RU2382030C2 - Способ получения 4-пентафторсульфанилбензоилгуанидинов - Google Patents
Способ получения 4-пентафторсульфанилбензоилгуанидинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2382030C2 RU2382030C2 RU2006120473/04A RU2006120473A RU2382030C2 RU 2382030 C2 RU2382030 C2 RU 2382030C2 RU 2006120473/04 A RU2006120473/04 A RU 2006120473/04A RU 2006120473 A RU2006120473 A RU 2006120473A RU 2382030 C2 RU2382030 C2 RU 2382030C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- hydrogen
- atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- AWLXUHWXCZIJBJ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-(pentafluoro-$l^{6}-sulfanyl)benzamide Chemical class NC(=N)NC(=O)C1=CC=C(S(F)(F)(F)(F)F)C=C1 AWLXUHWXCZIJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- -1 boron alkyl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical class [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 5
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 108010093115 growth factor-activatable Na-H exchanger NHE-1 Proteins 0.000 abstract 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKSBHVYQJGEVPY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(pentafluoro-$l^{6}-sulfanyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(S(F)(F)(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O ZKSBHVYQJGEVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 0 *c(c(*)c1*)c(*)c(*)c1S(F)(F)(F)(F)F Chemical compound *c(c(*)c1*)c(*)c(*)c1S(F)(F)(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006647 SLC9A1 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDFZVSHJJOLUPY-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4-(pentafluoro-$l^{6}-sulfanyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(S(F)(F)(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC(N)=N YDFZVSHJJOLUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000000744 organoheteryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCWFOLOHWOWFX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropane;hydrate Chemical compound O.COC(C)(C)C FBCWFOLOHWOWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQYNZOSCOWGGTP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylsulfanylpyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1SC1=CC=CC=N1 AQYNZOSCOWGGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZTWZKKXGLURP-UHFFFAOYSA-N FS(F)(F)(F)(F)N(C(=N)N)C(C1=CC=CC=C1)=O Chemical class FS(F)(F)(F)(F)N(C(=N)N)C(C1=CC=CC=C1)=O GYZTWZKKXGLURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical class O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNZXFRFQGXSSGN-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanyloxysulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1SOSC1=CC=CC=C1 SNZXFRFQGXSSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 4-пентафторсульфанилбензоилгуанидинов формулы I, являющихся NHE-1 ингибиторами, где R1 водород, R2 алкил с 1-6 С-атомами, R3 и R4 водород, в котором а) производное 4-нитрофенилпентафторида серы формулы II восстанавливают с получением амина формулы III, и b) соединение формулы III в орто-положении к аминогруппе галогенируют с помощью галогенирующего агента с получением соединения формулы IV, и с) в соединении формулы IV с помощью подходящего нуклеофила или элементоорганического соединения, например боралкильного соединения, при необходимости в условиях катализа, заменяют галоген-заместитель заместителем R2, и d) в соединении формулы V аминогруппу заменяют галоген-заместителем, и е) в соединении формулы VI галоген-заместитель заменяют нитрильной группой, и f) нитрильную группу соединения формулы VII гидролизуют с получением карбоновой кислоты, и g) карбоновую кислоту формулы VIII переводят в ацилгуанидин формулы I; и промежуточным соединениям формулы Х и формулы XI, которые являются промежуточными в синтезе соединений формулы I. Техническим результатом является возможность получения соединения формулы I из коммерчески доступного сырья и более высокий выход целевого продукта. 3 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения 4-пентафторсульфанилбензоилгуанидинов формулы I. Соединения формулы I являются NHE1-ингибиторами и могут применяться, например, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
В заявке DE 10222192 описаны пентафторсульфанилбензоилгуанидины в качестве NHE1-ингибиторов. Однако описанный там способ получения этих соединений протекает с низким выходом и требует таких реактивов и условий реакции, которые не подходят для производства в большом масштабе или сопряжены с большими техническими затратами.
Авторами было обнаружено, что указанных недостатков можно избежать путем нового эффективного синтеза, который исходит из коммерчески доступного 4-нитрофенилпентафторида серы.
Настоящее изобретение относится тем самым к способу получения соединений формулы I
в которой означают:
R1 водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C, NR10R11, -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 или -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3;
R10 и R11 независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -CH2-CF3;
m ноль, 1 или 2
n, o, p, q, r и s независимо друг от друга ноль или 1;
R2 водород,-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами C, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами C, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора;
h ноль, 1 или 2;
z ноль или 1;
k ноль, 1, 2, 3 или 4;
l ноль или 1;
или
R2 -(CH2)t-фенил или -O-фенил,
которые незамещены или замещены 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из -Ou-(CH2)v-CF3, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами C и -SO2CH3;
t ноль, 1, 2, 3 или 4;
u ноль или 1;
v ноль, 1, 2 или 3;
или
R2 -(CH2)w-гетероарил,
который незамещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из -Ox-(CH2)y-CF3, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C и алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами C, -SO2CH3;
w ноль, 1, 2, 3 или 4;
x ноль или 1;
y ноль, 1, 2 или 3;
R3 и R4 независимо друг от друга водород или F;
а также их соли;
отличающийся тем, что, как показано на схеме 1,
Схема 1
a) производное 4-нитрофенилпентафторида серы формулы II восстанавливают до амина формулы III, и
b) соединение формулы III в орто-положении к аминогруппе галогенируют с помощью галогенирующего агента с получением соединения формулы IV, и
c) в соединении формулы IV галоген-заместитель заменяют на заместитель R2 с помощью подходящего нуклеофильного или элементоорганического соединения, например боралкильного соединения, при необходимости в условиях катализа, и
d) в соединении формулы V аминогруппу заменяют галоген-заместителем, и
e) в соединении формулы VI галоген-заместитель заменяют нитрильной группой, и
f) нитрильную группу соединения формулы VII гидролизизуют до карбоновой кислоты, и
g) карбоновую кислоту формулы VIII переводят в ацилгуанидин формулы I,
причем в соединениях формул II, III, IV, V, VI, VII и VIII
R1-R4 определены как в формуле I и
X и Y независимо друг от друга означают F, Cl, Br или I.
