[go: up one dir, main page]

RU2284994C2 - Бис-(моноэтаноламин) 3`-[(2z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4h-пиразол-4-илиден] гидразино]-2`-гидрокси-[1,1`-бифенил]-3-карбоновой кислоты - Google Patents

Бис-(моноэтаноламин) 3`-[(2z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4h-пиразол-4-илиден] гидразино]-2`-гидрокси-[1,1`-бифенил]-3-карбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2284994C2
RU2284994C2 RU2004137491/04A RU2004137491A RU2284994C2 RU 2284994 C2 RU2284994 C2 RU 2284994C2 RU 2004137491/04 A RU2004137491/04 A RU 2004137491/04A RU 2004137491 A RU2004137491 A RU 2004137491A RU 2284994 C2 RU2284994 C2 RU 2284994C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thrombocytopenia
compound
dimethylphenyl
oxo
mammal
Prior art date
Application number
RU2004137491/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2284994C9 (ru
RU2004137491A (ru
Inventor
Стефен МУР (GB)
Стефен Мур
Original Assignee
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29584468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2284994(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Смитклайн Бичам Корпорейшн filed Critical Смитклайн Бичам Корпорейшн
Publication of RU2004137491A publication Critical patent/RU2004137491A/ru
Publication of RU2284994C2 publication Critical patent/RU2284994C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2284994C9 publication Critical patent/RU2284994C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к улучшенному миметику тромбопоэтина (ТРО), представляющему собой бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты. Кроме того, объектами изобретения являются: фармацевтическая композиция на основе указанной соли соединения, способ лечения тромбоцитопении у млекопитающего, способ усиления продуцирования тромбоцитов у млекопитающего и способы получения указанной фармацевтической композиции и указанной соли соединения. Технический результат - более высокая растворимость заявляемой соли по сравнению со свободной кислотой. Благодаря этому облегчается получение фармацевтической композиции и повышается биологическая доступность при использовании указанной соли в качестве агониста рецептора ТРО для усиления продуцирования тромбоцитов, а также при лечении тромбоцитопении. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Данное изобретение относится к улучшенному миметику тромбопоэтина (который далее в описании сокращенно называется ТРО), соли бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты. Данное соединение представлено структурой I:
Figure 00000001
Соединение по данному изобретению применимо в качестве агониста рецептора ТРО, в частности, для усиления продуцирования тромбоцитов.
Подробное описание изобретения
3'-{N'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновая кислота представляет собой соединение, которое наряду с его фармацевтически приемлемыми солями, гидратами, сольватами и сложными эфирами раскрыто и заявлено как применимое в качестве агониста рецептора ТРО, в частности, для усиления продуцирования тромбоцитов, а также для лечения тромбоцитопении в Международной заявке № PCT/US 01/16863 с датой международной подачи заявки 24 мая 2001 года; Международной публикации WO 01/89457 с датой международной публикации 29 ноября 2001 года, которая полностью включена в данное описание в виде ссылки. В Международной заявке № PCT/US 01/16863 не раскрыта особо солевая форма какого-либо из описанных здесь соединений.
Неожиданно было обнаружено, что соль бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты обладает рядом преимуществ по сравнению со свободной кислотой. Свободная кислота плохо растворима в воде (приблизительно 5 миллиграммов на миллилитр). Плохая растворимость негативно влияет на возможность получения из свободной кислоты фармацевтических лекарственных форм и снижает биологическую доступность соединения в условиях in vivo.
В то время как свободная кислота в значительной степени применима в качестве агониста рецептора ТРО, особенно для усиления продуцирования тромбоцитов, а также при лечении тромбоцитопении, соль бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты обладает дополнительными преимуществами повышенной растворимости и биологической доступности.
Соединение данного изобретения, бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты (называемое далее активным ингредиентом) применимо в качестве агониста рецептора ТРО, в частности, для продуцирования тромбоцитов и, особенно, для лечения тромбоцитопении. Указанная тромбоцитопения может быть обусловлена угнетением спинного мозга, вызванным химиотерапией или лучевой терапией, трансплантацией органа, трансплантантом костного мозга, стволовых клеток или печени, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ITP), миелодиспластическими синдромами (MDS), апластической анемией или лейкемией, вирусной, грибковой, микробной или паразитарной инфекцией, дисфункцией печени, хирургическими операциями, а также лечением противовирусными средствами или антибиотиками.
Активный ингредиент может вводиться в обычной дозированной лекарственной форме, полученной смешением активного ингредиента с традиционным фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем в соответствии с хорошо известными для квалифицированных специалистов способами, которые описаны в Международной заявке № PCT/US 01/16863. Термин «парентеральный» в данном описании включает внутривенное, внутримышечное, подкожное, назальное, ректальное, интравагинальное или интраперитонеальное введение. Обычно пероральное введение является предпочтительным.
