[go: up one dir, main page]

RU2260429C9 - Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль - Google Patents

Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль Download PDF

Info

Publication number
RU2260429C9
RU2260429C9 RU2002106399/15A RU2002106399A RU2260429C9 RU 2260429 C9 RU2260429 C9 RU 2260429C9 RU 2002106399/15 A RU2002106399/15 A RU 2002106399/15A RU 2002106399 A RU2002106399 A RU 2002106399A RU 2260429 C9 RU2260429 C9 RU 2260429C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
moxifloxacin
sodium chloride
hydrochloride
solution
composition
Prior art date
Application number
RU2002106399/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2260429C2 (ru
RU2002106399A (ru
Inventor
Бернд КЮН (DE)
Бернд Кюн
Ханс-Фридрих МАЛЕР (DE)
Ханс-Фридрих МАЛЕР
Михаэль АЙЗЕЛЕ (DE)
Михаэль АЙЗЕЛЕ
Original Assignee
Байер ХельсКер АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7917417&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2260429(C9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер ХельсКер АГ filed Critical Байер ХельсКер АГ
Publication of RU2002106399A publication Critical patent/RU2002106399A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2260429C2 publication Critical patent/RU2260429C2/ru
Publication of RU2260429C9 publication Critical patent/RU2260429C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к водному составу моксифлоксацин-гидрохлорида и хлорида натрия, содержащему от 0,04 до 0,4% (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) моксифлоксацин-гидрохлорида и от 0,4 до 0,9% (м/о) хлорида натрия, и использованию состава с целью получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальных инфекций у людей или животных. Достигается стабильность полученного раствора моксифлоксацина в виде моксифлоксацин-гидрохлорида в присутствии ионов железа. 5 з.п. ф-лы.

