RU2280031C2 - Производные хинолина в качестве антагонистов гонадотропин высвобождающего гормона и способ их получения (варианты) - Google Patents
Производные хинолина в качестве антагонистов гонадотропин высвобождающего гормона и способ их получения (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2280031C2 RU2280031C2 RU2003128647/04A RU2003128647A RU2280031C2 RU 2280031 C2 RU2280031 C2 RU 2280031C2 RU 2003128647/04 A RU2003128647/04 A RU 2003128647/04A RU 2003128647 A RU2003128647 A RU 2003128647A RU 2280031 C2 RU2280031 C2 RU 2280031C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- atom
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 title claims abstract description 5
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 4
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 4
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102100040788 Lutropin-choriogonadotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 3
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- XDWZHPNKKAVQRC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-5-nitro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C([N+]([O-])=O)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 XDWZHPNKKAVQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- UXANRUBPRMZPIO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-bis(fluoromethyl)benzene Chemical compound FCC1=CC=CC(CF)=C1CBr UXANRUBPRMZPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057654 Breast cancer female Diseases 0.000 description 2
- 0 Cc(c(*)c1*)c(*)c(*(*)*I2(C)=C)c1C2=O Chemical compound Cc(c(*)c1*)c(*)c(*(*)*I2(C)=C)c1C2=O 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZICVSUILTXDEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-5-(chloromethyl)-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClCC1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C2=CC=C1OC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 ZICVSUILTXDEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAHXZKDHJCUQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-5-(chloromethyl)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(CCl)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F RTAHXZKDHJCUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMMKIYNFWKLHBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-5-(chloromethyl)-4-oxo-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(CCl)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F AMMKIYNFWKLHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- IAFMQSPJVOOMMD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-benzyl-5-iodo-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(CC=2C=CC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1I IAFMQSPJVOOMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIYBAKNDSDNWAK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-benzyl-5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(NC(C)=O)C=CC=1C=1C=CC=2C(CC=3C=CC=CC=3)=NNC(=O)C=2C=1CN(C)CC1=CC=CC=C1 KIYBAKNDSDNWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYEWTHXZHHATTA-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidophenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VYEWTHXZHHATTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CBr LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFCWYUSYGFFMH-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedioic acid Chemical compound CCOC=C(C(O)=O)C(O)=O YIFCWYUSYGFFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VSXMSYVKRKWKDG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CCC=1C=C(N)ON=1 VSXMSYVKRKWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LGPTUNQKBCDKHO-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7,8-diiodo-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=C(I)C(I)=CC=C2C=1CC1=CC=CC=C1 LGPTUNQKBCDKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRJMQBVABWEWOK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=CC=C1O DRJMQBVABWEWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ISNACGPKVIHYHB-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-6-[4-(2-methylpropanoylamino)phenoxy]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClCC1=C2C(C(=CN(C2=CC=C1OC1=CC=C(C=C1)NC(C(C)C)=O)CC1=C(C=CC=C1F)F)C(=O)O)=O ISNACGPKVIHYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBOBYCHUHCQGN-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NC1=CC=C(OC=2C(=C3C(C(=CN(C3=CC2)CC2=C(C=CC=C2F)F)C(=O)O)=O)CN(C)CC2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound C(C)(=O)NC1=CC=C(OC=2C(=C3C(C(=CN(C3=CC2)CC2=C(C=CC=C2F)F)C(=O)O)=O)CN(C)CC2=CC=CC=C2)C=C1 OZBOBYCHUHCQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMGMSNMAZNBSP-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1N(C2=CC=C(C(=C2C(C=1C(=O)O)=O)CCl)OC1=CC=C(C=C1)NC(C)=O)CC1=C(C=CC=C1F)F Chemical compound C(C)C=1N(C2=CC=C(C(=C2C(C=1C(=O)O)=O)CCl)OC1=CC=C(C=C1)NC(C)=O)CC1=C(C=CC=C1F)F SBMGMSNMAZNBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLLOYYWJXWPIF-UHFFFAOYSA-N CC(Nc(cc1)ccc1-c(c(CN(C)Cc1ccccc1)c12)ccc1N(Cc(c(F)ccc1)c1F)C=C(C(O)=O)C2=O)=O Chemical compound CC(Nc(cc1)ccc1-c(c(CN(C)Cc1ccccc1)c12)ccc1N(Cc(c(F)ccc1)c1F)C=C(C(O)=O)C2=O)=O IOLLOYYWJXWPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEYQEMAUQLVXDI-UHFFFAOYSA-N CCNc(cc1)ccc1Oc(ccc(N(Cc(c(F)ccc1)c1F)C=C1C(OCC)=O)c2C1=O)c2N Chemical compound CCNc(cc1)ccc1Oc(ccc(N(Cc(c(F)ccc1)c1F)C=C1C(OCC)=O)c2C1=O)c2N IEYQEMAUQLVXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNIJZCATEOEMBG-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(c1c2CN(C)Cc3ccccc3)=O)=CN(C(c3ccccc3)c3ccccc3)c1ccc2Oc1ccc(CC(C)=O)cc1)=O Chemical compound CCOC(C(C(c1c2CN(C)Cc3ccccc3)=O)=CN(C(c3ccccc3)c3ccccc3)c1ccc2Oc1ccc(CC(C)=O)cc1)=O ZNIJZCATEOEMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 101150056774 SHG1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-phenylethenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)\C=C\C1=CC=CC=C1 VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FYCUKIFAMXNOBX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-fluoro-3-nitroanilino)methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 FYCUKIFAMXNOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- BETDUNCFYKZZDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-6-fluoro-5-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F BETDUNCFYKZZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTPVITGYYBJMOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(chloromethyl)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-6-[4-(2-methylpropanoylamino)phenoxy]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=3)C(CCl)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F VTPVITGYYBJMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGQONZUZFNDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(chloromethyl)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-6-[4-(methylcarbamoyl)phenoxy]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(=O)NC)C(CCl)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F MWAGQONZUZFNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSWPKJHYVWHPAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-6-[4-[(2-hydroxyacetyl)amino]phenoxy]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(=O)CO)=CC=3)C(CN(C)CC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F NSWPKJHYVWHPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYAIEJKJNKVABN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-acetamidophenoxy)-1-benzhydryl-5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3)NC(C)=O)C(CN(C)CC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DYAIEJKJNKVABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKYBAIBODVOIGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-acetamidophenoxy)-5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-1-[bis(2-fluorophenyl)methyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3)NC(C)=O)C(CN(C)CC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1F WKYBAIBODVOIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBJWSSQWCRSSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-oxo-5-(2-phenylethenyl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(C=CC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F QUBJWSSQWCRSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMFDBVKIZGWIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-(hydroxymethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(CO)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F ZAMFDBVKIZGWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGJULRNPVGHPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-iodo-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(I)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F BLGJULRNPVGHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNRVLOIQHRZBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C([N+]([O-])=O)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F IZNRVLOIQHRZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRULLBNOJNVJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CC1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C2=CC=C1OC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 JSRULLBNOJNVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYMCGRYDUBTRGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-5-amino-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(N)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F YYMCGRYDUBTRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSHYULHZLRPNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenyl)-5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(C=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(CN(C)CC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F SZSHYULHZLRPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000006480 iodobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- BSMSPBFXRDSSPW-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 BSMSPBFXRDSSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKHPJBFAXIQHA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-benzyl-5-(chloromethyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(CC=2C=CC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1CCl XUKHPJBFAXIQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZBHFPCVGUZIX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-acetyl-1-benzyl-5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-4-oxophthalazin-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(NC(C)=O)C=CC=1C=1C=CC=2C(CC=3C=CC=CC=3)=NN(C(C)=O)C(=O)C=2C=1CN(C)CC1=CC=CC=C1 JBZBHFPCVGUZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYIKIQKAVURQRX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-(2-methylpropanoyl)-4-oxoquinolin-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC=C(C=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(CN(C)CC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C(C(=O)C(C)C)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F RYIKIQKAVURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZUNWZAXVZNOZCU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-(4-acetamidophenyl)-5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(C=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(CN(C)CC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C(C(=O)OC(C)C)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F ZUNWZAXVZNOZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000036301 sexual development Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным хинолина проявляющим антагонистическую активность в отношении гонадотропин высвобождающего гормона. Описываются производные хинолина общей формулы (1)
где R1 означает остаток сложного эфира карбоновой кислоты -CO-OR12, где R12 означает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода; R2 означает группу -CH(R21)R22, где R21 означает атом водорода, a R22 означает замещенное атомом галогена или -CF3 фенильное кольцо или нафтильное кольцо; R3 и R4 каждый независимо означает атом водорода; R5 означает группу, присоединенную через остаток Z
где G означает -С=С-, Z означает атом кислорода, L означает NH-группу, Q означает карбонил, a R51 означает прямую или разветвленную C1-С6алкильную группу; R6 означает группу CH2-N(R61)R62, где R61 независимо означает атом водорода, a R62 означает незамещенную бензильную группу, W и Х означают углерод, a Y означает азот; а также их соли с физиологически приемлемыми кислотами или основаниями. Также описываются применение производных хинолина и способ получения производных хинолина (варианты). 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицинской химии и касается производных хинолина, изохинолина или фталазина, проявляющих антагонистическую активность в отношении гонадотропин высвобождающего гормона, а также способа получения этих производных.