Термин «моноэтаноламин» в данном описании означает 2-аминоэтанол.
Дозы активного ингредиента данного изобретения в лекарственных формах стандартной дозы, как описано выше, будут составлять эффективное нетоксичное количество, предпочтительно выбранное в интервале от 0,001 до 100 мг/кг общей массы тела, предпочтительно от 0,001 до 50 мг/кг. При лечении пациента-человека, нуждающегося в миметике ТРО, выбранная доза вводится предпочтительно от 1 до 6 раз в день перорально или парентерально. Предпочтительные формы парентерального введения включают местное, ректальное, чрескожное введение, введение посредством инъекции или непрерывное введение вливанием. Стандартные лекарственные дозы для перорального введения человеку предпочтительно составляют от 0,05 до 3500 мг активного ингредиента, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1000 мг активного ингредиента. Пероральное введение, при котором используются более низкие дозировки, является предпочтительным. Однако может применяться и парентеральное введение с высокими дозировками, когда оно является безопасным и удобным для пациента. Приведенные выше дозы относятся к предпочтительному количеству активного ингредиента из расчета на свободную кислоту.
Для квалифицированного специалиста очевидно, что оптимальное количество и интервал дозировки активного ингредиента будет определяться природой и тяжестью состояния, подлежащего лечению, формой, способом и областью введения, особенностью пациента, подлежащего лечению, и могут определяться стандартными методами. Для квалифицированного специалиста также понятно, что оптимальный курс лечения, то есть количество доз активного ингредиента, принимаемое в день в течение определенного количества дней, может устанавливаться квалифицированным специалистом данной области с использованием стандартной практики назначения лечения.
Вообще говоря, соединение данного изобретения получено растворением свободной кислоты, 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты в подходящем органическом растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ) или в смеси этанол/IMS (технический денатурированный спирт), фильтрованием полученной смеси для удаления примесей и затем добавлением полученного раствора к раствору двух или нескольких эквивалентов этаноламина в органическом растворителе, предпочтительно смешиваемом с водой, который может содержать определенное количество воды, предпочтительно до 5 объемов воды относительно свободной кислоты. Далее соединение данного изобретения отфильтровано и высушено, например, в вакууме при повышенной температуре.
Этаноламин (99%) получен от Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
Тетрагидрофуран (ТГФ) и денатурат 74 О.Р. получены из BDH Laboratory Supplies, Poole (Великобритания).
Приведенные далее примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение. Однако данные примеры не предназначены для ограничения области данного изобретения, которая определена выше, и в прилагаемой формуле изобретения.
ПРИМЕР 1
Получение бис-(моноэтаноламина) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты
Figure 00000002
Раствор 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты (1 г неочищенного твердого вещества оранжевого цвета) в 16,75 мл ТГФ перемешивают при температуре примерно 30°С. К раствору медленно добавляют воду (2,0 мл), поддерживая температуру выше 28°С. После завершения добавления температуру повышают до 30°С и раствор фильтруют через слой стекловолокна (2 фильтра Whatman GFC) для удаления частиц твердых веществ. Фильтр промывают ТГФ (2,0 мл) и промывной раствор добавляют к фильтрату. Фильтрату дают возможность охладиться до комнатной температуры. Этаноламин (0,324 г, 2,35 моль. экв.) растворяют в IMS (26 мл) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Фильтрат, содержащий свободную кислоту, добавляют к этаноламинному раствору в течение 20-30 минут. Полученную суспензию темно-красного цвета перемешивают в течение 3 часов, затем твердый продукт собирают фильтрованием и сушат при 50°С в вакуумной печи в течение ночи, получая 1,22 г (96%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6+20 мкл ТФУК, относительно ДМСО-d5 δ 2,5): δ 2,21 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,85 (м, 4Н), 3,57 (т, 4Н), 7,07 (м), 7,14 (с), 7,18 (д, перекрытый 3Н), 7,61 (т), 7,63 (дд, перекрытый 2Н), ~7,7 (м, перекрытый 2Н), 7,79 (д), ~7,8 (уш. с, перекрытый 2Н), 7,96 (д, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 13,8 (уш. с, не может быть измерен, усилен резонансом ТФУК), сигналы для ТГФ 1,76 (м) и 3,60 (перекрытый сигналом этаноламина), интегрирующие на 1,05% (мас./мас.), и для этанола 1,06 (т) и 3,44 (кв.), интегрирующие на 1,3% (мас./мас.).
Данные ИК-спектра (Nujol mull): 1636, 1506, 1466, 1378, 1348, 1294, 1273, 1255, 1228, 1194, 1127, 1118, 1066, 1015, 767, 747 см-1.
ПРИМЕР 2
Получение бис(моноэтаноламина) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты
3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновую кислоту (8 г неочищенного твердого вещества оранжевого цвета) растворяют при комнатной температуре в ТГФ (240 мл) в трехгорлой круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота. К раствору в течение 5 минут шприцем добавляют этаноламин (2,2 мл, 2 мольных эквивалента). Полученную суспензию темно-красного цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа, твердое вещество собирают фильтрованием, промывают ТГФ (16 мл × 2) и сушат при 50°С в вакуумной печи в течение ночи, получая 10,37 г указанного в заголовке соединения (выход превосходит количественный выход вследствие остаточного количества растворителя - приблизительно 2,4% мас./мас. ТГФ, что подтверждают данные ЯМР, которые во всем остальном аналогичны данным ЯМР примера 1).