В одном варианте осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которых R1 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, метокси, этокси, NR10R11, -O-CH2-CF3 или -SOm-(CH2)r-CF3, причем R10 и R11 независимо друг от друга являются водородом, алкилом с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -CH2-CF3 и причем m равно нулю, 1 или 2 и r равно нулю или 1; особенно предпочтительны соединения, в которых R1 означает водород или метил.
В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которых R2 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -SOh-(CH2)k-CF3, причем h равно нулю, 1 или 2, и k равно нулю или 1, фенил или -O-фенил, которые незамещены или замещены как указано, особенно предпочтительны соединения, в которых R2 означает водород или метил.
В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которых R3 и R4 представляют собой водород.
При получении соединений формулы I сначала на стадии a (схема 1) соединения формулы II преобразуют в соединения формулы III по методам, известным для восстановления ароматических нитросоединений в ароматические амины. Такие методы описаны, например, в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 821-828, и цитированной там литературе.
Затем (стадия b) соединения формулы III растворяют в органическом растворителе A и подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, например с агентом бромирования. При этом температура реакции составляет обычно от -30 до +150°C, предпочтительно от 0 до 40°C. Продолжительность реакции составляет обычно от 10 мин до 20 ч, в зависимости от состава смеси и выбранного интервала температур. Для окончательного завершения полученную реакционную смесь можно затем профильтровать через слой силикагеля, промыть дополнительно органическим растворителем A и после удаления растворителя очистить продукт в вакууме обычными методами очистки, такими как перекристаллизация, перегонка или хроматография.
Например, растворяют от 0,1 до 10 моль соединения формулы II в 1000 мл органического растворителя A. Например, используют на 1 моль галогенируемого соединения формулы II от 0,8 до 1,2 эквивалента агента галогенирования.
Под термином "галогенирующий агент" понимаются, например, элементарные галогены, галоген-аминовые комплексы, циклические и нециклические N-галогенированные амиды и имиды карбоновых кислот, а также мочевины, как они описаны, например, в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 619-628 и цитированной литературе, или в M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707 и цитированной литературе, как, например, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, HBr в H2SO4 или 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион, причем последний может переносить 2 атома брома на молекулу. Под термином "агент бромирования" понимаются, например, элементарный бром, бром-аминовые комплексы, циклические и нециклические N-бромированные амиды и имиды карбоновых кислот, а также мочевины, какие описаны, например, в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 622-624 и цитированной там литературе, или в: M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707 и цитированной там литературе, например, N-бромсукцинимид, HBr в H2SO4 или 1,3-дибром-5,5-диметил-имидазолидин-2,4-дион, причем последний может переносить 2 атома брома на молекулу.
Под термином "органический растворитель A" понимаются предпочтительно апротонные растворители, как например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, пентан, гексан, гептан, октан, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или ацетонитрил.
Возможно образующийся в реакции HX может быть уловлен органическими или неорганическими основаниями.
На этапе c соединения формулы IV растворяют затем в органическом растворителе B и посредством нуклеофильного соединения R2- или элементоорганического соединения, который содержит заместители R2, преобразуют в соединения формулы V. При этом можно работать с добавлением основания A и добавлять катализирующую соль А металла.
При этом температура реакции составляет вообще от -20 до +150°C, предпочтительно от 30 до 100°C. Продолжительность реакции составляет обычно от 0,5 до 20 ч, в зависимости от состава смеси и выбранного интервала температур. Для завершения полученную реакционную смесь можно затем профильтровать через слой силикагеля, дополнительно промыть органическим растворителем B, и после удаления растворителя в вакууме очистить продукт обычными методами очистки, такими, как перекристаллизация, хроматография, например, на силикагеле, перегонка или перегонка с водяным паром.
Например, растворяют от 0,1 до 10 моль соединения формулы IV в 1000 мл органического растворителя B. Например, на 1 моль исходного соединения формулы IV используют от 0,8 до 3 эквивалентов нуклеофила R2- или элементоорганического соединения, который содержит заместители R2.
Под термином "нуклеофильное соединение R2-" понимают соединения, которые образуются при депротонировании соединения R2-H сильными основаниями, как например, алкил- или ариллитиевые соединения, магнийорганические соединения, алкоголяты или диизопропиламид лития.
Под "элементоорганическими соединениями, которые содержат заместитель R2" понимаются, например, литийорганические соединения R2-Li, магнийорганические соединения R2-Mg-Hal, при Hal=Cl, Br, I, борорганические соединения, как R2-B(OH)2, R2-замещенный сложный эфир борной кислоты, как например,
R2-замещенный ангидрид борной кислоты, как например,
или цинкорганические соединения R2-Zn-Z, с Z=Cl, Br, I.
Под термином "основание A" понимаются основания, какие применяются в качестве вспомогательных оснований при реакциях перекрестного сочетания, и названные, например, в: A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, или M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469, или S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263-303 и в цитированной там литературе, например, Na2CO3, Cs2CO3, KOH, NaOH, K3PO4, N(этил)3.
Под термином "органический растворитель B" понимают протонные или апротонные растворители, как диэтиловый эфир, диметоксиэтан, ТГФ, спирты, вода или их смеси. В одном варианте осуществления предпочтительны смеси с водой.
