[go: up one dir, main page]

RU2342399C2 - Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака - Google Patents

Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака Download PDF

Info

Publication number
RU2342399C2
RU2342399C2 RU2004131218/04A RU2004131218A RU2342399C2 RU 2342399 C2 RU2342399 C2 RU 2342399C2 RU 2004131218/04 A RU2004131218/04 A RU 2004131218/04A RU 2004131218 A RU2004131218 A RU 2004131218A RU 2342399 C2 RU2342399 C2 RU 2342399C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
independently
hydrogen
Prior art date
Application number
RU2004131218/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004131218A (ru
Inventor
Джеймс Дж. КОВАЛЬЧИК (US)
Джеймс Дж. КОВАЛЬЧИК
Галина КУЗНЕЦОВ (US)
Галина КУЗНЕЦОВ
Шон ШИЛЛЕР (US)
Шон ШИЛЛЕР
Борис М. СЕЛЕЦКИ (US)
Борис М. СЕЛЕЦКИ
Марк СПАЙВИ (US)
Марк СПАЙВИ
Ху ЯНГ (US)
Ху ЯНГ
Original Assignee
Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Publication of RU2004131218A publication Critical patent/RU2004131218A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2342399C2 publication Critical patent/RU2342399C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к биологически активным соединениям, имеющим формулу (Ic), их фармацевтическим композициям и их применению при лечении рака, где R2-R7, X2, R, Q, G, J, L и М представляют собой значения, определенные в формуле изобретения и описании. 5 н. и 50 з.п. ф-лы.