ПРИМЕР 3
Получение бис-(моноэтаноламина) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты
3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновую кислоту (8 г неочищенного твердого вещества оранжевого цвета) суспендируют при комнатной температуре в этаноле (800 мл) в атмосфере азота. В течение 5 минут с помощью шприца добавляют этаноламин (2,2 мл, ~2 мольных эквивалента). Полученную суспензию темно-красного цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 45 часов, твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этанолом (10 мл × 2) и сушат при 50°С в вакуумной печи в течение ночи, получая 9,83 г (выход 96%) указанного в заголовке соединения. Данные ЯМР аналогичны представленным в примере 1, содержание этанола 1,3% (мас./мас.), но ТГФ не обнаружен.
ПРИМЕР 4
Получение бис-(моноэтаноламина) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты
3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновую кислоту (259,0 г) перемешивают в ТГФ (4660 мл) при комнатной температуре до полного растворения. Раствор фильтруют и реактор промывают дополнительным количеством ТГФ (520 мл), которое также фильтруют (объединенный фильтрат = раствор 1).
В это время запускают другой реактор для перегонки при атмосферном давлении с воздушным перемешиванием. Реактор последовательно загружают IMS 74 О.Р. (7770 мл) и этаноламином (354 мл). Раствор энергично перемешивают и нагревают до тех пор, пока содержимое не начнет отгоняться (т.кип. 76-77°С).
Раствор 1 переносят в капельную воронку, которой снабжен данный реактор. Когда содержимое реактора начинает отгоняться с постоянной скоростью (когда объем собранного дистиллята составляет ~50 мл), раствор 1 добавляют из капельной воронки со скоростью, примерно равной или немного меньшей, чем скорость отгонки. По окончании добавления капельную воронку обмывают IMS (260 мл × 2) для гарантии того, что вся свободная кислота перенесена в реакционную смесь. Реакционный аппарат приспосабливают для кипячения с обратным холодильником и полученную суспензию темно-красного цвета кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 минут. Раствору дают возможность медленно охладиться (в течение ночи) до комнатной температуры (~20°С) при перемешивании в атмосфере азота.
Суспензию фильтруют и твердое вещество темно-красного цвета промывают на фильтре IMS (520 мл × 2). Осадок сушат в вакууме при комнатной температуре, затем сушат при 50°С в вакуумной печи в течение ночи. Выход продукта составляет 323,9 г (98%). Остаточное содержание растворителей (ГХС): ТГФ≤0,05%, этанол = 0,12%.
Данные ЯМР и ИК-спектров указанного в заголовке соединения по существу идентичны спектрам, представленным в примере 1, но показывают наличие следовых количеств растворителя.
ПРИМЕР 5
Относительные растворимости
Растворимость 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты (соединение А) и в виде соли бис-(моноэтаноламина) (соединение В) определяют в трех различные системах: вода, 0,1% HCl и метанол. Результаты представлены в таблице 1 ниже.
Таблица 1
Растворитель Соединение А, мг/мл Соединение В, мг/мл
Растворимость при 25°
Вода <0,001 14,2
0,1% HCl <0,001 <0,001
Метанол 1,9 6,4
Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Соединение данного изобретения может вводиться пероральным или парентеральным способами и может использоваться для приготовления лекарственных форм, подходящих для каждого способа введения, включая капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным наполнителем. Обычно лекарственные формы для перорального введения могут также включать добавки, отличные от инертных наполнителей, например смазывающие агенты, добавки для скольжения и антиоксиданты. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные агенты. Таблетки и пилюли могут дополнительно приготавливаться для регулируемого высвобождения действующего вещества.
Препараты согласно данному изобретению для парентерального введения включают стерильные водные растворы, хотя могут применяться и неводные суспензии эмульсий. Такие лекарственные формы могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, добавки для регулирования осмотического давления, буферные агенты, эмульгаторы и дисперсанты. Они также могут стерилизоваться, например, фильтрованием через бактериальный фильтр, введением в композиции стерилизаторов, облучением композиций инфракрасным светом или нагреванием композиций.
Приведенные далее примеры дополнительно иллюстрируют фармацевтические композиции, которые являются отличительным признаком данного изобретения.
ПРИМЕР 6
Композиция таблеток
Лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрий крахмал гликолят, стеарат магния и бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты смешивают в соотношениях, представленных в таблице 2 ниже. Смесь прессуют в таблетки.
Figure 00000003
ПРИМЕР 7
Композиции для парентеральных инъекций
Форму для инъекции бис-(моноэтаноламина) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты получают смешением 5,0 мг соединения с 1,0 мл нормального физиологического раствора.
Хотя предпочтительные воплощения данного изобретения представлены выше, следует представлять, что изобретение не ограничивается точными методиками, описанными в данном изобретении, и что право на все модификации, относящиеся к области представленной далее формулы изобретения, сохранено.