Description

Данное изобретение относится к водному составу, содержащему моксифлоксацин-гидрохлорид и хлорид натрия, составу для применения в качестве лекарственного средства и использованию состава с целью получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальных инфекций у людей или животных.
Моксифлоксацин (INN - международное незарегистрированное название) является антибиотиком из класса хинолонкарбоновых кислот следующей формулы:
Figure 00000001
Он является высокоэффективным противоинфекционным средством и впервые описан в заявке на европейский патент ЕР-А-0350733. Однако в этой заявке не описываются фармацевтические препараты, пригодные для парентерального введения. Потребность же в таком парентерально вводимом инфузионном растворе существует, в частности, в отделениях интенсивной терапии для лечения пациентов, которые не способны к оральному приему лекарств.
Для состава совместимых инфузионных растворов требуется приведение осмотичности в соответствие с физиологическими показателями организма (Suker/Fuchs/Speiser, Фармацевтическая технология). Значительное гипо- или гиперосмотическое отклонение может привести к разрушению эритроцитов или раздражению тканей. При повышенной внутривенной дозе гипоосмотического раствора наступает гемолиз, введение больших количеств гиперосмотического раствора приводит к плазмолизу. Гипоосмотические растворы содержат меньше растворенных молекул или ионов по сравнению с присутствующими в крови или тканевой жидкости. В этом случае должно быть проведено изотонизирование путем добавления изотонического средства. (Bayer/Frömming/Führer; Фармацевтическая технология). При этом в качестве изотонической целесообразно считается область от 270 до 350 мОсмол/кг.
Стандартным изотоническим раствором является, например, 5%-ный раствор глюкозы или 0,9%-ный раствор поваренной соли.
В заявке на европейский патент ЕР-А-0534860 описываются составы хинолонкарбоновой кислоты - антибиотика спарфлоксацина с монокарбоксил-полигидроксикислотами или их лактонами, как, например, с аскорбиновой кислотой и с глюкозой или глицерином в качестве изотонизирующей добавки. Изобретение основывается на улучшении растворимости спарфлоксацина с помощью монокарбоксил-полигидроксикислот для получения совместимого изотонического или гипертонического состава нужной концентрации.
В заявке на патент США А-5563149 описан состав, содержащий водные растворы пиридонкарбоновых кислот и их эфиров и солей в качестве антибиотиков, применяемых в качестве инъекционных или инфузионных растворов или концентратов. Данные о изотонизирующих добавках или составах для тонизирования не приводятся. Целью данного изобретения является улучшение растворимости описанных пиридонкарбоновых кислот.
В заявке на европейский патент А-0507851 описаны составы, содержащие комплексы хинолонкарбоновая кислота - ион металла - кислота. Посредством введения многовалентных металлических ионов магния, кальция, марганца, цинка, кадмия, алюминия, церия или железа в результате комплексообразования при нейтральной величине рН обнаружена повышенная растворимость активного вещества. Отмечается, что такие составы химически и физически стабильны также в присутствии глюкозы для изотонизирования и обладают улучшенной совместимостью благодаря нейтральной величине рН.
В патенте США 5811130 описан комплекс иона металла с данофлоксацином, в котором для комплексообразования используются, в частности, ионы магния и цинка, что способствует отчетливо повышенной растворимости данофлоксацина. Описаны составы с более высокой концентрацией активного вещества для подкожных инъекций, которая может быть достигнута, прежде всего, благодаря улучшенной растворимости комплекса ион металла - активное вещество.
Далее, в патенте США 5084276 указывается на применение комплексов хинолонкарбоновая кислота - ион металла, например, с ионами магния, кальция, марганца, цинка, кадмия, железа (II), железа (III) или церия (IV) для комплексообразования с активными веществами темафлоксацином, токсифлоксацином или пефлоксацином, причем комплекс активного вещества вместе с вспомогательными веществами используется для восстановления поврежденных вен. Описанные составы для парентерального введения изотонизируются глюкозой.
В рамках развития работ с моксифлоксацином неожиданно было найдено, что изотонизирование путем добавления 5% стандартной глюкозы или другого сахара или многоатомных спиртов, дающих при окислении моносахарид, например, 2,5% глицерина, в случае моксифлоксацина приводит к нестабильным растворам. Эта нестабильность проявляется в появлении в растворе субвизуальных частиц, число которых лежит выше пределов, допускаемых фармакопеей (USP XXIII, ВР93). При этом в процессе хранения образуются окрашенные коричневые аморфные частицы, которые часто появляются лишь после 4-8 недель хранения при 40°С, и далее в процессе хранения их количество увеличивается. При комнатной температуре или хранении в холодильнике образование этих частиц замедляется. Изобретатель нашел, что образование частиц вызывается тройным взаимодействием между моксифлоксацином или его солями, железом и сахаром или многоатомными спиртами, образующими при окислении моносахарид, например, глицерином. Это обстоятельство стало неожиданным, т.к. подобный феномен при получении парентеральных составов хинолонкарбоновых кислот прежде не был известен и, в частности, из европейского патента ЕР 0507851, патента США 5811130, патента США 5084276, в которых для стабилизации и повышения растворимости использовалось взаимодействие поливалентных ионов металлов с хинолонкарбоновыми кислотами. Антибиотик ципрофлоксацин допускает более высокие концентрации железа.
Так как железо встречается повсеместно и, в частности, как примесное вещество к глюкозе, с которой может образовывать комплекс, очевидно, что такой состав может быть получен лишь с большими издержками, связанными с его анализом и установлением гарантированного качества. Вдобавок применение стали для изготовления установки проблематично, т.к. контактировать с раствором могут лишь специальные марки стали и проверенные материалы. Далее, такой состав требует наличия, как правило, максимально свободного от железа активного вещества, которое может быть получено только путем больших затрат. В растворах, содержание железа в которых выше 20·10-9, в случае моксифлоксацина содержание частиц сильно возрастает со временем, так что нужное фармацевтическое качество состава после получения не может быть гарантировано в течение необходимого срока годности. Кроме того, тонизируемые глюкозой составы в различных областях клинического применения классифицируются как очень вредные, поскольку могут создавать добавочную нагрузку на энергетический баланс организма пациента, что, в частности, необходимо принимать во внимание особенно при лечении больных диабетом.