Description

Настоящая заявка испрашивает дату приоритета предварительной заявки на патент США № 60/366592, поданной 22 марта 2002 г., полное содержание которой включено в данную заявку в качестве ссылки.
Гемиастерлин (1) был впервые выделен из губки Hemiasterella minor (класс Demospongiae; отряд Hadromedidia, семейство Hemiasterllidae), собранной в бухте Содвана, Южная Африка (см. Kashman et al. патент США № 5661175). Сообщалось, что гемиастерлин проявляет противоопухолевую активность против нескольких клеточных линий, включая карциному легких человека, карциному толстой кишки человека и меланому человека.
Figure 00000003
После первого выделения и сообщения о данном соединении были выделены дополнительные гемиастерлины, и были синтезированы несколько производных гемиастерлина, и также исследовалась их биологическая активность. Позднее сообщалось, что гемиастерлин и его некоторые аналоги проявляют антимитотическую активность и, таким образом, могут применяться для лечения некоторых видов рака (см. патент США № 6153590 и заявка РСТ WO 99/32509). Однако было получено только достаточно ограниченное число аналогов гемиастерлина, половина из которых представляли собой сами натуральные продукты, выделенные из вида Cymbastela, или они были получены модификациями натуральных продуктов. Таким образом, количество и типы производных, которые можно было получить и оценить в плане биологической активности, были ограниченными.
Ясно, что остается необходимость в разработке синтетических методологий для доступа и исследования терапевтического эффекта разнообразных новых производных гемиастерлина, в частности тех, которые нельзя получить путем модификаций натурального продукта.
Таким образом, существует особый интерес в разработке новых соединений, которые проявляют благоприятный терапевтический профиль in vivo (например, являются безопасными и эффективными, в то же самое время сохраняя устойчивость в биологических средах).
Существует необходимость в разработке новых аналогов гемиастерлина для оценки их потенциала в качестве терапевтических средств для лечения рака. Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I),
Figure 00000004
а также к способам их получения и к способам их применения при лечении рака, где R1-R7, X1, X2, R, Q и n имеют значения, указанные ниже. Соединения изобретения также пригодны при профилактике рестеноза кровеносных сосудов, подвергшихся таким травмам, как ангиопластика и стентирование.
Признавая необходимость доступа и дальнейшего исследования биологической активности новых производных гемиастерлина и данного класса пептидов в целом, настоящее изобретение относится к новым пептидным соединениям, как подробнее описано в настоящем описании, которые проявляют противоопухолевую активность. Так, соединения изобретения и их фармацевтические композиции можно применять для лечения рака. В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения можно применять для лечения заболеваний и расстройств, включающих, но не ограничивающихся, рак предстательной железы, молочных желез, толстой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, кожи, семенников, почек, яичников, желудка, головного мозга, печени, поджелудочной железы или пищевода, лимфому, лейкоз и множественную миелому. В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения также находят применение при профилактике рестеноза кровеносных сосудов, подверженных травмам, таким как ангиопластика и стентирование.
1) Общее описание соединений изобретения
Соединения изобретения включают соединения общей формулы (I), как в дальнейшем определено ниже:
Figure 00000004
где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый Х1 и Х2 независимо представляет собой CRARB, C(=O) или -SO2-; где каждый встречающийся RA и RB представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, -(C=O)RC или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; где каждый встречающийся RС независимо представляет собой водород, ОН, ORD или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; где RD представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый встречающийся R3 и R4 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где любые две группы R1, R2, R3 и R4, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть;
каждый R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород, -(C=O)RE или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; где каждый встречающийся RE представляет собой водород, ОН, ORF или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где любые две группы R5, R6 и R7, взятые вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть; где RF представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или R7 может отсутствовать, когда NR7 связана с R через двойную связь;
R представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; где каждый RQ' и RQ" независимо представляют собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть; и
и их фармацевтически приемлемые производные.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах, не представляют собой гемиастерлины, встречающиеся в природе.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах, не имеют следующую структуру:
Figure 00000005
В некоторых вариантах реализации соединений, прямо описанных выше, и соединений, как описано в некоторых классах и подклассах описания, соединения не включают более чем 4 последовательных α-аминокислотных остатка, и/или одна или более из следующих групп не встречаются одновременно, как определено:
(а) n=1;
каждый Х1 и Х2 представляют собой С(=О);
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и где, по меньшей мере, одна из R1 и R2 представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть, и ни одна из них не представляет собой Ar, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть; R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать от трех- до семичленного кольца; где Ar определен как замещенный или незамещенный фенил, нафтил, антрацил, фенантрил, фурил, пирролил, тиофенил, бензофурил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил или пиридил;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой -CR4aR4bR4c, где каждый R4a и R4b независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и где, по меньшей мере, одна из R4a и R4b представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть, и ни одна из них не представляет собой Ar, Ar-алифатическую или Ar-алициклическую часть; R4a и R4b, взятые вместе, могут образовывать от трех- до семичленного кольца; и R4с представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и Ar; где Ar определен выше;
каждый R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и Ar;
R представляет собой часть, выбранную из группы, состоящей из линейной, насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; и
Q представляет собой -ORG, -SRG, -NRGRH, -NHCH(RK)CO2H или -NRCH(RK)CO2H, где каждый RG и RH независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую часть; RK представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую часть или часть, имеющую структуру -(CH2)tNRK1RK2, где t=1-4 и RK1 и RK2 независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую часть или -C(NH)(NH2);
(b) n=1;
каждый Х1 и Х2 представляют собой С(=О);
R1 представляет собой необязательно замещенный метилен или группу -СН=, связанную с индольной частью, образуя посредством этого трициклическую часть;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или отсутствует, когда R1 представляет собой-СН=, как определено выше;
R3 представляет собой водород или отсутствует, когда CR3 и CRyRz, как определено выше, связаны двойной связью;
R4 представляет собой часть, имеющую структуру:
Figure 00000006
где каждый Rw, Ry и Rz независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или ацил, или Rz отсутствует, когда CR3 и CRyRz, как определено, связаны двойной связью; Rx представляет собой водород или необязательный заместитель или отсутствует, когда R1 представляет собой необязательно замещенный метилен или группу -СН=, как определено выше; Y представляет собой необязательный заместитель; и m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R5 представляет собой водород, ОН или необязательно замещенную алкильную или ацильную группу;
R6 представляет собой водород или необязательно замещенную алкильную группу;
R7 представляет собой водород или алкил; и
-R-X2-Q вместе представляют необязательно замещенную алкильную часть;
(c) n=1;
каждый Х1 и Х2 представляют собой С(=О);
R1 представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или необязательно замещенную метиленовую или -СН= группу, связанную с индольной частью, образуя посредством этого трициклическую часть;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или отсутствует, когда R1 представляет собой -СН=, как определено выше;
R3 представляет собой водород или отсутствует, когда CR3 и CRyRz, как определено выше, связаны двойной связью;
R4 представляет собой часть, имеющую структуру:
Figure 00000007
где каждый Rw, Ry и Rz независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил или ацил, или Rz отсутствует, когда CR3 и CRyRz, как определено в описании, связаны двойной связью; с ограничением, что Ry и Rz одновременно не представляют собой водород; Rx представляет собой водород или необязательный заместитель или отсутствует, когда R1 представляет собой необязательно замещенный метилен или группу -СН=, как определено выше; Y представляет собой необязательный заместитель; и m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R5 представляет собой водород, ОН или необязательно замещенную алкильную или ацильную группу;
R6 представляет собой водород или необязательно замещенную алкильную группу;
R7 представляет собой водород или алкил; и
-R-X2-Q вместе представляют необязательно замещенную алкильную часть или -Q'-C(O)X, где Q' представляет собой необязательно замещенную -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2C=-C- или фениленовую часть, где Х представляет собой -OR', -SR' или -NR'R", и каждый встречающийся R' и R" независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
(d) n=1;
Х1 представляет собой С=О;
R1 представляет собой метил;
R2 и R 3, взятые вместе, образуют пиперидиновую часть;
каждый R4 и R5 представляет собой водород,
R6 представляет собой -CH(CH3)CH2CH3;
R7 представляет собой -CH2OC(=O)CH2CH(CH3)2, -CH2OC(=O)CH2CH2CH3, или -CH2OC(=O)CH2CH3; и
-R-X2-Q вместе представляют часть, имеющую структуру:
Figure 00000008
(e) n=1;
Х1 представляет собой С=О;
каждый R1, R2 и R7 представляет собой метил;
каждый R3 и R5 представляет собой водород;
каждый R4 и R6 представляет собой изопропил; и
-R-X2-Q вместе представляют часть, имеющую структуру:
Figure 00000009
где RX представляет собой водород или 2-тиазолил; и/или
(f) n=1;
Х1 представляют собой С=О;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
каждый R3 и R5 представляет собой водород;
каждый R4 и R6 представляет собой изопропил;
R7 представляет собой метил; и
-R-X2-Q вместе представляют часть, имеющую структуру:
Figure 00000010
где v=0, 1 или 2;
R' представляет собой водород или С1-4алкил;
R'' представляет собой С1-6алкиламино; гидрокси; С3-7циклоалкиламино, необязательно замещенную фенилом или бензилом; ариламино; С1-4алкокси; бензгидразин; гетероциклил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино, фенила или галогена; гетероциклиламино; гетероциклоалкиламино с гетероциклической группой, необязательно замещенной от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галогена; аралкилокси или аралкила, обоих необязательно замещенных от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино, аминосульфонила или бензила; или аралкиламиногруппу, имеющую С1-4алкиленовую и арильную группу, необязательно замещенную от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, карбамоилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила; и
R''' представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, карбамоила, алкилкарбонилокси, карбамоилокси или галогена; алкенил; алкинил; С3-7 циклоалкил; арил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- и диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила; аралкила с арильной группой, необязательно замещенной от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, карбамоила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила; или гетероциклилалкил;
где группы, указанные в параграфе (f), определены следующим образом:
алкил относится к линейной или разветвленой углеводородной группе, необязательно замещенной гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, ацетокси, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, карбамоилокси, карбамоилом или галогеном;
алкенил относится к углеводородной цепи, как определено выше для алкила, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь;
алкинил относится к углеводородной цепи, как определено выше для алкила, имеющей, по меньшей мере, одну тройную связь;
С3-7циклоалкил относится к насыщенной циклической углеводородной группе с 3-7 атомами углерода, необязательно замещенными алкилом, фенилом, амино, гидрокси или галогеном;
С1-4алкилен относится к бирадикальной линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-4 атома углерода;
аралкил относится к арильной группе, присоединенной к алкиленовой группе;
гетероциклил относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому одновалентному циклическому радикалу, имеющему от одного до трех гетероатомов, выбранных из O, N и S или их комбинации, необязательно замещенной одним или более заместителями из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкикарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галогена;
амино относится к -NH2 и включает аминогруппы, которые дополнительно замещены низшими алкильными группами или азотозащитными группами, известными в данной области;
циклоалкиламино относится к циклоалкильным группам, как определено выше, прикрепленным к структуре через амино радикал;
ариламино определен как арил-NH-;
аралкиламино определен как аралкил-NH-;
карбамоил относится к группе -C(=O)-NH2;
карбамоилокси относится к группе -О-C(=O)-NH-;
алкилкарбамоилокси относится к группе -О-C(=O)-NH-алкил;
алкилкарбонилокси относится к группе -О-C(=O)-алкил;
аралкилокси относится к группе -О-аралкил; и
Алкилтио относится к группе алкил-S-.
В некоторых других вариантах реализации соединений, описанных в (а) выше, и соединений, описанных в некоторых классах и подклассах описания, следующие группы не встречаются одновременно, как определено:
n=1; каждый Х1 и Х2 представляет собой С(=О); каждый R1 и R2 представляет собой независимо водород, метил, этил, пропил, н-бутил, ацетил; или R1 и R2, взятые вместе, образуют часть, выбранную из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой -CR4aR4bR4c, где каждый R4a и R4b независимо представляют собой метил, этил, н-пропил, или н-бутил; или R4a и R4b, взятые вместе, образуют часть, выбранную из группы, состоящей из β-циклопропила, β-циклобутила, β-циклопентила и β-циклогексила; и R4c представляет собой фенил, нафтил, антрацил или пирролил; каждый R5 и R7 представляет собой независимо водород или метил; R6 представляет собой разветвленную алкильную группу, содержащую от трех до шести углеродов; и -R-X2-Q вместе представляют часть, имеющую структуру:
Figure 00000011
где R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил, или втор-бутил; R'' представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, или втор-бутил; и Q представляет собой OH или ORG, где RG представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углеродов.
В некоторых других вариантах реализации соединений, описанных в (а) выше, и соединений, описанных в определенных классах и подклассах описания, следующие группы не встречаются одновременно, как определено:
n=1; каждый из Х1 и Х2 представляет собой С(=О); каждый R1, R3 и R5 представляет собой водород; R2 представляет собой метил; R4 представляет собой -CR4aR4bR4c, R6 представляет собой трет-бутил; и -R-X2-Q вместе представляют собой часть, имеющую структуру:
Figure 00000012
где R' представляет собой изопропил; R'' представляет собой метил; и Q представляет собой ОН; и
(а) каждый R4a и R4b представляет собой метил; R4с представляет собой метил или фенил; и R7 представляет собой водород или метил;
(b) каждый R4a и R4b представляет собой метил; R4с представляет собой водород; и R7 представляет собой метил;
или
(с) каждый R4a и R4b представляет собой водород; R4с представляет собой фенил; и R7 представляет собой метил.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах описания, не имеют структуру любого одного или более соединений, описанных со строки 28 на стр.8 до строки 9 на стр.25, со строки 1 на стр.28 до строки 9 на стр.32 и со строки 16 на стр.39 до строки 20 на стр.80 WO 03/008378, которая полностью включена в описание в качестве ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах описания, не имеют структуру любого одного или более соединений, описанных со строки 24 на стр.10 до строки 18 на стр.17, со строки 26 на стр.17 до строки 3 на стр.19, со строки 10 на стр.19 до строки 3 на стр.20, со строки 17 на стр.20 до строки 9 на стр.21, на строках 14-29 на стр.21, на строках 1-12 на стр.22, на строках 16-18 на стр.22, на строках 22-27 на стр.22, со строки 1 на стр.23 до строки 21 на стр.24, со строки 26 на стр.24 до строки 9 на стр.25 и со строки 1 на стр.28 до строки 9 на стр.32 WO 03/008378.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах описания, не имеют структуру любого одного или более соединений, описанных Nieman J. et al., "Synthesis and Antitumotic/Cytotoxic Activity of Hemiasterlin Analogues", Journal of Natural Products, 2003, 66(2):183-199, которая полностью включена сюда в качестве ссылки.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах описания, не имеют любую одну или более из следующих структур:
Figure 00000013
В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) определены следующим образом:
каждый из Х1 и Х2 представляет собой независимо CHRARB, SO2 или С=О; где каждый из RA и RB независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород или линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную, низшую гетероалкильную или ацильную часть или арильную или гетероарильную часть; где алкильная, гетероалкильная и арильная части могут быть замещенными или незамещенными; или
R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо из 5-8 атомов;
каждый встречающийся R3 и R4 представляет собой независимо водород или линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную, низшую гетероалкильную, низшую -алкил(арильную), низшую -гетероалкил(арильную) часть, или арильную или гетероарильную часть; где алкильная, гетероалкильная, -алкил(арильная), гетероалкил(арильная), арильная и гетероарильная части могут быть замещенными или незамещенными; или
R3 и R4, взятые вместе, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо из 3-8 атомов;
несущие атом углерода R3 и R4 могут иметь конфигурацию S;
n=1;
R5 представляет собой водород или защитную группу; где защитная группа может представлять собой азотозащитную группу;
R6 представляет собой водород или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную или гетероалкильную; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть;
несущая атом углерода R6 может иметь конфигурацию S;
R7 представляет собой водород или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную или гетероалкильную; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или R7 может отсутствовать, когда NR7 связана с R через двойную связь;
R представляет собой замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную алкильную часть; или гетероалифатическую часть, содержащую 1-10 атомов углерода, от 1 до 4 атомов азота, от 0 до 4 атомов кислорода и от 0 до 4 атомов серы; посредством чего гетероалифатическая часть может быть замещенной или не замещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной;
где (i) алкильная часть может иметь структуру:
Figure 00000014
где каждый R8a, R9a и R10a независимо отсутствует, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил или гетероалкил; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; где любые две группы R7, R8a, R9a и R10a могут образовывать замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную, гетероалкильную, алкил(арильную) или гетероалкил(арильную) часть; или арильную или гетероарильную часть; и где атом углерода, несущий R8a, может иметь конфигурацию S;
(ii) гетероалкильная часть может иметь структуру:
Figure 00000015
где каждый R8b, R9b, R10b и R11b независимо отсутствует, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил или ацил; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; где любые две группы R7, R8b, R9b, R10b и R11b могут образовывать замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную, гетероалкильную, алкил(арильную) или гетероалкил(арильную) часть; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; где каждая группа NR7 и CR8b, CR8b и CR9b, CR9b и NR10b, NR10b и CR11b независимо связана одинарной или двойной связью, как позволяет валентность; и где атом углерода, несущий R8b, может иметь конфигурацию S;
(iii) или гетероалкильная часть может иметь структуру:
Figure 00000016
где каждый R8с, R9с, R10с, R11с и R12с независимо отсутствует, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил или гетероалкил; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; где любые две группы R7, R8с, R9с R10с, R11с и R12с могут образовывать замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную, гетероалкильную, алкил(арильную) или гетероалкил(арильную) часть; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; где каждая группа NR7 и CR8с, CR8с и CR9с, CR9с и CR10с, CR10с и CR11с независимо связана одинарной или двойной связью, как позволяет валентность; и где атом углерода, несущий R8с, может иметь конфигурацию S; и
Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", где каждая группа RQ' и RQ" независимо представляет собой водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную или гетероалкильную часть; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или где RQ' и RQ", взятые вместе, могут образовывать замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную или гетероалкильную часть или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; и
их фармацевтически приемлемые производные.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение определяет определенные классы соединений, которые представляют особый интерес. Например, один класс соединений, представляющих особый интерес, включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R представляет собой -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-, и соединение имеет структуру (Ia):
Figure 00000017
где R1-R7, X1, X2, Q и n определены в классах и подклассах описания;
каждый R8а, R9а и R10а независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и где где любые две группы R7, R8а, R9а и R10а могут образовывать замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную алициклическую гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероциклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть; или арильную или гетероарильную часть.
Другой класс соединений, представляющих особый интерес, именуемый классом (Ib), состоит из соединений, имеющих структуру формулы (I), в которой Х2 представляет собой С=О, а R представляет собой гетероалифатическую часть, содержащую 1-10 атомов углерода, 1-4 атома азота, 0-4 атома кислорода и 0-4 атома серы, посредством чего гетероалифатическая часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.
Другой класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений, имеющих структуру формулы (I), в которой Х1 представляет собой С=О, n=1; R1 и R4, взятые вместе, образуют циклическую гетероциклическую или гетероарильную часть; R3 представляет собой водород или отсутствует, когда атом углерода, несущий R3, связан с N или Е через двойную связь; и соединение имеет структуру (Ic):
Figure 00000018
где R2, R5-R7, R, X2 и Q определены в описании в классах и подклассах;
каждый встречающийся G, J, L и М независимо представляет собой CHRiv, CRivRv, O, S, NRivRv, где каждый встречающийся Riv и Rv независимо отсутствует или представляет собой водород, -C(=O)Rvi, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где любые две соседние группы R2, Riv, Rv или Rvi, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть; где каждая встречающаяся группа Rvi представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый N и G, G и J, J и L, L и M, M и CR3 и CR3 и N независимо связан одинарной или двойной связью, насколько позволяет валентность; и
каждый g, j, l и m независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где сумма g, j, l и m составляет 3-6.
Другой класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений, имеющих структуру формулы (I), в которой Х1 представляет собой С=О, n=1; каждый R3 и R4 независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или, когда взяты вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть; и соединение имеет структуру (Id):
Figure 00000019
где R1, R2, R5-R7, R, X2 и Q определены в описании в классах и подклассах.
Следующие структуры иллюстрируют несколько примерных типов соединений класса (Ia). Дополнительные соединения описаны в описании в разделе «Примеры».
Figure 00000020
Следующие структуры иллюстрируют несколько примерных типов соединений класса (Ib). Дополнительные соединения описаны в описании в разделе «Примеры».
Figure 00000021
Следующие структуры иллюстрируют несколько примерных типов соединений класса (Ic). Дополнительные соединения описаны в описании в разделе «Примеры».
Figure 00000022
Следующие структуры иллюстрируют несколько примерных типов соединений класса (Id). Дополнительные соединения описаны в описании в разделе «Примеры».
Figure 00000023
Другие соединения изобретения будут вполне очевидны.
Ряд важных подклассов каждого из указанных выше классов заслуживает отдельного упоминания; например, один важный подкласс класса (Ia) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ia), в которых Х2 представляет собой С=О; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000024
где R1-R7, n и Q определены в описании в классах и подклассах.
каждый R8a, R9a и R10a независимо представляет собой водород или алкильную, гетероалкильную, арильную или гетероарильную часть; и где любые две группы R7, R8a, R9a и R10a могут образовывать циклическую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную), -гетероалкил(арильную), -алкил(гетероарильную) или -гетероалкил(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть; и
Х1 представляет собой CRARB, SO2 или С=О; где каждый RA и RB независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, арил или гетероарил.
Другой важный подкласс класса (Ia) включает соединения, которые имеют структуру формулы (Ia), в которых Х1 представляет собой С=О; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000025
где R1-R7, n и Q определены в описании в классах и подклассах.
каждый R8a, R9a и R10a независимо представляет собой водород или алкильную, гетероалкильную, арильную или гетероарильную часть; и где любые две группы R7, R8a, R9a и R10a могут образовывать циклическую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную), -гетероалкил(арильную), -алкил(гетероарильную) или -гетероалкил(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть; и
Х2 представляет собой CRARB, SO2 или С=О; где каждый RA и RB независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, арил или гетероарил.
Другой важный подкласс класса (Ia) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ia), в которых каждый Х1 и Х2 представляет собой С=О; n=1; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой часть, имеющую структуру -CR4aR4bR4c; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000026
где R1-R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах; и
каждый R4a и R4b независимо представляет собой водород или низший алкил или гетероалкил, а R4с представляет собой арил или гетероарил; и
каждый R8a, R9a и R10a независимо представляет собой водород или алкильную, гетероалкильную, арильную или гетероарильную часть; и где любые две группы R7, R8a, R9a и R10a могут образовывать циклическую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную), -гетероалкил(арильную), -алкил(гетероарильную) или -гетероалкил(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть.
Другой важный подкласс класса (Ia) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ia), в которых каждый Х1 и Х2 представляет собой С=О; Q представляет собой необязательно замещенную содержащую азот циклическую часть; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000027
где R1-R7 и n определены в описании в классах и подклассах;
каждый R8a, R9a и R10a независимо представляет собой водород или алкильную, гетероалкильную, арильную или гетероарильную часть; и где любые две группы R7, R8a, R9a и R10a могут образовывать циклическую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную), -гетероалкил(арильную), -алкил(гетероарильную) или -гетероалкил(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть;
каждый встречающийся А, В, D или Е независимо представляет собой CHRi, CRiRii, O, S, NRiRii, где каждый встречающийся Ri  и Rii независимо отсутствует, представляет собой водород, -C(=O)Riii, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где любые две соседние группы Ri, Rii или Riii, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть; где каждый встречающийся Riii представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый N и A, A и B, B и D, D и E и E и N независимо связан одиночной или двойной связью, как позволяет валентность; и
каждый a, b, d и е независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, где сумма a, b, d и е равна 4-7.
Другой важный подкласс класса (Ia) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ia), в которых каждый Х1 и Х2 представляет собой С=О; Q представляет собой необязательно замещенную содержащую азот циклическую часть; n=1; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой часть, имеющую структуру -CR4aR4bR4c; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000028
где R1, R2, R5-R7, А, В, D, E, a, b, d и c определены в описании в классах и подклассах;
каждый R4a и R4b независимо представляет собой водород или низший алкил или гетероалкил, и R4с представляет собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу;
каждый R8a, R9a и R10a независимо представляет собой водород или алкильную, гетероалкильную, арильную или гетероарильную часть; и где любые две группы R7, R8a, R9a и R10a могут образовывать циклическую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную), -гетероалкил(арильную), -алкил(гетероарильную) или -гетероалкил(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть.
Ряд важных подклассов каждого из указанных выше подклассов класса (Ia) заслуживает отдельного упоминания; данные подклассы включают подклассы указанных выше подклассов класса (Ia), в которых:
i-a. R1 и R2 независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил;
ii-a. R1 представляет собой водород и R2 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил;
iii-a. R1 представляет собой водород и R2 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
iv-a. R1 представляет собой водород и R2 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)циклобутил, -CH(Et)2, -CH(CH3)2C-CH, циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклопропил;
v-a. Каждый R1 и R2 представляет собой водород;
vi-a. Атом углерода, несущий R3 и R4, имеет конфигурацию S;
vii-a. R3 представляет собой водород и R4 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил или -алкил(арил) или замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
viii-a. R3 представляет собой водород и R4 представляет собой -CR4aR4bR4c; где R4a и R4b независимо представляют собой водород или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную часть, а R4с представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
ix-a. R3 представляет собой водород и R4 представляет собой -CR4aR4bPh; где R4a и R4b независимо представляют собой водород или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную часть;
x-a. R4 представляет собой замещенную или незамещенную 3-индольную часть;
xi-a. R3 представляет собой водород;
xii-a. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную пирролидиновую группу;
xiii-a. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную пиперидиновую группу;
xiv-a. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную тиазолидиновую группу;
xv-a. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную морфолиновую группу;
xvi-a. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную тиоморфолиновую группу;
xvii-a. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную индольную группу;
xviii-a. Каждый R3 и R4 представляют собой независимо замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил или -алкил(арил) или замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
xix-a. Каждый R3 и R4 представляют собой независимо замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, -алкил(арил) или замещенный или незамещенный арил;
xx-а. Каждый R3 и R4 представляют собой независимо замещенный или незамещенный низший алкил, арил или гетероарил;
xxi-а. Каждый R3 и R4 представляют собой независимо метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)циклобутил, -CH(Et)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, фенил, -С1-6алкилORa, -С1-6алкилSRa или -CRaRbRc; где Ra и Rb представляют собой независимо водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, и Rс  представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
xxii-а. Каждый R3 и R4 представляют собой независимо метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)циклобутил, -CH(Et)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, фенил, -С1-6алкилORa, -С1-6алкилSRa или -CRbRcPh; где Ra представляет собой водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил и каждый Rb и Rc представляют собой независимо замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xxiii-а. Каждый R3 и R4 представляет собой этил;
xxiv-а. R3 представляет собой фенил и R4 представляет собой низший алкил;
xxv-а. R3 представляет собой фенил и R4 представляет собой этил;
xxvi-а. R3 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклоалкильную группу;
xxvii-а. R3 и R4, взятые вместе, образуют циклогексильную группу;
xxviii-а. R3 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклоалкил(арильную) группу;
xxix-а. R5 представляет собой водород;
xxx-а. R6 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xxxi-а. R6 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклопропил;
xxxii-а. R6 представляет собой трет-бутил;
xxxiii-а. Атом углерода, несущий R6, имеет конфигурацию S;
xxxiv-a. R7 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xxxv-a. R7 представляет собой метил;
xxxvi-a. R представляет собой -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-; и
а) R8а представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
b) R8а представляет собой изопропил;
с) атом углерода, несущий R8а, имеет конфигурацию S;
d) R9а представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
е) R9а представляет собой водород;
f) R10а представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
g) R10а представляет собой метил;
xxxvii-a. n=1;
xxxviii-a. X1 представляет собой C=O;
xxxix-a. X1 представляет собой CH2;
lx-a. X1 представляет собой SO2;
lxi-a. X2 представляет собой C=O;
lxii-a. X2 представляет собой CH2;
lxiii-a. X2 представляет собой SO2;
lxiv-a. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH или часть, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000029
где каждый встречающийся r=0, 1 или 2; s и t представляют собой независимо целое число от 0 до 8; X представляет собой O, S или NRK; каждый встречающийся RQ1 и RQ2 представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -S(O)hRJ, -NO2, -CORJ, -CO2RJ, -NRJCORJ, -NRJ CO2RJ, -CONRJRJ, -CO(NORJ)RJ, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или -Z1RJ; где h=1 или 2; и Z1 представляет собой независимо -O-, -S-, NRK, -C(O)-, где каждый встречающийся RJ и RK представляет собой независимо водород, CORL, COORL, CONRLRM, -NRLRM, -S(O)2RL, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть и где каждый встречающийся RL и RM представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и RQ' и RQ" представляет собой независимо водород или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть; и
lxv-a. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH, или часть, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000030
где каждый встречающийся r=0, 1 или 2; s и t представляют собой независимо целое число от 0 до 8; каждый встречающийся RQ1 и RQ2 представляет собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть, или RQ1 и RQ2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую часть; и RQ' и RQ" представляют собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть; и/или
lxvi-a. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH, или часть, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000031
где каждый встречающийся r=0, 1 или 2; и RQ' и RQ'' представляют собой независимо водород или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть.
Важный подкласс класса (Ib) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ib), в которых R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000032
где R1-R7, n, Х1 и Q определены в описании в классах и подклассах;
каждый R8b, R9b, R10b и R11b независимо отсутствует или представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляют собой водород, ОН, ORM, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R8b, R9b, R10b и R11b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8b, CR8b и CR9b, CR9b и NR10b, NR10b и CR11b независимо связаны одиночной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Ib) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ib), в которой X1 представляет собой С=О; R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-; n=1; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой часть, имеющую структуру -CR4aR4bR4c; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000033
где R1-R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах; и
каждый R4а и R4b независимо представляет собой водород или низший алкил, а R4с представляет собой арил или гетероарил;
каждый R8b, R9b, R10b и R11b независимо отсутствует или представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R8b, R9b, R10b и R11b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8b, CR8b и CR9b, CR9b и NR10b, NR10b и CR11b независимо связан одиночной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Ib) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ib), в которой R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-; R10b и R11b, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклическую гетероалкильную или гетероарильную часть; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000034
где R1-R7, n и Q определены в описании в классах и подклассах;
р=1, 2, 3 или 4;
q=0-12;
каждый встречающийся S1 независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или любые две соседние части S1, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R8b и R9b независимо отсутствует или представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где R8b и R9b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8 и CR8b и CR9b независимо связан одиночной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Ib) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ib), в которой n=1; R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-; R10b и R11b, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклическую гетероалкильную или гетероарильную часть; R4 представляет собой часть, имеющую структуру -CR4aR4bR4c; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000035
где R1-R7, X1 и Q определены в описании в классах и подклассах;
р=1, 2, 3 или 4;
q=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый встречающийся S1 независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или любые две соседние части S1, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R4b и R4b независимо представляет собой водород или низший алкил или гетероалкил; и R4с представляет собой арил или гетероарил;
каждый R8b и R9b независимо представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где R8b и R9b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8b и CR8b и CR9b независимо связан одиночной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Ib) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ib), в которой R представляет собой -C(R8c)C(R9c)С(R10с)С(R11c)OC(R12c)- и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000036
где R1-R7, n, X1 и Q определены в описании в классах и подклассах;
каждый R8c, R9c, R10с, R11c и R12c независимо отсутствует или представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R8c, R9c, R10с, R11c и R12c, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8с, CR8с и CR9с, CR9с и CR10с, и CR10с и CR11с независимо связан одиночной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Ib) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ib), в которой X1 представляет собой С=О; n=1; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой часть, имеющую структуру -CR4aR4bR4c; R представляет собой -C(R8c)C(R9c)С(R10с)С(R11c)OC(R12c) и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000037
где R1, R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
каждый R4а и R4b независимо представляют собой водород или низший алкил или гетероалкил; и R4c представляет собой арил или гетероарил;
каждый R8c, R9c, R10с, R11c и R12c независимо отсутствует или представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R8c, R9c, R10с, R11c и R12c, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8с, CR8с и CR9с, CR9с и CR10с, и CR10с и CR11с независимо связан одиночной или двойной связью, как позволяет валентность.
Ряд важных подклассов каждого из указанных выше подклассов класса (Ib) заслуживает отдельного упоминания; указанные подклассы включают подклассы указанных выше подклассов класса (Ib), в которых:
i-b. R1 и R2 независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил;
ii-b. R1 представляет собой водород и R2 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил;
iii-b. R1 представляет собой водород и R2 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
iv-b. R1 представляет собой водород и R2 представляет собой собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)циклобутил, -CH(Et)2, -CH(CH3)2C-CH, циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклопропил;
v-b. Каждый R1 и R2 представляет собой водород;
vi-b. Атом углерода, несущий R3 и R4, имеет конфигурацию S;
vii-b. R3 представляет собой водород и R4 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил или -алкил(арил) или замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
viii-b. R3 представляет собой водород и R4 представляет собой -CR4aR4bR4c; где R4a и R4b независимо представляют собой водород или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную часть, а R4с представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
ix-b. R3 представляет собой водород и R4 представляет собой -CR4aR4bPh; где R4a и R4b независимо представляют собой водород или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную часть;
x-b. R4 представляет собой замещенную или незамещенную 3-индольную часть;
xi-b. R3 представляет собой водород;
xii-b. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную пирролидиновую группу;
xiii-b. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную пиперидиновую группу;
xiv-b. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную тиазолидиновую группу;
xv-b. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную морфолиновую группу;
xvi-b. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную тиоморфолиновую группу;
xvii-b. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную индольную группу;
xviii-b. Каждый R3 и R4 представляет собой независимо замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил или -алкил(арил) или замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
xix-b. Каждый R3 и R4, представляет собой независимо замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, -алкил(арил) или замещенный или незамещенный арил;
xx-b. Каждый R3 и R4 представляет собой независимо замещенный или незамещенный низший алкил, арил или гетероарил;
xxi-b. Каждый R3 и R4 представляет собой независимо метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)циклобутил, -CH(Et)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, фенил, -С1-6алкилORa, -С1-6алкилSRa или -CRaRbRc; где Ra и Rb представляют собой независимо водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, и Rс  представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
xxii-b. Каждый R3 и R4 представляет собой независимо метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)циклобутил, -CH(Et)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, фенил, -С1-6алкилORa, -С1-6алкилSRa или -CRbRcPh; где Ra представляет собой водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил и каждый Rb и Rc представляют собой независимо замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xxiii-b. Каждый R3 и R4 представляет собой этил;
xxiv-b. R3 представляет собой фенил и R4 представляет собой низший алкил;
xxv-b. R3 представляет собой фенил и R4 представляет собой этил;
xxvi-b. R3 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклоалкильную группу;
xxvii-b. R3 и R4, взятые вместе, образуют циклогексильную группу;
xxviii-b. R3 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклоалкил(арильную) группу;
xxix-b. R5 представляет собой водород;
xxx-b. R6 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xxxi-b. R6 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклопропил;
xxxii-b. R6 представляет собой трет-бутил;
xxxiii-b. Атом углерода, несущий R6, имеет конфигурацию S;
xxxiv-b. R7 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xxxv-b. R7 представляет собой метил;
xxxvi-b. R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-; и
а) R8b представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
b) R8b представляет собой изопропил;
с) атом углерода, несущий R8b, имеет конфигурацию S;
d) R9b представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
е) R10b представляет собой водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил или ацил;
f) R10b представляет собой водород, метил или ацетил;
g) R10b и R11b, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное пирролидиновое кольцо; или
h) R9b и R11b, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное тиазольное кольцо;
xxxvii-b. R представляет собой -С(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c- и
а) R8с представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
b) R8с представляет собой изопропил;
с) атом углерода, несущий R8с, имеет конфигурацию S;
d) каждый R9с и R10с независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
е) CR9с и CR10с связаны через двойную связь;
f) CR9с и CR10с связаны через двойную связь и R9с представляет собой водород; или
g) CR9с и CR10с связаны через двойную связь и R10с представляет собой метил;
xxxviii-b. n=1;
xxxix-b. X1 представляет собой C=O;
xl-b. X1 представляет собой CH2;
xli-b. X1 представляет собой SO2;
xlii-b. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH или часть, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000038
где каждый встречающийся r=0, 1 или 2; s и t представляют собой независимо целое число от 0 до 8; X представляет собой O, S или NRK; каждый встречающийся RQ1 и RQ2 представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -S(O)hRJ, -NO2, -CORJ, -CO2RJ, -NRJCORJ, -NRJCO2RJ, -CONRJRJ, -CO(NORJ)RJ, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или -Z1RJ; где h=1 или 2; и Z1 представляет собой независимо -O-, -S-, NRK, -C(O)-, где каждый встречающийся RJ и RK представляет собой независимо водород, CORL, COORL, CONRLRM, -NRLRM, -S(O)2RL, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и где каждый встречающийся RL и RM представляет собой независимо водород, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и RQ' и RQ" представляет собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть;
xliii-b. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH или часть, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000039
где каждый встречающийся r=0, 1 или 2; s и t представляют собой независимо целое число от 0 до 8; каждый встречающийся RQ1 и RQ2 представляет собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или RQ1 и RQ2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую часть; а RQ' и RQ" представляет собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть; и/или
xliv-b. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH, или часть, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000040
где каждый встречающийся r=0, 1 и RQ' и RQ" представляет собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть, или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть.
Важный подкласс класса (Ic) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ic), в которой X2 представляет собой С=О; R представляет собой -CH(R8a)С(R9a)=C(R10a)-; j=0; каждый l и m равен 1; R3 представляет собой водород; G представляет собой CRG1; M представляет собой CRM1RM2, и соединение имеет структуру:
Figure 00000041
где R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
g=1, 2, 3 или 4;
каждый R8а, R9а и R10а независимо представляет собой водород или алкильную, гетероалкильную, арильную или гетероарильную часть; и где любые две группы R7, R8а, R9а и R10а могут образовывать циклическую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную), -гетероалкил(арильную), -алкил(гетероарильную) или -гетероалкил(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть;
L представляет собой CRL1RL2, S, O или NRL3, где каждый встречающийся RL1, RL2 и RL3 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый встречающийся RG1, RM1 и RM2 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
где любые две соседние группы RL1, RL2, RL3, RG1, RM1 или RM2, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть.
Другой важный подкласс класса (Ic) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ic), в которой X2 представляет собой С=О; каждый G, J и M представляет собой CH2; каждый j, l и m равен 1; R представляет собой -CH(R8a)С(R9a)=C(R10a)-; R3 представляет собой водород; и соединение имеет структуру:
Figure 00000042
где R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
g=1, 2 или 3;
каждый R8а, R9а и R10а независимо представляет собой водород или алкильную, гетероалкильную, арильную или гетероарильную часть; и где любые две группы R7, R8а, R9а и R10а могут образовывать циклическую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную), -гетероалкил(арильную), -алкил(гетероарильную) или -гетероалкил(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть;
RL1 и RL2 представляют собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.
Другой важный подкласс класса (Ic) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ic), в которой X2 представляет собой С=О; R представляет собой -C(R8b)С(R9b)N(R10b)C(R11b)-; j=0; каждый l и m равен 1; R3 представляет собой водород; G представляет собой CHRG1, M представляет собой CRM1RM2, и соединение имеет структуру:
Figure 00000043
где R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
g=1, 2 или 3;
L представляет собой CRL1RL2, S, O или NRL3, где каждый встречающийся RL1, RL2 и RL3 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый встречающийся RG1, RM1 и RM2 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
любые две соседние группы RL1, RL2, RL3, RG1, RM1 или RM2, взятые вместе, могут образовывать замещенную или незамещенную алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть;
каждый R8b, R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, -(С=О)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL представляет собой независимо водород, ОН, ORM или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две соседние группы R8b, R9b, R10b и R11b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть; или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
где каждый NR7 и CR8b, CR8b и CR9b, CR9b и NR10b, NR10b и CR11b независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Ic) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ic), в которой X2 представляет собой С=О; R представляет собой -C(R8b)С(R9b)N(R10b)C(R11b)-; j=0; каждый l и m равен 1; R3 представляет собой водород; G представляет собой CHRG1, M представляет собой CRM1RM2; R10b и R11b, взятые вместе, образуют циклическую гетероалкильную группу; и соединение имеет структуру:
Figure 00000044
где R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
g=1, 2, 3 или 4;
q=0-12;
каждый встречающийся S1 представляет собой независимо алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или любые две соседние части S1, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R8b и R9b независимо отсутствует или представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где R8b и R9b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8b, и CR8b и CR9b, независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Ic) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ic), в которой X2 представляет собой С=О; каждый G, J и M представляет собой CH2; каждый j, l и m равен 1; R представляет собой -C(R8b)С(R9b)N(R10b)C(R11b)-; R3 представляет собой водород; и соединение имеет структуру:
Figure 00000045
где R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
g=0, 1, 2 или 3;
RL1 и RL2 представляют собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R8b, R9b, R10b и R11b независимо отсутствует или представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две соседние группы R8b, R9b, R10b и R11b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8b, CR8b и CR9b, CR9b и NR10b, NR10b и CR11b независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Ic) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ic), в которой X2 представляет собой С=О; каждый G, J и M представляет собой CH2; каждый j, l и m равен 1; R представляет собой -C(R8b)С(R9b)N(R10b)C(R11b)-; R3 представляет собой водород; R10b и R11b, взятые вместе, образуют циклическую гетероалкильную группу; и соединение имеет структуру:
Figure 00000046
где R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
р=1, 2, 3 или 4;
q=0-12;
g=1, 2 или 3;
RL1 и RL2 представляют собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый встречающийся S1 представляет собой независимо алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или любые две соседние части S1, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R8b и R9b независимо представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где R8b и R9b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8b, и CR8b и CR9b независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Ic) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ic), в которой X2 представляет собой С=О; R представляет собой -C(R8с)С(R9с)C(R10с)C(R11с)OC(R12с)-; j=0; каждый l и m=1; R3 представляет собой водород; G представляет собой CHRG1, M представляет собой CRM1RM2; и соединение имеет структуру:
Figure 00000047
где R1, R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
g=1, 2 или 3;
L представляет собой CRL1RL2, S, O или NRL3, где каждый встречающийся RL1, RL2 и RL3 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый встречающийся RG1, RM1 и RM2 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
любые две соседние группы RL1, RL2, RL3, RG1, RM1 или RM2, взятые вместе, могут образовывать замещенную или незамещенную алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть;
каждый R8c, R9c, R10c, R11c и R12c независимо отсутствует или представляет собой водород, -(С=О)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL представляет собой независимо водород, ОН, ORM или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две соседние группы R8c, R9c, R10c, R11c и R12c, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
где каждый NR7 и CR8с, CR8с и CR9с, CR9с и CR10с и CR10с и CR11с независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Ic) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ic), в которой X2 представляет собой С=О; R представляет собой -C(R8с)С(R9с)C(R10с)C(R11с)OC(R12с)-; каждый G, J и M представляет собой CH2; каждый j, l и m=1; R3 представляет собой водород; и соединение имеет структуру:
Figure 00000048
где R1, R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
g=0, 1, 2 или 3;
RL1 и RL2 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R8c, R9c, R10c, R11c и R12c независимо отсутствует или представляет собой водород, -(С=О)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL представляет собой независимо водород, ОН, ORM или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R8c, R9c, R10c, R11c и R12c, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
где каждый NR7 и CR8с, CR8с и CR9с, CR9с и CR10с и CR10с и CR11с независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.
Ряд важных подклассов каждого из указанных выше подклассов класса (Ic) заслуживает отдельного упоминания; указанные подклассы включают подклассы указанных выше подклассов класса (Ic), в которых:
i-c. R2 представляет собой водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную) или ацильную часть;
ii-c. R2 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил;
iii-c. R2 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
iv-c. R2 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)циклобутил, -CH(Et)2, -CH(CH3)2CCH, циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклопропил;
v-c. R2 представляет собой водород;
vi-c. R2 представляет собой водород, метил или бензил;
vii-c. R2 представляет собой метил;
viii-c. R2 представляет собой ацил, где ацильная группа представляет собой группу, защищающую азот;
ix-c. R3 представляет собой водород;
x-c. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную пирролидиновую группу;
xi-c. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную пиперидиновую группу;
xii-c. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную тиазолидиновую группу;
xiii-c. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную морфолиновую группу;
xiv-c. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную тиоморфолиновую группу;
xv-c. R1 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную индольную группу;
xvi-c. R5 представляет собой водород;
xvii-c. R6 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xviii-c. R6 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклопропил;
xix-c. R6 представляет собой трет-бутил;
xx-c. Атом углерода, несущий R6, имеет конфигурацию S;
xxi-c. R7 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xxii-c. R7 представляет собой метил;
xxiii. R представляет собой -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-; и
а) R8а представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
b) R8а представляет собой изопропил;
с) атом углерода, несущий R8а, имеет конфигурацию S;
d) R9а представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
е) R9а представляет собой водород;
f) R10а представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил; или
g) R10а представляет собой метил;
xxiv-c. R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b- и
а) R8b представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
b) R8b представляет собой изопропил;
с) атом углерода, несущий R8b, имеет конфигурацию S;
d) R9b представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
е) R10b представляет собой водород, замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную или ацильную часть;
f) R10b представляет собой водород, метил или ацетил;
g) R10b и R11b, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное пирролидиновое кольцо; или
h) R9b и R11b, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное тиазольное кольцо;
xxxv-d. R представляет собой -С(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c- и
а) R8с представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
b) R8с представляет собой изопропил;
с) атом углерода, несущий R8с, имеет конфигурацию S;
d) каждый R9с и R10с независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
е) CR9с и CR10с связаны через двойную связь;
f) CR9с и CR10с связаны через двойную связь и R9с представляет собой водород; или
g) CR9с и CR10с связаны через двойную связь и R10с представляет собой метил;
xxv-c. -C(R3)(R4)N(R1)(R2) вместе представляют часть, имеющую структуру:
Figure 00000049
и
а) R2 представляет собой водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную) или ацильную часть;
b) R2 представляет собой метил, этил или пропил;
с) RG1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил или замещенный или незамещенный фенил;
d) RG1 представляет собой водород, метил или фенил;
е) RG1 и заместители на L, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную фенильную группу;
f) каждый RM1 и RM2 независимо представляет собой водород, гидроксил, замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную часть; замещенную или незамещенную фенильную часть, или RM2 отсутствует, когда RM1 и заместители на L, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть;
g) g=1 или 2; или
h) L представляет собой CH2, S или О;
xxvi-c. -C(R3)(R4)N(R1)(R2) вместе представляют часть, имеющую структуру:
Figure 00000050
и
а) R2 представляет собой водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную) или ацильную часть;
b) R2 представляет собой метил;
с) каждый RL1 и RL2 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил или замещенный или незамещенный фенил;
d) каждый RL1 и RL2 представляет собой водород;
е) каждый RL1 и RL2 независимо представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил; или
f) g=1 или 2;
xxvii-c. X2 представляет собой С=О;
xxviii-c. X2 представляет собой CH2;
xxix-c. X2 представляет собой SO2;
xxx-c. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH или часть, выбранную из группы, состоящей из:
где каждый встречающийся r равен 0, 1 или 2; s и t представляют собой независимо целое число от 0 до 8; X представляет собой O, S или NRK; каждый встречающийся RQ1 и RQ2 представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -S(O)hRJ, -NO2, -CORJ, -CO2RJ, -NRJCORJ, -NRJCO2RJ, -CONRJRJ, -CO(NORJ)RJ, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или -Z1RJ; где h=1 или 2; и Z1 представляет собой независимо -O-, -S-, NRK, -C(O)-, где каждый встречающийся RJ и RK представляет собой независимо водород, CORL, COORL, CONRLRM, -NRLRM, -S(O)2RL, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и где каждый встречающийся RL и RM представляет собой независимо водород, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и RQ' и RQ" представляет собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть;
xxxi-c. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH, или часть, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000052
где каждый встречающийся r=0, 1 или 2; s и t представляют собой независимо целое число от 0 до 8; каждый встречающийся RQ1 и RQ2 представляет собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть, или RQ1 и RQ2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую часть; и RQ' и RQ" представляют собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть, или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть, и/или
xxxii-c. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH, или часть, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000053
где каждый встречающийся r=0, 1 или 2; и RQ' и RQ" представляют собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть.
Ряд важных подклассов каждого из указанных выше подклассов класса (Id), в которой R представляет собой -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-, Х2 представляет собой С=О; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000054
где каждый R3 и R4 независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или когда взяты вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть; R1, R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах; и
каждый R8a, R9a и R10a независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и где любые две группы R7, R8a, R9a и R10a могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть.
Другой важный подкласс класса (Id), включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Id), в которой R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-, Х2 представляет собой С=О; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000055
где каждый R3 и R4 независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или когда взяты вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть; R1, R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
каждый R8b, R9b, R10b и R11b независимо отсутствует или представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где группы R8b, R9b, R10b и R11b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8b и CR8b и CR9b, CR9b и NR10b, NR10b и CR11b независимо связан одиночной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Id), включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Id), в которой R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-; Х2 представляет собой С=О; R10b и R11b, взятые вместе, образуют циклическую гетероалкильную группу; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000056
где каждый R3 и R4 независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или когда взяты вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть; R1, R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
р=1, 2, 3 или 4;
q=0-12;
каждый встречающийся S1 независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или любые две соседние части S1, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;
каждый R8b и R9b независимо представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где R8b и R9b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8 и CR8b и CR9b независимо связан одиночной или двойной связью, как позволяет валентность.
Другой важный подкласс класса (Id) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Id), в которой Х2 представляет собой С=О; R представляет собой -C(R8c)C(R9c)C(R10с)С(R11c)OC(R12c)- и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000057
где каждый R3 и R4 независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или, когда взяты вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть; R1, R2, R5-R7 и Q определены в описании в классах и подклассах;
каждый R8c, R9c, R10с, R11c и R12c независимо отсутствует или представляет собой водород, -(C=O)RL или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся RL независимо представляет собой водород, ОН, ORM или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R8c, R9c, R10с, R11c и R12c, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть; где RM представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и
каждый NR7 и CR8с, CR8с и CR9с, CR9с и CR10с, и CR10с и CR11с независимо связан одиночной или двойной связью, как позволяет валентность.
Ряд важных подклассов каждого из указанных выше подклассов класса (Id) заслуживает отдельного упоминания; указанные подклассы включают подклассы указанных выше подклассов класса (Id), в которых:
i-d. R1 и R2 независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил;
ii-d. R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил;
iii-d. R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
iv-d. R1 представляет собой водород и R2 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)циклобутил, -CH(Et)2, -CH(CH3)2C CH, циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклопропил;
v-d. Каждый R1 и R2 представляет собой водород;
vi-d. Каждый R1 и R2 представляет собой независимо водород или метил;
vii-d. Каждый R1 и R2 представляет собой метил;
viii-d. Каждый R3 и R4 представляет собой независимо замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил или -алкил(арил) или замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
ix-d. Каждый R3 и R4 представляет собой независимо замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил или -алкил(арил) или замещенный или незамещенный арил;
x-d. Каждый R3 и R4 представляет собой независимо замещенный или незамещенный низший алкил, арил или гетероарил;
xi-d. Каждый R3 и R4 представляет собой независимо метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, CH(CH3)циклобутил, -CH(Et)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, фенил, -С1-6алкилORa, -С1-6алкилSRa или -CRaRbRc; где Ra и Rb представляют собой независимо водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, и Rс  представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил;
xii-d. Каждый R3 и R4 представляет собой независимо метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)циклобутил, -CH(Et)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, фенил, -С1-6алкилORa, -С1-6алкилSRa или -CRbRcPh; где Ra представляет собой водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил и каждый Rb и Rc представляют собой независимо замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xiii-d. Каждый R3 и R4 представляют собой этил;
xiv-d. R3 представляет собой фенил и R4 представляет собой низший алкил;
xv-d. R3 представляет собой фенил и R4 представляет собой этил;
xvi-d. R3 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклоалкильную группу;
xvii-d. R3 и R4, взятые вместе, образуют циклогексильную группу;
xviii-d. R3 и R4, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклоалкил(арильную) группу;
xix-d. R5 представляет собой водород;
xx-d. R6 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xxi-d. R6 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил или циклопропил;
xxii-d. R6 представляет собой трет-бутил;
xxiii-d. Атом углерода, несущий R6, имеет конфигурацию S;
xxiv-d. R7 представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
xxv-d. R7 представляет собой метил;
xxvi-d. R представляет собой -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-; и
i) R8а представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
j) R8а представляет собой изопропил;
k) атом углерода, несущий R8а, имеет конфигурацию S;
l) R9а представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
m) R9а представляет собой водород;
n) R10а представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил; или
o) R10а представляет собой метил;
xxvii-d. R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)- и
p) R8b представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
q) R8b представляет собой изопропил;
r) атом углерода, несущий R8b, имеет конфигурацию S;
s) R9b представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
t) R10b представляет собой водород, замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную или ацильную часть;
u) R10b представляет собой водород, метил или ацетил;
v) R10b и R11b, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное пирролидиновое кольцо; или
w) R9b и R11b, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное тиазольное кольцо;
xxviii-d. R представляет собой -С(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c- и
h) R8с представляет собой замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
i) R8с представляет собой изопропил;
j) атом углерода, несущий R8с, имеет конфигурацию S;
k) каждый R9с и R10с независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;
l) CR9с и CR10с связаны через двойную связь;
m) CR9с и CR10с связаны через двойную связь и R9с представляет собой водород; или
n) CR9с и CR10с связаны через двойную связь и R10с представляет собой метил;
xxix-d. X2 представляет собой C=O;
xxx-d. X2 представляет собой CH2;
xxxi-d. X2 представляет собой SO2;
xxxii-d. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH или часть, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000058
где каждый встречающийся r=0, 1 или 2; s и t представляют собой независимо целое число от 0 до 8; X представляет собой O, S или NRK; каждый встречающийся RQ1 и RQ2 представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -S(O)hRJ, -NO2, -CORJ, -CO2RJ, -NRJCORJ, -NRJCO2RJ, -CONRJRJ, -CO(NORJ)RJ, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или -Z1RJ; где h=1 или 2; и Z1 представляет собой независимо -O-, -S-, NRK, -C(O)-, где каждый встречающийся RJ и RK представляет собой независимо водород, CORL, COORL, CONRLRM, -NRLRM, -S(O)2RL, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и где каждый встречающийся RL и RM представляет собой независимо водород, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и RQ' и RQ" представляет собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть;
xxxiii-d. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH, или часть, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000059
где каждый встречающийся r=0, 1 или 2; s и t представляют собой независимо целое число от 0 до 8; каждый встречающийся RQ1 и RQ2 представляет собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть, или RQ1 и RQ2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую часть; и RQ' и RQ" представляют собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную и гетероарильную часть, или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть, и/или
xxxiv-d. Q представляет собой ORQ', SRQ', NRQ'RQ", N3, =N-OH, или часть, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000060
где каждый встречающийся r=0, 1 или 2; и RQ' и RQ" представляют собой независимо водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую алкильную или гетероалкильную часть, или замещенную или незамещенную арильную и гетероарильную часть, или RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую, арильную или гетероарильную часть.
Как должно быть понятно, соединения, представляющие особый интерес, включают среди других те соединения, которые разделяют свойства одного или более из указанных выше подклассов. Некоторые из данных подклассов проиллюстрированы следующими видами соединений:
I) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
Figure 00000061
где R1-R2, R4a, R4b, R9a-R10a и Q представляют собой, как определено в описании выше и в подклассах; и Ar представляют собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть.
II) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
Figure 00000062
где A, B, D, E, a, b, d, e, R1-R2, R4a, R4b и R9a-R10a представляют собой, как определено в описании выше и в подклассах; и Ar представляют собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть.
Следует также понимать, что для каждой из подгрупп I-II, описанных выше, особый интерес представляют разнообразные другие подклассы, включающие, но не ограничивающиеся, те классы с i-a, до xliv-a, которые описаны выше, и классы, подклассы и виды соединений, описанные в описании выше и в примерах.
III) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
Figure 00000063
где R1-R2, R4a, R4b, R9b-R11b и RG представляют собой, как определено в описании выше и в подклассах; и Ar представляет собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть.
IV) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
Figure 00000064
где A, B, D, E, a, b, d, e, R1-R2, R4a, R4b и R9b-R11b представляют собой, как определено в описании выше и в подклассах; и Ar представляет собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть.
V) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
Figure 00000065
где R1-R2, R4a, R4b, R9c-R12c и RG представляют собой, как определено в описании выше и в подклассах; и Ar представляет собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть.
Следует также понимать, что для каждой из подгрупп III-V, описанных выше, особый интерес представляют разнообразные другие подклассы, включающие, но не ограничивающиеся, те классы с i-b до xlii-b, которые описаны выше, и классы, подклассы и виды соединений, описанные в описании выше и в примерах.
VI) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
Figure 00000066
где L, R9a-R10a, RG1, RM1 и RM2 представляют собой, как определено в описании выше и в подклассах; g=1 или 2; Q представляет собой ORQ', где RQ' представляет собой водород или низший алкил; и R2 и R6 представляют собой независимо замещенный или незамещенный линейный или разветвленный низший алкил.
VII) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
Figure 00000067
где g, R9a-R10a, RL1 и RL2 представляют собой, как определено в описании выше и в подклассах; X1 представляют собой CH2 или С=О; R2 и R6 представляют собой независимо замещенный или незамещенный линейный или разветвленный низший алкил; и Q представляет собой ORQ' или NRQ'RQ'', где RQ' представляют собой водород или низший алкил, или RQ' и RQ'', взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую часть, посредством чего каждая из указанных выше алкильных частей могут замещенными или незамещенными, линейными или разветвленными, циклическими или ациклическими.
VIII) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
Figure 00000068
где A, B, D, E, L, a, b, d, e, p, R9b, RG1, RM1 и RM2 представляют собой, как определено в описании выше и в подклассах; g=1 или 2; и R2 и R6 представляют собой независимо замещенный или незамещенный линейный или разветвленный низший алкил.
IX) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
Figure 00000069
где p, R9b, RL1, RL2, RQ' и RQ'' представляют собой, как определено в описании выше и в подклассах; и R2 и R6 представляют собой независимо замещенный или незамещенный линейный или разветвленный низший алкил.
Следует также понимать, что для каждой из подгрупп VI-IX, описанных выше, особый интерес представляют разнообразные другие подклассы, включающие, но не ограничивающиеся, те классы с i-c до xxxii-c, которые описаны выше, и классы, подклассы и виды соединений, описанные в описании выше и в примерах. В некоторых вариантах реализации для соединений подгрупп VI-IX, описанных выше, R2 представляет собой метил, изопропил, втор-бутил или -CH(CH3)CH(CH3)2. В некоторых вариантах реализации для соединений подгрупп VI-IX, описанных выше, R6 представляет собой трет-бутил или изопропил. В некоторых вариантах реализации для соединений подгрупп VI-IX, описанных выше, R2 представляет собой метил, изопропил, втор-бутил или -CH(CH3)CH(CH3)2, и R6 представляет собой трет-бутил или изопропил. В некоторых иллюстративных вариантах реализации для соединений подгрупп VI-IX, описанных выше, R2 представляет собой метил, а R6 представляет собой трет-бутил. В некоторых иллюстративных вариантах реализации для соединений подгрупп VI-IX, описанных выше, R2 представляет собой изопропил, а R6 представляет собой трет-бутил. В некоторых иллюстративных вариантах реализации для соединений подгрупп VI-IX, описанных выше, R2 представляет собой втор-бутил, а R6 представляет собой трет-бутил или изопропил. В некоторых иллюстративных вариантах реализации для соединений подгрупп VI-IX, описанных выше, R2 представляет собой -CH(CH3)CH(CH3)2, а R6 представляет собой трет-бутил.
X) Соединения формулы (и их фармацевтически приемлемые производные):
Figure 00000070
где R1, R9a, R10a и RG представляют собой, как определено в описании выше и в подклассах; и каждый R3 и R4 представляют собой независимо алкильную, гетероалкильную, гетероалкил(арильную) или или алкил(арильную) часть или R3 и R4, взятые вместе, образуют алкильную или гетероалкильную часть.
Следует также понимать, что для подгруппы X, описанной выше, особый интерес представляют разнообразные другие подклассы, включающие, но не ограничивающие, те классы с i-d до xxxii-d, которые описаны выше, и классы, подклассы и виды соединений, описанные в описании выше и в примерах.
Некоторые из указанных выше соединений могут включать один или более асимметричных центров и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например стереоизомерах и/или диастереомерах. Следует понимать, что изобретение охватывает каждый возможный изомер, такой как геометрический изомер, оптический изомер, стереоизомер и таутомер на основании асимметричного углерода, которые могут встретиться в структурах соединений изобретения, и смеси таких изомеров, и не ограничено определенной стереохимией, показанной для соединений, описанных в настоящем описании. Следует, кроме того, понимать, что абсолютная стереохимия некоторых из соединений, приведенных в описании в разделе «Примеры», не была определена, и что когда стереохимия была определена для указанных соединений, подразумевается, что она является экспериментальной и указывает на то, что для указанных соединений существует набор диастереомеров и/или что диастереомер был выделен в чистой форме. Так, соединения изобретения и их фармацевтические композиции могут быть в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или может быть в форме смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения представляют собой энантиочистые соединения. В некоторых вариантах реализации предоставлены смеси стереоизомеров или диастереомеров.
Кроме того, пока нет других указаний, некоторые соединения, как описано в описании, могут иметь одну или более двойных связей, которые могут существовать в виде или Z-, или Е-изомера. Изобретение дополнительно охватывает соединения в виде отдельных изомеров, по существу лишенных других изомеров, и альтернативно в виде смесей различных изомеров, например рацемических смесей стереоизомеров. Изобретение также включает таутомеры некоторых соединений, как описано выше. В дополнение к указанным выше соединениям как таковым данное изобретение также включает фармацевтически приемлемые производные указанных соединений и композиции, включающие одно или более соединений изобретения и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или добавок.
Соединения изобретения можно получить кристаллизацией соединения формулы (I) в различных условиях, и они могут существовать в виде одного или комбинации полиморфов соединения общей формулы (I), составляющих часть данного изобретения. Например, различные полиморфы можно идентифицировать и/или получить с использованием различных растворителей или различных смесей растворителей для перекристаллизации; путем выполнения перекристаллизации при различных температурах или путем использования различных видов охлаждения в диапазоне от очень быстрого до очень медленного охлаждения во время кристаллизаций. Полиморфы можно также получить нагреванием или плавкой соединения с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Присутствие полиморфов можно определить ЯМР-спектроскопией с твердым зондом, инфракрасной спектроскопией, дифференциальной сканирующей калориметрией, рентгеновской дифрактограммой порошка и/или другими методиками. Таким образом, настоящее изобретение включает соединения изобретения, их производные, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтически приемлемые композиции, содержащие их.
2) Соединения и определения
Как описано выше, данное изобретение относится к новым соединениям с диапазоном биологических свойств. Соединения данного изобретения обладают биологической активностью, пригодной для лечения заболеваний или расстройств, таких как пролиферативные заболевания, включающие рак, но не ограничивающиеся им. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения также находят применение при предотвращении рестеноза кровеносных сосудов, подверженных травме, такой как ангиопластика и стентирование.
Соединения данного изобретения включают соединения, раскрытые выше, и описаны в описании и частично проиллюстрированы различными классами, подродами и видами, раскрытыми в описании в других местах.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным соединений изобретения и способам лечения индивидуума с использованием указанных соединений, их фармацевтических соединений или любых из них в комбинации с одним или более дополнительных терапевтических средств. Используемая в описании фраза «фармацевтически приемлемое производное» означает любую фармацевтически приемлемую соль, простой эфир, или соль такого простого эфира такого соединения или любой аддукт или производное, которое после введения пациенту способно предоставить (прямо или косвенно) соединение, как иначе описано в описании, или его метаболит или остаток. Таким образом, фармацевтически приемлемые производные включают среди других соединений пролекарства. Пролекарство представляет собой производное, обычно со значительно сниженной фармакологической активностью, которое содержит дополнительную часть, которая восприимчива к удалению in vivo, давая родительскую молекулу в виде фармакологически активного вида. Примером пролекарства является простой эфир, который расщепляется in vivo, давая интересующее соединение. Пролекарства разнообразных соединений и материалы и способы получения производных родительских соединений для создания пролекарств известны, и их можно адаптировать к настоящему изобретению. Некоторые иллюстративные фармацевтические композиции и фармацевтически приемлемые производные будут обсуждены в описании подробнее ниже.
Многочисленные подходящие пролекарственные части и информация, касающаяся их отбора, синтеза и применения, хорошо известны в данной области. Примеры интересующих пролекарственных частей включают среди других пролекарственные части, которые можно присоединить к первичным или вторичным содержащим амин функциональным группам. Примеры таких пролекарственных частей включают следующие:
Figure 00000071

