[go: up one dir, main page]

RU2380360C2 - Diphenylazetidinone derivatives having inhibitory activity towards cholesterol absorption - Google Patents

Diphenylazetidinone derivatives having inhibitory activity towards cholesterol absorption Download PDF

Info

Publication number
RU2380360C2
RU2380360C2 RU2006125632/04A RU2006125632A RU2380360C2 RU 2380360 C2 RU2380360 C2 RU 2380360C2 RU 2006125632/04 A RU2006125632/04 A RU 2006125632/04A RU 2006125632 A RU2006125632 A RU 2006125632A RU 2380360 C2 RU2380360 C2 RU 2380360C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
fluorophenyl
phenyl
acetyl
oxoazetidin
Prior art date
Application number
RU2006125632/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2006125632A (en
Inventor
Сюзанна АЛЕНФАЛЬК (SE)
Сюзанна АЛЕНФАЛЬК
Микаэль ДАХЛЬСТРЁМ (SE)
Микаэль ДАХЛЬСТРЁМ
Фана ХУНЕГНАВ (SE)
Фана ХУНЕГНАВ
Стаффан КАРЛССОН (SE)
Стаффан Карлссон
Малин ЛЕМУРЕЛЛЬ (SE)
Малин Лемурелль
Анн-Маргрет ЛИНДКВИСТ (SE)
Анн-Маргрет Линдквист
Торе СКЬЯРЕТ (SE)
Торе СКЬЯРЕТ
Ингемар СТАРКЕ (SE)
Ингемар Старке
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0329780A external-priority patent/GB0329780D0/en
Priority claimed from SE0401907A external-priority patent/SE0401907D0/en
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2006125632A publication Critical patent/RU2006125632A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2380360C2 publication Critical patent/RU2380360C2/en

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: compounds of formula (I):
Figure 00000171
, where: R1 is H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, naphthyl; where the said C1-6alkyl can possibly be substituted with one or two substitutes selected from OH, NH2, guanidine, carbamoyl, COOH, C1-6alkoxy, N-(C1-6alkyl)amino, N,N-(C1-6alkyl)2amino, C1-C6alkylcarbonylamino, C1-6alkylS(O)a, where a equals 0-2, C3-6cycloalkyl, phenyl or indolyl; and where any of the said phenyl, indolyl can possibly be substituted with one or two substitutes selected from halogen, OH, C1-6alkyl, C1-6alkoxy; R2, R5 independently represents H, branched or straight C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl or naphthyl; where the said C1-6alkyl can possibly be substituted with one or more OH, NH2, guanidine, CN, carbamoyl, COOH, C1-6alkoxy, phenylC1-6alkoxy, naphthylC1-6alkoxy, indolyl, imidazolyl, naphthyl, (C1-C4)3Si, N-(C1-6alkyl)amino, N,N-(C1-6alkyl)2amino, C1-6alkylS(O)a, C3-6cycloalkyl, phenyl, phenyl-C1-6alkylS(O)a, naphthyl-C1-6alkylS(O)a, where a equals 0-2; where any of phenyl, naphthyl, indolyl, imidazolyl can possibly be substituted with one or two substitutes selected from halogen, OH, C1-6alkyl, C1-6alkoxy; R3 is H, C1-6alkyl, halogen, C1-6alkoxy or C1-6alkylS-; R4 is H, C1-6alkyl, halogen, C1-6alkoxy; R6 is H, C1-6alkyl, phenylC1-6alkyl, naphthylC1-6alkyl; where R5, R2 can form a cyclopropane, cyclopentane ring, where R6, R2 can form a pyrrole ring; or its pharmaceutically acceptable salt; given the condition that the said compound is not 3-(R)-4-(R)-1-(phenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethylsulphanyl]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(carboxy)-2-hydroxy)ethyl]carbamoylmethyl}carbamoylmethoxy)phenyl]-azetidin -2-one or 3-(R)-4-(R)-1-(phenyl)-3-[2-(4-flurophenyl)-2-hydroxyethylsulphanyl]-4-{4-N-((R)-α-{N-[(S)-1-(carboxy)-2-(hydroxy)ethyl]-carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]phenyl}azetidin-2-one.
EFFECT: obtaining compounds which are useful as cholesterol absorption inhibitors, enabling their use in pharmaceutical compositions.
18 cl, 136 ex

