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TWI805602B - 包含半星芒體衍生物之抗體藥物複合體 - Google Patents

包含半星芒體衍生物之抗體藥物複合體 Download PDF

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TWI805602B
TWI805602B TW107128094A TW107128094A TWI805602B TW I805602 B TWI805602 B TW I805602B TW 107128094 A TW107128094 A TW 107128094A TW 107128094 A TW107128094 A TW 107128094A TW I805602 B TWI805602 B TW I805602B
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antibody
compound
integer
cancer
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TW107128094A
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English (en)
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TW201920099A (zh
Inventor
坂仁志
諏訪篤志
高梨洋輔
Original Assignee
日商住友製藥股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明係一種化合物或其鹽，該化合物以式(1-1)表示：

Description

包含半星芒體衍生物之抗體藥物複合體
本發明係關於一種半星芒體(Hemiasterlin)衍生物及其抗體藥物複合體。
半星芒體係自海綿單離出之具有三肽結構之天然化合物，且與細胞中之微管解聚合及有絲分裂終止相關(非專利文獻1)。
目前為止，多個團體進行半星芒體衍生物之結構修飾，為了治療癌等疾病，業界發現顯示出較強之細胞毒性及抗有絲分裂作用之半星芒體衍生物(專利文獻1～5、非專利文獻2～5)。然而，報告有如下情況，即，該等半星芒體衍生物由於無靶指向性故而向全身傳遞，對於正常細胞亦顯示出細胞毒性，表現出副作用(非專利文獻6)。
抗體藥物複合體係使抗體與藥物直接結合或者經由適當之連接基結合而成之複合體。並且，抗體藥物複合體具有如下特徵，即藉由經由與在靶細胞中表現之抗原結合之抗體將藥物向靶細胞傳遞，而抑制藥物之全身性暴露，提高對於靶細胞之藥效。
又，目前為止，多個團體報告有由具有馬來醯亞胺基之半星芒體衍生物與抗體等之半胱胺酸殘基形成了硫代琥珀醯亞胺之複合體(專利文獻4、6～8)。並且，報告有該硫代琥珀醯亞胺部位於活體內發生解離及鍵結之可逆反應(非專利文獻7、8)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2004/026293號 [專利文獻2]國際公開第96/33211號 [專利文獻3]美國專利第7579323號 [專利文獻4]國際公開第2014/144871號 [專利文獻5]國際公開第2003/082268號 [專利文獻6]國際公開第2015/095952號 [專利文獻7]國際公開第2015/095953號 [專利文獻8]國際公開第2014/057436號 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Talpir, R. et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4453-4456. [非專利文獻2] Zask, A. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 4353-4358. [非專利文獻3] Zask, A. et. al., J. Med. Chem., 2004, 47, 4774-4786. [非專利文獻4] Yamashita, A. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5317-5322. [非專利文獻5] Nieman, J. A. et. al., J, Nat.Prod., 2003, 66, 183-199. [非專利文獻6] Rocha-Lima, C.M. et. al., Cancer, 2012, 118, 4262-4270. [非專利文獻7] Alley, S. C. et. al., Bioconjugate Chem., 2008, 19, 759-765. [非專利文獻8] Baldwin， A. D. et. al., Bioconjugate Chem., 2011, 22, 1946-1953.
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種藉由製成與抗體結合之抗體藥物複合體，而對於靶細胞特異性地施加細胞毒殺，另一方面，對於正常細胞之細胞毒性得到抑制之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人進行銳意研究，結果發現，式(2-1)或(2-2)所表示之抗體藥物複合體具有較強之抗腫瘤活性，且對於正常細胞之細胞毒性得到抑制，從而完成本發明。
即，本發明如下所述。
[項1] 一種化合物或其鹽，該化合物以式(1-1)表示： [化1]
Figure 02_image005
[式中， b表示1～5之整數， Z為式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)或式(Za-5)所表示之基： [化2]
Figure 02_image007
[化3]
Figure 02_image009
Figure 02_image011
(式中， n表示0～4之整數，此處，於Z為式(Za-4)或式(Za-5)所表示之基之情形時，n為1～4之整數， AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結， (AA)n 之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵， Raa 表示C1-6 烷基， Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所表示之基： [化4]
Figure 02_image013
(式中， Rab 及Rac 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基， Rad 、Rae 及Raf 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、胺基、羧基、苯基、可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基酯基)， R1a 及R1b 分別獨立地表示氫原子或甲基， R2 表示-(CH2 )u -COR4 ， u表示1或2， R3 及R4 分別獨立地表示-OH或-(AB)p ， AB表示Glu、Asp或Lys，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， p表示1～4之整數， 其中，於R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1～5之整數)]。
[項2] 如項1記載之化合物或其鹽，其中該化合物以式(1-1)表示： [化5]
Figure 02_image015
[式中， b表示1～5之整數， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基： [化6]
Figure 02_image017
Figure 02_image019
(式中， n表示0～4之整數， AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結， (AA)n 之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵， Q表示未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基： [化7]
Figure 02_image021
， R1a 及R1b 分別獨立地表示氫原子或甲基， R2 表示-(CH2 )u -COR4 ， u表示1或2， R3 及R4 分別獨立地表示-OH或-(AB)p ， AB表示Glu、Asp或Lys，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， p表示1～4之整數， 其中，R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1～5之整數)]。
[項3] 如項1或2記載之化合物或其鹽，其中b為2。
[項4] 一種化合物或其鹽，該化合物以式(1-2)表示： [化8]
Figure 02_image023
[式中， h表示1～5之整數， Z'為式(Z-4)、式(Z-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所表示之基： [化9]
Figure 02_image025
[化10]
Figure 02_image027
Figure 02_image029
(式中， n表示0～4之整數，此處，於Z為式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所表示之基之情形時，n為1～4之整數， AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結， (AA)n 之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵， Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所表示之基： [化11]
Figure 02_image031
(式中， Rab 及Rac 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基， Rad 、Rae 及Raf 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、胺基、羧基、苯基、可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基酯基)， R1a 及R1b 分別獨立地表示氫原子或甲基)]。
[項5] 如項4記載之化合物或其鹽，其中該化合物以式(1-2)表示： [化12]
Figure 02_image033
[式中， h表示1～5之整數， Z'為式(Z-4)或式(Z-5)所表示之基： [化13]
Figure 02_image035
(式中， n表示0～4之整數， AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結， (AA)n 之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵， Q表示未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基： [化14]
Figure 02_image037
， R1a 及R1b 分別獨立地表示氫原子或甲基)]。
[項6] 如項4或5記載之化合物或其鹽，其中h為5。
[項7] 如項1或4記載之化合物或其鹽，其中Q為式(Qa-1)或式(Qa-2)所表示之基， Rab 及Rac 分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基， Rad 、Rae 及Raf 分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基。
[項8] 如項1至7中任一項記載之化合物或其鹽，其中n為0～2之整數。
[項9] 如項1至3中任一項記載之化合物或其鹽，其中R3 或R4 為-(AB)p ，n與p之和為1或2。
[項10] 如項2或5記載之化合物或其鹽，其中(AA)n 為式(A-1)所表示之基： [化15]
Figure 02_image039
(式中，AA1 及AA2 分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
[項11] 如項2或5記載之化合物或其鹽，其中(AA)n 為式(A-2)所表示之基： [化16]
Figure 02_image041
(式中，AA1 及AA2 分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
[項12] 如項1至3中任一項記載之化合物或其鹽，其中R3 及R4 為-OH， n為0～2之整數。
[項13] 如項1至3中任一項記載之化合物或其鹽，其中R3 及R4 為-(AB)p ， n為0，p為2，或者n及p分別為1。
[項14] 如項1至3中任一項記載之化合物或其鹽，其中該化合物係選自以下之化合物。 [化17]
Figure 02_image043
[項15] 如項4至6中任一項記載之化合物或其鹽，其中該化合物係以下之化合物。 [化18]
Figure 02_image045
[項16] 一種抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，該抗體藥物複合體以式(2-1)表示： [化19]
Figure 02_image047
[式中， mAb表示抗體， q表示1～8之整數， b表示1～5之整數， Z為式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)或式(Za-5)所表示之基： [化20]
Figure 02_image049
Figure 02_image051
[化21]
Figure 02_image053
Figure 02_image055
(式中， n表示0～4之整數，此處，於Z為式(Za-4)或式(Za-5)所表示之基之情形時，n為1～4之整數， AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結， (AA)n 之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵， Raa 表示C1-6 烷基， Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所表示之基： [化22]
Figure 02_image057
(式中， Rab 及Rac 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基， Rad 、Rae 及Raf 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、胺基、羧基、苯基、可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基酯基)， R1a 及R1b 分別獨立地表示氫原子或甲基， R2 表示-(CH2 )u -COR4 ， u表示1或2， R3 及R4 分別獨立地表示-OH或-(AB)p ， AB表示Glu、Asp或Lys，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， p表示1～4之整數， 其中，R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1～5之整數)]。
[項17] 如項16記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中該抗體藥物複合體以式(2-1)表示： [化23]
Figure 02_image059
[式中， mAb表示抗體， q表示1～8之整數， b表示1～5之整數， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基： [化24]
Figure 02_image061
(式中， n表示0～4之整數， AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結， (AA)n 之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵， Q表示未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基： [化25]
Figure 02_image063
， R1a 及R1b 分別獨立地表示氫原子或甲基， R2 表示-(CH2 )u -COR4 ， u表示1或2， R3 及R4 分別獨立地表示-OH或-(AB)p ， AB表示Glu、Asp或Lys，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， p表示1～4之整數， 其中，R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1～5之整數)]。
[項18] 如項16或17記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中b為2。
[項19] 一種抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，該抗體藥物複合體以式(2-2)表示： [化26]
Figure 02_image065
[式中， mAb表示抗體， q表示1～8之整數， h表示1～5之整數， Z'為式(Z-4)、式(Z-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所表示之基： [化27]
Figure 02_image067
[化28]
Figure 02_image069
Figure 02_image071
(式中， n表示0～4之整數，此處，於Z為式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所表示之基之情形時，n為1～4之整數， AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結， (AA)n 之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵， Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所表示之基： [化29]
Figure 02_image073
Figure 02_image075
(式中， Rab 及Rac 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基， Rad 、Rae 及Raf 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、胺基、羧基、苯基、可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基酯基)， R1a 及R1b 分別獨立地表示氫原子或甲基)]。
[項20] 如項19記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中該抗體藥物複合體以式(2-2)表示： [化30]
Figure 02_image077
[式中， mAb表示抗體， q表示1～8之整數， h表示1～5之整數， Z'為式(Z-4)或式(Z-5)所表示之基： [化31]
Figure 02_image079
(式中， n表示0～4之整數， AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結， (AA)n 之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵， Q表示未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基： [化32]
Figure 02_image081
， R1a 及R1b 分別獨立地表示氫原子或甲基)]。
[項21] 如項19或20記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中h為5。
[項22] 如項16或19記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為式(Qa-1)或式(Qa-2)所表示之基， Rab 及Rac 分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基， Rad 、Rae 及Raf 分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基。
[項23] 如項16至22中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中n為0～2之整數。
[項24] 如項16至18中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中R3 或R4 為-(AB)p ，n與p之和為1或2。
[項25] 如項17或20記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中(AA)n 為式(A-1)所表示之基： [化33]
Figure 02_image083
(式中，AA1 及AA2 分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
[項26] 如項17或20記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中(AA)n 為式(A-2)所表示之基： [化34]
Figure 02_image085
(式中，AA1 及AA2 分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
[項27] 如項16至18中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中R3 及R4 為-OH， n為0～2之整數。
[項28] 如項16至18中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中R3 及R4 為-(AB)p ， n為0，p為2，或者n及p分別為1。
[項29] 如項16至28中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb為本妥昔單抗(Brentuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、奧英妥珠單抗(Inotuzumab)、吉妥單抗(Gemtuzumab)、格萊木單抗(Glembatumumab)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、Sacituzumab、利法珠單抗(Lifastuzumab)、依坦希單抗(Indusatumab)、泊拉珠單抗(Polatuzumab)、匹那珠單抗(Pinatuzumab)、Coltuximab、英達妥昔單抗(Indatuximab)、米拉珠單抗(Milatuzumab)、Rovalpituzumab、拉安土單抗(Anetumab)、Tisozumab、Mirvetuximab、洛妥珠單抗(Lorvotuzumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、Depatuxizumab、Denintuzumab、Enholuzumab、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、Vandortuzumab、Sofituzumab、伏妥土珠單抗(Vorsetuzumab)、Mirvetuximab、Naratuximab、坎妥珠單抗(Cantuzamab)、Laprituximab、貝伐單抗(Bevacizumab)、凡達斯單抗(Vadastuximab)、Lupaluzumab、Apuluzumab、阿巴伏單抗(Abagovomab)、阿昔單抗、阿比特珠單抗(Abituzumab)、阿布魯單抗(Abituzumab)、阿克托克單抗(Actoxumab)、阿達木單抗(Adalimumab)、阿德木單抗(Adecatumumab)、阿德堪單抗(Aducanumab)、阿非西維單抗(Afasevikumab)、阿非莫單抗(Afelimomab)、培化阿珠單抗(Alacizumab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、阿利庫單抗(Alirocumab)、阿妥莫單抗(Altumomab)、阿麥妥昔單抗(Amatuximab)、麻安莫單抗(Anatumomab)、阿尼富路單抗(Anifrolumab)、安蘆珠單抗(Anrukinzumab)、阿泊珠單抗(Apolizumab)、阿西莫單抗(Arcitumomab)、阿斯庫昔單抗(Ascrinvacumab)、阿塞珠單抗(Aselizumab)、阿特朱單抗(Atezolizumab)、阿替奴單抗(Atinumab)、阿托木單抗(Atorolimumab)、阿維單抗(Avelumab)、Azinetuxizumab、巴匹珠單抗(Bapineuzumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、巴維昔單抗(Bavituximab)、貝妥莫單抗(Bectumomab)、貝戈羅單抗(Begelomab)、貝利木單抗(Belimumab)、貝那珠單抗(Benralizumab)、柏替木單抗(Bertilimumab)、貝索單抗(Besilesomab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、貝茨羅特斯單抗(Bezlotoxumab)、比西單抗(Biciromab)、比瑪格魯單抗(Bimagrumab)、拜莫克珠單抗(Bimekizumab)、Burecelumab、博納吐單抗(Blinatumomab)、Brontuvetmab、布洛索單抗(blosozumab)、Bococizumab、布拉茲庫單抗(Brazikumab)、Briakinumab、布羅蘆單抗(Brodalumab)、布羅魯珠單抗(Brolucizumab)、波替妥珠單抗(Brontictuzumab)、布洛蘇單抗(Burosumab)、卡比萊珠單抗(Cabiralizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、卡普拉西珠單抗(Caplacizumab)、卡羅單抗(Capromab)、卡魯單抗(Carlumab)、卡羅妥昔單抗(Carotuximab)、卡妥索單抗(Catumaxomab)、西利珠單抗(Cedelizumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、西他妥珠單抗(Citatuzumab)、西妥木單抗(Cixutumumab)、克立昔單抗(Clenoliximab)、克伐珠單抗(Clivatuzumab)、Codrituzumab、可那木單抗(Conatumumab)、扣西珠單抗(Concizumab)、Cosfroviximab、克雷內治單抗(Crenezumab)、克立唑單抗(Crizanlizumab)、克洛特單抗(Crotedumab)、達西珠單抗(Dacetuzumab)、達利珠單抗(Daclizumab)、達洛珠單抗(Dalotuzumab)、Dapirolizumab、達雷木單抗(Daratumumab)、德克特單抗(Dectrekumab)、登西珠單抗(Demcizumab)、地諾單抗(Denosumab)、地莫單抗(Detumomab)、Dezamizumab、達妥昔單抗(Dinutuximab)、地達夫單抗(Diridavumab)、冬麻羅單抗(Domagrozumab)、阿托度單抗(Dorlimomab)、卓齊妥單抗(Drozitumab)、度利戈妥單抗(Duligotumab)、度匹魯單抗(Dupilumab)、度伐魯單抗(Durvalumab)、度斯吉妥單抗(Dusigitumab)、Duvortuxizumab、依美昔單抗(Ecromeximab)、艾庫組單抗(Eculizumab)、埃巴單抗(Edobacomab)、依決洛單抗(Edrecolomab)、依法珠單抗(Efalizumab)、依夫單抗(Efungumab)、依德魯單抗(Eldelumab)、Erezamumab、埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、艾西莫單抗(Elsilimomab)、依麻特珠單抗(Emactuzumab)、Emaparumab、依米特珠單抗(Emibetuzumab)、艾美珠單抗(Emicizumab)、依納伐妥珠單抗(Enavatuzumab)、恩莫單抗(Enlimomab)、依帕珠單抗(Epratuzumab)、依諾珠單抗(Enokizumab)、依諾替庫單抗(Enoticumab)、恩西妥昔西單抗(Ensituximab)、依匹莫單抗(Epitumomab)、依帕珠單抗(Epratuzumab)、Eptinezumab、Erenumab、艾庫組單抗(Eculizumab)、厄馬索單抗(Ertumaxomab)、埃達珠單抗(Etaracizumab)、依託珠單抗(Etaracizumab)、依凡納單抗(Evinacumab)、依羅庫單抗(Evolocumab)、艾韋單抗(Exbivirumab)、法拉莫單抗(Faralimomab)、法勒珠單抗(Farletuzumab)、法西奴單抗(Fasinumab)、非維珠單抗(Felvizumab)、非紮奴單抗(Fezakinumab)、芬克拉妥珠單抗(Ficlatuzumab)、芬妥木單抗(Figitumumab)、弗瑞單抗(Firivumab)、弗拉伏妥單抗(Flanvotumab)、弗樂提單抗(Fletikumab)、芳妥珠單抗(Fontolizumab)、佛拉魯單抗(Foralumab)、佛拉韋蘆單抗(Foravirumab)、Fremanezumab、夫蘇木單抗(Fresolimumab)、Frunevetmab、弗拉奴單抗(Fulranumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、加利珠單抗(Galcanezumab)、加利昔單抗(Galiximab)、甘尼妥單抗(Ganitumab)、Ganetenerumab、Gatipotuzumab、加維莫單抗(Gavilimomab)、Gedivumab、吉沃珠單抗(Gevokizumab)、Girvetmab、吉瑞昔單抗(Girentuximab)、戈利木單抗(Golimumab)、Guselkumab、伊巴利珠單抗(Ibalizumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、伊克蘆庫單抗(Icrucumab)、依達賽珠單抗(Idarucizumab)、Ifavotuzumab、伊戈伏單抗(Igovomab)、尹馬魯單抗(Imalumab)、英西單抗(Imciromab)、尹戈妥珠單抗(Imgatuzumab)、尹卡單抗(Inclacumab)、英彼利珠單抗(Inebilizumab)、英夫利昔單抗(Infliximab)、伊匹木單抗(Ipilimumab)、英妥木單抗(Intetumumab)、伊匹木單抗(Ipilimumab)、伊妥木單抗(Iratumumab)、伊撒西單抗(Isatuximab)、伊托珠單抗(Itolizumab)、伊克塞珠單抗(Ixekizumab)、凱利昔單抗(Keliximab)、Latunozumab、蘭帕珠單抗(Lampalizumab)、蘭納德單抗體(Lanadelumab)、蘭德珠單抗(Landogrozumab)、Larcaviximab、來金珠單抗(Lebrikizumab)、來馬索單抗(Lemalesomab)、Lenzilumab、樂地單抗(Lerdelimumab)、Lesofavumab、Letolizumab、來沙木單抗(Lexatumumab)、利韋單抗(Libivirumab)、Lifatuzumab、利格珠單抗(Ligelizumab)、Lilotomab、林妥珠單抗(Lintuzumab)、利利單抗(Lirilumab)、羅戴西珠單抗(Lodelcizumab)、洛克弗單抗(Lokivetmab)、羅瓦妥珠單抗(Lorvotuzumab)、Locetuximab、魯卡妥木單抗(Lucatumumab)、魯利珠單抗(Lulizumab)、魯姆珠單抗(Lumretuzumab)、魯替珠單抗(Lutikizumab)、馬帕妥木單抗(Mapatumumab)、馬格土希單抗(Margetuximab)、馬司莫單抗(Maslimomab)、馬妥珠單抗(Matuzumab)、馬利木單抗(Mavrilimumab)、美泊利單抗(Mepolizumab)、美替木單抗(Metelimumab)、明瑞莫單抗(Minretumomab)、米妥莫單抗(Mitumomab)、Modotuximab、莫加木珠單抗(Mogamulizumab)、莫納利珠單抗(Monalizumab)、莫洛利單抗(Morolimumab)、莫他珠單抗(Motavizumab)、莫西妥莫單抗(Moxetumomab)、莫羅單抗(Muromonab)、Nakoromab、那米魯單抗(Namilumab)、他那莫單抗(Naptumomab)、Narnarumab、那他珠單抗(Natalizumab)、那西珠單抗(Navicixizumab)、納弗單抗(Navivumab)、奈巴庫單抗(Nebacumab)、奈昔木單抗(Necitumumab)、奈莫利珠單抗(Nemolizumab)、奈瑞莫單抗(Nerelimomab)、耐斯伐庫單抗(Nesvacumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、尼伏魯單抗(Nivolumab)、奧托昔單抗(obiltoxaximab)、阿托珠單抗(Obinutuzumab)、奧卡拉妥珠單抗(Ocaratuzumab)、奧瑞珠單抗(Ocrelizumab)、奧度莫單抗(Odulimomab)、奧法妥木單抗(Ofatumumab)、奧拉妥單抗(Olaratumab)、Oleclumab、Orendalizumab、奧洛珠單抗(Olokizumab)、奧馬佐單抗、奧納妥珠單抗(Onartuzumab)、歐土希珠單抗(Ontuxizumab)、奧匹奴單抗(opicinumab)、莫奧珠單抗(Oportuzumab)、奧戈伏單抗(Oregovomab)、Oretikumab、奧替庫單抗(Orticumab)、奧特利昔珠單抗(Otelixizumab)、奧納妥珠單抗(Onartuzumab)、奧昔魯單抗(Oxelumab)、奧紮尼珠單抗(Ozanezumab)、奧左拉珠單抗(Ozoralizumab)、帕吉巴昔單抗(Pagibaximab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕莫樂單抗(Pamrevlumab)、帕木單抗(Panitumumab)、帕諾庫單抗(Panobacumab)、巴薩妥珠單抗(Parsatuzumab)、帕考珠單抗(Pascolizumab)、帕束妥昔珠單抗(Pasotuxizumab)、帕特克珠單抗(Pateclizumab)、帕曲妥單抗(Patritumab)、培妥莫單抗(Pemtumomab)、培拉珠單抗(Perakizumab)、培妥珠單抗(Pertuzumab)、培克珠單抗(Pexelizumab)、皮地珠單抗(Pidilizumab)、普拉庫魯單抗(Placulumab)、泊拉妥珠單抗(Polatuzimab)、泊尼珠單抗(Ponezumab)、Porgaviximab、Purezarumab、普立昔單抗(Priliximab)、普立托昔單抗(Pritoxaximab)、普立妥木單抗(Pritumumab)、奎利珠單抗(Quilizumab)、雷妥莫單抗(Racotumomab)、雷得妥單抗(Radretumab)、雷韋單抗(Rafivirumab)、拉潘西珠單抗(Ralpancizumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、蘭尼單抗(Ranevetmab)、雷珠單抗(Ranibizumab)、雷西庫單抗(Raxibacumab)、雷凡珠單抗(Refanezumab)、瑞加韋單抗(Regavirumab)、Remtorumab、瑞利珠單抗(Reslizumab)、利妥木單抗(Rilotumumab)、Rinikumab、Risankizumab、Ribabazumab、羅妥木單抗(Robatumumab)、羅度單抗(Roledumab)、羅莫索珠單抗(Romosozumab)、羅利珠單抗(Rontalizumab)、Rosumantuzumab、羅維珠單抗(Rovelizumab)、Rozanorixizumab、魯利珠單抗(Ruplizumab)、沙馬珠單抗(Samalizumab)、沙里魯單抗(Sarilumab)、薩法利珠單抗(Satralizumab)、沙妥莫單抗(Satumomab)、司庫奴單抗(Secukinumab)、Sericurenumab、司里班妥單抗(Seribantumab)、司托昔抗(Setoxaximab)、司韋單抗(Sevirumab)、西羅珠單抗(Sibrotuzumab)、西法木單抗(Sifalimumab)、西妥昔單抗(Siltuximab)、西妥珠單抗(Simtuzumab)、西利珠單抗(Siplizumab)、西蘆庫單抗(Sirukumab)、索蘭珠單抗(Solanezumab)、索利托單抗(Solitomab)、松妥珠單抗(Sontuzumab)、司他木魯單抗(Stamulumab)、硫索單抗(Sulesomab)、Sumdavumab、蘇韋珠單抗(Suvizumab)、Suburatokumab、他巴魯單抗(Tabalumab)、他度珠單抗(Tadocizumab)、他利珠單抗(Talizumab)、他木弗單抗(Tamtuvetmab)、他尼珠單抗(Tanezumab)、帕他莫單抗(Taplitumomab)、他瑞妥單抗(Tarextumab)、Tavolixizumab、法索單抗(Fanolesomab)、巰諾莫單抗(Nofetumomab)、平妥莫單抗(Pintumomab)、替非珠單抗(Tefibazumab)、貝利木單抗(Belimumab)、Telisozumab、替妥莫單抗(Tenatumomab)、替奈昔單抗(Teneliximab)、替利珠單抗(Teplizumab)、替妥木單抗(Teprotumumab)、Texidolumab、特則培單抗(Tezepelumab)、替加珠單抗(Tigatuzumab)、Tiludolaxizumab、Timgutuzumab、Timorumab、托珠單抗(Tocilizumab)、Tomzotuximab、托拉珠單抗(Toralizumab)、托薩托單抗(Tosatoxumab)、托西莫單抗(Tositumomab)、托韋妥單抗(Tovetumab)、特拉羅奴單抗(Tralokinumab)、曲加珠單抗(Tregalizumab)、曲美木單抗(Tremelimumab)、曲弗單抗(Trevogrumab)、妥可妥珠單抗(Tucotuzumab)、妥韋單抗(Tuvirumab)、優利妥昔單抗(Ublituximab)、烏克普魯單抗(Ulocuplumab)、優瑞魯單抗(Urelumab)、優托珠單抗(Urtoxazumab)、優特克單抗(Ustekinumab)、烏托米單抗(Utomilumab)、萬替珠單抗(vantictumab)、凡諾西珠單抗(Vanucizumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、巴土昔單抗(Bavituximab)、萬利魯單抗(Varlilumab)、伐特珠單抗(Vatelizumab)、維多珠單抗(Vedolizumab)、維妥珠單抗(Veltuzumab)、維帕莫單抗(Vepalimomab)、維森庫單抗(Vesencumab)、維西珠單抗(Visilizumab)、弗巴利珠單抗(Vobarilizumab)、伏洛昔單抗(Volociximab)、Vonlerolizumab、伏妥昔單抗(Votumumab)、Bunakizumab、他卡妥珠單抗(Tacatuzumab)、紮蘆木單抗(Zalutumumab)、紮木單抗(Zanolimumab)、齊拉木單抗(Ziralimumab)、阿佐莫單抗、Camidanlumab、Cofetuzumab、Ladiratuzumab、Roncasutuzumab、Telisotuzumab、Enapotamab、AMG595之抗體或抗Embigin抗體。