R1 = все природные, неприродные аминокислоты		 Синтез пролекарственных групп см. Borchardt, R. T. et. al., J. Org. Chem. 1997, 43, 3641-3652.
Figure 00000072

R1 = С1-С4 алкил, циклоалкил, оксиалкил, аминоалкил и т.д.
R2 = все природные, неприродные аминокислоты		 Синтез пролекарственных групп см. Zhou, X-X. et. al., PCT WO 99/51613.
Figure 00000073

R1, R2 = все природные, неприродные аминокислоты		 Синтез пролекарственных групп см. Ezra, A. et. al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3641-3652.
Другими примерами представляющих интерес пролекарственных фрагментов являются пролекарственные фрагменты, которые можно соединить с содержащими гидроксил функциональными группами. Такие пролекарственные фрагменты хорошо известны в данной области и могут легко идентифицироваться специалистом в родственной области техники. Настоящее изобретение охватывает любую пролекарственную форму соединений, описанных в описании.
Некоторые соединения настоящего изобретения и определения конкретных функциональных групп также подробнее описаны ниже. В данном изобретении химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версией CAS, 75-го издания Руководства по химии и физике, внутренняя сторона обложки, а конкретные функциональные группы в целом определены, как определено в описании. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные части и реактивность описаны в публикации "Organic Chemistry", Thomas Sorell, University Science Books, Sausalito: 1999, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что в синтетических способах, как описано в описании, используют разнообразные защитные группы. Под используемым в описании термином «защитная группа» подразумевается, что определенная функциональная группа, например, O, S или N, временно блокирована с тем, чтобы реакцию можно было проводить избирательно в другом реактивном участке во многофункциональном соединении. В предпочтительных вариантах реализации защитная группа реагирует избирательно при хорошем выходе для получения защищенного субстрата, который устойчив к защищенным реакциям; защитную группу необходимо селективно удалить при хорошем выходе легко доступными, предпочтительно нетоксичными реагентами, которые не атакуют другие функциональные группы; защитная группа образует легко отделяемое производное (предпочтительнее без создания новых стереогенных центров); и защитная группа имеет минимум дополнительной функциональности во избежание дополнительных участков реакции. Как подробно обсуждено в описании, можно использовать группы, защищающие кислород, серу, азот и углерод. Например, в некоторых вариантах реализации используются некоторые иллюстративные группы, защищающие кислород. Данные иллюстративные группы, защищающие кислород, включают, но не ограничиваются, простые метиловые эфиры, замещенные простые метиловые эфиры (например, МОМ (простой метоксиметиловый эфир), МТМ (простой метилтиометиловый эфир), ВОМ (простой бензилоксиметиловый эфир), РМВМ (простой пара-метоксибензилметиловый эфир), в качестве нескольких примеров), замещенные простые этиловые эфиры, замещенные простые бензиловые эфиры, простые силиловые эфиры (например, TMS (простой триметилсилиловый эфир), TES (простой триэтилсилиловый эфир), TIPS (простой триизопропилсилиловый эфир), TBDMS (простой трет-бутилдиметилсилиловый эфир), простой трибензилсилиловый эфир, TBDPS (простой трет-бутилдифениловый эфир), в качестве нескольких примеров), сложные эфиры (например, формиат, ацетат, бензоат (Bz), трифторацетат, дихлорацетат, в качестве нескольких примеров), карбонаты, циклические ацетали и кетали. В некоторых других иллюстративных вариантах реализации используются группы, защищающие азот. Данные группы, защищающие азот, включают, но не ограничиваются, карбаматы (включая карбаматы метила, этила и замещенного этила (например, Troc), в качестве нескольких примеров), амиды, циклические имидные производные, N-алкильные и N-арильные амины, иминовые производные и энаминовые производные в качестве нескольких примеров. Некоторые другие иллюстративные защитные группы подробно обсуждены в описании, однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается указанными защитными группами; используя указанные выше критерии можно легко идентифицировать и использовать в настоящем изобретении разнообразные дополнительные эквивалентные защитные группы. Кроме того, разнообразные защитные группы описаны в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
Соединения, раскрытые в описании, могут быть замещены любым числом заместителей или функциональных частей. Термин «замещенный» или с термином «необязательно», или без него, и заместители, содержащиеся в формулах данного изобретения, относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом определенного заместителя. Когда более одного положения в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместитель может быть или таким же, или отличным в каждом положении. Используемый в описании термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. В соответствии с данным изобретением гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в описании, которые соответствуют валентностям гетероатомов. Кроме того, изобретение не ограничивается допустимыми заместителями органических соединений. Комбинации заместителей и переменных, предусмотренных данным изобретением, предпочтительно представляют собой те, которые приводят к образованию устойчивых соединений, используемых при лечении, например, рака. Используемый термин «устойчивое» предпочтительно относится к соединениям, которые обладают устойчивостью, достаточной для обеспечения возможности изготовления и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени для того, чтобы их выявить, и предпочтительно в течение достаточного периода времени, чтобы их можно было использовать в целях, подробно обсужденных в описании.
Используемый термин «алифатические» включает и насыщенные, и ненасыщенные, линейные (т.е. неразветвленные) или разветвленные алифатические углеводороды, которые являются необязательно замещенными одной или более функциональными группами. Термин «алифатические» включает алкильные, алкенильные, алкинильные радикалы, но не ограничивается ими. Таким образом, используемый термин «алкил» включает линейные и разветвленные алкильные группы. Аналогичное относится к общим родовым терминам, таким как «алкенил», «алкинил» и им подобные. Кроме того, используемый термин «алкил», «алкенил», «алкинил» и им подобные охватывает и замещенные, и незамещенные группы. В некоторых вариантах реализации термин «низший алкил» используется для определения алкильных групп (циклических, ациклических, замещенных, незамещенных, разветвленных или неразветвленных), содержащих 1-6 атомов углерода.
В некоторых вариантах реализации алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в изобретении, содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в изобретении, содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах реализации алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в изобретении, содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще одних других вариантах реализации алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в изобретении, содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В еще одних других вариантах реализации алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в изобретении, содержат 1-4 атома углерода. Таким образом, иллюстративные алифатические группы включают, например, метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, аллильные, н-бутильные, втор-бутильные, изобутильные, трет-бутильные, н-пентильные, втор-пентильные, изопентильные, трет-пентильные, н-гексильные, втор-гексильные части и им подобные, которые снова могут нести один или более заместителей, но не ограничиваются ими. Алкенильные группы включают, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и им подобные, но не ограничиваются ими. Репрезентативные алкинильные группы включают этинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и им подобные, но не ограничиваются ими.
Используемый термин «алициклические» относится к соединениям, которые комбинируют свойства алифатических и циклических соединений и включают, но не ограничиваются, циклические или полициклические алифатические углеводороды и циклоалкильные соединения с мостиковыми связями, которые необязательно замещены одной или более функциональными группами. Термин «алициклические» включает циклоалкильный, циклоалкенильный и циклоалкинильный радикалы, которые необязательно замещены одной или более функциональными группами, но не ограничиваются ими. Таким образом, иллюстративные алициклические группы включают, но не ограничиваются ими, например, циклопропильные, -СН2-циклопропильные, циклобутильные, -СН2-циклобутильные, циклопентильные, -СН2-циклопентильные-н, циклогексильные, -СН2-циклогексильные, циклогексенилэтильные, циклогексанилэтильные, норборнильные радикалы и им подобные, которые снова могут нести один или более заместителей.
Используемый термин «алкокси» (или «алкилокси») или «тиоалкил» относится к алкильной группе, как определено ранее, присоединенной к родительской молекулярной части через атом кислорода или через атом серы. В некоторых вариантах реализации алкильная группа содержит 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых других вариантах реализации алкильная группа содержит 1-10 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах реализации алкильная, алкенильная и алкинильная группы, используемые в изобретении, содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах реализации алкильная группа содержит 1-6 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах реализации алкильная группа содержит 1-4 алифатических атома углерода. Примеры алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, неопентокси и н-гексокси. Примеры тиоалкила включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио и им подобные.
Термин «алкиламино» относится к группе, имеющей структуру -NHR', где R' представляет собой алкил, как определено в описании. Термин «аминоалкил» относится к группе, имеющей структуру NH2R'-, где R' представляет собой алкил, как определено в описании. В некоторых вариантах реализации алкильная группа содержит 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых других вариантах реализации алкильная группа содержит 1-10 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах реализации алкильная, алкенильная и алкинильная группы, используемые в изобретении, содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах реализации алкильная группа содержит 1-6 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах реализации алкильная группа содержит 1-4 алифатических атома углерода. Примеры алкиламино включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, изопропиламино и им подобные.
Некоторые примеры заместителей описанных выше алифатических (и других) радикалов соединений изобретения включают, но не ограничиваются ими, алифатические; алициклические; гетероалифатические, гетероалициклические; арильные; гетероарильные; алкиларильные; алкилгетероарил; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; F; Cl; Br; I; -ОН; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, где каждый встречающийся Rx независимо включает, но не ограничивается, алифатические, алициклические, гетероалифатические, гетероалициклические, арильные, гетероарильные, алкиларильные или алкилгетероарильные группы, где любой из алифатических, алициклических, гетероалифатических, гетероалициклических, арильных, гетероарильных, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей, описанных выше, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим и где любой из арильных или гетероарильных заместителей, описанных выше, может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры в целом применимых заместителей проиллюстрированы некоторыми вариантами реализации в примерах, которые описаны в описании.
В целом, используемые термины «арильная» и «гетероарильная» относятся к устойчивым моно- или полициклическим, гетероциклическим, полициклическим и полигетероциклическим ненасыщенным радикалам, имеющим предпочтительно 3-14 атомов углерода, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. Следует также понимать, что определенные в описании арильные и гетероарильные части могут быть присоединены через алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, алкильную или гетероалкильную часть и, таким образом, также включают -(алифатическую)арильную, -(гетероалифатическую)арильную, -(алифатическую)гетероарильную, -(гетероалифатическую)гетероарильную, -(алкил)арильную, -(гетероалкил)арильную и -(гетероалкил)гетероарильную части. Таким образом, используемые в описании фразы «арильные и гетероарильные» и «арильные, гетероарильные -(алифатические)арильные, -(гетероалифатические)арильные, -(алифатические) гетероарильные, -(гетероалифатические)гетероарильные, -(алкил)арильные, -(гетероалкил)арильные и -(гетероалкил)гетероарильные» являются взаимозаменяемыми. Заместители включают, но не ограничиваются ими, любые из ранее упомянутых заместителей, т.е. заместители, перечисленные для алифатических частей, или для других частей, как раскрыто в описании, приводя к образованию устойчивого соединения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения термин «арил» относится к моно- или бициклическим карбоциклическим кольцевым системам, имеющим одно или два ароматических кольца, включающих, но не ограничивающихся ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и им подобные. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения используемый в описании термин «гетероарил» относится к циклическому ароматическому радикалу, имеющему от пяти до десяти кольцевых атомов, из которых один кольцевой атом выбран из S, O и N; ноль, один или два кольцевых атома представляют собой дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из S, O и N; и остающиеся кольцевые атомы представляют собой углерод, причем радикал присоединен к остальной молекуле через любой из кольцевых атомов, такой как, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил и им подобные.
Следует понимать, что арильные и гетероарильные группы (включая бициклические арильные группы) могут быть незамещенными или замещенными, где замещение включает замену одного, двух или трех атомов водорода группы независимо на любую одну или более из следующих групп, включающих, но не ограничивающихся ими, алифатические; алициклические; гетероалифатические; гетероалициклические; арильные; гетероарильные; алкиларильные; алкилгетероарильные; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси, алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, где каждый встречающийся Rx независимо включает, но не ограничивается ими, алифатические, алициклические, гетероалифатические, гетероалициклические, арильные, гетероарильные, алкиларильные или алкилгетероарильные группы, где любой из алифатических, алициклических, гетероалифатических, гетероалициклических, арильных, гетероарильных, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей, описанных выше, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим и где любой из арильных или гетероарильных заместителей, описанных выше, могут быть замещенными или незамещенными. Дополнительные примеры в целом применимых заместителей проиллюстрированы некоторыми вариантами реализации в примерах, которые описаны в описании.
Используемый термин «циклоалкил» относится конкретно к группам, имеющим от 3 до 7, предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода. Подходящие циклоалкилы включают, но не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные, которые, как в случае других алифатических, гетероалифатических или гетероциклических частей, могут необязательно быть замещены заместителями, включающими, но не ограничивающимися, алифатические; алициклические; гетероалифатические; гетероалициклические; арильные; гетероарильные; алкиларильные; алкилгетероарильные; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, где каждый встречающийся Rx независимо включает, но не ограничивается, алифатические, алициклические, гетероалифатические, гетероалициклические, арильные, гетероарильные, алкиларильные или алкилгетероарильные группы, где любой из алифатических, алициклических, гетероалифатических, гетероалициклических, арильных, гетероарильных, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей, описанных выше, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим и где любой из арильных или гетероарильных заместителей, описанных выше, могут быть замещенными или незамещенными. Дополнительные примеры в целом используемых заместителей проиллюстрированы некоторыми вариантами реализации в примерах, которые описаны в описании.
Используемый термин «гетероалифатические» относится к алифатическим частям, в которых один или более атомов углерода в основной цепи были замещены гетероатомом. Таким образом, гетероалифатическая группа относится к алифатической цепи, которая содержит один или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, например, вместо атомов углерода. Гетероалифатические части могут быть разветвленными или линейными, неразветвленными. В некоторых вариантах реализации гетероалифатические части замещены независимо заменой одного или более атомов водорода одной или более частями, включающими, но не ограничивающимися, алифатические; алициклические; гетероалифатические; гетероалициклические; арильные; гетероарильные; алкиларильные; алкилгетероарильные; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, где каждый встречающийся Rx независимо включает, но не ограничивается, алифатические, алициклические, гетероалифатические, гетероалициклические, арильные, гетероарильные, алкиларильные или алкилгетероарильные группы, где любой из алифатических, алициклических, гетероалифатических, гетероалициклических, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей, описанных выше, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим и где любой из арильных или гетероарильных заместителей, описанных выше, может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры в целом используемых заместителей проиллюстрированы некоторыми вариантами реализации в примерах, которые описаны в описании.
Используемый термин «гетероалициклические» относится к соединениям, которые комбинируют свойства гетероалифатических и циклических соединений и включают, но не ограничиваются, насыщенные и ненасыщенные моно- или полициклические гетероциклы, такие как морфолино, пирролидинил, фуранил, тиофуранил, пирролил и т.д., которые необязательно замещены одной или более функциональными группами.
Используемый термин «галоген» относится к атому, выбранному из фтора, хлора, брома и йода.
Термин «галогеналкил» означает алкильную группу, как определено в описании, содержащую 1, 2 или 3 атома галогена, присоединенные к ней, и иллюстрируется такими группами, как хлорметил, бромэтил, трифторметил и им подобные.
Используемый термин «гетероциклоалкил» или «гетероцикл» относится к неароматическому, 5-, 6- или 7-членному кольцу или полициклической группе, включающей, не ограничиваясь, би- или трициклическую группу, включающую конденсированные шестичленные кольца, имеющие от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где (i) каждое 5-членное кольцо имеет от 0 до 1 двойной связи и каждое 6-членное кольцо имеет от 0 до 2 двойных связей, (ii) гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, (iii) гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован, и (iv) любое из указанных выше колец может быть конденсировано к арильному или гетероарильному кольцу. Примерами гетероциклов являются, но не ограничиваются, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил. В некоторых вариантах реализации используемый термин «замещенная гетероциклоалкильная или гетероциклическая» группа относится к гетероциклоалкильной или гетероциклической группе, как определено в описании, в которой независимо один, два или три атома водорода замещены на алифатические; алициклические; гетероалифатические; гетероалициклические; арильные; гетероарильные; алкиларильные; алкилгетероарильные; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, где каждый встречающийся Rx независимо включает, но не ограничивается, алифатические, алициклические, гетероалифатические, гетероалициклические, арильные, гетероарильные, алкиларильные или алкилгетероарильные группы, где любой из алифатических, алициклических, гетероалифатических, гетероалициклических, арильных, гетероарильных, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей, описанных выше, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим и где любой из арильных или гетероарильных заместителей, описанных выше, может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры в целом применимых заместителей проиллюстрированы некоторыми вариантами реализации в примерах, которые описаны в описании.
Используемые термины «алифатические», «гетероалифатические», «алкильные», «алкенильные», «алкинильные», «гетероалкильные», «гетероалкенильные», «гетероалкинильные» и им подобные включают замещенные и незамещенные, насыщенные и ненасыщенные, и линейные и разветвленные группы. Аналогичным образом, термины «алициклические», «гетероалициклические», «гетероциклоалкильные», «гетероцикл» и им подобные включают замещенные и незамещенные, и насыщенные и ненасыщенные группы. Кроме того, термины «алифатические(арильные), «гетероалифатические(арильные)», «алифатические(гетероарильные)», «гетероалифатические(гетероарильные)», «алициклические(арильные)», «гетероалициклические(арильные)», «алициклические(гетероарильные)», «гетероалициклические(гетероарильные)», «-алкил(арильные)», «гетероалкил(арильные)», «-алкил(гетероарильные)», «гетероалкил(гетероарильные)» и им подобные включают замещенные и незамещенные и насыщенные и ненасыщенные (т.е. неароматический компонент части молекулы) группы. Кроме того, если не указано иначе, термины «циклоалкильная», «циклоалкенильная», «циклоалкинильная», «гетероциклоалкильная», «гетероциклоалкенильная», «гетероциклоалкинильная», «арильная», «гетероарильная» и им подобные включают и замещенные, и незамещенные группы.
3) Методология синтеза
В соответствии с настоящим изобретением можно использовать любую имеющуюся методику для изготовления или получения соединений изобретения или композиций, включающих их. Например, можно использовать разнообразные способы синтеза, такие как способы, подробно описанные ниже. Альтернативно или дополнительно соединения изобретения можно получить с использованием любой из разнообразных комбинированных методик, параллельного синтеза и/или способов синтеза в твердой фазе, известных в данной области.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к новым пептидам, имеющим формулу (I), как описано выше. Примеры способов получения соединений в соответствии с изобретением представлены ниже, как подробно показано в схемах 1-12 и в разделе «Примеры» в данном описании. Следует понимать, что раскрытые в описании способы можно применять для каждого из описанных соединений и их эквивалентов. Кроме того, реагенты и исходные материалы хорошо известны специалистам в данной области. Хотя следующие схемы описывают некоторые иллюстративные соединения, следует понимать, что использование других исходных материалов позволит получить другие аналоги соединений изобретения. Например, соединения описаны ниже, где каждый Х1 и Х2 представляет собой С=О, R5 представляет собой водород, R6 представляет собой трет-бутил и R7 представляет собой метил; однако следует понимать, что другие исходные материалы и/или промежуточные соединения можно использовать для получения соединений, где, например, Х1 и Х2 могут независимо представлять собой С=О, СН2, SO2, и R5-R7 могут представлять фрагменты, отличные от фрагментов, изображенных в описании, таких как алкил, гетероалкил, арил, гетероарил и т.д. Следует также понимать, что любые доступные методики, известные в данной области, можно использовать для получения соединений изобретения или композиций, включающих их. Специалисту в данной области будет понятно, что подходящие способы синтеза не ограничиваются теми, которые представлены ниже в схемах 1-12, и что любые подходящие способы синтеза, известные в данной области, можно использовать для получения соединений изобретения.
В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют общую структуру (I'), как показано в схеме 1, где R, R' и Q представляют собой алифатические, гетероалифатические, арильные или гетероарильные части. В предпочтительных вариантах реализации R, R' и Q представляют собой части, такие как те, которые описаны в описании в классах и подклассах. Примеры предпочтительных структур для R, R' и Q изображены в схеме 1.
Схема 1
Figure 00000074
Примеры соединений, охватываемых данной структурной формулой, включают, но не ограничиваются, соединения, в которых:
R1 = H или Me
R3 = Me, Et или образует 5-6-членное кольцо с R4
R4 = Me, Et или образует 5-6-членное кольцо с R3
R10b = H, Me, Ac или образует 5-6-членное кольцо с R11b
R11b = H или образует 5-6-членное кольцо с R10b
RG = H, Me, Et или образует 5-6-членное кольцо с RH1
RH1 = H, Me, Et или образует 5-6-членное кольцо с RG
RH2 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe
RG1 = H, Me или образует 5-6-членное кольцо с RG2
RG2 = H или образует 5-6-членное кольцо с RG1
RG3 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe
В некоторых вариантах реализации соединения в соответствии с изобретением относятся к классу (Ia) и его подклассам, как описано в описании. Схема 2 показывает синтез иллюстративных соединений данного класса (соединения общей структуры 11). Как показано на схеме 2, ядро дипептида можно сконструировать, например, из N-Boc-N-метилвалинала (2) и N-Boc-трет-лейцина (4). N-концевую часть соединений изобретения (R' в схеме 1) можно обеспечить (S)-N-Boc-неофенилаланином (6). Как показано на схеме 2, различные способы синтеза позволяют получить различные аналоги, например сложные эфиры карбоновых кислот общей структуры 7, карбоновую кислоту 8 или амиды общей структуры 11. Для получения других производных соединений можно использовать другие способы синтеза, известные в уровне техники.
Схема 2
Figure 00000075
Примеры соединений данного вида включают, но не ограничиваются, соединения, в которых:
RG1 = H, Me или образует 5-6-членное кольцо с RG2
RG2 = H или образует 5-6-членное кольцо с RG1
RG3 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe
Синтез получения промежуточного соединения 6 изображен на схеме 3. Способ позволяет получить (S)-N-Boc-неофенилаланин (6) с общим выходом 20%.
Схема 3
Figure 00000076
В некоторых вариантах реализации соединения изобретения относятся к классу (Ib) и к его подклассам. На схемах 4-6 изображен синтез представителей соединений данного класса (например, сложных аминовых эфиров, аминокислот, аминамидов и N-ацетиламинамидов общей структуры соответственно 18, 20, 23, как видно на схеме 4; см. также сложные аминовые эфиры, аминокислоты, аминамиды и N-ацетиламинамиды общей структуры соответственно 25, 26 и 27 на схеме 5). В некоторых вариантах реализации R может представлять собой содержащий азот гетероалкильный фрагмент (см. схемы 4 и 5) или ненасыщенный содержащий кислород гетероалкильный фрагмент (см. схему 6). Хотя схемы 4-6 представляют соединения, включающие N-концевую часть, полученную из (S)-N-Boc-неофенилаланина (6), специалисту в данной области должно быть понятно, что для получения соединений изобретения можно использовать широкий круг органических фрагментов, отличных от фрагментов, описанных в схемах 4-6. Аналогичным образом в схемах 4-6 перечислены соединения, где С-концевая часть может представлять собой сложные эфиры карбоновых кислот, карбоновые кислоты или амиды. Следует понимать, что объем изобретения не ограничен указанными соединениями и охватывает производные и аналоги указанных соединений или соединения, полученные из различных исходных материалов.
Схема 4
Figure 00000077
Примеры соединений данного вида включают, но не ограничиваются, соединения, в которых:
R10b = H, Me или образует 5-6-членное кольцо с R11b
R11b = H или образует 5-6-членное кольцо с R10b
RG = H, Me или образует 5-6-членное кольцо с RH1
RH1 = H, или образует 5-6-членное кольцо с RG
RH2 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe
Схема 5
Figure 00000078
Примеры соединений данного вида, включают, но не ограничиваются, соединения, в которых:
RG = образует 5-6-членное кольцо с RH1
RH1 = образует 5-6-членное кольцо с RG
RH2 = CO2Me, CONH2
Схема 6
Figure 00000079
В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения относятся к классу (Ic) и его подклассам. На схемах 7-10 показан синтез соединений данного класса (например, сложных аминовых эфиров, аминокислот и аминоамидов общей структуры соответственно 42, 43 и 45, как видно на схеме 7). В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения включают содержащий азот гетероциклический N-концевой фрагмент. Например, гетероциклический фрагмент может представлять собой пиперидиновое кольцо (схемы 7, 8 и 9) или тиазолидиновое кольцо (схема 10). Примеры других подходящих фрагментов описаны в разделе «Примеры» или будут очевидны для специалиста в данной области. Как обсуждено выше, R может представлять собой содержащий азот гетероалкильный фрагмент (схема 7) или ненасыщенный алкильный радикал (схемы 8, 9 и 10).
Схема 7
Figure 00000080
Примеры соединений данного вида включают, но не ограничиваются, соединения, в которых:
R10b = H, Me или образует 5-6-членное кольцо с R11b
R11b = H или образует 5-6-членное кольцо с R10b
RG = H, Me, ОМе или образует 5-6-членное кольцо с RH1
RH1 = H, i-Pr или образует 5-6-членное кольцо с RG
RH2 = OH, OMe, Obn, O-iPr, O-цикло-Bu, O-циклопентил, О-циклогексил, NH2, NHBn, NH(2-нафтил)
Схема 8
Figure 00000081
Условия: a) K2CO3, CH3I, ДМФА; (b) TMS-диазометан, MeOH, CH2Cl2; (c) DIBAL, PhCH3, -78°C; (d) Ph3P=C(CH3)CO2Et, CH2Cl2; (e) HCl в 1,4-диоксане; (f) BOC-Tle-OH, CMC, HOAt, NMM, ДМФА; (g) N-метилпипеколиновая кислота, CMC, HOAt, NMM, ДМФА (h) LiOH, водн. MeOH; (i) HCl·L-Pro-OMe, DEPC, NMM, ДМФА
Аналоги метилпипеколиновой кислоты
Схема 9
Figure 00000082
Схема 10
Figure 00000083
В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения относятся к классу (Id) и его подклассам, как описано в описании. Специалисту в данной области должно быть понятно, что иллюстративные гетероциклические исходные материалы, описанные в схемах 7-10, которые используются при получении соединений класса (Ic) (а именно, соединения 38, 60 и 65), могут быть замещены на ациклические α-аминокислотные фрагменты для получения соединений класса (Id), как показано ниже на схеме 11:
Схема 11
Figure 00000084
Примеры соединений данного вида включают, но не ограничиваются, соединения, в которых:
R1 = H или Me
R3 = Me, Et или образует 5-6-членное кольцо с R4
R4 = Me, Et или образует 5-6-членное кольцо с R3
R10b = H, Me или образует 5-6-членное кольцо с R11b
R11b = H или образует 5-6-членное кольцо с R10b
RG = H, Me или образует 5-6-членное кольцо с RH1
RH1 = H или образует 5-6-членное кольцо с RG
RH2 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe
Например, взаимодействие диэтилглицина (72) с солью HCl амина 49 дает N-концевой гем-сложный диэтилэтиловый эфир 73 или соответствующую карбоновую кислоту 74 после гидролиза в подходящих условиях (схема 12).
Схема 12
Figure 00000085
Следует понимать, что каждую из реакций, описанных в схемах 2-12 выше, можно проводить с использованием реагентов и условий, как описано для синтеза различных типов соединений, описанных выше, или их можно модифицировать с использованием других имеющихся реагентов или исходных материалов. Например, различные условия образования амидов, условия эстерификации, гидролиза и функционализации ароматического ядра хорошо известны в данной области, и их можно использовать в способе изобретения (см. в целом публикацию March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, 2001; and "Comprehensive Organic Transformations, a guide to functional group preparations", Richard C. Larock, VCH publishers, 1999; полное содержание которой включено в описание в качестве ссылки.
Как упомянуто выше, следует понимать, что изобретение не ограничено перечисленными в описании соединениями. Для получения соединений общей структуры (I) можно использовать стратегии синтеза или исходные материалы, отличные от тех, которые описаны выше. Каждый из компонентов/исходных материалов, используемых в синтезе соединений изобретения, можно диверсифицировать или перед синтезом, или альтернативно после получения пептидной конструкции. Используемый термин «диверсификация» или «диверсифицировать» означает взаимодействие соединения изобретения в одном или более реактивных участках для модификации функционального фрагмента или для включения дополнительной функциональной группы. Например, когда в соединении присутствует ароматическое кольцо, ароматическое кольцо можно диверсифицировать (перед или после реакции) или для включения функциональной группы (например, когда присутствует водород, можно добавить галоген или другую функциональную группу), или модифицировать функциональную группу (например, когда на ароматическом кольце присутствует гидроксильная группа, ароматическое кольцо можно диверсифицировать путем взаимодействия с реагентом для защиты гидроксильной группы, или превратить ее в алифатическую или гетероалифатическую группу). Ниже в целом описаны разнообразные схемы, раскрывающие возможные пути синтеза различных аналогов или диверсификацией промежуточных компонентов, или диверсификацией пептидной конструкции.
В некоторых вариантах реализации получения химически различных производных можно достичь диверсификацией С-концевой части соединений. Например, когда С-концевая часть представляет собой карбоновую кислоту, посредством реакции восстановления кислотная группа может быть превращена в соответствующий альдегид или спирт, соответствующие производные карбоновой кислоты могут быть получены реакцией амидирования, реакцией Виттига, декарбоксилированием, этерификацией, добавлением нуклеофилов, превращением в кетоны, имины, гидразоны, азиды и т.д., причем данные реакции не являются ограничивающими. Примеры таких превращений показаны на схемах 12а и 13. Специалисту в данной области будет понятно, что возможные химические трансформации, пригодные для получения производных соединений изобретения, не ограничиваются теми, которые показаны на схемах 1-13. Подходящие способы синтеза, известные в уровне техники, можно использовать для достижения желательных химических трансформаций.
Схема 12а
Figure 00000086
Схема 13
Figure 00000087
4) Применения, композиция и введение
В соответствии с настоящим изобретением соединения изобретения можно использовать в любых доступных анализах, известных в уровне техники, для идентификации соединений, имеющих предварительно определенную биологическую активность. Например, анализ может быть клеточным или неклеточным, in vivo и in vitro, в формате высокого или низкого расхода материала и т.д. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения тестируют в анализах для идентификации тех соединений, которые обладают цитотоксическим или ингибирующим рост эффектом in vitro или вызывают регрессию опухоли и/или ингибирование роста опухоли in vivo.
Соединения данного изобретения, которые представляют особый интерес, включают те, которые:
• проявляют цитотоксический и/или ингибирующий рост эффект на линии раковых клеток, поддерживаемых in vitro, или в исследованиях на животных с использованием научно приемлемой модели ксенотрансплантатов раковых клеток;
• предпочтительно вызывают регрессию опухоли in vivo;
• проявляют низкую чувствительность к MDR;
• проявляют низкую цитотоксичность к неделящимся нормальным клеткам; и/или
• проявляют благоприятный терапевтический профиль (например, удовлетворительную эффективность и устойчивость).
Как подробно изложено в разделе «Примеры», в анализах для определения способности соединений ингибировать рост линий опухолевых клеток in vitro, некоторые соединения изобретения проявляют ИК50 10 мкМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 5 мкМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 1 мкМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 750 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 500 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 250 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 100 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 50 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 25 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 10 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 7,5 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 5 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 2,5 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 1 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 0,75 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 0,5 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 0,25 нМ. В других вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 0,1 нМ. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения проявляют ИК50 ингибирования роста в культивированных раковых клетках человека в диапазоне от 0,1 нМ до 10 нМ.
В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения проявляют низкую чувствительность к MDR (устойчивости ко многим лекарственным средствам). В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют соотношение [ингибирование роста клеток у MDR-положительных клеток]/[ингибирование роста клеток у MDR-отрицательных клеток] (т.е. соотношение устойчивости) 10. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют соотношение устойчивости 9. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют соотношение устойчивости 8. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют соотношение устойчивости 7. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют соотношение устойчивости 6. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют соотношение устойчивости 5. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют соотношение устойчивости 4.
В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения проявляют низкую цитотоксичность в отношении неделящихся нормальных клеток. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения проявляют низкую цитотоксичность или вообще не проявляют цитотоксичность в отношении неделящихся нормальных клеток при концентрациях, в 1000 раз превышающих концентрацию, при которой они ингибируют рост раковых клеток. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения проявляют низкую цитотоксичность или вообще не проявляют цитотоксичность в отношении неделящихся нормальных клеток при концентрациях в диапазоне до 1-10 мкМ.
В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения проявляют устойчивость в мышиной сыворотке.
В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения проявляют низкое соотношение обратимости митотического блока. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения проявляют соотношения обратимости митотического блока от 1 до около 30. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения проявляют соотношения обратимости митотического блока от 1 до около 25. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения проявляют соотношения обратимости митотического блока от 1 до около 20. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения проявляют соотношения обратимости митотического блока от 1 до около 15. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения проявляют соотношения обратимости митотического блока от 1 до около 10. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения проявляют соотношения обратимости митотического блока от 1 до около 5. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения проявляют соотношения обратимости митотического блока от 1 до около 3.
