HK1049615B - 莫西沙星/氯化钠制剂 - Google Patents

Description

莫西沙星/氯化钠制剂

本发明涉及含有莫西沙星(Moxifloxacin)盐酸盐和氯化钠的水制剂、用作药物的所述制剂和所述制剂在生产用于预防或治疗人或动物细菌感染的药物中的应用。

莫西沙星(INN-国际非专利药名称)为具有下列结构式的喹诺酮甲酸类抗生素类药物：

1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸

其为非常有效的抗感染剂，首次记载于EP-A-0350733中。然而，EP-A-0350733并没有记载任何适合于胃肠外给药的药物制剂。然而，对于哪些重症监护患者的治疗，由于不能口服给药，因此需要能进行胃肠外给药的输注液。

对于可接受的输注溶液剂来说，必需将其渗透性调节至机体生理水平(Sucker/Fuchs/Speiser；Pharmazeutische Technologie)。如果渗透压相对较高或较低，经出现红细胞损害和/或组织刺激。渗透压相对较低的渗透溶液的静脉注射将引起溶血作用，而渗透压相对高的较大量溶液给药后导致质壁分离。低渗透压溶液含有的溶解分子或离子比血液或组织流体中含有的分子或离子更少。在此情况下，必需加入等渗剂(Isotonisierungsmitteln)进行等渗调节(Bauer/Frmming/Führer；Pharmazeutische Technologie)。270-350mOsmol/kg的渗透压被认为是合适的。

市售等渗溶液为例如5％浓度的葡萄糖溶液或0.9％浓度的氯化钠溶液。

EP-A-0534860记载了含有单羧基-多羟基酸(例如抗坏血酸)或其内酯和葡萄糖或甘油作为等渗剂的喹诺酮甲酸抗生素司氟沙星制剂。该发明在于通过单羧基-多羟基酸提高司氟沙星的溶解性以获得合适浓度的、可接受的等渗或高渗制剂。

US-A-5,563,149记载了吡啶酮甲酸和其酯和其盐作为抗生素的水溶液制剂作为现用溶液用于注射或输注或作为用于注射或输注的浓制剂。没有给出等渗剂的细节或制剂的渗透压。该发明的目的是改善所述吡啶酮甲酸的溶解度。

EP-A-0507851记载了含有喹诺酮甲酸/金属离子酸络合物的制剂。业已发现：当加入镁、钙、锰、锌、镉、铝、铈或铁离子形式的多价金属时，活性化合物的溶解性增加，这是因为在中性pH条件下形成络合物的结果。这样的制剂在理化特性上是稳定的，即使在用于调节渗透压的葡萄糖存在下也是如此，另外由于其pH值呈中性，其耐受性更好些。

US 5,811,130记载了含有达氟沙星的金属离子络合物，其中特别把镁离子和锌离子用于络合制剂，其结果使达氟沙星溶解度大大增加。其中记载了用于皮下注射的高浓度活性化合物制剂，只有通过提高金属离子/活性化合物的络合物在水中的溶解度才能达到目的。

另外，US 5,084,276教导了喹诺酮甲酸化合物/金属离子络合物的应用，例如用镁、钙、锰、锌、镉、铁(II)和铁(III)或铈(IV)离子与活性化合物替马沙星、toxyfloxacin或培氟沙星形成络合物，其中把该活性化合物络合物与降低静脉刺激性的赋形剂一起应用。所述用于胃肠外输注的制剂用葡萄糖进行等渗调节。

