RU2139085C1 - Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения - Google Patents
Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2139085C1 RU2139085C1 RU98111342/14A RU98111342A RU2139085C1 RU 2139085 C1 RU2139085 C1 RU 2139085C1 RU 98111342/14 A RU98111342/14 A RU 98111342/14A RU 98111342 A RU98111342 A RU 98111342A RU 2139085 C1 RU2139085 C1 RU 2139085C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dipeptide
- lys
- glu
- drug
- reparative processes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims description 9
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 68
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000014306 Trophic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 11
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 38
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 25
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 6
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 238000012753 partial hepatectomy Methods 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 102000009339 Proliferating Cell Nuclear Antigen Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012752 Hepatectomy Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 2
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101150008755 PCNA gene Proteins 0.000 description 2
- 206010037569 Purulent discharge Diseases 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N (2s)-2-amino-4-benzylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 208000020584 Polyploidy Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H bis[[2-(5-hydroxy-4,7-dioxo-1,3,2$l^{2}-dioxaplumbepan-5-yl)acetyl]oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004966 intestinal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000008752 local inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001850 polyploid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000001050 sialadenitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
Abstract
Использование в медицине для стимуляции репаративных процессов. Сущность изобретения: применение в качестве препарата, обладающего способностью стимулировать репаративные процессы, дипептида L-Lys-L-Glu. Предлагается лекарственное средство, способное стимулировать регенерацию, содержащее фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество дипептида в качестве активного начала, представляющего собой соединение формулы L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L-Glu) или его химические модификации в виде солей и других производных. Лекарственное средство предлагается для парентерального, интраназального, перорального и местного применения. Согласно изобретению способ стимуляции регенерации включает профилактическое и/или лечебное введение субъекту, нуждающемуся в этом, лекарственного средства в дозах 0,01-100 мкг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта. Технический результат: получено средство пептидной природы, обладающее способностью стимулировать репаративные процессы. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 ил., 5 табл.
Description
Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственным средствам, содержащим пептиды и композиции на их основе, которые могут найти профилактическое и/или лечебное применение в медицине в качестве стимуляторов регенерации тканей при гнойно-воспалительных заболеваниях и послеоперационных осложнениях, трофических нарушениях, заболеваниях и поражениях кожи и слизистых оболочек, последствиях воздействия радиационных, термических и химических факторов, сопровождающихся нарушением репаративных процессов.
Изобретение касается применения дипептида L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L-Glu) в качестве средства, стимулирующего репаративные процессы у субъектов, нуждающихся в этом.
Среди наиболее близких аналогов по применению известна группа препаратов, стимулирующих метаболические процессы: производные пиримидина (метилурацил, пентоксил) и биогенные препараты (актовегин, солкосерил) (1).
Недостатком метилурацила является то, что при применении препарата возможны аллергические кожные реакции (уртикарная сыпь), иногда головная боль, головокружение. Пентоксил при приеме внутрь в связи с раздражающим действием может вызывать диспептические явления. Недостатком применения актовегина и солкосерила является малый выход из препарата активных веществ, большая продолжительность лечения, ограничения применения в зависимости от стадий раневого процесса и низкая эффективность при лечении гнойных ран. Эти препараты оказывают преимущественно стимулирующее действие на лейкопоэз.
Известен дипептид L-Lys-L-Glu, используемый в качестве компонента для пептидного синтеза (2).
Известно, что дипептид L-Lys-L-Glu обладает иммуномодулирующей активностью (3). Однако известная активность указанного дипептида характеризует только направленность его иммунобиологического действия, что не является очевидным и взаимосвязанным проявлением свойств дипептида стимулировать репаративные процессы, и не определяет конкретные показания для его клинического применения. Приведенные ниже примеры стимулирующего действия дипептида L-Lys-L-Glu на репаративные процессы объективно подтверждают отсутствие взаимосвязи между известным свойством и заявляемым.
Заявляемое изобретение направлено на решение задачи получения средства пептидной природы, обладающего способностью стимулировать репаративные процессы.
Задача решена путем применения в качестве средства, обладающего способностью стимулировать репаративные процессы, дипептида со следующей аминокислотной последовательностью: L-Lys-L-Glu.
Дипептид получают классическим методом пептидного синтеза в растворе (4).