В некоторых вариантах реализации соединения изобретения вызывают регрессию опухоли in vivo. В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают регрессию опухоли in vivo на подходящих моделях ксенотрансплантатов мышиных опухолей. В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают уменьшение размера опухоли до ниже 70% размера в начале введения соединения на подходящей модели ксенотрансплантата раковых клеток. В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают уменьшение размера опухоли до ниже 65% размера в начале введения соединения на подходящей модели ксенотрансплантата раковых клеток. В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают уменьшение размера опухоли до ниже 60% размера в начале введения соединения на подходящей модели ксенотрансплантата раковых клеток. В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают уменьшение размера опухоли до ниже 55% размера в начале введения соединения на подходящей модели ксенотрансплантата раковых клеток. В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают уменьшение размера опухоли до ниже 50% размера в начале введения соединения на подходящей модели ксенотрансплантата раковых клеток. В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают регрессию опухоли в некоторых моделях ксенотрансплантата, устойчивого ко многим лекарственным средствам.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают ингибирование роста опухоли in vivo. В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают значительное ингибирование роста опухоли на подходящих моделях ксенотрансплантатов раковых клеток. В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают значительное ингибирование роста опухоли на подходящих моделях ксенотрансплантатов раковых клеток, устойчивых к множеству лекарственных средств. В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения вызывают ингибирование роста опухоли у леченых животных на >50% по сравнению с ростом у контрольных животных (т.е. «леченый» размер опухоли <50% «контрольного» размера опухоли; или величина T/C <50%) на подходящих моделях ксенотрансплантатов раковых клеток. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют величины T/C <70%. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют величины T/C <65%. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют величины T/C <60%. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют величины T/C <55%.
В некоторых вариантах реализации соединения изобретения ингибируют рост раковых клеток человека in vitro, проявляют низкую чувствительность к MDR (т.е. низкое соотношение устойчивости), проявляют низкую цитотоксичность к неделящимся нормальным клеткам, проявляют устойчивость в мышиной сыворотке, имеют низкое соотношение обратимости митотического блока, вызывают регрессию опухоли in vivo, и/или вызывают ингибирование роста опухоли in vivo.
В некоторых вариантах реализации соединения изобретения ингибируют рост раковых клеток человека in vitro, проявляют низкую чувствительность к MDR (т.е. низкое соотношение устойчивости), проявляют низкую цитотоксичность к неделящимся нормальным клеткам, проявляют устойчивость в мышиной сыворотке, имеют низкое соотношение обратимости митотического блока, вызывают регрессию опухоли in vivo и вызывают ингибирование роста опухоли in vivo.
В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют любое одно или более из следующих свойств:
(i) проявляют величины ИК50 ингибирования роста в культивированных раковых клетках человека в диапазоне от 0,1 нМ до 10 нМ;
(ii) имеют соотношение устойчивости предпочтительно 10, предпочтительно 9, предпочтительно 8, предпочтительно 7, предпочтительно 6, предпочтительно 5, предпочтительнее 4;
(iii) проявляют небольшую цитотоксичность или отсутствие цитотоксичности у неделящихся нормальных клеток при концентрациях в диапазоне до 1-10 мкМ;
(iv) проявляют устойчивость в мышиной сыворотке;
(v) проявляют соотношения обратимости митотического блока от 1 до около 30, предпочтительно от 1 до около 25, предпочтительно от 1 до около 20, предпочтительно от 1 до около 15, предпочтительно от 1 до около 10, предпочтительно от 1 до около 5, наиболее предпочтительно от около 1 до около 3;
(vi) вызывают уменьшение размера опухоли до уровня ниже 70%, предпочтительно, ниже 65%, предпочтительно, ниже 60%, предпочтительно, ниже 55%, наиболее предпочтительно, ниже 50% размера в начале введения соединения в подходящих моделях ксенотрансплантации раковых клеток; и/или
(vii) вызывают значительное ингибирование роста опухоли в подходящей модели ксенотрансплантации раковых клеток (например, имеют величину Т/С предпочтительно <70%, предпочтительно <65%, предпочтительно <60%, предпочтительно <55%, наиболее предпочтительно <50%).
В некоторых вариантах реализации соединения изобретения имеют следующие свойства:
(i) проявляют величины ИК50 ингибирования роста в культивированных раковых клетках человека в диапазоне от 0,1 нМ до 10 нМ;
(ii) имеют соотношение устойчивости предпочтительно 10, предпочтительно 9, предпочтительно 8, предпочтительно 7, предпочтительно 6, предпочтительно 5, предпочтительнее 4;
(iii) проявляют небольшую цитотоксичность или отсутствие цитотоксичности у неделящихся нормальных клеток при концентрациях в диапазоне до 1-10 мкМ;
(iv) проявляют устойчивость в мышиной сыворотке;
(v) проявляют соотношения обратимости митотического блока от 1 до около 30, предпочтительно от 1 до около 25, предпочтительно от 1 до около 20, предпочтительно от 1 до около 15, предпочтительно от 1 до около 10, предпочтительно от 1 до около 5, наиболее предпочтительно от около 1 до около 3;
(vi) вызывают уменьшение размера опухоли до уровня ниже 70%, предпочтительно ниже 65%, предпочтительно ниже 60%, предпочтительно ниже 55%, наиболее предпочтительно ниже 50% размера в начале введения соединения в подходящих моделях ксенотрансплантации раковых клеток; и
(vii) вызывают значительное ингибирование роста опухоли в подходящей модели ксенотрансплантации раковых клеток (например, имеют величину Т/С предпочтительно <70%, предпочтительно <65%, предпочтительно <60%, предпочтительно <55%, наиболее предпочтительно <50%).
Примеры соединений, проявляющих желательные свойства, включают ER-805913, ER-805736, ER-807102, ER-807328, ER-806925, ER-807850, ER-807904, ER-807974, ER-808368, ER-808662, ER-808824, и их соли (см. таблицу ниже).
Как обсуждалось выше, соединения изобретения проявляют активность, ингибирующую рост опухолевых клеток. Соединения изобретения как таковые можно использовать для лечения различных расстройств, включающих но не ограничивающихся, в качестве некоторых примеров, глиобластому, ретинобластому, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой и прямой кишки, лейкоз, рак легких (включая, но не ограничиваясь, мелкоклеточный рак легких), меланому, множественную миелому, неходжкиновскую лимфому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак желудка. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения можно использовать для лечения солидных и несолидных опухолей. В еще одних вариантах реализации, представляющих интерес, соединения изобретения могут, в частности, использоваться для лечения рака молочной железы, рака предстательной железы, рака толстой кишки, рака легких, лейкоза и лимфомы.
В одном из вариантов реализации способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемого производного нуждающемуся в нем индивидууму (включая, но не ограничиваясь, человека или животного). В некоторых вариантах реализации соединения изобретения можно использовать для лечения рака (включая, но не ограничиваясь, глиобластому, ретинобластому, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки и прямой кишки, лейкоз, лимфому, рак легких (включая, но не ограничиваясь, мелкоклеточный рак легких), меланому, и/или рак кожи, множественную меланому, неходжкиновскую лимфому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак желудка, рак мочевого пузыря, рак матки, рак почек, рак семенников, рак желудка, рак мозга, рак печени или рак пищевода).
Фармацевтические композиции
Как обсуждено выше, данное изобретение относится к новым соединениям, обладающим биологическими свойствами, которые можно использовать для лечения рака. В некоторых вариантах реализации некоторые соединения, как описано в описании, действуют в качестве ингибиторов роста опухоли и, таким образом, их можно использовать при лечении рака и при ингибировании роста опухоли и при уничтожении раковых клеток. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения можно использовать для лечения солидных опухолей или несолидных опухолей. В еще одних интересующих вариантах реализации соединения изобретения можно использовать для лечения глиобластомы, ретинобластомы, рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой и прямой кишки, лейкоза, лимфомы, рака легких (включая, но не ограничиваясь, мелкоклеточный рак легких), меланому, множественную меланому, неходжкиновскую лимфому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак желудка, в качестве некоторых примеров. Соединения изобретения также находят применение при профилактике рестеноза кровеносных сосудов, подверженных травме, такой как ангиопластика и стентирование.
Соответственно в другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают любое из соединений, описанных в описании (или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или другого фармацевтически приемлемого производного) и необязательно включают фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации соединения способны ингибировать рост или уничтожать раковые клетки. В некоторых вариантах реализации указанные композиции необязательно, кроме того, включают один или более дополнительных терапевтических средств. Альтернативно соединение данного изобретения можно вводить нуждающемуся в нем пациенту в комбинации с введением одного или более терапевтических средств. Например, дополнительные терапевтические средства для совместного введения или включения в фармацевтическую композицию с соединением данного изобретения могут представлять собой цитотоксическое средство или противораковое средство, одобренное для лечения рака, как обсуждено подробнее в описании, или оно может представлять собой любое из ряда средств, подвергающихся утверждению в Администрации пищевых продуктов и лекарственных средств, которые в конечном счете получают утверждение для лечения иммунного расстройства или рака. Следует также понимать, что некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в свободной форме для лечения или при целесообразности в качестве их фармацевтически приемлемого производного. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемое производное включает, но не ограничивается, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких эфиров или пролекарство или другой аддукт или производное соединения данного изобретения, которое после введения нуждающемуся пациенту способно предоставить, прямо или косвенно, соединение, как иначе описано в описании, или его метаболит или остаток.
Используемый термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые пригодны для применения в контакте с тканями людей и низших животных без небольшой или отсутствующей нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и им подобных и соответствуют целесообразному соотношению выгоды/риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновые кислоты и другие типы соединений хорошо известны в данной области. Например, S.M.Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), включенной сюда в качестве ссылки. Соли можно получить in situ во время конечного выделения и очистки соединений изобретения или отдельно реакцией свободной основной или свободной кислотной функции с подходящим реагентом, как описано в целом ниже. Например, свободное основание может реагировать с подходящей кислотой. Далее, когда соединения изобретения несут кислотную часть, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли металлов, такие как соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, и соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или применением других способов, используемых в данной области, в качестве ионообмена. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскобат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гернисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфонат, трифторацетат, ундеканоат, валератные соли и им подобные. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний и им подобные. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают при целесообразности нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галоидное соединение, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низшего алкила и сульфонат арила.
Кроме того, используемый термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам, которые гидролизируются in vivo и включают эфиры, которые легко распадаются в теле человека для того, чтобы покинуть родительское соединение или его соль. Подходящие группы сложных эфиров включают, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановой, циклоалкановой и алкандиовой кислот, в которых каждая алкильная или алкенильная группа преимущественно имеет не более чем 6 атомов углерода. Примеры некоторых сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Кроме того, используемый термин «фармацевтически приемлемые пролекарства» относится к тем пролекарствам соединений настоящего изобретения, которые пригодны для использования в контакте с тканями людей и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и им подобных, соответствуют целесообразному соотношению выгоды/риска и эффективны для их предполагаемого применения, а также в виде цвиттерионных форм, когда возможно, соединений изобретения. Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые быстро трансформируются in vivo, давая родительское соединение указанной выше формулы, например, гидролизом в крови. Подробное обсуждение представлено в публикациях T. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers в Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе из которых включены сюда в качестве ссылки.
Как описано выше, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, включают фармацевтически приемлемый носитель, который включает любой и все растворители, разбавители или другие несущие, дисперсионные или суспензионные материалы, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загустители или эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связывающие агенты, смазывающие агенты и им подобные, что подходит для конкретной желательной лекарственной формы. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрывает различные носители, используемые при составлении фармацевтических композиций, и известные методики для их получения. За исключением тех случаев, когда любая обычная среда носителя несовместима с соединениями изобретения, например, вызывая любой нежелательный биологический эффект, или другим образом взаимодействуя вредным образом с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, предусмотрено, что ее использование находится в объеме данного изобретения. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопка; масло подсолнечника, кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и масло соевых бобов; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроокись магния и гидроокись алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и растворы с фосфатным буфером, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие агенты, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подслащивающие вещества, отдушки и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции.
Применения и композиции, включающие соединения изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к композициям, которые можно использовать для лечения рака и пролиферативных расстройств.
Как описано выше, некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, действуют в качестве ингибиторов роста опухолей и, таким образом, их можно применять при лечении рака и при ингибировании роста опухолей и при уничтожении раковых клеток. Изобретение, кроме того, относится к способу ингибирования роста опухолей и/или метастазирование опухолей. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемого производного нуждающемуся в нем индивидууму (включая, но не ограничиваясь, человека или животного). В некоторых вариантах реализации изобретения соединения изобретения можно использовать для лечения солидных опухолей или несолидных опухолей. В других представляющих интерес вариантах реализации соединения изобретения можно использовать для лечения глиобластомы, ретинобластомы, рака молочных желез, рака шейки матки, рака толстой и прямой кишки, лейкоза, лимфомы, рака легких (включая, но не ограничиваясь, мелкоклеточный рак легких), меланомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и рака желудка.
Как описано подробнее в описании, настоящее изобретение относится к композициям, которые можно использовать для лечения рака, в частности солидных и несолидных опухолей. В частности, как было показано, некоторые соединения изобретения ингибируют рост некоторых линий опухолевых клеток in vitro, как подробнее описано в описании. И их можно использовать для лечения рака, включая солидные и несолидные опухоли.
Как обсуждено выше, соединения изобретения также находят применение при профилактике рестеноза кровеносных сосудов, подвергнутых травмам, таким как ангиопластика и стентирование. Например, предусмотрено, что соединения изобретения могут применяться в качестве покрытия для имплантированных медицинских устройств, таких как трубки, шунты, катетеры, искусственные имплантаты, гвозди, электрические имплантаты, такие как электростимуляторы, и, в частности, для артериальных или венозных стентов, включая стенты, расправляемые баллонами. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения могут быть связаны с имплантируемым медицинским устройством, или, альтернативно, они могут быть пассивно адсорбированы на поверхности имплантируемого устройства. В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения могут быть составлены для включения внутрь или могут высвобождаться хирургическим или медицинским устройством или имплантатом, таким как, например, стенты, шовные материалы, вводимые катетеры, протезы и им подобные.
В некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения изобретения можно применять в качестве покрытия для стентов. Стент обычно представляет собой открытую трубчатую структуру, которая имеет вид (или виды) отверстий, простирающихся от внешней поверхности стента до просвета. Общепринято изготавливать стенты из биологически совместимых металлических материалов со структурами, вырезанными на поверхности лазерной установкой. Стент может быть электрически полированным для минимизации неровностей поверхности, поскольку указанные неровности могут запустить неблагоприятную биологическую реакцию. Однако стенты могут тем не менее стимулировать реакции на инородное тело, которые приводят к тромбозу или рестенозу. Во избежание указанных осложнений в литературе предшествующего уровня техники были предложены разнообразные покрытия стентов и композиции и для снижения возникновения указанных осложнений или других осложнений, и для восстановления функции самой ткани или доставкой терапевтического соединения в просвет. Например, препараты, обладающие антипролиферативной и противовоспалительной активностями, оценивали в качестве покрытий стентов, и они оказались перспективными в предотвращении рестеноза (см., например, Presbitero P. et al., "Drug eluting stents do they make the difference?", Minerva Cardioangiol, 2002, 50(5):431-442; Ruygrok P.N. et al., "Rapamycin in cardiovascular medicine", Intern. Med. J., 2003, 33(3):103-109; и Marx S.O. et al., "Bench to bedside: the development of rapamycin and its application to stent restenosis", Circulation, 2001, 104(8):852-855), каждая из указанных ссылок полностью включена сюда в качестве ссылки). Соответственно заявитель предполагает, что соединения изобретения, обладающие антипролиферативными эффектами, могут применяться в качестве покрытий стентов и/или в стентовых устройствах доставки лекарственных средств наряду с другими целями для предотвращения рестеноза. В данной области известны разнообразные композиции и способы, связанные с покрытиями стентов и/или местной стентовой доставкой лекарственных средств для предотвращения рестеноза (см., например, патенты США №№ 6517889; 6273913; 6258121; 6251136; 6248127; 6231600; 6203551; 6153252; 6071305; 5891507; 5837313) и в опубликованной заявке на патент США № US2001/0027340, каждый из указанных документов полностью включен в описание в качестве ссылки). Например, стенты можно покрыть конъюгатами полимеров-лекарственных средств погружением стента в раствор полимеров-лекарственных средств или аэрозольным опылением стента таким раствором. В одном из вариантов реализации подходящие материалы для имплантируемых устройств включают биологически совместимые и нетоксичные материалы, и их можно выбрать из металлов, таких как никелево-титановые сплавы, сталь или биологически совместимые полимеры, гидрогели, полиуретаны, полиэтилены, сополимеры ацетата этиленвинила и т.д. В некоторых вариантах реализации соединение изобретения наносят в виде покрытия на стент для введения в артерию или вену после баллонной ангиопластики.
Поэтому изобретение можно описать в определенных широких аспектах как способ ингибирования рестеноза артерий или окклюзии артерий после сосудистой травмы, включающий введение нуждающемуся в нем индивидууму композиции, включающей соединение изобретения, конъюгированное с подходящим полимером или полимерным материалом. При осуществлении способа индивидуумом может быть, например, пациент, перенесший аортокоронарное шунтирование, сосудистую операцию, трансплантацию органов или любую другую артериальную ангиопластику, и композицию можно вводить непосредственно, внутривенно или даже ею можно покрыть стент, который предстоит имплантировать в травмированный участок сосуда.
В другом аспекте изобретение относится к имплантатам и хирургическим или медицинским устройствам, включая стенты и трансплантаты, покрытые или сконструированные другим образом для содержания и/или высвобождения любого из раскрытых в описании соединений изобретения. В некоторых вариантах реализации соединения обладают антипролиферативной активностью. В некоторых других вариантах реализации соединения ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток. Репрезентативные примеры имплантатов и хирургических или медицинских устройств изобретения включают сердечно-сосудистые устройства (например, имплантируемые венозные катетеры, венозные каннюли, венозные катетеры с туннелями, магистрали или каннюли для постоянного вливания, включая катетеры для вливания в печеночную артерию, провода электрических стимуляторов сердца, имплантируемые дефибрилляторы); неврологические/нейрохирургические устройства (например, желудочково-перитонеальные шунты, желудочково-артериальные шунты, устройства для стимуляции нервов, заплаты твердой мозговой оболочки и имплантаты для предотвращения фиброза после ламинэктомии, устройства для постоянных субарахноидальных вливаний); желудочно-кишечные устройства (например, хронические имплантируемые катетеры, трубки для кормления, порто-системные шунты, шунты по поводу асцита, брюшинные имплантаты для доставки лекарственных средств, катетеры для перитонеального диалиаза, имплантируемые сетки по поводу грыж, суспензии или твердые имплантаты для предотвращения хирургических спаек, включая сетки); мочеполовые устройства (например, маточные имплантаты, включая внутриматочные спирали (IUD) и устройства для предотвращения гиперплазии эндометрия, имплантаты фаллопиевых труб, включая устройства обратимой стерилизации, стенты фаллопиевых труб, искусственные сфинктеры и периуретральные имплантаты по поводу недержания мочи, стенты мочеточников, хронические имплантируемые катетеры, приспособления для увеличения емкости мочевого пузыря или обертки или шплинты для вазовазостомии); глазные имплантаты (например, множественные имплантаты и другие имплантаты по поводу неоваскулярной глаукомы, контактные линзы, выделяющие лекарственные средства по поводу крыловидной плевы, шплинты по поводу неудачной дакроцисториностомии, контактные линзы, выделяющие лекарственные средства по поводу неоваскуляризации роговицы, имплантаты по пводу диабетической ретинопатии, контактные линзы, выделяющие лекарственные средства по поводу трансплантатов роговицы с высоким риском); оториноларингологические устройства (например, имплантаты косточек, шплинты или стенты евстахиевых труб по поводу экссудативного отита или хронического отита в качестве альтернативы дренажам через барабанную перепонку); имплантаты пластической хирургии (например, предотвращение фиброзной контрактуры в ответ на имплантаты молочной железы, содержащие гель или солевой раствор, при доступах под грудной мышцей или под железой или после мастэктомии, или имплантаты подбородка) и ортопедические имплантаты (например, цементированные ортопедические протезы).
Имплантаты и другие хирургические или медицинские устройства могут быть покрыты (или приспособлены высвобождать другим образом) композициями настоящего изобретения различными способами, включая, например: (а) прямой фиксацией к имплантату или устройству соединения или композиции изобретения (например, или напылением пленки полимера/лекарственного средства на имплантат или устройство или погружением имплантата или устройства в раствор полимера/лекарственного средства или другим ковалентным или нековалентным средством); (b) покрытием имплантата или устройства веществом, таким как гидрогель, который в свою очередь должен абсорбировать соединение или композицию изобретения; (с) вплетением нити, покрытой соединением или композицией изобретения (или самого полимера, внедренного в нить), в имплантат или устройство; (d) вставлением имплантата или устройства во втулку или сетку, которая состоит или покрыта соединением или композицией изобретения; (е) конструированием самого имплантата или устройства соединением или композицией изобретения; или (f) приспособлением имплантата или устройства высвобождать соединение изобретения другим образом. В некоторых вариантах реализации композиция должна прочно прикрепиться к имплантату или устройству во время хранения и во время введения. Соединение или композиция изобретения также предпочтительно не должны разлагаться во время хранения перед введением или при согревании до температуры тела после введения внутрь тела (если это требуется). Кроме того, они должны предпочтительно покрывать имплантат или устройство гладко и равномерно, в то же самое время не изменяя контур стента. В пределах предпочтительных вариантов реализации изобретения имплантат или устройство изобретения должно обеспечить равномерное, прогнозируемое, продолжительное высвобождение соединения или композиции изобретения в ткань, окружающую имплантат или устройство, как только оно было размещено. Для сосудистых стентов в дополнение к указанным выше свойствам композиция не должна делать стент тромбогенным (вызывая образование сгустков крови), или вызывать значительную турбулентность потоку крови (более чем, как можно было ожидать, вызвал бы сам стент, если бы не был покрыт).
В случае стентов можно разработать разнообразные стенты для содержания и/или высвобождения соединений или композиций изобретения, раскрытых в описании, включая пищеводные стенты, желудочно-кишечные стенты, сосудистые стенты, желчные стенты, толстокишечные стенты, панкреатические стенты, мочеточниковые и уретральные стенты, слезные стенты, стенты евстахиевых труб, стенты фаллопиевых труб и трахеальные/бронхиальные стенты (см., например, патент США № 6515016, полное содержание которого включено в описание в качестве ссылки). Стенты можно легко получить из коммерческих источников или сконструировать в соответствии с хорошо известными методиками. Репрезентативные примеры стентов включают стенты, описанные в патенте США № 4768523, озаглавленном «Гидрогелевый клей»; в патенте США № 4776337, озаглавленном «Расширяемый внутрипросветный трансплантат и способ и устройство для имплантации расширяемого внутрипросветного трансплантата»; в патенте США № 5041126, озаглавленном «Эндоваскулярный стент и устройство доставки»; в патенте США № 5052998, озаглавленном «Имплантируемый стент и способ применения»; в патенте США № 5064435, озаглавленном «Самостоятельно расширяющийся стент, имеющий стабильную осевую длину»; в патенте США № 5089606, озаглавленном «Нерастворимая в воде пена из полисахаридного гидрогеля для медицинских способов применения»; в патенте США № 5147370, озаглавленном «Нитиноловый стент для полых каналов тела»; в патенте США № 5176626, озаглавленном «Имплатируемый стент»; в патенте США № 5213580, озаглавленном «Способ внутрипросветной герметизации биологически разлагаемым полимером» и в патенте США № 5328471, озаглавленном «Способ и устройство для лечения очагового заболевания в полых трубчатых органах и других тканевых просветах».
Как обсуждено выше, стент, покрытый (или приспособленный высвобождать другим образом) композициями настоящего изобретения, можно использовать для устранения обструкции сосудов и предотвращения рестеноза и/или снижения частоты рестеноза. В пределах других аспектов настоящего изобретения стенты, покрытые (или приспособленные высвобождать другим образом) композициями настоящего изобретения, представлены для расширения просвета канала тела. В частности, стент, имеющий в целом трубчатую структуру и поверхность, покрытую (или приспособленную высвобождать другим образом) соединением или композицией настоящего изобретения, можно ввести в канал, так что канал расширяется. В некоторых вариантах реализации стент, покрытый (или приспособленный высвобождать другим образом) композициями настоящего изобретения, можно использовать для устранения обструкции желчных протоков, желудочно-кишечного тракта, пищевода, трахеи/бронхов, уретры или сосудов.
В другом аспекте изобретения представлены способы лечения рака, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как описано в описании, нуждающемуся в нем индивидууму. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения можно использовать для лечения солидных и несолидных опухолей. Следует понимать, что соединения и композиции в соответствии со способом настоящего изобретения можно вводить с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения рака. Таким образом, используемое в описании выражение «эффективное количество» относится к количеству средства, достаточному для уничтожения или ингибирования роста опухолевых клеток, или относится к количеству, достаточному для уменьшения роста опухолевых клеток. Точное требуемое количество будет варьировать от индивидуума к индивидууму в зависимости от вида, возраста и общего состояния индивидуума, тяжести инфекции, конкретного противоракового средства, способа его введения и им подобных факторов. Соединения изобретения предпочтительно составлены в стандартные лекарственные формы для легкости введения и однородности дозировки. Используемое в описании выражение «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретной единице терапевтического средства, целесообразной для подлежащего лечению пациента. Однако следует понимать, что общее суточное использование соединений и композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом в пределах диапазона здравого медицинского суждения. Определенный уровень терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от различных факторов, включая подлежащее лечению расстройство и тяжесть расстройства; активность определенного используемого соединения; определенной используемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона питания пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения определенного используемого соединения; длительности лечения; препаратов, применяемых в комбинации или одновременно с определенным используемым соединением и подобных факторов, хорошо известных в медицинских областях (см., например, Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, которая полностью включена в описание в качестве ссылки).
В некоторых вариантах реализации представлены способы применения имплантатов и других хирургических или медицинских устройств изобретения, покрытых (или приспособленных высвобождать другим образом) соединениями и композициями настоящего изобретения. В некоторых вариантах реализации представлены способы предотвращения рестеноза, включающие введение стента в закупоренный кровеносный сосуд, причем стент имеет в целом трубчатую структуру, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) соединением или композицией изобретения так, что обструкция устраняется, и соединение или композиция изобретения доставляется в количествах, эффективных для предотвращения рестеноза и/или снижения частоты рестеноза. В других вариантах реализации представлены способы предотвращения рестеноза, включающие введение стента в закупоренный кровеносный сосуд, причем стент имеет в целом трубчатую структуру, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) соединением или композицией изобретения так, что обструкция устраняется и соединение или композиция изобретения доставляется в количествах, эффективных для ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток.
В объеме других аспектов настоящего изобретения представлены способы для расширения просвета канала тела, включающие введение стента в канал, причем стент имеет в целом трубчатую структуру, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) соединением или композицией изобретения так, что канал расширяется. В некоторых вариантах реализации просвет канала тела расширяется для устранения обструкции желчных протоков, желудочно-кишечного тракта, пищевода, трахеи/бронхов, уретры и/или сосудов.
В некоторых вариантах реализации представлены способы для устранения обструкции желчных протоков, включающие введение желчного стента в желчный канал, причем стент имеет в целом трубчатую структуру, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) соединением или композицией изобретения так, что устраняется обструкция желчных протоков. Вкратце, разрастание опухоли общего желчного протока приводит к прогрессирующей холестатической желтухе, которая несовместима с жизнью. В целом желчная система, которая выводит желчь из печени в 12-перстную кишку, чаще всего закупоривается (1) опухолью, составленной из клеток желчных протоков (холангиокарцинома), (2) опухолью, которая внедряется в желчный проток (например, панкреатическая карцинома) или (3) опухолью, которая оказывает внешнее давление и сдавливает желчный проток (например, увеличенные лимфоузлы). И первичные опухоли желчных протоков, а также другие опухоли, которые вызывают сдавливание дерева желчных протоков, можно лечить с использованием стентов. Имплантаты и другие хирургические или медицинские устройства можно покрыть (или приспособить высвобождать другим образом) композициями настоящего изобретения. Одним примером первичных опухолей желчных протоков являются аденокарциномы (которые также называют опухолями Клацкина, когда их обнаруживают у бифуркации общего печеночного протока). Указанные опухоли также именуют карциномами желчных протоков, холедохолангиокарциномами или аденокарциномами желчевыводящей системы. Доброкачественные опухоли, которые поражают желчный проток (например, аденома желчевыводящей системы) и в редких случаях плоскоклеточные карциномы желчного протока и аденокарциномы желчного пузыря могут также вызвать сдавливание дерева желчных протоков и поэтому привести к обструкции желчевыводящих путей. Сдавливание дерева желчных протоков чаще всего вызвано опухолями печени и поджелудочной железы, которые сдавливают и поэтому закупоривают протоки. Большинство опухолей из поджелудочной железы развиваются из клеток панкреатических протоков. Это форма рака с высокой летальностью (5% всех случаев смерти от рака; 26000 новых случаев в год в США) при среднем выживании 6 мес и частотой выживания в течение 1 года, составляющей только 10%. Когда указанные опухоли расположены в головке поджелудочной железы, они часто вызывают обструкцию желчных путей, и это в значительной степени снижает качество жизни пациента. Хотя все типы опухолей поджелудочной железы именуются «карциномой поджелудочной железы», имеются гистологические подтипы, включающие: аденокарциному, аденоквамозную карциному, цистаденокарциному и ацинозноклеточную карциному. Опухоли печени, как обсуждалось выше, могут также вызвать сдавливание дерева желчевыводящих путей и поэтому вызвать обструкцию желчных протоков.
В некоторых вариантах реализации стент желчного протока сначала вводят в желчный проток одним из нескольких путей: с верхнего конца введением иглы через брюшную стенку и через печень (чрескожная чреспеченочная холангиограмма или «РСТ»); с нижнего конца каннюлированием желчного протока через эндоскоп, введенный через ротовую полость, желудок и 12-перстную кишку (эндоскопическая ретроградная холангиограмма или «ERCP»; или прямым разрезом во время хирургической процедуры. В некоторых вариантах реализации исследование перед введением, РТС, ERCP или прямую визуализацию во время операции выполняют для определения соответствующего положения для введения стента. Затем направляющую проволоку проводят через поражение и по ней проводят катетер доставки для обеспечения возможности введения стента в его спавшемся виде. Если диагностическое исследование представляло собой РСТ, направляющую проволоку и катетер доставки вводят через брюшную стенку, тогда как если первоначальное исследование представляло собой ERCP, стент можно разместить через ротовую полость. Затем стент размещают под рентгенологическим, эндоскопическим или прямым визуальным контролем, принимая особые предосторожности для его точного размещения через сужение в желчном протоке. Затем катетер доставки удаляют, оставляя стент, стоящий в виде подпорки, которая удерживает желчный проток открытым. Дополнительную холангиограмму можно выполнить для подтверждения того, что стент размещен соответствующим образом.
В некоторых вариантах реализации представлены способы устранения обструкций пищевода, включающие введение пищеводного стента в пищевод, причем стент имеет в целом трубчатую структуру, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) соединением или композицией изобретения так, что устраняется обструкция пищевода. Вкратце, пищевод представляет собой полую трубку, которая транспортирует пищу и жидкости из ротовой полости в желудок. Рак пищевода или прорастание раковой опухолью, исходящей из соседних органов (например, рака желудка или легких) приводит к неспособности проглотить пищу или слюну. В некоторых вариантах реализации перед введением проводят исследование, обычно глоток бария или эндоскопию, для определения соответствующего положения для введения стента. Катетер или эндоскоп можно затем расположить через ротовую полость, и направляющую проволоку проводят через участок блока прохождения. Катетер для доставки стента проводят по направляющей проволоке под рентгенологическим или эндоскопическим контролем, и стент помещают точно через сужение в пищеводе. Можно использовать исследование после введения, обычно рентген после глотка бария, для подтверждения соответствующего расположения.