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
The text of the description is given in facsimile form.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170

Claims (18)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000171

где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный С1-6алкил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, амино, гуанидино, карбамоила, карбокси, C1-6алкокси, N-(C1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2амино, C1-С6алкилкарбониламино,
C1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2, С3-6циклоалкила, фенила или индолила; и где любой указанный фенил или индолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6алкила или С1-6алкокси;
R2 и R5 независимо представляют собой водород, разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, гуанидино, циано, карбамоилом, карбокси, C1-6алкокси, фенилС1-6алкокси, нафтилС1-6алкокси, индолилом, имидазолилом, нафтилом, (C1-C4)3Si, N-(С1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2амино, C1-6алкилS(O)а, С3-6циклоалкилом, фенилом, фенил-С1-6алкилS(O)а, нафтил-C1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2; и где любой фенил, нафтил, индолил или имидазолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, C1-6алкила или C1-6алкокси;
R3 представляет собой водород, C1-6алкил, галогено, С1-6алкокси или С1-6алкилS-;
R4 представляет собой водород, C1-6алкил, галогено или C1-6алкокси;
R6 представляет собой водород, C1-6алкил, фенилС1-6алкил или нафтилС1-6алкил;
где R5 и R2 могут образовывать циклопропановое или циклопентановое кольцо,
и где R6 и R2 могут образовывать пиррольное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что указанное соединение не является 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси)фенил]-азетидин-2-оном или 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]-карбамоил}бензил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-оном.1. The compound of formula (I):
Figure 00000171

where R 1 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl or naphthyl; wherein said C 1-6 alkyl may optionally be substituted with one or two substituents selected from hydroxy, amino, guanidino, carbamoyl, carboxy, C 1-6 alkoxy, N- (C 1-6 alkyl) amino, N, N- ( C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1 -C 6 alkylcarbonylamino,
C 1-6 alkylS (O) a , where a is 0-2, C 3-6 cycloalkyl, phenyl or indolyl; and where any indicated phenyl or indolyl may optionally be substituted with one or two substituents selected from halo, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
R 2 and R 5 independently represent hydrogen, branched or unbranched C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl or naphthyl; wherein said C 1-6 alkyl may optionally be substituted with one or more hydroxy, amino, guanidino, cyano, carbamoyl, carboxy, C 1-6 alkoxy, phenylC 1-6 alkoxy, naphthylC 1-6 alkoxy, indolyl, imidazolyl, naphthyl, (C 1 -C 4 ) 3 Si, N- (C 1-6 alkyl) amino, N, N- (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkyl S (O) a , C 3- 6 cycloalkyl, phenyl, phenyl-C 1-6 alkylS (O) a , naphthyl-C 1-6 alkylS (O) a , where a is 0-2; and where any phenyl, naphthyl, indolyl or imidazolyl may optionally be substituted with one or two substituents selected from halo, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
R 3 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylS-;
R 4 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen or C 1-6 alkoxy;
R 6 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, phenylC 1-6 alkyl or naphthylC 1-6 alkyl;
where R 5 and R 2 can form a cyclopropane or cyclopentane ring,
and where R 6 and R 2 may form a pyrrole ring;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
with the proviso that said compound is not 3- (R) -4- (R) -1- (phenyl) -3- [2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylsulfanyl] -4- [4- (N- {N - [(R) -1- (carboxy) -2- (hydroxy) ethyl] carbamoylmethyl} carbamoylmethoxy) phenyl] azetidin-2-one or 3- (R) -4- (R) -1- (phenyl ) -3- [2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylsulfanyl] -4- {4- [N - ((R) -α- {N - [(S) -1- (carboxy) -2- ( hydroxy) ethyl] carbamoyl} benzyl) carbamoylmethoxy] phenyl} azetidin-2-one. 2. Соединение формулы (I2):
Figure 00000172