В случае парентеральных водных составов гидрохлоридов хинолонкарбоновых кислот из-за их плохой растворимости в присутствии хлорида натрия в общем существует проблема введения предназначенных для вливания объемов. Наряду с описанной выше возможностью повышения растворимости посредством получения комплексов с металлами описаны также различные возможности солеобразования.
Так, в заявке на европейский патент ЕР-А-0219784 описаны инфузионные растворы ципрофлоксацина с физиологически совместимыми кислотами. Описаны также составы, содержащие 75 мг/500 мл ципрофлоксацина, что соответствует 0,015% (масса/объем), 0,203 мг/500 мл 1М соляной кислоты (соответствует мольному соотношению ципрофлоксацин/соляная кислота от 1,0 до 0,9), и 4,5 г/500 мл (0,9%) хлорида натрия в качестве изотонизирующей добавки. Эта концентрация активного вещества соответствует приблизительно концентрации насыщенного раствора в данном составе при комнатной температуре. Более высокая концентрация ципрофлоксацина в присутствии соляной кислоты и изотонических количеств хлорида натрия не может быть достигнута вследствие плохой растворимости ципрофлоксацина или его гидрохлорида. При обычной дозировке ципрофлоксацина от 2 до 3 раз ежедневно в количестве 100-400 мг на дозу инфузионные объемы являются таким образом неприемлемыми, т.к. составляют от 1,3 до 8 л ежедневно. Из-за очень больших количеств инфузионной жидкости при данной дозировке применяют вследствие этого предпочтительно водные составы лучше растворимых ципрофлоксацин-лактамов.
В настоящий момент изобретателем неожиданно было найдено, что лекарственный состав моксифлоксацин-хлорида, который изотонизируют хлоридом натрия, не обладает чувствительностью к ионам железа. Растворимость активного вещества моксифлоксацина в форме его гидрохлорида в присутствии хлорида натрия правда чрезвычайно плохая, так что первоначально проведенные испытания таких составов после образования осадка были признаны неудачными. Однако неожиданно было найдено, что приемлемые составы моксифлоксацин-хлорида при изотонизировании поваренной солью могут быть получены, если придерживаться определенных узких областей концентраций для активного вещества и изотонизирующего агента.
Объектом изобретения в связи с этим являются водные составы, которые содержат от 0,04 до 0,4% моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на моксифлоксацин) и от 0,4 до 0,9% (м/о) хлорида натрия.
Водный состав означает, что компоненты состава находятся в воде.
Обозначение "% (м/о)" означает массу в г на 100 мл объема, т.е. г/100 мл.
Водный состав по изобретению содержит предпочтительно от 0,08 до 0,32% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на моксифлоксацин) и особенно предпочтительно от 0,1 до 0,2% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на моксифлоксацин). Совсем предпочтительным является состав с приблизительно 0,16% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на моксифлоксацин), соответствующий содержанию 400 мг/250 мл.
Водный состав по изобретению содержит от 0,4 до 0,9% (м/о) хлорида натрия, предпочтительно от 0,5 до 0,9% (м/о) хлорида натрия, предпочтительнее от 0,7 до 0,9% (м/о) хлорида натрия и совсем предпочтительной является добавка хлорида натрия около 0,8% (м/о).
В области дозирования от 100 до 1000 мг при концентрациях активного вещества от 0,04 до 0,4% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида приведение осмотического давления в соответствие с физиологическими параметрами может быть достигнуто посредством добавления от 0,4 до 0,9% (м/о) хлорида натрия. Кроме того, необходимо принимать во внимание концентрацию насыщенного раствора активного вещества в присутствии различных концентраций хлорида натрия при температуре 5°С и доводить концентрацию активного вещества, а также концентрацию хлорида натрия до оптимальных значений в соответствии с данным изобретением. Концентрация насыщенного раствора активного вещества в присутствии необходимого для изотонизирования количества хлорида натрия, измеренная при 5°С, не должна быть превышена. Этим гарантируется, что при кратковременном охлаждении в холодильнике не произойдет осаждения активного вещества из-за превышения концентрации насыщенного раствора.
Для растворов с концентрацией активного вещества приблизительно 0,2% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида не могут быть получены с хлоридом натрия идеальные изотонические растворы из-за слишком малой растворимости вещества. Однако, поскольку при внутривенном введении происходит быстрое разбавление инфузионного раствора током крови, протекающее безболезненно, то приведение тоничности в соответствие с физиологическими параметрами является вполне удовлетворительным. Оптимальная совместимости таких растворов может достигаться путем соответствующего подбора скорости инфузии. (Литер-ра: Sucker/Fuchs/Speiser, "Фармацевтическая технология", Издательство "Tieme", 1991, стр.460 и далее).
Изотоническим раствором называют раствор, обладающий осмотическим давлением приблизительно от 270 до 330 мОсмол. Это соответствует раствору хлорида натрия с концентрацией приблизительно от 0,8 до 0,9% (м/о). По сравнению с этим моксифлоксацин-гидрохлорид почти не способствует изотонизированию. Неожиданно обнаружилось, что при наличии такой концентрации хлорида натрия моксифлоксацин-гидрохлорид удовлетворительно и стабильно растворяется, благодаря чему подобный состав пригоден в качестве состава для парентерального введения.
Таблица 1.
Растворимость моксифлоксацин-гидрохлорида и присутствии хлорида натрия при 5°С.
Хлорид натрия, % (м/о) 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
Растворимость моксифлоксацин-гидрохлорида, % (м/о) 1,8 1,1 0,7 0,5 0,4 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1
Особенно предпочтительной является доза моксифлоксацина от 200 до 800 мг, соответствующая концентрации от 0,08 до 0,32% (м/о) моксифлоксацина. Регулировка осмотического давления достигается 0,9-0,4% (м/о) хлорида натрия. Исключительно предпочтительным является дозирование 400 мг моксифлоксацина в виде приблизительно 0,16%-ного (м/о) раствора моксифлоксацина, который изотонизируется 0,8% (м/о) раствором хлорида натрия.
