画分をプールし、凍結乾燥させて（２ｘ）、７２ｍｇ（２工程での収率６２％）の標題化合物を生じた。
【０１１４】
【化２９】
化合物Ｈ（Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ））の製造例
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）
Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）（国際特許出願ＷＯ９７／０２２８４号を参照されたい，９２ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１０分間反応させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（５０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１０９ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）および最後に２ｍＬのＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と混合した。その混合物を２時間撹拌後、５０ｍＬの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。この粗生成物に、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを行った。収量：１００ｍｇ（８７％）。
【０１１６】
【化３０】
（ii）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ ２ ＣＨＦ ２ ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＨ）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１９ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＴＨＦ中で混合し、４０℃で１時間音波処理した。Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｚ）（９６ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ；上の工程（ｉ）を参照されたい）を、更に８ｍＬのＴＨＦと一緒に加えた。その混合物を４０℃で４．５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、分離用ＲＰＬＣによってＣＨ３ＣＮ：０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ（４０：６０）で精製した。収量：３０ｍｇ（３８％）。純度：９９％。
【０１１８】
【化３１】
略語
Ａｃ＝アセチル
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化（ＭＳに関して）
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳに関して）
ａｑ．＝水性
Ａｚｅ（＆（Ｓ）−Ａｚｅ）＝（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシル酸塩（特に断らない限り）
Ｂｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ＝幅広（ＮＭＲに関して）
ＣＩ＝化学イオン化（ＭＳに関して）
ｄ＝日
ｄ＝二重線（ＮＭＲに関して）
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ｄｄ＝二重の二重線（ＮＭＲに関して）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＤＶＴ＝深静脈血栓症
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．＝当量
ＥＳ＝エレクトロスプレー
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーインターフェース
Ｅｔ＝エチル
ｅｔｈｅｒ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩］
ＨＣｌ＝塩酸、塩化水素ガスまたは塩酸塩（文脈による）
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ｍ＝多重線（ＮＭＲに関して）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分
ＭＳ＝質量分光分析
ＭＴＢＥ＝メチル tert−ブチルエーテル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＡｃ＝酢酸塩
Ｐａｂ＝パラアミジノベンジルアミノ
Ｈ−Ｐａｂ＝パラアミジノベンジルアミン
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上パラジウム
Ｐｈ＝フェニル
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｑ＝四重線（ＮＭＲに関して）
ＱＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ｓ＝一重線（ＮＭＲに関して）
ｔ＝三重線（ＮＭＲに関して）
ＴＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩］
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ＝２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ＝熱重量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−および tert−は、それらの通常の、ノルマル、第二級、イソおよび第三級という意味を有する。