В некоторых вариантах реализации представлены способы устранения обструкций толстой кишки, включающие введение толстокишечного стента в толстую кишку, причем стент имеет в целом трубчатую структуру, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) соединением или композицией изобретения так, что устраняется обструкция толстой кишки. Вкратце, толстая кишка представляет собой полую трубку, которая транспортирует пищу и материалы отходов из тонкой кишки к анальному отверстию. Рак прямой кишки и/или толстой кишки или прорастание раковой опухолью, исходящей из соседних органов (например, рака матки, яичников, мочевого пузыря) приводит к неспособности изгнать фекалии из кишечника. В некоторых вариантах реализации перед введением проводят исследование, обычно бариевую клизму или колоноскопию, для определения соответствующего положения для введения стента. Катетер или эндоскоп можно затем расположить через анальное отверстие, и направляющую проволоку проводят через участок блока прохождения. Катетер для доставки стента проводят по направляющей проволоке под рентгенологическим или эндоскопическим контролем и стент помещают точно через сужение в толстой кишке или прямой кишке. Можно использовать исследование после введения, обычно рентген с бариевой клизмой, для подтверждения соответствующего расположения.
В некоторых вариантах реализации представлены способы устранения обструкций трахеи/бронхов, включающие введение трахеального/бронхиального стента в трахею или бронхи, причем стент имеет в целом трубчатую структуру, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) соединением или композицией изобретения так, что устраняется обструкция трахеи/бронхов. Вкратце, трахея и бронхи представляют собой трубки, которые несут воздух из ротовой полости и носа в легкие. Блокада трахеи раком, прорастание раковой опухолью, исходящей из соседних органов (например, рака легких) или коллапс трахеи или бронхов вследствие хондромаляции (ослабления хрящевых колец) приводит к неспособности дышать. В некоторых вариантах реализации перед введением проводят исследование, обычно эндоскопию, для определения соответствующего положения для введения стента. Катетер или эндоскоп затем размещают через ротовую полость и направляющую проволоку проводят через участок блока прохождения. Катетер для доставки стента затем проводят по направляющей проволоке для обеспечения возможности введения спавшегося стента. Стент помещают под рентгенологическим или эндоскопическим контролем для размещения его точно через сужение. Катетер для доставки можно затем удалить, оставляя стент, стоящий сам по себе в виде подпорки. Можно использовать исследование после введения, обычно бронхоскопию, для подтверждения соответствующего расположения.
В некоторых вариантах реализации представлены способы устранения обструкций уретры, включающие введение уретрального стента в уретру, причем стент имеет в целом трубчатую структуру, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) соединением или композицией изобретения так, что устраняется обструкция уретры. Вкратце, уретра представляет собой трубку, которая дренирует мочевой пузырь через половой член. Внешнее сужение уретры при ее прохождении через предстательную железу вследствие гипертрофии предстательной железы происходит по существу у каждого мужчины в возрасте старше 60 лет и вызывает прогрессирующее затруднение мочеиспускания. В некоторых вариантах реализации перед введением проводят исследование, сначала обычно эндоскопию или уретрограмму, для определения соответствующего положения для введения стента, которое находится выше наружного сфинктера уретры на нижнем конце и близко к одному уровню с шейкой мочевого пузыря на верхнем конце. Затем эндоскоп или катетер располагается через отверстие в половом члене, и направляющую проволоку проводят в мочевой пузырь. Катетер для доставки стента затем проводят по направляющей проволоке для обеспечения возможности введения стента. Катетер для доставки затем удаляют и стент расширяется на место. Можно использовать исследование после введения, обычно эндоскопию или ретроградную уретрограмму, для подтверждения соответствующего расположения.
В некоторых вариантах реализации представлены способы устранения обструкций сосудов, включающие введение сосудистого стента в кровеносный сосуд, причем стент имеет в целом трубчатую структуру, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) соединением или композицией изобретения так, что устраняется обструкция сосуда. Вкратце, стенты можно разместить в широком множестве кровеносных сосудов, и артерий, и вен, для предотвращения рецидивирующего стеноза в участке неудачных ангипластических вмешательств, для лечения сужений, которое по всей вероятности будет неудачным при лечении ангиопластикой, и для лечения послеоперационных сужений (например, стеноз трансплантатов для гемодиализа). Подходящие участки включают, но не ограничиваются, подвздошные, почечные и коронарные артерии, верхнюю полую вену и трансплантаты для гемодиализа. В некоторых вариантах реализации сначала выполняют ангиографию для определения локализации участка для размещения стента. Это обычно осуществляется инъекцией рентгеноконтрастного вещества через катетер, введенный в артерию или вену при проведении рентгенографии. Затем или чрескожно, или посредством операции катетер можно ввести в бедренную артерию, плечевую артерию, бедренную вену или плечевую вену и продвинуть в соответствующий кровеносный сосуд направлением его в сосудистой системе под флюороскопическим контролем. Затем стент можно расположить через сосудистый стеноз. Можно также использовать ангиограмму после введения для подтверждения соответствующего размещения.
Кроме того, после составления композиции с соответствующим фармацевтически приемлемым носителем в желательной дозировке фармацевтическую композицию данного изобретения можно ввести людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, внутрицистернально, внутривлагалищно, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде орального или назального аэрозоля или подобными им путями в зависимости от тяжести подвергаемой лечению инфекции. В некоторых вариантах реализации соединения изобретения можно вводить при уровнях дозировки от около 0,001 мг/кг до около 50 мг/кг, от около 0,01 мг/кг до около 25 мг/кг, или от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг массы тела индивидуума в 1 день, 1 или более раз/день, для получения желательного терапевтического эффекта. Следует также понимать, что индивидууму можно вводить дозировки меньше чем 0,001 мг/кг и больше чем 50 мг/кг (например, 50-100 мг/кг). В некоторых вариантах реализации соединения вводят перорально или парентерально.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль. 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, масло семян хлопка, арахисовое, кукурузное, семенное, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, ароматизирующие агенты и отдушки.
Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, можно составить в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера по Фармакопее США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные фиксированные масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для указанной цели можно использовать любое мягкое фиксированное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются при приготовлении инъецируемых препаратов.
Инъецируемые композиции можно стерилизовать, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих агентов в виде стерильных солидных композиций, которые можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед использованием.
Для продления эффекта препарата часто желательно замедлить всасывание препарата из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить использованием жидкой суспензии или кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания препарата затем зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. Альтернативно, отсроченное всасывание парентерально введенной лекарственной формы достигается растворением или суспендированием препарата в масляном носителе. Инъецируемые депо формы изготавливают формированием микроинкапсулярных матриц препарата в биологически разлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения между препаратом и полимером и природы конкретного используемого полимера можно регулировать скорость высвобождения препарата. Примеры других биологически разлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо инъецируемые композиции также получают захватом препарата в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить смешиванием соединений данного изобретения с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при окружающей температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в полости прямой кишки или влагалища и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнители или агенты для увеличения объема, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, b) связывающие агенты, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация, с) увлажнители, такие как глицерин, d) разрыхляющие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин, f) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония, g) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) поглотители, такие как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать агенты, придающие буферные свойства.
Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и им подобные. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как растворяющиеся в кишечнике покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, и могут также состоять только из композиции, которая высвобождает активный ингредиент (ингредиенты), или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно отсроченным образом. Примеры внедренных в носитель композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и им подобные.
Активные соединения могут также представлять собой микро-инкапсулированную форму с одним или более эксципиентами, как отмечено выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как растворяющиеся в кишечнике покрытия, покрытия, регулирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза и крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать, как это обычно практикуется, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например смазывающие агенты для таблетирования и другие вспомогательные средства таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать агенты, придающие буферные свойства. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, и могут также состоять только из композиции, которая высвобождает активный ингредиент (ингредиенты), или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно отсроченным образом. Примеры внедренных в носитель композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения данного изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, аэрозоли, ингаляционные композиции или накладки. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, как может потребоваться. Глазная композиция, ушные капли и глазные капли также предусмотрены как находящиеся в пределах диапазона данного изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных накладок, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения регулируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы изготавливают растворением или диспергированием соединения в соответствующей среде. Агенты, усиливающие всасывание, можно также использовать для увеличения тока соединения через кожу. Скорость можно регулировать или предоставлением мембраны, регулирующей скорость, или диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Следует также понимать, что соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения можно составить и использовать в способах комбинированного лечения, то есть соединения и фармацевтические композиции можно составлять или вводить одновременно с одним или более других желательных терапевтических средств или медицинских процедур, перед ними или после них. Определенная комбинация способов лечения (терапевтические средства или процедуры) для использования в режиме комбинации должна учитывать совместимость желательных терапевтических средств и/или процедур и желательного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут. Следует также понимать, что используемые способы лечения могут достичь желательного эффекта по поводу одного и того же расстройства (например, соединение изобретения можно ввести одновременно с другим противораковым средством), или они могут достичь различных эффектов (например, устранение побочных эффектов). Например, другие способы лечения или противораковые средства, которые можно использовать в комбинации с противораковыми средствами настоящего изобретения, включают хирургию, лучевую терапию (в качестве нескольких примеров, γ-облучение, лучевую терапию пучком нейтронных лучей, лучевую терапию пучком электронных лучей, протонную терапию, брахитерапию и системное введение радиоактивных изотопов), эндокринную терапию, модификаторы биологической реакции (в качестве нескольких примеров, интерфероны, интерлейкины и факторы опухолевого некроза (TNF), гипертермию и криотерапию, агенты для ослабления любых побочных эффектов (например, противорвотные средства) и другие утвержденные химиотерапевтические препараты, включая, но не ограничиваясь, алкилирующие препараты (мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид), антиметаболиты (метотрексат), антагонисты пурина и антагонисты пиримидина (6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитарабил, гемцитабин), яды, действующие на нервные веретена (винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел), подофиллотоксины (этопозид, иринотекан, топотекан), антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин), нитрозомочевины (кармустин, ломустин), неорганические ионы (цисплатин, карбоплатин), ферменты (аспарагиназа) и гормоны (тамоксифен, лейпролид, флутамид и мегестрол), в качестве нескольких примеров. Более обширное обсуждение современных способов лечения рака представлено в публикации The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, полное содержание которой включено в описание в качестве ссылки. Перечень утвержденных Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) онкологических препаратов также представлен на сайте Национального института рака (NCI) в (www.nci.nih.gov) и сайте FDA (www.fda.gov/cancer/cder/druglistframe - см. приложение А).
В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции настоящего изобретения, кроме того, включают один или более дополнительных терапевтически активных ингредиентов (например, химиотерапевтических и/или паллиативных). В целях изобретения термин «паллиативное» относится к лечению, которое сосредоточено на облегчении симптомов заболевания и/или побочных эффектов схемы лечения, но не является излечивающим. Например, паллиативное лечение охватывает обезболивающие средства, лекарственные средства против тошноты. Кроме того, и химиотерапия, и лучевая терапия, и хирургия могут использоваться паллиативно (то есть для уменьшения симптомов без излечения; например, для уменьшения размеров опухолей и снижения давления, кровотечения, боли и других симптомов рака).
Лечебные наборы
В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к набору для удобного и эффективного осуществления способов в соответствии с настоящим изобретением. В целом фармацевтическая упаковка или набор включает один или более контейнеров, заполненных одним или более ингредиентов фармацевтических композиций изобретения. Такие наборы специально приспособлены для доставки твердых пероральных форм, таких как таблетки или капсулы. Такой набор предпочтительно включает ряд стандартных дозировок и может также включать карточку, имеющую дозировки, ориентированные в порядке их предполагаемого применения. При желании может быть предоставлено вспомогательное средство памяти, например, в форме цифр, букв или других отметок или с календарным вкладышем, обозначающим дни на графике лечения, в которые можно вводить дозировки. Альтернативно дозировки плацебо или кальциевые пищевые добавки или в форме, аналогичной или отличающейся от дозировок фармацевтических композиций, могут быть включены для обеспечения набора, в котором дозировку принимают ежедневно. Необязательно в сочетании с таким контейнером (контейнерами) может быть уведомление в форме предписания правительственного агентства, регулирующего производство, применение или продажу фармацевтических изделий, причем уведомление отражает утверждение агентством изготовления, применения или продажи для введения людям.
Эквиваленты
Репрезентативные примеры, которые следуют, предназначены помочь проиллюстрировать изобретение и не предназначены или не должны рассматриваться как ограничивающие диапазон изобретения. Действительно, различные модификации изобретения и многие его дальнейшие варианты реализации в дополнение к тем, которые показаны и описаны в описании, станут очевидными для специалистов в данной области из полного содержания данного документа, включая примеры, которые следуют, и ссылки на научную и патентную литературу, приведенные в описании. Кроме того, следует понимать, что содержание указанных приведенных ссылок включено в описание в качестве ссылки для содействия иллюстрации уровня техники.
Следующие примеры содержат важную дополнительную информацию, иллюстрацию и руководство, которые можно приспособить к практике данного изобретения в его различных вариантах реализации и его эквивалентах.
Примеры
У практикующего специалиста есть достаточно укоренившаяся литература пептидной химии, из которой можно почерпнуть содержащуюся в ней информацию, для руководства по стратегиям синтеза, защитным группам и другим материалам и способам, которые можно использовать для синтеза соединений данного изобретения.
Различные представленные в описании ссылки предоставляют полезную базовую информацию по получению соединений, аналогичных соединениям изобретения, описанным в описании, или релевантным промежуточным соединениям, а также информацию по составлению композиций, видам применения и введения таких соединений, которые могут представлять интерес.
Кроме того, практикующий специалист направляется к определенному руководству и примерам, представленным в данном документе, относящимся к различным иллюстративным соединениям и их промежуточным соединениям.
Соединения данного изобретения и их получение можно дополнительно понять по примерам, которые иллюстрируют некоторые из способов, которыми данные соединения получают или применяют. Однако следует понимать, что данные примеры не ограничивают изобретение. Считается, что изменения изобретения, которые неизвестны или будут разработаны в дальнейшем, подпадают под диапазон настоящего изобретения, как описано в описании и как в описании далее заявлено.
В соответствии с настоящим изобретением можно использовать любые доступные методики для изготовления или получения соединений изобретения или композиций, включающих их. Например, можно использовать различные способы синтеза в фазе раствора, такие как способы, подробно обсужденные ниже. Альтернативно или дополнительно соединения изобретения можно получить с использованием любой из различных комбинированных методик, параллельного синтеза и/или способов синтеза в твердой фазе, известных в данной области.
Как описано ниже, следует понимать, что множество соединений изобретения можно синтезировать в соответствии с описанными в описании способами. Исходные материалы и реагенты, используемые при получении указанных соединений, или имеются у поставщиков в торговую сеть, таких как Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), или их получают способом, хорошо известным среднему специалисту в данной области, следуя процедурам, описанным в таких ссылках как Fieser and Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vols 1-17, John Wiley и Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vols. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vols 1-40, John Wiley и Sons, New York, NY, 1991; March 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5th ed. John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock 1990, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2nd ed. VCH Publishers. Указанные схемы являются просто иллюстративными некоторых способов, которыми можно синтезировать соединения данного изобретения, и в них можно внести различные модификации данных схем, которые будут предложены среднему специалисту в данной области, имеющему отношение к данному описанию.
Исходные материалы, промежуточные соединения и соединения данного изобретения можно выделить и очистить с использованием обычных методик, включая фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и им подобные. Их можно охарактеризовать с использованием обычных способов, включая физические константы и спектральные данные.
Некоторые иллюстративные соединения изобретения перечислены ниже и обозначены указанным номером соединения.
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Общие процедуры реакций :
Если нет конкретных указаний, реакционные смеси перемешивали с использованием бруска мешалки с магнитным приводом. Инертная атмосфера относится или к сухому аргону, или к сухому азоту. Реакции контролировали или тонкослойной хроматографией (ТСХ), протонным ядерным магнитным резонансом, или высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) подходящим образом полученного образца реакционной смеси.
Ниже перечислены аббревиатуры, используемые для некоторых обычных органических реагентов, указанных в описании:
  BOC или BOC2O: Дикарбонат ди-трет-бутила
  СМС: 1-циклогексил-3-(2-морфолинэтил)карбодиимид
    Мето-пара-толуолсульфонат
  DCM: Дихлорметан
  DEPC: Диэтилфосфорилцианид (диэтилцианофосфонат)
  DIBAL: Гидрид диизобутилалюминия
  DIEA: Диизопропилэтиламин
  DMF: N,N-диметилформамид
  DMSO: Диметилсульфоксид
  Простой эфир: Простой диэтиловый эфир
  HBTU: Гексафторфосфат О-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N,N-тетраметилурония
  HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол
  LAH: Гидрид литийалюминия
  MSA: Метансульфоновая кислота
  NMM: N-метилморфолин
  TBME: Простой трет-бутилметиловый эфир
  TFA: Трифторуксусная кислота
  THF: Тетрагидрофуран
  TMEDA: Тетраметилэтилендиамин
Общие процедуры обработки :
Если нет конкретных указаний, реакционные смеси охлаждали до комнатной температуры или ниже, затем реакцию гасили при необходимости или водой, или насыщенным водным раствором хлорида аммония. Желательные продукты экстрагировали распределением между водой и подходящим не смешиваемым с водой растворителем (например, этилацетатом, дихлорметаном, простым диэтиловым эфиром). Желательные продукты, содержащие экстракты, промывали соответствующим образом водой, а затем насыщенным соляным раствором. В случаях, когда предполагалось, что продукт, содержащий экстракт, содержал остаточные окислители, экстракт промывали 10% раствором тиофосфата натрия в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия перед указанной выше процедурой промывания. В случаях, когда предполагалось, что продукт, содержащий экстракт, содержал остаточные кислоты, экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия перед указанной выше процедурой промывания (за исключением тех случаев, когда сам желательный продукт имел кислотный характер). В случаях, когда предполагалось, что продукт, содержащий экстракт, содержал остаточные основания, экстракт промывали 10% водным раствором лимонной кислоты перед указанной выше процедурой промывания (за исключением тех случаев, когда сам желательный продукт имел основный характер). После промывания желательный продукт, содержащий экстракты, сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали. Неочищенные продукты затем выделяли удалением растворителем (растворителями) роторным выпариванием под пониженным давлением при соответствующей температуре (в целом, менее чем 45°С).
В случаях, когда оксид трифенилфосфина был основным побочным продуктом реакции, реакционную смесь добавляли непосредственно в большой объем тщательно перемешиваемого гексана. Полученный осадок оксида трифенилфосфина удаляли фильтрацией и фильтрат обрабатывали обычным образом.
Общие процедуры очистки :
Хроматографическая очистка относится или к колоночной флэш-хроматографии на двуокиси кремния с использованием одного растворителя или смешенного растворителя в качестве элюента или ВЭЖХ на колонке С18. Подходящим образом желательный продукт, содержащий элюированные соединения, объединяли и концентрировали при пониженном давлении при соответствующей температуре (в целом менее чем 45°С) до постоянной массы. Конечные соединения получали для биологического тестирования или а) растворенными в 50% водном ацетонитриле, отфильтрованном и перенесенном во флакончики, затем лиофилизированном в высоком вакууме; или b) растворенными в метаноле, отфильтрованном и перенесенном во флакончики, затем концентрированном досуха с использованием центрифужного вакуумного испарителя.
Пример 1: Получение сложных аминовых эфиров 18, аминокислот 20 и аминамидов 23
Figure 00000185
Получение соединения 13
Figure 00000186
К раствору соединения 12 (205 мг) в ДМФА (3,8 мл) при комнатной температуре добавляли (S)-N-Boc-неофенилаланин (6) (140 мг), NMM (0,30 мл), HOAt (0,124 г) и СМС (1,16 г). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дала соединение 13 (153 мг, 61%).
Получение соединения 14
Figure 00000187
К раствору соединения 13 (153 мг) в метаноле (20 мл) при 0°С порциями добавляли боргидрид натрия (3,18 г) при встряхивании в течение 3-х дней. Температуру реакционной смеси поддерживали в диапазоне от 0 до 5°С. В случае когда реакционная смесь превращалась в отвердевшую массу, для облегчения перемешивания к реакционной смеси добавляли ТГФ. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, затем повторно охлаждали до 0°С и обрабатывали обычным образом для получения соединения 14 (140 мг, 96%).
Получение соединения 15
Figure 00000188
К раствору соединения 14 (50 мг) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляли перйодинан Десса Мартина (204 мг) одной порцией. Полученную суспензию энергично перемешивали в течение 4,5 ч. Водная обработка дала неочищенное соединение 15 (50 мг), которое немедленно использовали на следующей стадии без очистки.
Общая процедура получения сложных аминовых эфиров 18
Figure 00000189
К раствору соединения 15 (1 эквивалент) в подходящем объеме 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре добавляли молекулярные сита 4Å (дробленые и высушенные) (масса, равная массе гидрохлорида амина). Подходящим образом выбранный гидрохлорид амина (16) (10 эквивалентов) добавляли при энергичном перемешивании с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (1,5 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивали при соответствующей температуре (20°-50°С) до тех пор, пока соединение 15 не было израсходовано в удовлетворительной степени. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дали соответствующий N-Boc сложный аминовый эфир 17. Снятие защиты N-Boc части в подходящих условиях дало бы соответствующий незащищенный амин 18.
Общая процедура получения аминокислот 20
Figure 00000190
К раствору сложного аминового эфира 17 в подходящей смеси ТГФ и метанола добавляли 1М раствор гидроксида лития (10-50 эквивалентов). Когда N-Boc сложный аминовый эфир 17 гидролизировали до удовлетворительной степени, реакционную смесь подвергали водной обработке. N-Boc аминокислоту 19 очищали хроматографически. Снятие защиты N-Boc части в подходящих условиях дало бы соответствующий незащищенный амин 20.
Общая процедура получения амидов аминов 23
Figure 00000191
К раствору N-Boc аминокислоты 19 в ДМФА при комнатной температуре добавляли NMM (20 эквивалентов). Добавляли подходящим образом выбранный гидрохлорид амина (21) (20 эквивалентов) с последующим добавлением DEPC (20 эквивалентов). Когда N-Boc аминокислота 19 вступила в реакцию в удовлетворительной степени, N-Boc амид амина 22 выделяли или прямой хроматографической очисткой реакционной смеси, или водной обработкой с последующей хроматографической очисткой. Снятие защиты N-Boc части в подходящих условиях дало бы соответствующий незащищенный амин 23.
Пример 2: Получение амидов N-ацетиламинов 27
Figure 00000192
Получение соединения 24
Figure 00000193
К раствору альдегида 13 (50 мг) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) при комнатной температуре добавляли молекулярные сита 4А (дробленые и высушенные) (50 мг). Гидрохлорид сложного глицинметилового эфира (120 мг) добавляли при энергичном перемешивании с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (205 мг). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дали соединение 24 (31 мг, 46%).
Получение соединения 25
Figure 00000194
К раствору соединения 24 (5,5 мг) в ДМФА (0,4 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (0,006 мл) с последующим добавлением уксусного ангидрида (0,004 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме досуха. Остаток растворяли в насыщенном HCl в метаноле (1 мл) и оставляли при комнатной температуре на 15 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для получения соединения 25 (4 мг, 90%).
Получение соединения 26
Figure 00000195
К раствору соединения 25 (3,35 мг) в метаноле (0,2 мл) добавляли 1 М раствор гидроксида лития (0,118 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Хроматографическая очистка с последующей обработкой метанольным HCl дали гидрохлорид соединения 26 (1,95 мг, 61%).
Общая процедура получения амидов N-ацетиламинов 27
Figure 00000196
К раствору соединения 26 (1 эквивалент) в ДМФА при комнатной температуре добавляли NMM (20 эквивалентов). Добавляли подходящим образом выбранный гидрохлорид амина (21) (20 эквивалентов) с последующим добавлением DEPC (20 эквивалентов). Когда соединение 26 вступило в реакцию в удовлетворительной степени, амид N-ацетиламина (27) выделяли прямой хроматографической очисткой реакционной смеси.
Пример 3: Получение соединения 33
Figure 00000197
Получение соединения 28
Figure 00000198
К раствору соединения 3b (1,94 г) в сухом ДХМ (20 мл) при 0°С в инертной атмосфере по каплям добавляли 1 М раствор DIBAL (32 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 час, затем по каплям добавляли метанол (4,4 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (8,8 мл). Добавляли ДХМ (200 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Фильтрация с последующей концентрацией в вакууме давали неочищенное соединение 28 (1,08 г, 65%).
Получение соединения 29
Figure 00000199
К раствору соединения 28 (207 мг) в ТГФ (5 мл) при 0°С в инертной атмосфере порциями добавляли гидрид натрия (60%, дисперсия в минеральном масле; 160 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, затем обрабатывали бромацетатом этила (0,47 мл). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дали промежуточное Вос соединение (185 мг, 67%). Промежуточное Вос соединение (139 мг) растворяли в этаноле (2 мл) и обрабатывали насыщенной HCl в этаноле (2 мл). Реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем концентрировали в вакууме досуха для получения соединения 29 (114 мг).
Получение соединения 30
Figure 00000200
К раствору соединения 29 (114 мг) в ДМФА (1,8 мл) при комнатной температуре добавляли (S)-N-Boc-трет-лейцин (4) (283 мг), NMM (0,135 мл), HOAt (56 мг) и СМС (518 мг). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дали промежуточное Вос соединение (42 мг, 22%). Промежуточное Вос соединение (42 мг) растворяли в насыщенной HCl в этаноле (5 мл) и держали при комнатной температуре в течение 10 мин. Концентрация в вакууме дала соединение 30 (37 мг).
Получение соединения 31
Figure 00000201
К раствору соединения 30 (24 мг) в ДМФА (0,26 мл) при комнатной температуре добавляли (S)-N-Boc-неофенилаланин (6) (38 мг), NMM (0,014 мл), HOAt (8,3 мг) и СМС (52 мг). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дали промежуточное Вос соединение (38 мг, 64%). Промежуточное Вос соединение (38 мг) растворяли в насыщенной HCl в этаноле (5 мл) и выдерживали при комнатной температуре в течение 10 мин. Концентрация в вакууме дала соединение 31 в виде соли HCl.
Получение соединения 32
Figure 00000202
К раствору соединения 31 (4 мг) в этаноле (2 мл) обрабатывали 1 М гидроксидом лития (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дали соединение 32 (2,9 мг, 76%).
Получение соединения 33
Figure 00000203
К раствору соединения 32 (1,9 мг) в ДМФА (70 мкл) при комнатной температуре добавляли NMM (3,8 мкл), пирролидин (2,8 мкл) и DEPC (5,2 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь хроматографически очищали для получения соединения 33 (1,2 мг, 58%).
Пример 4: Получение сложных аминовых эфиров 42, аминокислот 43 и амидов аминов 45
Figure 00000204
Получение соединения 39
Figure 00000205
К раствору соединения 12 (1,25 г) в ДМФА (21 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид (R)-N-метилпипеколина (38) (0,38 г), NMM (1,4 мл), HOAt (0,575 г) и СМС (5,37 г). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Водная обработка дала соединение 39 (0,511, 63%).
Получение соединения 40
Figure 00000206
К раствору соединения 39 (0,8 г) в метаноле (8 мл) при 0°С порциями добавляли боргидрид натрия (7,9 г) в течение 3-х дней. Температуру реакционной смеси поддерживали на уровне от 0° до 5°С. В случае когда реакционная смесь превращалась в отвердевшую массу, для облегчения перемешивания добавляли ТГФ. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, затем повторно охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водная обработка дала соединение 40.
Получение соединения 41
Figure 00000207
К раствору соединения 40 (50 мг) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляли перйодинан Десса Мартина (225 мг) одной порцией. Полученную суспензию энергично перемешивали в течение 4 ч. Водная обработка дала неочищенное соединение 41 (55 мг), которое немедленно использовали на следующей стадии без очистки.
Общая процедура получения N-концевых N-гетероциклических сложных аминовых эфиров 42
Figure 00000208
К раствору соединения 41 (300 мг) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) при комнатной температуре добавляли молекулярные сита 4Å (дробленые и высушенные) (1,5 г). Добавляли гидрохлорид сложного эфира аминокислоты (16) (10 эквивалентов) и реакционную смесь энергично перемешивали ~10 мин. Триацетоксиборгидрид натрия (290 мг) добавляли одной порцией и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре. Когда соединение 41 было израсходовано в удовлетворительной степени, реакционную смесь подвергали водной обработке. N-концевые N-гетероциклические сложные аминовые эфиры 42 очищали хроматографически за исключением случаев, когда это не считали необходимым.
Общая процедура получения N-концевых N-гетероциклических аминокислот 43
Figure 00000209
К раствору N-концевых N-гетероциклических сложных аминовых эфиров (42) в подходящей смеси ТГФ и метанола добавляли 1 М раствор гидроксида лития (10-50 эквивалентов). Когда N-концевые N-гетероциклические сложные аминовые эфиры 42 были гидролизованы в удовлетворительной степени, реакционную смесь подвергали водной обработке. N-концевые N-гетероциклические аминокислоты 43 очищали хроматографически за исключением случаев, когда это не считали необходимым.
Общая процедура получения N-концевых N-гетероциклических амидов аминов 45
Figure 00000210
К раствору N-концевых N-гетероциклических сложных аминокислот 43 в ДМФА при комнатной температуре добавляли NMM (20 эквивалентов). Подходящим образом выбранный гидрохлорид амина (44) (20 эквивалентов) добавляли с последующим добавлением DEPC (20 эквивалентов). Когда N-концевая N-гетероциклическая аминокислота 43 была израсходована в удовлетворительной степени, N-концевой N-гетероциклический амид амина 45 выделяли или прямой хроматографической очисткой реакционной смеси или водной обработкой с последующей хроматографической очисткой.
Пример 5: Получение соединений 51 и 52
Figure 00000211
Этап 1: Получение соединения 49:
Figure 00000212
Получение соединения 47:
Figure 00000213
Процедура а.
Соединение 46 (1,0405 г, 4,4984 ммоль) растворяли в ДМФА (8,0 мл). Добавляли К2СО3 (0,6258 г, 4,5279 ммоль). Добавляли йодид метила (0,6 мл, 9,6379 ммоль). Молочную суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дней. Стандартная водная обработка дала сложный эфир 47 в виде бесцветного масла (1,0590 г, 96%).
Получение соединения 2:
Figure 00000214
Соединение 47 (0,9447 г, 3,8509 ммоль) растворяли в толуоле (15 мл) и раствор охлаждали до -78°С в атмосфере азота. DIBAL (6,0 мл, 6,00 ммоль, 1,0 М в гексанах) добавляли через шприц в течение 5 мин. Раствор перемешивали в течение 1 ч и реакцию гасили МеОН (1,0 мл) при -78°С. Баню удаляли и добавляли 5,0 мл насыщенного раствора калийнатрийтартрата. Смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч и фильтровали через целит. Фильтрат промывали Н2О и соляным раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали для получения соединения 2 (0,8413 г, 101%), достаточно чистого для следующего этапа.
Получение соединения 3b:
Figure 00000215
Соединение 2 (0,8413 г, 3,8509 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (5,0 мл) и добавляли (карбетоксиэтилиден)трифенилфосфоран (1,8212 г, 5,0254 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Раствор выпаривали и остаток разбавляли EtOAc (70 мл) и промывали Н2О (2×25 мл) и соляным раствором (25 мл) и сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением масла. Очистка флэш-хроматографией на SiO2 (FC) давала чистое соединение 3b (0,7863 г, 68%).
Получение соединения 48:
Figure 00000216
Соединение 3b (0,7863 г, 2,6262 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (1,0 мл) и добавляли триэтилсилан (0,460 г, 2,880 ммоль). Трифторуксусную кислоту (ТФУ) (2,5 мл) добавляли при комнатной температуре. Через 30 мин (полная реакция по данным ВЭЖХ) раствор выпаривали с получением твердого вещества (1,1307 г). Данное твердое вещество растворяли в CH3CN (приблизительно 10 мл) и добавляли 5,5 N HCl (2,4 мл, 13,2 ммоль). Выпаривание дало соль HCl, соединение 48 (0,618 г, 100%).
Получение соединения 5b:
Figure 00000217
Соединение 48 (0,390 г, 1,6543 ммоль), L-N-BOC-трет-бутилглицин (1,0106 г, 4,3694 ммоль), СМС (1,9704 г, 4,6518 ммоль), HOAt (0,5905 г, 4,3384 ммоль) и NMM (0,490 мл, 4,4567 ммоль) объединяли и добавляли ДМФА (4,0 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 25 ч. Раствор разбавляли EtOAc (70 мл) и промывали Н2О (2×25 мл), рН водной среды 7,2, с фосфатным буфером (25 мл), Н2О (25 мл) и соляным раствором (25 мл) и сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией с получением соединения 5b (0,4239 г, 62%).
Получение соединения 49:
Figure 00000218
Соединение 5b (0,1159 г, 0,2809 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (3,0 мл) и триэтилсилане (0,050 мл, 0,3130 ммоль). Трифторуксусную кислоту (ТФУ) (2,5 мл) добавляли при комнатной температуре. Через 30 мин (полная реакция по данным ВЭЖХ) раствор выпаривали с получением твердого вещества. Данное твердое вещество растворяли в CH3CN (приблизительно 5 мл) и добавляли 5,5 N HCl (0,3 мл, 1,65 ммоль). Выпаривание дало соль HCl, соединение 49 (0,0662 г, 100%).
Этап 2: Получение соединения 51:
Получение соединения 50:
Figure 00000219
Соединение 49 (0,0774 г, 0,2219 ммоль), (R)-N-метилпипеколин (0,0705 г, 0,3925 ммоль), СМС (0,1752 г, 0,4536 ммоль), HOAt (0,0344 г, 0,2527 ммоль) и NMM (0,063 мл, 0,5730 ммоль) объединяли и добавляли ДМФА (2,0 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч. Раствор очищали непосредственно обращенно-фазовой ВЭЖХ (ОФ ВЭЖХ) с получением соединения 50 (0,0989 г, 81%).