где R1 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C1-6алкил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, амино, гуанидино, карбамоила, карбокси, С1-6алкокси,
N-(С1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2 амино, C1-С6алкилкарбониламино, С1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2, С3-6циклоалкила, фенила или индолила; и где любой указанный фенил или индолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6алкила или С1-6алкокси;
R2 и R5 независимо представляют собой водород, разветвленный или неразветвленный C1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, гуанидино, циано, карбамоилом, карбокси, C1-6алкокси, фенилС1-6алкокси, нафтилC1-6алкокси, индолилом, имидазолилом, нафтилом, (C1-C4)3Si, N-(С1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2амино, С1-6алкилS(O)а, С3-6циклоалкилом, фенилом, фенилС1-6алкилS(O)а, нафтилС1-6алкилS(O)а где а равен 0-2; и где любой фенил, нафтил, индолил или имидазолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, C1-6алкила или С1-6алкокси;
R3 представляет собой водород, C1-6алкил, галогено, C1-6алкокси или С1-6алкилS-;
R4 представляет собой водород, С1-6алкил, галогено или C1-6алкокси;
R6 представляет собой водород, С1-6алкил, фенилC1-6алкил или нафтилO1-6алкил;
где R5 и R2 могут образовывать циклопропановое или циклопентановое кольцо;
и где R6 и R2 могут образовывать пиррольное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что указанное соединение не является 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-[4-(N{N-[(R)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси)фенил]-азетидин-2-оном или 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N((R)-α-{N[(3)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]-карбамоил}бензил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-оном.2. The compound of formula (I2):
Figure 00000172