【０１２０】
実施例１〜５および８〜１４は、本発明を詳しく説明する。実施例６および７は、単に比較目的のために与えられていて、発明の部分を形成しているのではない。これら実施例および図面において、括弧内に与えられる比率は、中性ゲル化性ポリマー対イオタ−カラゲナンの重量％比を意味し、塩基性の薬学的活性成分またはいずれかの他の存在するかもしれない成分を考慮しているのではない。
【０１２１】
実施例１
この実施例は、ＰＥＯ，４Ｍとイオタ−カラゲナンとのいろいろな組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出を示す。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【０１２２】
【表１】
錠剤を、直接圧縮によって製造した。活性成分であるＰＥＯ，４Ｍおよびイオタ−カラゲナンを、充分に混合し、そして滑沢剤であるフマル酸ステアリルナトリウムを、０．７ｍｍシーブを通して加えた。更に最終混合を行い、そしてその混合物を、単発式打錠機において９ｍｍパンチで圧縮した。これら錠剤を、０．１Ｍ ＨＣｌ，ｐＨ１が入っている溶解浴ＵＳＰII（５０ｒｐｍ，３７℃，人工メジウム（artificial media）中で２時間分析した。その後、錠剤を、０．１Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ６．８を含む溶解浴に移し、更に分析した。分析による結果を図１に示す。この（５０：５０）製剤は、１〜６．８のｐＨ範囲において、本質的にはｐＨに依存しない放出プロフィールを示す。いろいろな比率の陰イオンポリマーイオタ−カラゲナンと中性ゲル化性ポリマーＰＥＯ，４Ｍとをブレンドすると、いろいろなｐＨのメジウム中での放出速度が変更されうるということを更に結論づけることができる。
【０１２４】
実施例２
この実施例は、異なる分子量のＰＥＯとイオタ−カラゲナンとの（２０：８０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出を示す。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【０１２５】
【表２】
錠剤を、実施例１にしたがって製造し且つ分析した。分析による結果は、図２に与えられているが、より高い分子量の中性ゲル化性ポリマーを用いることは、中性ｐＨにおいてより遅い放出速度を生じるということを示している。低いｐＨ範囲での放出速度は、製剤中に充分な量の陰イオンポリマーが含まれているので影響されない。
【０１２７】
実施例３
この実施例は、異なる分子量のＰＥＯとイオタ−カラゲナンとの（８０：２０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出を示す。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【０１２８】
【表３】
錠剤を、実施例１にしたがって製造し且つ分析した。図３は、より高い分子量のゲル化性ポリマーを用いることが、中性ｐＨにおいて放出速度をどのように減少させることができるかを示している。同時に、ｐＨ１での放出遅延作用は、図２に示されている実施例と比較して少量のイオタ−カラゲナンが用いられているので、あまり明白ではない。
【０１３０】
実施例４
この実施例は、イオタ−カラゲナンとＨＰＭＣ，１００００ｃｐｓとのいろいろな組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出を示す。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【０１３１】
【表４】
錠剤を、実施例１にしたがって製造し且つ分析した。異なる溶解メジウム中での分析による結果を図４に示す。この（５０：５０）製剤も、１〜６．８のｐＨ範囲において、本質的にはｐＨに依存しない放出プロフィールを示す。この放出速度も、この場合はＨＰＭＣ，１００００ｃｐｓであるいろいろな他の中性ゲル化性ポリマーと、陰イオンポリマーイオタ−カラゲナンとをいろいろな比率でブレンドすることによって変更されうるということを結論づけることができる。
【０１３３】
実施例５
この実施例は、ＰＥＯ ４Ｍとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出を示す。錠剤を、異なるメジウム中で２４時間分析した。
【０１３４】
【表５】
錠剤を、実施例１にしたがって直接圧縮によって製造した。分析は、溶解浴（フロースチームに沿ったバスケット１中に錠剤が位置しているＵＳＰ装置２）中で行ったが、ここでは、３個の錠剤を、０．１Ｍ ＨＣｌ、および薬物の溶解度を改善するために加えられる５％エタノール（ＥｔＯＨ）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．８の各メジウム中で２４時間分析した。図５に示される結果は、ＰＥＯ ４Ｍとイオタ−カラゲナンとの等部組成を用いると、ｐＨに依存しない放出プロフィールを有する錠剤を製造することができるということを明らかに示している。
【０１３６】
［１特注の四角形金網バスケットであって、その上部の細面の一つがスチール棒の先端にはんだ付けされたもの。この棒は、溶解容器のカバーを介して与えられ、２個のテフロンナットによって、容器の中心から３．２ｃｍのところに固定されている。バスケットの底の下端は、パドルより１ｃｍ上にあるように調整されている。バスケットは、フロースチームに沿って方向づけられていて、試験中の錠剤がその先端にある。］
【０１３７】
実施例６
この実施例は、イオタ−カラゲナンの不存在下におけるおよび異なる人工メジウム中で分析された、中性ゲル化性ポリマーＰＥＯ ４ＭからのＨ３７６／９５の放出を示す。
【０１３８】
【表６】