Уровень техники
Гонадотропин высвобождающий гормон (ГВГ) является гормоном, который синтезируется в основном в нервных клетках гипоталамуса млекопитающих, но не только в них, поступает через воротную вену гипофиза и его поступление регулируется в гонадотропных клетках. За счет взаимодействия с семью трансмембранными доменами соответствующего рецептора ГВГ стимулирует образование и высвобождение гонадотропного гормона (ГГ), которое опосредовано вторичным мессенджером - инозитол-1,4,5-трифосфатом и ионами Ca2+. Индуцированные гонадотропином, опосредованным ГВГ, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликул-стимулирующий гормон (ФСГ), в свою очередь, стимулируют образование половых стероидов и созревание половых клеток обоих полов. Кроме ГВГ (назван также ГВГ1) существуют две другие формы ГВГ, а именно ГВГ2 и 3.
Рецептор ГВГ используют в качестве фармакологической мишени в ряде заболеваний, связанных с функциональным продуцированием половых гормонов, например, рак предстательной железы, предклимактерический рак молочной железы, эндометриоз и фиброма матки. При таких заболеваниях можно эффективно использовать суперагонисты ГВГ или антагонисты ГВГ. Другой возможной областью применения таких соединений является, прежде всего, контроль репродуктивной функции у мужчин в комбинации с замещающей дозой андрогена.
Преимуществом антагонистов ГВГ по сравнению с суперагонистами является их непосредственное действие с помощью подавления секреции ГГ. Суперагонисты в основном действуют за счет суперстимуляции гипофиза, что приводит к повышенному высвобождению ГГ и половых стероидов. Такая гормональная реакция завершается в первую очередь определенным замедлением по причине десенсибилизации и нарушения регуляции концентрации рецептора ГВГ. Возможно поэтому суперагонисты ГВГ в отдельности или в комбинации с тестостероном не подавляют продукцию спермы у мужчин и в связи с этим не подходят для контроля репродуктивной функции у мужчин. И наоборот, пептидные антагонисты ГВГ, прежде всего, при необходимости в комбинации с замещающей дозой андрогена, вызывают значительную олигозооспермию у мужчин.
Однако пептидные антагонисты ГВГ характеризуются рядом недостатков. Так, например, они проявляют незначительное действие в качестве суперагонистов и в связи с этим их следует вводить в чрезвычайно высоких дозах. Кроме того, пероральная биодоступность таких веществ также мала, следовательно, их следует вводить с помощью инъекции. Повторные инъекции также приводят к ухудшению режима приема пациентом лекарства. Более того, синтез пептидных антагонистов ГВГ по сравнению с непептидными соединениями является трудоемким и дорогостоящим.
Например, в заявке WO 97/14682 описаны производные хинолина в качестве непептидных антагонистов ГВГ. Однако до настоящего времени непептидные антагонисты ГВГ не выпускаются коммерческими фирмами.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение новых антагонистов ГВГ, которые превосходят по свойствам известные пептидные соединения и представляют активный вариант известных непептидных соединений. Новые антагонисты ГВГ должны проявлять высокую активность, а также обладать высокой пероральной биодоступностью. Кроме того, синтез таких соединений должен быть простым и по возможности недорогостоящим.
Поставленная задача решается с помощью соединений формулы (1)
где R1
(а) означает ацилгруппу -СО-R11 или CN, где R11 означает насыщенный, ненасыщенный, циклический и/или (гетеро)ароматический органический остаток, в частности прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, или фенильную, фуранильную или тиофеновую группу, замещенную алкильной группой или галогеном,
(б) остаток сложного эфира карбоновой кислоты -CO-OR12 или остаток амида карбоновой кислоты -CO-NR12R13, или группу -SOx-R12, где х равно 0, 1 или 2, или -SO2-NR12R13, где R12 означает насыщенный, ненасыщенный, циклический и/или (гетеро)ароматический органический остаток, в частности прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую 7-20 атомов углерода, причем арильный остаток замещен алкильными группами или атомами галогена, или фенильный остаток, замещенный алкильными группами или атомами галогена, a R13 может означать атом водорода или прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, или
(в) группу -A-NR14-CO-NR15R16, где А означает алкиленовую группу, которая содержит 1-4 атомов углерода, в частности 1 атом углерода, замещенную C1-C6-алкильной группой, карбонильную группу, атом кислорода или группу -SOx-, где х равно 0, 1 или 2, R14 и R15 каждый независимо означает атом водорода или прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, a R16 означает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, циклоалкильную группу, включающую 3-10 атомов углерода, циклоалкилалкильную группу, включающую 7-20 атомов углерода, аралкильную группу, включающую 7-20 атомов углерода, причем арильный остаток может быть замещен алкильными группами или атомами галогена, фенильную группу, замещенную алкильными группами или атомами галогена, или гетероциклическое кольцо, замещенное алкильными группами или атомами галогена;
R2 означает группу -CH(R21)R22, где R21 означает атом водорода, С1-С10-алкильную группу или замещенное фенильное кольцо, a R22 означает замещенные фенильное кольцо или нафтильное кольцо, или R2 означает группу -СН2СН(R23)R24, где R23 и R24 имеют значения замещенных фенильных колец;
R3 и R4 независимо означают атом водорода или алкильную группу, включающую 1-10 атомов углерода, и R3 может также означать атом галогена;
R5 означает группу, присоединенную через остаток Z
где G означает -С=С-, -C=N-, -N=C-, атом кислорода или атом серы, Z означает прямую связь, атом кислорода или атом серы, группу CH-R52 или -CHR52-CH-R53, где R52 и R53 независимо означают атомы водорода или алкильную группу, а n равно 1 и 2, тройную связь -С≡С-, или группу -CR52=CR53- или С=CR52R53 в Е- или Z-конфигурации, и где R52 и R53 независимо означают атомы водорода или алкильную группу, L означает CH2- или NH-группу, Q означает карбонил или -SOx, где х равно 0, 1 или 2, a R51 означает аминогруппу, замещенную алкильной группой, или прямую или разветвленную алкильную группу, замещенную атомами галогена, гидроксильной или алкоксигруппами, или циклоалкильную группу, содержащую 3-7 циклических атомов и замещенную атомами галогена, гидроксильной или алкоксигруппами;
R6 означает группу CH2-N(R61)R62, где R61 независимо означает атом водорода или алкильную группу, a R62 означает алкильную группу или замещенную аралкильную группу или гетероарилалкильную группу, включающую 7-20 атомов углерода, а группы
могут означать одну из групп
в любой ориентации, а также все стереоизомеры указанных соединений и их соли с физиологически приемлемыми кислотами или основаниями.