where R 1 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl or naphthyl; wherein said C 1-6 alkyl may optionally be substituted with one or two substituents selected from hydroxy, amino, guanidino, carbamoyl, carboxy, C 1-6 alkoxy,
N- (C 1-6 alkyl) amino, N, N- (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1 -C 6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkyl S (O) a , where a is 0-2, C 3-6 cycloalkyl, phenyl or indolyl; and where any indicated phenyl or indolyl may optionally be substituted with one or two substituents selected from halo, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
R 2 and R 5 independently represent hydrogen, branched or unbranched C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl or naphthyl; wherein said C 1-6 alkyl may optionally be substituted with one or more hydroxy, amino, guanidino, cyano, carbamoyl, carboxy, C 1-6 alkoxy, phenylC 1-6 alkoxy, naphthyl C 1-6 alkoxy, indolyl, imidazolyl, naphthyl, (C 1 -C 4 ) 3 Si, N- (C 1-6 alkyl) amino, N, N- (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkyl S (O) a , C 3- 6 cycloalkyl, phenyl, phenylC 1-6 alkylS (O) a , naphthylC 1-6 alkylS (O) a where a is 0-2; and where any phenyl, naphthyl, indolyl or imidazolyl may optionally be substituted with one or two substituents selected from halo, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
R 3 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylS-;
R 4 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen or C 1-6 alkoxy;
R 6 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, phenyl C 1-6 alkyl or naphthyl O 1-6 alkyl;
where R 5 and R 2 can form a cyclopropane or cyclopentane ring;
and where R 6 and R 2 may form a pyrrole ring;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
with the proviso that said compound is not 3- (R) -4- (R) -1- (phenyl) -3- [2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylsulfanyl] -4- [4- (N { N - [(R) -1- (carboxy) -2- (hydroxy) ethyl] carbamoylmethyl} carbamoylmethoxy) phenyl] azetidin-2-one or 3- (R) -4- (R) -1- (phenyl) -3- [2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylsulfanyl] -4- {4- [N ((R) -α- {N [(3) -1- (carboxy) -2- (hydroxy) ethyl ] -carbamoyl} benzyl) carbamoylmethoxy] phenyl} azetidin-2-one. 3. Соединение по п.1 или 2, где
R1 представляет собой водород или фенил.3. The compound according to claim 1 or 2, where
R 1 represents hydrogen or phenyl. 4. Соединение по п.1 или 2, где
R2 представляет собой водород, разветвленный или неразветвленный С1-6алкил,
С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный С1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, С1-6алкил S(O)a, С3-6циклоалкилом, фенилом, фенилС1-6алкилS(O)а, нафтилC1-6алкилS(O)а где а равен 0-2; и где любой фенил или нафтил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-6алкила или C1-6алкокси.4. The compound according to claim 1 or 2, where
R 2 represents hydrogen, branched or unbranched C 1-6 alkyl,
C 3-6 cycloalkyl, phenyl or naphthyl; wherein said C 1-6 alkyl may possibly be substituted with one or more hydroxy, amino, C 1-6 alkyl S (O) a , C 3-6 cycloalkyl, phenyl, phenylC 1-6 alkylS (O) a , naphthylC 1-6 alkylS (O) and where a is 0-2; and where any phenyl or naphthyl may optionally be substituted with one or two substituents selected from hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy. 5. Соединение по п.1 или 2, где
R3 представляет собой водород, С1-С2алкил, галогено или метокси.5. The compound according to claim 1 or 2, where
R 3 represents hydrogen, C 1 -C 2 alkyl, halogen or methoxy. 6. Соединение по п.1 или 2, где
R3 представляет собой водород, метил, хлор, фтор, С1-6алкилS- или метокси.6. The compound according to claim 1 or 2, where
R 3 represents hydrogen, methyl, chloro, fluoro, C 1-6 alkylS - or methoxy. 7. Соединение по п.1 или 2, где
R4 представляет собой водород или галогено.7. The compound according to claim 1 or 2, where
R 4 represents hydrogen or halogen. 8. Соединение по п.1 или 2, где
R4 представляет собой хлор или фтор.8. The compound according to claim 1 or 2, where
R 4 represents chlorine or fluorine. 9. Соединение по п.1 или 2, где
R6 представляет собой водород, C1-6алкил, фенилС1-6алкил или нафтилС1-6алкил, или R6 и R2 образуют пиррольное кольцо.9. The compound according to claim 1 or 2, where
R 6 is hydrogen, C 1-6 alkyl, phenylC 1-6 alkyl or naphthyl C 1-6 alkyl, or R 6 and R 2 form a pyrrole ring. 10. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, возможно замещенный одним или более С3-6циклоалкилом, С1-6алкилS-, фенилом, индолилом, имидазолилом, нафтилом, возможно замещенным одним или двумя гидрокси, или циано, амино, N-(С1-6алкил)амино, N,N-(С1-6алкил)2амино, фенилС1-6алкилS(O)а или нафтилC1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2;
R3 представляет собой галогено;
R5 представляет собой водород или С1-6алкил; и
R6 представляет собой водород.10. The compound according to claim 1, where
R 1 represents hydrogen;
R 2 represents a branched or unbranched C 1-6 alkyl, possibly substituted by one or more C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylS-, phenyl, indolyl, imidazolyl, naphthyl, possibly substituted by one or two hydroxy, or cyano, amino , N- (C 1-6 alkyl) amino, N, N- (C 1-6 alkyl) 2 amino, phenylC 1-6 alkylS (O) a or naphthylC 1-6 alkylS (O) a , where a is 0 -2;
R 3 represents halogen;
R 5 represents hydrogen or C 1-6 alkyl; and
R 6 represents hydrogen. 11. Соединение по п.1, выбранное из:
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-N6-ацетил-D-лизина;
1-(4-фторфенил)-3-(R)-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилтио]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(фенил)-1-(R)-
(карбокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси]фенил}-азетидин-2-она;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-тирозина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-пролина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-лизина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-2-бутилнорлейцина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-S-метил-L-цистеина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-циклогексил-О-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-циклогексил-D-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-4-метиллейцина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}-L-аланил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-метил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-(2-нафтил)-D-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-метил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-(3R,4S,5R)-3,4,5,6-тетрагидрокси-D-норлейцина;
N4[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-N,2-диметилаланина;
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-({2-гидрокси-2-[4-(метилтио)фенил]этил}тио)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-О-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-5-(4-метилбензил)-D-цистеина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-S-(трет-бутил)-D-цистеина; и
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-b,b-диметил-O-фенилаланина.11. The compound according to claim 1, selected from:
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-N 6 -acetyl-D-lysine;
1- (4-fluorophenyl) -3- (R) - [2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylthio] -4- (R) - {4- [N- {N- [2- (phenyl) - 1- (R) -
(carboxy) ethyl] carbamoylmethyl} carbamoylmethoxy] phenyl} azetidin-2-one;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-D-valine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-D-tyrosine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-D-proline;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-D-lysine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy ] acetyl} glycyl-D-valine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-2-butylnorleucine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-S-methyl-L-cysteine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-chlorophenyl) -3 - {[2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-3-cyclohexyl-O-alanine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-4-methylleucine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} -L-alanyl-D-valine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2-hydroxy-2- (4-methylphenyl) ethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy ] acetyl} glycyl-D-valine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-chlorophenyl) -3 - {[2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-D-valine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-chlorophenyl) -3 - {[2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-3-methyl-D-valine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-3- (2-naphthyl) -D-alanine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-3-methyl-D-valine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl- (3R, 4S, 5R) -3,4,5,6-tetrahydroxy-D-norleucine;
N4 [4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-N, 2-dimethylalanine;
N - ({4 - [(2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - ({2-hydroxy-2- [4- (methylthio) phenyl] ethyl} thio) -4-oxoazetidin-2- yl] phenoxy} acetyl) glycyl-3-methyl-O-valine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-5- (4-methylbenzyl) -D-cysteine;
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-S- (tert-butyl) -D-cysteine; and
N - {[4 - ((2R, 3R) -1- (4-fluorophenyl) -3 - {[2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] thio} -4-oxoazetidin-2-yl) phenoxy] acetyl} glycyl-b, b-dimethyl-O-phenylalanine. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения гиперлипидемических состояний.12. The use of a compound according to any one of claims 1 to 11 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of hyperlipidemic conditions. 13. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения атеросклероза.13. The use of a compound according to any one of claims 1 to 11 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of atherosclerosis. 14. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.14. The use of a compound according to any one of claims 1 to 11 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of Alzheimer's disease. 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения ассоциированных с холестерином опухолей.15. The use of a compound according to any one of claims 1 to 11 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cholesterol-associated tumors. 16. Фармацевтическая композиция, полезная в ингибировании всасывания холестерина у теплокровного животного, например человека, содержащая соединение по любому из пп.1-11 в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.16. A pharmaceutical composition useful in inhibiting cholesterol absorption in a warm-blooded animal, such as a human, containing the compound according to any one of claims 1 to 11 in a mixture with pharmaceutically acceptable adjuvants, diluents and / or carriers. 17. Комбинация соединения по любому из пп.1-11 с ингибитором HMG-СоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы), таким как флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин, бервастатин, далвастатин, мевастатин или розувастатин или их фармацевтически приемлемая соль, где указанная комбинация полезна в ингибировании всасывания холестерина у теплокровного животного, например человека.17. The combination of a compound according to any one of claims 1 to 11 with an HMG-CoA reductase inhibitor (hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase), such as fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, bervastatin, dalvastatin or rovastatin their pharmaceutically acceptable salt, where the specified combination is useful in inhibiting the absorption of cholesterol in a warm-blooded animal, for example humans. 18. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли (где переменные группы, если не оговорено особо, являются такими, как определено в формуле (I)), включающий:
Способ 2): взаимодействие кислоты формулы (IV):
Figure 00000173