在莫西沙星的开发期间，令人惊奇地发现：通过加入5％市售葡萄糖或其它糖或糖醇，例如2.5％的甘油进行等渗调节，可以得到莫西沙星的不稳定溶液。这种不稳定性表现在溶液中出现亚可视(subvisual)颗粒，其数量超过了药典(参见USP XXIII，BP93)允许的范围。在储存期间，形成棕色无定形颗粒，这种情况常常仅在40℃储存4-8周后发生，继续储存时，其数量进一步增加。在室温或冰箱储存期间，这些颗粒形成较慢。我们发现：颗粒形成的原因是因为莫西沙星和/或其盐、离子和糖或糖醇，例如甘油的三重作用引起的。这种发现是出人意外地，因为：在喹诺酮甲酸的胃肠外制剂中，尚不知道有类似现象，特别是在EP0507851、US 5,811,130和US5,084,276中，把多价金属离子与喹诺酮甲酸之间的相互作用用于增加稳定性和溶解性。例如，抗生素环丙沙星能够容许高得多浓度的铁。

由于元素铁是无所不在的，其特别存在于原料葡萄糖中，其中其可能被络合物形式所束缚，这样的制剂无论从分析和质量保证方面均只能以高代价制备。另外，在生产车间中应用钢设备也是存在问题的，只有特殊的钢和特殊材料才被允许与该溶液接触。再次，原则上，这样的溶液需要非常缺铁的活性化合物质量，其制备成本非常高。对于莫西沙星来说，铁含量高于20ppb的溶液显示随时间而显著增加的颗粒含量，这样在制备后，在所需要稳定期期间不能维持该制剂所需要的药物质量。而且，在各种临床应用领域，用葡萄糖对制剂进行等渗调节有许多缺点，因为这样可能意味着患者在能量平衡方面增加了压力，并且需要特别注意，对于糖尿病的治疗就更是这样。

对于喹诺酮甲酸盐酸盐的胃肠外水制剂来说，由于其在氯化钠存在下溶解性低，通常存在的一个问题就是以可接受的输注体积给药该组合物。除了上述通过形成金属络合物增加溶解性的可能外，还研究了形成盐的各种可能性。

因此，EP-A-0219784记载了含生理可接受的酸的环丙沙星输注液。还记载了含有75mg环丙沙星/500ml(0.015％w/v)、0.203ml 1M盐酸/500ml(相当于摩尔比为1.0-0.9的环丙沙星/盐酸)和作为等渗调节剂的4.5g氯化钠/500ml(0.9％)的制剂。这种活性化合物浓度大约相当于室温下活性化合物在该制剂中的饱和溶解度。在盐酸和等渗量氯化钠的存在下，由于环丙沙星及其盐酸盐溶解度低，不可能实现更高浓度的环丙沙星。环丙沙星的通常剂量为100-400mg/剂量，2-3次/天，这样每天约1.3-8升的输注体积是不能接受的。由于所述剂量所要求的输注量非常大，因此优选应用溶解性更好的环丙沙星乳酸盐的水制剂。

起初，我们惊奇地发现：用氯化钠等渗调节的莫西沙星盐酸盐药物制剂对铁离子不敏感。然而，在氯化钠存在下盐酸盐形式的活性化合物莫西沙星的溶解性太差，以致于当沉淀形成后，暂时放弃了开发这样的制剂的最初努力。然而，令人惊奇地发现：如果应用窄浓度范围的活性化合物和等渗调节剂，用氯化钠进行等渗调节可以制备得到可接受的莫西沙星盐酸盐制剂。

因此，本发明提供含有0.04％-0.4％莫西沙星盐酸盐(基于莫西沙星)和0.4％-0.9％(w/v)氯化钠的水制剂。

水制剂指制剂组份存在于水中。

术语“％(w/v)”指每100毫升体积中重量单位为克的数量，即g/100ml。

在本发明的水制剂中，莫西沙星盐酸盐(基于莫西沙星)的含量优选0.08％-0.32％(w/v)、更优选0.1％(w/v)-0.2％(w/v)。特别优选含有约0.16％(w/v)莫西沙星盐酸盐(基于莫西沙星)、相当于400mg/250ml的制剂。

本发明的水制剂含有0.4％-0.9％(w/v)的氯化钠、优选0.5％-0.9％(w/v)的氯化钠、特别优选0.7％-0.9％(w/v)的氯化钠，非常特别优选的氯化钠含量约0.8％(w/v)。