[項30] 如項29記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb為本妥昔單抗(Brentuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、奧英妥珠單抗(Inotuzumab)、吉妥單抗(Gemtuzumab)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、泊拉珠單抗(Polatuzumab)、Coltuximab、英達妥昔單抗(Indatuximab)、拉安土單抗(Anetumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、Denintuzumab、Laprituximab、凡達斯單抗(Vadastuximab)、格萊木單抗(Glembatumumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、Depatuxizumab。
[項31] 如項30記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb為本妥昔單抗(Brentuximab)或曲妥珠單抗(Trastuzumab)。
[項32] 一種醫藥組合物，其含有如項16至31中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽。
[項33] 一種醫藥組合物，其含有如項16至31中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽；與 選自由抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、抗癌性絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑、抗癌性磷脂激酶抑制劑、抗癌性單株抗體、干擾素、生物應答調節劑、激素劑、免疫檢查點抑制劑、表觀遺傳性相關分子抑制劑、及蛋白質轉譯後修飾抑制劑所組成之群中之1種以上之抗癌性化合物或其製藥學上所容許之鹽。
[項34] 一種抗癌劑，其含有如項16至31中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽。
[項35] 如項34記載之抗癌劑，其中癌為乳癌、胃癌、肺癌、肝癌、宮頸癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、神經膠質瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、尿路上皮癌、皮膚癌、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、子宮體癌、間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤或白血病。
[項36] 一種癌之治療方法，其包括：對於需要治療之患者投予如項16至31中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽。
[項37] 一種如項1至15中任一項記載之化合物或其鹽之用途，其用以製造抗癌劑。
[項38] 一種如項16至31中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造抗癌劑。
[項39] 如項16至31中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其用以用於癌之治療。
[項40] 如項16至31中任一項記載之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其用以與選自由抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、抗癌性絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑、抗癌性磷脂激酶抑制劑、抗癌性單株抗體、干擾素、生物應答調節劑、激素劑、免疫檢查點抑制劑、表觀遺傳性相關分子抑制劑、及蛋白質轉譯後修飾抑制劑所組成之群中之1種以上之抗癌性化合物或其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌。 [發明之效果]
由本發明之半星芒體衍生物與抗體形成之抗體藥物複合體對於抗原表現細胞特異性地顯示出細胞毒殺活性，於除抗原表現細胞以外之正常細胞中之細胞毒性較低，因此可成為安全性優異之抗癌劑。
於本說明書中，所謂「C1-6 烷基」，意指碳原子數為1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基。作為「C1-6 烷基」，較佳為可列舉「C1-4 烷基」，更佳為可列舉「C1-3 烷基」，進而較佳為可列舉甲基、乙基、丙基或異丙基，尤佳為可列舉甲基或乙基。
作為「C1-3 烷基」之具體例，例如可列舉甲基、乙基、丙基及異丙基。作為「C1-4 烷基」之具體例，例如除作為「C1-3 烷基」之具體例所列舉者以外，亦可列舉丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作為「C1-6 烷基」之具體例，例如除作為「C1-4 烷基」之具體例所列舉者以外，亦可列舉戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基等。
於本說明書中，所謂「C1-6 烷基酯」，意指酯(-COOR')之R'為上述「C1-6 烷基」之酯。作為「C1-6 烷基酯」，較佳為可列舉「C1-4 烷基酯」，更佳為可列舉「C1-3 烷基酯」，進而較佳為可列舉甲酯、乙酯、異丙酯或第三丁酯，尤佳為可列舉甲酯或乙酯。
作為「C1-3 烷基酯」之具體例，例如可列舉甲酯、乙酯、丙酯或異丙酯。作為「C1-4 烷基酯」之具體例，例如除作為「C1-3 烷基酯」之具體例所列舉者以外，亦可列舉丁酯、第三丁酯等。作為「C1-6 烷基酯」之具體例，例如除作為「C1-4 烷基酯」之具體例所列舉者以外，亦可列舉戊酯、3-甲基丁酯、2-甲基丁酯、2,2-二甲基丙酯、1-乙基丙酯、1,1-二甲基丙酯、己酯、4-甲基戊酯、3-甲基戊酯、2-甲基戊酯、1-甲基戊酯、3,3-二甲基丁酯、2,2-二甲基丁酯、1,1-二甲基丁酯、1,2-二甲基丁酯等。
於本說明書中，所謂「C1-6 烷氧基」，意指經「C1-6 烷基」取代之氧基。作為「C1-6 烷氧基」，較佳為可列舉「C1-4 烷氧基」，更佳為可列舉「C1-3 烷氧基」，進而較佳為可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基或1-甲基乙氧基，尤佳為可列舉甲氧基或乙氧基。
作為「C1-3 烷氧基」之具體例，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基或1-甲基乙氧基。作為「C1-4 烷氧基」之具體例，例如除作為「C1-3 烷氧基」之具體例所列舉者以外，亦可列舉丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作為「C1-6 烷氧基」之具體例，例如除作為「C1-4 烷氧基」之具體例所列舉者以外，亦可列舉戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
於本說明書中，所謂「鹵素原子」，可列舉氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為可列舉氟原子或氯原子，更佳為可列舉氟原子。
＜半星芒體衍生物＞ 式(1-1)或式(1-2)所表示之化合物及其鹽(以下，亦有時稱為「本發明之半星芒體衍生物」)如下所述。
(1)式(1-1)所表示之化合物及其鹽 首先，對於本發明之半星芒體衍生物中之下述式(1-1)所表示之化合物及其鹽進行說明。 [化35]
Figure 02_image087
式中，b表示1～5之整數。即，b為1、2、3、4、或5。作為b之一個態樣，可列舉1～4之整數，作為另一個態樣，可列舉1～3之整數，作為另一個態樣，可列舉2或3。
式中，Z為式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)、式(Za-5)所表示之基： [化36]
Figure 02_image089
[化37]
Figure 02_image091
Figure 02_image093
。
該等式中，AA表示麩胺酸殘基、天冬胺酸殘基或離胺酸殘基，較佳為可列舉麩胺酸殘基或天冬胺酸殘基。於本說明書中，除需要特別區別之情形以外，為了表示α-胺基酸及所對應之胺基酸殘基兩者，有時使用下述之三字縮寫記法。於未特別指定之情形時，可包括DL體、D體或L體全部。例如，「麩胺酸」或「Glu」表示DL-麩胺酸或其殘基、D-麩胺酸或其殘基、或者L-麩胺酸或其殘基。 Asp…天冬胺酸、Glu…麩胺酸、Lys…離胺酸
該等式中，n表示0～4之整數。即，n為0、1、2、3或4。作為n之一個態樣，可列舉0～2之整數，作為另一個態樣，可列舉0或1，作為另一個態樣，可列舉1或2，作為另一個態樣，可列舉1～3之整數，作為另一個態樣，可列舉0。其中，於Z為式(Za-4)或式(Za-5)所表示之基之情形時，n為1～4之整數。
於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，又，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結。所謂「AA彼此經由醯胺鍵而鍵結」，意指一個胺基酸之羧基、與另一個胺基酸之胺基進行縮合，而形成醯胺鍵。例如，於n為2，2個AA均為Glu之情形時，亦可一個Glu之氮原子(d)與另一個Glu之羰基(c)如下式所表示般形成醯胺鍵而連結。 [化38]
Figure 02_image095
(AA)n 之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵。所謂「AA之N末端氮原子與羰基(a)一起形成醯胺鍵」，意指例如於AA為Asp之情形時，Asp之氮原子(b)與羰基(a)如下式所表示般形成醯胺鍵而連結。 [化39]
Figure 02_image097
作為(AA)n 之一個態樣，可列舉n為2之式(A-1)或式(A-2)所表示之基。 [化40]
Figure 02_image099
該等式中，AA1 及AA2 分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示。
式(Z-1)、式(Z-2)、及式(Z-3)中，Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所表示之基： [化41]
Figure 02_image101
。
於式(Qa-1)中，Rab 及Rac 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。於式(Qa-2)中，Rad 、Rae 及Raf 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、胺基、羧基、苯基、可經1～3個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基酯基。鹵素原子例如可為氟原子、氯原子或溴原子。
Q可為式(Qa-2)或式(Qa-1)所表示之基，亦可為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基： [化42]
Figure 02_image103
。
於式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-4)、及式(Za-5)中，R1a 及R1b 分別獨立地表示氫原子或甲基。較佳為R1a 為甲基，R1b 為氫原子。
於本說明書中，氫原子可為1 H，亦可為2 H(D)。即，例如於式(1-1)所表示之化合物中亦包括將式(1-1)所表示之化合物之1個或2個以上之1 H轉化為2 H(D)而成之氘轉化體。
式(Z-1)及式(Za-1)中，R2 表示-(CH2 )u -COR4 。此處，u為1或2，R4 表示-OH或-(AB)p 。AB表示Glu、Asp或Lys，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，又，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結。作為AB，較佳為可列舉Glu或Asp。p為1～4之整數，即1、2、3或4。作為p之一個態樣，可列舉1或2，作為另一個態樣，可列舉1，作為另一個態樣，可列舉2，作為另一個態樣，可列舉1～3之整數，作為另一個態樣，可列舉3。
式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-2)及式(Za-3)中，R3 表示-OH或-(AB)p 。此處，-(AB)p 係與式(Z-1)及式(Za-1)中之其同義。
式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-1)、式(Za-2)及式(Za-3)中，於R3 或R4 為-(AB)p 之情形時，n與p之和為1～5之整數，即為1、2、3、4或5。作為n與p之和之一個態樣，可列舉1～4之整數，作為另一個態樣，可列舉1～3之整數，作為另一一個態樣，可列舉1或2。
式(Za-1)、式(Za-2)及式(Za-3)中，Raa 為C1-6 烷基。Raa 例如可為甲基、乙基、丙基、異丙基等。
於一個態樣，Z可為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基，Q可為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基。
作為式(1-1)中之R3 、R4 及n之組合之一個態樣，可列舉R3 及R4 表示-OH，n為0～2之整數者。又，作為R3 、R4 、n及p之組合之一個態樣，可列舉R3 及R4 為-(AB)p ，n為0，p為2，或者n及p為1者。
作為本發明之半星芒體衍生物之一個態樣，可列舉以下之(1-1-A)。(1-1-A) 如下化合物或其鹽，即於式(1-1)中， b為2、3、4或5， n為0或1之整數， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， AA為Glu或Asp， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之半星芒體衍生物之一個態樣，可列舉以下之任一種化合物或其鹽。 [化43]
Figure 02_image105
(2)式(1-2)所表示之化合物及其鹽 繼而，對本發明之半星芒體衍生物中之下式(1-2)所表示之化合物及其鹽進行說明。 [化44]
Figure 02_image107
式中，h表示1～5之整數。即，h為1、2、3、4、或5。作為h之一個態樣，可列舉2～5之整數，作為另一個態樣，可列舉3～5之整數，作為另一個態樣，可列舉4或5。
式中，Z'表示式(Z-4)、式(Z-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所表示之基： [化45]
Figure 02_image109
[化46]
Figure 02_image111
Figure 02_image113
。此處，n、AA、Q、R1a 及R1b 係與式(1-1)中之此等同義。其中，於Z'為式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所表示之基之情形時，n為1～4之整數。
於一個態樣中，Z'可為式(Z-4)或式(Z-5)所表示之基，Q可為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基。
作為本發明之半星芒體衍生物之一個態樣，可列舉以下之(1-2-A)。(1-2-A) 如下化合物或其鹽，即於式(1-2)中， h為2、3、4或5, Z'為式(Z-4)或式(Z-5)所表示之基， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， AA為Glu或Asp， n為0、1、或2。
作為本發明之半星芒體衍生物之一個態樣，可列舉以下之化合物或其鹽。 [化47]
Figure 02_image115
＜抗體藥物複合體＞ 式(2-1)或式(2-2)所表示之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽(以下，亦有時稱為「本發明之抗體藥物複合體」)如下所示，係源自抗體分子之抗體部分與源自藥物分子之藥物部分直接共價鍵結之複合體。於本說明書中，亦有將「抗體藥物複合體」稱為「ADC」之情形。 [化48]
Figure 02_image117
式(2-1)及式(2-2)中之Z、Z'、b及h係與式(1-1)及式(1-2)中之該等符號同義。
q表示式(2-1)及式(2-2)所表示之抗體藥物複合體分子中之藥物抗體比(亦稱為Drug Antibody Ratio、或者DAR)。藥物抗體比q意指抗體藥物複合體1分子中，抗體分子每1個，即抗體藥物複合體每1分子之藥物分子之數量。再者，藉由化學合成所獲得之抗體藥物複合體大多為可具有不同藥物抗體比q之複數個抗體藥物複合體分子之混合物。於本說明書中，將此種抗體藥物複合體之混合物中之整體之藥物抗體比(即，各抗體藥物複合體之藥物抗體比q之平均值)稱為「平均藥物抗體比」或「平均DAR」。
q為1、2、3、4、5、6、7或8。作為q之一個態樣，可列舉2～8之整數，作為另一個態樣，可列舉2～6之整數，作為另一個態樣，可列舉4～8之整數，作為另一個態樣，可列舉6～8之整數，作為另一個態樣，可列舉2或4，作為另一個態樣，可列舉6或8，作為另一個態樣，可列舉8。
作為平均DAR之一個態樣，可列舉2～8,作為另一個態樣，可列舉3.5～4.5，作為另一個態樣，可列舉1～2、2～3、3～4、4～5、5～6、6～7或7～8。平均DAR可藉由SDS-PAGE、質譜分析、ELISA(酵素結合免疫吸附分析法)、HPLC(高效液相層析法)等平均DAR之確定通常所使用之方法來確定。藉由疏水性相互作用管柱層析法(HIC)HPLC、逆相HPLC、電泳等方法，自具有不同DAR之複數個抗體藥物複合體之混合物進行特定DAR之抗體藥物複合體的分離、精製及特性確定。
於式(2-1)及式(2-2)中，抗體mAb只要為可識別存在於靶細胞之表面之抗原之抗體，則無特別限制。靶細胞只要為需要利用半星芒體衍生物進行治療之細胞即可，較佳為癌細胞。存在於靶細胞之表面之抗原較佳為於正常細胞中未表現或表現量較少之對於靶細胞具有特異性之抗原。作為mAb之一個態樣，可列舉上述所列舉之既知抗體，作為另一個態樣，可列舉：本妥昔單抗(Brentuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、奧英妥珠單抗(Inotuzumab)、吉妥單抗(Gemtuzumab)、格萊木單抗(Glembatumumab)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、Sacituzumab、利法珠單抗(Lifastuzumab)、依坦希單抗(Indusatumab)、泊拉珠單抗(Polatuzumab)、匹那珠單抗(Pinatuzumab)、Coltuximab、英達妥昔單抗(Indatuximab)、米拉珠單抗(Milatuzumab)、Rovalpituzumab、拉安土單抗(Anetumab)、Tisozumab、Mirvetuximab、洛妥珠單抗(Lorvotuzumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、Depatuxizumab、Denintuzumab、Enholuzumab、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、Vandortuzumab、Sofituzumab、伏妥土珠單抗(Vorsetuzumab)、Mirvetuximab、Naratuximab、坎妥珠單抗(Cantuzamab)、Laprituximab、貝伐單抗(Bevacizumab)、凡達斯單抗(Vadastuximab)、Lpalzumab、Apulzumab、阿巴伏單抗(Abagovomab)、阿昔單抗、阿比特珠單抗(Abituzumab)、阿布魯單抗(Abituzumab)、阿克托克單抗(Actoxumab)、阿達木單抗(Adalimumab)、阿德木單抗(Adecatumumab)、阿德堪單抗(Aducanumab)、阿非西維單抗(Afasevikumab)、阿非莫單抗(Afelimomab)、培化阿珠單抗(Alacizumab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、阿利庫單抗(Alirocumab)、阿妥莫單抗(Altumomab)、阿麥妥昔單抗(Amatuximab)、麻安莫單抗(Anatumomab)、阿尼富路單抗(Anifrolumab)、安蘆珠單抗(Anrukinzumab)、阿泊珠單抗(Apolizumab)、阿西莫單抗(Arcitumomab)、阿斯庫昔單抗(Ascrinvacumab)、阿塞珠單抗(Aselizumab)、阿特朱單抗(Atezolizumab)、阿替奴單抗(Atinumab)、阿托木單抗(Atorolimumab)、阿維單抗(Avelumab)、Azinetuxizumab、巴匹珠單抗(Bapineuzumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、巴維昔單抗(Bavituximab)、貝妥莫單抗(Bectumomab)、貝戈羅單抗(Begelomab)、貝利木單抗(Belimumab)、貝那珠單抗(Benralizumab)、柏替木單抗(Bertilimumab)、貝索單抗(Besilesomab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、貝茨羅特斯單抗(Bezlotoxumab)、比西單抗(Biciromab)、比瑪格魯單抗(Bimagrumab)、拜莫克珠單抗(Bimekizumab)、Burelumab、博納吐單抗(Blinatumomab)、Brontuvetmab、布洛索單抗(blosozumab)、Bococizumab、布拉茲庫單抗(Brazikumab)、Briakinumab 、布羅蘆單抗(Brodalumab)、布羅魯珠單抗(Brolucizumab)、波替妥珠單抗(Brontictuzumab)、布洛蘇單抗(Burosumab)、卡比萊珠單抗(Cabiralizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、卡普拉西珠單抗(Caplacizumab)、卡羅單抗(Capromab)、卡魯單抗(Carlumab)、卡羅妥昔單抗(Carotuximab)、卡妥索單抗(Catumaxomab)、西利珠單抗(Cedelizumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、西他妥珠單抗(Citatuzumab)、西妥木單抗(Cixutumumab)、克立昔單抗(Clenoliximab)、克伐珠單抗(Clivatuzumab)、Codrituzumab、可那木單抗(Conatumumab)、扣西珠單抗(Concizumab)、Cosfroviximab、克雷內治單抗(Crenezumab)、克立唑單抗(Crizanlizumab)、克洛特單抗(Crotedumab)、達西珠單抗(Dacetuzumab)、達利珠單抗(Daclizumab)、達洛珠單抗(Dalotuzumab)、Dapirolizumab、達雷木單抗(Daratumumab)、德克特單抗(Dectrekumab)、登西珠單抗(Demcizumab)、地諾單抗(Denosumab)、地莫單抗(Detumomab)、Dezamizumab、達妥昔單抗(Dinutuximab)、地達夫單抗(Diridavumab)、冬麻羅單抗(Domagrozumab)、阿托度單抗(Dorlimomab)、卓齊妥單抗(Drozitumab)、度利戈妥單抗(Duligotumab)、度匹魯單抗(Dupilumab)、度伐魯單抗(Durvalumab)、度斯吉妥單抗(Dusigitumab)、Duvortuxizumab、依美昔單抗(Ecromeximab)、艾庫組單抗(Eculizumab)、埃巴單抗(Edobacomab)、依決洛單抗(Edrecolomab)、依法珠單抗(Efalizumab)、依夫單抗(Efungumab)、依德魯單抗(Eldelumab)、Erezamumab、埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、艾西莫單抗(Elsilimomab)、依麻特珠單抗(Emactuzumab)、Emaparumab、依米特珠單抗(Emibetuzumab)、艾美珠單抗(Emicizumab)、依納伐妥珠單抗(Enavatuzumab)、恩莫單抗(Enlimomab)、依帕珠單抗(Epratuzumab)、依諾珠單抗(Enokizumab)、依諾替庫單抗(Enoticumab)、恩西妥昔西單抗(Ensituximab)、依匹莫單抗(Epitumomab)、依帕珠單抗(Epratuzumab)、Eptinezumab、Erenumab、艾庫組單抗(Eculizumab)、厄馬索單抗(Ertumaxomab)、埃達珠單抗(Etaracizumab)、依託珠單抗(Etaracizumab)、依凡納單抗(Evinacumab)、依羅庫單抗(Evolocumab)、艾韋單抗(Exbivirumab)、法拉莫單抗(Faralimomab)、法勒珠單抗(Farletuzumab)、法西奴單抗(Fasinumab)、非維珠單抗(Felvizumab)、非紮奴單抗(Fezakinumab)、芬克拉妥珠單抗(Ficlatuzumab)、芬妥木單抗(Figitumumab)、弗瑞單抗(Firivumab)、弗拉伏妥單抗(Flanvotumab)、弗樂提單抗(Fletikumab)、芳妥珠單抗(Fontolizumab)、佛拉魯單抗(Foralumab)、佛拉韋蘆單抗(Foravirumab)、Fremanezumab、夫蘇木單抗(Fresolimumab)、Frunevetmab、弗拉奴單抗(Fulranumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、加利珠單抗(Galcanezumab)、加利昔單抗(Galiximab)、甘尼妥單抗(Ganitumab)、Ganetenerumab、Gatipotuzumab、加維莫單抗(Gavilimomab)、Gedivumab、吉沃珠單抗(Gevokizumab)、Girvetmab、吉瑞昔單抗(Girentuximab)、戈利木單抗(Golimumab)、Guselkumab、伊巴利珠單抗(ibalizumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、伊克蘆庫單抗(Icrucumab)、依達賽珠單抗(Idarucizumab)、Ifavotuzumab、伊戈伏單抗(Igovomab)、尹馬魯單抗(Imalumab)、英西單抗(Imciromab)、尹戈妥珠單抗(Imgatuzumab)、尹卡單抗(Inclacumab)、英彼利珠單抗(Inebilizumab)、英夫利昔單抗(Infliximab)、伊匹木單抗(Ipilimumab)、英妥木單抗(Intetumumab)、伊匹木單抗(Ipilimumab)、伊妥木單抗(Iratumumab)、伊撒西單抗(Isatuximab)、伊托珠單抗(Itolizumab)、伊克塞珠單抗(Ixekizumab)、凱利昔單抗(Keliximab)、Latunozumab、蘭帕珠單抗(Lampalizumab)、蘭納德單抗體(Lanadelumab)、蘭德珠單抗(Landogrozumab)、Larcaviximab、來金珠單抗(Lebrikizumab)、來馬索單抗(Lemalesomab)、Lenzilumab、樂地單抗(Lerdelimumab)、Lesofavumab、Letolizumab、來沙木單抗(Lexatumumab)、利韋單抗(Libivirumab)、Lifatuzumab、利格珠單抗(Ligelizumab)、Lilotomab、林妥珠單抗(Lintuzumab)、利利單抗(Lirilumab)、羅戴西珠單抗(Lodelcizumab)、洛克弗單抗(Lokivetmab)、羅瓦妥珠單抗(Lorvotuzumab)、Locetuximab、魯卡妥木單抗(Lucatumumab)、魯利珠單抗(Lulizumab)、魯姆珠單抗(Lumretuzumab)、魯替珠單抗(Lutikizumab)、馬帕妥木單抗(Mapatumumab)、馬格土希單抗(Margetuximab)、馬司莫單抗(Maslimomab)、馬妥珠單抗(Matuzumab)、馬利木單抗(Mavrilimumab)、美泊利單抗(Mepolizumab)、美替木單抗(Metelimumab)、明瑞莫單抗(Minretumomab)、米妥莫單抗(Mitumomab)、Modotuximab、莫加木珠單抗(Mogamulizumab)、莫納利珠單抗(Monalizumab)、莫洛利單抗(Morolimumab)、莫他珠單抗(Motavizumab)、莫西妥莫單抗(Moxetumomab)、莫羅單抗(Muromonab)、Nakoromab、那米魯單抗(Namilumab)、他那莫單抗(Naptumomab)、Narnarumab、那他珠單抗(Natalizumab)、那西珠單抗(Navicixizumab)、納弗單抗(Navivumab)、奈巴庫單抗(Nebacumab)、奈昔木單抗(Necitumumab)、奈莫利珠單抗(Nemolizumab)、奈瑞莫單抗(Nerelimomab)、耐斯伐庫單抗(Nesvacumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、尼伏魯單抗(Nivolumab)、奧托昔單抗(obiltoxaximab)、阿托珠單抗(Obinutuzumab)、奧卡拉妥珠單抗(Ocaratuzumab)、奧瑞珠單抗(Ocrelizumab)、奧度莫單抗(Odulimomab)、奧法妥木單抗(Ofatumumab)、奧拉妥單抗(Olaratumab)、Oleclumab、Orendalizumab、奧洛珠單抗(Olokizumab)、奧馬佐單抗、奧納妥珠單抗(Onartuzumab)、歐土希珠單抗(Ontuxizumab)、奧匹奴單抗(opicinumab)、莫奧珠單抗(Oportuzumab)、奧戈伏單抗(Oregovomab)、Oretikumab、奧替庫單抗(Orticumab)、奧特利昔珠單抗(Otelixizumab)、奧納妥珠單抗(Onartuzumab)、奧昔魯單抗(Oxelumab)、奧紮尼珠單抗(Ozanezumab)、奧左拉珠單抗(Ozoralizumab)、帕吉巴昔單抗(Pagibaximab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕莫樂單抗(Pamrevlumab)、帕木單抗(Panitumumab)、帕諾庫單抗(Panobacumab)、巴薩妥珠單抗(Parsatuzumab)、帕考珠單抗(Pascolizumab)、帕束妥昔珠單抗(Pasotuxizumab)、帕特克珠單抗(Pateclizumab)、帕曲妥單抗(Patritumab)、培妥莫單抗(Pemtumomab)、培拉珠單抗(Perakizumab)、培妥珠單抗(Pertuzumab)、培克珠單抗(Pexelizumab)、皮地珠單抗(Pidilizumab)、普拉庫魯單抗(Placulumab)、泊拉妥珠單抗(Polatuzimab)、泊尼珠單抗(Ponezumab)、Porgaviximab、Purezarumab、普立昔單抗(Priliximab)、普立托昔單抗(Pritoxaximab)、普立妥木單抗(Pritumumab)、奎利珠單抗(Quilizumab)、雷妥莫單抗(Racotumomab)、雷得妥單抗(Radretumab)、雷韋單抗(Rafivirumab)、拉潘西珠單抗(Ralpancizumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、蘭尼單抗(Ranevetmab)、雷珠單抗(Ranibizumab)、雷西庫單抗(Raxibacumab)、雷凡珠單抗(Refanezumab)、瑞加韋單抗(Regavirumab)、Remtorumab、瑞利珠單抗(Reslizumab)、利妥木單抗(Rilotumumab)、Rinikumab、Risankizumab、Ribabazumab、羅妥木單抗(Robatumumab)、羅度單抗(Roledumab)、羅莫索珠單抗(Romosozumab)、羅利珠單抗(Rontalizumab)、Rosumantuzumab、羅維珠單抗(Rovelizumab)、Rozanorixizumab、魯利珠單抗(Ruplizumab)、沙馬珠單抗(Samalizumab)、沙里魯單抗(Sarilumab)、薩法利珠單抗(satralizumab)、沙妥莫單抗(Satumomab)、司庫奴單抗(Secukinumab)、Sericurenumab、司里班妥單抗(Seribantumab)、司托昔抗(Setoxaximab)、司韋單抗(Sevirumab)、西羅珠單抗(Sibrotuzumab)、西法木單抗(Sifalimumab)、西妥昔單抗(Siltuximab)、西妥珠單抗(Simtuzumab)、西利珠單抗(Siplizumab)、西蘆庫單抗(Sirukumab)、索蘭珠單抗(Solanezumab)、索利托單抗(Solitomab)、松妥珠單抗(Sontuzumab)、司他木魯單抗(Stamulumab)、硫索單抗(Sulesomab)、Sumdavumab、蘇韋珠單抗(Suvizumab)、Suburatokumab、他巴魯單抗(Tabalumab)、他度珠單抗(Tadocizumab)、他利珠單抗(Talizumab)、他木弗單抗(Tamtuvetmab)、他尼珠單抗(Tanezumab)、帕他莫單抗(Taplitumomab)、他瑞妥單抗(Tarextumab)、Tavolixizumab、法索單抗(Fanolesomab)、巰諾莫單抗(Nofetumomab)、平妥莫單抗(Pintumomab)、替非珠單抗(Tefibazumab)、貝利木單抗(Belimumab)、Telisozumab、替妥莫單抗(Tenatumomab)、替奈昔單抗(Teneliximab)、替利珠單抗(Teplizumab)、替妥木單抗(Teprotumumab)、Texidolumab、特則培單抗(Tezepelumab)、替加珠單抗(Tigatuzumab)、Tiludolaxizumab、Timgutuzumab、Timorumab、托珠單抗(Tocilizumab)、Tomzotuximab、托拉珠單抗(Toralizumab)、托薩托單抗(Tosatoxumab)、托西莫單抗(Tositumomab)、托韋妥單抗(Tovetumab)、特拉羅奴單抗(Tralokinumab)、曲加珠單抗(Tregalizumab)、曲美木單抗(Tremelimumab)、曲弗單抗(Trevogrumab)、妥可妥珠單抗(Tucotuzumab)、妥韋單抗(Tuvirumab)、優利妥昔單抗(Ublituximab)、烏克普魯單抗(Ulocuplumab)、優瑞魯單抗(Urelumab)、優托珠單抗(Urtoxazumab)、優特克單抗(Ustekinumab)、烏托米單抗(Utomilumab)、萬替珠單抗(vantictumab)、凡諾西珠單抗(Vanucizumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、巴土昔單抗(Bavituximab)、萬利魯單抗(Varlilumab)、伐特珠單抗(Vatelizumab)、維多珠單抗(Vedolizumab)、維妥珠單抗(Veltuzumab)、維帕莫單抗(Vepalimomab)、維森庫單抗(Vesencumab)、維西珠單抗(Visilizumab)、弗巴利珠單抗(Vobarilizumab)、伏洛昔單抗(Volociximab)、Vonlerolizumab、伏妥昔單抗(Votumumab)、Bunakizumab、他卡妥珠單抗(Tacatuzumab)、紮蘆木單抗(Zalutumumab)、紮木單抗(Zanolimumab)、齊拉木單抗(Ziralimumab)、阿佐莫單抗或抗Embigin抗體；作為另一個態樣，可列舉本妥昔單抗(Brentuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、奧英妥珠單抗(Inotuzumab)、吉妥單抗(Gemtuzumab)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、泊拉珠單抗(Polatuzumab)、Coltuximab、英達妥昔單抗(Indatuximab)、拉安土單抗(Anetumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、Denintuzumab、Laprituximab、凡達斯單抗(Vadastuximab)、格萊木單抗(Glembatumumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)或Depatuxizumab；作為另一個態樣，可列舉本妥昔單抗(Brentuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、利妥昔單抗(Rituximab)或抗Embigin抗體；作為另一個態樣，可列舉本妥昔單抗(Brentuximab)或曲妥珠單抗(Trastuzumab)，較佳為可列舉本妥昔單抗(Brentuximab)。