Под термином "катализирующая соль А металла" понимаются, в том числе, катализаторы на основе Pd и Ni, какие применяются для реакции Suzuki и Negishi и описаны, например, в: A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, или в M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469, или в S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 или G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10099, или в G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13662 и соответственно в цитированной там литературе, в том числе добавленные лиганды, как Pd(OAc)2, PdCl2(dppf) или Pd2(dba)3.
Затем на этапе d соединения формулы V переводят в соединения формулы VI путем диазотирования-галогенирования с помощью агента диазотирования-галогенирования, например, с агентом диазотирования-бромирования, какой описан для других ароматических аминов для обмена аминогруппы на галогеновую группу, например, в M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 935-936, или в R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 678-679 и цитированной там литературе, например, путем реакции Sandmeyer или Gattermann. Предпочтителен способ M. Doyle et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 2426 или S. Oae et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1065.
На этапе e соединения формулы VI в растворителе C подвергают взаимодействию с агентом цианирования, например, при добавлении катализирующей соли В металла. Температура реакции составляет обычно от 20 до 200°C, предпочтительно от 80 до 150°C. Продолжительность реакции составляет обычно от 1 ч до 20 ч, в зависимости от состава смеси и выбранного интервала температур. Полученные реакционные смеси можно профильтровать с отсасыванием через слой силикагеля или кизельгура и обработать фильтрат путем экстракции воды. После выпаривания растворителя в вакууме соединение формулы VII очищают обычными способами очистки, как перекристаллизация, хроматография на силикагеле, перегонка или перегонка с водяным паром.
Например, растворяют от 0,1 до 10 моль соединения формулы VI в 1000 мл органического растворителя C. Например, на 1 моль преобразуемого соединения формулы VI используют от 1 до 10 экв. агента цианирования.
Под термином "агент цианирования" понимаются, например, цианиды щелочных металлов или Zn(CN)2, самостоятельно или в смеси с металлическим цинком, предпочтительно в виде цинковой пыли.
Под термином "органический растворитель C" понимаются предпочтительно апротонные полярные растворители, как например, ДМФ, диметилацетамид, NMP, ДМСО.
Под термином "катализирующая соль В металла" понимаются, в частности, катализаторы на основе Pd и Ni, какие используются в реакции Suzuki и описаны, например, в: A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, или в M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469, или в S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 и цитированной там литературе, например, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3.
Затем на этапе f полученные соединения формулы VII гидролизуют до карбоновых кислот формулы VIII, например, в присутствии основания. Это можно проводить способами, известными специалисту для гидролиза ароматических нитрилов, какие описаны, например, в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 1986-1987 или в: M.B. Smith and J. March, Marchґs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 1179-1180 и цитированной там литературе.
Затем на этапе g карбоновые кислоты формулы VIII переводят в ацилгуанидины формулы IX. Для этого карбоновые кислоты переводят в активированные производные кислоты, как галогениды карбоновых кислот, предпочтительно хлориды карбоновых кислот, сложные эфиры, предпочтительно метиловый эфир, фениловый эфир, фенилтиоэфир, метилтиоэфир, 2-пиридилтиоэфир, или азотный гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил. Сложный эфир и азотные гетероциклы получают предпочтительно известным специалисту путем исходя из хлорангидридов карбоновых кислот, которые, в свою очередь, могут быть получены известным способом исходя из карбоновых кислот, например, с помощью тионилхлорида.
Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот можно также известным путем получить другие активированные производные кислот исходя непосредственно из бензойных кислот, как метиловый эфир путем обработки газообразным HCl в метаноле, имидазолид путем обработки карбонилдиимидазолом, смешанные ангидриды - обработкой Cl-COOC2H5 или тозилхлоридом в присутствии триэтиламинина в инертном растворителе, а также путем активирования бензойной кислоты дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборатом ("TOTU”). Ряд подходящих способов получения активированных производных карбоновых кислот приведен в литературных источниках: M.B. Smith and J. March, Marchґs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 506-516 или в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: a Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 1941-1949.
Взаимодействие активированных производных карбоновых кислот с гуанидином проходит предпочтительно по известному способу в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе, либо со свободным гуанидиновым основанием или с гуанидинхлоридом в присутствии основания. При этом при взаимодействии метилового эфира бензойной кислоты с гуанидином хорошо показали себя метанол, изопропанол или ТГФ при температурах от 20°C до температуры кипения этих растворителей. В большинстве реакций производных карбоновых кислот с бессолевым гуанидином работают предпочтительно в апротонных инертных растворителях, как ТГФ, биметоксиэтан, диоксан. Также при реакциях с гуанидином может применяться и вода при использовании основания, как например, NaOH, в качестве растворителя.
Если в качестве производного карбоновой кислоты применяется хлорид карбоновой кислоты, работают предпочтительно при добавлении акцептора кислот, например, в виде избыточного гуанидина, для связывания галоидоводородной кислоты.
Для получения соединений формулы I, в которых R2 является водородом, синтез можно проводить без этапов b и c.
Чтобы получить соединения формулы I с R2=-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3, где h равно 1 или 2, синтезируют вышеуказанные соединения, в которых R2 является -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3 при h, равном нулю, и затем общеизвестными реакциями окисления переводят в желаемые соединения формулы I.
Окончательное завершение реакционной смеси может проводиться по любой из стадии a), b), c), d), e), f) и g) или по двум или более стадиям. Однако синтез соединений формулы I по способу согласно изобретению может также проводиться в две или более следующих друг за другом стадий без выделения соединений III, IV, V, VI, VII или VIII, получаемых на отдельных стадиях, причем доводка не должна обязательно проводиться после каждой стадии. Окончательное завершение и, при желании, очистка продуктов проводится обычными методами, как экстракция, разделение путем регулирования pH, хроматография или кристаллизация, и обычной сушкой.