对于剂量范围是100mg-1000mg、活性化合物浓度为0.04％-0.4％(w/v)的莫西沙星盐酸盐来说，可以通过加入0.4％-0.9％氯化钠把渗透压调节至生理水平。为此目的，必需考虑到活性化合物在5℃温度下和不同氯化钠浓度下的饱和溶解度，从而确定本发明活性化合物与氯化钠的最佳比例。必需不能超过活性化合物在等渗调节所需含量的氯化钠存在下在5℃温度下所测定的饱和溶解度，这样将确保即使在短期冷藏期间，活性化合物不至于超过饱和溶解度而沉淀。

对于活性化合物浓度高于约0.2％(w/v)莫西沙星盐酸盐的溶液来说，不可能用氯化钠进行等渗调节来制备最佳的等渗溶液，这是因为该物质的溶解度太低的缘故。然而，在静脉给药的溶液中，输注溶液迅速地被血液毫无困难地稀释，因此可以通过最好的可能方式把渗透压足以调节至生理水平。通过合适地调节输注速率，可以保证这些溶液最佳地被忍受(Lit.Sucker/Fuchs/Speiser，“PharmazeutischeTechnologie”，Thieme Verlag 1991，p.460以下)。

等渗溶液是一种渗透压为约270-330mOsmol的溶液。其相当于浓度为约0.8％-0.9％(w/v)的氯化钠溶液。相反，莫西沙星盐酸盐几乎对渗透压没有任何贡献。现令人惊奇地发现：在该氯化钠浓度的存在下，莫西沙星盐酸盐以足够量溶解，并且溶液稳定，因此，这样的制剂适合用作胃肠外给药制剂。

表1：在5℃温度和氯化钠存在下，莫西沙星盐酸盐的溶解度

NaCl％(w/v)	0	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	0.6	0.7	0.8	0.9
											莫西沙星盐酸盐溶解度％(w/v)	1.8	1.1	0.7	0.5	0.4	0.3	0.2	0.2	0.2	0.1

特别优选的剂量为200mg-800mg莫西沙星，相当于浓度为0.08％-0.32％(w/v)的莫西沙星。用0.9％-0.4％(w/v)的氯化钠调节渗透压。非常特别优选剂量为400mg莫西沙星、形式为约0.16％(w/v)浓度的莫西沙星的溶液。此时用约0.8％(w/v)的氯化钠调节渗透压。

另外，业已发现：如果以常规方式把活性化合物莫西沙星盐酸盐加入并溶解于首先形成的氯化钠水溶液中，那么制备这样的含有氯化钠的莫西沙星溶液需要相当长的时间。这样需要若干小时的搅拌时间以使制剂溶液澄清以及避免在随后的经过滤分离出活性化合物的步骤中活性化合物的损失。如果把活性化合物首先溶解于水中，然后再加入氯化钠，可以在数分钟内制备该溶液，从而能够使工业规模的生产更有效。

因此，本发明提供制备本发明水制剂的方法，其中首先把莫西沙星盐酸盐溶解于水中，然后把氯化钠加入并溶解于其中。

有利地，莫西沙星盐酸盐水制剂制备如下：应用含有氯化钠的水溶液稀释含有浓度高于0.4％(w/v)-2.4％(w/v)的莫西沙星盐酸盐的莫西沙星盐酸盐水溶液，将其稀释至本发明的莫西沙星盐酸盐浓度。

因此，本发明还提供莫西沙星盐酸盐水溶液在生产胃肠外给药的药物中的应用，在所述莫西沙星盐酸盐溶液中，莫西沙星盐酸盐(基于莫西沙星的量)的浓度高于0.4％(w/v)-2.4％(w/v)(下文中有时称为活性化合物浓度)；本发明还提供一种组合制剂，该制剂含有：莫西沙星盐酸盐浓度(基于莫西沙星的量)高于0.4％(w/v)-2.4％(w/v)的莫西沙星盐酸盐水溶液和含氯化钠的水溶液，这两种溶液相互独立地存在，其中有利地通过医师或护士用所附的含氯化钠水溶液与所述浓莫西沙星盐酸盐水溶液相混合。