作為mAb之另一個態樣，可列舉：抗19A抗體、抗AXL抗體、抗BCMA抗體、抗C4.4a抗體、抗CA6抗體、抗CA9抗體、抗CA-125抗體、抗鈣黏素6抗體、抗CD166抗體、抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD25抗體、抗CD27抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD40抗體、抗CD41抗體、抗CD44v6抗體、抗CD51抗體、抗CD52抗體、抗CD56抗體、抗CD70抗體、抗CD74抗體、抗CD79抗體、抗CD79b抗體、抗CEACAM5抗體、抗c-Met抗體、抗DLL3抗體、抗DPEP3抗體、抗EGFR抗體、抗EGFRvIII抗體、抗ENPP3抗體、抗EpCAM抗體、抗EphA4抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR3抗體、抗FTL3抗體、抗葉酸受體α抗體、抗磷脂醯肌醇蛋白聚糖(glypican)3抗體、抗gpNMB抗體、抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗IL-3RA抗體、抗LAMP1抗體、抗LIV-1抗體、抗LRRC15抗體、抗Ly6E抗體、抗間皮素(Mesothelin)抗體、抗MUC-16抗體、抗NaPi2b抗體、抗結合素(nectin)4抗體、抗CD352抗體、抗P-鈣黏素抗體、抗PMSA抗體、抗蛋白酪胺酸激酶7抗體、抗SLITRK抗體、抗STEAP1抗體、抗CD138抗體、抗組織因子抗體、抗CD71抗體、抗TIM-1抗體、抗Trop2抗體、抗5T4抗體、抗B7-H3抗體、抗CD163巨噬細胞受體抗體、抗CD38抗體、抗CD48抗體、抗cKit抗體、抗鳥嘌呤核苷酸環化酶C抗體、抗胃泌素(gastrin)釋出肽抗體、抗溶質輸送體抗體、抗腫瘤相關MUC-1抗體、抗GD2抗體、抗α4β7整合素抗體、或抗Embigin抗體。作為mAb之另一個態樣，可列舉：抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD52抗體、抗CD70抗體、抗CD79b抗體、抗CEACAM5抗體、抗EGFR抗體、抗EGFRvIII抗體、抗gpNMB抗體、抗HER2抗體、抗間皮素抗體、抗CD138抗體、抗CD38抗體、或抗GD2抗體。作為mAb之另一個態樣，可列舉抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD52抗體、抗CD79b抗體、抗CEACAM5抗體、抗EGFR抗體、抗EGFRvIII抗體、抗gpNMB抗體、抗HER2抗體、抗間皮素抗體、或抗CD138抗體。
此處，「抗體」只要為至少包含重鏈之可變區及輕鏈之可變區之抗體即可，可為完全抗體，亦可為完全抗體之片段且具有抗原識別部位之抗原結合片段。完全抗體具有2個全長之輕鏈與2個全長之重鏈，各輕鏈與重鏈藉由二硫醚鍵而連結。完全抗體包含IgA、IgD、IgE、IgM及IgG，IgG包含IgG1 、IgG2 、IgG3 及IgG4 作為亞型。又，抗體較佳為單株抗體。抗體部分與藥物部分係經由將抗體中之二硫醚鍵還原所得之氫硫基而結合。
所謂「AMG595之抗體」，意指藉由Mol. Cancer Ther., 2015, 14, 1614-1624所記載之方法所獲得之抗EGFRvIII抗體。
於一個態樣中，Z可為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基，Q可為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基。
於一個態樣中，Z'可為式(Z-4)或式(Z-5)所表示之基，Q可為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-A)。(2-1-A) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為本妥昔單抗(Brentuximab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-B)。(2-1-B) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為曲妥珠單抗(Trastuzumab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-C)。(2-1-C) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為吉妥單抗(Gemtuzumab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-D)。(2-1-D) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為奧英妥珠單抗(Inotuzumab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-E)。(2-1-E) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為利妥昔單抗(Rituximab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-F)。(2-1-F) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為西妥昔單抗(Cetuximab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-G)。(2-1-G) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為Coltuximab， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-H)。(2-1-H) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為Denintuzumab， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-I)。(2-1-I) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為阿侖單抗(Alemtuzumab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-J)。(2-1-J) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為拉安土單抗(Anetumab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-K)。(2-1-K) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為泊拉珠單抗(Polatuzumab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-L)。(2-1-L) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為凡達斯單抗(Vadastuximab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-M)。(2-1-M) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為格萊木單抗(Glembatumumab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-N)。(2-1-N) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為英達妥昔單抗(Indatuximab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-O)。(2-1-O) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為Depatuxizumab， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-P)。(2-1-P) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為Laprituximab， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-1-P)。(2-1-Q) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-1)中， mAb為拉貝珠單抗(Labetuzumab)， q為1～8之整數， b為2、3、4或5， Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基， n為0或1之整數， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， R2 為-(CH2 )u -COR4 ， u為1或2之整數， AA為Glu或Asp， R3 為-OH或-(AB)p ， R4 為-OH或-(AB)p ， p為1或2之整數， AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結， R3 或R4 為-(AB)p 時，n與p之和為1或2。
作為本發明之抗體藥物複合體之一個態樣，可列舉以下之(2-2-A)。(2-2-A) 如下抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，即於式(2-2)中， mAb為本妥昔單抗(Brentuximab)， q為1～8之整數， h為2、3、4或5， Z'為式(Z-4)或式(Z-5)所表示之基， Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基， R1a 為甲基， R1b 為氫原子， AA為Glu或Asp， n為0、1、或2。
一般而言，抗體藥物複合體之製作及分析可藉由業者所公知之任意技術進行。作為此種方法，例如可列舉：抗體藥物複合體(Antibody-Drug Conjugates)(Laurent Ducry編集，Humana Press出版發行，2013年)等所記載之方法。
本發明之抗體藥物複合體例如可藉由將抗體中之二硫醚鍵還原成氫硫基，使該氫硫基與半星芒體衍生物反應而形成。
本發明之抗體藥物複合體於靶細胞(抗原表現細胞)內代謝抗體，可釋出藥物部分、或含有抗體之一部分(抗體片段)與藥物部分之結構。例如於Doronina S.O.等人之2006, Bioconjugate Chem. 17 :114-124中記載有如下情況：藉由抗體之代謝，而於細胞內釋出抗體藥物複合體之Cys-藥物部分。
本發明之抗體藥物複合體由於具有難以被血中肽酶切斷之結構，故而即便於血中亦可維持藥物部分與抗體部分結合之狀態，而可抑制游離藥物向血中之釋出。因此，根據本發明之抗體藥物複合體，於到達至靶細胞之前藥物被釋出至血液中之情況得到減輕。
又，本發明之抗體藥物複合體之藥物部分由於細胞膜透過性較低，故而暫時靶細胞內所釋出之藥物部分難以向細胞外轉移。因此，藥效僅於靶細胞內得到發揮，可對於抗原表現細胞特異性地賦予基於藥物之細胞毒性。
進而，即便非專利文獻7、8中所報告之活體內之硫代琥珀醯亞胺部位之解離於本發明之抗體藥物複合體中產生，而於抗體藥物複合體達到靶細胞前於血液中釋出藥物部分，亦由於本發明之抗體藥物複合體之藥物部分之細胞膜透過性較低，故而藥物不易被動擴散至正常細胞，被迅速地代謝及排泄。
根據以上情況，藉由本發明之抗體藥物複合體，可對於抗原表現細胞特異性地賦予基於藥物(半星芒衍生物)之細胞毒性，可期待由全身性暴露引起之副作用較少。
「鹽」係作為本發明之半星芒體衍生物之較佳鹽及醫藥品原料可容許之鹽，較佳為慣用之無毒性鹽。作為「鹽」，例如業者可適當選擇有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽或對甲苯磺酸鹽等)及無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等)之類之酸加成鹽、胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸或麩胺酸等)之鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽等)及鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、或有機鹼鹽(例如三甲基胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽或N,N'-二苄基乙二胺鹽等)等其他適當之鹽。
作為「製藥學上所容許之鹽」，可列舉酸加成鹽及鹼加成鹽。例如作為酸加成鹽，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；或檸檬酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。又，作為鹼加成鹽，可列舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽等無機鹼鹽；或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇[三(羥甲基)甲基胺]、第三丁胺、環己胺、二環己胺、N,N-二苄基乙基胺等有機鹼鹽。進而，作為「製藥學上所容許之鹽」，亦可列舉與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等鹼性胺基酸或酸性胺基酸之鹽(胺基酸鹽)。
於欲取得本發明之半星芒體衍生物或抗體藥物複合體之鹽時，以鹽之形態獲得目標化合物之情形時，只要直接精製其即可，又，於以游離之形態獲得目標化合物之情形時，只要使其溶解或懸浮於適當之有機溶劑中，添加酸或鹼並藉由通常之方法形成鹽即可。
本發明之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體亦有時以與水合物及/或各種溶劑之溶劑合物(乙醇合物等)之形態存在，本發明之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體亦包括該等水合物及/或溶劑合物。進而，本發明亦包括本發明之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體之所有樣態之晶形。
於本發明之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體之中，包括可存在基於光學活性中心之光學異構物、基於藉由分子內旋轉之束縛所產生之軸性或面性對掌性之阻轉異構物、其他所有立體異構物、互變異構物、及幾何異構物等者，包括此等在內之全部可能之異構物包含於本發明之範圍中。
尤其是光學異構物或阻轉異構物可以外消旋體之形式獲得，又，於使用光學活性之起始原料或中間物之情形時，可分別以光學活性體之形式獲得。若需要，則可於下述製造方法之適當階段，藉由使用光學活性管柱之方法、分步結晶法等公知之分離方法，將所對應之原料、中間物或最終品之外消旋體物理或化學地光學拆分成旋光對映體。具體而言，例如若為非鏡像異構物法，則藉由使用光學活性拆分劑之反應而自外消旋體形成2種非鏡像異構物。該等不同之非鏡像異構物一般物理性質不同，因此可藉由分步結晶等公知之方法而進行光學拆分。
對於本發明之半星芒體衍生物之製造方法，於以下進行說明。式(1-1)或(1-2)所表示之本發明之半星芒體衍生物例如可藉由下述製造方法A～I、L～P、T、U或W進行製造。
製造方法 A 於Z為式(Z-1)所表示之基，Q為式(Q-1)所表示之基，R1a 為甲基，R1b 為氫原子或甲基，R2 為-(CH2 )u -COOH之情形時，式(1-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法進行製造。 [化49]
Figure 02_image119
(式中，AA、u、b及n係如項2所定義，Ra 、Rb 、Rx 、Ry 及RZ 分別獨立地表示C1-6 烷基或苄基，PX 意指胺基之保護基)。
作為上述PX 所表示之胺基之保護基，可使用Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之保護基等。
化合物a1例如可藉由J. Med. Chem., 2007, 50, 4329-4339等所記載之方法進行製造，或以市售品購入。化合物a15例如可藉由Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等所記載之方法進行製造，或以市售品購入。
[A-1步驟] 化合物a2可藉由使化合物a1於適當之鹼存在下，於適當之溶劑中與各種甲基化試劑進行反應而製造。作為甲基化試劑，例如可列舉鹵化甲烷等，較佳為可列舉碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷等。作為鹼，較佳為可列舉雙(三甲基矽烷)胺基鉀。作為溶劑，較佳為可列舉四氫呋喃。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為10分鐘～2小時。反應溫度通常為-78℃～100℃，較佳為-78℃～10℃。本步驟可依據J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等所記載之方法進行。
[A-2步驟] 化合物a3可自化合物a2，依據上述A-1步驟所記載之方法進行製造。
[A-3步驟] 化合物a4可藉由使化合物a3於適當之溶劑中與適當之還原劑進行反應而製造。作為還原劑，係自通常之有機合成反應所使用之還原劑中適當選擇，較佳為可列舉二異丁基氫化鋁。作為溶劑，較佳為可列舉二乙醚。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為10分鐘～24小時。反應溫度通常為-78℃～100℃，較佳為-78℃～50℃。本步驟可依據J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等所記載之方法進行。
[A-4步驟] 化合物a5可藉由於適當之溶劑中，使用適當之氧化劑使化合物a4氧化而進行製造。作為氧化劑，可自通常之有機合成反應所使用之氧化劑中適當選擇，較佳為可列舉四丙基過釕酸銨。作為溶劑，較佳為可列舉二氯甲烷。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為-78℃～100℃，較佳為-78℃～50℃。本步驟可依據J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等所記載之方法進行。
[A-5步驟] 化合物a6可藉由使化合物a5之醛於適當之溶劑中進行α-胺基氰基化而製造。作為溶劑，較佳為可列舉甲苯及二氯甲烷。反應時間通常為5分鐘～96小時，較佳為24小時～72小時。反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為0℃～100℃。本步驟可依據Org. Lett. 2002, 4, 695-697等所記載之方法進行。
[A-6步驟] 化合物a7可使化合物a6於適當之鹼存在下或非存在下，且於適當之溶劑中使用適當之氧化劑進行製造。作為氧化劑，可自通常之有機合成反應中所使用之氧化劑中適當選擇，較佳為可列舉過氧化氫。作為鹼，較佳為可列舉碳酸鉀。作為溶劑，較佳為可列舉甲醇。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為0℃～60℃。本步驟可依據J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364等所記載之方法進行。
[A-7步驟] 化合物a8可藉由使用適當之還原劑，於適當之溶劑中，且於適當之觸媒存在下，將化合物a7進行還原而製造。作為還原劑，可自通常之有機合成反應中所使用之還原劑中適當選擇，較佳為可列舉氫、甲酸銨等甲酸之鹽或肼。作為觸媒，可列舉：鈀、鎳、銠、鈷、鉑等過渡金屬、其鹽、或其錯體或者使上述過渡金屬擔載於聚合物等載體而成者。作為溶劑，較佳為可列舉乙醇或甲醇。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為0℃～100℃。本步驟可依據J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364等所記載之方法進行。
[A-8步驟] 化合物a9可藉由利用保護基PX 保護化合物a8之胺基而進行製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之方法等進行。
[A-9步驟] 化合物a11可藉由使化合物a9與各種醯化試劑(例如，化合物a10)於適當之鹼存在下或非存在下，且於適當之溶劑中進行反應而製造。作為醯化試劑，例如可列舉羧酸鹵化物、羧酸酐等，較佳為可列舉：二碳酸二第三丁酯。作為鹼，較佳為可列舉二異丙基乙基胺。作為溶劑，較佳為可列舉氯仿。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為0℃～50℃。
[A-10步驟] 化合物a12可藉由使化合物a11於適當之溶劑中與適當之烷醇鹼金屬類進行反應而製造。作為烷醇鹼金屬類，可自通常之有機合成反應中所使用之烷醇鹼金屬類中適當選擇，較佳為可列舉甲醇鋰或乙醇鋰。作為溶劑，較佳為可列舉甲醇或乙醇。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～6小時。反應溫度通常為-78℃～200℃，較佳為-78℃～50℃。
[A-11步驟] 化合物a13可藉由使化合物a12於適當之鹼存在下，且於適當之溶劑中與各種甲基化試劑進行反應而製造。作為甲基化試劑，例如可列舉鹵化甲烷等，較佳為碘化甲烷、溴化甲烷、氯化甲烷等。作為鹼，較佳為可列舉氫化鈉。作為溶劑，較佳為可列舉四氫呋喃。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為10分鐘～2小時。反應溫度通常為-78℃～100℃，較佳為 -78℃～10℃。
[A-12步驟] 化合物a14可藉由使化合物a13之酯於適當之鹼存在下，且於適當之溶劑中進行水解而製造。作為鹼，較佳為可列舉氫氧化鋰。作為溶劑，較佳為可列舉水或甲醇。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為0℃～100℃。
[A-13步驟] 化合物a16可藉由使用各種縮合劑，於適當之溶劑中，且於適當之鹼存在下，使化合物a14與化合物a15進行縮合而製造。作為縮合劑，可使用通常之有機合成反應所使用之各種縮合劑，較佳為可列舉：(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺或三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽。又，亦可視需要，為了提高縮合反應之效率，而一併使用1-羥基苯并三唑等羰基活化試劑。作為鹼，較佳為可列舉二異丙基乙基胺。作為溶劑，較佳為可列舉N,N-二甲基甲醯胺。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為-78℃～200℃，較佳為0℃～100℃。本步驟可依據Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等所記載之方法進行。
[A-14步驟] 化合物a17可藉由依據上述A-12步驟所記載之方法使化合物a16之酯進行水解而製造。本步驟可依據Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等所記載之方法進行。
[A-15步驟] 化合物a18可藉由於適當之溶劑中，且於適當之鹼存在下，使用各種縮合劑，使化合物a17與N-羥基琥珀醯亞胺進行反應而製造。作為縮合劑，可使用通常之有機合成反應所使用之各種縮合劑，較佳為可列舉：(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺或三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽。又，亦可視需要，為了提高反應之效率，而一併使用1-羥基苯并三唑等羰基活化試劑。作為鹼，較佳為可列舉二異丙基乙基胺。作為溶劑，較佳為可列舉N,N-二甲基甲醯胺。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為-78℃～200℃，較佳為0℃～100℃。
[A-16步驟] 化合物a19可藉由使化合物a18於適當之鹼存在下，且於適當之溶劑中，與胺基酸或肽之酯體進行反應而製造。作為鹼，較佳為可列舉二異丙基乙基胺。作為溶劑，較佳為可列舉N,N-二甲基甲醯胺。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為0℃～100℃。
[A-17步驟] 化合物a20可藉由依據上述A-13步驟所記載之方法使化合物a19與胺基烷基馬來醯亞胺化合物進行縮合而製造。
[A-18步驟] 化合物A1可藉由對化合物a20之胺基之保護基PX 進行脫保護而製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之方法等進行。 又，於(AA)n 具有酯或經保護之胺基之情形時，亦可視需要，於本脫保護步驟中進行酯之水解及胺基之保護基之脫保護。
[A-19步驟] 化合物A2可藉由使化合物A1與甲醛於適當之溶劑中，與適當之還原劑一併反應而製造。作為溶劑，較佳為可列舉乙腈。作為還原劑，可使用通常之有機合成反應所使用之各種還原劑，較佳為可列舉三乙醯氧基硼氫化鈉。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為0℃～約200℃，較佳為0℃～100℃。
製造方法 B 於Z為式(Z-1)所表示之基，Q為未經取代之苯基，R1a 為甲基，R1b 為氫原子或甲基，R2 為-(CH2 )u -COOH之情形時，式(1-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法進行製造。 [化50]
Figure 02_image121
(式中，AA、u、b及n係如項2所定義，Ra 、Rb 及Rx 表示C1-6 烷基或苄基，PX 意指胺基之保護基)。
化合物b1例如可以市售品購入。化合物b11例如可藉由Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等所記載之方法進行製造，或者以市售品購入。
[B-1步驟] 化合物b2可藉由使化合物b1於各種路易斯酸存在下與苯進行反應而製造。作為路易斯酸，例如可列舉：鹵化硼、鹵化鋁、鹵化鉀、鹵化鐵、鹵化鈦等，較佳為可列舉氯化鋁、氯化鐵等。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為30分鐘～4小時。反應溫度通常為-78℃～200℃，較佳為50℃～150℃。本步驟可依據J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等所記載之方法進行。
[B-2步驟] 化合物b3可藉由使化合物b2於適當之鹼存在下，且於適當之溶劑中與各種羧酸鹵化物進行反應後，與鹼金屬化4-烷基-2-㗁唑啶酮進行反應而製造。作為鹼，較佳為可列舉三乙胺或二異丙基乙基胺。作為溶劑，較佳為四氫呋喃。作為羧酸鹵化物，例如可列舉羧酸氯化物等，較佳為可列舉特戊醯氯等。作為鹼金屬化4-烷基-2-㗁唑啶酮，可列舉4-烷基-2-㗁唑啶酮鋰、4-烷基-2-㗁唑啶酮鈉等，較佳為可列舉4-異丙基-2-㗁唑啶酮鋰。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為10分鐘～24小時。反應溫度通常為-78℃～100℃，較佳為-78℃～50℃。本步驟可依據J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等所記載之方法進行。
[B-3步驟] 化合物b4可藉由使化合物b3於適當之鹼存在下，且於適當之溶劑中與各種疊氮化試劑進行反應而製造。作為疊氮化試劑，例如可列舉疊氮化鈉、疊氮三甲基矽烷、疊氮磷酸二苯酯等，較佳為可列舉疊氮三甲基矽烷。作為鹼，較佳為可列舉雙(三甲基矽烷)胺基鉀。作為溶劑，較佳為可列舉四氫呋喃。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為-78℃～200℃，較佳為-78℃～75℃。本步驟可依據J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等所記載之方法進行。
[B-4步驟] 化合物b5可自化合物b4，依據上述A-7步驟所記載之方法進行製造。
[B-5步驟] 化合物b6可自化合物b5，依據上述A-8步驟所記載之方法進行製造。
[B-6步驟] 化合物b7可藉由於適當之鹼存在下，且於適當之溶劑中，對於化合物b6使用適當之氧化劑而製造。作為鹼，較佳為可列舉氫氧化鋰。作為溶劑，較佳為可列舉甲醇、四氫呋喃或水。作為氧化劑，可自通常之有機合成反應中所使用之氧化劑中適當選擇，較佳為可列舉過氧化氫。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為0℃～60℃。本步驟可依據J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等所記載之方法進行。
[B-7步驟] 化合物b8可藉由使化合物b7於適當之鹼存在下，且於適當之溶劑中與各種烷化試劑進行反應而製造。作為烷化試劑，例如可列舉鹵化烷基等，較佳為可列舉碘化烷基、溴化烷基、氯化烷基等。作為鹼，較佳為可列舉碳酸鈉、碳酸鉀。作為溶劑，較佳為可列舉N,N-二甲基甲醯胺。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為10分鐘～2小時。反應溫度通常為 -78℃～100℃，較佳為-10℃～25℃。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons,Inc.發行，1999年)所記載之方法等進行。
[B-8步驟] 化合物b9可自化合物b8，依據上述A-11步驟所記載之方法進行製造。
[B-9步驟] 化合物b10可自化合物b9，依據上述A-12步驟所記載之方法進行製造。
[B-10步驟] 化合物b12可自化合物b10與化合物b11，依據上述A-13步驟所記載之方法進行製造。
[B-11步驟] 化合物b13可藉由依據上述A-12步驟所記載之方法使化合物b12之酯進行水解而製造。
[B-12步驟] 化合物b14可自化合物b13，依據上述A-15步驟所記載之方法進行製造。
[B-13步驟] 化合物b15可自化合物b14，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[B-14步驟] 化合物b16可自化合物b15，依據上述A-17步驟所記載之方法進行製造。
[B-15步驟] 化合物B1可自化合物b16，依據上述A-18步驟所記載之方法進行製造。
[B-16步驟] 化合物B2可自化合物B1，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 C 於Z為式(Z-1)所表示之基，R1a 為甲基，R1b 為氫原子或甲基，R2 為-(CH2 )u -COOH之情形時，式(1-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法進行製造。 [化51]
Figure 02_image123
(式中，Q、AA、u、b及n係如項2所定義，Rb 及PX 係與上述同義)。
化合物c1表示製造方法A之化合物a18或製造方法B之化合物b14。
[C-1步驟] 化合物c2可自化合物c1，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[C-2步驟] 化合物c3可自化合物c2，依據上述A-15步驟所記載之方法進行製造。
[C-3步驟] 化合物c4可自化合物c3，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[C-4步驟] 化合物c5可自化合物c4，依據上述A-17步驟所記載之方法進行製造。
[C-5步驟] 化合物C1可自化合物c5，依據上述A-18步驟所記載之方法進行製造。
[C-6步驟] 化合物C2可自化合物C1，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 D 於Z為式(Z-1)所表示之基，R1a 為甲基，R1b 為氫原子或甲基，R2 為-(CH2 )u -COR4 ，R4 為-(AB)p ，n為1、2、3或4之情形時，式(1-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法進行製造。 [化52]
Figure 02_image125
(式中，Q、AA、AB、u、b及p係如項2所定義，PY 意指胺基之保護基，Ra 、Rb 及PX 係與上述同義)。
作為上述PY 所表示之胺基之保護基，可使用Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之保護基等。
化合物d1例如可以市售品購入。化合物d6係表示製造方法A之化合物a18或製造方法B之化合物b14。
[D-1步驟] 化合物d2可藉由依據上述A-13步驟所記載之方法使化合物d1與天冬胺酸二酯或麩胺酸二酯進行縮合而製造。
[D-2步驟] 化合物d3可藉由依據上述A-12步驟所記載之方法使化合物d2之酯進行水解而製造。
[D-3步驟] 化合物d4可藉由依據上述A-13步驟所記載之方法使化合物d3與(AB)p 進行縮合而製造。
[D-4步驟] 化合物d5可藉由依據上述A-18步驟所記載之方法進行化合物d4之酯之水解及胺基之保護基的脫保護而進行製造。又，於(AB)p 具有酯或經保護之胺基之情形時，亦可視需要於本脫保護步驟中進行酯之水解及胺基之保護基之脫保護。
[D-5步驟] 化合物d7可自化合物d5與化合物d6，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[D-6步驟] 化合物d8可自化合物d7，依據上述A-17步驟所記載之方法進行製造。
[D-7步驟] 化合物D1可自化合物d8，依據上述A-18步驟所記載之方法進行製造。
[D-8步驟] 化合物D2可自化合物D1，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 E 於Z為式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基，R1a 為甲基，R1b 為氫原子或甲基，R3 為-OH之情形時，式(1-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法進行製造。 [化53]
Figure 02_image127
(式中，Q、AA、b、及n係如項2所定義，g表示1或2，Rb 及PX 係與上述同義)。
化合物e1表示製造方法A之化合物a18或製造方法B之化合物b14。
[E-1步驟] 化合物e2可自化合物e1，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[E-2步驟] 化合物e3可自化合物e2，依據上述A-17步驟所記載之方法進行製造。
[E-3步驟] 化合物E1可自化合物e3，依據上述A-18步驟所記載之方法進行製造。
[E-4步驟] 化合物E2可自化合物E1，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 F 於Z為式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基，R1a 為甲基，R1b 為氫原子或甲基，R3 為-OH之情形時，式(1-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法進行製造。 [化54]
Figure 02_image129
(式中，Q、AA、b及n係如項2所定義，g、Rb 及PX 係與上述同義)。
化合物f1表示製造方法A之化合物a18或製造方法B之化合物b14。
[F-1步驟] 化合物f2可自化合物f1，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[F-2步驟] 化合物f3可自化合物f2，依據上述A-15步驟所記載之方法進行製造。
[F-3步驟] 化合物f4可自化合物f3，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[F-4步驟] 化合物f5可自化合物f4，依據上述A-17步驟所記載之方法進行製造。
[F-5步驟] 化合物F1可自化合物f5，依據上述A-18步驟所記載之方法進行製造。
[F-6步驟] 化合物F2可自化合物F1，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 G 於Z為式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基，R1a 為甲基，R1b 為氫原子或甲基，R3 為-(AB)p 之情形時，式(1-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法進行製造。 [化55]
Figure 02_image131
(式中，Q、AA、AB、b、p及n係如項2所定義，g、Ra 、Rb 、PX 及PY 係與上述同義)。
化合物g1例如可以市售品購入。化合物g6表示製造方法A之化合物a18或製造方法B之化合物b14。
[G-1步驟] 化合物g2可藉由依據上述A-13步驟所記載之方法使化合物g1與天冬胺酸二酯或麩胺酸二酯進行縮合而製造。
[G-2步驟] 化合物g3可藉由依據上述A-12步驟所記載之方法使化合物g2之酯進行水解而製造。
[G-3步驟] 化合物g4可自化合物g3與(AB)p ，依據上述A-13步驟所記載之方法進行製造。
[G-4步驟] 化合物g5可藉由依據上述A-18步驟所記載之方法進行化合物g4之酯之水解及胺基之保護基的脫保護而製造。又，於(AB)p 具有酯或經保護之胺基之情形時，亦可視需要，於本脫保護步驟中進行酯之水解及胺基之保護基之脫保護。