Исходные соединения формулы II являются коммерчески доступными или могут быть получены по или аналогично описанному в литературе и известному специалисту способу, например, как описано: в: Bowden, R.D., Comina, P.J., Greenhall, M.P., Kariuki, B.M., Loveday, A., Philip, D. Tetrahedron 2000, 56, 5660. В исходных соединениях функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в виде предшественников и затем в соединениях формулы I, полученных по способу согласно изобретению, переводятся в желаемые группы. Соответствующие методики защитных групп специалисту известны. Например, в соединениях формулы II, в которых R1 означает NH2, группа NH2 находится в защищенной ацетильной, трифторацетильной или тритильной группой форме, а затем защиту удаляют.
Другой аспект изобретения относится к новым соединениям формул V, VI, VII и VIII.
Изобретение относится тем самым к 4-пентафторсульфанил-замещенным соединениям формулы X
в которой означают
R1 водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C, NR10R11, -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 или-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3;
R10 и R11 независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -CH2-CF3;
m ноль, 1 или 2
n, o, p, q, r и s независимо друг от друга ноль или 1;
R6 -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами C, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами C, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора;
h ноль, 1 или 2;
z ноль или 1;
k ноль, 1, 2, 3 или 4;
l ноль или 1;
или
R6 -(CH2)t-фенил или -O-фенил,
которые незамещены или замещены 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из -Ou-(CH2)v-CF3, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами C и -SO2CH3;
t ноль, 1, 2, 3 или 4;
u ноль или 1;
v ноль, 1, 2 или 3;
или
R6 -(CH2)w-гетероарил,
который незамещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из -Ox-(CH2)y-CF3, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C и алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами C, -SO2CH3;
w ноль, 1, 2, 3 или 4;
x ноль или 1;
y ноль, 1, 2 или 3;
R3 и R4 независимо друг от друга водород или F;
а также их соли.
В одном варианте осуществления предпочтительны соединения формулы X, в которых R1 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, метокси, этокси, NR10R11, -O-CH2-CF3 или -SOm-(CH2)r-CF3, причем R10 и R11 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -CH2-CF3, и причем m равно нулю, 1 или 2, и r равно нулю или 1; особенно предпочтительны соединения, в которых R1 означает водород или метил.
В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы X, в которых R6 означает водород, F, Cl, Br, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -SOh-(CH2)k-CF3, причем h равно нулю, 1 или 2, и k равно нулю или 1, фенил или -O-фенил, которые незамещены или замещены как указано; особенно предпочтительны соединения, в которых R6 представляет собой водород или метил, например водород. В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы X, в которых R6 означает F, Cl, Br или I, в частности Br.
В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы X, в которых R3 и R4 означают водород.
Изобретение относится также к 4-пентафторсульфанил-замещенным соединениям формулы XI
в которой означают
R1 водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C, NR10R11, -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 или-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3;
R10 и R11 независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C
или -CH2-CF3;
m ноль, 1 или 2
n, o, p, q, r и s независимо друг от друга ноль или 1;
R2 водород, F, Cl, Br, I, -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3 или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами C;
h ноль, 1 или 2;
z ноль или 1;
k ноль, 1, 2, 3 или 4;
l ноль или 1;
R3 и R4 независимо друг от друга водород или F;
R7 CN;
а также их соли.
В одном варианте осуществления предпочтительны соединения формулы XI, в которых R1 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, метокси, этокси, NR10R11, -O-CH2-CF3 или -SOm-(CH2)r-CF3, причем R10 и R11 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -CH2-CF3, и причем m равно нулю, 1 или 2, и r равно нулю или 1; особенно предпочтительны соединения, в которых R1 означает водород или метил.
В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы XI, в которых R2 означает водород, F, Cl, Br, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами
C или -SOh-(CH2)k-CF3, причем h равно нулю, 1 или 2, и k равно нулю или 1; особенно предпочтительны соединения, в которых R2 означает водород или метил, например водород. В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы XI, в которых R2 означает F, Cl, Br или I, в частности Br.
В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы XI, в которых R3 и R4 означают водород.
Если заместители R1, R2, R3, R4 и R6 имеют один или несколько центров асимметрии, то они могут, независимо друг от друга, иметь как S, так и R конфигурацию. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, как диастереомеры, в виде рацематов или в виде их смесей в любых соотношениях.
Настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений формулы I.
Алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это справедливо также, когда они имеют заместителей, или в качестве заместителей входят в другие остатки, например в фторалкильные остатки или алкоксильные остатки. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), фтор-бутил (=1-метилпропил), трет-бутил (=1,1-диметилэтил), н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил и гексил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил и изопропил. В алкильных остатках один или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Примерами таких фторалкильных остатков являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил. Замещенные алкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.
Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. В циклоалкильных остатках один или несколько, например 1, 2, 3, или 4, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные циклоалкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.
Фенильные остатки могут быть незамещенными или одно- или многократно, например однократно, двукратно или трехкратно, замещены одинаковыми или разными остатками. Если фенильный остаток замещен, он имеет предпочтительно один или два одинаковых или разных заместителя. Это справедливо также для замещенных фенильных остатков в группах, как, например, фенилалкил или фенилокси. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в положении 2, положении 3 или положении 4. Дважды замещенный фенил может быть замещен в положении 2,3, положении 2,4, положении 2,5, положении 2,6, положении 3,4 или положении 3,5. В трижды замещенных фенильных остатках заместители могут находиться в положении 2,3,4, положении 2,3,5, положении 2,4,5, положении 2,4,6, положении 2,3,6 или положении 3,4,5.