錠剤を、実施例１にしたがって直接圧縮によって製造した。分析は、異なる溶解浴において別個に行った。０．１Ｍ ＨＣｌが入っている容器中の錠剤を２時間分析した。０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．８を溶解メジウムとして用いた場合、錠剤を２０時間分析した。図６の結果は、ｐＨ１での放出速度が、ｐＨ６．８での放出より有意に大きいことを示しており、中性ポリマーを単独で用いることは、ｐＨ依存性の溶解度を有する塩基性薬物について、ｐＨに依存しない放出プロフィールを生じるのに充分ではないということが示される。
【０１４０】
実施例７
この実施例は、中性ゲル化性ポリマーの不存在下におけるおよび異なる人工メジウム中で分析された、陰イオンポリマーイオタ−カラゲナンからのＨ３７６／９５の放出を示す。
【０１４１】
【表７】
錠剤を、実施例１にしたがって直接圧縮によって製造した。分析は、実施例６と同様に、異なる溶解浴において別個に行った。図７は、ｐＨ１での放出速度が、ｐＨ６．８での放出と比較していかに遅いかを示している。この作用は、本発明者がマトリックスポリマーとして試験した他のホモポリマーを用いた場合には示されない。
【０１４３】
実施例８
この実施例は、ＰＥＯ ４Ｍとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからの化合物Ａの放出を示す。錠剤を、異なるメジウム中で２４時間分析した。
【０１４４】
【表８】
活性成分を、これらポリマーおよび滑沢剤と一緒に手動によって混合した。混合物を直接的に打錠した。
【０１４６】
実施例９
この実施例は、ＨＰＭＣ，１００００ｃｐｓとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからの化合物Ａの放出を示す。錠剤を、異なるメジウム中で２４時間分析した。
【０１４７】
【表９】
活性成分を、これらポリマーおよび滑沢剤と一緒に手動によって混合した。混合物を直接的に打錠した。
【０１４９】
実施例８および９の錠剤からの化合物Ａの累積放出の評価
２種類の個々の錠剤を、ＵＳＰ溶解装置２（パドル＋バスケット１）を用いて５０ｒｐｍ、３７℃において９００ｍｌメジウム中での薬物放出について調べた。用いられた溶解メジウムは、０．１Ｍ塩酸（ｐＨ１）、および薬物の溶解度を改善するために加えられる５％エタノールを含む０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）であった。エタノールの添加は、これら組成物の放出速度にほとんど影響しないことが証明された。インライン定量は、Ｃ Technologies ファイバーオプティックシステムを用いて、０．１Ｍ ＨＣｌを溶解メジウムとして用いた場合の分析用波長として２３５ｎｍで、および修飾リン酸緩衝液ｐＨ６．８を溶解メジウムとして用いた場合の分析用波長として２５０ｎｍで行った。３５０ｎｍは、両メジウムの基準波長として用いた。
【０１５０】
［１特注の四角形金網バスケットであって、その上部の細面の一つがスチール棒の先端にはんだ付けされたもの。この棒は、溶解容器のカバーを介して与えられ、２個のテフロンナットによって、容器の中心から３．２ｃｍのところに固定されている。バスケットの底の下端は、パドルより１ｃｍ上にあるように調整されている。バスケットは、フロースチームに沿って方向づけられていて、試験中の錠剤がその先端にある。］
【０１５１】
実施例１０
この実施例は、ＰＥＯ ４Ｍとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからの化合物Ｂの放出を示す。
【０１５２】
【表１０】
錠剤を、実施例９にしたがって製造した。放出データを図１０に示す。
【０１５４】
実施例１１
この実施例は、ＰＥＯ ４Ｍとイオタ−カラゲナンとの（８０：２０）の組成比のブレンドからの化合物Ｂの放出を示す。
【０１５５】
【表１１】
錠剤を、実施例９にしたがって製造した。放出データを図１０に示す。
【０１５７】
実施例１２
この実施例は、ＨＰＭＣ，１００００ｃｐｓとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからの化合物Ｂの放出を示す。
【０１５８】
【表１２】
錠剤を、実施例９にしたがって製造した。放出データを図１１に示す。
【０１６０】
実施例１３
ＨＰＭＣ １００００ｃＰｓを含む化合物Ｃの直接圧縮。
【０１６１】
活性物質および賦形剤材料は、ビーティングバット（beeting vat）中で混合した。このブレンドを、フマル酸ステアリルナトリウムで滑らかにし、エクセンタプレス（exenterpress）を用いて打錠した。
【０１６２】
【表１３】
放出データ
【０１６４】
【表１４】
５０：５０比のＨＰＭＣ １００００ｃＰｓおよびイオタ−カラゲナンを含む化合物Ｃの直接圧縮。
活性物質および賦形剤材料は、ビーティングバット中で混合した。このブレンドを、フマル酸ステアリルナトリウムで滑らかにし、エクセンタプレスを用いて打錠した。
【０１６６】
【表１５】
放出データ
【０１６８】
【表１６】
放出速度は、次のように決定した。３種類の個々の錠剤を、ＵＳＰ溶解装置２（パドル＋バスケット１）を用いて５０ｒｐｍおよび３７℃において９００ｍｌメジウム中での薬物放出について調べた。用いられた溶解メジウムは、０．１Ｍ塩酸（ｐＨ１）および０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）であった。インライン定量は、Ｃ Technologies ファイバーオプティックシステムを用いて、０．１Ｍ ＨＣｌを溶解メジウムとして用いた場合の分析用波長として２２０ｎｍで、およびリン酸緩衝液ｐＨ６．８を溶解メジウムとして用いた場合の分析用波長として２６０ｎｍで行った。３５０ｎｍは、両メジウムの基準波長として用いた。最初の２時間の分析には、放出値を１５分毎に測定し、その後、残りの分析時間には毎時間測定した。
【０１７０】