[G-5步驟] 化合物g7可自化合物g5及化合物g6，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[G-6步驟] 化合物g8可自化合物g7，依據上述A-17步驟所記載之方法進行製造。
[G-7步驟] 化合物G1可自化合物g8，依據上述A-18步驟所記載之方法進行製造。
[G-8步驟] 化合物G2可自化合物G1，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 H 於Z'為式(Z-4)所表示之基，R1a 為甲基，R1b 為氫原子或甲基之情形時，式(1-2)所表示之化合物例如可藉由下述製法進行製造。 [化56]
Figure 02_image133
(式中，Q、AA、h及n係如項5所定義，Rx 、PX 及PY 係與上述同義)。
化合物h1表示製造方法A之化合物a18或製造方法B之化合物b14。化合物h5例如可以市售品購入。
[H-1步驟] 化合物h2可自化合物h1，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[H-2步驟] 化合物h3可自化合物h2與離胺酸衍生物，依據上述A-13步驟所記載之方法進行縮合，藉此進行製造。
[H-3步驟] 化合物h4可自化合物h3，依據上述A-18步驟所記載之方法進行製造。
[H-4步驟] 化合物H1可自化合物h4與化合物h5，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[H-5步驟] 化合物H2可自化合物H1，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 I 於Z'為式(Z-5)所表示之基，R1a 為甲基，R1b 為氫原子或甲基之情形時，式(1-2)所表示之化合物例如可藉由下述製法進行製造。 [化57]
Figure 02_image135
(式中，Q、AA、h及n係如項5所定義，Rx 、PX 及PY 係與上述同義)。
化合物i1表示製造方法A之化合物a18或製造方法B之化合物b14。化合物i5例如可以市售品購入。
[I-1步驟] 化合物i2可自化合物i1，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[I-2步驟] 化合物i3可藉由依據上述A-13步驟所記載之方法使化合物i2與離胺酸衍生物進行縮合而製造。
[I-3步驟] 化合物i4可自化合物i3，依據上述A-18步驟所記載之方法進行製造。
[I-4步驟] 化合物I1可自化合物i4與化合物i5，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[I-5步驟] 化合物I2可自化合物I1，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 L 化合物l6係Z為式(Z-1)、式(Z-2)、或式(Z-3)所表示之基，Q為式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)或式(Qa-6)所表示之基之式(1-1)所表示之化合物L1的製造中間物。化合物l6例如可藉由下述製法進行製造。又，化合物L1可自化合物l6，依據製造方法A之A-16步驟至A-19步驟所記載之製造方法進行製造。 [化58]
Figure 02_image137
(式中，R1a 及b係如項1所定義，Ra 表示C1-6 烷基)。
化合物l1例如可以市售品購入。化合物a15例如可藉由製造方法A所記載之方法進行製造。
[L-1步驟] 化合物l2例如可依據Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等所記載之方法進行製造。
[L-2步驟] 化合物l3例如可依據Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等所記載之方法進行製造。
[L-3步驟] 化合物l4例如可依據Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等所記載之方法進行製造。
[L-4步驟] 化合物l5可自化合物l4，依據製造方法A之A-14步驟進行製造。
[L-5步驟] 化合物l6可自化合物l5，依據製造方法A之A-15步驟進行製造。
製造方法 M 化合物m7係Z為式(Z-1)、式(Z-2)、或式(Z-3)所表示之基，Q為式(Qa-7)所表示之基之式(1-1)所表示之化合物Ma1的製造中間物。化合物m7例如可藉由下述製法進行製造。又，化合物Ma1可自化合物m7，依據製造方法A之A-16步驟至A-19步驟所記載之製造方法進行製造。 [化59]
Figure 02_image139
(式中，R1a 及b係如項1所定義，Ra 表示C1-6 烷基)。
化合物m1例如可以市售品購入。化合物a15例如可藉由製造方法A所記載之方法進行製造。
[M-1步驟] 化合物m2例如可依據Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等所記載之方法進行製造。
[M-2步驟] 化合物m3例如可依據Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等所記載之方法進行製造。
[M-3步驟] 化合物m4例如可依據J. Med. Chem. 2004, 47, 4774-4786等所記載之方法進行製造。
[M-4步驟] 化合物m5例如可依據Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等所記載之方法進行製造。
[M-5步驟] 化合物m6可自化合物m5，依據製造方法A之A-14步驟進行製造。
[M-6步驟] 化合物m7可自化合物m6，依據製造方法A之A-15步驟進行製造。
製造方法 N 化合物n5係Z為式(Za-1)、式(Za-2)或式(Za-3)所表示之基之式(1-1)所表示之化合物N1的製造中間物。化合物n5例如可藉由下述製法進行製造。又，化合物N1可自化合物n5，依據製造方法A之A-16步驟至A-18步驟所記載之製造方法進行製造。 [化60]
Figure 02_image141
(式中，Raa 及b係如項1所定義，Ra 表示C1-6 烷基)。
化合物n1例如可以市售品購入。化合物a15例如可藉由製造方法A所記載之方法進行製造。
[N-1步驟] 化合物n2例如可依據國際公開第2003/082268號等所記載之方法進行製造。
[N-2步驟] 化合物n3可自化合物n2，依據A-13步驟所記載之方法進行製造。
[N-3步驟] 化合物n4可自化合物n3，依據A-14步驟所記載之方法進行製造。
[N-4步驟] 化合物n5可自化合物n4，依據製造方法A之A-15步驟進行製造。
製造方法 O 化合物O1及化合物O2係Z為式(Za-4)或式(Za-5)所表示之基之式(1-1)所表示之化合物。化合物O1及化合物O2例如可藉由下述製法進行製造。 [化61]
Figure 02_image143
(式中，AA、R1a 、b及n係如項1所定義，EL表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯基或甲苯磺醯基，Rzz 表示氫原子或-COORa ，Px 表示胺基之保護基，Pz 表示羧基之保護基，Ra 表示C1-6 烷基)。
化合物o1例如可藉由國際公開第2004/026293號、國際公開第2016/123582號等所記載之方法進行製造，或者以市售品購入。化合物a15例如可藉由製造方法A所記載之方法進行製造。
[O-1步驟] 化合物o2可自化合物o1，例如依據國際公開第2004/026293號、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等所記載之方法進行製造。
[O-2步驟] 化合物o3可自化合物o2，依據上述A-8步驟所記載之方法進行製造。
[O-3步驟] 化合物o4可自化合物o3，依據上述A-11步驟所記載之方法進行製造。
[O-4步驟] 化合物o5可自化合物o4，例如藉由國際公開第2004/026293號所記載之方法等進行製造。
[O-5步驟] 化合物o6可自化合物o5，例如藉由國際公開第2004/026293號等所記載之方法進行製造。
[O-6步驟] 化合物o7可自化合物o6，例如藉由國際公開第2004/026293號等所記載之方法進行製造。
[O-7步驟] 化合物o8可藉由利用保護基PZ 對化合物o7之羧基進行保護而製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons,Inc.發行，1999年)所記載之方法等進行。
[O-8步驟] 化合物o9可自化合物o8，依據上述A-12步驟所記載之方法進行製造。
[O-9步驟] 化合物o10可自化合物o9，依據上述A-13步驟所記載之方法進行製造。
[O-10步驟] 化合物o11可自化合物o10，依據上述A-14步驟所記載之方法進行製造。
[O-11步驟] 化合物o12可自化合物o11，依據上述A-15步驟所記載之方法進行製造。
[O-12步驟] 化合物o13可自化合物o12，依據上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
[O-13步驟] 化合物o14可自化合物o13，藉由對保護基Pz 進行脫保護而製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons,Inc.發行，1999年)所記載之方法等進行。
[O-14步驟] 化合物O1可自化合物o14，依據上述A-17步驟所記載之方法進行製造。
[O-15步驟] 化合物O2可自化合物O1，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 P 化合物P1及化合物P2係Z為式(Za-8)或式(Za-9)所表示之基之式(1-2)所表示之化合物。化合物P1及化合物P2例如可藉由下述製法進行製造。 [化62]
Figure 02_image145
(式中，AA、n、h及R1a 係如項4所定義，Px 表示胺基之保護基，Pz 表示羥基之保護基，Ra 表示C1-6 烷基)。
化合物p1例如可以市售品購入。化合物a15例如可藉由製造方法A所記載之方法進行製造。
[P-1步驟] 化合物p2可自化合物p1，例如依據國際公開第2004/026293號等所記載之方法進行製造。
[P-2步驟] 化合物p3可自化合物p2，藉由對保護基Pz 進行脫保護而製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之方法等進行。
[P-3步驟] 化合物p4可自化合物p3，例如依據國際公開第2004/026293號等所記載之方法進行製造。
[P-4步驟] 化合物p5可藉由利用保護基Px 及保護基Pz 分別對化合物p4之胺基及羥基進行保護而製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之方法等進行。
[P-5步驟] 化合物p6可自化合物p5，藉由對保護基Pz 進行脫保護而製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之方法或Tetrahedron Lett.45 (2004) 495-499等進行。
[P-6步驟] 化合物p7可自化合物p6，依據A-13步驟所記載之方法進行製造。
[P-7步驟] 化合物p8可自化合物p7，依據上述A-18步驟所記載之方法進行製造。
[P-8步驟] 化合物p9可自化合物p8，藉由依據上述A-13步驟所記載之方法進行縮合而製造。又，於(AA)n 具有酯或經保護之胺基之情形時，亦可於縮合反應後，視需要，依據Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之方法等進行酯之水解及胺基之保護基之脫保護。
[P-9步驟] 化合物P1可自化合物p9與琥珀醯亞胺衍生物，藉由依據上述A-16步驟所記載之方法進行縮合而製造。
[P-10步驟] 化合物P2可自化合物P1，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 T 化合物T1及化合物T2係Z為式(Za-6)或式(Za-7)所表示之基之式(1-2)所表示之化合物。化合物T1及化合物T2例如可藉由下述製法進行製造。 [化63]
Figure 02_image147
(式中，AA、n、h及R1a 係如項4所定義，EL表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯基或甲苯磺醯基，Px 及Py 表示胺基之保護基，Ra 表示C1-6 烷基)。
化合物t1例如可藉由國際公開第2004/026293號、國際公開第2016/123582號等所記載之方法進行製造，或者以市售品購入。化合物a15例如可藉由製造方法A所記載之方法進行製造。
[T-1步驟] 化合物t2可自化合物t1，例如依據國際公開第2004/026293、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等所記載之方法進行製造。
[T-2步驟] 化合物t3可自化合物t2，依據上述A-8步驟所記載之方法進行製造。
[T-3步驟] 化合物t4可自化合物t3，例如藉由國際公開第2016/123582號等所記載之方法進行製造。
[T-4步驟] 化合物t5可藉由利用保護基Py 對化合物t4之胺基進行保護而製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之方法等進行。
[T-5步驟] 化合物t6可自化合物t5，依據上述A-13步驟所記載之方法進行製造。
[T-6步驟] 化合物t7可自化合物t6，依據上述A-14步驟所記載之方法進行製造。
[T-7步驟] 化合物t8可自化合物t7，依據上述A-13步驟所記載之方法進行製造。
[T-8步驟] 化合物t9可藉由對化合物t8之保護基Px 及Py 進行脫保護而製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之方法、Tetrahedron Lett.45 (2004) 495-499等進行。又，於(AA)n 具有酯或經保護之胺基之情形時，亦可視需要，於本脫保護步驟中進行酯之水解及胺基之保護基之脫保護。
[T-9步驟] 化合物T1可自化合物t9，依據上述A-13或A-16步驟所記載之方法進行製造。
[T-10步驟] 化合物T2可自化合物T2，依據上述A-19步驟所記載之方法進行製造。
製造方法 U 化合物U1及化合物U2係Z為式(Za-10)所表示之基之式(1-2)所表示之化合物。化合物U1及化合物U2例如可藉由下述製法進行製造。 [化64]
Figure 02_image149
(式中，AA、h、Q、n及R1a 係如項4所定義，Px 表示胺基之保護基)。
[U-1步驟] 化合物U1可自化合物c2，依據上述A-18所記載之方法進行製造。
[U-2步驟] 化合物U2可自化合物U1，依據上述A-13或A-16所記載之方法進行製造。
製造方法 W 化合物W1係Z為式(Za-11)所表示之基之式(1-2)所表示之化合物。化合物W1例如可藉由下述製法進行製造。 [化65]
Figure 02_image151
(式中，AA、h及n係如項4所定義，Px 表示胺基之保護基，Ra 表示C1-6 烷基)。
化合物w1例如可以市售品購入。化合物a15例如可藉由製造方法A所記載之方法進行製造。
[W-1步驟] 化合物w2可藉由利用保護基Px 對化合物w1之胺基進行保護而製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之方法等進行。
[W-2步驟] 化合物w3可自化合物w2，依據上述A-13步驟所記載之方法進行製造。
[W-3步驟] 化合物w4可自化合物w3，依據上述A-14步驟所記載之方法進行製造。
[W-4步驟] 化合物w5可自化合物w4，依據上述A-13步驟所記載之方法進行製造。
[W-5步驟] 化合物w6可藉由對化合物w5之保護基Px 進行脫保護而製造。本步驟可依據Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著，John Wiley & Sons, Inc.發行，1999年)所記載之方法、Tetrahedron Lett.45 (2004) 495-499等進行。又，於(AA)n 具有酯或經保護之胺基之情形時，亦可視需要，於本脫保護步驟中進行酯之水解及胺基之保護基之脫保護。
[W-6步驟] 化合物W1可自化合物w6，依據上述A-13或上述A-16步驟所記載之方法進行製造。
對於本發明之抗體藥物複合體之製造方法，於以下進行說明。式(2-1)或(2-2)所表示之本發明之抗體藥物複合體例如可藉由下述製造方法J或製造方法K進行製造。
製造方法 J [化66]
Figure 02_image153
(式中，mAb、q、b及Z係如項16所定義，mAb'表示二硫醚鍵經還原之mAb，qq表示1～8之整數)。
[J-1步驟] 化合物j2可藉由使化合物j1與適當之二硫醚還原劑於適當之緩衝液中進行反應而製造。作為二硫醚還原劑，例如可列舉：二硫蘇糖醇、巰基乙醇、三(2-羧基乙基)膦等，較佳為可列舉三(2-羧基乙基)膦。作為緩衝液，可列舉：Tris-HCl、PBS、HEPES、乙酸系、硼酸系、磷酸系、碳酸系緩衝液，較佳為可列舉Tris-HCl或PBS。反應時之pH值通常為2～12，較佳為4～9。反應時間通常為5分鐘～24小時，較佳為5分鐘～5小時。反應溫度通常為-10℃～50℃，較佳為0℃～40℃。
[J-2步驟] 化合物J1可藉由使化合物j2與化合物j3於適當之緩衝液中進行反應而製造。作為緩衝液，可列舉：Tris-HCl、PBS、HEPES、乙酸系、硼酸系、磷酸系、碳酸系緩衝液，較佳為可列舉Tris-HCl或PBS。反應時之pH值通常為2～12，較佳為4～9。反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為-78℃～200℃，較佳為0℃～25℃。
製造方法 K [化67]
Figure 02_image155
(式中，mAb、q、h及Z'係如項19所定義，mAb'表示二硫醚鍵經還原之mAb，qq表示1～8之整數)。
[K-1步驟] 化合物k2可自化合物k1，依據上述J-1步驟所記載之方法進行製造。
[K-2步驟] 化合物K1可自化合物k2與化合物k3，依據上述J-2步驟所記載之方法進行製造。
於上述表示本發明之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體之製造方法。然而，即便為此等以外之方法，例如即便藉由適當組合業者所公知之方法，亦可製造本發明之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體。
上述各製造方法之各步驟中所使用之適當之鹼應根據反應或原料化合物之種類等而適當選擇，例如可列舉：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；甲醇鈉、第三丁醇鈉等烷醇鹼金屬類；丁基鋰、二異丙基醯胺鋰等有機金屬鹼類；三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等有機鹼類等。
上述各製造方法之各步驟中所使用之適當之溶劑應根據反應或原料化合物之種類等而適時選擇，例如可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；丙酮、甲基酮等酮類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；四氫呋喃(THF)、二㗁烷等醚類；甲苯、苯等芳香族烴類；己烷、庚烷等脂肪族烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺類；二甲基亞碸(DMSO)等亞碸類；乙腈等腈類；蒸餾水等，該等溶劑可單獨或混合2種以上使用。又，根據反應之種類，亦可使用三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼類作為溶劑。
本發明之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體可藉由業者公知之方法進行分離、精製。例如可列舉：提取、分配、再沈澱、管柱層析法(例如，矽膠管柱層析法、離子交換管柱層析法或分取液相層析法)或者再結晶等。
作為再結晶溶劑，例如可使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；苯、甲苯等芳香族烴系溶劑；丙酮等酮系溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑；己烷等烴系溶劑；二甲基甲醯胺乙腈等非質子系溶劑；水；或者此等之混合溶劑等。
作為其他精製方法，可使用實驗化學講座(日本化學會編，丸善)1卷等所記載之方法等。又，關於本發明之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體之分子結構之確定，可參考源自各原料化合物之結構，藉由核磁共振法、紅外線吸收法、圓二色性光譜分析法等分光學手法、或質譜分析法而容易地進行。
又，上述製造方法中之中間物或最終產物亦可藉由適當轉化其官能基，又，尤其是以胺基、羥基、羰基、鹵素原子等為起點來延伸各種側鏈；及此時視需要進行上述官能基之保護、脫保護，而實現向本發明所包含之其他化合物之引導。官能基之轉化及側鏈之擴展可藉由通常進行之一般方法(例如，參照Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley& Sons Inc.(1999)等)進行。
關於本發明之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體，存在產生不對稱之情形或含有具有不對稱碳之取代基之情形，於此種化合物時，存在光學異構物。光學異構物可依據通常之方法進行製造。作為製造方法，例如可列舉：使用具有不對稱點之原料之方法或於中途階段導入不對稱之方法。例如於光學異構物之情形時，藉由使用光學活性之原料、或於製造步驟之適當階段進行光學拆分等，可獲得光學異構物。作為光學拆分法，例如於本發明之半星芒體衍生物及抗體藥物複合體具有鹼性官能基之情形時，可列舉：於不活性溶劑中(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等烴系溶劑；乙腈等非質子系溶劑；或選自上述溶劑中之2種以上之混合溶劑)使用光學活性之酸(例如，苦杏仁酸、N-苄氧基丙胺酸、乳酸等單羧酸；酒石酸、鄰二亞異丙基酒石酸、蘋果酸等二羧酸；樟腦磺酸、溴樟腦磺酸等磺酸等)而形成鹽之非鏡像異構物法。本發明之半星芒體衍生物或其合成中間物於具有羧基等酸性官能基之情形時，亦可藉由使用光學活性之胺(例如，1-苯基乙基胺、奎寧、奎尼丁、辛可尼丁、辛可寧、番木鼈鹼等有機胺)形成鹽，而進行光學拆分。
作為形成鹽之溫度，可列舉自-50℃直至溶劑之沸點之範圍，較佳為可列舉自0℃直至沸點之範圍，更佳為可列舉自室溫直至溶劑之沸點之範圍。為了提高光學純度，較理想為暫時提高溫度至溶劑之沸點附近。濾取所析出之鹽時，可視需要進行冷卻以使產率提高。關於光學活性之酸或胺之使用量，可列舉相對於基質為約0.5～約2.0當量之範圍，較佳為可列舉1當量左右之範圍。亦可視需要，使結晶於不活性溶劑中(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等烴系溶劑；乙腈等非質子系溶劑；或選自上述溶劑中之2種以上之混合溶劑)進行再結晶，而獲得高純度之光學活性之鹽。又，亦可視需要，藉由通常之方法利用酸或鹼對經光學拆分之鹽進行處理，而以游離體之形式獲得。
上述各製造方法中之原料或中間物中，關於未特別重新記載其製造方法者，可為市售化合物，或者自市售化合物藉由業者所公知之方法或依據其之方法進行合成。
本發明之抗體藥物複合體及含有其之醫藥組合物作為抗癌劑(例如，乳癌、胃癌、肺癌、肝癌、宮頸癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、神經膠質瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、尿路上皮癌、皮膚癌、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、子宮體癌、間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、白血病等之治療藥)有用。
本發明之抗體藥物複合體可直接或使用適當之劑型進行製劑，藉由經口投予或非經口投予進行投予。劑型例如可列舉液劑、懸浮劑、注射劑等，但並不限於此。該等製劑係使用藥學上所容許之添加劑並藉由公知之方法進行製造。
作為添加劑，視目的，可使用賦形劑、崩解劑、結合劑、塑化劑、潤滑劑、包衣劑、溶解劑、增溶劑、增黏劑、分散劑、穩定劑、甜味劑、香料等。具體而言，例如可列舉：乳糖、甘露醇、結晶纖維素、低取代羥丙纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂酯鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石等。
作為可與本發明之抗體藥物複合體併用或組合之「抗癌性化合物」，例如可列舉：選自由抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、抗癌性絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑、抗癌性磷脂激酶抑制劑、抗癌性單株抗體、干擾素、生物應答調節劑、激素劑、免疫檢查點抑制劑、表觀遺傳性相關分子抑制劑、蛋白質轉譯後修飾抑制劑、及其他抗腫瘤劑所組成之群中之至少1種以上之抗腫瘤劑化合物。作為可併用或組合之「抗癌性化合物」之具體例，例如可列舉：阿紮胞苷、伏立諾他(Vorinostat)、地西他濱、羅米地辛(Romidepsin)、依達比星、道諾黴素、多柔比星、依諾他濱、阿糖胞苷、米托蒽醌、硫鳥嘌呤(Thioguanine)、依託泊苷、異環磷醯胺、環磷醯胺、達卡巴嗪、替莫唑胺、尼莫司汀、白消安、甲基苄肼(Procarbazine)、美法侖、雷莫司汀、全反式視黃酸、他米巴羅汀、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、伊立替康、博萊黴素、絲裂黴素C、甲胺蝶呤、紫杉醇、歐洲紫杉醇、吉西他濱、他莫昔芬、噻替派、喃氟啶、氟尿嘧啶、依維莫司、替西羅莫司、吉非替尼、埃羅替尼、伊馬替尼、克唑替尼(Crizotinib)、奧希替尼(Osimertinib)、阿法替尼(Afatinib)、達沙替尼(Dasatinib)、博舒替尼(Bosutinib)、凡德他尼(Vandetanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、阿昔替尼(Axitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、依魯替尼(Ibrutinib)、賽立替尼(Ceritinib)、艾樂替尼(Alectinib)、托法替布(Tofacitinib)、巴瑞克替尼(Baricitinib)、魯索替尼(Ruxolitinib)、奧拉帕尼(Olaparib)、索拉非尼(Sorafenib)、維羅非尼(Vemurafenib)、達帕菲尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)、帕博西尼(Palbociclib)、硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib)、利妥昔單抗(Rituximab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、帕木單抗(Panitumumab)、尼伏魯單抗(Nivolumab)、阿特朱單抗(Atezolizumab)、莫加木珠單抗(Mogamulizumab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、奧法妥木單抗(Ofatumumab)、伊匹木單抗(Ipilimumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、本妥昔單抗維多汀(Vedotin)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)Emtansine、吉妥單抗奧佐米星(Ozogamicin)、奧英妥珠單抗奧佐米星(Ozogamicin)等。
根據以上情況，本發明之抗體藥物複合體及含有其之醫藥組合物可用於癌之治療。即，本發明之一個態樣亦可謂一種癌之治療方法，其包括：對於患癌之對象投予抗體藥物複合體或含有其之醫藥組合物。患癌之對象可為人類患者，亦可為人類以外之動物。 [實施例]
於以下藉由參考例、實施例及試驗例對本發明進一步具體地進行說明，但本發明當然並不限定於此。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必為依據IUPAC命名法者。
參考例及實施例之化合物亦有時藉由反應後之處理等方法，而以TFA鹽等酸加成鹽之形式獲得。
為了簡化說明書之記載，亦有時於參考例、實施例及實施例中之表中使用如下所示之縮寫。作為用作取代基之縮寫，Me意指甲基，Et意指乙基，Boc意指第三丁氧基羰基，Fmoc意指9-茀基甲氧基羰基，trt意指三苯甲基，Ph意指苯基，Bn意指苄基。TFA意指三氟乙酸，THF意指四氫呋喃，TCEP意指三(2-羧基乙基)膦，Tris-HCl意指三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽，PBS意指磷酸鹽緩衝生理鹽水，HEPES意指2-[4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基]乙磺酸，PIPES意指哌𠯤-1,4-雙(2-乙磺酸)。作為用於NMR之記號，s意指單峰，d意指二重峰，dd意指雙二重峰，t意指三重峰，q意指四重峰，m意指多重峰，br意指寬幅，brs意指寬單峰，brd意指寬二重峰，brm意指寬多重峰，J意指耦合常數。
高效液相層析質譜儀；LCMS之測定條件係如下所述，將所觀察到之質譜分析之值[MS(m/z)]以[M＋nH]n ＋ /n、[M＋Na]＋ 、[M-nH]n- /n表示，將保持時間以Rt(min)表示。再者，對於各實測值，將測定所使用之測定條件以A～D或F～H進行附註。
測定條件 A 檢測機器：島津 LCMS-IT-TOF 管柱(Column)：Phenomenex Kinetex (1.7 μm C18，50 mm×2.10 mm) 溶劑(Solvent)：A液：0.1% HCOOH/CH3 CN、B液：0.1% HCOOH/H2 O 梯度條件(Gradient Condition)： 0.0分鐘；A/B＝1：99 0.0-1.4分鐘 Linear gradient from A 1% to 95% 1.4-1.6分鐘；A/B＝95：5 1.6-2.0分鐘；A/B＝1：99 流動速率(Flow rate)：1.2 mL/min UV：220/254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件 B 檢測機器：島津 LCMS-IT-TOF 管柱(Column)：Phenomenex Kinetex (1.7 μm C18，50 mm×2.10 mm) 溶劑(Solvent)：A液：0.1% HCOOH/CH3 CN、B液：0.1% HCOOH/H2 O 梯度條件(Gradient Condition)： 0.0分鐘；A/B＝10：90 0.0-1.4分鐘 Linear gradient from A 10% to 90% 1.4-1.6分鐘；A/B＝90：10 1.6-2.0分鐘；A/B＝10：90 流動速率(Flow rate)：1.2 mL/min UV：220/254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件 C 檢測機器：島津 LCMS-IT-TOF 管柱(Column)：Phenomenex Kinetex (1.7 μm C8，50 mm×2.10 mm) 溶劑(Solvent)：A液：0.1% HCOOH/CH3 CN、B液：0.1% HCOOH/H2 O 梯度條件(Gradient Condition)： 0.0分鐘；A/B＝1：99 0.0-1.4分鐘Linear gradient from A 1% to 95% 1.4-1.6分鐘；A/B＝95：5 1.6-2.0分鐘；A/B＝1：99 流動速率(Flow rate)：1.2 mL/min UV：220/254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件 D 檢測機器：島津 LCMS-IT-TOF 管柱(Column)：Phenomenex Kinetex (1.7 μm C8，50 mm×2.10 mm) 溶劑(Solvent)：A液：0.1% HCOOH/CH3 CN、B液：0.1% HCOOH/H2 O 梯度條件(Gradient Condition)： 0.0分鐘；A/B＝10：90 0.0-1.4分鐘Linear gradient from A 10% to 90% 1.4-1.6分鐘；A/B＝90：10 1.6-2.0分鐘；A/B＝10：90 流動速率(Flow rate)：1.2 mL/min UV：220/254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件 F 檢測機器：ACQUITY(註冊商標)SQdetecter(Waters公司) HPLC：ACQUITY(註冊商標)system 管柱(Column)：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7 μm，2.1mm×30mm) 溶劑(Solvent)：A液：0.06%甲酸/CH3 CN、B液：0.06%甲酸/H2 O 梯度條件(Gradient Condition)：0.0-1.3 min Linear gradient from A 2% to 96% 流動速率(Flow rate)：0.8 mL/min UV：220/254 nm 管柱溫度：25℃
測定條件 G 檢測機器：島津 LCMS-IT-TOF 管柱(Column)：Phenomenex Kinetex (1.7 μm C8，50 mm×2.10 mm) 溶劑(Solvent)：A液：0.1% HCOOH/CH3 CN、B液：0.1% HCOOH/H2 O 梯度條件(Gradient Condition)： 0.0分鐘；A/B＝10：90 0.0-1.4分鐘 Linear gradient from A 10% to 95% 1.4-1.6分鐘；A/B＝95：5 1.6-2.0分鐘；A/B＝10：90 流動速率(Flow rate)：1.2 mL/min UV：220/254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件 H 檢測機器：島津 LCMS-IT-TOF 管柱(Column)：Phenomenex Kinetex (1.7 μm C8，50 mm×2.10 mm) 溶劑(Solvent)：A液：0.1% HCOOH/CH3 CN、B液：0.1% HCOOH/H2 O 梯度條件(Gradient Condition)： 0.0分鐘；A/B＝40：60 0.0-1.4分鐘 Linear gradient from A 40% to 95% 1.4-1.6分鐘；A/B＝95：5 1.6-2.0分鐘；A/B＝5：95 Flow rate：1.2 mL/min UV：220/254 nm 管柱溫度：40℃
高效液相層析圖；求出平均藥物抗體比(平均DAR)之測定條件係如下所述，將保持時間以Rt(min)表示。再者，對於各實測值，將測定所使用之測定條件以E或I進行附註。
測定條件 E HPLC：Shimadzu LC-10A series 管柱(Column)：無孔(nonporous)TSKgel Butyl-NPR column (TosohBioscience，2.5 μm，35 mm×4.6 mm) 溶劑(Solvent)：A液：1.5 mol/L硫酸銨，25 mmol/L磷酸鈉水溶液(pH值6.95)、B液：25%異丙醇/25 mmol/L磷酸鈉水溶液(pH值6.95) 梯度條件(Gradient Condition)： 0.0分鐘；A/B＝100：0 0.0-12.0分鐘 Linear gradient from B 0% to 100% 12.1-18.0分鐘；A/B＝100：0 流動速率(Flow rate)：0.8 mL/min UV：230 nm 管柱溫度：25℃
測定條件 I HPLC：Shimadzu LC-10A series 管柱(Column)：無孔(nonporous)TSKgel Butyl-NPR column (TosohBioscience，2.5 μm，35 mm×4.6 mm) 溶劑(Solvent)：A液：1.5 mol/L硫酸銨，25 mmol/L磷酸鈉水溶液(pH值6.95)、B液：25%異丙醇/25 mmol/L磷酸鈉水溶液(pH值6.95) 梯度條件(Gradient Condition)： 0.0分鐘；A/B＝100：0 0.0-24.0分鐘 Linear gradient from B 0% to 100% 24.1-30.0分鐘；A/B＝100：0 流動速率(Flow rate)：0.8 mL/min UV：230 nm 管柱溫度：25℃
參考例 1 (6S,9S,12S,13E,17R)-9-第三丁基-17-{3-[(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基]胺基}-3-側氧基丙基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四側氧基-12-(丙烷-2-基)-3-側氧基-5,8,11,16-四氮雜十八碳-13-烯-18-羧酸第三丁酯 [化68]
Figure 02_image157
a) 2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(化合物A1)之製造 於氮氣氛圍下，於-78℃之吲哚-3-乙酸甲酯(3.8 g)之四氫呋喃(87 mL)溶液中滴加雙(三甲基矽烷)胺基鉀(1 mol/L四氫呋喃溶液，65.5 mL)後，於0℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至-78℃後，滴加碘甲烷(23 g)後，於0℃下攪拌3小時。反應結束後，添加水，利用二乙醚進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A1(3.95 g)。1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ):1.60 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.02 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz).