Гетероарильные остатки являются ароматическими циклическими соединениями, в которых один или несколько кольцевых атомов являются атомами кислорода, атомами серы или атомами азота, например, 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода, 1 или 2 атомами серы, или комбинацией различных гетороатомов. Гетероарильные остатки могут быть присоединены во всех положениях, например в положении 1, положении 2, положении 3, положении 4, положении 5, положении 6, положении 7 или положении 8. Гетероарильные остатки могут быть незамещенными или одно- или многократно, например однократно, двукратно или трехкратно, замещены одинаковыми или разными остатками. Это справедливо также для гетероарильных остатков, как, например, в гетероарилалкильном остатке. Гетероарил означает, например, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил.
К гетероарильным остаткам относятся, в частности, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Кроме того, они включают соответствующие N-оксиды этих соединений, то есть, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.
Особенно предпочтительными гетероароматическими соединениями являются 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2 или 3-пиразинил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил и 3- или 4-пиридазинил.
Соединения формулы I быть выделены в форме их солей. А их получают обычным способом путем взаимодействия с кислотами или основаниями. При этом в качестве кислотно-аддитивных солей рассматриваются, например, галогениды, в частности гидрохлориды, гидробромиды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, адипинаты, фумараты, глюконаты, глутаматы, глицерофосфаты, малеинаты, бензоаты, оксалаты и памоаты и трифторацетаты, в случае получения активных веществ - предпочтительно фармацевтически приемлемые соли. Если соединения содержат кислотную группу, они могут образовывать соли с основаниями, например соли щелочных металлов, предпочтительно соли натрия или калия, или соли аммония, например, как соли с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Они могут присутствовать в виде цвиттер-ионов.
Список сокращений:
| ДМФ | N,N-диметилформамид |
| ДМСО | диметилсульфоксид |
| dba | дибензилиденацетон |
| OAc | ацетат |
| Т.пл. | температура плавления |
| МТБЭ | метил-трет-бутиловый эфир |
| NMP | N-метил-2-пирролидон |
| dppf | 1,1'-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен |
| ТГФ | тетрагидрофуран |
Экспериментальная часть
Пример 1
a) 4-аминофенилпентафторид серы
Раствор хлорида цинка(II) (1465 г, 7,73 моль) в концентрированном (32-процентном) водном растворе HCl нагревали при перемешивании до 80°C и затем при охлаждении льдом в течение 1 ч вводили 4-нитрофенилпентафторида серы (584 г, 2,344 моль) (в 8 порциях). При этом температуру внутреннюю поддерживали ниже 100°C. Затем смесь перемешивали 1,5 ч при температуре внутренней 85°C и затем в течение следующего часа охлаждали до 45°C. Готовили смесь льда (12 кг), NaOH (2 кг) и дихлорметана (1,5 л) и добавляли в реакционную смесь при интенсивном перемешивании. Фазы разделяли, водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 1 л), и очищенные органические фазы сушили над Na2SO4 и выпаривали в вакууме. Получено 510 г (99%) 4-аминофенилпентафторида серы в виде светло-желтого кристаллического порошка, Т.пл. 63-65°C (Bowden, R.D., Comina, P.J., Greenhall, M.P., Kariuki, B.M., Loveday, A., Philip, D. Tetrahedron 2000, 56, 3399: 57-59°C).
1H-ЯМР 400 МГц, CDCl3: δ=3,99 (шир. с, 2 H), 6,61 (д, J=9 Гц, 2 H), 7,52 (д, J=9 Гц, 2H) ч./млн.
b) 4-амино-3-бромфенилпентафторид серы
4-аминофенилпентафторид серы (510 г, 2,327 моль) растворяли в дихлорметане (7 л), раствор охлаждали до 5°C и при перемешивании и при охлаждении льдом вводили в несколько порций 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (326 г, 1,14 моль) таким образом, чтобы внутренняя температура поддерживалась на уровне 3-8°C (примерно 1 ч). Затем смесь перемешивали 1 ч без внешнего охлаждения и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой силикагеля (объем около 1 л), после чего промывали дихлорметаном (5,5 л) и фильтрат выпаривали в вакууме. Получено около 700 г красно-коричневой кристаллической массы, которую растворяли в н-гептане (600 мл) при 60°C и затем кристаллизовали в холодильнике при 4°C. После пропускания через вакуум-фильтр получено 590 г (85%) 4-амино-3-бромфенилпентафторида серы в виде коричневатых кристаллов.
Т.пл. 59-59,5°C.
1H-ЯМР 400 МГц, CDCl3: δ=4,45 (шир. с, 2 H), 6,72 (д, J=9 Гц, 1 H), 7,49 (дд, J1=9 Гц, J2=2,5 Гц, 1 H), 7,81 (д, J=2,5 Гц, 1 H) ч./млн.
C6H5BrF5NS (298,07): расчет: C 24,18, H 1,69, N 4,70; найдено: C 24,39, H, 1,45, N 4,77.
c) 4-амино-3-метилфенилпентафторид серы
Смесь Cs2CO3 (794 г, 2,7 моль), диметоксиэтана (2 л), воды (300 мл) и триметилбороксина (50-процентный раствор в ТГФ, 225 г, 0,9 моль) нагревали до 70°C, добавляли PdCl2(dppf)×CH2Cl2 (37 г, 45 ммоль) и в течение 2 ч по каплям добавляли раствор 4-амино-3-бромфенилпентафторида серы (270 г, 0,9 моль) в диметоксиэтане (400 мл) при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. После этого кипятили следующие 3 ч с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МТБЭ (500 мл), фильтровали через колонку с силикагелем (14×7 см, 70-200 мкм) и повторно промывали МТБЭ (2500 мл). Фильтрат выпаривали в вакууме. Получено 490 г черной полукристаллической массы, которую подвергали перегонке с водяным паром. Всего собрано 5,5 л конденсата, из которого продукт осаждался уже кристаллическим. Конденсат трижды экстрагировали МТБЭ, очищенные органические фазы сушили над Na2SO4 и выпаривали в вакууме. Получен 4-амино-3-метилфенилпентафторид серы (181 г, 76%) в виде бесцветных кристаллов, Т.пл. 65-66°C.