Заместители в соединениях формулы (1) могут, например, иметь следующие значения:
R1 означает прямую или разветвленную алкильную цепь: метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-, изо-, трет-бутил, н-пентил, 2,2-диметилпропил или 3-метилбутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил. Предпочтительными являются метил или этил.
Фенильную группу, замещенную алкильной группой или атомом галогена: фенил-, орто-, мета-, пара-метил-, этил-, пропил-, изопропилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-диметил- илидиэтилфенил, орто-, мета-, пара-фтор-, хлор-, бром-, иодфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4-, 3,5-дифтор-, дихлор-, дибром- или дииодфенил, или нафтил. Предпочтительной является фенильная группа.
Замещенные фурановую или тиофеновую группы: незамещенные 2- или 3-тиенил или 2- или 3-фурил или 3-метил-, 3-этил-, 3-фтор-, 3-хлор-, 3-бром-, 3-иод-2-фурил- или -2-тиенилгруппы, 4- метил-, 4-этил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-иод-2-фурил- или 2-тиенилгруппы, 5-метил-, 5-этил-, 5-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-, 5-иод-2-фурил- или -2-тиенилгруппы, 2-метил-, 2-этил-, 2-фтор-, 2-хлор-, 2-бром-, 2-иод-З-фурил- или -3-тиенилгруппы, 4-метил-, 4-этил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-иод-3-фуранил- или -3-тиенилгруппы, 5-метил-, 5-этил-, 5-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-, 5-иод-3-фурил- или -3-тиенилгруппы. Предпочтительной является 2-тиенил или 2-фуранилгруппа.
Аралкильную группу, включающую 7-20 атомов углерода: бензил, 1-фенилэтил-, -пропил-, -бутил-, -гексил-, -2-метилэтил-, -2-этилэтил-, -2,2-диметилэтилгруппы, орто-, мета-, пара-метил-, этил-, пропил-, изопропилбензилгруппы, 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'-, 3',5'-диметил- или -диэтилбензилгруппы, 2'-, 3'-, 4'-фтор-, хлор-, бром-, иодбензилгруппы, 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'-, 3',5'-, дифтор-, дихлор-, дибром- или дииодбензилгруппы или 2- или 3-нафтилметилгруппы, 2-фенилэтил-, 3-фенилпропил-, 4-фенилбутил-, 5-фенилпентилгруппы.
C1-C6-алкильную группу: прямая или разветвленная алкильная группа, включающая 1-6 атомов углерода, такая как метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-, изо-, трет-бутил-, н-пентил-, 2,2-диметилпропил- или 3-метилбутилгруппы.
Циклоалкильный остаток: циклопропан-, циклобутан-, циклопентан-, циклогексан-, циклогептан-, декагидронафталиновый остаток.
Циклоалкилалкильный остаток: циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, циклогептилметил-остаток, 1-циклопропил-, 1-циклобутил-, 1-циклопенил-, 1-циклогексил-, 1-циклогептилэтиловый остаток, 2-циклопропил-, 2-циклобутил-, 2-циклопентил-, 2-циклогексил-, 2-циклогептилэтиловый остаток.
Гетероциклическое кольцо: незамещенный 2- или 3-тиенил- или 2- или 3-фурилгруппы или 3-метил-, 3-этил-, 3-фтор-, 3-хлор-, 3-бром-, 3-иод-2-фурил- или -2-тиенилгруппы, 4-метил-, 4-этил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-иод-2-фурил- или 2-тиенилгруппы, 5-метил-, 5-этил-, 5-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-, 5-иод-2-фурил- или -2-тиенилгруппы, 2-метил-, 2-этил-, 2-фтор-, 2-хлор-, 2-бром-, 2-иод-3-фурил- или -3-тиенилгруппы, 4-метил-, 4-этил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-иод-3-фурил- или -3-тиенилгруппы, 5-метил-, 5-этил-, 5-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-, 5-иод-З-фурил- или -3-тиенилгруппы; незамещенные 2-, 3- или 4-пиридилгруппы или 3-метил-, 3-этил-, 3-фтор-, 3-хлор-, 3-бром-, 3-иод-2-пиридилгруппы, 4- метил, 4-этил, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-иод-2-пиридилгруппы, 5-метил-, 5-этил-, 5-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-, 5-иод-2-пиридилгруппы, 2-метил-, 2-этил-, 2-фтор-, 2-хлор-, 2-бром-, 2-иод-3-пиридилгруппы, 4-метил-, 4-этил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-иод-3-пиридилгруппы, 5-метил-, 5-этил-, 5-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-, 5-иод-3-пиридилгруппы, 2-, 4-, 5-, 6-пиримидилгруппы, 3-, 4-, 5-, 6-пиридазинилгруппы или 2- или 3-пиразинилгруппы.
R2 означает
Алкильную группу: прямой или разветвленный алкил, включающий 1-6 атомов углерода, такой как метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-, изо-, трет-бутил-, н-пентил-, 2,2-диметилпропил-, или 3-метилбутил группы. Предпочтительным является атом водорода.
Замещенное фенильное или нафтильное кольцо: фенил- орто-, мета-, пара-метил-, этил-, пропил-, изопропилфенилгруппы, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4-, 3,5-диметил- или диэтилфенилгруппы, орто-, мета-, пара-фтор-, хлор-, бром-, иодфенилгруппы, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4-, 3,5-дифтор-, дихлор-, дибром- или дииодфенилгруппы, орто-, мета-, пара-тригалогенметилфенилгруппы, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4- или 3,5-дигалогенфенилгруппы, орто-, мета-, пара-метокси-, -этокси-, -пропокси-, -изопропоксифенилгруппы или нафтилгруппы. Предпочтительным является 2,5-дифторфенил.
R3 и R4 означают
Алкильную группу: прямая или разветвленная алкильная группа, включающая 1-6 атомов углерода, такая как метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-, изо-, трет-бутил-, н-пентил-, 2,2-диметилпропил- или 3-метилбутилгруппы. Предпочтительным является атом водорода.
R5 означает
Алкильную группу: прямая или разветвленная алкильная группа, включающая 1-6 атомов углерода, такая как метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-, изо-, трет-бутил-, н-пентил-, 2,2-диметилпропил- или 3-метилбутилгруппы. Предпочтительным является атом водорода.
R6 означает
Алкильную группу: прямая или разветвленная алкильная группы, включающая 1-6 атомов углерода, такая как метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-, изо-, трет-бутил-, н-пентил-, 2,2-диметилпропил- или 3-метилбутилгруппа. Предпочтительной является метильная группа.
Аралкильную группу, включающую 7-20 атомов углерода: бензильная группа, 1-фенилэтил-, -пропил-, -бутил-, -гексил-, -2-метилэтил-, -2-этилэтил-, -2,2-диметилэтилгруппа, орто-, мета-, пара-метил-, этил-, пропил, изопропилбензилгруппа, 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'-, 3',5'-диметил- или -диэтилбензилгруппа, 2'-, 3'-, 4'-фтор-, хлор-, бром-, иодбензилгруппа, 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'-, 3',5'-, дифтор-, дихлор-, дибром- или дииодбензилгруппа или 2- или 3-нафтилметилгруппа, 2-фенилэтил-, 3-фенилпропил-, 4-фенилбутил-, 5-фенилпентилгруппа.