или ее активированного производного с амином формулы (V):
Figure 00000174

и после этого, если необходимо или желательно:
образование фармацевтически приемлемой соли. 18. A method of obtaining a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (where variable groups, unless otherwise indicated, are as defined in formula (I)), including:
Method 2): the interaction of the acid of formula (IV):
Figure 00000173

or its activated derivative with an amine of the formula (V):
Figure 00000174

and after that, if necessary or desirable:
the formation of a pharmaceutically acceptable salt.
RU2006125632/04A 2003-12-23 2004-12-21 Diphenylazetidinone derivatives having inhibitory activity towards cholesterol absorption RU2380360C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0329780A GB0329780D0 (en) 2003-12-23 2003-12-23 Chemical compounds
GB0329780.1 2003-12-23
SE0401907A SE0401907D0 (en) 2004-07-21 2004-07-21 Chemical compounds
SE0401907-1 2004-07-21
SE0402785-0 2004-11-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006125632A RU2006125632A (en) 2008-01-27
RU2380360C2 true RU2380360C2 (en) 2010-01-27

Family

ID=39109396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006125632/04A RU2380360C2 (en) 2003-12-23 2004-12-21 Diphenylazetidinone derivatives having inhibitory activity towards cholesterol absorption

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2380360C2 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
WO2002050060A1 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Avantis Pharma Deutschland Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
RU2159243C2 (en) * 1994-11-18 2000-11-20 Шеринг Корпорейшн Azetidinone derivatives and their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical composition with antiatherosclerotic and hypocholesterinemic activity
WO2002050060A1 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Avantis Pharma Deutschland Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Med.Chem.1998, 41, 752-759. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006125632A (en) 2008-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2333199C2 (en) Diphenylazetidinone derivatives, methods for obtaining same, pharmaceutical compositions and combinations of said derivatives and application thereof in cholesterol absorption inhibition
RU2418792C2 (en) Azole compounds with neutrotherapeutic activity
RU2221782C2 (en) Substituted cyclic amine-type metalloprotease inhibitors
RU2494095C2 (en) Modified lysine mimetic
RU2011137454A (en) AGONISTS AND ANTAGONISTS OF S1P5-RECEPTORS AND WAYS OF THEIR APPLICATION
JP2022116083A5 (en)
JP2004516285A5 (en)
HRP20241674T1 (en) 6'-[[(1S,3S)-3-[[5-(DIFLUOROMETHOXY)-2-PYRIMIDINYL]AMINO]CYCLOPENTYL]AMINO][1(2H),3'-BIPYRIDIN]-2-ONE AS A PCSK9 INHIBITOR AND METHODS OF USE THEREOF
JP2002501887A5 (en) Use of a plasma triglyceride level lowering agent for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease
RU2004116918A (en) DERIVATIVES OF SUBSTITUTED PHENLPROPIC ACID AS HUMAN PROLIFERATOR OF AN ACTIVATED ALPHA PEROXISOM RECEPTOR
RU2328307C2 (en) Medicinal agent reducing cholesterol content in blood serum, or medicinal agent for prevention and treatment of atherosclerosis
CA2462453A1 (en) Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
RU98117314A (en) TROPANIC DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND APPLICATION
JP2009024008A (en) Process for producing calcium salt form of statin
RU2007147344A (en) NEW 2-AZETIDINONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIC DISEASES
EA201400111A1 (en) MEK INHIBITORS AND METHODS OF THEIR APPLICATION
RU2007147346A (en) NEW 2-ASETHIDINONE DERIVATIVES AS CHOLESTEROL SUCTION INHIBITORS FOR TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIC CONDITIONS
RU95106675A (en) 3-indolyl piperidines, process for preparation thereof, pharmaceutical composition, and process for preparation thereof
RU2007147338A (en) NEW 2-AZETIDINONE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS CHOLESTEROL SUCTION INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIA
JP2023062064A5 (en)
RU2380360C2 (en) Diphenylazetidinone derivatives having inhibitory activity towards cholesterol absorption
JP2002508320A5 (en)
JP2015536965A5 (en)
DK1478650T3 (en) New boronate esters
JP2007512387A5 (en)

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 3-1010 FOR TAG: (57)

TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -TK4A- IN JOURNAL: 13-2010

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20101222