1H-ЯМР 400 МГц, CDCl3: δ=2,18 (с, 3 H), 3,92 (шир. с, 2 H), 6,60 (д, J=8,5 Гц, 1 H), 7,40 (дд, J1=8,5 Гц, J2=2,5 Гц, 1 H), 7,43 (д, J=2,5 Гц, 1 H) ч./млн.
C7H8F5NS (233,20): расчет: C 36,05, H 3,46, N 6,01; найдено: C 36,43 H 3,30 N 6,09.
d) 4-бром-3-метилфенилпентафторид серы
Смесь трет-бутилнитрита (90-процентного, 37 мл, 280 ммоль) и CuBr2 (35,8 г, 160 ммоль) в ацетонитриле (260 мл) держали при 5°C и при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляли раствор 4-амино-3-метилфенилпентафторида серы (30,9 г, 132,5 ммоль) в МТБЭ (140 мл) в течение 1 ч при 5-8°C. При этом через примерно 2 мин началось выделение азота. Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании, добавляли смесь льда (250 г), 26-процентного водного раствора NH3 (50 мл) и МТБЭ (250 мл) и смесь перемешивали 10 мин. Фазы разделяли, трижды экстрагировали воду МТБЭ (каждый раз по 150 мл) и очищенные органические фазы взбалтывали один раз с 400 мл воды. После сушки над Na2SO4 и выпариванием органической фазы получено 39 г 4-бром-3-метилфенилпентафторида серы в виде красно-коричневого масла, которое, согласно 1H-ЯМР, было загрязнено 8 моль.% 4,5-дибром-3-метилфенилпентафторида серы, но использовалось далее без дополнительной очистки. Выход 89%, в расчете на чистоту 90%. Для анализа сжиганием один образец очищали путем хроматографии на силикагеле (35-70 мкм, гептан).
1H-ЯМР 400 МГц, CDCl3: δ=2,47 (с, 3 H), 7,43 (дд, J1=9 Гц, J2=3 Гц, 1H), 7,62 (м, 2H) ч./млн.
Сигналы от 4,5-дибром-3-метилфенилпентафторида серы (примеси): 2,56 (с, 3 H), 7,56 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 7,85 (д, J=2,5 Гц, 1 H).
C7H6BrF5S (297,09): расчет: C 28,30, H 2,04; найдено: C 28,42, H 1,78.
e) 4-циан-3-метилфенилпентафторид серы
Смесь 4-бром-3-метилфенилпентафторида серы (136,4 г, чистота 80%, 0,367 моль), Zn(CN)2 (72,8 г, 0,62 моль) и цинковой пыли (7,2 г, 0,11 моль) помещали в диметилацетамид (900 мл) и воду (40 мл) при продувании азотом, нагревали при перемешивании до 125°C и добавляли PdCl2(dppf)×CH2Cl2 (32,7 г, 40 ммоль). После перемешивания в течение одного часа при 125°C еще раз добавляли PdCl2(dppf)×CH2Cl2 (16,3 г, 20 ммоль) и цинковую пыль (3,6 г, 55 ммоль) и перемешивали еще 2 ч при 125°C. Затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли н-гептаном (400 мл) и смесь интенсивно перемешивали 15 мин при добавлении 5 н водного раствора NH4Cl (250 мл) и воды (450 мл). Смесь профильтровывали через слой кизельгура, фазы разделяли и дважды экстрагировали воду н-гептаном (200 мл). Очищенные органические фазы взбалтывали с водой (450 мл), сушили над MgSO4 и выпаривали в вакууме. Полученный черный осадок растворяли в 200 мл н-гептана, фильтровали и снова выпаривали в вакууме. Получено 78 г темно-коричневой жидкости, которую очищали путем хроматографии на колонке из силикагеля (7×55 см, 60-200 мкм, н-гептан/дихлорметан от 4:1 до 3:2). В качестве первой фракции получено 6,5 г 4-бром-3-метилфенилпентафторида серы (исходное вещество) в виде желтоватой жидкости, а затем 71,1 г (80%) 4-циан-3-метилфенилпентафторида серы в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР 400 МГц, CDCl3: δ=2,65 (с, 3 H), 7,71 (м, 3 H) ч./млн.
f) 2-метил-4-пентафторсульфанилбензойная кислота
Смесь 4-циан-3-метилфенилпентафторида серы (41,2 г, 169,4 г), NaOH (20,4 г, 510 ммоль) и воды (60 мл) в этиленгликоле (160 мл) нагревали до 130°C и перемешивали при этой температуре 4 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МТБЭ (150 мл) и водой (250 мл) и смесь пропускали через вакуум-фильтр. Фазы фильтрата разделяли и подкисляли концентрированным водным раствором HCl, выпавшее в осадок твердое вещество пропускали через вакуум-фильтр. Получено 41,1 г (93%) 2-метил-4-пентафторсульфанилбензойной кислоты в виде бесцветных кристаллов, Т.пл. 138-139°C.
1H-ЯМР 400 МГц, ДМСО-d6: δ=2,60 (с, 3 H), 7,81 (дд, J1=8,5 Гц, J2=2 Гц, 1 H), 7,89 (д, J=2 Гц, 1 H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1 H), 13,43 (шир. с, 1 H) ч./млн.