Ранее неизвестное свойство дипептида L-Lys-L-Glu стимулировать репаративные процессы выявлено при его экспериментальном изучении.
Согласно изобретению предлагается лекарственное средство, способное стимулировать регенерацию, которое содержит фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество дипептида в качестве активного начала, представляющего собой соединение формулы L-лизил-L-глутaминoвaя кислота (L-Lys-L- Glu) или его химические модификации (например, в виде солей и других производных).
Понятие "лекарственное средство", используемое в данной заявке, подразумевает использование любой лекарственной формы, содержащей различные фармацевтические производные дипептида, которые обладают терапевтическим эффектом для лечения заболеваний, при которых необходима стимуляция регенерации тканей.
Понятие "эффективное количество", используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества активного начала, которое в соответствии с его количественными показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной препаративной форме.
Для получения фармацевтических композиций, отвечающих изобретению, предлагаемый дипептид или его фармацевтически приемлемые производные смешиваются как активный ингредиент с фармацевтическим носителем согласно принятым в фармацевтике способам компаундирования.
Носитель может иметь различные формы, которые зависят от лекарственной формы препарата, желаемой для введения в организм, например, парентерального, интраназального, перорального или местного (например, в виде аппликаций, мази).
При изготовлении композиций в предпочтительной дозированной форме для перорального или местного применения могут использоваться любые известные фармацевтические компоненты.
Для парентерального (интраназального) введения носитель обычно включает стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, способствующие стабильности, или для сохранения стерильности.
Согласно изобретению дипептид активен при введении его в дозах 0,01-100 мкг/кг массы тела, хотя могут быть использованы и более низкие (высокие) дозы в зависимости от степени тяжести и характера течения заболевания.
Заявляемое лекарственное средство предлагается для парентерального, интраназального, перорального и местного применения.
Изобретение охватывает способ стимуляции процессов регенерации у человека или животного, нуждающихся в такой стимуляции, а также охватывает фармацевтические композиции для осуществления этого способа. Согласно изобретению способ стимуляции процессов регенерации путем введения лекарственного средства, содержащего в качестве активного начала дипептид формулы L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L- Glu) или его химические модификации в виде солей и других производных, проявляется в активации клеточного метаболизма и регулирующем влиянии на процессы пролиферации и дифференцировки клеток различных тканей. Способ включает профилактическое или лечебное введение субъекту, нуждающемуся в этом, заявляемого лекарственного средства в дозах 0,01 - 100 мкг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта - 10-40 дней в зависимости от характера течения и тяжести заболевания.
Изобретение охватывает профилактику и/или лечение заболеваний, при которых необходима стимуляция регенерации тканей: гнойно-воспалительные заболевания и послеоперационные осложнения, трофические нарушения, заболевания и поражения кожи и слизистых оболочек, последствия воздействия радиационных, термических и химических факторов, сопровождающиеся нарушением репаративных процессов.
Изобретение иллюстрируется примером синтеза дипептида формулы L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L-Glu) (пример 1), примерами испытания токсичности и биологической активности дипептида (примеры 2, 3, 4, 5) и примерами результатов клинического применения дипептида, демонстрирующими его фармакологические свойства и подтверждающими возможность достижения лечебного эффекта (примеры 6, 7, 8).
Пример 1. Синтез дипептида L-Lys-L-Glu.
1. Nα,Nε - дибензилоксикарбониллизил - γ - бензилглутаминовая кислота [I]. 0,154 г (0,65 ммоль) γ - бензилглутаминовой кислоты суспензируют в 3 мл диметилформамида, при перемешивании добавляют 0,091 мл (0,65 ммоль) триэтиламина, затем 0,300 г (0,59 ммоль) N-оксисукцинимидного эфира Nα,Nε - дибензилоксикарбониллизина. Реакционную смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре. После этого растворитель упаривают в вакууме при 40oC, к остатку добавляют 10 мл 1н H2SO4 и дважды экстрагируют продукт этилацетатом (30х2). Органический слой промывают 1н H2SO4, водой до нейтральной реакции, сушат над Na2SO4. Отгонку растворителя проводят в вакууме при 40oC, остаток растворяют в 1-2 мл этилацетата и высаживают продукт гексаном. Затем перекристаллизируют в системе этилацетат/гексан. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме над P2O5. Выход 0,330 г (88%). Коэффициент удерживания Rf = 0,81 (бензол: ацетон 1:1, силуфол).