［１特注の四角形金網バスケットであって、その上部の細面の一つがスチール棒の先端にはんだ付けされたもの。この棒は、溶解容器のカバーを介して与えられ、２個のテフロンナットによって、容器の中心から３．２ｃｍのところに固定されている。バスケットの底の下端は、パドルより１ｃｍ上にあるように調整されている。バスケットは、フロースチームに沿って方向づけられていて、試験中の錠剤がその先端にある。］
【０１７１】
実施例１４
【０１７２】
【表１７】
この製剤は、実施例１３に記載のように製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】イオタ−カラゲナンとＰＥＯ，４Ｍとの異なる組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【図２】異なる分子量のＰＥＯとイオタ−カラゲナンとの（２０：８０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【図３】異なる分子量のＰＥＯとイオタ−カラゲナンとの（８０：２０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【図４】イオタ−カラゲナンとＨＰＭＣ，１００００ｃｐｓとの異なる組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【図５】ＰＥＯ，４Ｍとイオタ−カラゲナンとの（５０：５０）の組成比のブレンドからのＨ３７６／９５の放出。錠剤を、異なる人工メジウム中で２４時間分析した。
【図６】異なる人工メジウム中で分析される、中性ゲル化性ポリマーＰＥＯ ４ＭからのＨ３７６／９５の放出。
【図７】異なる人工メジウム中で分析される、陰イオンポリマーイオタ−カラゲナンからのＨ３７６／９５の放出。
【図８】イオタ−カラゲナンとＰＥＯ，４Ｍとの（５０：５０）の組成比のブレンドからのｐＨ１およびｐＨ６．８での化合物Ａの放出。錠剤を、異なる人工メジウム中で２４時間分析した。
【図９】イオタ−カラゲナンとＨＰＭＣ，１０，０００ｃｐｓとの（５０：５０）の組成比のブレンドからのｐＨ１およびｐＨ６．８での化合物Ａの放出。錠剤を、異なる人工メジウム中で２４時間分析した。
【図１０】（５０：５０）および（８０：２０）の比率で中性ポリマーＰＥＯ，４Ｍとブレンドされたイオタ−カラゲナンからの化合物Ｂの放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
【図１１】（５０：５０）の比率で中性ポリマーＨＰＭＣ，１０，０００ｃｐｓとブレンドされたイオタ−カラゲナンからの化合物Ｂの放出。錠剤を、ｐＨ１で２時間およびｐＨ６．８で残りの時間分析した。
Claims (13)
- 経口医薬製剤であって、イオタ−カラゲナン、一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーおよび塩基性の薬学的活性成分を含む；酸性ｐＨにおいて該製剤からの該塩基性の薬学的活性成分の放出を阻害する製剤。
- 前記塩基性の薬学的活性成分が、１〜１０のｐＫａを有する塩基性基を有する請求項１に記載の製剤。
- 前記塩基性の薬学的活性成分が、ジメラガトラン（ximelagatran）またはＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；またはＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）である請求項１または２に記載の製剤。
- 前記塩基性の薬学的活性成分が、
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸 tert−ブチル；
２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸 tert−ブチル；または
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸 tert−ブチル
である請求項１に記載の製剤。 - 前記中性ゲル化性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、または二つまたはそれを超える異なったポリエチレンオキシドの混合物である請求項１、２、３または４に記載の製剤。
- 前記中性ゲル化性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または二つまたはそれを超える異なったヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物である請求項１、２、３または４に記載の製剤。
- 前記中性ゲル化性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレンオキシドの混合物である請求項１、２、３または４に記載の製剤。
- 中性ゲル化性ポリマー対イオタ−カラゲナンの比率が、２０：８０〜８０：２０の範囲内である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
- 前記塩基性の薬学的活性成分がメトプロロールである請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
- 請求項１に記載の製剤を製造する方法であって、イオタ−カラゲナン、一つまたはそれを超える中性ゲル化性ポリマーおよび塩基性の薬学的活性成分を混合することを含む方法。
- 薬剤としての請求項１に記載の製剤の使用。
- 心臓血管障害の処置用薬剤の製造における請求項１に記載の製剤の使用。
- 心臓血管障害に苦しむまたはその危険がある患者の心臓血管障害を処置する方法であって、該患者に、治療的有効量の請求項１に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
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