b) 2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(化合物A2)之製造 於氮氣氛圍下，於-78℃之化合物Q1(3.94 g)之四氫呋喃(200 mL)溶液中滴加雙(三甲基矽烷)胺基鉀(1 mol/L 四氫呋喃溶液，27.7 mL)後，於0℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至-78℃後，滴加碘甲烷(15.4 g)後，於0℃下攪拌3小時。反應結束後，添加水，利用二乙醚進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A2(3.59 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ):1.66 (6H, s), 3.61 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J =7.9 Hz).
c) 2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇(化合物A3)之製造 於氮氣氛圍下，於-78℃之化合物Q2(3.59 g)之二乙醚(169 mL)及二氯甲烷(47 mL)溶液中滴加二異丁基氫化鋁(1 mol/L 正己烷溶液，38.8 mL)後，於0℃下攪拌1小時。反應結束後，添加水後，將25℃之反應混合物添加至飽和酒石酸鉀鈉水溶液中後，利用二乙醚進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A3(3.14 g)。1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ):1.42 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz).
d) 2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醛(化合物A4)之製造 於氮氣氛圍下，將化合物A3(3.14 g)、過釕酸四丙基銨(271 mg)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(3.26 g)及分子篩4A(7.7 g)之二氯甲烷(110 mL)混合溶液於25℃下攪拌1小時。反應結束後，利用矽藻土進行過濾後，將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A4(2.4 g)。1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ):1.53 (6H, s), 3.77 (3H, s), 6.94 (1H,s), 7.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.47 (1H, s).
e) (2S)-2-{[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基}-3-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁腈(化合物A5)之製造 於氮氣氛圍下，將化合物A4(2.4 g)及(R)-(-)-2-苯甘胺醇(phenylglycinol)(1.63 g)之甲苯(47 mL)溶液進行1.5小時加熱回流，利用迪安-斯塔克裝置將水蒸餾去除後，將溶劑蒸餾去除。於氮氣氛圍下，於殘渣中添加0℃之二氯甲烷(69 mL)後，添加氰化三甲基矽烷(2.36 g)，於25℃下攪拌96小時。於反應溶液中添加四正丁基氟化銨(1 mol/L四氫呋喃溶液，1 mL)，進而攪拌30分鐘後，添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A5(2.74 g)。1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ):1.64 (3H, s), 1.65 (3H, s), 3.49 - 3.55 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 10.9, 4.2 Hz), 3.79 (1H, s), 3.80 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 6.96 - 7.00 (2H, m), 7.11(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 - 7.40 (6H, m).
f) Nα-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-β,β,1-三甲基-L-色胺醯胺(化合物A6)之製造 在0℃下於化合物A5(2.74 g)、二甲基亞碸(6.16 g)及碳酸鉀(10.9 g)之甲醇(50 mL)及水(2.1 mL)懸浮液中添加30%過氧化氫水(8.94 mL)後，於45℃下攪拌1.5小時。反應結束後，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A6(2.32 g)。1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ):1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.06 - 2.14 (1H, br), 2.37 (1H, dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.50 - 3.54 (1H, m), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 3.75 (3H, s), 5.52 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.71 - 6.73 (2H, m), 6.81 - 6.85 (2H, m), 6.97 - 7.00 (2H, m), 7.10 - 7.18 (2H, m), 7.24 - 7.28 (2H, m).
g) β,β,1-三甲基-L-色胺醯胺(化合物A7)之製造 於化合物A6(2.32 g)之甲醇(65 mL)溶液中添加氫氧化鈀/碳(2.8 g)，於氫氣氛圍下，在室溫下攪拌3小時。利用矽藻土過濾後，將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A7(1.27 g)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):1.24 (2H, brs), 1.28 (3H, s), 1.42(3H, s), 3.68 (1H, s), 3.71 (3H, s), 6.93 - 7.00 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, brs), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.2 Hz).
h) Nα-(第三丁氧基羰基-β,β,1-三甲基-L-色胺醯胺(化合物A8)之製造 在25℃下將化合物A7(1.27 g)、碳酸氫鈉(522 mg)、二碳酸二第三丁酯(1.35 g)、四氫呋喃(13 mL)、氯仿(13 mL)及水(6.5 mL)之混合液攪拌16小時。反應結束後，添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A8(1.80 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ):1.33 (3H, s), 1.47 (9H, s),1.50 (3H, s), 3.73 (3H, d, J = 1.3 Hz), 4.51 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 5.02(1H, brd, J = 8.2 Hz), 5.59 (1H, brd, J = 6.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, brd, J = 7.3 Hz). LC-MS:346 (M＋H)+ (1.211 min，測定條件A).
i) N,N,Nα-三(第三丁氧基羰基)-β,β,1-三甲基-L-色胺醯胺(化合物A9)之製造 在25℃下將化合物A8(1.79 g)、二碳酸二第三丁酯(2.8 g)、N,N-二異丙基乙基胺(2.68 g)、4-二甲基胺基吡啶(0.19 g)及氯仿(20 mL)之混合液攪拌2.5小時。反應結束後，添加水，利用氯仿進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A9(1.99 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.08 - 1.58 (33H, m), 3.70 (3H, s), 4.67 - 4.90 (0.2H, m), 5.25 - 5.45 (0.8H, m), 6.00 - 6.03 (1H, m), 6.81 - 6.87(1H, m), 7.04 - 7.09 (1H, m), 7.13 - 7.18 (1H. m), 7.21 - 7.27 (1H, m), 7.91 - 7.94 (1H, m). LC-MS:546 (M＋H)+ (1.630 min，測定條件A)
j) N-(第三丁氧基羰基)-β,β,1-三甲基-L-色胺酸甲酯(化合物A10)之製造 於氮氣氛圍下，在0℃下於化合物A9(2.29 g)之甲醇溶液(21 mL)中添加甲醇鋰(176 mg)後，於25℃下攪拌2小時。反應結束後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A10(927 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.17 - 1.59 (15H, m), 3.45 and 3.58 (3H, 2brs), 3.71(3H, s), 4.56 - 4.73 (1.2H, m), 5.06 (0.8H, brd, J = 7.3 Hz), 6.81 - 6.82 (1H, m), 7.05 - 7.10 (1H, m), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.24 - 7.29 (1H, m), 7.73 - 7.80 (1H, m). LC-MS: 361 (M＋H)+ (1.379 min，測定條件A).
k) N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色胺酸甲酯(化合物A11)之製造 於氮氣氛圍下，在0℃下於化合物A10(927 mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(13 mL)中添加60%含有氫化鈉(168 mg)後，於25℃下攪拌15分鐘。使反應懸浮液為0℃後，添加碘甲烷(1.1 g)，其後，於25℃下攪拌1小時。反應結束後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A11(915 mg)。1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ):1.42 (9H, s), 1.52 and 1.64 (6H, 2s), 2.80 and 2.86 (3H, 2s), 3.46 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.27 and 5.52 (1H, 2s), 6.85 (1H, s), 7.07 - 7.27 (3H, m), 7.78 and 7.92 (1H, 2d, J = 7.88 Hz). LC-MS: 397 (M＋Na)+ (1.406 min，測定條件B)
l) N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色胺酸(化合物A12)之製造 於化合物A11(639 mg)之水(11 mL)-甲醇(44 mL)溶液中添加1 mol/L氫氧化鋰(13.5 mL)，於60℃下攪拌24小時。反應結束後，添加1 mol/L草酸水溶液，使反應溶液之pH值為4後，添加水，利用氯仿進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A12(610 mg)。1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ): 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.76 and 2.89 (3H, 2s), 3.71 (3H, s), 5.36 and 5.44 (1H, 2s), 6.85 and 6.87 (1H, 2s), 7.02 - 7.11 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.81 and 7.96 (1H, 2d, J = 7.9 Hz). LC-MS: 361 (M＋H)+ , 359 (M-H)- (1.300 min，測定條件A).
m) N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色胺醯基-N-[(3S,4E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-纈胺醯胺(化合物A13)之製造 將化合物A12(500 mg)、(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(3-甲基-L-纈胺醯基)胺基]己-2-烯酸乙酯(520 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(399 mg)、1-羥基-1H-苯并三唑・一水合物(425 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)之混合液於25℃下攪拌16小時。反應結束後，添加水，利用氯仿進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A13(759 mg)。 LC-MS: 655 (M＋H)+ (1.714 min，測定條件A)
n) N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色胺醯基-N-[(3S,4E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-纈胺醯胺(化合物A14)之製造 於化合物A13(127 mg)之水(1.55 mL)-甲醇(4.65 mL)溶液中中添加1 mol/L氫氧化鋰(1.65 mL)，於25℃下攪拌24小時。反應結束後，添加1 mol/L草酸水溶液，使反應溶液之pH值為4後，添加水，利用氯仿進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A14(93 mg)。 LC-MS: 627 (M＋H)+ (1.508 min，測定條件A)
o) N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色胺醯基-N-{(3S,4E)-6-[(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)氧基]-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基}-N,3-二甲基-L-纈胺醯胺(化合物A15)之製造 將化合物A14(185 mg)、N-羥基琥珀醯亞胺(97 mg)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(391 mg)、4-二甲基胺基吡啶(102 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(108 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2.8 mL)之混合液於25℃下攪拌4小時。反應結束後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A15(166 mg)。1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ): 8.27 and 7.96 (1H, 2d, J = 7.9 Hz), 7.16 - 7.04 (4H, m), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.17 and 6.09 (1H, 2d, J = 8.5 Hz), 5.96 and 5.66 (1H, 2s), 5.07 (1H, t, J = 9.3 Hz), 4.45 and 3.87 (1H, 2d, J = 8.6 Hz), 3.74 and 3.73 (3H, 2s), 2.99 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.83 (4H, brs), 1.97 (3H, s), 1.92 - 1.86 (1H, m), 1.57 - 1.42 (14H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.83 - 0.80 (3H, m), 0.48 and 0.41 (9H, 2s). LC-MS: 724 (M＋H)+ (1.573 min，測定條件A)
p) (6S,9S,12S,13E,17R)-17-(第三丁氧基羰基)-9-第三丁基-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四側氧基-12-(丙烷-2-基)-3-氧雜-5,8,11,16-四氮雜二十碳-13-烯-20-羧酸(化合物A16)之製造 將化合物15(30 mg)、D-麩胺酸α-第三丁酯鹽酸鹽(10.7mg)、N,N-二異丙基乙基胺(49.7 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)之混合液於25℃下攪拌3小時。反應結束後，添加水，利用氯仿進行萃取。利用水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A16(14.2 mg)。 LC-MS 834 (M＋Na)+ (1.574 min，測定條件D)
q) (6S,9S,12S,13E,17R)-9-第三丁基-17-(3-{[2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基]胺基}-3-側氧基丙基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四側氧基-12-(丙烷-2-基)-3-氧雜-5,8,11,16-四氮雜十八碳-13-烯-18-羧酸第三丁酯(參考例1)之製造 將化合物A16(14 mg)、N-(2-胺基乙基)馬來醯亞胺鹽酸鹽(3.0 mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(6.6 mg)、1-羥基-1H-苯并三唑・一水合物(5.2 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(4.4 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)之混合液於25℃下攪拌2小時。反應結束後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物A15(166 mg)。 LC-MS: 934 (M＋H)+ (1.597 min，測定條件D)
參考例 2 N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯基丙胺醯基-N-{(3S,4E)-6-[(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)氧基]-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基}-N,3-二甲基-L-纈胺醯胺 [化69]
Figure 02_image159
a) 3-甲基-3-苯基丁酸(化合物J1)之製造 在10℃下於3-甲基-2-丁烯酸(15 g)之苯(100 mL)溶液中添加氯化鋁(24.1 g)，攪拌30分鐘後，於40℃下攪拌1小時。冷卻至0℃後，添加冰水，利用第三丁基甲醚進行萃取，進行一定程度濃縮，利用飽和碳酸氫化鈉水溶液對有機層進行萃取。利用濃鹽酸使水層為pH值2，利用第三丁基甲醚進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得化合物J1(26.3 g)。1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ): 1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.2 Hz).
b) (4S)-3-(3-甲基-3-苯基丁醯基)-4-(丙烷-2-基)-1,3-㗁唑啶-2-酮(化合物J2)之製造 在-78℃下於化合物J1(17.2 g)之THF溶液(900 mL)中添加三乙胺(23.7 mL)及特戊醯氯(15.3 mL)。升溫至0℃而攪拌1小時。另外，在-78℃下於(S)-異丙基㗁唑啶酮(19.5 g)之THF溶液(760 mL)中添加正丁基鋰(1.64 mol/L己烷溶液89.8 mL)，攪拌30分鐘而製備鋰鹽。使先前之反應液為-78℃，滴加鋰鹽，攪拌1小時後，升溫至0℃，進而攪拌30分鐘後，添加水，利用第三丁基甲醚進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：第三丁基甲醚)對殘渣進行純化，而獲得化合物J2(27.0 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 0.723 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (s, 6H), 2.13 - 2.18 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.99 - 4.09 (m, 2H), 4.20 - 4.23 (m, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.38 - 7.40 (m, 2H).
c) (4S)-3-[(2S)-2-疊氮基-3-甲基-3-苯基丁醯基]-4-(丙烷-2-基)-1,3-㗁唑啶-2-酮(化合物J3)之製造 於化合物J2(27.0 g)之THF懸浮液(560 mL)中添加雙(三甲基矽烷)胺基鉀(1.06 mol/L四氫呋喃溶液，99.5 mL)並冷卻至-78℃，進行1.5小時。添加-78℃之2,4,6-三異丙基苯磺醯基疊氮化物(40 g)之THF溶液(330 mL)，於10分鐘後添加乙酸(24.5 mL)，升溫至40℃並攪拌1小時。添加飽和鹽水，利用第三丁基甲醚進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂將有機層乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：氯仿)對殘渣進行純化，而獲得化合物J3(16.4 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.54 (3H, s),1.56 (3H, s), 2.28 - 2.33 (1H, m), 3.54 - 3.59 (1H, m), 3.87 - 3.90 (1H, m), 3.95 - 3.98 (1H, m), 5.66 (1H, s), 7.23 - 7.420 (5H, m).
d) {(2S)-3-甲基-1-側氧-1-[(4S)-2-側氧-4-(丙烷-2-基)-1,3-㗁唑啶-3-基]-3-苯基丁烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(化合物J4)之製造 於化合物J3(16.4 g)之乙酸乙酯溶液(1200 mL)中添加二碳酸二第三丁酯(24.0 g)及10%Pd-C(11.6 g，50%濕)，於氫氣氛圍下攪拌2小時。進行矽藻土過濾，利用乙酸乙酯進行洗淨。溶劑於減壓下蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：第三丁基甲醚)對殘渣進行純化，而獲得化合物J4(16.1 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) : 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 2.20 - 2.29 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.80 - 3.83 (1H, m), 3.89 - 3.92 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 5.16 (1H, brs), 6.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.21 - 7.26 (1H, m), 7.29 - 7.33 (2H, m). 7.42 (2H, d, J = 7.2 Hz).
e) N-(第三丁氧基羰基)-β,β-二甲基-L-苯丙胺酸(化合物J5)之製造 在0℃下於化合物J4(16.1 g)之THF(468 mL)及水(117 mL)溶液中添加30%過氧化氫水(32.5 mL)及氫氧化鋰水溶液(1 mol/L，119 mL)，升溫至25℃並攪拌3小時。於0℃下添加硫酸氫鈉水溶液(1.5 mol/L，470 mL)，升溫至25℃並攪拌1小時。利用檸檬酸水溶液(1 mol/L)使pH值為3,利用第三丁基甲醚進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂將有機層乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得化合物J5(14.2 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.38 (9H, s), 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 4.56 (1H, brd, J = 11.6Hz), 4.94 (1H, brd, J = 14.4 Hz), 7.21 - 7.38 (5H, m).
f) N-(第三丁氧基羰基)-β,β-二甲基-L-苯丙胺酸甲酯(化合物J6)之製造 於化合物J5(14.2 g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(84 mL)中添加碳酸鈉(8.44 g)及碘甲烷(9.91 mL)，在25℃下攪拌15小時。冷卻至0℃後，添加冷水，利用第三丁基甲醚進行萃取，利用飽和鹽水將所獲得之有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：第三丁基甲醚)對殘渣進行純化，而獲得化合物J6(11.1 g)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ):1.36 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.41 (3H, s), 3.48 (3H, brs), 4.49 (1H, brd, J = 9.8 Hz), 4.98 (1H, brd, J = 9.1 Hz), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.27 - 7.33 (4H, m).