2. L-Лизил-L-Глутаминовая кислота.
Защищенный дипептид [I] 0,330 г растворяют в 10 мг метанола, добавляют 3 мл воды и гидрируют над палладием на угле. Контроль по тонкослойной хроматографии. По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают, остаток растворяют в минимальном количестве воды и высаживают метанолом. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом, сушат в вакууме над P2O5. Выход 0,110 г (85%). Т пл. 194 - 196oC. [α] = + 20,0o (с = 3,0; H2O). Rf = 0,54 (ацетонитрил: вода 1:3, "Merk"). Электрофорез: EGly = 1,96; EHis= 0,98 (1400 Вт, 45 мин, 2% уксусная кислота, "Watmann ЗММ".
Пример 2. Изучение токсичности дипептида L-Lys-L-Glu.
Изучение общетоксического действия дипептида L-Lys-L-Glu проводилось в соответствии с "Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)", утвержденными Приказом Министерства медицинской промышленности СССР от 17.05.91 N 154 и введенными в действие с 1 января 1992 г.
Цель изучения состояла в определении переносимых токсических доз препарата, оценке степени и характера патологических изменений в различных органах и системах организма и выявлении зависимости токсических эффектов от дозы и длительности применения препарата.
Определение острой токсичности дипептида L-Lys-L-Glu проводили по методу Кербера. Исследование проведено на 66 белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г, содержавшихся на стандартном режиме и получавших стандартное питание в условиях вивария. Животные были разделены случайным распределением на 6 равных групп по 11 мышей в каждой. Препарат вводили животным однократно внутримышечно в объеме 0,25 мл в дозах 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг (в несколько тысяч раз превышающих терапевтическую дозу, рекомендуемую для клинического изучения). Животным контрольной группы в том же объеме вводился физиологический раствор.
В течение 72 часов и далее через 14 суток ни в одной группе животных гибели мышей не обнаружено. Не отмечено каких-либо изменений общего состояния, поведения, двигательной активности, волосяного и кожного покрова, физиологических отправлений животных.
Таким образом, дипептид L-Lys-L-Glu в дозах, превышающих терапевтическую, рекомендуемую для клинических испытаний, в несколько тысяч раз, не вызывает острых токсических реакций, что указывает на большую терапевтическую широту препарата.
Исследование подострой токсичности дипептида L-Lys-L-Glu проведено на 60 белых беспородных крысах массой 150-250 мг. Ежедневно однократно животным опытных групп вводили препарат внутримышечно в течение 90 дней в дозах 1 мкг/кг, 0,3 мг/кг, 3 мг/кг в 0,5 мл физиологического раствора. Животным контрольной группы вводили в том же объеме физиологический раствор.
На протяжении всего периода исследования животные находились под ежедневным наблюдением. Отмечали поведение животных, потребление корма и воды, состояние волосяного покрова и слизистых оболочек. Проводили еженедельное взвешивание животных. До введения препарата, на 30, 60 и 90 сутки после начала введения препарата у животных исследовали морфологический состав и свойства периферической крови. При завершении эксперимента исследовали биохимические и коагулологические показатели крови.
Хроническую токсичность дипептида L-Lys-L-Glu, полученного заявляемым способом, изучали при длительном введении его крысам массой 150-250 мг. Животным ежедневно вводили внутримышечно препарат в дозах 1 мкг/кг, 0,1 мг/кг, 1 мг/кг в 0,5 мл физиологического раствора в течение 6 месяцев. Отмечали поведение животных, потребление корма и воды, состояние волосяного покрова и слизистых оболочек. Взвешивание животных проводилось ежедневно в первые 3 месяца эксперимента, затем 1 раз в месяц. Через 3 месяца после начала введения и при завершении эксперимента проводили гематологические и биохимические исследования. Оценивали функции сердечно-сосудистой системы, печени, поджелудочной железы, почек и надпочечников. После окончания введения препарата часть животных подвергали патоморфологическому исследованию с целью оценки состояния различных отделов головного и спинного мозга, сердца, аорты, легких, печени, почек, органов эндокринной и иммунной систем.