Получение соединения 51:
Figure 00000220
Соединение 50 (0,0989 г, 0,2086 ммоль) растворяли в 1:1 H2O/MeOH (14 мл) при комнатной температуре. Добавляли LiOH (0,0537 г, 2,2422 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре 19 ч. Раствор подкисляли 5,5 N HCl (0,50 мл) и очищали ОФ ВЭЖХ с получением соли ТФУ 11 (0,0978 г, 90%). Ее растворяли в CH3CN (приблизительно 5 мл) и обрабатывали 5,5 N HCl (приблизительно 1 мл, 5,5 ммоль) и выпаривали для получения соли HCl соединения 51 (0,0667 г, 72%).
Этап 2: Получение соединения 52:
Figure 00000221
Соединение 51 (0,0062 г, 0,0139 ммоль), гидрохлорид сложного L-пролинметилового эфира (0,0263 г, 0,1588 ммоль) растворяли в ДМФА (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. DEPC (0,017 мл, 0,1120 ммоль) добавляли через шприц. NMM (0,025 мл, 0,2274 ммоль) добавляли через шприц. Раствор перемешивали в течение ночи, реакцию гасили Н2О (1,0 мл) и очищали ОФ ВЭЖХ для получения соли ТФУ соединения 52. Ее растворяли в CH3CN (приблизительно 3 мл) и обрабатывали 5,5 N HCl (0,10 мл, 0,55 ммоль) и выпаривали для получения соли HCl соединения 52 (0,0078 г, 100%).
Пример 6: Получение соединения 62а
Figure 00000222
Получение соединения 54
Figure 00000223
К раствору 4-метилпиперидина (53) (600 мкл, 5,0 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Et3N (770 мкл, 5,5 ммоль) с последующим добавлением Boc2O (1,2 г, 5,5 ммоль) при 0°С. Через 15 мин реакционную смесь согревали до комнатной температуры и давали возможность перемешиваться в течение ночи. Затем реакционный раствор разбавляли Н2О и экстрагировали несколько раз простым эфиром. Эфирные экстракты объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 54 (926,5 мг) с количественным выходом в виде бесцветного масла.
Получение соединения 55
Figure 00000224
Раствор соединения 54 (926,5 мг, 5,0 ммоль) в Et2O (10,5 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали TMEDA (755 мкл, 5,0 ммоль) с последующим медленным добавлением 1,3 М раствора втор-бутиллития (4,6 мл, 6,0 ммоль) в циклогексане в течение 30-мин периода. Реакционный раствор затем согревали до -20°С и поддерживали при данной температуре в течение 30 мин, после чего раствор повторно охлаждали до -78°С и продували газообразной двуокисью углерода в течение 15 мин. Реакционный раствор затем медленно согревали до 0°С и выливали в двухфазную смесь 1 N HCl (100 мл) и EtOAc (50 мл). Реакционный раствор затем экстрагировали несколько раз EtOAc. Экстракты EtOAc объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 55 (1,07 г) при выходе 89% в виде бесцветного масла (смеси двух цис-энантиомеров).
Получение соединения 59а
Figure 00000225
К раствору соединения 55 (292 мг, 1,2 ммоль) в CH2Cl2 (2,4 мл) при 0°С добавляли ТФУ (2,4 мл). Через 15 мин реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме с получением соединения 59а (309 мг) с количественным выходом в виде светло-желтого масла.
Получение соединения 59b
Figure 00000226
Этап 1: Получение соединения 56
Figure 00000227
К раствору соединения 55 (780 мг, 3,2 ммоль) в ДМФА (6,4 мл) добавляли K2CO3 (663 мг, 4,8 ммоль) с последующим добавлением MeI (300 мкл, 4,8 ммоль). Реакционному раствору давали возможность перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли Н2О и экстрагировали несколько раз простым эфиром. Эфирные экстракты объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (4% EtOAc в гексанах) дала 535 мг (65%) соединения 56 в виде бесцветного масла.
Этап 2: Получение соединения 57
Figure 00000228
К раствору соединения 56 (463 мг, 1,8 ммоль) в МеОН (2,6 мл) добавляли 25 мас.% раствора NaOMe в MeOH (100 мкл). Раствору давали возможность перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли Н2О и экстрагировали несколько раз простым эфиром. Эфирные экстракты объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (4% EtOAc в гексанах) дала 363,6 мг (79%) рацемического соединения 57 в виде бесцветного масла.
Этап 3: Получение соединения 58
Figure 00000229
К раствору соединения 57 (360 мг, 1,4 ммоль) в смеси 2:1 Н2О (2,75 мл) и EtOH (5,50 мл) добавляли гранулы КОН (786 мг, 14 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь затем разбавляли Н2О и экстрагировали несколько раз простым эфиром. Эфирные экстракты объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 58 (341 мг) с количественным выходом в виде белого твердого вещества.
Этап 4: Получение соединения 59b
К раствору соединения 58 (292 мг, 1,2 ммоль) в CH2Cl2 (2,4 мл). Через 15 мин реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме с получением соединения 59b (309 мг) с количественным выходом в виде светло-желтого масла.
Получение соединений 60а и 60b
Figure 00000230
(60а и 60b)
К раствору соединения 59а (или 59b) (283 мг, 1,1 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Pd(OH)2 (75 мг) с последующим добавлением 37 мас.% раствора формальдегида в Н2О (300 мкл). Подавали газообразный Н2 (баллонное давление) и реакционной смеси дали возможность перемешиваться в атмосфере Н2 в течение ночи. Реакционный раствор затем фильтровали через слой целита и концентрировали с получением соединения 60а (или 60b) (173 мг) с количественным выходом в виде белого твердого вещества.
Получение соединений 61а и 61b
Figure 00000231
(61а и 61b)
К раствору соединений 60а и 60b (11,0 мг, 0,07 ммоль) в CH2Cl2 (350 мкл) добавляли HBTU (40 мг, 0,11 ммоль) и DIEA (37 мкл, 0,21 ммоль). Через 5 мин добавляли амин 49 (22,0 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (2% EtOH в CH2Cl2) дала 15,1 мг (96%) каждого диастереомера 61а и 61b в виде бесцветных масел.
Получение соединения 62а
Figure 00000232
К раствору диастереомера 61а (9,0 мг, 0,02 ммоль) в смеси 2:1 Н2О (80 мкл) и EtOH (160 мкл) добавляли LiOH·H2O (840 мг, 0,20 ммоль). Реакционному раствору давали возможность перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь затем подкисляли 1 N HCl до тех пор, пока рН не достигал 6,00. Раствор затем экстрагировали несколько раз CH2Cl2. Экстракты CH2Cl2 объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 62а (8,4 мг) с количественным выходом в виде белого твердого вещества.
Пример 7: Получение соединения 67b
Figure 00000233
Получение соединения 64
Figure 00000234
К суспензии L-пеницилламина (63) (300 мг, 2,0 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли бензальдегид (233 мг, 2,2 ммоль) с последующим добавлением бикарбоната натрия (336 мг, 4,0 ммоль). Смесь нагревали до кипячения в сосуде с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее подкисляли до рН 5 1N HCl и экстрагировали этилацетатом 3 раза. Органическую фазу концентрировали для получения желтого твердого вещества в виде неочищенного продукта 64 (469 мг, 99%).
Получение соединения 65
Figure 00000235
К раствору неочищенного 64 (47 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли водный 37% раствор формальдегида (49 мкл, 0,6 ммоль) с последующим добавлением NaBH4 (38 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После подкисления до рН 5 и экстрагирования этилацетатом органическую фазу сушили и концентрировали для получения неочищенного продукта 65 (67 мг, >100%).
Получение соединений 66а и 66b
Figure 00000236
К смеси 65 (29 мг, 0,115 ммоль), аминовой соли HCl 49 (15 мг, 0,043 ммоль), СМС (55 мг, 0,129 ммоль) и HOAt (3 мг, 0,022 ммоль) добавляли ДМФА (0,5 мл) с последующим добавлением NMM (6 мл, 0,055 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасили добавлением воды (0,5 мл) и метанола (0,5 мл). Продукты 66а (32%) и 60b (75%) получали после разделения ОФ ВЭЖХ (0-100% В через 30 мин. А: 5% MeCN+0,15% ТФУ в Н2О; В: 0,15% ТФУ в MeCN) и лиофилизации.
Получение соединения 67b
Figure 00000237
К раствору 66b (4 мг, 0,0073 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли водный LiOH (1 М, 0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч и подкисляли 1N HCl. Продукт 67b (2,79 мг, 74%) получали после очистки ОФ ВЭЖХ и лиофилизации.
Пример 8: Получение соединения 74
Figure 00000238
Получение соединения 69
Figure 00000239
К раствору диэтилглицина (68) (131 мг, 1,0 ммоль) в 1N NaOH (1,5 мл) добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (436 мг, 2,0 ммоль) в диоксане (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч. Ее подкисляли до рН 3 1N HCl и экстрагировали этилацетатом 3 раза. Органические фазы объединяли, сушили и концентрировали для получения неочищенного продукта 69 (135 мг, 58%).
Получение соединения 70
Figure 00000240
К раствору неочищенного 69 (135 мг, 0,58 ммоль) в MeOH (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавляли триметилсилилдиазометан (2 М в гексанах, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривание дало неочищенный продукт 70 (0,58 ммоль).
Получение соединения 71
Figure 00000241
К смеси гидрида натрия (160 мг 60%, 4 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли раствор соединения 70 (0,58 ммоль) в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением йодида метила (188 мкл, 3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Воду добавляли для гашения реакции. Продукт 71 (118 мг, 78% 2 этапа) экстрагировали этилацетатом и очищали флэш-хроматографией на колонке (двуокись кремния, этилацетат/гексаны).
Получение соединения 72
Figure 00000242
Раствор соединения 71 (118 мг, 0,46 ммоль) в концентрированной HCl (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Продукт 72 получали после выпаривания летучих веществ.
Получение соединения 73
Figure 00000243
К смеси соединения 72 (30 мг, 0,166 ммоль), соли HCl амина 49 (39 мг, 0,166 ммоль), СМС (141 мг, 0,332 ммоль) и HOAt (14 мг, 0,103 ммоль) добавляли ДМФА (1,5 мл) с последующим добавлением NMM (6 мл, 0,128 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасили добавлением воды (0,5 мл) и метанола (0,5 мл). Продукт 73 (27 мг, 34%) получали после разделения ОФ ВЭЖХ (0-100% В через 30 мин. А: 5% MeCN+0,15% ТФУ в H2O; B: 0,15% ТФУ в MtCN) и лиофилизации.
Получение соединения 74
Figure 00000244
К раствору соединения 73 (18 мг) в метаноле (0,5 мл) добавляли водный раствор LiOH (1 М, 0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч и затем подкисляли 1 N HCl. Продукт 74 (12,3 мг, 73%) получали после очистки ОФ ВЭЖХ и лиофилизации.
Пример 9: Получение соединения 78
Figure 00000245
Получение соединения 76
Figure 00000246
К раствору соединения 75 (123 мг) в сухом ДХМ (1 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляли по каплям 1 М раствор DIBAL (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем давали возможность согреться до 10°С, затем повторно охлаждали до 0°С. Метанол (0,22 мл) добавляли по каплям с последующим добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (0,44 мл). Добавляли ДХМ (20 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Фильтрация с последующей концентрацией в вакууме давала соединение 76 (73 мг, 65%).
Получение соединения 77
Figure 00000247
К раствору соединения 76 (3 мг) в ацетонитриле (0,6 мл) добавляли перйодинан Десса Мартина (3,1 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разводили простым диэтиловым эфиром (2 мл). Полученную суспензию фильтровали через шприцевой политетрафторэтиленовый фильтр с размером пор 0,25 мкм и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 77 (4 мг).
Получение соединения 78
Figure 00000248
К раствору соединения 77 (3 мг) в ДХМ (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли этилкарбэтоксиметилидентрифенилфосфоран (21 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме досуха. Хроматографическая очистка дала соединение 78 (1,48 мг, 44%).
Пример 10: Получение соединения 81
Figure 00000249
Получение соединения 79
Figure 00000250
К раствору соединения 7b (10 мг) в сухом ДХМ (0,5 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляли по каплям 1 М раствор DIBAL (0,085 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем по каплям добавляли метанол (0,012 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (0,024 мл). Добавляли ДХМ (5 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Фильтрация с последующей концентрацией в вакууме давали неочищенное соединение 79 (9 мг, 95%).
Получение соединения 80
Figure 00000251
К раствору соединения 79 (5 мг) в ТГФ (0,5 мл) добавляли бикарбонат натрия (3,6 мг) и перйодинан Десса Мартина (7,2 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 80.
Получение соединения 81
Figure 00000252
К раствору соединения 80 (4,8 мг) в этаноле (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид гидроксиламина (4 мг) и ацетат натрия (6 мг). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч, затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ (0,2 мл) и обрабатывали ТФУ (0,2 мл) и оставляли при комнатной температуре на 10 мин. Концентрация в вакууме досуха с последующей хроматографической очисткой дали соединение 81 (2,04 мг).
Пример 11: Получение соединения 87
Figure 00000253
Получение соединения 84
Figure 00000254
К раствору соединения 28 (335 мг) в ТГФ (10 мл) при 0°С в инертной атмосфере порциями добавляли гидрид натрия (65% дисперсия в минеральном масле; 144 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем обрабатывали йодидом метила (0,405 мл). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дали соединение 84 (254 мг, 72%).
Получение соединения 85
Figure 00000255
Соединение 84 (189 мг) обрабатывали насыщенной HCl в метаноле (5 мл). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 2 ч, затем концентрировали в вакууме досуха с получением соединения 85 (145 мг).
Получение соединения 86
Figure 00000256
К раствору соединения 85 (145 мг) в ДМФА (3 мл) при комнатной температуре добавляли (S)-N-Boc-трет-лейцин (483 мг), NMM (0,230 мл), HOAt (95 мг) и СМС (884 мг). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Водная обработка с последующей очисткой дали промежуточное Вос соединение (249 мг, 93%). Промежуточное Вос соединение (60 мг) растворяли в метаноле (1 мл) и обрабатывали насыщенной HCl в метаноле (3 мл) и оставляли при комнатной температуре на 30 мин. Концентрация в вакууме дала соединение 86 (49 мг).
Получение соединения 87
Figure 00000257
К раствору соединения 86 (49 мг) в ДМФА (0,44 мл) при комнатной температуре добавляли (S)-N-Boc-неофенилаланин (94 мг), NMM (34 мкл), HOAt (21 мг) и СМС (130 мг). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дали промежуточное Вос соединение (41 мг, 47%). Промежуточное Вос соединение (5,5 мг) растворяли в ДХМ (1 мл) и обрабатывали ТФУ (1 мл). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 30 мин, затем концентрировали в вакууме досуха. Остаток растворяли в насыщенной HCl в метаноле (1 мл) и оставляли при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме для получения соединения 87 (4,39 мг, 89%).
Пример 12: Получение соединения 91
Figure 00000258
Получение соединения 88
Figure 00000259
К раствору соединения 28 (344 мг) в 0,5 М основании Ханнинга в ДХМ (8 мл) при 0°С в инертной атмосфере по каплям добавляли хлорид метансульфонила (0,207 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем подвергали водной обработке с последующей хроматографической очисткой для получения промежуточного мезилата (444 мг). Промежуточный мезилат растворяли в ДМСО (2 мл) и обрабатывали азидом натрия (258 мг). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 6 ч. Водная обработка дала соединение 88 (306 мг, 82%).
Получение соединения 89
Figure 00000260
Раствор 88 (140 мг) растворяли в ДХМ (1 мл) и обрабатывали ТФУ (1 мл). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 30 мин, затем концентрировали в вакууме досуха. Остаток растворяли в насыщенной HCl в метаноле (1 мл) и оставляли при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме для получения соединения 89 (109 мг).
Получение соединения 90
Figure 00000261
(90)
К раствору соединения 89 (109 мг) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляли (S)-N-Boc-трет-лейцин (347 мг), NMM (0,165 мл), HOAt (68 мг) и СМС (635 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дали промежуточное Вос соединение (173 мг, 87%). Промежуточное Вос соединение (51 мг) растворяли в метаноле (1 мл) и обрабатывали насыщенной HCl в метаноле (3 мл) и оставляли при комнатной температуре на 30 мин. Концентрация в вакууме дала соединение 90 (43 мг).
Получение соединения 91
Figure 00000262
К раствору соединения 90 (42 мг) в ДМФА (0,37 мл) при комнатной температуре добавляли (S)-N-Boc-неофенилаланин (79 мг), NMM (28 мкл), HOAt (17 мг) и СМС (108 мг). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Водная обработка с последующей хроматографической очисткой дали промежуточное Вос соединение (88 мг). Промежуточное Вос соединение (88 мг) растворяли в насыщенной HCl (5 мл) и оставляли при комнатной температуре на 30 мин, а затем концентрировали в вакууме для получения соединения 91 (70 мг, 89%).
Пример 13: Общая процедура получения С-концевых кислотных соединений:
Figure 00000263
R2 = Me или Et
R1 = см. примеры ниже
Figure 00000264
К раствору соответствующего сложного метилового или этилового эфира (например, соединению 7b) в подходящей смеси метанола и тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляли водный 1 М раствор гидроксида лития (10-50 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивали, или встряхивали, или выдерживали при комнатной температуре до тех пор, пока не происходил удовлетворительный гидролиз сложного эфира. Обычная обработка с последующей хроматографической очисткой дала желательное С-концевое кислотное соединение (например, соединение 82).
Пример 14: Получение соединения ER-807974
Figure 00000265
Получение соединения ER-807641
Figure 00000266
К перемешанному раствору N-Boc-N-Me-L-валина (200 г, 0,86 моль), N,O-диметилгидроксиламина (92,8 г, 0,95 моль, 1,1 эквивалента) и DIEA (316,3 мл, 1,82 моль, 2,1 эквивалента) в CH3CN (2 л) при 0°С порциями добавляли HBTU (360,7 г, 0,95 моль, 1,1 эквивалента). Раствор перемешивали при 0°С в течение еще 15 мин и затем в течение 1 ч при 25°С. Реакцию контролировали ТСХ (гептан/EtOAc 1:1) и считали завершенной, когда не наблюдалось соединение 46. Раствор концентрировали роторным испарителем, а затем разбавляли TBME (1 л). Органический раствор промывали HCl (1N, 500 мл), водой (250 мл), NaHCO3 (насыщенным, 250 мл) и соляным раствором (250 мл). Органический раствор сушили над MgSO4 (~120 г). Раствор фильтровали через слой силикагеля (~200 г) и концентрировали. Неочищенный амид ER-807641 использовали без какой-либо дальнейшей очистки.
Получение соединения ER-808993
Figure 00000267
К перемешанному раствору амида ER-807641 (207 г, 755 ммоль, 1 эквивалент) в сухом ТГФ (2070 мл) при -78°С добавляли раствор LiAlH4 (1,0 M/ТГФ, 754 мл, 755 ммоль, 1,0 эквивалент). Раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию гасили при -78°С добавлением реакционного раствора к суспензии Na2SO4·10H2O (243 г) в TBME (1,5 л). Суспензии давали возможность согреться до ~15°С и затем фильтровали через прокладку Celite. Фильтрат концентрировали и необработанный альдегид ER-808993 получали в виде прозрачного масла и использовали без дальнейшей очистки: 157,9 г (97%).
Получение соединения ER-808995-01
Figure 00000268
Часть А:
К перемешанному раствору альдегида ER-808993 (138 г, 641 ммоль, 1 эквивалент) в сухом ТГФ (1,4 л) при 25°С добавляли Ph3P=CMeCO2Et (256 г, 705,1 ммоль, 1,1 эквивалента). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После указанного времени реакция не завершалась. Раствор нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего ТСХ показала отсутствие остающегося альдегида. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли гептан (1,5 л). Наблюдали осаждение побочным продуктом Ph3P=O. Смесь фильтровали через пробку силикагеля (200 г). Фильтрат концентрировали до минимального объема (~50 мл) и остаток растворяли в EtOAc (800 мл).
Часть В:
К перемешанному раствору неочищенного ER-808994 в EtOAc (800 мл) добавляли MSA (80 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин (до завершения по данным ТСХ). MSA соль сложного аминоэфира экстрагировали из органического раствора водой (2×300 мл). Водный слой нейтрализовали до рН 7-8 насыщенным NaHCO3 (300 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (2×400 мл), промывали соляным раствором (300 мл), сушили над MgSO4 и фильтровали. Раствор EtOAc свободного аминоэфира барботировали HCl (газ) и соль HCl ER-808995 осаждали и собирали фильтрацией в атмосфере N2.
Получение соединения ER-803921-01
Figure 00000269
К перемешанному раствору ER-808995 (61,2 г, 259,6 ммоль, 1 эквивалент), N-Boc-tBu-Gly-OH (90,1 г, 389,4 ммоль, 1,5 эквивалента) и DIEA (158 мл, 906,6 ммоль, 3,5 эквивалента) в сухом ДХМ (612 мл) при 25°С добавляли HBTU (147,7 г, 389,4 ммоль, 1,5 эквивалента). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После концентрации твердый остаток суспендировали в TMBE (250 мл). Смесь фильтровали через слой силикагеля (~120 г) и фильтрат промывали раствором водной HCl (1N, 200 мл), водой (200 мл) и NaHCO3 (насыщенным, 200 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сложный N-Boc-аминоэфир ER-908996 выделяли в виде масла. Указанное промежуточное соединение повторно растворяли в EtOAc (120 мл) и добавляли MSA (75 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и в это время реакцию считали завершенной по данным ТСХ. Соль MSA сложного аминоэфира экстрагировали водой (2×250 мл), с последующей нейтрализацией раствором NaOH (приблизительно 50%, 300 мл) до рН ~8-9. Свободный амин экстрагировали TBME (2×30 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл). После сушки над MgSO4 и фильтрации HCl (г) барботировали для получения гидрохлорида ER-803921 в виде белого твердого вещества, собранного фильтрацией приблизительно при 5°С.
Получение соединения ER-808998
Figure 00000270
К перемешанной суспензии D-пипеколиновой кислоты (100,0 г, 0,77 моль, 1 эквивалент) и Pd(OH)2 (20 мас.% Pd, 10 г) в смеси MeOH/ацетона (2:1 об/об, 1,5 л) подвергали гидрированию (Н2 60 фунтов/кв.дюйм) в течение 24 ч. Реакцию контролировали ТСХ (этанол) и считали завершенной, когда наблюдали D-пипеколиновую кислоту. Смесь фильтровали через слой Celite (~50 г). Прозрачный фильтрат концентрировали приблизительно до 100 мл и добавляли TBME (50 мл). ER-808998 фильтровали в виде белого кристаллического твердого вещества при выходе 88%.
Получение соединения ER-807961
Figure 00000271
К перемешанному раствору дипептида ER-803921 (5,0 г, 16,8 ммоль. 1 эквивалент), N-iPr-пипеколиновой кислоты ER-808998 (3,7 г, 21,8 ммоль, 1,3 эквивалента) и HBTU (8,3 г, 21,8 ммоль, 1,3 эквивалена) в 50 мл ДХМ по каплям добавляли DIEA (7,3 мл, 41,9 ммоль, 2,5 эквивалента) при 25°С. Смесь перемешивали в течение 18 ч (в течение ночи), и в это время реакцию считали завершенной, по данным ТСХ (гептан/EtOAc 1:1). Смесь концентрировали в вакууме и добавляли TBME (50 мл). Остаточное «густое» масло выделяли из эфирного раствора фильтрацией через прокладку Celite. Фильтрат промывали водной HCl (1М, 3×25 мл). Объединенные водные фазы нейтрализовали NH4OH до рН 8-9 в присутствии EtOAc (25 мл). Водный слой отделяли и проводили обратную экстракцию ТВМЕ (25 мл). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением сложного эфира трипептидамина ER-807961 при выходе 93%.
Получение соединения ER-807974
Figure 00000272
К перемешанному раствору сложного эфира ER-807961 (5,0 г, 16,8 ммоль) в 5:1 ТГФ/H2O (50 мл) добавляли LiOH (3,50 г, 83,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакцию контролировали ТСХ (этанол) и считали завершенной, когда ER-807961 не наблюдался. Суспензию подкисляли H2SO4 (~50 мл) до рН 7. Смесь экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенный органический раствор промывали соляным раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в порошок с ТВМЕ: получали 1,8 г (83%) густого масляного свободного основания ER-807974.
Пример 15: Получение соединения ER-808367
Figure 00000273
Получение соединения 2Z
Figure 00000274
К суспензии D-пипеколиновой кислоты 1Z (750 мг, 5,81 ммоль) в МеОН (23,2 мл) и 2-бутанона (11,6 мл) добавляли Pd(OH)2 (175 мг). Подавали газообразный Н2 (баллонное давление) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи. Реакционный раствор затем фильтровали через слой целита и концентрировали с получением неочищенного белого твердого вещества. Неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии (SiO2), элюируя 100% EtOH. Получали соединение 2Z (721 мг, белое твердое вещество) в виде смеси диастереомеров при выходе 67%.
Получение соединений 3Z и 4Z
Figure 00000275
К раствору 2Z (650 мг, 3,51 ммоль) в ДМФА (3,8 мл) добавляли К2СО3 (728 мг, 5,27 ммоль) и пара-нитробензилбромид (1,1 г, 5,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали несколько раз простым диэтиловым эфиром. Экстракты простого эфира объединяли, промывали водой и соляным раствором. Раствор сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь диастереомеров затем разделяли флэш-хроматографией, элюируя 8% EtOAc в гексанах для получения каждого диастереомера в виде бледно-желтого масла. Соединение 3Z (360 мг) получали с 32% выходом при Rf = 0,590 (SiO2) с использованием 30% EtOAc в гексанах. Соединение 4Z (652 мг) получали с 58% выходом при Rf = 0,482 (SiO2) с использованием 30% EtOAc в гексанах.
Получение соединения ER-809439
Figure 00000276
К суспензии соединения 3Z (320 мг, 1,0 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd(OH)2 (50 мг). Подавали газообразный Н2 (баллонное давление) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 3 ч. Реакционный раствор затем фильтровали через слой целита и концентрировали с получением соединения ER-809439 (185 мг) в виде белого твердого вещества с количественным выходом. Соединение ER-809439, Rf = (SiO2, 0,292, 100% EtOH).
Получение соединения ER-809447
Использовали процедуру, аналогичную процедуре, использованной для получения соединения ER-809439. Соединение ER-809447, Rf = (SiO2, 0,292, 100% EtOH).
Получение соединения ER-808357
Figure 00000277
Объединяли соединение 49 (9,6 мг, 0,031 ммоль), N-втор-бутилпипеколиновое ER-809439 (5,2 мг, 0,028 ммоль), HBTU (12,9 мг, 0,034 ммоль). Добавляли ДМФА (0,28 мл) с последующим добавлением DIEA (14,9 мл, 0,084 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч. Раствор очищали непосредственно ОФ ВЭЖХ с получением соли ТФУ соединения ER-808357 (13,6 мг, 82%).
Получение соединения ER-808367
Figure 00000278
Соль ТФУ соединения ER-808357 (10,4 мг, 0,018 ммоль) растворяли в 1:2 H2O/EtOH (0,072 мл/0,144 мл) при комнатной температуре. Добавляли LiOH (7,5 г, 0,18 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Раствор очищали непосредственно ОФ ВЭЖХ с получением соли ТФУ соединения ER-808367 (10,1 мг, количественный).
Пример 16: Получение соединения ER-808368
Figure 00000279
Получение соединения ER-808358
Figure 00000280
Использовали процедуру, аналогичную процедуре, использованной для получения соединения ER-808357.
Получение соединения ER-808368
Figure 00000281
Использовали процедуру, аналогичную процедуре, использованной для получения соединения ER-808367.
Пример 17: Получение соединения ER-808662
Figure 00000282
Получение соединения 5Z
Figure 00000283
К суспензии D-пипеколиновой кислоты 1Z (1,00 г, 7,74 ммоль) в МеОН (31 мл) и 3-метил-2-бутанона (15,5 мл) добавляли Et3N (1,1 мл) и Pd(OH)2 (250 мг). Подавали газообразный Н2 (баллонное давление) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи. Реакционный раствор затем фильтровали через слой целита и концентрировали с получением неочищенного белого твердого вещества. Неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии (SiO2), элюируя 100% EtOH. Получали соединение 5Z (377,9 мг, белое твердое вещество) в виде одиночного диастереомера с выходом 24,5%. Rf=(SiO2, 0,280, 100% EtOH).
Получение соединения ER-808656
Figure 00000284
Использовали процедуру, аналогичную процедуре, использованной для получения соединения ER-808357.
Получение соединения ER-808662
Figure 00000285
Использовали процедуру, аналогичную процедуре, использованной для получения соединения ER-808367.
Соединения с ER-809638 по ER-809650 изготавливали в соответствии с процедурами для получения ER-808368R - ER-808662 с одним изменением: использовали N-BOC-L-валин вместо N-BOC-N-метил-L-валина (46). При необходимости использовали соединения ER-808998, ER-809439 и 5Z.
Пример 18: Получение соединения ER-808824
Figure 00000286
Получение соединения 6Z
Figure 00000287
Объединяли соединение 48 (325,5 мг, 1,38 ммоль), L-N-BOC-валин (300,0 мг, 1,38 ммоль), HBTU (628,3 мг, 1,66 ммоль). Добавляли CH2Cl2 (7 мл) с последующим добавлением DIEA (0,72 мл, 4,14 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2), элюируя 4% EtOAc в гексанах. Получали соединение 6Z (476,8 мг) в виде бесцветного масла при выходе 86,7%.
Получение соединения 7Z
Figure 00000288
Соединение 6Z (450 мг, 1,13 ммоль) растворяли непосредственно в 4N HCl/диоксане (2,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме с получением соединения 7Z (374,8 мг) в виде белого твердого вещества с количественным выходом.
Получение соединения ER-808815
Figure 00000289
Использовали процедуру, аналогичную процедуре, использованной для получения соединения ER-808357.
Получение соединения ER-808824
Figure 00000290
Использовали процедуру, аналогичную процедуре, использованной для получения соединения ER-808367.
Пример 19: Биологические анализы:
В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения тестировали на наличие активности in vitro и in vivo. Способы скрининга включали стандартные анализы ингибирования роста клеток in vitro с использованием набора линий раковых клеток человека, анализа обратимости митотического блока U937 (номер доступа в АТСС CRL 1593), анализа устойчивости в мышиной сыворотке, анализа MDR и анализа цитотоксичности. В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения оценивали в анализах ингибирования роста опухолевых ксенотрансплантатов in vivo.
Активность in vitro определяли в анализе ингибирования роста клеток MDA-MB-435 и активные соединения (IC50 <20 нМ) оценивали в анализах обратимости, MDR и устойчивости в мышиной сыворотке. Кроме того, активные соединения тестировали в анализе цитотоксичности IMR-90 и в дополнительных анализах ингибирования клеточного роста в наборе линий раковых клеток человека и солидных и несолидных опухолей.
Анализ ингибирования клеточного роста: Культивируемые раковые клетки человека (включая рак молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, легких, лейкоз, лимфому и другие) высевали в 96-луночные планшеты и выращивали при постоянном присутствии тестируемых соединений в течение 72 или 96 ч. Линии клеток человека, используемые в данном анализе ингибирования клеточного роста, включают, но не ограничиваются, следующие линии клеток солидных опухолей и линии клеток несолидных опухолей: клетки рака толстой кишки DLD-1 (номер доступа в АТСС CCL-221), клетки рака предстательной железы DU 145 (номер доступа в АТСС HTB-81), немелкоклеточного рака легких Н460, клетки рака толстой кишки НСТ-15 (номер доступа в АТСС CCL-225), клетки эритролейкемии HEL, клетки промиелоцитарного лейкоза HL-60 (номер доступа в АТСС CCL-240), лейкемии К562 (номер доступа в АТСС CCL-243), меланомы LOX, клетки рака молочной железы MDA-MB-435, клетки лимфомы U937 (номер доступа в АТСС CRL 1593), рака поджелудочной железы PANC-1 (номер доступа в АТСС CRL-1469), рака толстой кишки HCC-2998 (хранилище раковых опухолей/клеточных линий Национального института рака-Фредерика DCTD), рака толстой кишки НСТ 116 (номер доступа в АТСС CCL-247), рака толстой кишки НТ-29 (номер доступа в АТСС НТВ-38), рака толстой кишки LoVo (номер доступа в АТСС CCL-229), рака толстой кишки SW-480 (номер доступа в АТСС CCL-228), рака толстой кишки SW-620 (номер доступа в АТСС CCL-227) и рака толстой кишки COLO-205 (номер доступа в АТСС CCL-222). Для однослойных культур рост оценивали с использованием модификаций (Amin et al., Cancer Res., 47: 6040-6045, 1987) анализа микрокультуры на основании метиленового синего (Finlay et al., Anal. Biochem., 139: 272-277, 1984). Величины спектральной поглощательной способности при 620 и 405 нм измеряли на аппарате для считывания планшетов Titertek Multiscan MCC/340 и величины спектральной поглощательной способности при 405 нм вычитали из величин спектральной поглощательной способности при 620 нм. Для суспензионных культур рост оценивали с использованием анализа, основанного на бромиде 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (Mosmann et al., J. Immunol. Methods, 65: 55-63, 1983), модифицированного следующим образом. Через 4 дня инкубации с тестируемым соединением подвергнутый стерилизационной фильтрации бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия добавляли в каждую лунку (конечная концентрация, 0,5 мг/мл) и планшеты инкубировали при 37°С в течение 4 ч. Затем в каждую лунку добавляли кислоту-изопропанол (0,1 N HCl в изопропаноле, 150 мл) и полученные кристаллы формазана растворяли осторожным смешиванием. Величины спектральной поглощательной способности при 540 нм измеряли на аппарате для считывания планшетов Titertek Multiscan MCC/340.
Анализ обратимости митотического блока, выполненный, как описано (см. патент США № 6214865, выданный Littelfield et al., 4/10/01; который полностью включен в описание в качестве ссылки).
Вкратце, U937 (номер доступа в АТСС CRP 1593) подвергали воздействию различной концентрации соединения в течение 12 ч. Соединения вымывали и клеткам давали возможность восстановиться в течение дополнительных 10 ч. Клетки собирали центрифугированием и фиксировали в течение ночи в 70% этаноле. Клетки промывали в фосфатно-буферном растворе (PBS), инкубировали с рибонуклеазой (RNase) А и окрашивали йодидом пропидия. Одиночноканальцевую проточную цитометрию проводили на аппарате Becton Dickinson FACScan; сбор и анализ данных проводили с использованием программного обеспечения Becton Dickinson CELLQuest. Дублетные явления устраняли из анализов соответствующим пропусканием на первичных диаграммах FL2-W/FL2-A перед анализом гистограммой содержания ДНК (измеренного в виде FL2-A).
Определение активности in vitro с использованием анализа MDR. Данный анализ представляет собой описанную выше модификацию стандартных анализов ингибирования клеточного роста. Использовали две линии культивированных раковых клеток: MDR-отрицательные клетки MES-SA саркомы матки человека (номер доступа в АТСС CRL-1976) и MDR-положительные клетки MES-SA/Dx5 саркомы матки человека (номер доступа в АТСС CRL-1977). Клетки высевали в 96-луночные титрационные микропланшеты при плотности 7500 клеток/ячейку. Клетки инкубировали в присутствии и в отсутствие тестируемых соединений в течение 96 ч. Рост клеток оценивали с использованием модификаций (Amin et al., Cancer Res., 47: 6040-6045, 1987) микрокультурального анализа на основе метиленового синего (Finlay et al., Anal. Biochem., 139: 272-277, 1984). Величины спектральной поглощательной способности при 620 и 405 нм измеряли на аппарате для считывания планшетов Titertek Multiscan MCC/340 и величины спектральной поглощательной способности при 405 нм вычитали из величин спектральной поглощательной способности при 620 нм. Рассчитывали соотношение концентраций соединений, ингибирующих рост клеток на 50%, и использовали для оценки чувствительности соединений к MDR (устойчивость ко многим лекарственным средствам, или выходящий поток лекарственных средств, опосредованный Р-гликопротеином). В некоторых случаях использовали другую пару линий клеток: MDR-отрицательные клетки мышиного лейкоза P388/S и MDR-положительные клетки мышиного лейкоза P388/VMDRC.04. Клетки высевали в 96-луночные титровочные микропланшеты при плотности 4000 клеток/ячейку. Клетки инкубировали в присутствии и в отсутствие тестируемых соединений в течение 72 ч. Рост клеток оценивали с использованием анализа, основанного на бромиде 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (Mosmann et al., J. Immunol. Methods, 65: 55-63, 1983), модифицированного следующим образом. Через 3 дня инкубации с тестируемыми соединениями подвергнутый стерилизационному фильтрованию бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия добавляли в каждую лунку (конечная концентрация 0,5 мг/мл) и планшеты инкубировали при 37°С в течение 4 ч. В каждую ячейку затем добавляли кислоту-изопропанол (0,1 N HCl в изопропаноле, 150 мл) и полученные кристаллы формазана растворяли осторожным смешиванием. Величины спектральной поглощательной способности при 540 нм измеряли на аппарате для считывания планшетов Titertek Multiscan MCC/340.
Устойчивость к разложению эстеразой определяли в анализах устойчивости в мышиной сыворотке. Ферментативная активность мышиной сыворотки может привести к инактивации соединений in vivo несмотря на перспективную активность in vitro. Описанную выше модификацию стандартных анализов ингибирования клеточного роста использовали для определения устойчивости тестируемых соединений к разложению эстеразой. Использовали линию клеток карциномы молочной железы человека MDA-MB-435 или линию клеток карциномы предстательной железы человека DU 145. Клетки высевали в 96-луночные титровочные микропланшеты при плотности 7500 клеток/ячейку. Перед добавлением тестируемых соединений к клеткам в анализе ингибирования клеточного роста тестируемые соединения инкубировали в 100% мышиной сыворотке или нормальной ростовой среде в течение 6 ч при 37°С. После этого тестируемые соединения добавляли в 96-луночные титровочные микропланшеты, содержащие клетки. Клетки инкубировали в присутствии и в отсутствие тестируемых соединений в течение 96 ч. Рост клеток оценивали с использованием модификаций (Amin et al., Cancer Res., 47: 6040-6045, 1987) анализа микрокультуры на основании метиленового синего (Finlay et al., Anal. Biochem., 139:272-277, 1984). Величины спектральной поглощательной способности при 620 и 405 нм измеряли на аппарате для считывания планшетов Titertek Multiscan MCC/340. Оценивали способность тестируемых соединений ингибировать клеточный рост после контакта соединений с эстеразами мышиной сыворотки.
Анализ цитотоксичности. Для определения токсичности соединений в отношении нормальных неделящихся клеток использовали покоящиеся нормальные человеческие фибробласты IMR-90 (номер доступа в АТСС CCL-186). Клетки IMR-90 высевали в 96-луночный титровочный микропланшетный формат и выращивали до слияния (в течение 72 ч). После 72-часового роста клетки промывали и среду заменяли с нормальной среды, содержащей 10% плодную бычью сыворотку, на сыворотку, содержащую низкую концентрацию сыворотки (0,1%). Клетки приводили в состояние покоя инкубацией в ростовой среде, содержащей 0,1% сыворотку, в течение еще 72 ч. Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 24 ч. Уровни АТФ в клетках измеряли с использованием набора ViaLightHS (LumiTech Ltd). Цитотоксическое соединение карбонилцианид использовали в анализах в качестве положительного контроля для цитотоксичности.
Определение противоопухолевой активности у мышей in vivo. Исследования опухолевых ксенотрансплантатов in vivo проводили у мышей с нарушенным иммунитетом (безволосых). Мышам (самкам бестимусных мышей Ncr) имплантировали подкожно ксенотрансплантаты опухолей человека (включая рак молочной железы MDA-MB-45, толстой кишки COLO-205, HCT-15, HCT-116, HCC-2998, HT-29, SW-620, DLD-1, LoVo, меланому LOX, рак легких Н522, поджелудочной железы PANC-1). После того как ксенотрансплантаты достигали среднего размера 75-200 мм3 или 400-600 мм3, животных взвешивали и методом случайной выборки делили на группы из 8-10 в первый день введения соединения. Соединения вводили внутривенно или внутрибрюшинно. Измерения массы опухоли и тела проводили 2 раза/нед.