g) N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙胺酸甲酯(化合物J7)之製造 藉由與參考例1-k)相同之手法，自化合物J6(307 mg)獲得化合物J7(245 mg)。 LC-MS: 344 (M＋Na)+ (1.589 min，測定條件C)
h) N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙胺酸(化合物J8)之製造 藉由與參考例1-l)相同之手法，自化合物J7(235 mg)獲得化合物J8(195 mg)。 LC-MS: 330 (M＋Na)+ (1.420 min，測定條件C)
i) N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯基丙胺醯基-N-[(3S,4E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-纈胺醯胺(化合物J9)之製造 藉由與參考例1-m)相同之手法，自化合物J8(195 mg)獲得化合物J9(307 mg)。 LC-MS: 624 (M＋Na)+ (1.797 min，測定條件C)
j) N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯基丙胺醯基-N-[(3S,4E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-纈胺醯胺(化合物J10)之製造 藉由與參考例1-n)相同之手法，自化合物J9(307 mg)獲得化合物J10(286 mg)。 LC-MS: 596 (M＋Na)+ , 572 (M-H)- (1.596 min，測定條件C)
k) N-(第三丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯基丙胺醯基-N-{(3S,4E)-6-[(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)氧基]-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基}-N,3-二甲基-L-纈胺醯胺(參考例2)之製造 藉由與參考例1-o)相同之手法，自化合物J10(286 mg)獲得參考例2(227 mg)。 LC-MS: 693 (M＋Na)+ (1.658 min，測定條件C)
參考例 3 (6S,9S,12S,13E,17R,22R)-9-第三丁基-28-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15,20,25-六側氧基-12-(丙烷-2-基)-3-氧雜-5,8,11,16,21,26-六氮雜二十八碳-13-烯-17,22-羧酸二第三丁基二酯 [化70]
Figure 02_image161
a) (6S,9S,12S,13E,17R)-9-第三丁基-17-{3-[(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)氧基]-3-側氧基丙基}-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四側氧基-12-(丙烷-2-基)-3-氧雜-5,8,11,16-四氮雜十八碳-13-烯-18-羧酸第三丁酯(化合物C1)之製造 藉由與參考例1-o)相同之手法進行製造，自化合物A16(90.2 mg)獲得化合物C1(51.8 mg)。 LC-MS: 931 (M＋Na)+ (1.662 min，測定條件D)
b) (6S,9S,12S,13E,17R,22R)-17,22-雙(第三丁氧基羰基)-9-第三丁基-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15,20-五側氧基-12-(丙烷-2-基)-3-氧雜-5,8,11,16,21-五氮雜二十五碳-13-烯-25-羧酸(化合物C2)之製造 藉由與參考例1-p)相同之手法進行製造，自化合物C1(51.8 mg)獲得化合物C2(40 mg)。 LC-MS: 1019 (M＋Na)+ (1.422 min，測定條件D)
c) (6S,9S,12S,13E,17R,22R)-9-第三丁基-28-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15,20,25-六側氧基-12-(丙烷-2-基)-3-氧雜-5,8,11,16,21,26-六氮雜二十八碳-13-烯-17,22-羧酸二第三丁基二酯(參考例3)之製造 藉由與參考例1-q)相同之手法進行製造，自化合物C2(40 mg)獲得參考例3(14 mg)。 LC-MS: 1141 (M＋Na)+ (1.618 min，測定條件D)
參考例 4 N-{(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(N,β,β,1-四甲基-L-色胺醯基-3-甲基-L-纈胺醯基)胺基]己-2-烯基}-D-γ-麩胺醯基-L-離胺酸 [化71]
Figure 02_image163
a) (6S,9S,12S,13E,17R)-9-第三丁基-17-(乙氧羰基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四側氧基-12-(丙烷-2-基)-3-氧雜-5,8,11,16-四氮雜二十碳-13-烯-20-羧酸(化合物D1)之製造 將化合物A15(160 mg)、D-麩胺酸α-乙酯・三氟乙酸鹽(122 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(100 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2.2 mL)之混合液於25℃下攪拌6小時。反應結束後，利用1 mol/L草酸水溶液使pH值為4,利用氯仿進行萃取。利用水與飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得化合物D1(155 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 8.26 and 7.97 (1H, 2d, J = 7.9 Hz), 7.32 - 7.05 (4H,m), 6.71 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.31 - 6.26 (1H, m), 5.95 and 5.63 (1H, 2s), 4.94 - 4.82 (1H, m), 4.64 - 4.59 (1H, m), 4.51 and 4.41 (1H, 2d, J = 9.1 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.75 and 3.74 (3H, 2s), 3.00 (3H, s), 2.97 and 2.95 (3H, 2s), 2.52 - 2.38 (2H, m), 2.29 - 2.20 (1H, m), 2.10 - 2.00 (1H, m), 1.98 - 1.90 (1H, m), 1.90 (3H, s), 1.57 - 1.45 (14H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.53 and 0.46 (9H, 2s). LC-MS 784 (M＋H)+ , 782 (M-H)- (1.472 min，測定條件A)
b) 22-甲基(6S,9S,12S,13E,17R,22S)-9-第三丁基-2,2,5,11,14,30,30-七甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15,20,28-六側氧基-12-(丙烷-2-基)-3,29-二氧雜-5,8,11,16,21,27-六氮雜三十一碳-13-烯-17,22-二羧酸17-乙酯(化合物D2)之製造 藉由與參考例1-m)相同之手法，自化合物D1(20 mg)獲得化合物D2(13 mg)。 LC-MS: 1026 (M＋H)+ (1.597 min，測定條件D)
c) 19-甲基(3S,6S,9S,10E,14R,19S)-23-胺基-6-第三丁基-8,11-二甲基-3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,12,17-四側氧基-9-(丙烷-2-基)-2,5,8,13,18-五氮雜二十三碳-10-烯-14,19-二羧酸14-乙酯(化合物D3)之製造 於化合物D2(13 mg)之氯仿溶液(1.0 mL)中添加三氟乙酸(0.2 mL)，於25℃下攪拌1小時。反應結束後，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；甲醇：氯仿)對反應液進行精製，藉此獲得化合物D3(10 mg)。 LC-MS: 826 (M＋H)+ , 824 (M-H)- (0.978 min，測定條件D)
d) N-{(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(N,β,β,1-四甲基-L-色胺醯基-3-甲基-L-纈胺醯基)胺基]己-2-烯基}-D-γ-麩胺醯基-L-離胺酸(參考例4)之製造 藉由與參考例1-n)相同之手法進行製造，利用逆相管柱層析法(溶出溶劑；0.1%TFA乙腈：水)進行精製，藉此自化合物D3(10 mg)獲得參考例4(7.2 mg)。 LC-MS: 784 (M＋H)+ , 782 (M-H)- (0.889 min，測定條件D)
參考例 5 N5-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩胺酸第三丁酯 [化72]
Figure 02_image165
a) N2-(第三丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩胺酸第三丁酯之製造 將BOC-D-麩胺酸α-第三丁酯(2.061 g)、1-(2-胺基-乙基)-吡咯-2,5-二酮鹽酸鹽(1.20 g)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑l-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(3.87 g)、N,N-二異丙基乙基胺(3.47 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)之混合液於室溫下攪拌1小時。反應結束後，添加乙酸乙酯，利用飽和碳酸氫鈉液、飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得N2-(第三丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩胺酸第三丁酯(2.8 g)。 LC-MS：426 (M＋H)＋ (1.030 min，測定條件F)
b) N5-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩胺酸第三丁酯(參考例5)之製造 將N2-(第三丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩胺酸第三丁酯(51.8 mg)、TFA(1 mL)之混合液於室溫攪拌1小時20分鐘。將反應液冰浴冷卻後，進行減壓濃縮，而獲得參考例5。化合物係不進行精製而用於接下來之反應。 LC-MS：326 (M＋H)＋ (0.496 min，測定條件F)
參考例 6 N5-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩醯胺 [化73]
Figure 02_image167
將N2-(第三丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩胺酸第三丁酯(64.8 mg)、TFA(1 mL)之混合液於室溫下攪拌17小時。反應結束後，進行減壓濃縮，而獲得參考例6。化合物係不進行精製而用於接下來之反應。 LC-MS：270 (M＋H)＋ (0.254 min，測定條件F)
參考例 7 N-[2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基]-D-麩胺醯基-D-麩胺酸 [化74]
Figure 02_image169
a) ((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-5-側氧基戊醯基)-D-麩胺酸二第三丁酯之製造 將N-α-(第三丁氧基羰基)-D-麩胺酸γ-甲酯(261 mg)、D-麩胺酸二第三丁酯鹽酸鹽(295 mg)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑l-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(456 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.446 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。反應結束後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和碳酸氫鈉水溶液將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-5-側氧基戊醯基)-D-麩胺酸二第三丁酯(502 mg)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ):1.42 (18H, s), 1.44 (9H, s), 1.84-1.94 (2H, m), 2.12 (2H, dtt, J = 22.5, 8.4, 3.0 Hz), 2.26 (2H, dtd, J = 25.2, 10.0, 4.5 Hz), 2.43 (2H, tdd, J = 24.8, 14.2, 7.5 Hz), 3.67 (3H, s), 4.14 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.43 (1H, td, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.3 Hz).
b) (R)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(((R)-1,5-二-第三丁氧基-1,5-二側氧基戊烷-2-基)胺基)-5-側氧基戊酸之製造 將((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-5-側氧基戊醯基)-D-麩胺酸二第三丁酯(502 mg)、1 mol/L氫氧化鋰水溶液(0.999 mL)及甲醇(5 mL)混合物於室溫下攪拌16小時。反應結束後，添加1 mol/L檸檬酸水溶液而製成酸性(pH值4)溶液，將甲醇於減壓下蒸餾去除後，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得(R)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(((R)-1,5-二-第三丁氧基-1,5-二側氧基戊烷-2-基)胺基)-5-側氧基戊酸(393 mg)。 LC-MS：489 (M＋H)＋ (1.417 min，測定條件G)
c) N2-(第三丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩胺醯基-D-麩胺酸二第三丁酯之製造 將(R)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(((R)-1,5-二-第三丁氧基-1,5-二側氧基戊烷-2-基)胺基)-5-側氧基戊酸(205 mg)、1-(2-胺基-乙基)-吡咯-2,5-二酮鹽酸鹽(89mg)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑l-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(191 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.187 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合液於室溫下攪拌16小時。反應結束後，添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得N2-(第三丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩胺醯基-D-麩胺酸二第三丁酯(13 mg)。 LC-MS：611 (M＋H)＋ (1.638 min，測定條件G)
d) N-[2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基]-D-麩胺醯基-D-麩胺酸(參考例7)之製造 將N2-(第三丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩胺醯基-D-麩胺酸二第三丁酯(13 mg)以與實施例M1相同之方式進行反應及處理，藉此合成參考例7。所合成之參考例7不進行精製而直接用於接下來之反應。
參考例 8 ～ 18 依據文獻(Bioorg Med Chem Lett. 2004 Nov 1; 14 (21): 5317-22､J Med Chem. 2004 Sep 9; 47 (19): 4774-86.、國際公開第2003/082268號及國際公開第2016/123582號)所記載之方法，而獲得下表1所示之化合物。 [表1]
Figure 02_image171
Figure 02_image173
參考例 19 N,3,3-三甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲胺基)-3-(間甲苯基)丁醯胺)丁醯胺)己-2-烯酸 [化75]
Figure 02_image175
將(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-溴苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(62.5 mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(13.07 mg)、二甲基鋅(0.113 mL)及四氫呋喃(5 mL)之混合液於60℃下攪拌2小時30分鐘。反應結束後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得參考例19(29.7 mg)。 LC-MS：488 (M＋H)＋ (0.68 min，測定條件F)
參考例 20 (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-氰基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸 [化76]
Figure 02_image177
將(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-溴苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(76.1 mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(15.92 mg)、鋅(18.01 mg)、氰化鋅(32.3 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之混合液於120℃下在微波照射下攪拌1小時。反應結束後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行粗精製後，藉由逆相HPLC(流動相為0.1%TFA水/0.035%TFA 乙腈溶劑)而獲得參考例20(53.5 mg)。 LC-MS：499 (M＋H)＋ (0.99 min，測定條件F)
參考例 21 (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-([1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸 [化77]
Figure 02_image179
將(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-溴苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(64.3 mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(13.45 mg)、苯基硼酸(28.4 mg)、碳酸鈉(24.67 mg)及四氫呋喃(5 mL)之混合液於80℃下攪拌3小時30分鐘。將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由逆相HPLC(流動相為0.1%TFA水/0.035%TFA 乙腈溶劑)而獲得參考例21(10.7 mg)。 LC-MS：550 (M＋H)＋ (0.88 min，測定條件F)
參考例 22 4-(4-(((S)-1-(((S,E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-六丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸 [化78]
Figure 02_image181
a) 4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-六丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-六丁烷-2-基)苯甲酸之製造 將(9S,12S,E)-6-(2-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)丙烷-2-基)-9-(第三丁基)-12-異丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三側氧基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十五碳-13-烯-15-醇乙酯(400 mg)、TFA(2 mL)及氯仿(8 mL)之混合液於室溫下攪拌4小時。將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-六丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-六丁烷-2-基)苯甲酸(376 mg)。所獲得之化合物係不進行精製而用於接下來之反應。 LC-MS：546 (M＋H)＋ (1.15 min，測定條件F)
b) 4-(4-(((S)-1-(((S,E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-六丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸(參考例22)之製造 將4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-六丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-六丁烷-2-基)苯甲酸(55.2 mg)、甲醇(3 mL)及水(1 mL)之混合液於冰浴冷卻下攪拌，添加氫氧化鋰(16.98 mg)。於室溫下攪拌2天。將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由逆相HPLC(流動相為0.1%TFA水/0.035%TFA 乙腈溶劑)而獲得參考例22(21.1 mg)。 LC-MS：518 (M＋H)＋ (1.18 min，測定條件F)
參考例 23 (4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸 [化79]
Figure 02_image183
自4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸第三丁酯，以與參考例1之步驟n)相同之方式獲得參考例23所示之化合物。 LC-MS：574 (M＋H)＋ (1.29 min，測定條件G)
參考例 24 (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲氧基胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸 [化80]
Figure 02_image185
a) 4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸第三丁酯之製造 於4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸(104.0 mg)及甲苯(1 mL)之混合液中添加N,N-二甲基氟醯胺-乙酸二第三丁酯(0.456 mL)，進行14小時加熱回流後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法對殘渣進行純化，藉此獲得4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸第三丁酯(21.0 mg)。 LC-MS：602 (M＋H)＋ (1.47 min，測定條件F)
b) (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲氧基胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(參考例24)之製造 於4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸第三丁酯(10.5 mg)、甲醇(3 mL)及水(1.000 mL)之混合液中添加氫氧化鋰(4.39 mg)，於室溫下攪拌2天。將溶劑於減壓下蒸餾去除，利用逆相HPLC(流動相為0.1%TFA水/0.035%TFA 乙腈溶劑)對殘渣進行純化，而獲得參考例24(7.0 mg)。 LC-MS：574 (M＋H)＋ (1.49 min，測定條件F)
參考例 25 4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸 [化81]
Figure 02_image187
於4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸第三丁酯(10.5 mg)、甲醇(3 mL)及水(1 mL)之混合液中添加氫氧化鋰(4.39 mg)，於室溫下攪拌5天後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。使殘渣溶解於氯仿(4 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌17小時後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用逆相HPLC(流動相為0.1%TFA水/0.035%TFA 乙腈溶劑)對殘渣進行純化，而獲得參考例25(7.40 mg)。 LC-MS：518 (M＋H)＋ (1.08 min，測定條件F)
參考例 26 (4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸 [化82]
Figure 02_image189
a) 3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁酸之製造 於氮氣氛圍下，將3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-側氧丁酸(54.9 g)之無水四氫呋喃(480 mL)溶液進行冰浴冷卻，滴加甲基胺(280 mL)(2 mol/L四氫呋喃溶液)。於室溫下攪拌1小時後，滴加硼烷-吡啶錯合物(27.5 mL)，於55℃下攪拌2小時30分鐘。於冰浴冷卻下，滴加甲醇(240 mL)後，於室溫下攪拌2小時。將溶劑於減壓下蒸餾去除後，添加四氫呋喃，將懸浮液抽氣過濾。利用四氫呋喃將粉末進行洗淨，而獲得3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁酸(40.7 g)。1 H-NMR (400 MHz, D2 O):1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 2.04 (3H, s), 3.06 (1H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8).
b) 2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(4-((第三丁氧基羰基)氧基)苯基)-3-甲基丁酸之製造 於氮氣氛圍下，於化合物i1(10.2 g)之1,4-二㗁烷/水(1：1)(160 mL)之懸浮液中添加碳酸二第三丁酯(39.9 g)及碳酸鉀(25.4 g)，於40℃下攪拌整夜。於反應液中添加乙酸乙酯及水，利用1 mol/L硫酸氫鉀水溶液使pH值為2～3後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(4-((第三丁氧基羰基)氧基)苯基)-3-甲基丁酸。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6 ): 1.38 (12H, s), 1.48 (12H, s), 2.64 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8).
c) (S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(4-羥基苯基)-3-甲基丁酸之製造 於氮氣氛圍下，使化合物i2(15.7 g)溶解於二氯甲烷(370 mL)中，添加28%甲醇鈉甲醇溶液(15.8 g)及甲醇(14 mL)，並於室溫下攪拌1小時30分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯及4%硫酸氫鉀水溶液，進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(4-羥基苯基)-3-甲基丁酸(153.7 mg)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6 ): 1.36 (12H, s), 1.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4).
d) (9S,12S,E)-9-(第三丁基)-6-(2-(4-羥基苯基)丙烷-2-基)-12-異丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三側氧基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十五碳-13-烯-15-醇乙酯之製造 將(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(4-羥基苯基)-3-甲基丁酸(153.7 mg)、(S,E)-4-((S)-2-胺基-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯鹽酸鹽(117.6 mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.172 mL)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(129 mg)、1-羥基苯并三唑(103 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)之懸浮液於室溫下攪拌17小時。將溶劑於減壓下蒸餾去除後，添加氯仿，利用飽和碳酸氫鈉水溶液將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得(9S,12S,E)-9-(第三丁基)-6-(2-(4-羥基苯基)丙烷-2-基)-12-異丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三側氧基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十五碳-13-烯-15-醇乙酯(206.3 mg)。 LC-MS：618 (M＋H)＋ (1.69 min，測定條件F)
e)乙基(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯之製造 於(9S,12S,E)-9-(第三丁基)-6-(2-(4-羥基苯基)丙烷-2-基)-12-異丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三側氧基-3-氧雜-5,8,11-三氮雜十五碳-13-烯-15-醇乙酯(189.2 mg)及氯仿(4 mL)混合液中添加TFA(1 mL)，於室溫下攪拌1小時後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。於殘渣中添加氯仿，利用飽和碳酸氫鈉水溶液將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(110.1 mg)。 LC-MS：518 (M＋H)＋ (1.09 min，測定條件F)
f) (4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(參考例26)之製造 於冰浴冷卻下，於(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(110.1 mg)、甲醇(3 mL)及水(1 mL)之混合液中添加氫氧化鋰(35.7 mg)，於室溫下攪拌2天。將溶劑於減壓下蒸餾去除，利用逆相HPLC(流動相為0.1%TFA水/0.035%TFA 乙腈溶劑)對殘渣進行純化，藉此獲得參考例26(113.2 mg)。 LC-MS：490 (M＋H)＋ (1.03 min，測定條件F)
參考例 27 ((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸 [化83]
Figure 02_image191
a)二甲基((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸之製造 將(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸三氟乙酸鹽(21.4 mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(22.91 mg)、D-麩胺酸二甲酯鹽酸鹽(15.01 mg)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(13.59 mg)、1-羥基苯并三唑(9.58 mgl)及N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之混合物於室溫下攪拌15小時。於反應液中添加乙酸乙酯，利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得二甲基((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(21.6 mg)。 LC-MS：647 (M＋H)＋ (1.21 min，測定條件F)
b) ((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(參考例27)之製造 於室溫下，於二甲基((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(21.6 mg)、甲醇(3 mL)及水(1 mL)之混合液中添加氫氧化鋰(5.61 mg)並進行攪拌。將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用高效液相層析法對殘渣進行純化，而獲得參考例27(15.8 mg)。 LC-MS：619 (M＋H)＋ (1.04 min，測定條件F)
參考例 28 N6-(第三丁氧基羰基)-N2-((R)-4-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯醯胺)-4-羧基丁醯基)離胺酸 [化84]
Figure 02_image193
a) N6-(第三丁氧基羰基)-N2-((R)-4-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯醯胺)-5-乙氧基-5-側氧基戊醯基)離胺甲酯之製造 於冰浴冷卻下，於(6S,9S,12S,17R,E)-9-(第三丁基)-17-(乙氧羰基)-6-(2-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-12-異丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10,15-四側氧基-3-氧雜-5,8,11,16-四氮雜二十碳-13-烯-20-酸(54.5 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之混合液中添加1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(31.0 mg)並攪拌30分鐘。添加N-(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸甲酯鹽酸鹽(24.20 mg)及N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.028 mL)，於室溫下攪拌17小時後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲N6-(第三丁氧基羰基)-N2-((R)-4-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯醯胺)-5-乙氧基-5-側氧基戊醯基)離胺酸甲酯(71 mg)。 LC-MS：1067 (M＋Na)＋ (1.557 min，測定條件G)
b) N6-(第三丁氧基羰基)-N2-((R)-4-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯醯胺)-4-羧基丁醯基)離胺酸(參考例28)之製造 將N6-(第三丁氧基羰基)-N2-((R)-4-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯醯胺)-5-乙氧基-5-側氧基戊醯基)離胺酸甲酯(71 mg)、甲醇(4 mL)及1 mol/L氫氧化鋰水溶液(4 mL)之混合液於60℃下攪拌17小時。於反應液中添加飽和檸檬酸水溶液而成為酸性後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用ODS管柱層析法(溶出溶劑；水：乙腈)對殘渣進行純化，藉此獲得參考例28(49.0 mg)。 LC-MS：1024 (M＋Na)＋ (1.416 min，測定條件G)
參考例 29 ((S,E)-4-((S)-2-((R)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸二第三丁酯 [化85]
Figure 02_image195
a) (R)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸之製造 將D-2-哌啶甲酸、二碳酸二第三丁酯(8.36 mL)、5 mol/L氫氧化鈉水溶液(19.20 mL)、四氫呋喃(10 mL)及水(10 mL)之混合液於室溫下攪拌8小時後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用二乙醚將水相洗淨後，利用0.1 mol/L鹽酸水使水相為中性(pH值7)，利用二乙醚進行萃取。利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得(R)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(432.3 mg)。 LC-MS：228 (M-H)- (1.51 min，測定條件F)
b) (R)-2-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製造 將(R)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(432.3 mg)、(S,E)-4-((S)-2-胺基-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(393 mg)，o-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(953 mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.659 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)之懸浮液於室溫下攪拌15小時後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得(R)-2-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(658 mg)。 LC-MS：546 (M＋Na)＋ (1.51 min，測定條件F)
c) (((S,E)-4-((S)-2-((R)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸之製造 將(R)-2-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-側氧基己-4-烯-3-基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧丁烷-2-基)胺甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(508.1 mg)、甲醇(8 mL)、水(2 mL)及氫氧化鋰(204 mg)之混合液於室溫下攪拌4天後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得(((S,E)-4-((S)-2-((R)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸。所獲得之化合物不進行精製而直接用於接下來之反應。 LC-MS：518 (M＋Na)＋ (1.19 min，測定條件F)