При оценке общего состояния животных, морфологических и биохимических показателей периферической крови, морфологического состояния внутренних органов, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, функции печени и почек патологические изменения в организме не обнаружены.
Изучение подострой и хронической токсичности дипептида L-Lys-L-Glu свидетельствует об отсутствии побочных эффектов при длительном применении препарата в дозах, превышающих терапевтическую в 100-1000 раз.
Пример 3. Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на заживление гнойных резано-размозженных ран мягких тканей
Эффективность дипептида L-Lys-L-Glu оценивали на модели гнойной резано-размозженной раны мягких тканей бедра у 18 кроликов породы "Шиншилла" обоего пола массой тела от 2 до 3 кг. С этой целью у кроликов выбривали шерсть в области мягких тканей бедра и проводили разрез длиной 5 см и глубиной 2 см. Мягкие ткани (мышцы, подкожную клетчатку) раздавливали зажимом Кохера, инфицировали смесью возбудителя: Staphylococcus aureus, штамм 186. На кожу накладывали швы. Через 72 часа непрорезавшиеся швы снимали, проводили обработку ран 3%-ным раствором перекиси водорода.
Эффективность дипептида L-Lys-L-Glu оценивали на модели гнойной резано-размозженной раны мягких тканей бедра у 18 кроликов породы "Шиншилла" обоего пола массой тела от 2 до 3 кг. С этой целью у кроликов выбривали шерсть в области мягких тканей бедра и проводили разрез длиной 5 см и глубиной 2 см. Мягкие ткани (мышцы, подкожную клетчатку) раздавливали зажимом Кохера, инфицировали смесью возбудителя: Staphylococcus aureus, штамм 186. На кожу накладывали швы. Через 72 часа непрорезавшиеся швы снимали, проводили обработку ран 3%-ным раствором перекиси водорода.
Животным подопытной группы вводили ежедневно однократно внутримышечно дипептид L-Lys-L-Glu в дозе 1 мкг на инъекцию в течение 5 сут. Кроликам контрольной группы по аналогичной схеме вводили физиологический раствор. В процессе лечения проводили обработку ран с применением наружных антисептических средств.
При оценке эффективности дипептида L-Lys-L-Glu учитывали динамику регресса воспалительного процесса, сроки отторжения струпа и очищения ран от гнойно-некротических масс, появления грануляционной ткани в ране и начала краевой эпителизации. С целью определения объективных критериев течения раневого процесса на 6, 14, 21, 28 и 40 сутки анализировали показатели, отражающие полуколичественные характеристики отдельных клеточных элементов и структур образующейся грануляционной ткани, а также активность тканевых ферментов (5, 6, 7).
В результате исследования установлено, что во всех группах в первой фазе воспаления на 6 сутки в тканях отмечаются обширные некрозы, окруженные узким ободком грануляционной ткани с диффузно расположенными молодыми фибробластами и единичными гистиоцитами. В фазе пролиферации мелкие очаги некроза были окружены широким слоем грануляционной ткани, в которой было много сосудов и лимфоидных клеток. Число гистиоцитов нарастало, а макрофаги образовывали скопления в некротических зонах. Фибробласты вытянуты, с тонкими ядрами. Особенно выражены процессы активизации клеточных элементов были у животных подопытной группы (табл. 1 (табл. 1-5 см. в конце описания). В фазе рубцевания у этих животных отмечались очаги некроза, окруженные слоем грануляционной ткани со зрелыми фибробластами. Между фибробластами была прослойка коллагеновых волокон. В межуточном веществе вблизи зон некроза были сосредоточены преколлагеновые волокна, фибробласты, гистиоциты, что указывало на процесс рассасывания и замещения некротизированных тканей молодой грануляционной тканью.
Отличительной чертой реакции тканей на применение дипептида L-Lys-L-Glu являлась высокая активность кислой фосфатазы в гистиоцитах в фазу пролиферации (14 - 28 сутки). В незначительных очагах лейкоцитарной инфильтрации, а также в эндотелии сосудов наблюдалась высокая активность щелочной фосфатазы. В фазе рубцевания стабилизировалось на высоком уровне содержание кислой фосфазы в гистиоцитах, а щелочной фосфатазы - в лейкоцитах и сосудах (табл. 2).