Далее было найдено, что приготовление таких растворов моксифлоксацина с хлоридом натрия требует значительного времени, если обычным путем вносить активное вещество моксифлоксацин-гидрохлорид в растворенный в воде хлорид натрия и доводить до раствора. При этом требуется перемешивание в течение нескольких часов, чтобы раствор стал прозрачным и чтобы избежать затем потери активного вещества при отделении его на стадии фильтрации. При использовании способа, при котором сначала активное вещество растворяется в воде и лишь затем добавляется хлорид натрия, удается получить раствор в течение нескольких минут и осуществить производство в промышленном масштабе.
Объектом изобретения вследствие этого является также способ получения водного состава согласно изобретению, по которому сначала готовят раствор моксифлоксацин-гидрохлорида в воде, а затем прибавляют хлорид натрия и растворяют.
Целесообразно вследствие этого осуществлять приготовление водного состава моксифлоксацин-гидрохлорида так, чтобы раствор моксифлоксацин-гидрохлорида в воде с концентрацией моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина) более, чем от 0,4 до 2,4% (м/о), являющийся таким образом концентратом моксифлоксацин-гидрохлорида в воде, разбавлялся водным раствором, содержащим хлорид натрия, до концентрации моксифлоксацин-гидрохлорида, соотвествующей данному изобретению.
Далее объектом изобретения является, следовательно, применение водного раствора моксифлоксацин-гидрохлорида с концентрацией моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина) более чем от 0,4 до 2,4% (м/о) (в последующем обозначенной как концентрация активного вещества) для получения лекарственного средства для парентерального введения, а также комбинированного препарата, состоящего из изолированных друг от друга водного раствора моксифлоксацин-гидрохлорида с концентрацией моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина) более чем от 0,4 до 2,4% (м/о) и водного раствора хлорида натрия, при этом концентрированный водный раствор моксифлоксацин-гидрохлорида целесообразно смешивать с предоставляемым водным раствором хлорида натрия непосредственно перед введением самим врачом или медперсоналом.
Концентрированный водный раствор моксифлоксацин-гидрохлорида содержит от 0,4 до 2,4% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина). Максимальная концентрация водного раствора ограничивается концентрацией насыщенного раствора приблизительно 2,4% (м/о). Преимущественно концентрат активного вещества содержит от 1,0 до 2,0% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина), особенно предпочтительно 2,0% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина). Концентрат активного вещества разливают в подходящие контейнеры и надлежащим образом стерилизуют. Контейнеры могут быть как стеклянными, так и пластмассовыми. При этом материал для контейнеров может содержать вещества, особо защищающие содержимое, например от света или кислорода.
Посредством смешивания с растворами, содержащими хлорид натрия, производят разбавление концентрата активного вещества до применяемых концентраций моксифлоксацина, соответствующих заднему составу в соответствии с данным изобретением. При необходимости растворы для разбавления, кроме хлорида натрия, могут содержать другие соли натрия, калия, кальция, магния и пр., как например, хлориды, карбонаты, сульфаты, ацетаты, глюконаты, лактаты, малаты, а также другие обычно используемые для парентерального применения вспомогательные вещества, если только гарантируется образование гомогенного диффузионного раствора. Для разбавления концентрата активного вещества могут быть также использованы распространенные и имеющиеся в торговой сети растворы для вливания.
Водный состав по изобретению служит в качестве лекарственного средства для парентерального применения, в частности, в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения бактериальных инфекций. Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутримышечное, а также внутрибрюшное введение, причем внутривенному введению придается наибольшее значение. Целесообразной считается доза в 400 мг активного вещества, считая на бетаиновую форму, для одноразовой ежедневной внутривенной инъекции. Ежедневно вводимый инъекционный объем не должен превышать 200-250 мл. Из этого следует, что при количестве активного вещества 400 мг концентрация активного вещества около 0,16% (м/о) соответствует 400 мг/250 мл.
Водный лекарственный состав по изобретению может содержать дополнительно к применяемым согласно данному изобретению компонентам другие обычные вещества, используемые при парентеральном введении как, например, кислоты и основания для регулирования величины рН, а также обычные консерванты и антиоксиданты.
Крайне неожиданным оказалось, что состав моксифлоксацина, соответствующий данному изобретению, даже при многонедельном хранении при низких температурах, которое приводит к выпадению активного вещества, снова превращается в прозрачный свободный от частиц раствор с помощью простого нагревания при комнатной температуре. Образование осадка в виде формирования стабильных крупных кристаллических структур не наблюдается, так что состав, соответствующий данному изобретению, может быть классифицирован, как стабильный и надежный для продажи.
Далее, для производства установок достаточно использовать сорт стали, распространенной обычно в фармацевтическом производстве. Составы согласно данному изобретению неожиданным образом в противоположность составам моксифлоксацина, которые содержат сахар и многоатомные спирты, образующие при окислении моносахарид, стабильны в присутствии железа. Описанные ниже опыты с целенаправленной добавкой ионов железа к раствору показали, что даже при количестве железа 1·10-6, т.е. при 50-кратном превышении количества по сравнению с допустимой предельной величиной для глюкозного состава, никакого образования частиц в растворе не происходит. Составы согласно данному изобретению, следовательно, благодаря их стабильности и легкости получения являются исключительно подходящими для парентерального введения.
Изобретение более подробно комментируется следующими примерами.
Примеры
Пример 1 (сравнительный)
Изотонический состав моксифлоксацина, 0,2% (м/о) (400 мг/200 мл), изотонизируемый глюкозой 5%.
Моксифлоксацин-гидрохлорид 0,2% (м/о)*
Глюкоза-моногидрат 5,0% (м/о)
Вода для инъекций 94,8% (м/о)
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