Гетероаралкильную группу, включающую 7-20 атомов углерода: 2-, 3- или 4-пиридилметил-, -этил- или -пропилгруппа, 2- или 3-фурилметил-, -этил- или -пропилгруппа, 2- или 3-тиенилметил-, -этил- или -пропилгруппа, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилметил-, -этил- или -пропилгруппа. Предпочтительной является бензилгруппа.
Предпочтительными являются соединения формулы (1), в которых
группа 
означает 
или 
.
Если R1 означает -СО-R11, то R11 предпочтительно имеет следующие значения: метил, этил, изопропил, фенил, 2-тиенил и 2-фурил. Если R1 означает -CO-OR12, то R12 предпочтительно имеет следующие значения: метил, этил или изопропил.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R2 означает ароматическое кольцо, замещенное одним или более атомов галогена, в частности ароматическая группа, замещенная атомами фтора, например бензильная группа, например 2',6'-дифторбензил. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых по крайней мере один из R3 и R4, в частности оба, означают атомы водорода.
Предпочтительным значением Z является прямая связь или атом кислорода, в то время как G предпочтительно означает группу -С=С-. L предпочтительно означает NH-группу, в то время как Q предпочтительно означает карбонил, a R51 означает С1-С6-алкилгруппу. Наиболее предпочтительными значениями R61 является атом водорода или С1-С3-алкилгруппа, в частности, метил, а предпочтительным значением R62 является аралкил, например бензилгруппа.
Соединения (1) предпочтительно получают c использованием следующих превращений:
(а) взаимодействие соединения общей формулы (2)
где R7 означает удаляемую группу, например, атом галогена или алкил-, перфторалкил- или арилсульфонилгруппу, а все остальные остатки имеют значения, определенные выше для соединения (1), с соединением общей формулы (3)
где R8 означает атом водорода или атом металла, такой как, например, литий, натрий, калий, цезий, кальций или барий, a R61 и R62 имеют значения, указанные для соединения (1);
(б) взаимодействие соединения общей формулы (4)
где R9 означает группу -OSO2СnF2n+1, атом галогена, в частности бром или иод, или другую удаляемую группу, а другие остатки имеют значения, определенные для соединения (1), с соединением общей формулы (5)
где R10 означает металл-содержащую группу, такую как триалкилцинк, галогенид магния, или несодержащую металл группу, такую как группу, содержащую бор, кремний и т.п., группу, содержащую диалкоксибор- или дигидроксиборгруппу, модифицированные гидрокси- и меркаптогруппы в форме соли с металлом, таким как литий, натрий, калий, цезий, кальций, барий, серебро и медь, группу -С≡С-R31 или группу -CR52=CR53R31 или -CR31=CR52R53, где R31 означает группу, содержащую металл или неметалл, такой как бор, кремний и т.п., такую как триалкилцинк, галогенид магния, диалкоксибор- или дигидроксиборгруппа, а остальные остатки имеют значения, определенные для соединения (1), причем реакцию проводят в присутствии или отсутствии катализатора, такого как, например, медь, никель, палладий, платина или органическое производное указанных металлов;
(в) если Y в соединении (1) означает атом азота, то взаимодействие соединения общей формулы (6)
где R32 означает атом водорода или атом металла, такой как, например, литий, натрий, калий, цезий, кальций, барий, серебро или медь, а другие остатки имеют значения, определенные для соединения (1), с соединением общей формулы (7)
где R33 означает удаляемую группу, например, атом галогена или алкил, перфторалкил или арилсульфонилгруппу, a R2 имеет значение, определенное для соединения (1), или
(г) если W в соединении (1) означает атом азота, то взаимодействие соединения общей формулы (8)
где R32 означает атом водорода или металла, например литий, калий, цезий, кальций, барий, серебро или медь, а остальные остатки имеют значения, определенные для соединения (1), с соединением общей формулы (9)
где R33 означает удаляемую группу, например, атом галогена или алкил-, перфторалкил- или арилсульфонилгруппу, a R1 имеетзначение, определенное для соединения (1).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Соединения (1) по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве антагонистов ГВГ, например, для контроля репродуктивной функции у мужчин, для гормональной терапии, для лечения недостаточности репродуктивной функции и бесплодия у женщин, в качестве противозачаточных средств для женщин и для лечения онкологических заболеваний. При контроле репродуктивной функции у мужчин соединения по настоящему изобретению приводят к снижению сперматогенеза. Предпочтительно осуществляют комбинированное введение совместно с андрогеном, например с производными тестостерона, такими как эфиры тестостерона. Введение производного тестостерона можно осуществлять, например, с помощью инъекции, например внутримышечной инъекции пролонгированного действия.
Соединения (1) могут быть также использованы при гормональной терапии при необходимости в комбинации с другими гормонами, например эстрогенами и/или прогестинами, для лечения, например, эндометриоза, леомиомы матки и фибромы матки. Прежде всего, предпочтительными являются комбинации антагонистов ГВГ по настоящему изобретению с тканеспецифичными частичными агонистами эстрогенов, такими как ралоксифен®. Более того, соединения (1) по настоящему изобретению могут быть использованы для стимуляции репродуктивной функции у женщин, например за счет индуцирования овуляции, и для лечения бесплодия.
С другой стороны соединения (1) могут быть использованы в качестве противозачаточных средств для контрацепции у женщин. Например, антагонист ГВГ можно вводить в период от первого до 15 дня цикла вместе с эстрогеном, последний предпочтительно вводят в чрезвычайно низкой дозе. В период от 16 до 21 дня приема в комбинацию эстрогена с антагонистом ГВГ добавляют прогестаген. Антагонист ГВГ можно непрерывно вводить в течение всего цикла. Таким образом можно обеспечивать снижение гормональной дозы и, следовательно, снизить побочные действия нефизиологических уровней гормонов. Более того, можно обеспечивать благоприятное действие на женщин, страдающих от синдрома поликистозного яичника и андрогензависимого заболевания, такого как угри, себорея и гирсутизм. Следует также ожидать улучшенного контроля цикла по сравнению с известными методами введения. Другими показаниями являются доброкачественная гиперплазия предстательной железы, гонадная защита при химиотерапии, контролируемая стимуляция яичников/искусственное оплодотворение, нарушения развития у младенцев, например преждевременное половое развитие и поликистозный яичник.
И наконец антагонисты ГВГ по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения гормонзависимых онкологических заболеваний, таких как, предклимактерический рак молочной железы, рак предстательной железы и рак эндометрия, при этом такие соединения подавляют эндогенные половые стероидные гормоны.
Соединения (1) по настоящему изобретению используют в качестве антагонистов ГВГ для введения человеку, а также в ветеринарной практике, например, для лечения домашних, сельскохозяйственных и диких животных.
Введение можно осуществлять известным способом, например, пероральным, местным, ректальным, внутривагинальным, интраназальным способами или с помощью инъекции. Предпочтительным является пероральное введение. Соединения (1) можно получить в виде соответствующей лекарственной формы и при необходимости их смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Для перорального введения можно использовать, например твердые формы, такие как таблетка, капсула, драже или порошок, а также жидкие формы в виде питьевых растворов. В качестве непероральных форм для введения можно использовать, например, внутривенную, подкожную или внутримышечную инъекции или мази, кремы или суппозитории. При необходимости можно использовать формы пролонгированного действия. Величина дозы может зависеть от типа показания, тяжести заболевания, возраста, пола, массы тела и чувствительности пациента, для которого необходимо проводить лечение. Предпочтительная доза при введении составляет от 0,01 до 30 мг, более предпочтительно от 0,1 до 3 мг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг массы тела в сутки. Введение можно осуществлять в виде одной дозы или нескольких разделенных доз.