Claims (55)

1. Соединение, имеющее структуру (Ic)
Figure 00000291
и его фармацевтически приемлемые соли, эфиры или соли таких эфиров;
где Х2 представляет собой -С(=O);
R2 представляет собой водород, C1-6алкил, который возможно замещен атомом галогена, С2-6 алкинил, C1-6алкилС6-10арил, С3-6циклоалкил, С1-6алкилС3-6циклоалкил или -С(=O)Rc, где Rc независимо представляет собой С1-6алкил или ORD, где RD представляет собой C1-6алкил;
R3 представляет собой водород;
R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород или C1-6алкил, С3-6циклоалкил, С1-6алкилС6-10арил, который возможно замещен бензоилом, R представляет собой -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-, где R8a представляет собой C1-6алкил,
R9a представляет собой водород,
R10a представляет собой С1-6алкил,
или R представляет собой -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-,
где R8b представляет собой С1-6алкил,
R9b представляет собой водород,
R10b представляет собой C1-6алкил,
R11b представляет собой водород,
или R10b и R11b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенный С4-6гетероцикл, содержащий до 2-х гетероатомов, выбранных из азота кислорода или серы;
Q представляет собой ORQ' или NRQ'RQ", где каждый из RQ' и RQ" независимо представляет водород, C1-6алкил, который возможно замещен -C(O)OC1-6алкильной группой, -С(O)ОС3-6циклоалкильной группой, -СООН, C1-6алкенильной группой, гидроксигруппой, цианогруппой, C1-6алкилтиогруппой; С2-6 алкинил, С1-6алкилС6-10арил, С3-8циклоалкил, C1-6алкилС3-6циклоалкил, С6-10арил, C1-6алкилгетероарил, гетероарил, где гетероарил представляет собой 5-6 членное кольцо, которое содержит до 2-х гетероатомов, выбранных из азота кислорода или серы, или
RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный С4-6гетероцикл, содержащий до 2-х гетероатомов, выбранных из азота кислорода или серы, и который возможно замещен бензоильной группой, бензгидрильной группой, С1-6алкильной группой, гидроксигруппой, С1-6алкоксигруппой, C1-6алкильной группой, амино, моно- или диалкиламино группой, ацилом карбамоилом, С1-6алкилкарбомоилом, карбоксигруппой, атомом галогена, С6-10арильной группой, где
каждый из G, J, L и М независимо представляет CHRiv, CRivRv, О, S, NRivRv, где каждый встречающийся Riv и Rv независимо отсутствует или представляет собой водород или C1-6алкил, С6-10арил, или
Riv и Rv взятые вместе образуют алициклическую группу, содержащую 3-6 атомов,
каждый N и G, G и J, J и L, L и М, М и CR3 и CR3 и N независимо связан одинарной или двойной связью, насколько позволяет валентность, и каждый g, j, l и m независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где сумма g, j, l и m составляет 3-6.
2. Соединение по п.1, где R представляет собой фрагмент -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)- и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000292
где каждый R8a, R9a и R10a имеют значения указанные в п.1; и где R7 может образовывать C1-6алкил, С3-6циклоалкил, С1-6алкилС6-10арил.
3. Соединение по п.2, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000293
4. Соединение по п.2, где каждый R5 и R9a представляют собой водород, каждый R6, R7, R8a и R10a независимо представляют собой C1-6алкил или С3-6циклоалкил.
5. Соединение по п.1, где Q представляет собой необязательно замещенную, содержащую азот циклическую часть; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000294
где каждый встречающийся А, В, D или Е независимо представляет собой CHRi, CRiRii, О, S, NRiRii, где каждый встречающийся Ri и Rii независимо отсутствует или представляет собой водород, -C(=O)Riii, или бензильную группу, бензгидрильную группу, C1-6алкильную группу, С6-10арильную группу; или где любые две соседние группы Ri, Rii или Riii, взятые вместе, образуют С6-10арильную часть; где каждый встречающийся Riii представляет собой C1-6алкильную группу, С6-10арильную часть;
каждый N и А, А и В, В и D, D и Е и Е и N независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность; и каждый a, b, d и е независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, где сумма а, b, d и е равна 4-7.
6. Соединение по п.5, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000295
7. Соединение по п.5, где каждый R5 и R9a представляет собой водород, и каждый R6, R7, R8a и R10а представляет собой независимо C1-6алкил.
8. Соединение по п.3, где R6 представляет собой трет-бутил, каждый R7 и R10a представляет собой метил и R8a представляет собой изопропил.
9. Соединение по п.5, где каждый а, b, d и е равен 1; каждый В и D представляет собой СН2; и каждый А и Е независимо представляет собой СН2, CHRi, CHORi, CHNRiRii, CH(C=O)Ri, CH(C=O)ORi, или CH(C=O)NRiRii, где каждый встречающийся Ri и Rii независимо представляет собой водород, С1-6алкил.
10. Соединение по п.1, где R представляет собой
-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000296
где каждый R9b и R11b представляют собой водород, а
R8b и R10b представляют собой С1-6алкил;
каждый NR7 и CR8b, CR8b и CR9b, CR9b и CR10b, CR10b и CR11b независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.
11. Соединение по п.10, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000297
12. Соединение по п.10, где каждый R5, R9b и R11b представляет собой водород, и каждый R6, R7, R8b и R10b представляет собой независимо С1-6алкил.
13. Соединение по п.12, где R6 представляет собой трет-бутил, R7 представляет собой метил, R8b представляет собой изопропил и R10b представляет собой метил.
14. Соединение по п.10, где R10b и R11b, взятые вместе, образуют насыщенный С4-6гетероцикл; и соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000298
где р=1 или 2; q=0.
15. Соединение по п.14, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000299
16. Соединение по п.14, где каждый R5 и R9b представляет собой водород, и каждый R6, R7 и R8b представляет собой независимо С1-6алкил.
17. Соединение по п.16, где R6 представляет собой трет-бутил, R7 представляет собой метил, R8b представляет собой изопропил.
18. Соединение по п.14, где где р=1 и q=0.
19. Соединение по п.1, где j=0; каждый 1 и m равен 1; R3 представляет собой водород; G представляет собой CRG1; M представляет собой CRM1RM2, так что часть
Figure 00000300
имеет следующую структуру:
Figure 00000301
где g=1, 2, 3 или 4;
L представляет собой CRL1RL2, S, О или NRL3, где каждый встречающийся RL1, RL2 и RL3 представляет собой независимо водород, С1-6алкил или С6-10арил;
каждый встречающийся RG1, RM1 и RM2 представляет собой независимо водород, С1-6алкил или C6-10арил; и
где любые две соседние группы RL1, RL2, RL3, RG1 RM1 или RM2, взятые вместе, образуют алициклическую часть, содержащую 3-6 атомов.
20. Соединение по п.19, где R2 представляет собой водород, низший алкил; RG1 представляет собой водород, низший алкил или фенил; и каждый RM1 и RM2 представляет собой независимо водород, низший алкил, фенил.
21. Соединение по п.1, где каждый G, J и М представляет собой СН2; каждый j, l и m равен 1; так что часть
Figure 00000302
имеет следующую структуру:
Figure 00000303
где каждый RL1 и RL2 представляет собой независимо водород, C1-6алкил или С6-10арил.
22. Соединение по п.21, где R2 представляет собой водород, низший алкил или ацил; каждый RL1 и RL2 представляет собой независимо водород, C1-6алкил или С6-10арил.
23. Соединение по п.21, где R представляет собой -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-; R2 представляет собой метил, R5 представляет собой водород, R6 представляет собой трет-бутил, R7 представляет собой метил, R8a представляет собой изопропил и Q представляет собой ORQ' или NRQ'RQ", где каждый RQ' и RQ" независимо представляют собой водород, С1-6алкил, который возможно замещен цианогруппой, C1-6алкилтиогруппой; С6-10арил, гетероарил, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, которое содержит до 2-х гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, или
RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный С4-6гетероцикл, содержащий до 2-х гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы.
24. Соединение по п.10 или 15, где Q представляет собой ORQ' или NRQ'RQ", где каждый RQ' и RQ" независимо представляет собой водород, C1-6алкил, который возможно замещен цианогруппой, C1-6алкилтиогруппой; С1-6алкилС6-10арил, С6-10арил, C1-6алкилгетероарил, гетероарил, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, которое содержит до 2-х гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, или
RQ' и RQ", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный С4-6гетероцикл, содержащий до 2-х гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы.
25. Соединение по п.1, где Х2 представляет собой С(=O); каждый g, j, l и m равен 1, каждый встречающийся G, J, L и М независимо представляет собой CHRiv, CRivRv, где каждый Riv и Rv независимо представляет собой водород или C1-6алкил, С6-10арил;
R2 представляет собой водород или C1-6алкил, возможно замещенный галогеном, С1-6алкилС6-10арил;
R3 представляет собой водород;
R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород или C1-6алкил или С3-6циклоалкил;
R представляет собой -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-, где R8a представляет собой С1-6алкил;
R9a представляет собой водород, и
R10a представляет собой C1-6алкил; и
Q представляет собой ORQ', где RQ' представляет собой водород или C1-6алкил.
26. Соединение по п.25, где R2 представляет C1-6алкил, С3-6циклоалкил.
27. Соединение по п.25, где R3 и R9a каждый представляет водород и R6, R7, R8a, R10a каждый независимо представляет собой C1-6алкил или С3-6циклоалкил.
28. Соединение по п.25, где R6 представляет трет-бутил, R7 и R10a каждый представляет метил и R8a представляет изопропил.
29. Соединение по п.25, где R2 представляет водород или С1-6алкил, возможно замещенный галогеном, C1-6алкилС6-10арил; RL1 и RL2 каждый независимо представляет водород, С1-6алкил или С6-10арил.
30. Соединение по п.25, где R2 представляет метил, R5 представляет водород, R6 представляет трет-бутил, R7 представляет метил, R8a представляет изопропил и часть
Figure 00000304
имеет следующую структуру:
Figure 00000305
где каждый RL1 и RL2 представляет собой независимо водород или C1-6алкил.
31. Соединение по п.25, где R8a представляет метил, этил, пропил, изопропил, или втор-бутил.
32. Соединение по п.25, где R5 представляет водород.
33. Соединение по п.25, где R6 представляет трет-бутил или изопропил.
34. Соединение по п.25, где R7 представляет водород, метил или этил.
35. Соединение по п.25, где R10a представляет метил.
36. Соединение по п.25, где R2 представляет метил или изопропил, R5 представляет водород, R6 представляет трет-бутил, R7 представляет метил, R8a представляет изопропил, и часть
Figure 00000306
имеет следующую структуру:
Figure 00000307
R1v представляет собой независимо водород или C1-6алкил.
37. Соединение и фармацевтически приемлемые соли его по п.25, имеющие структуру
Figure 00000308
или имеющее структуру:
Figure 00000309
где Q представляет собой ОН или OEt;
или имеющее структуру
Figure 00000310
или имеющее структуру
Figure 00000311
или имеющее структуру
Figure 00000312
или имеющее структуру
Figure 00000313
или имеющее структуру
Figure 00000314
или имеющее структуру
Figure 00000315
38. Соединение по п.25, имеющее структуру
Figure 00000316
и фармацевтически приемлемые соли его.
39. Соединение по п.25 и фармацевтически приемлемые соли его, структурной формулы Ic, выбраны из группы, состоящей из
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
40. Соединение по п.1 и фармацевтически приемлемые соли его, структурной формулы Ic, выбраны из группы, состоящей из
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
41. Соединение, имеющее структурную формулу (Id)
Figure 00000335
где R1 и R2 независимо представляют собой водород или низший алкил;
каждый R3 и R4 представляет собой независимо метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -СН(СН3)СН2СН3, - CH(СН3)CH2CH2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН(СН3)2, -СН(СН3)циклобутил, -CH(Et)2, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, фенил;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, трет-бутил, изопропил, -СН(СН3)СН2СН3, -СН2СН(СН3)2;
R7 представляет собой низший алкил;
R представляет собой -CH(R8a)C(R9a)=C(R10a)-, где
R8a представляет собой низший алкил;
R9a представляет собой водород;
R10a представляет собой низший алкил;
Х2 представляет собой С=O;
Q представляет собой ORQ', где RQ' представляет собой независимо водород
или низший алкил,
или его фармацевтически приемлемые соли.
42. Соединение по п.41 и фармацевтически приемлемые соли его, структурной формулы Id, выбраны из группы, состоящей из
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
43. Фармацевтическая композиция, ингибирующая рост раковых клеток, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1 или 41, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
44. Фармацевтическая композиция по п.43, в которой соединение находится в количестве, эффективном для ингибирования роста раковых клеток in vitro.
45. Фармацевтическая композиция по п.43, где соединение присутствует в количестве, эффективном для того, чтобы вызвать регрессию опухоли in vivo.
46. Фармацевтическая композиция по п.43 предназначенная для лечения рака.
47. Фармацевтическая композиция по п.46, где рак представляет собой солидную опухоль.
48. Фармацевтическая композиция по п.46, где рак представляет собой не солидную опухоль.
49. Фармацевтическая композиция по п.46, предназначенная для лечения рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, кожи, семенников, почек, яичников, желудка, головного мозга, печени, поджелудочной железы или пищевода, лимфомы, лейкоза или множественной миеломы.
50. Фармацевтическая композиция по п.46, предназначенная для лечения рака предстательной железы, пищевода, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы или головного мозга.
51. Фармацевтическая композиция по пп.43-50, дополнительно содержащая дополнительный терапевтический агент, предназначенная для лечения глиобластомы, ретинобластомы, рака прямой кишки, лейкемии, лимфомы, рака легких, меланомы, множественной миеломы, неходжкиновской лимфомы и рака желудка.
52. Соединение по любому из пп.1-48, где соединение представляет собой
Figure 00000357
или
Figure 00000358
и его фармацевтически приемлемые соли.
53. Стент, имеющий в целом трубчатую структуру, для профилактики и снижения частоты рестеноза, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) композицией, включающей соединение, имеющее структуру соединения по п.1 или 41.
54. Стент, имеющий в целом трубчатую структуру, для расширения просвета канала тела, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) композицией, включающей соединение, имеющее структуру соединения по п.1 или 41.
55. Стент по п.54, где просвет канала тела расширяется для устранения обструкции желчных протоков, желудочно-кишечного тракта, пищевода, трахеи/бронхов, уретры и/или сосудов, предпочтительно где просвет канала тела расширяется для устранения обструкции сосудов.
RU2004131218/04A 2002-03-22 2003-03-21 Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака RU2342399C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36659202P 2002-03-22 2002-03-22
US60/366,592 2002-03-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004131218A RU2004131218A (ru) 2005-05-27
RU2342399C2 true RU2342399C2 (ru) 2008-12-27