В насадочную емкость из нержавеющей стали фармацевтического назначения помещают воду и растворяют в ней при перемешивании моксифлоксацин-гидрохлорид. В раствор активного вещества добавляют глюкозу (стандартного качества, около 380·10-6 железа) и растворяют. После фильтрации через стерильный фильтр (0,2 мкм) заполняют инфузионную емкость до 200 мл, закупоривают и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 20 мин. Готовый раствор содержит приблизительно 25·10-9 железа.
В полученном продукте после хранения при 40°С содержание частиц составляло:
Условия хранения Частицы >/=25 мкм/ мл
  (Предельная величина макс.2 / мл; USP XXIII)
  Партия А Партия Б Партия В
Исходный контроль 0,6 / мл 0,6 / мл 0,7 / мл
4 недели, 40°С 5,6 / мл 4,2 / мл 4,3 / мл
Продукт нестабилен и уже после 4 недель хранения при 40°С обнаружен недопустимый рост количества частиц, не соответствующий требованиям фармакопеи.
Пример 2 (сравнительный)
Моксифлоксацин-состав 0,4% (м/о) (400 мг/100 мл), тонизирование хлоридом натрия 0,3%
Моксифлоксацин-гидрохлорид 0,4% (м/о)*
Хлорид натрия 0,3% (м/о)
Вода для инъекций 99,3% (м/о)
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
В емкость из высококачественной стали помещают воду и растворяют в ней при перемешивании моксифлоксацин-гидрохлорид. В раствор активного вещества добавляют хлорид натрия и растворяют. После фильтрации через стерильный фильтр (0,2 мкм) заполняют инфузионную емкость до 100 мл, закупоривают и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 20 мин.
Раствор обладает осмотичностью около 100 мОсмол/кг и является поэтому гипотоническим, вследствие чего введение его с обычной для парентеральных растворов скоростью протекает болезненно и приводит к гемолизу.
Пример 1
Моксифлоксацин-состав 0,16% (м/о) (400 мг/250 мл)
Моксифлоксацин-гидрохлорид 0,16% (м/о)*
Хлорид натрия 0,8% (м/о)
Вода для инъекций 99,04% (м/о)
Осмотичность: 281 мОсмол/кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
В емкость из стекла помещают воду и растворяют в ней при перемешивании моксиф-локсацин-гидрохлорид. В раствор активного вещества добавляют и растворяют хлорид натрия. К исходной смеси прибавляют раствор хлорного железа. После фильтрации через стерильный фильтр (0,2 мкм) заполняют инфузионную емкость до 250 мл, закупоривают и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 20 мин.
В полученном продукте после хранения при 40°С содержание частиц составляло:
Раствор с содержанием железа 540·10-9
Условия хранения Частицы >/=25 мкм / мл
  (Предельная величина макс.2 / мл; USP XXIII)
Исходный контроль 0,00
4 недели, 40°С 0,13
8 недель, 40°С 0,17
8 недель, 25°С 0,00
Раствор стабилен при хранении и не чувствителен к ионам железа.
Раствор с содержанием железа менее 10·10-9
Условия хранения Частицы >/=25 мкм / мл
  (Предельная величина макс.2 / мл; USP XXIII)
Исходный контроль 0,07
12 недель, 40°С 0,19
78 недель, 25°С 0,07
78 недель, 30°С 0,15
Раствор стабилен при хранении и не чувствителен к ионам железа.
Пример 2
Моксифлоксацин-состав 0,1% (м/о) (100 мг/100 мл)
Моксифлоксацин-гидрохлорид 0,1% (м/о)*
Хлорид натрия 0,9% (м/о)
Вода для инъекций 99,0% (м/о)
Осмотичность: 313 мОсмол/кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
В емкость из нержавеющей стали фармацевтического качества помещают воду и растворяют в ней при перемешивании моксифлоксацин-гидрохлорид. В раствор активного вещества добавляют хлорид натрия и растворяют. После фильтрации через стерильный фильтр (0,2 мкм) заполняют инфузионную емкость до 100 мл, закрывают и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 20 мин.
В полученном продукте после хранения при 40°С содержание частиц составляло:
Условия хранения Частицы > /=25 мкм / мл
  (Предельная величина макс.2 / мл; USP XXIII)
Исходный контроль 0,03
4 недели, 40°С 0,05
95 недель, 25°С 0,16
156 недель, 25°С 0,43
Раствор стабилен при хранении и не чувствителен к получению в емкостях из стали фармацевтического назначения в нормальных производственных установках.
Пример 3
Моксифлоксацин-состав 0,04% (м/о) (40 мг/100 мл)
Моксифлоксацин-гидрохлорид 0,04% (м/о)*
Хлорид натрия 0,9% (м/о)
Вода для инъекций до 100 мл
Осмотичность: 310 мОсмол/кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
Пример 4
Моксифлоксацин-состав 0,08% (м/о) (80 мг/100 мл)
Моксифлоксацин-гидрохлорид 0,08% (м/о)*
Хлорид натрия 0,9% (м/о)
Вода для инъекций до 100 мл
Осмотичность: 312 мОсмол / кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
Пример 5
Моксифлоксацин-состав 0,2% (м/о) (200 мг/100 мл)
Моксифлоксацин-гидрохлорид 0,2% (м/о)*
Хлорид натрия 0,8% (м/о)
Вода для инъекций до 100 мл
Осмотичность: 283 мОсмол/кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
Пример 6
Моксифлоксацин-состав 0,3% (м/о) (300 мг/100 мл)
Моксифлоксацин-гидрохлорид 0,3% (м/о)*
Хлорид натрия 05% (м/о)
Вода для инъекций до 100 мл
Осмотичность: 186 мОсмол / кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
Пример 7
Моксифлоксацин-состав 0,4% (м/о) (400 мг/100 мл)
Моксифлоксацин-гидрохлорид 0,4% (м/о)*
Хлорид натрия 0,4% (м/о)
Вода для инъекций до 100 мл
Осмотичность: 155 мОсмол / кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
Пример 8
Инфузионный концентрат 2% (м/о) (400 мг/20 мл)
Моксифлоксацин-гидрохлорид 400 мг (в расчете в виде бетаина)
Вода для инъекций до 20 мл
В смеситель из нержавеющей стали фармацевтического качества помещают воду и растворяют в ней при перемешивании моксифлоксацин-гидрохлорид. Раствор фильтруют через 0,2 мкм фильтр, наполняют инъекционные емкости до 20 мл, закупоривают и стерилизуют.
Для использования содержимое инъекционной емкости (400 мг моксифлоксацина в 20 мл) отбирают с помощью шприца и в антисептических условиях вносят и смешивают с 230 мл стандартного 0,9% раствора поваренной соли. Концентрация изотонического инфузионного раствора, составляющая 400 мг/250 мл, соответствует 0,16% (м/о). Осмотичность составляет 315 мОсмол/кг.
Примеры 9-14
Составы моксифлоксацина, тонизированные хлоридом натрия, готовят аналогично примеру 1. Концентрация компонентов, данные по стабильности этих составов при температуре 25 и 40°С и результаты определения числа частиц размером ≥25 мкм/мл методом мембранного фильтрования приведены в нижеследующей таблице.
Таблица
  Концентрация Частицы ≥25 мкм/мл
(предельная величина ≤2 частицы/мл
Пример
№		 NaCl Moxifloxacin FeCl3 После приготовления Через
6 недель		 Через
12 недель
  [%] [%] ч/млн   40°С 25°С 40°С
9 0,9 0,04 1 0,17 0,14 0,24 0,19
10 0,9 0,08 1 0,11 0,15 0,18 0,18
11 0,8 0,16 1 0,11 0,26 0,24 0,17
12 0,8 0,20 1 0,16 0,23 0,14 0,18
13 0,5 0,30 1 0,17 0,23 0,12 0,16
14 0,4 0,40 1 0,25 0,42 0,19 0,12
Из представленных в таблице результатов следует, что состав согласно изобретению стабилен при хранении даже при сравнительно высокой концентрации ионов железа.