В следующей таблице приведен список наиболее предпочтительных соединений (1).
| Наиболее предпочтительные соединения | |
|
|
2-пропиловый эфир 6-(4-ацетамидофенил)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
Этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенил)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
6-(4-ацетамидофенил)-3-изобутирил-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин |
|
|
Изопропиловый эфир 6-(2-ацетамидо-5-пиридил)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
2-пропиловый эфир 6-(3-ацетамидо-6-пиридил)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
2-пропиловый эфир 6-(5-ацетамидо-2-тиенил)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
Этиловый эфир 6-[1-(4-ацетамидофенил)винил]-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
Этиловый эфир R-, S- и R,S-6-[1-(4-ацетамидофенил)этил]-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
Этиловый эфир 5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-6-(4-метан-сульфониламидофенокси)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
Этиловый эфир 6-(3-ацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
Этиловый эфир 6-(2-ацетамидо-5-пиридилокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
Этиловый эфир 6-(2-метиламинокарбонил)-5-пиридилокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
1-[6-(4-ацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-ил)метил]-3-пиридин-2-ил-мочевина |
|
|
1-[6-(4-ацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-ил)окси]-3-пиридин-2-ил-мочевина |
|
|
Этиловый эфир 6-(4-гидроксиацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
Этиловый эфир 6-(ацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-[бис-(2-фторфенил)метил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
|
|
Этиловый эфир 6-(ацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-дифенилметил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты |
Далее изобретение поясняется примерами воплощения настоящего изобретения.
Пример 1. Этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензол)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
78 мг Этилового эфира 6-(4-ацетамидофенокси)-5-(хлорметил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, растворенного в 3 мл диметилформамида, смешивают при 0°С с 84 мкл N-метилбензиламина и 84 мкл N,N-диизопропилэтиламина, перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После добавления 20 мл водного раствора бикарбоната натрия осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и н-гексаном, сушат при комнатной температуре в вакууме, при этом получают 70 мг указанного в заголовке соединения. ЯМР, δ 1,3 (t, 3H, СН3), 1,9 (s, 3H, NCH3), 2,05 (s, 3H, СН3), 3,55 (s, 2H, NCH2), 4,27 (q, 2H, ОСН2), 4,91 (s, 2H, NCH2), 5,68 (s, 2H, NCH2), 6,85 (d, 2H, ArCH), 7,1-7,22 (m, 7H, ArCH), 7,26 (d, 1H, ArCH), 7,42-7,6 (m, 4H, ArCH), 8,72 (s, 1H, NCH), 9,9 (s, 1H, NH). MC: FAB, M++1=526 [M=525].
Исходное соединение, этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-5-(хлорметил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты получают по следующей схеме синтеза:
а) Этиловый эфир 1,4-дигидро-6-фтор-5-нитро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
50 г 4-Фтор-3-нитроанилина и 69 г диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты нагревают при 120°С в течение 3 ч. Смесь переносят в н-гексан, перемешивают в течение 2 ч и кристаллический материал отфильтровывают в вакууме, сушат в вакууме при комнатной температуре, при этом получают 93 г диэтилового эфира N-(4-фтор-3-нитрофенил)аминометиленмалоновой кислоты. Затем продукт тремя порциями добавляют в 150 мл предварительно нагретой до 260°С смеси, содержащей 26,5% дифенила и 73,5% дифенилового эфира (фирмы Dowtherm А), и перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавляют 500 мл н-гексана и осадок отфильтровывают в вакууме, всего получают 64 г смеси этилового эфира 1,4-дигидро-6-фтор-5-нитро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты и этилового эфира 1,4-дигидро-6-фтор-7-нитро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. ЯМР, δ 1,31 (t, 3Н, СН3), 4,25 (q, 2Н, ОСН2), 7,88 (s, 1Н, ArCH, изомер А), 7,92 (s, 1H, ArCH, изомер А), 8,1 (d, 1H, ArCH, изомер В), 8,45 (d, 1H, ArCH, изомер В), 8,59+8,69 (2s, 1H от каждого изомера, NCH, А+В). МС: EI М+=280 [М=280].
б) Этиловый эфир 1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-6-фтор-5-нитро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
22 г Описанной выше смеси перемешивают в 500 мл диметилформамида в смеси с 16 г карбоната калия и 23,7 г 2,6-дифторбензилбромида в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в 1 л водного раствора хлорида аммония и экстрагируют три раза этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и упаривания в вакууме к остатку добавляют 500 мл н-гексана и перемешивают в течение 15 мин. После декантирования слоя гексана остаток перекристаллизовывают из этилацетата, при этом получают 10,4 г указанного в заголовке соединения. ЯМР, δ 1,3 (t, 3Н, СН3), 4,25 (q, 2H, ОСН2), 5,84 (s, 2H, NCH2), 7,15-7,25 (m, 2H, ArCH), 7,45-7,55 (m, 1H, ArCH),
7,92 (dd, 1H, ArCH, 8,04-8,14 (m, 2H, ArCH), 8,96 (s, 1H, NCH). MC:EI M+=406 [М=406].
в) Этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-5-нитро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
3,74 г 4-Ацетамидофенола в 40 мл диметилформамида смешивают с 733 мг гидрида натрия (80%-ный в минеральном масле) и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем этот раствор добавляют к 5 г описанного выше соединения, растворенного в 40 мл диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч смесь переносят в ледяную воду и осадок отфильтровывают в вакууме. После хроматографии на кизельгеле (элюент дихлорметан/2-пропанол, 95:5) получают 5,17 г указанного в заголовке соединения. ЯМР, δ 1,3 (t, 3Н, СН3), 2,03 (s, 3Н, СН3), 4,27 (q, 2H, ОСН2), 5,79 (s, 2H, NCH2), 7,01 (d, 2H, ArCH), 7,13-7,23 (m, 2H, ArCH), 7,43-7,56 (m, 2H, ArCH), 7,61 (d, 2H, ArCH), 7,8 (d, 1H, ArCH), 8,93 (s, 1H, NCH), 9,97 (s, 1H, NH). MC: El, M+=537 [M=537].
г) Этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-5-амино-1-(2',6'- дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
5,1 г описанного выше соединения в 650 мл метанола гидрируют в присутствии 510 мг палладия на угле (10%-ный). После удаления катализатора фильтрованием и упаривания получают 4,55 г указанного в заголовке соединения. ЯМР, δ 1,29 (t, 3Н, СН3), 2,02 (s, 3Н, СН3), 3,25 (s, 2H, NH2,), 4,25 (q, 2H, ОСН2), 5,55 (s, 2H, NCH2), 6,55 (d, 1H, ArCH), 6,86 (d, 2H, ArCH), 7,07 (d, 1H, ArCH), 7,1-7,22 (m, 2H, ArCH), 7,4-7,55 (m, 3H, ArCH), 8,71 (s, 1H, NCH), 9,8 (s, 1H, NH). MC: El, M+=507 [M=507].
д) Этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-5-иод-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
2 г Указанного выше соединения растворяют в смеси 24 мл концентрированной серной кислоты и 12 мл воды, затем при 0°С смешивают с 325 г нитрита натрия в 4 мл воды. Через 15 мин рН среды доводят до 3 раствором бикарбоната натрия и добавляют 100 мг мочевины. Затем добавляют 723 мг иодида калия в 0,5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После экстракции смесью дихлорметан/метанол, 95:5 об./об.) органическую фазу промывают водным раствором тиосульфата натрия, сушат и упаривают. После хроматографии на кизельгеле (элюентдихлорметан, содержащий 0-15% изопропанола) получают 697 мг указанного в заголовке соединения. ЯМР, δ 1,3 (t, 3Н, СН3), 2,02(s, 3Н, СН3), 4,25 (q, 2Н, OCH2), 5,71 (s, 2H, NCH2), 6,83 (d, 2H, ArCH), 7,1-7,2 (m, 2H, ArCH), 7,3 (d, 1Н, ArCH), 7,41-7,63 (m, 4H, ArCH), 8,83 (s, 1Н, N-CH), 9,95 (s, 1Н, NH). MC: ES, M++1=493 [M=492].
е) Этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксо-5-стирилхинолин-3-карбоновой кислоты
550 мг указанного выше иодпроизводного, 198 мг стирилбороновой кислоты, 55 мг тетракис-трифенилфосфинпалладия (0), 1,1 мл 2 M раствора карбоната натрия, 2,2 мл этанола и 22 мл толуола перемешивают в течение 6 ч при 80°С. Затем добавляют воду, экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу промывают солевым раствором, сушат и упаривают. Остаток очищают хроматографией на кизельгеле (элюент: дихлорметан, содержащий 0-10% изопропанола), при этом получают 902 мг указанного в заголовке соединения. ЯМР, δ 1,28 (t, 3Н, СН3), 2,0 (s, 3Н, СН3), 4,24 (q, 2H, ОСН2), 5,7 (s, 2H, N-CH2), 6,75-6,85 (m, 3Н, ArCH, CH=CH), 7,08-7,28 (m, 3Н, ArCH), 7,3-7,68 (m, 9Н, ArCH), 7,86 (d, 1Н, СН=СН), 8,75 (s, 1H, NCH), 9,72 (s, 1Н, NH). MC: ES, М++1=595 [М=594].
ж) Этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-1-2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-5-формил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
450 мг описанного выше стирилпроизводного растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и 7 мл воды, смешивают с 0,11 мл 2,5%-ного раствора тетраоксида осмия в трет-бутаноле. Через 15 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют 482 мг, через 20 и 22 ч по 100 мг и через 24 ч еще 100 мг периодата натрия. Через 26 ч смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После высушивания органической фазы над сульфатом натрия ее упаривают, при этом получают 352 мг указанного в заголовке соединения в виде пены. ЯМР, δ 1,29 (t, 3Н, СН3), 2,01 (s, 3H, СН3), 4,27 (q, 2Н, OCH2), 5,71 (s, NCH2), 6,91 (d, 2H, ArCH), 7,12-7,22 (m, 2H, ArCH), 7,4 (d, 1 H, ArCH), 7,43-7,64 (m, 3H, ArCH), 7,72 (d, 1 H, ArCH), 9,0 (d, 1 H, NCH), 9,97 (s, 1H, NH), 10,44 (s, 1H, СНО). МС: FAB, M++1=521 [М=520].
з) Этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-5-гидроксиметил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
300 мг описанного выше альдегида растворяют в 13,8 мл уксусной кислоты и тремя порциями по 10 мг с интервалом в 10 мин добавляют боргидрид натрия. После разбавления водой смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия до нейтрального значения рН. После высушивания над сульфатом натрия смесь упаривают. После хроматографии на кизельгеле (элюент дихлорметан, содержащий 0-10% изопропанола) получают 129 мг указанного в заголовке соединения в виде пены. ЯМР, δ 1,31 (t, 3Н, СН3), 2,02 (s, 3Н, СН3), 4,27 (q, 2Н, OCH2), 4,86 (d, 2Н, ОСН2), 5,12 (t, 1Н, ОН), 5,8 (s, 2H, NCH2), 6,85 (d, 2H, ArCH), 7,12-7,22 (m, 2H, ArCH), 7,38 (d, 1Н, ArCH), 7,42-7,59 (m, 3Н, ArCH), 7,63 (d, 1H, ArCH), 8,94 (s, 1H, NCH), 9,5 (s, 1H, NH). MC: FAB, М++1=523 [М=522].
и) Этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-5-хлорметил-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
80 мг указанного выше спирта растворяют в 2 мл дихлорметана и смешивают с 0,1 мл тионилхлорида. Через 20 мин выдерживания при комнатной температуре добавляют воду, экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу промывают солевым раствором. После высушивания над сульфатом натрия смесь упаривают, при этом получают 80 мг указанного в заголовке соединения в виде пены. ЯМР, δ 1,33 (t, 3Н, СН3), 2,07 (s, 3Н, СН3), 4,3 (q, 2H, ОСН2), 5,66 (s, 2H, CH2Cl), 5,75 (s, 2H, NCHg), 6,98 (d, 2H, ArCH), 7,13-7,25 (m, 2H, ArCH), 7,3 (d, 1H, ArCH), 7,53 (t, 1H, ArCH), 7,61 (d, 2H, ArCH), 7,68 (d, 1H ArCH), 8,82 (s, 1H, NCH), 9,98 (s, 1H, NH). MC: ES, М++1=541/543 [М=540/542].
Пример 2. 2-Пропиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из этилового эфира 6-(4-ацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты при нагревании в присутствии тетраизопропилата титана в изопропаноле.
Пример 3. Этиловый эфир 5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-6-(4-изобутирамидофенокси)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
Указанное соединение, которое является аналогом соединения, описанного в примере 1, получают в виде пены из этилового эфира 5-(хлорметил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-6-(4-изобутирамидофенокси)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и N-метилбензиламина.
а) Этиловый эфир 5-(хлорметил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-6-(4-изобутирамидофенокси)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают, как описано в примере 1в, но с использованием 4-изобутирамидофенола вместо 4-ацетамидофенола и превращением в аналогичных условиях, описанных в примерах 1г-1и.
Пример 4. 3-Ацетил-6-(4-ацетамидофенил)-1-бензил-5-(N-бензил-N-метиламинометил)фталазин-4-он
Указанное в заголовке соединение получают при обработке 6-(4-ацетамидофенил)-1-бензил-5-(N-бензил-N-метиламинометил)фталазин-4-она в присутствии основания, такого как карбонат натрия или гидроксид натрия, ацетилхлоридом или ацетангидридом.
6-(4-Ацетамидофенил)-1-бензил-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-фталазин-4-он получают по следующей схеме:
а) 6-(4-Ацетамидофенил)-1 -бензил-5-иодфталазин-4-он
1-Бензил-5,6-дииодфталазин-4-он (см. статью Indian J. Chem., (1978) т.16В, стр.301-304) обрабатывают, как описано в примере 1е, 1 экв. 4-ацетамидофенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получают в очищенном виде после хроматографии на кизельгеле.
б) 6-(4-Ацетамидофенил)-1 -бензил-5-хлорметилфталазин-4-он
6-(4-Ацетамидофенил)-1-бензил-5-иодфталазин-4-он превращают в указанное в заголовке соединение в аналогичных условиях, описанных в примерах 1е)-и).
Пример 5. Этиловый эфир 6-(4-Ацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1,4-дигидро-4-оксо-1-(2'-трифторметил)хинолин-3-карбоновой кислоты
130 мг (0,226 ммоль) этилового эфира 6-(4-ацетамидофенокси)-5-(хлорметил)-1,4-дигидро-4-оксо-1-(2'-трифторметилбензил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, растворенного в 5 мл ДМФ смешивают при -5°С с 125 мкл N,N-диизопропилэтиламина и 126 мкл (0,97 ммоль) N-бензилметиламина. После нагревания смеси до комнатной температуры и перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч реакционную смесь переносят в 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и сушат в вакууме. Дальнейшую очистку продукта проводят с помощью хроматографии на кизельгеле с использованием в качестве элюента смеси, содержащей 90 частей дихлорметана, 10 частей этанола и 1 часть конц.аммиака (Rf 0,38). При этом получают 45 мг указанного в заголовке соединения в виде пены. МС, молекулярный пик М+=658.
Исходное соединение этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-5-(хлорметил)-1,4-дигидро-4-оксо-1-(2'-трифторметилбензил)хинолин-3-карбоновой кислоты получают, как описано в примерах 1а-и, при использовании 2'-трифторметилбензилбромида вместо 2,6-дифторметилбензилбромида.