Family

ID=28675269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004131218/04A RU2342399C2 (ru) 2002-03-22 2003-03-21 Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака

Country Status (18)

Country Link
US (5) US7192972B2 (ru)
EP (2) EP1490054A2 (ru)
JP (3) JP5042444B2 (ru)
KR (1) KR101208266B1 (ru)
CN (1) CN1633289A (ru)
AU (1) AU2003228354B8 (ru)
BR (1) BRPI0308606B8 (ru)
CA (1) CA2479764C (ru)
IL (2) IL163868A0 (ru)
MX (1) MXPA04009209A (ru)
NO (1) NO334803B1 (ru)
NZ (2) NZ555951A (ru)
PH (1) PH12013500123A1 (ru)
PL (1) PL219737B1 (ru)
RU (1) RU2342399C2 (ru)
TW (1) TWI332835B (ru)
WO (1) WO2003082268A2 (ru)
ZA (1) ZA200407611B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
RU2342399C2 (ru) 2002-03-22 2008-12-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака
US7390910B2 (en) 2003-08-08 2008-06-24 Wyeth Compounds for treating tumors
US7317019B2 (en) 2003-08-21 2008-01-08 Bristol Myers Squibb Co. N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2008522624A (ja) * 2004-12-09 2008-07-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘミアスタリン（ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ）アナログを使用する癌治療におけるチューブリンのアイソタイプのスクリーニング
US8663210B2 (en) 2009-05-13 2014-03-04 Novian Health, Inc. Methods and apparatus for performing interstitial laser therapy and interstitial brachytherapy
KR102707287B1 (ko) * 2013-03-15 2024-09-20 캔써 리써치 테크놀로지스 엘엘씨 감마―글루타밀 주기 조절 방법 및 조성물
TR201911139T4 (tr) 2013-03-15 2019-08-21 Zymeworks Inc Sitotoksik ve anti-mitotik bileşikler ve bunları kullanmanın yöntemleri.
AU2014373640B2 (en) * 2013-12-27 2018-08-30 Var2 Pharmaceuticals Aps VAR2CSA-drug conjugates
EP3086815B1 (en) * 2013-12-27 2022-02-09 Zymeworks Inc. Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
SG11201702143PA (en) 2014-09-17 2017-04-27 Zymeworks Inc Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
EP3892305A1 (en) * 2015-01-30 2021-10-13 Sutro Biopharma, Inc. Hemiasterlin derivatives for conjugation and therapy
US10517958B2 (en) 2016-10-04 2019-12-31 Zymeworks Inc. Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer
US11179441B2 (en) 2017-01-06 2021-11-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ciliary neurotrophic factor receptor ligands and methods of using the same
WO2019031615A1 (ja) 2017-08-10 2019-02-14 大日本住友製薬株式会社 ヘミアスタリン誘導体及びこれらの抗体薬物複合体
TWI805602B (zh) 2017-08-10 2023-06-21 日商住友製藥股份有限公司 包含半星芒體衍生物之抗體藥物複合體
US12178879B2 (en) 2019-02-13 2024-12-31 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hemiasterlin derivative and antibody-drug conjugate thereof
WO2020166613A1 (ja) * 2019-02-13 2020-08-20 大日本住友製薬株式会社 多能性幹細胞の除去剤
CN113412271B (zh) 2019-02-13 2024-10-22 住友制药株式会社 具有半胱氨酸残基的哈米特林衍生物
EP4079327A1 (en) 2021-04-22 2022-10-26 Centaurus Polytherapeutics Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer
CN114195684B (zh) * 2021-12-21 2023-10-20 马鞍山诺恩特医药科技有限公司 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
AU2024310675A1 (en) * 2023-06-29 2025-10-09 Pinotbio, Inc. Novel hemiasterlin derivative and use thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4016994A1 (de) * 1990-05-26 1991-11-28 Bayer Ag Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
WO1996033211A1 (en) * 1995-04-20 1996-10-24 University Of British Columbia Biologically active peptides and compositions, their use
WO1997043305A1 (en) * 1996-05-14 1997-11-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of picornavirus 3c proteases and methods for their use and preparation
WO1999031122A1 (en) * 1997-12-16 1999-06-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
WO1999032509A2 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 The University Of British Columbia Hemiasterlin analogs
RU2135515C1 (ru) * 1993-05-12 1999-08-27 Американ Цианамид Компани Карбаматы и карбамиды, индуцирующие производство цитокинов

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4768523A (en) 1981-04-29 1988-09-06 Lifecore Biomedical, Inc. Hydrogel adhesive
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5041126A (en) 1987-03-13 1991-08-20 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US5328471A (en) 1990-02-26 1994-07-12 Endoluminal Therapeutics, Inc. Method and apparatus for treatment of focal disease in hollow tubular organs and other tissue lumens
US5213580A (en) 1988-08-24 1993-05-25 Endoluminal Therapeutics, Inc. Biodegradable polymeric endoluminal sealing process
US5089606A (en) 1989-01-24 1992-02-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Water-insoluble polysaccharide hydrogel foam for medical applications
US5052998A (en) 1990-04-04 1991-10-01 Zimmon David S Indwelling stent and method of use
US5064435A (en) 1990-06-28 1991-11-12 Schneider (Usa) Inc. Self-expanding prosthesis having stable axial length
US5147370A (en) 1991-06-12 1992-09-15 Mcnamara Thomas O Nitinol stent for hollow body conduits
US5176626A (en) 1992-01-15 1993-01-05 Wilson-Cook Medical, Inc. Indwelling stent
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
JPH073444A (ja) * 1993-06-17 1995-01-06 Mitsubishi Materials Corp 耐割損性のすぐれた半導体装置の誘電薄膜形成用スパッタリング焼結ターゲット材
JPH0873444A (ja) * 1994-09-02 1996-03-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゾジアゼピン誘導体
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US5661175A (en) * 1995-06-20 1997-08-26 Kashman; Yoel Hemiasterlin and geodiamolide TA
US6057297A (en) * 1996-08-06 2000-05-02 Polifarma S.P.A. Inhibitor compounds of zinc-dependent metalloproteinases associated with pathological conditions, and therapeutic use thereof
DE19638870B4 (de) 1996-09-23 2009-05-14 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Tubulysine, Verfahren zu ihrer Gewinnung und sie enthaltende Mittel
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US6143721A (en) 1997-07-18 2000-11-07 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
US5891507A (en) 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
BR9813703A (pt) * 1997-12-19 2000-10-10 Unilever Nv Composição de pasta espalhável contendo óleo, e, processos para refinar um azeite de oliveira, e para a manufatura de uma composição alimentìcia.
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
AU762998B2 (en) 1998-06-17 2003-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation
WO1999065299A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for expansion of hematopoietic cells
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
KR100699404B1 (ko) * 1999-02-18 2007-03-23 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체
US7022677B1 (en) * 1999-02-18 2006-04-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
US6203551B1 (en) 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
US6251136B1 (en) 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
PE20011277A1 (es) 2000-04-14 2002-01-07 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US6737409B2 (en) * 2001-07-19 2004-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. Dolastatin 10 derivatives
US6517889B1 (en) 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
RU2342399C2 (ru) 2002-03-22 2008-12-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
DE10230874A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Tubulysinanaloga
AU2003294463A1 (en) 2002-11-21 2004-06-18 Wyeth Cells resistant to chemotherapeutic compounds and uses thereof
US20070026478A1 (en) 2002-11-21 2007-02-01 Wyeth Hemiasterlin affinity probes and their uses
JP2008522624A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘミアスタリン（ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ）アナログを使用する癌治療におけるチューブリンのアイソタイプのスクリーニング
EP1881829A4 (en) 2005-05-05 2011-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd CRYSTALLINE FORMS SOLVATED BY HOST-INVITE AND NON-SOLVATE COMPLEXES OF (2E, 4S) -4 - [(N - {[(2R) -1-ISOPROPYLPIPERIDIN-2-YL] -CARBONYL} -3-METHYL-L-VALYL) (METHYL) AMINO] -2,5-DIMETHYLHEX-2-ENOIC ACID AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4016994A1 (de) * 1990-05-26 1991-11-28 Bayer Ag Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
RU2135515C1 (ru) * 1993-05-12 1999-08-27 Американ Цианамид Компани Карбаматы и карбамиды, индуцирующие производство цитокинов
WO1996033211A1 (en) * 1995-04-20 1996-10-24 University Of British Columbia Biologically active peptides and compositions, their use
WO1997043305A1 (en) * 1996-05-14 1997-11-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of picornavirus 3c proteases and methods for their use and preparation
WO1999031122A1 (en) * 1997-12-16 1999-06-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
WO1999032509A2 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 The University Of British Columbia Hemiasterlin analogs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Dragovich P.S. et al. Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease inhibitors. 1. Mihael Acceptor Structure-Activity Studies. J. Medicinal Chemistry, 1998, 41, 2806-2818 Hauske J.R. et al. Design and Sinthesis of Novel FKBP Inhibitors. - J. Medicinal Chemistry 1992, v.35, no 23, 4284-4296. *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0308606B8 (pt) 2021-05-25
NZ535139A (en) 2007-07-27
PH12013500123A1 (en) 2015-10-26
WO2003082268A2 (en) 2003-10-09
US20100063095A1 (en) 2010-03-11
US7528152B2 (en) 2009-05-05
US20120309938A1 (en) 2012-12-06
US7192972B2 (en) 2007-03-20
ZA200407611B (en) 2008-02-27
NO20044526L (no) 2004-12-21
JP2007332160A (ja) 2007-12-27
TWI332835B (en) 2010-11-11
EP1490054A2 (en) 2004-12-29
TW200407122A (en) 2004-05-16
MXPA04009209A (es) 2004-11-26
NO334803B1 (no) 2014-05-26
AU2003228354A1 (en) 2003-10-13
BR0308606A (pt) 2005-04-26
PL373572A1 (en) 2005-09-05
AU2003228354B2 (en) 2010-02-11
CA2479764C (en) 2013-07-30
CN1633289A (zh) 2005-06-29
US20080051434A1 (en) 2008-02-28
US20140309174A1 (en) 2014-10-16
CA2479764A1 (en) 2003-10-09
WO2003082268A3 (en) 2004-09-23
JP2005530717A (ja) 2005-10-13
KR101208266B1 (ko) 2012-12-05
NZ555951A (en) 2009-01-31
KR20040091748A (ko) 2004-10-28
JP5042444B2 (ja) 2012-10-03
IL163868A (en) 2011-11-30
AU2003228354B8 (en) 2010-03-04
BRPI0308606B1 (pt) 2019-01-15
EP2374454B1 (en) 2016-05-11
US8129407B2 (en) 2012-03-06
US8633224B2 (en) 2014-01-21
RU2004131218A (ru) 2005-05-27
JP2013166754A (ja) 2013-08-29
IL163868A0 (en) 2005-12-18
PL219737B1 (pl) 2015-07-31
EP2374454A1 (en) 2011-10-12
US20050239870A1 (en) 2005-10-27
HK1162948A1 (en) 2012-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2342399C2 (ru) Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака
KR101143735B1 (ko) 헤미아스텔린 유도체 및 이의 용도
AU2012200204B9 (en) Hemiasterlin derivatives and uses thereof