C8H7F5O2S (262,20): расчет: C 36,65, H 2,69; найдено: C 36,85, H 2,59.
g) 2-метил-4-пентафторсульфанилбензоилгуанидин
2-метил-4-пентафторсульфанилбензойную кислоту (77,5 г, 295 ммоль) суспендировали в толуоле (300 мл), смешивали с тионилхлоридом (36 мл, 0,5 моль) и 5 каплями ДМФ и смесь при перемешивании в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. Затем пропускали через вакуум-фильтр, фильтрат выпаривали в вакууме, осадок дважды вводили в толуол (каждый раз по 100 мл) и каждый раз выпаривали в вакууме. Получено 78,8 г хлорангидрида кислоты в виде светло-коричневой жидкости, которую использовали далее без очистки. К раствору NaOH (84 г, 2,1 моль) в воде (600 мл) добавляли гидрохлорид гуанидина (172 г, 1,8 моль) и смесь охлаждали до -3°C. Затем при перемешивании и охлаждении льдом в течение 1 ч по каплям добавляли раствор неочищенного хлорангидрида кислоты в дихлорметане (600 мл). Оставляли перемешиваться еще на 30 мин при комнатной температуре и затем выпавшее в осадок твердое вещество пропускали через вакуум-фильтр, промывали дихлорметаном и сушили при комнатной температуре в вакууме. Получено 74,3 г (87%) 2-метил-4-пентафторсульфанилбензоилгуанидина в виде бежевых кристаллов.
Т.пл. 183-183,5°C.
1H-ЯМР 400 МГц, CD3OD: δ=2,51 (с, 3 H), 4,84 (шир. с, 5 H), 7,62 (м, 2 H), 7,65 (с, 1 H) ч./млн.
C9H10F5N3OS (303,26): расчет: C 35,65, H 3,32, N 13,86; найдено: C 35,69, H 3,18, N 14,04.
Claims (6)
1. Способ получения соединений формулы I
в которой означают
R1 водород;
R2 алкил с 1-6 С-атомами;
R3 и R4 водород;
а также их фармацевтически приемлемые соли,
отличающийся тем, что
a) производное 4-нитрофенилпентафторида серы формулы II восстанавливают с получением амина формулы III, и
b) соединение формулы III в ортоположении к аминогруппе галогенируют с помощью галогенирующего агента с получением соединения формулы IV, и
c) в соединении формулы IV с помощью подходящего нуклеофила или элементоорганического соединения, например, боралкильного соединения, при необходимости в условиях катализа, заменяют галоген-заместитель заместителем R2, и
d) в соединении формулы V аминогруппу заменяют галоген-заместителем, и
e) в соединении формулы VI галоген-заместитель заменяют нитрильной группой, и
f) нитрильную группу соединения формулы VII гидролизуют с получением карбоновой кислоты, и
g) карбоновую кислоту формулы VIII переводят в ацилгуанидин формулы I,
причем в соединениях формул II, III, IV, V, VI, VII и VIII
R1-R4 определены как в формуле I, и
Х и Y независимо друг от друга означают F, Cl, Br или I.
в которой означают
R1 водород;
R2 алкил с 1-6 С-атомами;
R3 и R4 водород;
а также их фармацевтически приемлемые соли,
отличающийся тем, что
a) производное 4-нитрофенилпентафторида серы формулы II восстанавливают с получением амина формулы III, и
b) соединение формулы III в ортоположении к аминогруппе галогенируют с помощью галогенирующего агента с получением соединения формулы IV, и
c) в соединении формулы IV с помощью подходящего нуклеофила или элементоорганического соединения, например, боралкильного соединения, при необходимости в условиях катализа, заменяют галоген-заместитель заместителем R2, и
d) в соединении формулы V аминогруппу заменяют галоген-заместителем, и
e) в соединении формулы VI галоген-заместитель заменяют нитрильной группой, и
f) нитрильную группу соединения формулы VII гидролизуют с получением карбоновой кислоты, и
g) карбоновую кислоту формулы VIII переводят в ацилгуанидин формулы I,
причем в соединениях формул II, III, IV, V, VI, VII и VIII
R1-R4 определены как в формуле I, и
Х и Y независимо друг от друга означают F, Cl, Br или I.
2. Способ по п.1, причем стадии а), b), с), d), е), f) и g) независимо друг от друга проводят непрерывно или периодически.
3. Соединения формулы Х
в которой означают
R1 водород;
R6 алкил с 1-6 С-атомами;
R3 и R4 водород;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
в которой означают
R1 водород;
R6 алкил с 1-6 С-атомами;
R3 и R4 водород;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединения формулы Х и/или их фармацевтически приемлемые соли по п.3, пригодные в качестве промежуточных соединений синтеза соединений формулы I.