Пример 6. Этиловый эфир 6-(4-метиламинокарбонилфенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты
35 мг (0,061 ммоль) этилового эфира 6-(4-метиламинокарбонил-фенокси)-5-(хлорметил)-1-(2',6'-дифтобензил)-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты, растворенного в 1,3 мкл ДМФ, смешивают при 0°С с 35 мкл N,N-диизопропилэтиламина и 35 мкл (0,25 ммоль) N-метилбензиламина. После нагревания до комнатной температуры смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и переносят в 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образующийся осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и гексаном, сушат над пентаоксидом фосфора в вакууме, при этом получают 27 мг указанного в заголовке соединения в виде пены. МС (ESI): M++1=626 [М=625].
Исходное соединение этиловый эфир 6-(4-метиламинокарбонил-фенокси)-5-(хлорметил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты получают, как описано в примерах 1а-1и, при использовании амида 4-гидрокси-М-метилбензойной кислоты вместо 4-ацетамидофенола.
Пример 7. Этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(1-нафтилметил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
45 мг (0,081 ммоль) этилового эфира 6-(4-ацетамидофенокси)-5-(хлорметил)-1-(1-нафтилметил)-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты, растворенного в 1,7 мкл ДМФ, смешивают при 0°С с 46 мкл N,N-диизопропилэтиламина и 46 мкл (0,33 ммоль) N-метилбензиламина. После нагревания до комнатной температуры смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и переносят в 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образующийся осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и гексаном, сушат над пентаоксидом фосфора в вакууме, при этом получают 32 мг указанного в заголовке соединения в виде пены. МС (ESI): M++1=639 [M=638].
Исходное соединение этиловый эфир 6-(4-ацетамидофенокси)-5-(хлорметил)-1-(1-нафтилметил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты получают, как описано в примерах 1а-1и, при использовании 1-хлорметилнафталина вместо 2,6-дифторметилбензилбромида.
Пример 8. Определение антагонистической активности
а) Материалы
Бусерелин получают на фирме Welding (Франкфурт-на-Майне, Германия). В соединение вводят метку 125(по методике с использованием хлорамина Т и Na125((4000 Ки/ммоль, фирма Amersham-Buchler, Брауншвайг, Германия). Меченое соединение очищают методом обращенно-фазной ВЭЖХ на колонке Spherisorb ODS II (250×4 мм, размер частиц 3 мкм), в качестве элюента используют смесь 50% ацетонитрил/0,15% трифторуксусная кислота, скорость элюции составляет 0,5 мл/мин. Удельная активность составляет 2000 Ки/ммоль.
Остальные реактивы с высокой степенью очистки получали на коммерческих фирмах.
б) Клеточная культура
Клетки альфа-Т3-1 (см. статью Bilezikjian и соавт., MoI. Endocrinol., (1991), т. 5, стр. 347-355) культивируют в среде DMEM (фирмы Gibco-BRL, Eggenstein-Leopoldshafen, Германия) в присутствии пеницилина (100 Межд.ед/мл), стрептомицина (0,1 мг/мл), глютамина (0,01 моль/л) и 10%-ной эмбриональной сыворотки коров (FCS, фирма РРА, Coelbe, Германия) в пластиковых планшетах для культивирования клеток (фирмы Nunc, 245×245×20 мм). Клетки СНО-3 (см. статью Schmid и соавт., J. Biol. Chem., (2000) т.275, стр.9193-9200) культивируют в аналогичных условиях, но с использованием среды Ham F12 (фирмы Gibco-BRL).
10 планшетов с культуральными конфлюентными клетками два раза промывают 50 мл фосфатного буферного раствора, содержащего хлористый натрий (ФСБ). Клетки собирают с помощью выскабливания специальным резиновым скребком в 5 мл ФБС и осаждают при центрифугировании при 800 об/мин в течение 10 мин на лабораторной центрифуге (фирмы Heraeus). Осадок клеток ресуспендируют в 5 мл смеси 0,25 моль/л сахарозы/0,01 моль/л триэтаноламина, рН 7,4. Клетки лизируют с использованием двух стадий замораживания (в бане со смесью сухой лед/этанол) и размораживания при комнатной температуре. Лизат центрифугируют при 900 об/мин в течение 10 мин и осадок отбрасывают. Супернатант центрифугируют при 18000 об/мин на роторе Sorvall SS34 в течение 30 мин. Осадок (мембранную фракцию) суспендируют с помощью гомогенизатора в 5 мл буферного раствора для анализа (0,25 моль/л сахарозы, 0,01 моль/л триэтаноламина, рН 7,5, 1 мг/мл овальбумина) и хранят аликвотными порциями по 200 мкл при -20°С. Содержание белка определяют методом Бредфорда (см. статью Anal. Biochem., (1976) т.72, стр.248-254).
в) Анализ связывания с рецептором
Анализ связывания для получения кривых конкурентной реакции проводили с использованием трех параллельных образцов. Реакционная смесь образца для исследования содержит 60 мкл суспензии мембранной фракции (10 мкг белка для клеток αТ3-1 или 40 мкг белка для клеток СНОЗ), 20 мкл бусерелина, меченого 125I (по 100000 имп/мин в образце для получения кривых конкурентной реакции и от 1500 до 200000 имп/мин для получения кривых насыщения), и 20 мкл буферного раствора для анализа или раствора исследуемого соединения. Исследуемые соединения растворяют в дистиллированной воде или 50%-ном этаноле. Затем готовят серийные разведения в буфере для анализа (от 5×10-6 моль/л до 5×10-12 моль/л). Неспецифическое связывание определяют в присутствии избытка немеченого бусерелина (10-6 моль/л). Исследуемые образцы инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Связанный и свободный лиганды разделяют методом фильтрации на фильтрах CF/C диаметром 2,5 см с использованием прибора для сбора клеток Amicon 10х, затем фильтры промывают два раза 5 мл буферного раствора 0,02 моль/л Трис/HCl, рН 7,4. Фильтры смачивают 0,3%-ным раствором полиэтиленимина (фирмы Serva, Heidelberg, Германия) в течение 30 мин для подавления неспецифического связывания. Радиоактивность на фильтре измеряют на 5-канальном счетчике γ-излучения (фирмы Wallac-LKB 1470 Wizard).
По результатам рецепторного анализа (неспецифического связывания с рецептором гонадотропин высвобождающего гормона) были получены следующие значения антагонистической активности: для вещества по примеру 1 ЕС50 составило величину 0,100-0,150 μМ, что говорит об очень высокой активности соединения, для веществ по примерам 6 и 7 значения активностей были только несколько ниже. Для сравнения были исследованы также близкие к заявляемым веществам соединения, такие как промежуточное соединение по примеру 1, 1d. для которого ЕС50 составило величину 2-3 μМ, и близкое к примеру 4 соединение, однако не содержащее заместителей, предусмотренных Формулой 1, а именно: этиловый эфир 7-(4-ацетиламино-фенил)-4-(2,6-дифтор-бензил)-8-метокси-1-оксо-1Н-фталазин-2-карбоновой кислоты, общей формулы
для которого ЕС50 составило величину 0,7-0,8 μМ.
Claims (7)
1. Производные хинолина общей формулы (1)
где R1 означает остаток сложного эфира карбоновой кислоты -CO-OR12, где R12 означает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода;
R2 означает группу -CH(R21)R22, где R21 означает атом водорода, a R22 означает замещенное атомом галогена или -CF3 фенильное кольцо или нафтильное кольцо;
R3 и R4 каждый независимо означает атом водорода;
R5 означает группу, присоединенную через остаток Z
где G означает -C=C-, Z означает атом кислорода, L означает NH-группу, Q означает карбонил, a R51 означает прямую или разветвленную C1-С6алкильную группу;
R6 означает группу CH2-N(R61)R62, где R61 независимо означает атом водорода, a R62 означает незамещенную бензильную группу, W и Х означают углерод, a Y означает азот;
а также их соли с физиологически приемлемыми кислотами или основаниями.