Наблюдаемые изменения свидетельствуют об активизации процессов клеточного метаболизма в тканях, способствующей более быстрому очищению раневой поверхности от некротизированных тканей и эпителизации раны (табл. 3).
Пример 4. Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на компенсаторную регенерацию печени после частичной гепатэктомии
Исследование проведено на 26 белых беспородных крысах-самцах массой 150-200 г.
Исследование проведено на 26 белых беспородных крысах-самцах массой 150-200 г.
Животные были разделены на 3 группы: 1 группа - здоровые животные, 2 группа-контроль (крысы, которым была произведена частичная гепатэктомия с удалением 2/3 печени), 3 группа - прооперированные животные, которым затем вводили подкожно через 2 и 24 часа после операции по 0,1 мл дипептида L-Lys-L-Glu (по 0,1 мкг на крысу). В эти же сроки животным 1-й и 2-й групп вводили физиологический раствор в том же объеме. Удаленную во время операции печень фиксировали в формалине.
Прооперированные крысы были умерщвлены эфиром через 32 и 96 часов после операции. В это же время забивали и крыс контрольной группы. Печень крыс фиксировали в формалине. После окраски препаратов гематоксилин-эозином определяли митотический индекс в клетках печени, а также количество полиплоидных клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла (количество делящихся клеток).
Изучение митотической активности клеток регенерирующей печени через 32 часа после частичной гепатэктомии показало, что число митозов и клеток в S-фазе клеточного цикла становится в два раза больше, чем в печени здоровых животных. Эти отличия недостоверны в случае введения физиологического раствора, тогда как после инъекций дипептида L-Lys-L-Glu увеличение количества митозов, клеток, синтезирующих ДНК, и общей суммы делящихся клеток становится достоверным (табл. 4).
При изучении препаратов печени через 96 часов после гепатэктомии оказалось, что и у крыс, получавших физиологический раствор, и у крыс, получавших дипептид L-Lys-L-Glu, наблюдается значительное усиление митотической активности гепатоцитов. При сравнении данных подопытной (третьей) и контрольной (второй) групп выяснилось, что у крыс, которым вводили дипептид L-Lys-L-Glu, наблюдается количество митозов, в два раза большее, чем у крыс, получавших физиологический раствор. Количество клеток, находящихся в S-фазе митотического цикла, у крыс подопытной группы не отличалось достоверно от количества гепатоцитов в S-фазе в контрольной группе, хотя в целом количество делящихся клеток через 96 часов после гепатэктомии в регенерирующей печени крыс с введением дипептида L-Lys-L-Glu было на 75% больше, чем у крыс после введения физиологического раствора (табл. 4).
Таким образом, установлено, что при введении крысам дипептида L-Lys-L-Glu через 96 часов после частичной гепатэктомии наблюдается усиление митотической активности гепатоцитов, свидетельствующей об ускорении репаративных процессов в печени.
Пример 5. Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на регенерацию слизистой оболочки кишечника после радиационного повреждения.
Работа выполнена на 24 самцах белых крыс линии Вистар в возрасте 2-х месяцев, имеющих массу тела 90-100 г. Исследования проведены на трех группах животных: 1 группа - здоровые животные, 2 группа - контроль (облученные животные), 3 группа - введение дипептида L-Lys-L-Glu облученным животным.
Общее однократное гамма-облучение животных в дозе 6 Гр, вызывающее "синдром кишечной гибели", выполнено на кобальтовом аппарате ГУБ 20000 при мощности дозы 200 рад/мин.
Дипептид L-Lys- L-Glu вводили через 24 часа после облучения по 0.5 мкг в объеме 0,5 мл физиологического раствора внутрибрюшинно в течение 5 дней. Животные 1-й и 2-й групп получали физиологический раствор по той же схеме.
Изучение действия дипептида L-Lys-L-Glu у облученных животных выполнено на проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки.
Забой животных проведен под нембуталовым наркозом (50 мг/кг) на 8 сутки после облучения (начало периода репаративной регенерации). Кусочки кишки фиксировали в течение 24 ч по Карновскому для электронной микроскопии.
Ультраструктурные исследования проводили в электронном микроскопе JEM-100S (JEOL, Япония) на ультратонких срезах, приготовленных на ультрамикротоме LKB-7A (LKB, Швеция), контрастированных уранилацетатом и цитратом свинца.