Claims (19)

1. Соединение бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты в качестве агониста тромбопоэтина и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
3. Способ лечения тромбоцитопении у млекопитающего, в том числе у человека, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение данному млекопитающему терапевтически эффективного количество соединения по п.1.
4. Способ по п.3, где млекопитающим является человек.
5. Способ по п.3, где соединение вводится перорально.
6. Способ по п.3, где соединение вводится парентерально.
7. Способ по п.3, где указанная тромбоцитопения обусловлена угнетением спинного мозга, вызванным химиотерапией или лучевой терапией.
8. Способ по п.3, где указанная тромбоцитопения обусловлена трансплантацией органа.
9. Способ по п.3, где указанная тромбоцитопения обусловлена трансплантантом костного мозга, стволовых клеток или печени.
10. Способ по п.3, где указанная тромбоцитопения обусловлена идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ITP).
11. Способ по п.3, где указанная тробмоцитопения обусловлена миелодиспластическими синдромами (MDS), апластической анемией или лейкемией.
12. Способ по п.3, где указанная тромбоцитопения обусловлена вирусной, грибковой, микробной или паразитарной инфекцией.
13. Способ по п.3, где указанная тромбоцитопения обусловлена дисфункцией печени.
14. Способ по п.3, где указанная тромбоцитопения обусловлена хирургическими операциями.
15. Способ по п.3, где указанная тромбоцитопения обусловлена лечением противовирусными средствами или антибиотиками.
16. Способ усиления продуцирования тромбоцитов у млекопитающего, в том числе у человека, нуждающегося в таком усилении, предусматривающий введение данному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
17. Способ по п.20, где млекопитающим является человек.
18. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и эффективное количество соединения по п.1 в качестве агониста тромбопоэтина, предусматривающий введение соединения по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
19. Способ получения соединения по п.1, предусматривающий
i) растворение 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты в подходящем органическом растворителе для получения раствора;
ii) добавление в раствор двух или более эквивалентов этаноламина;
iii) выделение полученного соединения.
RU2004137491A 2002-05-22 2003-05-21 Бис-(моноэтаноламин) 3`-[(2z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4h-пиразол-4-илиден] гидразино]-2`-гидрокси-[1,1`-бифенил]-3-карбоновой кислоты RU2284994C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38287102P 2002-05-22 2002-05-22
US60/382,871 2002-05-22
PCT/US2003/016255 WO2003098992A2 (en) 2002-05-22 2003-05-21 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2004137491A RU2004137491A (ru) 2005-06-10
RU2284994C2 true RU2284994C2 (ru) 2006-10-10
RU2284994C9 RU2284994C9 (ru) 2021-02-24