2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что R12 выбран из группы, содержащей метил, этил или изопропил.
3. Производные по любому из п.1 или 2, отличающиеся тем, что R2 означает 2',5'-дифторбензил.
4. Применение производных хинолина, определенных в пп.1-3, в качестве антагонистов гонадотропин высвобождающего гормона (ГВГ).
5. Способ получения производных хинолина общей формулы (1), отличающийся тем, что
осуществляют взаимодействие соединения общей формулы (2)
где R7 означает удаляемую группу, а все остальные остатки имеют значения, определенные выше для соединения (1), с соединением общей формулы (3)
где R8 означает атом водорода или атом металла, a R61 и R62 имеют значения, определенные для соединения (1).
6. Способ получения производных хинолина общей формулы (1), отличающийся тем, что
осуществляют взаимодействие соединения общей формулы (4)
где R9 означает группу атом галогена или другую удаляемую группу, а другие остатки имеют значения, определенные для соединения (1), с соединением общей формулы (5)
где R10 означает металлсодержащую группу или несодержащую металл группу, гидрокси- и меркаптогруппы в форме соли металла, группу -С≡С-R31 или группу -CR52=CR53R31 или -CR31=CR52R53 в Е- или Z-конфигурации, где R31 означает группу, содержащую металл или неметалл, а остальные остатки имеют значения, определенные для соединения (1), причем при необходимости взаимодействие проводят в присутствии катализатора.
7. Способ получения производных хинолина общей формулы (1), отличающийся тем, что
осуществляют взаимодействие соединения общей формулы (6)
где R32 означает атом водорода или атом металла, а другие остатки имеют значения, определенные для соединения (1), с соединением общей формулы (7)
где R33 означает удаляемую группу, а R2 имеет значение, определенное для соединения (1), с получением соединения общей формулы (1), где Y означает атом азота.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001108271 DE10108271A1 (de) | 2001-02-21 | 2001-02-21 | Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons |
| DE10108271.1 | 2001-02-21 | ||
| US60/274,914 | 2001-03-12 | ||
| US27491401P | 2001-03-13 | 2001-03-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003128647A RU2003128647A (ru) | 2005-03-27 |
| RU2280031C2 true RU2280031C2 (ru) | 2006-07-20 |
Family
ID=26008581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003128647/04A RU2280031C2 (ru) | 2001-02-21 | 2002-02-21 | Производные хинолина в качестве антагонистов гонадотропин высвобождающего гормона и способ их получения (варианты) |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1362034A1 (ru) |
| JP (1) | JP2004528298A (ru) |
| CN (1) | CN1496354A (ru) |
| AU (1) | AU2002247737B2 (ru) |
| BG (1) | BG108165A (ru) |
| BR (1) | BR0207451A (ru) |
| CA (1) | CA2438709A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20032514A3 (ru) |
| HU (1) | HUP0303219A2 (ru) |
| IL (1) | IL157303A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03007348A (ru) |
| NO (1) | NO325675B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ527597A (ru) |
| PL (1) | PL367285A1 (ru) |
| RU (1) | RU2280031C2 (ru) |
| SK (1) | SK11622003A3 (ru) |
| WO (1) | WO2002066437A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX365950B (es) * | 2013-03-13 | 2019-06-19 | Flatley Discovery Lab Llc | Compuestos de piridazinona y metodos para el tratamiento de la fibrosis quistica. |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2056411C1 (ru) * | 1991-06-22 | 1996-03-20 | Байер Аг | Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция |
| WO1997014682A1 (en) * | 1995-10-19 | 1997-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinoline derivatives as gnrh antagonists |
| WO1997044041A1 (en) * | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
-
2002
- 2002-02-21 RU RU2003128647/04A patent/RU2280031C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 IL IL15730302A patent/IL157303A0/xx unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032514A patent/CZ20032514A3/cs unknown
- 2002-02-21 PL PL02367285A patent/PL367285A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 JP JP2002565954A patent/JP2004528298A/ja active Pending
- 2002-02-21 BR BR0207451-6A patent/BR0207451A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 MX MXPA03007348A patent/MXPA03007348A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 CN CNA028063597A patent/CN1496354A/zh active Pending
- 2002-02-21 WO PCT/EP2002/001882 patent/WO2002066437A1/de not_active Ceased
- 2002-02-21 SK SK1162-2003A patent/SK11622003A3/sk unknown
- 2002-02-21 AU AU2002247737A patent/AU2002247737B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 EP EP02716803A patent/EP1362034A1/de not_active Withdrawn
- 2002-02-21 CA CA002438709A patent/CA2438709A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-21 HU HU0303219A patent/HUP0303219A2/hu unknown
- 2002-02-21 NZ NZ527597A patent/NZ527597A/en unknown
-
2003
- 2003-08-20 NO NO20033698A patent/NO325675B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-09 BG BG108165A patent/BG108165A/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2056411C1 (ru) * | 1991-06-22 | 1996-03-20 | Байер Аг | Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция |
| WO1997014682A1 (en) * | 1995-10-19 | 1997-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinoline derivatives as gnrh antagonists |
| US5807869A (en) * | 1995-10-19 | 1998-09-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinoline derivatives, their production and use |
| WO1997044041A1 (en) * | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004528298A (ja) | 2004-09-16 |
| NZ527597A (en) | 2004-10-29 |
| PL367285A1 (en) | 2005-02-21 |
| SK11622003A3 (sk) | 2004-01-08 |
| NO325675B1 (no) | 2008-07-07 |
| CA2438709A1 (en) | 2002-08-29 |
| NO20033698D0 (no) | 2003-08-20 |
| BR0207451A (pt) | 2004-06-01 |
| CN1496354A (zh) | 2004-05-12 |
| EP1362034A1 (de) | 2003-11-19 |
| HUP0303219A2 (hu) | 2003-12-29 |
| IL157303A0 (en) | 2004-02-19 |
| WO2002066437A1 (de) | 2002-08-29 |
| RU2003128647A (ru) | 2005-03-27 |
| AU2002247737B2 (en) | 2006-05-18 |
| CZ20032514A3 (cs) | 2004-05-12 |
| MXPA03007348A (es) | 2003-12-04 |
| NO20033698L (no) | 2003-10-20 |
| BG108165A (en) | 2004-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7696223B2 (en) | Pyrrolo- and Thiazolo-pyridine compounds, and methods of use thereof | |
| US7348433B2 (en) | Quinolinones as prostaglandin receptor ligands | |
| KR100701806B1 (ko) | 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제로서의 퀴놀린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| OA10331A (en) | Condensed-ring thiophene derivatives their production and use | |
| TW200918536A (en) | Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof | |
| JPH04360872A (ja) | 新規なｎ−置換キノリン誘導体、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| TWI322012B (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
| CN103068804B (zh) | 作为kcnq2/3调节剂的取代的2-氧基-喹啉-3-甲酰胺 | |
| TWI306855B (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
| JPH101472A (ja) | アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 | |
| RU2280031C2 (ru) | Производные хинолина в качестве антагонистов гонадотропин высвобождающего гормона и способ их получения (варианты) | |
| JP5837934B2 (ja) | Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換２−オキソ−および２−チオキソ−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド | |
| CN103467449B (zh) | 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用 | |
| JP5976649B2 (ja) | Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換１−オキソ−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド | |
| JPS6254308B2 (ru) | ||
| WO2022222951A1 (zh) | 芳香稠合环类衍生物及其制备方法和用途 | |
| HK1064380A (en) | Quinoline, isoquinoline and phthalazine derivatives as antagonists of the gonadotropin-releasing hormone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100222 |