Claims (6)

1. Водный состав для парентерального введения, содержащий от 0,04 до 0,4 (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) моксифлоксацин-гидрохлорида и от 0,4 до 0,9 (м/о) хлорида натрия и воду остальное.
2. Водный состав согласно п.1, содержащий от 0,008 до 0,32% (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) моксифлоксацин-гидрохлорида.
3. Водный состав согласно п.1, содержащий от 0,1 до 0,2% (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) моксифлоксацин-гидрохлорида.
4. Водный состав согласно п.1, содержащий от 0,5 до 0,9% (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) хлорида натрия.
5. Водный состав согласно п.1, содержащий от 0,7 до 0,9% (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) хлорида натрия.
6. Водный состав согласно одному из пп.1-5 для применения в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальных инфекций у людей и животных.
RU2002106399/15A 1999-08-06 2000-07-25 Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль RU2260429C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937116A DE19937116A1 (de) 1999-08-06 1999-08-06 Moxifloxacin Kochsalzformulierung
DE19937116.4 1999-08-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2002106399A RU2002106399A (ru) 2003-12-27
RU2260429C2 RU2260429C2 (ru) 2005-09-20
RU2260429C9 true RU2260429C9 (ru) 2006-03-27

Family

ID=7917417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002106399/15A RU2260429C9 (ru) 1999-08-06 2000-07-25 Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6548079B1 (ru)
EP (1) EP1206281B1 (ru)
JP (1) JP5522877B2 (ru)
KR (1) KR100735788B1 (ru)
CN (1) CN1246039C (ru)
AR (1) AR025001A1 (ru)
AT (1) ATE270104T1 (ru)
AU (1) AU771058B2 (ru)
BG (1) BG65304B1 (ru)
BR (1) BRPI0013010B8 (ru)
CA (1) CA2378424C (ru)
CO (1) CO5190677A1 (ru)
CU (1) CU23367A3 (ru)
CZ (1) CZ298768B6 (ru)
DE (2) DE19937116A1 (ru)
DK (1) DK1206281T3 (ru)
EE (1) EE04771B1 (ru)
ES (1) ES2223549T3 (ru)
GT (1) GT200000123A (ru)
HK (1) HK1049615B (ru)
HN (1) HN2000000115A (ru)
HR (1) HRP20020198B1 (ru)
HU (1) HU229571B1 (ru)
IL (2) IL147553A0 (ru)
MA (1) MA25427A1 (ru)
MX (1) MXPA02001254A (ru)
MY (1) MY125356A (ru)
NO (1) NO320743B1 (ru)
NZ (1) NZ516969A (ru)
PE (1) PE20010400A1 (ru)
PL (1) PL198132B1 (ru)
PT (1) PT1206281E (ru)
RU (1) RU2260429C9 (ru)
SI (1) SI1206281T1 (ru)
SK (1) SK285650B6 (ru)
TW (1) TWI238719B (ru)
UA (1) UA72268C2 (ru)
UY (1) UY26269A1 (ru)
WO (1) WO2001010465A1 (ru)
ZA (1) ZA200200215B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2472507C1 (ru) * 2012-02-01 2013-01-20 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Водный состав на основе моксифлоксацина для парентерального введения