Family

ID=29584468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004137491A RU2284994C9 (ru) 2002-05-22 2003-05-21 Бис-(моноэтаноламин) 3`-[(2z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4h-пиразол-4-илиден] гидразино]-2`-гидрокси-[1,1`-бифенил]-3-карбоновой кислоты

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7547719B2 (ru)
EP (2) EP2206533A3 (ru)
JP (2) JP4612414B2 (ru)
KR (2) KR101090643B1 (ru)
CN (1) CN100542530C (ru)
AR (1) AR040083A1 (ru)
AT (1) ATE452683T1 (ru)
AU (1) AU2003241587B2 (ru)
BR (1) BRPI0310094B8 (ru)
CA (1) CA2486697C (ru)
CY (1) CY1109912T1 (ru)
DE (1) DE60330674D1 (ru)
DK (1) DK1534390T3 (ru)
ES (1) ES2338108T3 (ru)
IL (2) IL164966A0 (ru)
IS (1) IS2770B (ru)
LT (1) LTC1534390I2 (ru)
MX (1) MXPA04011522A (ru)
MY (1) MY142390A (ru)
NO (1) NO330160B1 (ru)
NZ (1) NZ536272A (ru)
PL (1) PL212682B1 (ru)
PT (1) PT1534390E (ru)
RU (1) RU2284994C9 (ru)
SI (1) SI1534390T1 (ru)
TW (1) TWI280128B (ru)
WO (1) WO2003098992A2 (ru)
ZA (1) ZA200408701B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2488582C2 (ru) * 2008-01-10 2013-07-27 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Бициклозамещенные азопроизводные пиразолона, способ их получения и фармацевтическое применение
RU2538977C2 (ru) * 2009-06-11 2015-01-10 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Соли бициклозамещенных производных азопиразолона, способ их получения и применение