5. Соединения формулы XI
в которой означают
R1 водород;
R2 алкил с 1-6 С-атомами;
R3 и R4 водород;
R7 CN;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
в которой означают
R1 водород;
R2 алкил с 1-6 С-атомами;
R3 и R4 водород;
R7 CN;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединения формулы XI и/или их фармацевтически приемлемые соли по п.5, пригодные в качестве промежуточного соединения синтеза соединений формулы I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10353204A DE10353204A1 (de) | 2003-11-13 | 2003-11-13 | Verfahren zur Herstellung von 4-Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinen |
| DE10353204.8 | 2003-11-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006120473A RU2006120473A (ru) | 2007-12-27 |
| RU2382030C2 true RU2382030C2 (ru) | 2010-02-20 |
Family
ID=34585095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006120473/04A RU2382030C2 (ru) | 2003-11-13 | 2004-11-03 | Способ получения 4-пентафторсульфанилбензоилгуанидинов |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1685097B1 (ru) |
| JP (1) | JP4658955B2 (ru) |
| KR (1) | KR101207223B1 (ru) |
| CN (2) | CN100480237C (ru) |
| AR (1) | AR046374A1 (ru) |
| AT (1) | ATE386019T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004288760B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0416570A (ru) |
| CA (1) | CA2545291C (ru) |
| CY (1) | CY1107922T1 (ru) |
| DE (2) | DE10353204A1 (ru) |
| DK (1) | DK1685097T3 (ru) |
| ES (1) | ES2298838T3 (ru) |
| IL (1) | IL175238A (ru) |
| NO (1) | NO20062664L (ru) |
| NZ (1) | NZ547170A (ru) |
| PL (1) | PL1685097T3 (ru) |
| PT (1) | PT1685097E (ru) |
| RU (1) | RU2382030C2 (ru) |
| TW (1) | TWI334859B (ru) |
| WO (1) | WO2005047241A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200602575B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7317124B2 (en) * | 2003-11-13 | 2008-01-08 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ortho-substituted pentafluorosulfanylbenzenes, process for their preparation and their use as valuable synthetic intermediates |
| JP2011527677A (ja) * | 2008-07-08 | 2011-11-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｎｈｅ−１阻害剤として有用なピロリジニル及びピペリジニル化合物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2276379A (en) * | 1993-03-25 | 1994-09-28 | Zeneca Ltd | Herbicidal compounds having a pentafluorosulphanyl group |
| US5591754A (en) * | 1992-09-22 | 1997-01-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzoylguanidines, pharmaceutical composition containing them and treatment of arrthythmias therewith |
| DE19711953A1 (de) * | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Rhone Poulenc Agriculture | Neue Herbicide |
| RU2159230C2 (ru) * | 1995-05-16 | 2000-11-20 | Мерк Патент Гмбх | Фторсодержащие бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
| DE10222192A1 (de) * | 2002-05-18 | 2003-11-27 | Aventis Pharma Gmbh | Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3721268A1 (de) * | 1987-06-27 | 1989-01-12 | Merck Patent Gmbh | Arylschwefelpentafluoride |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
2003
- 2003-11-13 DE DE10353204A patent/DE10353204A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-11-03 BR BRPI0416570-5A patent/BRPI0416570A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-11-03 NZ NZ547170A patent/NZ547170A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-03 AU AU2004288760A patent/AU2004288760B2/en not_active Ceased
- 2004-11-03 CN CNB2004800334806A patent/CN100480237C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-03 PL PL04797536T patent/PL1685097T3/pl unknown
- 2004-11-03 PT PT04797536T patent/PT1685097E/pt unknown
- 2004-11-03 DE DE502004006216T patent/DE502004006216D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-03 DK DK04797536T patent/DK1685097T3/da active
- 2004-11-03 CA CA2545291A patent/CA2545291C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-03 EP EP04797536A patent/EP1685097B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-03 RU RU2006120473/04A patent/RU2382030C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-03 JP JP2006538732A patent/JP4658955B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-03 CN CN2009100097561A patent/CN101475519B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-03 AT AT04797536T patent/ATE386019T1/de active
- 2004-11-03 ES ES04797536T patent/ES2298838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-03 WO PCT/EP2004/012395 patent/WO2005047241A1/de not_active Ceased
- 2004-11-11 TW TW093134389A patent/TWI334859B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-11-11 AR ARP040104154A patent/AR046374A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-29 ZA ZA200602575A patent/ZA200602575B/en unknown
- 2006-04-26 IL IL175238A patent/IL175238A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-11 KR KR1020067009188A patent/KR101207223B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-09 NO NO20062664A patent/NO20062664L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-04-17 CY CY20081100431T patent/CY1107922T1/el unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591754A (en) * | 1992-09-22 | 1997-01-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzoylguanidines, pharmaceutical composition containing them and treatment of arrthythmias therewith |
| GB2276379A (en) * | 1993-03-25 | 1994-09-28 | Zeneca Ltd | Herbicidal compounds having a pentafluorosulphanyl group |
| RU2159230C2 (ru) * | 1995-05-16 | 2000-11-20 | Мерк Патент Гмбх | Фторсодержащие бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
| DE19711953A1 (de) * | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Rhone Poulenc Agriculture | Neue Herbicide |
| US6140528A (en) * | 1996-03-22 | 2000-10-31 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd | Intermediates to herbicidal isoxazole and 2-cyano-1,3-dione compounds |
| DE10222192A1 (de) * | 2002-05-18 | 2003-11-27 | Aventis Pharma Gmbh | Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Gray M. et. al. Practical methylation of aryl halides by Suzuky-Miyaura coupling. TETRAHEDRON LETTERS, vol.41, no.32, p.6237-6240. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050148652A1 (en) | Ortho-substituted pentafluorosulfanylbenzenes, process for their preparation and their use as valuable synthetic intermediates | |
| RU2382030C2 (ru) | Способ получения 4-пентафторсульфанилбензоилгуанидинов | |
| US7659429B2 (en) | Process for preparing 4-pentafluorosulfanylbenzoylguanidines | |
| CA2545452C (en) | Ortho-substituted pentafluoride sulfanyl-benzenes, method for the production thereof and the use thereof in the form of valuable synthesis intermediate stages | |
| WO2020072616A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of certain nematicidal sulfonamides | |
| MXPA06004928A (en) | Method for producing 4-pentafluoride-sulfanyl-benzoylguanidines | |
| HK1095582B (en) | Method for producing 4-pentafluoride-sulfanyl-benzoylguanidines | |
| HK1133870B (en) | Method for producing 4-pentafluoride-sulfanyl-benzoylguanidines | |
| CA2580178A1 (en) | Ortho-substituted pentafluorosulfanyl benzenes, method for the production thereof and their use as synthesis intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141104 |