所述浓莫西沙星盐酸盐水溶液含有0.4％(w/v)-2.4％(w/v)的莫西沙星盐酸盐(基于莫西沙星的量)。该水溶液的最大浓度由其大约2.4％(w/v)的饱和溶解度所限定。该活性化合物浓溶液含有优选1.0-2.0％(w/v)的莫西沙星盐酸盐(基于莫西沙星的量)、特别优选2.0％(w/v)的莫西沙星盐酸盐(基于莫西沙星的量)。将该活性化合物浓溶液填充到合适的容器中，以合适的方式消毒。所述容器可以是玻璃容器或塑料容器。该容器材料可以含有以特定方式保护含量的物质，例如保护免受光破坏或保护免受氧气破坏。

通过与含氯化钠的溶液混合，该活性化合物浓溶液被稀释至本发明水制剂所用的莫西沙星浓度。如果合适，稀释活性化合物浓溶液的溶液除了含有氯化钠外，还含有其它钠盐、钾盐、钙盐和镁盐等，例如它们的氯化物、碳酸盐、硫酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐和胃肠外给药领域所应用的其它常规辅料，只要能保证形成均匀的输注液即可。为了稀释活性化合物浓溶液，还可以应用常规的市售载体输注溶液。

有利地，本发明水制剂用作胃肠外给药药物，特别是用作治疗或预防细菌感染的药物。胃肠外给药包括例如：静脉内、动脉内、皮下、肌肉内和腹膜内给药。其中静脉内给药是最主要的给药途径。合适的剂量为400mg活性化合物(基于内铵盐(betaine)形式)，每天静脉内输注1次。每天给药的输注体积应该不超过200-250ml。在400mg活性化合物的含量下，得到活性化合物的浓度约0.16％(w/v)、相当于400mg/250ml。

除了含有本发明所用的成分外，本发明的药物水制剂还含有胃肠外给药剂型领域常规应用的其它辅料，例如用于调节pH的酸和碱，和常规防腐剂和抗氧化剂。

非常令人惊奇地发现：即使本发明的莫西沙星制剂在低温下储存数星期出现活性化合物沉淀后，只要把其简单温热至室温，就可以恢复成不含颗粒的澄清溶液。没有观察到真正成形的沉淀，即没有稳定的粗结晶结构形成，以致于可以认为本发明的制剂是稳定的，并且具有上市安全性。

另外，对于生产厂家来说，完全可以应用通常制药质量的钢铁材料结构。这是因为：与含有糖或糖醇的莫西沙星制剂相比，本发明的制剂出人意外地在铁的存在下非常稳定。下面实验部分记载了故意把铁离子加入到溶液中的实验，该实验表明：即使浓度为1ppm的铁，即葡萄糖制剂中可允许限量的50倍，也没有颗粒的形成。因此，由于本发明制剂的稳定性，以及其制备方式简单，本发明制剂非常适合用作胃肠外给药制剂。

下面的实施例将更为详细地举例说明本发明。

实施例

对比实施例1：

等渗莫西沙星制剂，0.2％(w/v)(400mg/200ml)，用5％葡萄糖调节渗透压。

莫西沙星盐酸盐  0.2％(w/v)*

葡萄糖一水合物  5.0％(w/v)

注射用水        94.8％(w/v)

*基于内铵盐形式莫西沙星的量。

首先把水加入到符合制药要求的不锈钢反应容器中，然后在搅拌下把莫西沙星盐酸盐溶解于其中。把葡萄糖(商业级，约380ppm铁)加入到该活性化合物溶液中，使其溶解。将该混合物通过0.2μm无菌滤器过滤，然后按每份200ml的量装入到输注瓶中，封闭后在121℃的高压釜中消毒20分钟。最终的溶液含有约25ppb的铁。