Тучные клетки селективно окрашивали 1%-ным раствором толуидинового синего (Fluka) в 0,5 М HCl при pH 0,5 (8, 9).
Для изучения пролиферативной активности клеток использовали мышиные моноклональные антитела к пролиферирующему клеточному ядерному антигену (proliferating cell nuclear antigen - PCNA) при разведении 1:50 (клон PC 10, Calbiochem, США) и авидин-биотин-пероксидазный набор для выявления мышиных иммуноглобулинов (Vectastain, США).
Серотонин-позитивные клетки выявляли с помощью поликлональных кроличьих антител к серотонину (Ready-to-Use) и стрептавидин-биотин-пероксидазного набора (BioGenex, США). Для выявления металлотионеин-позитивных клеток (MTL-позитивных клеток) применяли кроличьи антитела к металлотионеинам (1:2000).
Иммуногистохимическое выявление антигенов на гистологических срезах выполнено согласно основным требованиям для иммунопероксидазных методов (10, 11).
Количественные исследования выполнены с помощью системы компьютерного анализа микроскопических иображений IMSTAR (Imstar, Франция) с применением прикладных компьютерных лицензионных программ Morphostar-2 и Colquant-2, согласно основным принципам стереологии в морфометрии (12, 13). Для каждого животного подсчет соответствующих структур проводили в 10 визуальных полях зрения по трем срезам исследуемого органа. Митотический индекс (Imit) и индекс пролиферирующей способности (Ipcna) клеток в двенадцатиперстной кишке определяли в 10-15 стандартных сечениях крипт с общим содержанием не менее 1000 ядер энтероцитов. Тестовая площадь для определения серотонин-позитивных клеток и тучных клеток составляла не менее 3 мм2. MTL-позитивные клетки подсчитывали в 100 криптах кишки.
При действии ионизирующего излучения на 8 сутки отмечается частичное, в ряде случаев почти полное восстановление ультраструктуры энтероцитов, однако продолжают встречаться гиперплазированные ("раздутые") митохондрии, отек эндоплазматического ретикулума, очаговая вакуолизация цитоплазмы. При этом эндокринные клетки выглядят к этому сроку практически неизмененными.
Количественные изменения в двенадцатиперстной кишке выживших на 8 сутки после общего гамма-облучения в дозе 6 Гр имеют следующие особенности: Ipcna в криптах кишечника возрастает до 46,5%, а митотический индекс - до 4,2% (табл. 5). Эти данные свидетельствуют, что восстановление эпителиального слоя слизистой у выживших животных протекает очень быстро, а пул стволовых клеток кишечного эпителия в этот период находится на стадии гиперрегенерации (фиг. 1а).
Гистологическое изучение препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, также указывает на то, что архитектоника эпителиальной выстилки начинает нормализоваться. Однако результаты компьютерного анализа показывают, что численная плотность энтерохромаффинных клеток (фиг. 2а) и MTL-позитивных клеток (фиг. 3а) еще не достигает уровня показателей у здоровых животных.
Содержание тучных клеток в собственной пластинке слизистой у облученных животных снижено почти в 10 раз (фиг. 4а), что свидетельствует о крайне высокой радиочувствительности мукозного типа тучных клеток к действию ионизирующего излучения и очень медленном восстановлении их количества даже при воздействии сублетальных доз.
При введении дипептида L-Lys-L-Glu следует отметить выраженную активизацию структур эндоплазматического ретикулума и пластинчатого комплекса в эндокринных клетках кишечника, что может свидетельствовать о его стимулирующем влиянии на процессы синтеза и секреции гормонов.
Согласно результатам морфометрического анализа, в криптах кишечника облученных животных после инъекций дипептида L-Lys-L-Glu отмечается существенная активизация восстановительных процессов (фиг. 1б). Индекс PCNA достигает 49,8%, а митотический индекс увеличивается до 4,7% (табл. 5). Количественная плотность энтерохромаффинных клеток практически достигает уровня значений у здоровых животных. Прослеживается тенденция к увеличению числа и интенсивности иммуноокрашивания MTL-позитивных клеток в основании крипт (фиг. 3б).