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
AR040083A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
US20070105824A1 (en) * 2003-04-29 2007-05-10 Erickson-Miller Connie L Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
DE602005024599D1 (de) 2004-10-25 2010-12-16 Ligand Pharm Inc Verbindungen modulierende thrombopoietinaktivität und verfahren
JP2009511603A (ja) * 2005-10-13 2009-03-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 貯蔵中の血小板の有効性を維持する方法
AU2006318527A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
US10499937B2 (en) 2006-05-19 2019-12-10 Recor Medical, Inc. Ablation device with optimized input power profile and method of using the same
US20090304634A1 (en) * 2006-12-12 2009-12-10 Smithkline Beecham Corporation Novel Combinations
US20110129550A1 (en) 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
AU2014202367C1 (en) * 2007-05-03 2024-11-21 Novartis Ag Novel pharmaceutical composition
ECSP077628A (es) * 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
AU2012201288C1 (en) * 2007-05-03 2025-05-01 Novartis Ag Novel pharmaceutical composition
US20090088371A1 (en) * 2007-08-28 2009-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
MX2010003881A (es) 2007-10-09 2010-07-28 Univ Pennsylvania El agonista del receptor de trombopoyetina (tpora) destruye las celulas de leucemia mieloide aguda de humano.
KR20130088197A (ko) * 2009-04-01 2013-08-07 플리바 흐르바츠카 디.오.오. 엘트롬보팩 및 엘트롬보팩 염의 다형체 및 이의 제조 방법
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
AU2010254046C1 (en) * 2009-05-29 2014-03-06 Novartis Ag Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
US9440927B2 (en) 2011-09-13 2016-09-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of substituted 3'-hydroazino-diphenyl-3-carboxylic acid compounds
GB201210857D0 (en) 2012-06-19 2012-08-01 Cambridge Entpr Ltd Transcription factor mediated programming towards megakaryocytes
CN114558032B (zh) 2012-12-21 2025-07-29 安斯泰来再生医药协会 由多能干细胞制备血小板的方法及其组合物
EP3041511B1 (en) 2013-09-02 2021-06-02 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
US10298884B2 (en) * 2014-05-09 2019-05-21 Honeywell International Inc. System and method of precision remote PTZ control of IP cameras
US10336706B2 (en) 2014-09-05 2019-07-02 Hetero Research Foundation Crystalline form of Eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
WO2017081014A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-18 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for the preparation of eltrombopag olamine
CN106361719A (zh) * 2016-08-25 2017-02-01 浙江万晟药业有限公司 一种艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法
CN106966984A (zh) * 2017-04-01 2017-07-21 常州制药厂有限公司 艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
US11072586B2 (en) 2017-10-06 2021-07-27 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
EP3604285B1 (en) 2018-08-02 2020-06-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
JP7698904B2 (ja) * 2023-06-07 2025-06-26 白鳥製薬株式会社 エルトロンボパグオラミンの製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001089457A2 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (ru)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
JPS58103432A (ja) * 1981-12-14 1983-06-20 富士写真フイルム株式会社 固体撮像素子を用いた内視鏡装置
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
SU1162799A1 (ru) * 1982-07-09 1985-06-23 Витебский государственный медицинский институт Способ получени 4-арилгидразонов пиразолидинтриона-3,4,5
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
US4582831A (en) 1984-11-16 1986-04-15 Pfizer Inc. Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
EP0661170B1 (en) * 1993-12-28 1998-09-02 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) * 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
CN1966520B (zh) 1995-06-07 2012-07-11 葛兰素集团有限公司 结合血小板生成素受体的肽和化合物
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
AU9265698A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Boehringer Mannheim Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing themand their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
CA2308317A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 Smithkline Beecham Corporation Novel metal complexes
DE19851389A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
CO5210907A1 (es) 1999-05-12 2002-10-30 Novartis Ag Solvatos de pometrozina, insecticidamente activos, composiciones que contienen estos compuestos y metodos tanto para producir dichos compuestos y composiciones como para controlar plagas animales con estas composiciones
CA2380206A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical compositions exhibiting thrombopoietin receptor agonism
ES2256038T3 (es) 1999-09-10 2006-07-16 Smithkline Beecham Corporation Mimeticos de trombopoyetina.
AU771460B2 (en) 1999-09-24 2004-03-25 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2001034585A1 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
EP1104674A1 (de) 1999-11-10 2001-06-06 Curacyte AG O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung
GB9928805D0 (en) * 1999-12-07 2000-02-02 Karobio Ab Compounds active at the Glucocorticoid and Thyroid Hormone Receptors
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US6214813B1 (en) * 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
HUP0001417A2 (hu) 2000-04-07 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
US6436915B1 (en) * 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
EP1336094A2 (en) 2000-11-13 2003-08-20 Koninklijke Philips Electronics N.V. Measurement of surface defects
US7241783B2 (en) 2000-12-19 2007-07-10 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CA2432800A1 (en) 2000-12-21 2002-07-25 Smithkline Beecham Corporation Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
WO2002059100A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
WO2002085343A1 (en) 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
US7875728B2 (en) 2001-11-30 2011-01-25 Valocor Therapeutics, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
AU2003213673A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
AR040083A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
WO2003103686A1 (en) 2002-06-06 2003-12-18 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
AU2003297925A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US20070105824A1 (en) 2003-04-29 2007-05-10 Erickson-Miller Connie L Methods for treating degenerative diseases/injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001089457A2 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2488582C2 (ru) * 2008-01-10 2013-07-27 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Бициклозамещенные азопроизводные пиразолона, способ их получения и фармацевтическое применение
RU2538977C2 (ru) * 2009-06-11 2015-01-10 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Соли бициклозамещенных производных азопиразолона, способ их получения и применение