在40℃下储存后，所制备的产品颗粒含量特性如下：

储存条件	≥25μm/ml的颗粒(最大限制值2/ml；USP XXIII)
					Lot A	Lot B	Lot C
开始的检测	0.6/ml	0.6/ml	0.7/ml
				40℃下储存4周后	5.6/ml	4.2/ml	4.3/ml

该产品不稳定，在40℃下储存4周后，颗粒增加超过可以允许的范围，因此不符合药典的要求。

对比实施例2：

莫西沙星制剂0.4％(w/v)(400mg/100ml)，用0.3％氯化钠调节渗透压。

莫西沙星盐酸盐  0.4％(w/v)*

氯化钠          0.3％(w/v)

注射用水         99.3％(w/v)

*基于内铵盐形式莫西沙星的量。

首先把水加入到不锈钢反应容器中，然后在搅拌下把莫西沙星盐酸盐溶解于其中。把氯化钠加入到该活性化合物溶液中，使其溶解。将该混合物通过0.2μm无菌滤器过滤，然后按每份100ml的量装入到输注瓶中，封闭后在121℃的高压釜中加热消毒20分钟。

该溶液渗透压约为100mOsmol/kg，因此是低渗溶液，该胃肠外溶液以常规速率给药时将导致溶血和疼痛。

实施例1：

莫西沙星制剂，0.16％(w/v)(400mg/250ml)

莫西沙星盐酸盐    0.16％(w/v)*

氯化钠            0.8％(w/v)

注射用水          99.04％(w/v)

渗透压：281mOsmol/kg

*基于内铵盐形式莫西沙星的量。

首先把水加入到玻璃反应容器中，然后在搅拌下把莫西沙星盐酸盐溶解于其中。把氯化钠加入到该活性化合物溶液中，使其溶解。把氯化铁(III)溶液加入到该混合物中。将该混合物通过0.2μm无菌滤器过滤，然后按每份250ml的量装入到输注瓶中，封闭后在121℃的高压釜中加热消毒20分钟。

在40℃下储存后，所制备的产品颗粒特性如下：

溶液的铁含量540ppb

储存条件	≥25μm/ml的颗粒(最大限制值2/ml；USPXXIII)
		开始的检测	0.00
40℃下储存4周后	0.13
		40℃下储存8周后	0.17
25℃下储存8周后	0.00

发现该溶液储存稳定，并且对铁离子不敏感。

溶液的铁含量小于10ppb

储存条件	≥25μm/ml的颗粒(最大限制值2/ml；USP XXIII)
		开始的检测	0.07
40℃下储存12周后	0.19
		25℃下储存78周后	0.07
30℃下储存78周后	0.15

发现该溶液储存稳定，并且对铁离子不敏感。

实施例2：

莫西沙星制剂，0.1％(w/v)(100mg/100ml)

莫西沙星盐酸盐    0.1％(w/v)*

氯化钠            0.9％(w/v)

注射用水          99.0％(w/v)

渗透压：313mOsmol/kg

*基于内铵盐形式莫西沙星的量。

首先把水加入到符合制药要求的不锈钢反应容器中，然后在搅拌下把莫西沙星盐酸盐溶解于其中。把氯化钠加入到该活性化合物溶液中，使其溶解。将该混合物通过0.2μm无菌滤器过滤，然后按每份100ml的量装入到输注瓶中，封闭后在121℃的高压釜中加热消毒20分钟。

在40℃下储存后，所制备的产品颗粒含量如下：

储存条件	≥25μm/ml的颗粒(最大限制值2/ml；USP XXIII)
		开始的检测	0.03
40℃下储存4周后	0.05
		25℃下储存95周后	0.16
25℃下储存156周后	0.43

发现该溶液储存稳定，并且对于正常生产单位中应用符合制药要求的钢容器制备不敏感。

实施例3：

莫西沙星制剂，0.04％(w/v)(40mg/100ml)

莫西沙星盐酸盐    0.04％(w/v)*

氯化钠            0.9％(w/v)