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19937116A1 (de) 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
DE10218328A1 (de) * 2002-03-05 2003-09-25 Humboldt Uni Zu Berlin Medizin Mittel zur präventiven Therapie nach akutem Schlaganfall
US20040197408A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-07 Angiotech International Ag Amino acids in micelle preparation
WO2006015545A1 (fr) * 2004-08-11 2006-02-16 Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. Capsule de gelatine de moxifloxacin et procede pour sa preparation
JO3270B1 (ar) * 2005-06-28 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين بصفة عوامل مضادة للبكتيريا
JO2752B1 (en) * 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
DE102006031175A1 (de) * 2006-07-06 2008-01-10 Bayer Healthcare Ag Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur
US7537532B2 (en) * 2007-05-16 2009-05-26 Young Carl D Handle for implement and method
CN101787022B (zh) * 2009-10-09 2012-08-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物晶型及其制备方法
WO2011086577A2 (en) * 2010-01-12 2011-07-21 Msn Laboratories Limited Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts
CN101836950A (zh) * 2010-03-12 2010-09-22 陕西合成药业有限公司 一种盐酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制备方法和用途
CN101972257B (zh) * 2010-09-10 2015-08-05 杭州民生药业有限公司 一种含有莫西沙星的药物组合物
CN102093349B (zh) * 2011-01-17 2012-03-07 南京新港医药有限公司 一种工业化生产盐酸莫西沙星的方法
CN102100666B (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 南京新港医药有限公司 一种新的盐酸莫西沙星注射剂
CN102688183B (zh) * 2011-03-21 2016-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂
KR101435244B1 (ko) * 2011-04-12 2014-08-29 씨제이헬스케어 주식회사 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법
KR101327904B1 (ko) * 2011-08-16 2013-11-13 대한약품공업 주식회사 목시플록사신 염산염의 주사제형
CN102600093B (zh) * 2012-04-11 2013-06-05 南京优科生物医药有限公司 一种莫西沙星片剂及其制备方法
GR1008168B (el) 2013-03-14 2014-04-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN103191056B (zh) * 2013-04-28 2014-10-22 南京海融医药科技有限公司 莫西沙星的口服液体制剂及其制备方法和应用
WO2015093669A1 (ko) * 2013-12-20 2015-06-25 씨제이헬스케어 주식회사 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법
CN103976944A (zh) * 2014-05-16 2014-08-13 成都青山利康药业有限公司 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液
CN104771359A (zh) * 2015-04-02 2015-07-15 南京正大天晴制药有限公司 一种稳定的盐酸莫西沙星注射液
CN105640876B (zh) * 2016-01-07 2019-04-12 天津红日药业股份有限公司 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺
US20180318319A1 (en) 2017-05-04 2018-11-08 Ocular Science, Inc. Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation
EP3578182A1 (en) * 2018-06-05 2019-12-11 Bayer Animal Health GmbH Formulations containing triazinones and iron with a low amount of free iron ions
US11071724B2 (en) 2019-05-17 2021-07-27 Ocular Science, Inc. Compositions and methods for treating presbyopia
CN111388415A (zh) * 2020-03-19 2020-07-10 石家庄四药有限公司 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法
CA3196559A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Joon Youb Lee Ophthalmic composition
CN115944586B (zh) * 2023-01-17 2024-12-17 江苏睿实生物科技有限公司 一种盐酸莫西沙星制剂的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0219784A2 (de) * 1985-10-24 1987-04-29 Bayer Ag Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolon-3-carbonsäure
EP0350733A2 (de) * 1988-07-15 1990-01-17 Bayer Ag 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbon-säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie substituierte mono-und bicyclische Pyrrolidinderivate als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe
US5084276A (en) * 1990-01-05 1992-01-28 Abbott Laboratories Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation
EP0507851A1 (en) * 1989-12-29 1992-10-14 Abbott Lab ACID-ION METAL-CARBOXYLIC ACID COMPLEXES OF QUINOLONE.
EP0534860A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Rhone-Dpc Europe Solutions injectables stables de sparfloxacine ou de ses sels
US5563149A (en) * 1994-06-08 1996-10-08 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Aqueous solutions of pyridone carboxylic acids
US5811130A (en) * 1995-12-21 1998-09-22 Pfizer Inc. Injectable quinolone formulations
WO2000018386A2 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Alcon Laboratories, Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose
RU2230555C2 (ru) * 1998-11-10 2004-06-20 Байер Акциенгезельшафт Фармацевтический препарат моксифлоксацина

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01258620A (ja) * 1988-04-08 1989-10-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 耳疾患用局所製剤
WO1990013542A1 (en) * 1989-04-28 1990-11-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-hiv drug
DE4306417A1 (de) * 1993-03-02 1994-09-08 Grace Gmbh Vorrichtung und Verfahren zum Verbrennen oxidierbarer Bestandteile in einem zu reinigenden Trägergas
CA2152828A1 (en) * 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
JPH1192375A (ja) * 1997-09-25 1999-04-06 Morinaga Milk Ind Co Ltd ニューキノロン系抗菌剤の抗菌性を増強させる抗菌剤
DE19937115A1 (de) * 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon
DE19937116A1 (de) 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0219784A2 (de) * 1985-10-24 1987-04-29 Bayer Ag Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolon-3-carbonsäure
EP0350733A2 (de) * 1988-07-15 1990-01-17 Bayer Ag 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbon-säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie substituierte mono-und bicyclische Pyrrolidinderivate als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe
EP0507851A1 (en) * 1989-12-29 1992-10-14 Abbott Lab ACID-ION METAL-CARBOXYLIC ACID COMPLEXES OF QUINOLONE.
US5084276A (en) * 1990-01-05 1992-01-28 Abbott Laboratories Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation
EP0534860A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Rhone-Dpc Europe Solutions injectables stables de sparfloxacine ou de ses sels
US5563149A (en) * 1994-06-08 1996-10-08 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Aqueous solutions of pyridone carboxylic acids
US5811130A (en) * 1995-12-21 1998-09-22 Pfizer Inc. Injectable quinolone formulations
RU2141827C1 (ru) * 1995-12-21 1999-11-27 Пфайзер Инк. Водный фармацевтический раствор, содержащий данофлоксацин, и способ лечения бактериальных инфекций
WO2000018386A2 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Alcon Laboratories, Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose
RU2230555C2 (ru) * 1998-11-10 2004-06-20 Байер Акциенгезельшафт Фармацевтический препарат моксифлоксацина