d) ((S,E)-4-((S)-2-((R)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸二第三丁酯(參考例29)之製造 將(S,E)-4-((S)-2-((R)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲醯胺基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(481 mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.501 mL)、3-(((乙胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(372 mg)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(262 mg)、D-麩胺酸二第三丁酯鹽酸鹽(287 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)之混合液於室溫下攪拌20小時後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。利用矽膠層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得參考例29(673.0 mg)。 LC-MS：759 (M＋Na)＋ (1.35 min，測定條件H)
參考例 30 ～ 52 使用參考例1之A15中間物、參考例2及參考例53作為原料化合物，以與參考例1之步驟p)相同之方式進行反應及處理，而獲得下表2所示之化合物。 [表2]
Figure 02_image197
Figure 02_image199
Figure 02_image201
Figure 02_image203
Figure 02_image205
參考例 53 使用所對應之原料化合物，以與參考例1相同之方式進行反應及處理，而獲得下表3所示之化合物。 [表3]
Figure 02_image207
參考例 54 ～ 73 使用所對應之原料化合物，以與參考例3之步驟c)相同之方式進行反應及處理，而獲得下表4所示之化合物。
[表4]
Figure 02_image209
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
參考例 74 ～ 78 使用所對應之原料化合物，以與實施例M1相同之方式進行反應及處理，而獲得下表5所示之化合物。 [表5]
Figure 02_image217
參考例 79 ～ 88 使用所對應之原料化合物及參考例5，以與參考例1之步驟m)相同之方式進行反應及處理，而獲得下表6所示之化合物。 [表6]
Figure 02_image219
Figure 02_image221
參考例 89 ～ 95 使用所對應之原料化合物，以與參考例1之步驟o)相同之方式進行反應及處理，而獲得下表7所示之化合物。 [表7]
Figure 02_image223
參考例 96 使用所對應之原料化合物，以與實施例M1相同之方式進行反應及處理，而獲得下述表8所示之化合物。 [表8]
Figure 02_image225
參考例 97 (R)-4-((R)-4-((R)-4-胺基-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊醯胺)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊醯胺)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊酸 [化86]
Figure 02_image227
a) 1-(第三丁基)5-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基) (((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-D-麩胺酸之製造 藉由與參考例2-c)相同之手法，自(R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊酸(500 mg)獲得1-(第三丁基)5-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-D-麩胺酸(520 mg)。 LC-MS：523 (M＋H)＋ (1.324 min，測定條件G)
b) (R)-4-((R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊醯胺)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊酸之製造 藉由與參考例3相同之手法，自1-(第三丁基)5-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-D-麩胺酸(520 mg)獲得(R)-4-((R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊醯胺)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊酸(428.7 mg)。 LC-MS：611 (M＋H)＋ (1.551 min，測定條件G)
c) 1-(第三丁基)5-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基) ((R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊醯基)-D-麩胺酸之製造 藉由與參考例2-c)相同之手法，自(R)-4-((R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊醯胺)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊酸(100 mg)獲得1-(第三丁基)5-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)((R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊醯基)-D-麩胺酸(33 mg)。 LC-MS：708 (M＋H)＋ (1.598 min，測定條件G)
d) (5R,10R,15R)-5,10,15-三(第三丁氧基羰基)-1-(9H-茀-9-基)-3,8,13-三側氧基-2-氧雜-4,9,14-三氮雜十八烷-18-酸之製造 藉由與參考例3相同之手法，自1-(第三丁基)5-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)((R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊醯基)-D-麩胺酸(33 mg)獲得(5R,10R,15R)-5,10,15-三(第三丁氧基羰基)-1-(9H-茀-9-基)-3,8,13-三側氧基-2-氧雜-4,9,14-三氮雜十八烷-18-酸(16.6 mg)。 LC-MS：796 (M＋H)＋ (1.119 min，測定條件F)
e) (R)-4-((R)-4-((R)-4-胺基-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊醯胺)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊醯胺)-5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊酸(參考例97)之製造 藉由與參考例103-b)相同之手法，自(5R,10R,15R)-5,10,15-三(第三丁氧基羰基)-1-(9H-茀-9-基)-3,8,13-三側氧基-2-氧雜-4,9,14-三氮雜十八烷-18-酸(16.6 mg)獲得參考例97(7.5 mg)。 LC-MS：574 (M＋H)＋ (0.698 min，測定條件F)
參考例 98 使用所對應之原料化合物，以與參考例2相同之方式進行反應及處理，而獲得下述表9所示之化合物。 [表9]
Figure 02_image229
參考例 99 使用參考例98及參考例5，以與參考例1之步驟m)相同之方式進行反應及處理，而獲得下表10所示之化合物。 [表10]
Figure 02_image231
參考例 100 二第三丁基((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-((2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸 [化87]
Figure 02_image233
a) 4-(4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸第三丁酯之製造 於2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基丁酸(1.48 g)、碳酸鈉(0.77 g)及N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)之懸浮液中添加苄基溴(0.647 mL)，於室溫下攪拌17小時。於反應液中添加乙酸乙酯。利用水及飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得4-(4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸第三丁酯(1.78 g)。 LC-MS：520 (M＋Na)＋ (1.778 min，測定條件G)
b) 4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸三氟乙酸鹽之製造 於4-(4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸第三丁酯(1.78 g)及氯仿(40 mL)之混合液中添加三氟乙酸(10 mL)，於室溫下攪拌5小時。將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸三氟乙酸鹽。化合物係不進行精製而用於接下來之反應。 LC-MS：342 (M＋H)＋ (1.05 min，測定條件F)
c) 4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸甲酯之製造 於4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸三氟乙酸鹽、碳酸鈉(379 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(9 mL)之懸浮液中添加碘甲烷(0.169 mL)並於室溫下進行攪拌。於反應液中添加乙酸乙酯。利用水及飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸甲酯(362.3 mg)。 LC-MS：356 (M＋H)＋ (1.08 min，測定條件)
d) 3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁酸之製造 將4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲胺基)-4-側氧丁烷-2-基)苯甲酸甲酯(362.3 mg)、鈀-碳(85.5 mg)及乙酸乙酯(10 mL)之懸浮液於氫氣氛圍下且在室溫下攪拌5小時。進而攪拌5小時。藉由濾紙將反應液過濾後，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁酸。 LC-MS：266 (M＋H)＋ (0.82 min，測定條件F)
e)二第三丁基((S,E)-4-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸之製造 將(S,E)-4-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(220.2 mg)、D-麩胺酸二第三丁酯鹽酸鹽(254 mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.300 mL)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(220 mg)、1-羥基苯并三唑(175 mg)及N,N-二甲基甲醯胺之混合液於室溫下攪拌17小時。於反應液中添加乙酸乙酯。利用水及飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。而獲得二第三丁基((S,E)-4-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(232.4 mg)。 LC-MS：626 (M＋H)＋ (1.76 min，測定條件F)
f)二第三丁基((S,E)-4-((S)-2-胺基-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸之製造 於冰浴冷卻下，於二第三丁基((S,E)-4-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(232.4 mg)及乙酸乙酯(3.7 mL)之混合液中添加鹽酸(13.54 mg)乙酸乙酯溶液，於室溫下攪拌1小時20分鐘。將反應液進行冰浴冷卻，添加28%氨水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得二第三丁基((S,E)-4-((S)-2-胺基-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(62.2 mg)。化合物係不進行精製而用於接下來之反應。 LC-MS：526 (M＋H)＋ (1.14 min，測定條件F)
g)二第三丁基((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸之製造 將二第三丁基((S,E)-4-((S)-2-胺基-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(31.4 mg)、二第三丁基((S,E)-4-((S)-2-胺基-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(62.2 mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(45.4 mg)、1-羥基苯并三唑(32.0 mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.062 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之懸浮液於室溫下攪拌17小時。將溶劑於減壓下蒸餾去除。於殘渣中添加乙酸乙酯，利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得二第三丁基((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(60.1 mg)。 LC-MS：774 (M＋H)＋ (1.341 min，測定條件G)
h) 4-((7R,12S,15S,E)-7-(第三丁氧基羰基)-15-(第三丁基)-12-異丙基-2,2,10,13,19-五甲基-18-(甲胺基)-4,9,14,17-四側氧基-3-氧雜-8,13,16-三氮雜二十碳-10-烯-19-基)苯甲酸之製造 於冰浴冷卻下，於第三丁基((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(56.3 mg)、甲醇(4 mL)及水(1 mL)之混合液中添加氫氧化鋰(9.17 mg)，並於室溫下攪拌17小時。將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用逆相HPLC(流動相為0.1%TFA水/0.035%TFA 乙腈溶劑)對殘渣進行純化，藉此獲得4-((7R,12S,15S,E)-7-(第三丁氧基羰基)-15-(第三丁基)-12-異丙基-2,2,10,13,19-五甲基-18-(甲胺基)-4,9,14,17-四側氧基-3-氧雜-8,13,16-三氮雜二十碳-10-烯-19-基)苯甲酸(14.8 mg)。 LC-MS：759 (M＋H)＋ (1.334 min，測定條件G)
i)二第三丁基((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-((2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸(參考例100)之製造 將4-((7R,12S,15S,E)-7-(第三丁氧基羰基)-15-(第三丁基)-12-異丙基-2,2,10,13,19-五甲基-18-(甲胺基)-4,9,14,17-四側氧基-3-氧雜-8,13,16-三氮雜二十碳-10-烯-19-基)苯甲酸(14.8 mg)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(7.48 mg)、1-羥基苯并三唑(5.97 mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.014 mL)、1-(2-胺基乙基)-吡咯-2,5-二酮鹽酸鹽(6.86 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之混合液於室溫下攪拌3小時。添加乙酸乙酯，利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠層析法(溶出溶劑；氯仿：甲醇)對殘渣進行純化，藉此獲得參考例100(9.00 mg)。 LC-MS：881 (M＋H)＋ (1.287 min，測定條件G)
實施例 M1 (3S,6S,9S,10E,14R)-6-第三丁基-14-(3-{[2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基]胺基}-3-側氧基丙基)-8,11-二甲基-3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,12-三側氧基-9-(丙烷-2-基)-2,5,8,13-四氮雜十五碳-10-烯-15-羧酸 [化88]
Figure 02_image235
於參考例1(14 mg)之氯仿溶液(1.0 mL)中添加三氟乙酸(0.2 mL)，並於25℃下攪拌4小時。其後，追加三氟乙酸(0.2 mL)，進而於25℃下攪拌2小時。反應結束後，將溶劑於減壓下蒸餾去除，利用逆相管柱層析法(溶出溶劑；0.1%TFA乙腈：水)對殘渣進行純化，藉此獲得實施例M1(2.8 mg)。 LC-MS: 778 (M＋H)+ , 776 (M-H)- (1.081 min，測定條件D)
實施例 M2 N-{(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(N,β,β,1-四甲基-L-色胺醯基-3-甲基-L-纈胺醯基)胺基]己-2-烯基}-D-γ-麩胺醯基-N6 -[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]-L-離胺酸
[化89]
Figure 02_image237
將參考例4(7.2 mg)、6-馬來醯亞胺己酸N-琥珀醯亞胺基酯(2.8 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(2.3 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之混合液於25℃下攪拌18小時。反應結束後，利用逆相管柱層析法(溶出溶劑；0.1%TFA乙腈：水)對反應溶液進行精製，藉此獲得實施例M2(2.8 mg)。 LC-MS: 977 (M＋H)+ , 975 (M-H)- (1.061 min，測定條件D)
實施例 M3 ～ M8 使用所對應之原料化合物，以與實施例M1或M2相同之方式進行反應及處理，而獲得下表11所示之化合物。再者，表11之「(AA)n 」之列所示之式中，「L」表示(AA)n 之2個末端中與L結合者之末端。又，表11之「L」之列所示之式中，「(AA)n 」表示L之2個末端中與(AA)n 結合者之末端。 [表11]
Figure 02_image239
實施例 M9 ～ 25 使用所對應之原料化合物，以與實施例M1相同之方式進行反應及處理，而獲得下表12所示之化合物。 [表12]
Figure 02_image241
Figure 02_image243
實施例 M26 ～ 30 使用所對應之原料化合物，以與實施例M2相同之方式進行反應及處理，而獲得下表13所示之化合物。 [表13]
Figure 02_image245
實施例 M31 ～ 40 使用所對應之原料化合物，以與實施例M1相同之方式進行反應及處理，而獲得下表14所示之化合物。 [表14]
Figure 02_image247
Figure 02_image249
實施例 M41 ～ 46 使用所對應之原料化合物，以與參考例1之步驟p)相同之方式進行反應及處理，而獲得下表15所示之化合物。 [表15]
Figure 02_image251
實施例 M47 ((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-((2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-D-麩胺酸 [化90]
Figure 02_image253
於參考例100(9.0 mg)及氯仿(4 mL)之混合液中添加三氟乙酸(1 mL)，於室溫下攪拌4小時。將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用逆相HPLC(流動相為0.1%TFA水/0.035%TFA 乙腈溶劑)對殘渣進行純化，藉此獲得實施例M47(5.4 mg)。 LC-MS：769 (M＋H)＋ (0.919 min，測定條件G)
實施例 M48 原料化合物使用參考例96，以與實施例M2相同之方式進行反應及處理，而獲得下表16所示之化合物。
[表16]
Figure 02_image255
實施例 M49 N2 -((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-(二甲胺基)-3-甲基-3-苯基丁醯胺)-N,3,3-三甲基丁醯胺)-2,5-二甲基己-2-烯基)-N5 -(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-麩醯胺 [化91]
Figure 02_image257
於實施例M4之單三氟乙酸鹽(10 mg)之乙腈(1 mL)溶液中添加甲醛水溶液(1 mL)，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(15 mg)，於室溫下攪拌3小時。將反應液濃縮後，利用逆相HPLC(流動相為0.1%TFA水/0.035%TFA 乙腈溶劑)進行精製，藉此獲得實施例M49(5.4 mg)。 LC-MS：739 (M＋H)＋ (1.007 min，測定條件G)
實施例 M50 原料化合物使用參考例99，以與實施例M1相同之方式進行反應及處理，而獲得下表所示之化合物。 [表17]
Figure 02_image259
將實施例M4、M29、M31、M32、M33、M35及M41～M45之NMR資料示於下表。 [表18]
Figure 02_image261
Figure 02_image263
實施例ADC所使用之抗體能夠購入，或者可依據下表所示之文獻進行製造。 [表19]
Figure 107128094-A0304-0001
實施例 ADC1 本妥昔單抗(Brentuximab)-實施例M3複合體(平均藥物抗體比：7.55) [化92]
Figure 02_image265
於本妥昔單抗(Brentuximab)(1 mg)之磷酸緩衝生理水溶液(0.039 mL)中添加1 mmol/L之三(2-羧基乙基)膦(TCEP)之三羥甲基胺基甲烷鹽酸緩衝液(0.133 mL)，於37℃下保溫45分鐘。將抗體溶液冷卻至0℃後，利用經磷酸緩衝生理水溶液預平衡之PD-10脫鹽管柱進行處理，藉此獲得經還原之本妥昔單抗(Brentuximab)之磷酸緩衝生理水溶液。將其冷卻至0℃後，添加經磷酸緩衝生理水溶液10倍稀釋後之實施例M3之1 mmol/L DMSO溶液(0.133 mL)，充分地進行混合，於4℃下保溫16小時。其後，利用經磷酸緩衝生理水溶液預平衡之PD-10脫鹽管柱進行精製後，進行離心濃縮，藉此獲得實施例ADC1(0.819 mg)。
所獲得之ADC之平均DAR係藉由還原性或非還原性SDS-PAGE、或HPLC-HIC所測得。又，平均DAR可藉由紫外可見吸收分光法(UV-Vis)、還原性或非還原性SDS-PAGE、HPLC-HIC、SEC、RP-HPLC、LC-MS等而定性或定量地進行測定。該等技術係記載於Antibody Drug Conjugates，Methods in Molecular Biology vol.1045, 2013. pp267-284. L. Ducry, Ed.。
以上述操作說明進行所獲得之實施例ADC1之HPLC-HIC分析(測定條件E)，結果為，DAR為8之實施例ADC1之峰值Rt為5.67 min。
實施例 ADC2 ～ ADC9 使用所對應之抗體與修飾劑(實施例之化合物)，以與實施例ADC1相同之方式進行反應及處理，而獲得下表20所示之ADC。 [化93]
Figure 02_image267
[表20]
Figure 107128094-A0304-0002
上表20中之實施例之ADC之Rt(min)係藉由HPLC-HIC分析(測定條件E)所觀測到之DAR為8之ADC的峰值者。又，比較例3之ADC之Rt(min)係DAR為8之ADC之峰值者。
上表20之比較例化合物係表示國際公開第2014/057436號(專利文獻8)所揭示之下述化合物。 [化94]
Figure 02_image269
實施例 ADC10 ～ 44 使用本妥昔單抗(Brentuximab)與修飾劑(實施例之化合物)，以與實施例ADC1相同之方式進行反應及處理，而獲得下表21所示之實施例ADC。 [表21]
Figure 107128094-A0304-0003
所謂「藉由SDS-PAGE確認到ADC生成」意指如下情況：以SeeBlue(註冊商標)Plus2(Thermo Fisher Scientific公司)為標記物，於二硫醚非還原條件下對實施例ADC進行SDS-PAGE分析所得之結果為，較強地檢測到分子量50 kDa及分子量25 kDa附近之頻帶。其表示抗體之與輕鏈-重鏈間及鉸鏈之二硫醚鍵結相關之半胱胺酸殘基與修飾劑複合，即意指獲得了ADC。
實施例 ADC45 ～ 62 使用抗體與修飾劑(實施例之化合物)，以與實施例ADC1相同之方式獲得下表22所示之實施例ADC。 [表22]
Figure 107128094-A0304-0004
實施例 ADC63 ～ ADC64 使用本妥昔單抗(Brentuximab)與修飾劑(實施例之化合物)，以與實施例ADC1相同之方式進行反應及處理，而獲得下表23所示之實施例ADC。 [表23]
Figure 107128094-A0304-0005
試驗例 於以下表示本發明之抗體藥物複合體之特定實施例之藥理試驗結果，對其藥理作用進行說明，但本發明並不限定於該等試驗例。
試驗例 1 ：細胞毒殺性試驗 (1) 將作為人類淋巴瘤細胞株之Karpas-299細胞(European Collection of Authenticated Cell Cultures，以下，ECACC)於含有10%胎牛血清(MP Biomedicals)之RPMI1640(GIBCO)(以下，稱為「培養基」)中進行培養。將細胞於培養基中以成為2×106 cells/mL之方式進行製備，於96孔細胞培養用微量盤中每孔添加50 μL。將於培養基中在8個階段經4倍稀釋後之實施例之化合物或比較例化合物以每孔50 μL之方式添加至於微量盤中。將此等於37度、5%CO2 下培養4天。培養後，將微量盤自培養箱中取出，於室溫下靜置10分鐘。各孔中添加50 μL之CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)並進行攪拌。將該混合物於暗處保溫20分鐘。使用微量盤照度計，對各孔中之發光進行測量，藉此算出細胞存活率。又，根據細胞存活率之值計算出IC50 值。將結果示於表24。
IC50 值係藉由下式算出。 IC50 (nM)＝antilog(LOG10 (a÷b)×(e－d)÷(c－d)＋LOG10 b) a：受檢物質之濃度a b：受檢物質之濃度b c：添加有濃度a之受檢物質時之細胞存活率 d：添加有濃度b之受檢物質時之細胞存活率 e：添加有各濃度之試驗物質時之細胞存活率中最大與最小之中間值 (a、b係跨過細胞存活率e之濃度，表示a＞b)。
各濃度下之細胞存活率係藉由下式算出。 細胞存活率(%)＝a'÷b'×100 a'：添加有受檢物質之孔之發光量之平均值(n＝6) b'：未添加受檢物質之孔之發光量之平均值(n＝6) (n表示試驗物質每1濃度所實施之評價之數量)。
[表24]
Figure 107128094-A0304-0006
如上表24所示，比較例化合物對於Karpas-299細胞顯示出較強之細胞毒殺性。另一方面，實施例之化合物對於Karpas-299細胞顯示出較弱之細胞毒殺性。關於該細胞毒殺活性之差異，推測其原因在於試驗例4中所示之膜透過性之差異。
試驗例 2 ：細胞毒殺性試驗 (2) 將作為人類乳癌細胞株之SK-BR-3細胞(ATCC)於含有10%胎牛血清(MP Biomedicals)之McCoy's5A(GIBCO)(以下，於該試驗中稱為「培養基」)中進行培養。將SK-BR-3細胞於培養基中以成為2×106 cells/mL之方式進行製備，於96孔細胞培養用微量盤中每孔添加50 μL，於37度、5%CO2 下培養一夜後，將於培養基中在8個階段經4倍稀釋後之實施例之化合物或比較例化合物以每孔50 μL之方式添加至微量盤中。將此等於37度、5%CO2 下培養3天。培養後，將微量盤自培養箱中取出，於室溫下靜置10分鐘。於各孔中添加50 μL之CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)並進行攪拌。將該混合物於暗處保溫20分鐘。使用微量盤照度計，對各孔中之發光進行測量，藉此算出細胞存活率。IC50 值係依據試驗例1所記載之方法算出。將結果示於表25。
[表25]
Figure 107128094-A0304-0007
如上表25所示，比較例化合物對於SK-BR-3細胞顯示出較強之細胞毒殺性。另一方面，實施例之化合物對於SK-BR-3細胞顯示出較弱之細胞毒殺性。關於該細胞毒殺活性之差異，推測其原因在於試驗例4中所示之膜透過性之差異。
試驗例 3 ： ADC 之細胞毒殺性試驗 (1) 將為CD30抗原陽性且HER2抗原陰性之Karpas-299細胞(ECACC)於含有10%胎牛血清(MP Biomedicals)之RPMI1640(GIBCO)(以下，於該試驗中稱為「培養基A」)中進行培養。又，將為CD30抗原陰性且HER2抗原陽性之SK-BR-3細胞(ATCC)於含有10%胎牛血清(MP Biomedicals)之McCoy's5A(GIBCO)(以下，於該試驗中，稱為「培養基B」)中進行培養。將Karpas-299細胞及SK-BR-3細胞於培養基A或培養基B中以成為2×106 cells/mL之方式進行製備，於96孔細胞培養用微量盤中每孔添加50 μL。SK-BR-3細胞係於添加後，在37度、5%CO2 下培養一夜。將於培養基A或培養基B中在8個階段經4倍稀釋後之ADC以每孔50 μL之方式添加至微量盤中，於37度、5%CO2 下將Karpas-299細胞培養4天，將SK-BR-3細胞培養3天。培養後將微量盤自培養箱中取出，於室溫下靜置10分鐘。於各孔中添加50 μL之CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)並進行攪拌。將該混合物於暗處保溫20分鐘。使用微量盤照度計對發光進行測量，藉此算出ADC每單位濃度之細胞存活率。IC50 值係依據試驗例1所記載之方法算出。將結果示於表26。
[表26]
Figure 107128094-A0304-0008
如上表26所示，實施例ADC1(作為CD30抗原特異性抗體之本妥昔單抗(Brentuximab)與實施例M3之抗體藥物複合體)對於作為CD30抗原陽性細胞之Karpas-299細胞顯示出較強之細胞毒殺活性，但對於作為CD30抗原陰性細胞之SK-BR-3細胞顯示出較弱之細胞毒殺活性。同樣地，實施例ADC4(作為CD30抗原特異性抗體之本妥昔單抗(Brentuximab)與實施例M4之抗體藥物複合體)亦對於作為CD30抗原陽性細胞之Karpas-299細胞顯示出較強之細胞毒殺活性，但對於作為CD30抗原陰性細胞之SK-BR-3細胞顯示出較弱之細胞毒殺活性。又，實施例ADC9(作為HER2抗原特異性抗體之曲妥珠單抗(Trastuzumab)與實施例M3之抗體藥物複合體)對於作為HER2抗原陽性細胞之SK-BR-3細胞顯示出較強之細胞毒殺活性，對於作為HER2抗原陰性細胞之Karpas-299細胞顯示出較弱之細胞毒殺活性。
即，即便為因低膜透過性而細胞毒殺性較弱之化合物(相對於實施例之化合物)，亦藉由與抗體形成複合體(相當於實施例ADC)，而對於與抗體特異性地結合之抗原陽性細胞，有選擇地顯示出較強之細胞毒殺活性。
試驗例 4 ：膜透過性試驗 藉由人工膜透過性試驗(PAMPA)，如下述般進行實施例之化合物之膜透過性試驗。於供體盤(Donor plate)中各添加加入有實施例之化合物之System solution(pION inc.)200 μL、GIT Lipid-0(pION inc.)4 μL。於受體盤(Acceptor plate)中添加Acceptor Sink Buffer(pION inc.)200 μL。將兩盤重疊，於37℃下保溫4小時後，藉由UV plate reader(190-500 nm)對受體側及供體側之溶液之UV進行測定。UV吸收不足之化合物係利用LC-MS進行測定。藉由下式算出藥物之透過係數Pe (10-6 cm/sec)。將結果示於表27。 [數1]
Figure 02_image271
[表27]
Figure 107128094-A0304-0009
根據試驗例1～4之結果，實施例之化合物於細胞毒殺性試驗中顯示出較比較例化合物低之活性，認為成為該結果之原因在於該等化合物之細胞膜透過性之差異。即，認為由於實施例之化合物之細胞膜透過性較低，實施例化合物向細胞內之轉移得到抑制，故而顯示出較比較例化合物弱之細胞毒殺性。因此，暗示根據含有實施例之化合物之抗體藥物複合體，即便於全身血液中產生抗體部分與藥物部分之可逆性解離，亦抑制細胞膜透過性較低之實施例之化合物向正常細胞內之轉移得到抑制，而可減少副作用。
試驗例 5 ：使用 CB-17SCID 小鼠之 Karpas-299 腫瘤模型中之抗體藥物複合體之有效性試驗 本試驗係評價藥物之抗腫瘤作用之代表性試驗。Karpas人類未分化大細胞之淋巴瘤模型係藉由將5×106 個細胞皮下移植至CB-17SCID小鼠而製作。於該腫瘤模型中，於腫瘤達到90～110 mm3 平均體積後開始治療。將使ADC溶解於磷酸鹽緩衝生理鹽水中所得者1次靜脈內注射至小鼠中。腫瘤體積係使用式：0.5(最長尺寸×垂直尺寸2 )進行計算。於該腫瘤成為約2000 mm3 時，將小鼠自試驗排除，平均腫瘤尺寸在此之後不進行繪圖。再者，本試驗之方法係記載於Hamblett K. J. et. al. Clin. Cancer Res., 2004, 10, 7063-7070等。
試驗例 6 ：使用小鼠或大鼠之藥物或抗體藥物複合體之毒性 ( 安全性 ) 試驗 本試驗係評價抗體藥物複合體之毒性(安全性)之代表性試驗。毒性可藉由將抗體藥物複合體單次或反覆尾靜脈內投予至小鼠或大鼠中，並實施一般症狀觀察、血液學檢查、血液生化學檢查、骨髓檢查、剖檢、器官重量、病理組織學檢查等來進行確認。再者，本試驗係記載於新版毒物學，日本毒物學學會教育委員會編，朝倉書店(2009)，獨立行政法人 醫藥品醫療機器綜合機構 本妥昔單抗(Brentuximab)維多汀(Vedotin)申請資料概要等。
試驗例 7 ： ADC 之細胞毒殺性試驗 (2) 使用實施例ADC17、實施例ADC18、實施例ADC41及實施例ADC42對細胞毒殺性進行測定。具體而言，將Karpas-299細胞(ECACC)於含有10%胎牛血清(MP Biomedicals)之RPMI1640(GIBCO)(以下，於該試驗中稱為「培養基A」)中進行培養。將Karpas-299細胞於培養基A中以成為2×106 cells/mL之方式進行製備，於96孔細胞培養用微量盤中每孔添加50 μL。將於培養基A中將濃度製備成2000 ng/mL之本妥昔單抗(Brentuximab)或實施例ADC以每孔50 μL之方式添加至微量盤中，於37度、5%CO2 下培養4天。培養後，將微量盤自培養箱中取出，於室溫下靜置10分鐘。於各孔中添加50 μL之CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)並進行攪拌。將該混合物於暗處保溫20分鐘，使用微量盤照度計對發光進行測量，藉此求出經實施例ADC治療時所殘留之細胞數相對於經本妥昔單抗(Brentuximab)治療時所殘存之細胞數的百分率。於下表表示其結果。 [表28]
Figure 107128094-A0304-0010
如試驗例7所示，於使用實施例ADC之情形時，與使用作為其抗體部分之本妥昔單抗(Brentuximab)之情形相比，確認到更顯著之細胞數之減少。根據該情況明確，本發明之ADC與抗體其本身相比，顯示出更強之細胞毒殺性。
試驗例 8 ： ADC 之細胞毒殺性試驗 (3) 依據試驗例3或試驗例7所記載之方法，使用下表中所示之細胞種類，測定實施例ADC之細胞毒殺性。作為細胞毒性之指標，測定經IC50 或333 nM之ADC處理時之細胞殘存率。但是，關於ADC51，測定經26.6 nM之ADC51處理時之細胞殘存率。將其結果示於下表。 [表29]
Figure 107128094-A0304-0011
如上表所示，實施例ADC對於表現出ADC之抗體部分所結合之抗原之細胞，顯示出細胞毒殺活性。
根據試驗例1～8之結果可知，實施例之化合物於細胞毒殺性試驗中顯示出較比較例化合物低之活性。另一方面，藉由使實施例化合物與抗體結合所獲得之抗體藥物複合體於細胞毒殺性試驗中顯示出較高之活性。根據該等結果推測，比較例化合物與實施例化合物之細胞毒殺性之差係基於細胞膜透過性之差異。即，認為由於實施例之化合物之細胞膜透過性較低，實施例化合物向細胞內之轉移得到抑制，故而顯示出較比較例化合物弱之細胞毒殺性。因此，暗示根據含有實施例之化合物之抗體藥物複合體，即便於全身血液中產生抗體部分與藥物部分之可逆性解離，亦抑制細胞膜透過性較低之實施例之化合物向正常細胞內之轉移，而可減少副作用。 [產業上之可利用性]
如以上所說明般，本發明之抗體藥物複合體由於在抗原表現細胞中有選擇地顯示出細胞毒殺活性，且於正常細胞中之細胞毒性較低，故而期待成為安全性優異之抗癌劑。
Figure 107128094-A0101-11-0001-3

Claims (64)

  1. 一種化合物或其鹽，該化合物以式(1-1)表示：
    Figure 107128094-A0305-02-0247-1
     [式中，b表示1~5之整數，Z為式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)或式(Za-5)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0247-2
    Figure 107128094-A0305-02-0247-3
    Figure 107128094-A0305-02-0247-4
    Figure 107128094-A0305-02-0248-5
    Figure 107128094-A0305-02-0248-6
    Figure 107128094-A0305-02-0248-7
    Figure 107128094-A0305-02-0248-8
    Figure 107128094-A0305-02-0248-9
     (式中，n表示0~4之整數，此處，於Z為式(Za-4)或式(Za-5)所表示之基之情形時，n為1~4之整數，AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經 由醯胺鍵而鍵結，(AA)n之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵，Raa表示C1-6烷基，Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0249-10
     (式中，Rab及Rac分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Rad、Rae及Raf分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、胺基、羧基、苯基、可經1~3個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)，R1a及R1b分別獨立地表示氫原子或甲基，R2表示-(CH2)u-COR4，u表示1或2，R3及R4分別獨立地表示-OH或-(AB)p，AB表示Glu、Asp或Lys，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可 相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結，p表示1~4之整數，其中，R3或R4為-(AB)p時，n與p之和為1~5之整數)]。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物以式(1-1)表示：
    Figure 107128094-A0305-02-0250-11
     [式中，b表示1~5之整數，Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0250-12
    Figure 107128094-A0305-02-0250-13
    Figure 107128094-A0305-02-0250-14
     (式中，n表示0~4之整數， AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結，(AA)n之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵，Q表示未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0251-15