注射用水加至100ml

渗透压：310mOsmol/kg

*基于内铵盐形式莫西沙星的量。

实施例4：

莫西沙星制剂，0.08％(w/v)(80mg/100ml)

莫西沙星盐酸盐    0.08％(w/v)*

氯化钠            0.9％(w/v)

注射用水加至100ml

渗透压：312mOsmol/kg

*基于内铵盐形式莫西沙星的量。

实施例5：

莫西沙星制剂，0.2％(w/v)(200mg/100ml)

莫西沙星盐酸盐    0.2％(w/v)*

氯化钠            0.8％(w/v)

注射用水加至100ml

渗透压：283mOsmol/kg

*基于内铵盐形式莫西沙星的量。

实施例6：

莫西沙星制剂，0.3％(w/v)(300mg/100ml)

莫西沙星盐酸盐        0.3％(w/v)*

氯化钠                0.5％(w/v)

注射用水加至100ml

渗透压：186mOsmol/kg

*基于内铵盐形式莫西沙星的量。

实施例7：

莫西沙星制剂，0.4％(w/v)(400mg/100ml)

莫西沙星盐酸盐0.4％(w/v)*

氯化钠0.4％(w/v)

注射用水加至100ml

渗透压：155mOsmol/kg

*基于内铵盐形式莫西沙星的量。

实施例8：

输注浓缩液，2％(w/v)(400mg/20ml)

莫西沙星盐酸盐400mg(以内铵盐形式计算)

注射用水加至20ml

首先把水加入到符合制药要求的不锈钢混合容器中，然后在搅拌下把莫西沙星盐酸盐溶解于其中。将该溶液用0.2μm滤器过滤，然后按照每份20ml装入到玻璃注射瓶中，封闭并消毒。

应用时，用注射器取出注射瓶中的内容物(20ml，含400mg莫西沙星)，在无菌条件下将其加入到230ml市售0.9％氯化钠溶液中，混合。得到浓度为400mg/250ml(相当于0.16％w/v)的输注用等渗溶液。渗透压为315mOsmol/kg。

Claims (10)

1、用作药物的水制剂，其含有基于莫西沙星的量为0.04％-0.4％重量/体积的莫西沙星盐酸盐和0.4％-0.9％重量/体积的氯化钠。

2、权利要求1的水制剂，其含有基于莫西沙星的量为0.08％-0.32％重量/体积的莫西沙星盐酸盐。

3、权利要求1的水制剂，其含有基于莫西沙星的量为0.1％-0.2％重量/体积的莫西沙星盐酸盐。

4、权利要求1、2或3的水制剂，其含有0.5％-0.9％重量/体积的氯化钠。

5、权利要求1、2或3的水制剂，其含有0.7％-0.9％重量/体积的氯化钠。

6、制备权利要求1的莫西沙星盐酸盐水制剂的方法，其中首先制备莫西沙星盐酸盐的水溶液，然后把氯化钠加入到其中，并使其溶解。

7、制备权利要求1的莫西沙星盐酸盐水制剂的方法，其特征在于：把基于莫西沙星的量的莫西沙星盐酸盐浓度为从大于0.4％重量/体积至2.4％重量/体积的莫西沙星盐酸盐水溶液与含有氯化钠的水溶液相混合。

8、莫西沙星盐酸盐水溶液在生产用于胃肠外给药的药物中的应用，所述水溶液中的莫西沙星盐酸盐浓度，基于莫西沙星的量，为从大于0.4％重量/体积至2.4％重量/体积，其中把所述莫西沙星盐酸盐水溶液与含有氯化钠的水溶液相混合，形成权利要求1的水制剂。

9、用于制备权利要求1的水制剂的组合制剂，其包括相互独立的莫西沙星盐酸盐水溶液和含有氯化钠的水溶液，其中在莫西沙星盐酸盐水溶液中，莫西沙星盐酸盐浓度，基于莫西沙星的量，为从大于0.4％重量/体积至2.4％重量/体积。

10、权利要求1所述的制剂在生产用于预防或治疗人或动物细菌感染的药物中的应用。