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BORNSTEIN M. et al. Stability of an ofloxacin injection in various infusion fluids. Am J Hosp Pharm. 1992 Nov; 49(11): 2756-60. *
ROMERO S. et al. Influence of solvent composition on the solid phase at equilibrium with saturated solutions of quinolones in different solvent mixtures. J Pharm Biomed Anal. 2004 Jun 29; 35(4): 715-26. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2472507C1 (ru) * 2012-02-01 2013-01-20 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Водный состав на основе моксифлоксацина для парентерального введения

Also Published As

Publication number Publication date
NO320743B1 (no) 2006-01-23
SI1206281T1 (en) 2004-12-31
JP5522877B2 (ja) 2014-06-18
HRP20020198B1 (hr) 2011-02-28
EP1206281B1 (de) 2004-06-30
AU771058B2 (en) 2004-03-11
CZ298768B6 (cs) 2008-01-23
CU23367A3 (es) 2009-04-14
HK1049615B (zh) 2006-11-10
MA25427A1 (fr) 2002-04-01
BG106366A (en) 2002-08-30
KR100735788B1 (ko) 2007-07-06
AR025001A1 (es) 2002-11-06
CN1246039C (zh) 2006-03-22
JP2003506416A (ja) 2003-02-18
HUP0203619A2 (hu) 2003-02-28
TWI238719B (en) 2005-09-01
HRP20020198A2 (en) 2004-02-29
BG65304B1 (bg) 2008-01-31
IL147553A (en) 2006-09-05
SK1682002A3 (en) 2002-06-04
DK1206281T3 (da) 2004-10-25
IL147553A0 (en) 2002-08-14
EP1206281A1 (de) 2002-05-22
PE20010400A1 (es) 2001-06-11
UA72268C2 (ru) 2005-02-15
PL198132B1 (pl) 2008-05-30
MXPA02001254A (es) 2002-08-12
EE04771B1 (et) 2007-02-15
PT1206281E (pt) 2004-10-29
GT200000123A (es) 2000-08-01
ZA200200215B (en) 2002-09-25
SK285650B6 (sk) 2007-05-03
PL353405A1 (en) 2003-11-17
AU6159600A (en) 2001-03-05
HUP0203619A3 (en) 2003-12-29
US6548079B1 (en) 2003-04-15
UY26269A1 (es) 2001-03-16
HU229571B1 (en) 2014-02-28
BR0013010A (pt) 2002-04-30
CA2378424A1 (en) 2001-02-15
HK1049615A1 (en) 2003-05-23
NZ516969A (en) 2004-03-26
CZ2002458A3 (cs) 2002-06-12
NO20020526L (no) 2002-02-01
KR20020022794A (ko) 2002-03-27
EE200200060A (et) 2003-04-15
CN1368891A (zh) 2002-09-11
CA2378424C (en) 2009-02-17
ATE270104T1 (de) 2004-07-15
RU2260429C2 (ru) 2005-09-20
WO2001010465A1 (de) 2001-02-15
BRPI0013010B8 (pt) 2021-05-25
MY125356A (en) 2006-07-31
ES2223549T3 (es) 2005-03-01
DE50006974D1 (de) 2004-08-05
DE19937116A1 (de) 2001-02-08
NO20020526D0 (no) 2002-02-01
HN2000000115A (es) 2001-02-02
BR0013010B1 (pt) 2013-12-10
CO5190677A1 (es) 2002-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2260429C9 (ru) Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль
EP1439830B1 (en) Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
US6727286B2 (en) Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
JPWO2002051411A1 (ja) ファモチジン注射液
US20040132823A1 (en) Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
CA2416600A1 (en) Freeze-dried preparation of n-¬o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl|glycine monosodium salt tetrahydrate and a process for the maufacture thereof
EP1646393A1 (en) A stable clozapine suspension formulation
KR0156929B1 (ko) 안정화된수용성펜타미딘염수용액
AU2008256949B2 (en) Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
WO2005014009A1 (ja) グリチルリチン高濃度製剤
JP2000219628A (ja) アラトロフロキサシンの予め混合した注射用組成物
JP2946015B2 (ja) 安定な抗ウィルス点滴用注射剤
HK1068782B (en) Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
MXPA94003569A (en) Stable quinolone and naphthyridine premix formulations

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
HK4A Changes in a published invention
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130806