Also Published As

Publication number Publication date
US20120189576A1 (en) 2012-07-26
BRPI0310094B1 (pt) 2018-10-23
KR20040106569A (ko) 2004-12-17
US7547719B2 (en) 2009-06-16
KR20110113216A (ko) 2011-10-14
JP2005526143A (ja) 2005-09-02
US20060178518A1 (en) 2006-08-10
DK1534390T3 (da) 2010-04-26
IS7573A (is) 2004-11-30
MXPA04011522A (es) 2005-02-14
LTC1534390I2 (lt) 2020-06-10
AR040083A1 (es) 2005-03-16
US20090291995A1 (en) 2009-11-26
HK1078039A1 (en) 2006-03-03
ATE452683T1 (de) 2010-01-15
US8846024B2 (en) 2014-09-30
TWI280128B (en) 2007-05-01
IL164966A0 (en) 2005-12-18
EP2206533A3 (en) 2010-09-15
US20150079030A1 (en) 2015-03-19
KR101090643B1 (ko) 2011-12-07
PT1534390E (pt) 2010-03-08
NO330160B1 (no) 2011-02-28
NZ536272A (en) 2007-08-31
EP1534390B1 (en) 2009-12-23
EP2206533A2 (en) 2010-07-14
NO20045561L (no) 2004-12-20
AU2003241587A1 (en) 2003-12-12
RU2284994C9 (ru) 2021-02-24
US7795293B2 (en) 2010-09-14
BRPI0310094B8 (pt) 2021-05-25
EP1534390A2 (en) 2005-06-01
PL212682B1 (pl) 2012-11-30
IS2770B (is) 2011-12-15
AU2003241587B2 (en) 2007-10-04
ZA200408701B (en) 2006-02-22
MY142390A (en) 2010-11-30
RU2004137491A (ru) 2005-06-10
ES2338108T3 (es) 2010-05-04
EP1534390A4 (en) 2008-03-12
SI1534390T1 (sl) 2010-05-31
CA2486697C (en) 2009-01-06
US8088813B2 (en) 2012-01-03
WO2003098992A2 (en) 2003-12-04
PL372440A1 (en) 2005-07-25
JP4612414B2 (ja) 2011-01-12
CN100542530C (zh) 2009-09-23
TW200407128A (en) 2004-05-16
IL199438A (en) 2011-06-30
JP2010265317A (ja) 2010-11-25
CY1109912T1 (el) 2014-09-10
LTPA2010007I1 (lt) 2019-11-11
CA2486697A1 (en) 2003-12-04
CN1652842A (zh) 2005-08-10
US20140037580A1 (en) 2014-02-06
DE60330674D1 (de) 2010-02-04
US20110081312A1 (en) 2011-04-07
WO2003098992A3 (en) 2004-03-25
BR0310094A (pt) 2005-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2284994C2 (ru) Бис-(моноэтаноламин) 3`-[(2z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4h-пиразол-4-илиден] гидразино]-2`-гидрокси-[1,1`-бифенил]-3-карбоновой кислоты
RU2379297C2 (ru) 2-(3,4-диметилфенил)-4-{[2-гидрокси-3`-(1н-тетразол-5-ил)бифенил-3- ил]гидразоно}-5-метил-2,4-дигидропиразол-3-он-холин
CN104211708B (zh) 苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用
JP4516962B2 (ja) カルボスチリル誘導体アミン塩
KR20140138208A (ko) 4-알카노일아미노-3-피라졸론 유도체
HK1078039B (en) 3&#39;-(2z)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene hydrazino-2&#39;-hydroxy-1,1&#39;-biphenyl-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
HK1141475A (en) 3&#39;-(2z)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene hydrazino-2&#39;-hydroxy-1,1&#39;-biphenyl-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US20130261134A1 (en) Mesylate salt forms of a potent hcv inhibitor
JP2008543770A (ja) （５ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５ｈ）−オン

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1 2

Extension date: 20241210

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20160118

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20160208

TH4A Reissue of patent specification
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20220303