     R1a及R1b分別獨立地表示氫原子或甲基，R2表示-(CH2)u-COR4，u表示1或2，R3及R4分別獨立地表示-OH或-(AB)p，AB表示Glu、Asp或Lys，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結，p表示1~4之整數，其中，R3或R4為-(AB)p時，n與p之和為1~5之整數)]。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中b為2。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中Q為式(Qa-1)或式(Qa-2)所表示之基，Rab及Rac分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基， Rad、Rae及Raf分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、可經1~3個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中n為0~2之整數。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R3或R4為-(AB)p，n與p之和為1或2。
  7. 如請求項2之化合物或其鹽，其中(AA)n為式(A-1)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0252-75
     (式中，AA1及AA2分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
  8. 如請求項2之化合物或其鹽，其中(AA)n為式(A-2)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0252-16
     (式中，AA1及AA2分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R3及R4為-OH，n為0~2之整數。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R3及R4為-(AB)p，n為0，p為2，或者n及p分別為1。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係選自以下之化合物，
    Figure 107128094-A0305-02-0253-17
  12. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係以下之化合物，
    Figure 107128094-A0305-02-0253-18
  13. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係以下之化合物，
    Figure 107128094-A0305-02-0253-19
  14. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係以下之化合物，
    Figure 107128094-A0305-02-0254-20
  15. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係以下之化合物，
    Figure 107128094-A0305-02-0254-21
  16. 一種化合物或其鹽，該化合物以式(1-2)表示：
    Figure 107128094-A0305-02-0254-22
     [式中，h表示1~5之整數，Z'為式(Z-4)、式(Z-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0255-23
    Figure 107128094-A0305-02-0255-24
    Figure 107128094-A0305-02-0255-25
    Figure 107128094-A0305-02-0255-26
    Figure 107128094-A0305-02-0255-27
    Figure 107128094-A0305-02-0256-28
    Figure 107128094-A0305-02-0256-29
    Figure 107128094-A0305-02-0256-30
     (式中，n表示0~4之整數，此處，於Z為式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所表示之基之情形時，n為1~4之整數，AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結，(AA)n之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵，Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0257-31
     (式中，Rab及Rac分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Rad、Rae及Raf分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、胺基、羧基、苯基、可經1~3個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)，R1a及R1b分別獨立地表示氫原子或甲基)]。
  17. 如請求項16之化合物或其鹽，其中該化合物以式(1-2)表示：
    Figure 107128094-A0305-02-0257-32
     [式中，h表示1~5之整數，Z'為式(Z-4)或式(Z-5)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0258-33
    Figure 107128094-A0305-02-0258-34
     (式中，n表示0~4之整數，AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結，(AA)n之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵，Q表示未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0258-35
     R1a及R1b分別獨立地表示氫原子或甲基)]。
  18. 如請求項16之化合物或其鹽，其中h為5。
  19. 如請求項16之化合物或其鹽，其中Q為式(Qa-1)或式(Qa-2)所表示之基， Rab及Rac分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Rad、Rae及Raf分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、可經1~3個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基。
  20. 如請求項16之化合物或其鹽，其中n為0~2之整數。
  21. 如請求項17之化合物或其鹽，其中(AA)n為式(A-1)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0259-76
     (式中，AA1及AA2分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
  22. 如請求項17之化合物或其鹽，其中(AA)n為式(A-2)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0259-36
     (式中，AA1及AA2分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
  23. 如請求項16之化合物或其鹽，其中該化合物係以下之化合物，
    Figure 107128094-A0305-02-0259-37
  24. 一種抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，該抗體藥物複合體以式(2-1)表示：
    Figure 107128094-A0305-02-0260-38
     [式中，mAb表示抗體，q表示1~8之整數，b表示1~5之整數，Z為式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-3)、式(Za-4)或式(Za-5)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0260-39
    Figure 107128094-A0305-02-0260-40
    Figure 107128094-A0305-02-0260-41
    Figure 107128094-A0305-02-0260-42
    Figure 107128094-A0305-02-0261-43
    Figure 107128094-A0305-02-0261-44
     (式中，n表示0~4之整數，此處，於Z為式(Za-4)或式(Za-5)所表示之基之情形時，n為1~4之整數，AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結，(AA)n之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵，Raa表示C1-6烷基，Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)或式(Qa-7)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0261-45
     (式中，Rab及Rac分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Rad、Rae及Raf分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、胺 基、羧基、苯基、可經1~3個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)，R1a及R1b分別獨立地表示氫原子或甲基，R2表示-(CH2)u-COR4，u表示1或2，R3及R4分別獨立地表示-OH或-(AB)p，AB表示Glu、Asp或Lys，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結，p表示1~4之整數，其中，R3或R4為-(AB)p時，n與p之和為1~5之整數)]。
  25. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中該抗體藥物複合體以式(2-1)表示：
    Figure 107128094-A0305-02-0262-46
     [式中，mAb表示抗體，q表示1~8之整數，b表示1~5之整數，Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0263-47
    Figure 107128094-A0305-02-0263-48
    Figure 107128094-A0305-02-0263-49
     (式中，n表示0~4之整數，AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結，(AA)n之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵，Q表示未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0263-50
     R1a及R1b分別獨立地表示氫原子或甲基，R2表示-(CH2)u-COR4， u表示1或2，R3及R4分別獨立地表示-OH或-(AB)p，AB表示Glu、Asp或Lys，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結，p表示1~4之整數，其中，R3或R4為-(AB)p時，n與p之和為1~5之整數)]。
  26. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中b為2。
  27. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為式(Qa-1)或式(Qa-2)所表示之基，Rab及Rac分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Rad、Rae及Raf分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、可經1~3個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基。
  28. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中n為0~2之整數。
  29. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中R3或R4為-(AB)p，n與p之和為1或2。
  30. 如請求項25之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中(AA)n為式(A-1)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0265-77
     (式中，AA1及AA2分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
  31. 如請求項25之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中(AA)n為式(A-2)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0265-51
     (式中，AA1及AA2分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
  32. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中R3及R4為-OH，n為0~2之整數。
  33. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中R3及R4為-(AB)p，n為0，p為2，或者n及p分別為1。
  34. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中b為2，n為0~2之整數，Q為式(Qa-1)或式(Qa-2)所表示之基， Rab及Rac分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且Rad、Rae及Raf分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、可經1~3個氟原子取代之C1-6烷基或C1-6烷氧基。
  35. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中b為2，Z為式(Z-3)所表示之基，n為0，Q為未經取代之苯基，R1a為甲基，R1b為氫原子，R3為-OH。
  36. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中該抗體藥物複合體係選自以下之抗體藥物複合體，
    Figure 107128094-A0305-02-0266-52
    Figure 107128094-A0305-02-0267-53
  37. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中該抗體藥物複合體係以下之抗體藥物複合體，
    Figure 107128094-A0305-02-0267-54
  38. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中該抗體藥物複合體係以下之抗體藥物複合體，
    Figure 107128094-A0305-02-0267-55
  39. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中該抗體藥物複合體係以下之抗體藥物複合體，
    Figure 107128094-A0305-02-0268-56
  40. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中該抗體藥物複合體係以下之抗體藥物複合體，
    Figure 107128094-A0305-02-0268-57
  41. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb為本妥昔單抗、曲妥珠單抗、奧英妥珠單抗、吉妥單抗、格萊木單抗、拉貝珠單抗、Sacituzumab、利法珠單抗、依坦希單抗、泊拉珠單抗、匹那珠單抗、Coltuximab、英達妥昔單抗、米拉珠單抗、Rovalpituzumab、拉安土單抗、Tisozumab、Mirvetuximab、洛妥珠單抗、利妥昔單抗、Depatuxizumab、Denintuzumab、Enholuzumab、帕妥珠單抗、Vandortuzumab、Sofituzumab、伏妥土珠單抗、Mirvetuximab、Naratuximab、坎妥珠單抗、Laprituximab、貝伐單抗、凡達斯單抗、Lupaluzumab、Apuluzumab、阿巴伏單抗、阿昔單抗、阿比特珠單抗、阿布魯單抗、阿克托克單抗、阿達木單抗、阿德木單抗、阿德堪單抗、阿非西維單抗、阿非莫單抗、培化阿珠單抗、阿侖單抗、阿利庫單抗、阿妥莫單抗、阿麥妥昔單抗、麻安莫單抗、阿尼富路單抗、安蘆珠單抗、阿泊珠單抗、阿西莫單抗、阿斯庫昔單抗、阿塞珠單抗、阿特朱單抗、阿替奴 單抗、阿托木單抗、阿維單抗、Azinetuxizumab、巴匹珠單抗、巴利昔單抗、巴維昔單抗、貝妥莫單抗、貝戈羅單抗、貝利木單抗、貝那珠單抗、柏替木單抗、貝索單抗、貝伐珠單抗、貝茨羅特斯單抗、比西單抗、比瑪格魯單抗、拜莫克珠單抗、Burecelumab、博納吐單抗、Brontuvetmab、布洛索單抗、Bococizumab、布拉茲庫單抗、Briakinumab、布羅蘆單抗、布羅魯珠單抗、波替妥珠單抗、布洛蘇單抗、卡比萊珠單抗、卡瑞利珠單抗、卡普拉西珠單抗、卡羅單抗、卡魯單抗、卡羅妥昔單抗、卡妥索單抗、西利珠單抗、賽妥珠單抗、西妥昔單抗、西他妥珠單抗、西妥木單抗、克立昔單抗、克伐珠單抗、Codrituzumab、可那木單抗、扣西珠單抗、Cosfroviximab、克雷內治單抗、克立唑單抗、克洛特單抗、達西珠單抗、達利珠單抗、達洛珠單抗、Dapirolizumab、達雷木單抗、德克特單抗、登西珠單抗、地諾單抗、地莫單抗、Dezamizumab、達妥昔單抗、地達夫單抗、冬麻羅單抗、阿托度單抗、卓齊妥單抗、度利戈妥單抗、度匹魯單抗、度伐魯單抗、度斯吉妥單抗、Duvortuxizumab、依美昔單抗、艾庫組單抗、埃巴單抗、依決洛單抗、依法珠單抗、依夫單抗、依德魯單抗、Erezamumab、埃羅妥珠單抗、艾西莫單抗、依麻特珠單抗、Emaparumab、依米特珠單抗、艾美珠單抗、依納伐妥珠單抗、恩莫單抗、依帕珠單抗、依諾珠單抗、依諾替庫單抗、恩西妥昔西單抗、依匹莫單抗、依帕珠單抗、Eptinezumab、Erenumab、艾庫組單抗、厄馬索單抗、埃達珠單抗、依託珠單抗、依凡納單抗、依羅庫單抗、艾韋單抗、法拉莫單抗、法勒珠單抗、法西奴單抗、非維珠單抗、非紮奴單抗、芬克拉妥珠單抗、芬妥木單抗、弗瑞單抗、弗拉伏妥單抗、弗樂提單抗、芳妥珠單抗、佛拉魯單抗、佛拉韋蘆單抗、Fremanezumab、夫蘇木單抗、 Frunevetmab、弗拉奴單抗、西妥昔單抗、加利珠單抗、加利昔單抗、甘尼妥單抗、Ganetenerumab、Gatipotuzumab、加維莫單抗、Gedivumab、吉沃珠單抗、Girvetmab、吉瑞昔單抗、戈利木單抗、Guselkumab、伊巴利珠單抗、替伊莫單抗、伊克蘆庫單抗、依達賽珠單抗、Ifavotuzumab、伊戈伏單抗、尹馬魯單抗、英西單抗、尹戈妥珠單抗、尹卡單抗、英彼利珠單抗、英夫利昔單抗、伊匹木單抗、英妥木單抗、伊匹木單抗、伊妥木單抗、伊撒西單抗、伊托珠單抗、伊克塞珠單抗、凱利昔單抗、Latunozumab、蘭帕珠單抗、蘭納德單抗體、蘭德珠單抗、Larcaviximab、來金珠單抗、來馬索單抗、Lenzilumab、樂地單抗、Lesofavumab、Letolizumab、來沙木單抗、利韋單抗、Lifatuzumab、利格珠單抗、Lilotomab、林妥珠單抗、利利單抗、羅戴西珠單抗、洛克弗單抗、羅瓦妥珠單抗、Locetuximab、魯卡妥木單抗、魯利珠單抗(Lulizumab)、魯姆珠單抗、魯替珠單抗、馬帕妥木單抗、馬格土希單抗、馬司莫單抗、馬妥珠單抗、馬利木單抗、美泊利單抗、美替木單抗、明瑞莫單抗、米妥莫單抗、Modotuximab、莫加木珠單抗、莫納利珠單抗、莫洛利單抗、莫他珠單抗、莫西妥莫單抗、莫羅單抗、Nakoromab、那米魯單抗、他那莫單抗、Narnarumab、那他珠單抗、那西珠單抗、納弗單抗、奈巴庫單抗、奈昔木單抗、奈莫利珠單抗、奈瑞莫單抗、耐斯伐庫單抗、尼妥珠單抗、尼伏魯單抗、奧托昔單抗、阿托珠單抗、奧卡拉妥珠單抗、奧瑞珠單抗、奧度莫單抗、奧法妥木單抗、奧拉妥單抗、Oleclumab、Orendalizumab、奧洛珠單抗、奧馬佐單抗、奧納妥珠單抗、歐土希珠單抗、奧匹奴單抗、莫奧珠單抗、奧戈伏單抗、Oretikumab、奧替庫單抗、奧特利昔珠單抗、奧納妥珠單抗、奧昔魯單 抗、奧紮尼珠單抗、奧左拉珠單抗、帕吉巴昔單抗、帕利珠單抗、帕莫樂單抗、帕木單抗、帕諾庫單抗、巴薩妥珠單抗、帕考珠單抗、帕束妥昔珠單抗、帕特克珠單抗、帕曲妥單抗、培妥莫單抗、培拉珠單抗、培妥珠單抗、培克珠單抗、皮地珠單抗、普拉庫魯單抗、泊拉妥珠單抗、泊尼珠單抗、Porgaviximab、Purezarumab、普立昔單抗、普立托昔單抗、普立妥木單抗、奎利珠單抗、雷妥莫單抗、雷得妥單抗、雷韋單抗、拉潘西珠單抗、雷莫蘆單抗、蘭尼單抗、雷珠單抗、雷西庫單抗、雷凡珠單抗、瑞加韋單抗、Remtorumab、瑞利珠單抗、利妥木單抗、Rinikumab、Risankizumab、Ribabazumab、羅妥木單抗、羅度單抗、羅莫索珠單抗、羅利珠單抗、Rosumantuzumab、羅維珠單抗、Rozanorixizumab、魯利珠單抗、沙馬珠單抗、沙里魯單抗、薩法利珠單抗、沙妥莫單抗、司庫奴單抗、Sericurenumab、司里班妥單抗、司托昔抗、司韋單抗、西羅珠單抗、西法木單抗、西妥昔單抗、西妥珠單抗、西利珠單抗、西蘆庫單抗、索蘭珠單抗、索利托單抗、松妥珠單抗、司他木魯單抗、硫索單抗、Sumdavumab、蘇韋珠單抗、Suburatokumab、他巴魯單抗、他度珠單抗、他利珠單抗、他木弗單抗、他尼珠單抗、帕他莫單抗、他瑞妥單抗、Tavolixizumab、法索單抗、巰諾莫單抗、平妥莫單抗、替非珠單抗、貝利木單抗、Telisozumab、替妥莫單抗、替奈昔單抗、替利珠單抗、替妥木單抗、Texidolumab、特則培單抗、替加珠單抗、Tiludolaxizumab、Timgutuzumab、Timorumab、托珠單抗、Tomzotuximab、托拉珠單抗、托薩托單抗、托西莫單抗、托韋妥單抗、特拉羅奴單抗、曲加珠單抗、曲美木單抗、曲弗單抗、妥可妥珠單抗、妥韋單抗、優利妥昔單抗、烏克普魯單抗、優瑞魯單抗、優托珠單抗、優特克單抗、烏托米單抗、萬替珠單 抗、凡諾西珠單抗、巴利昔單抗、巴土昔單抗、萬利魯單抗、伐特珠單抗、維多珠單抗、維妥珠單抗、維帕莫單抗、維森庫單抗、維西珠單抗、弗巴利珠單抗、伏洛昔單抗、Vonlerolizumab、伏妥昔單抗、Bunakizumab、他卡妥珠單抗、紮蘆木單抗、紮木單抗、齊拉木單抗、阿佐莫單抗、Camidanlumab、Cofetuzumab、Ladiratuzumab、Roncasutuzumab、Telisotuzumab、Enapotamab、AMG595之抗體或抗Embigin抗體。
  42. 如請求項41之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb為本妥昔單抗、曲妥珠單抗、奧英妥珠單抗、吉妥單抗、拉貝珠單抗、泊拉珠單抗、Coltuximab、英達妥昔單抗、拉安土單抗、利妥昔單抗、Denintuzumab、Laprituximab、凡達斯單抗、格萊木單抗、西妥昔單抗、阿侖單抗或Depatuxizumab。
  43. 如請求項42之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb為本妥昔單抗或曲妥珠單抗。
  44. 如請求項42之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb為西妥昔單抗。
  45. 如請求項24之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb表示西妥昔單抗，q表示1~8之整數， b表示2、3、4或5，Z為式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所表示之基，n表示0或1之整數，Q為未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基，R1a為甲基，R1b為氫原子，R2表示-(CH2)u-COR4，u表示1或2之整數，AA表示Glu或Asp，R3表示-OH或-(AB)p，R4表示-OH或-(AB)p，p表示1或2之整數，AB表示Glu或Asp，於AB存在複數個之情形時，各AB相互可相同亦可不同，且，AB彼此經由醯胺鍵而鍵結，R3或R4為-(AB)p時，n與p之和為1或2。
  46. 一種抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，該抗體藥物複合體以式(2-2)表示：
    Figure 107128094-A0305-02-0273-58
     [式中，mAb表示抗體，q表示1~8之整數， h表示1~5之整數，Z'為式(Z-4)、式(Z-5)、式(Za-10)或式(Za-11)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0274-59
    Figure 107128094-A0305-02-0274-60
    Figure 107128094-A0305-02-0274-61
    Figure 107128094-A0305-02-0274-62
     (式中，n表示0~4之整數，此處，於Z為式(Za-10)或式(Za-11)所表示之基之情形時，n為1~4之整數，AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結，(AA)n之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵，Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)或式(Qa-3)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0275-63
     (式中，Rab及Rac分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Rad、Rae及Raf分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、胺基、羧基、苯基、可經1~3個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)，R1a及R1b分別獨立地表示氫原子或甲基)]。
  47. 如請求項46之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中該抗體藥物複合體以式(2-2)表示：
    Figure 107128094-A0305-02-0275-64
     [式中，mAb表示抗體，q表示1~8之整數，h表示1~5之整數，Z'為式(Z-4)或式(Z-5)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0276-65
    Figure 107128094-A0305-02-0276-66
     (式中，n表示0~4之整數，AA表示麩胺酸殘基(Glu)、天冬胺酸殘基(Asp)或離胺酸殘基(Lys)，於AA存在複數個之情形時，各AA相互可相同亦可不同，且，AA彼此經由醯胺鍵而鍵結，(AA)n之N末端氮原子係與羰基(a)一起形成醯胺鍵，Q表示未經取代之苯基或式(Q-1)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0276-67
     R1a及R1b分別獨立地表示氫原子或甲基)]。
  48. 如請求項46之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中h為5。
  49. 如請求項46之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中Q為式(Qa-1)或式(Qa-2)所表示之基， Rab及Rac分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Rad、Rae及Raf分別獨立為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、可經1~3個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基。
  50. 如請求項46之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中n為0~2之整數。
  51. 如請求項47之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中(AA)n為式(A-1)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0277-78
     (式中，AA1及AA2分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
  52. 如請求項47之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中(AA)n為式(A-2)所表示之基：
    Figure 107128094-A0305-02-0277-68
     (式中，AA1及AA2分別獨立地以Glu、Asp或Lys表示)。
  53. 如請求項46之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb為本妥昔單抗、曲妥珠單抗、奧英妥珠單抗、吉妥單抗、格萊木單抗、拉貝珠單抗、Sacituzumab、利法珠單抗、依坦希單抗、泊拉珠單抗、匹那珠單抗、Coltuximab、英達妥昔單抗、米拉珠單抗、Rovalpituzumab、 拉安土單抗、Tisozumab、Mirvetuximab、洛妥珠單抗、利妥昔單抗、Depatuxizumab、Denintuzumab、Enholuzumab、帕妥珠單抗、Vandortuzumab、Sofituzumab、伏妥土珠單抗、Mirvetuximab、Naratuximab、坎妥珠單抗、Laprituximab、貝伐單抗、凡達斯單抗、Lupaluzumab、Apuluzumab、阿巴伏單抗、阿昔單抗、阿比特珠單抗、阿布魯單抗、阿克托克單抗、阿達木單抗、阿德木單抗、阿德堪單抗、阿非西維單抗、阿非莫單抗、培化阿珠單抗、阿侖單抗、阿利庫單抗、阿妥莫單抗、阿麥妥昔單抗、麻安莫單抗、阿尼富路單抗、安蘆珠單抗、阿泊珠單抗、阿西莫單抗、阿斯庫昔單抗、阿塞珠單抗、阿特朱單抗、阿替奴單抗、阿托木單抗、阿維單抗、Azinetuxizumab、巴匹珠單抗、巴利昔單抗、巴維昔單抗、貝妥莫單抗、貝戈羅單抗、貝利木單抗、貝那珠單抗、柏替木單抗、貝索單抗、貝伐珠單抗、貝茨羅特斯單抗、比西單抗、比瑪格魯單抗、拜莫克珠單抗、Burecelumab、博納吐單抗、Brontuvetmab、布洛索單抗、Bococizumab、布拉茲庫單抗、Briakinumab、布羅蘆單抗、布羅魯珠單抗、波替妥珠單抗、布洛蘇單抗、卡比萊珠單抗、卡瑞利珠單抗、卡普拉西珠單抗、卡羅單抗、卡魯單抗、卡羅妥昔單抗、卡妥索單抗、西利珠單抗、賽妥珠單抗、西妥昔單抗、西他妥珠單抗、西妥木單抗、克立昔單抗、克伐珠單抗、Codrituzumab、可那木單抗、扣西珠單抗、Cosfroviximab、克雷內治單抗、克立唑單抗、克洛特單抗、達西珠單抗、達利珠單抗、達洛珠單抗、Dapirolizumab、達雷木單抗、德克特單抗、登西珠單抗、地諾單抗、地莫單抗、Dezamizumab、達妥昔單抗、地達夫單抗、冬麻羅單抗、阿托度單抗、卓齊妥單抗、度利戈妥單抗、度匹魯單抗、度伐魯單抗、度斯吉妥單抗、Duvortuxizumab、依美昔單 抗、艾庫組單抗、埃巴單抗、依決洛單抗、依法珠單抗、依夫單抗、依德魯單抗、Erezamumab、埃羅妥珠單抗、艾西莫單抗、依麻特珠單抗、Emaparumab、依米特珠單抗、艾美珠單抗、依納伐妥珠單抗、恩莫單抗、依帕珠單抗、依諾珠單抗、依諾替庫單抗、恩西妥昔西單抗、依匹莫單抗、依帕珠單抗、Eptinezumab、Erenumab、艾庫組單抗、厄馬索單抗、埃達珠單抗、依託珠單抗、依凡納單抗、依羅庫單抗、艾韋單抗、法拉莫單抗、法勒珠單抗、法西奴單抗、非維珠單抗、非紮奴單抗、芬克拉妥珠單抗、芬妥木單抗、弗瑞單抗、弗拉伏妥單抗、弗樂提單抗、芳妥珠單抗、佛拉魯單抗、佛拉韋蘆單抗、Fremanezumab、夫蘇木單抗、Frunevetmab、弗拉奴單抗、西妥昔單抗、加利珠單抗、加利昔單抗、甘尼妥單抗、Ganetenerumab、Gatipotuzumab、加維莫單抗、Gedivumab、吉沃珠單抗、Girvetmab、吉瑞昔單抗、戈利木單抗、Guselkumab、伊巴利珠單抗、替伊莫單抗、伊克蘆庫單抗、依達賽珠單抗、Ifavotuzumab、伊戈伏單抗、尹馬魯單抗、英西單抗、尹戈妥珠單抗、尹卡單抗、英彼利珠單抗、英夫利昔單抗、伊匹木單抗、英妥木單抗、伊匹木單抗、伊妥木單抗、伊撒西單抗、伊托珠單抗、伊克塞珠單抗、凱利昔單抗、Latunozumab、蘭帕珠單抗、蘭納德單抗體、蘭德珠單抗、Larcaviximab、來金珠單抗、來馬索單抗、Lenzilumab、樂地單抗、Lesofavumab、Letolizumab、來沙木單抗、利韋單抗、Lifatuzumab、利格珠單抗、Lilotomab、林妥珠單抗、利利單抗、羅戴西珠單抗、洛克弗單抗、羅瓦妥珠單抗、Locetuximab、魯卡妥木單抗、魯利珠單抗(Lulizumab)、魯姆珠單抗、魯替珠單抗、馬帕妥木單抗、馬格土希單抗、馬司莫單抗、馬妥珠單抗、馬利木單抗、美泊利單抗、美替木單抗、 明瑞莫單抗、米妥莫單抗、Modotuximab、莫加木珠單抗、莫納利珠單抗、莫洛利單抗、莫他珠單抗、莫西妥莫單抗、莫羅單抗、Nakoromab、那米魯單抗、他那莫單抗、Narnarumab、那他珠單抗、那西珠單抗、納弗單抗、奈巴庫單抗、奈昔木單抗、奈莫利珠單抗、奈瑞莫單抗、耐斯伐庫單抗、尼妥珠單抗、尼伏魯單抗、奧托昔單抗、阿托珠單抗、奧卡拉妥珠單抗、奧瑞珠單抗、奧度莫單抗、奧法妥木單抗、奧拉妥單抗、Oleclumab、Orendalizumab、奧洛珠單抗、奧馬佐單抗、奧納妥珠單抗、歐土希珠單抗、奧匹奴單抗、莫奧珠單抗、奧戈伏單抗、Oretikumab、奧替庫單抗、奧特利昔珠單抗、奧納妥珠單抗、奧昔魯單抗、奧紮尼珠單抗、奧左拉珠單抗、帕吉巴昔單抗、帕利珠單抗、帕莫樂單抗、帕木單抗、帕諾庫單抗、巴薩妥珠單抗、帕考珠單抗、帕束妥昔珠單抗、帕特克珠單抗、帕曲妥單抗、培妥莫單抗、培拉珠單抗、培妥珠單抗、培克珠單抗、皮地珠單抗、普拉庫魯單抗、泊拉妥珠單抗、泊尼珠單抗、Porgaviximab、Purezarumab、普立昔單抗、普立托昔單抗、普立妥木單抗、奎利珠單抗、雷妥莫單抗、雷得妥單抗、雷韋單抗、拉潘西珠單抗、雷莫蘆單抗、蘭尼單抗、雷珠單抗、雷西庫單抗、雷凡珠單抗、瑞加韋單抗、Remtorumab、瑞利珠單抗、利妥木單抗、Rinikumab、Risankizumab、Ribabazumab、羅妥木單抗、羅度單抗、羅莫索珠單抗、羅利珠單抗、Rosumantuzumab、羅維珠單抗、Rozanorixizumab、魯利珠單抗、沙馬珠單抗、沙里魯單抗、薩法利珠單抗、沙妥莫單抗、司庫奴單抗、Sericurenumab、司里班妥單抗、司托昔抗、司韋單抗、西羅珠單抗、西法木單抗、西妥昔單抗、西妥珠單抗、西利珠單抗、西蘆庫單抗、索蘭珠單抗、索利托單抗、松妥珠單抗、司他木魯單抗、硫索單抗、 Sumdavumab、蘇韋珠單抗、Suburatokumab、他巴魯單抗、他度珠單抗、他利珠單抗、他木弗單抗、他尼珠單抗、帕他莫單抗、他瑞妥單抗、Tavolixizumab、法索單抗、巰諾莫單抗、平妥莫單抗、替非珠單抗、貝利木單抗、Telisozumab、替妥莫單抗、替奈昔單抗、替利珠單抗、替妥木單抗、Texidolumab、特則培單抗、替加珠單抗、Tiludolaxizumab、Timgutuzumab、Timorumab、托珠單抗、Tomzotuximab、托拉珠單抗、托薩托單抗、托西莫單抗、托韋妥單抗、特拉羅奴單抗、曲加珠單抗、曲美木單抗、曲弗單抗、妥可妥珠單抗、妥韋單抗、優利妥昔單抗、烏克普魯單抗、優瑞魯單抗、優托珠單抗、優特克單抗、烏托米單抗、萬替珠單抗、凡諾西珠單抗、巴利昔單抗、巴土昔單抗、萬利魯單抗、伐特珠單抗、維多珠單抗、維妥珠單抗、維帕莫單抗、維森庫單抗、維西珠單抗、弗巴利珠單抗、伏洛昔單抗、Vonlerolizumab、伏妥昔單抗、Bunakizumab、他卡妥珠單抗、紮蘆木單抗、紮木單抗、齊拉木單抗、阿佐莫單抗、Camidanlumab、Cofetuzumab、Ladiratuzumab、Roncasutuzumab、Telisotuzumab、Enapotamab、AMG595之抗體或抗Embigin抗體。
  54. 如請求項53之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb為本妥昔單抗、曲妥珠單抗、奧英妥珠單抗、吉妥單抗、拉貝珠單抗、泊拉珠單抗、Coltuximab、英達妥昔單抗、拉安土單抗、利妥昔單抗、Denintuzumab、Laprituximab、凡達斯單抗、格萊木單抗、西妥昔單抗、阿侖單抗或Depatuxizumab。
  55. 如請求項54之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽，其中mAb為本妥昔單抗或曲妥珠單抗。
  56. 一種醫藥組合物，其含有如請求項24至55中任一項之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽。
  57. 一種醫藥組合物，其含有：如請求項24至55中任一項之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽；與選自由抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、抗癌性絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑、抗癌性磷脂激酶抑制劑、抗癌性單株抗體、干擾素、生物應答調節劑、激素劑、免疫檢查點抑制劑、表觀遺傳性相關分子抑制劑、及蛋白質轉譯後修飾抑制劑所組成之群中之1種以上之抗癌性化合物或其製藥學上所容許之鹽。
  58. 一種抗癌劑，其含有如請求項24至55中任一項之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽。
  59. 如請求項58之抗癌劑，其中癌為乳癌、胃癌、肺癌、肝癌、宮頸癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、神經膠質瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、尿路上皮癌、皮膚癌、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、子宮體癌、間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤或白血病。
  60. 一種如請求項1至23中任一項之化合物或其鹽之用途，其用以製造抗癌劑。
  61. 如請求項60之用途，其中抗癌劑係用於選自由乳癌、胃癌、肺癌、肝癌、宮頸癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、神經膠質瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、尿路上皮癌、皮膚癌、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、子宮體癌、間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤及白血病所組成之群中之癌之治療。
  62. 一種如請求項24至55中任一項之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造抗癌劑。
  63. 如請求項62之用途，其中抗癌劑係用於選自由乳癌、胃癌、肺癌、肝癌、宮頸癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、神經膠質瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、尿路上皮癌、皮膚癌、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、子宮體癌、間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤及白血病所組成之群中之癌之治療。
  64. 一種如請求項24至55中任一項之抗體藥物複合體或其製藥學上所容許之鹽用於製造醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於與1種以上選自由以下組成之群之抗癌性化合物或其製藥學上所容許之鹽併用以治療癌：抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、抗癌性絲胺酸蘇胺酸激酶 抑制劑、抗癌性磷脂激酶抑制劑、抗癌性單株抗體、干擾素、生物應答調節劑、激素劑、免疫檢查點抑制劑、表觀遺傳性相關分子抑制劑、及蛋白質轉譯後修飾抑制劑。
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