Применение дипептида L-Lys-L-Glu усиливает пролиферативный потенциал стволовых клеток кишечника и способствует морфофункциональной регенерации слизистой оболочки кишечника после общего однократного гамма-облучения в дозе 6 Гр.
Таким образом, в результате экспериментального изучения установлено, что дипептид L-Lys-L-Glu не обладает токсичностью, активизирует метаболические процессы и пролиферативную активность клеток различных тканей, способствуя их регенерации.
Выявленные в результате экспериментального доклинического исследования свойства дипептида L-Lys-L-Glu позволяют считать показанным его профилактическое и/или лечебное применение в качестве стимулятора регенерации тканей при гнойно-воспалительных заболеваниях и послеоперационных осложнениях, трофических нарушениях, заболеваниях и поражениях кожи и слизистых оболочек, последствиях воздействия радиационных, термических и химических факторов, сопровождающихся нарушением репаративных процессов.
Приведенные ниже примеры результатов клинического изучения заявляемого дипептида демонстрируют его фармакологические свойства и подтверждают возможность осуществления изобретения.
Пример 6. Эффективность применения дипептида L-Lys-L-Glu при воспалительных заболеваниях слюнных желез и слюнокаменной болезни.
Под наблюдением находилось 45 пациентов. С воспалительными заболеваниями слюнных желез - 27 человек, из них у 4 была поражена околоушная железа. Со слюнокаменной болезнью подчелюстной слюнной железы - 18 человек. Средний возраст больных - 35-40 лет. Всем больным со слюнокаменноой болезнью проведено удаление камней.
Тридцати больным (15 с воспалением слюнных желез и 15 со слюнокаменной болезнью) вводили дипептид L-Lys-L-Glu внутримышечно ежедневно по 1 мкг в течение 5 суток.
Больные контрольной группы получали традиционное лечение: антибактериальное, десенсибилизирующая терапия, повязки с иод-димексидом, физиолечение (УВЧ, электрофорез с йодистым калием - 5-10% на область железы), местное лечение (промывание железы раствором антисептиков с антибиотиками).
У больных со слюнокаменной болезнью, леченных дипептидом L-Lys-L-Glu, прекращалось гнойное отделяемое из протоков железы, в послеоперационном периоде рана в полости рта заживала первичным натяжением, без осложнений. Отек и инфильтрация мягких тканей, слизистой оболочки полости рта рассасывались на 3-4 день после операции. Железа значительно уменьшалась в размерах и прекращались боли.
У больных с воспалением слюнных желез, леченных дипептидом L-Lys-L-Glu, на 4-5 день после лечения прекращались боли в железе и гнойное отделяемое из протока железы, увеличивалось слюноотделение, рассасывались отек и инфильтрация мягких тканей, при пальпации железа значительно уменьшалась в размере и становилась безболезненной. Улучшалось общее самочувствие пациентов. Наблюдалась нормализация лабораторных показателей.
Таким образом, применение дипептида L-Lys-L-Glu способствовало уменьшению воспалительных явлений, более быстрой регенерации ран, сокращению сроков лечения.
Пример 7. Эффективность применения дипептида L-Lys-L-Glu при гнойно-воспалительных заболеваниях различной локализации.
Дипептид L-Lys-L-Glu применяли в комплексном лечении 15 больных с поверхностными вялогранулирующими ранами верхних и нижних конечностей и 19 больных с флегмонами челюстно-лицевой области. Препарат вводили внутримышечно ежедневно по 1 мкг в течение 10 суток. Эффективность лечения оценивали в динамике по изменению активности раневых ферментов и сроков заживления ран.
Установлено, что применение дипептида L-Lys-L-Glu было наиболее эффективно у больных с низкой активностью раневых протеолитических энзимов в первой и второй фазе раневого процесса, некротическим типом цитограмм и замедленным процессом заживления ран. Дипептид L-Lys-L-Glu повышал активность раневых ферментов в первую фазу раневого процесса, что вызывало адаптационную перестройку в ране и приводило к усилению синтеза кислой фосфатазы в гистиоцитах, щелочной фосфатазы в лейкоцитах и цитохрома C в макрофагах, способствующих усилению репаративных процессов. Введение дипептида способствовало ускорению сроков очищения ран от некротических тканей и заживлению ран за счет активации макрофагов, фибробластов и лейкоцитов в очаге воспаления.
В результате лечения дипептидом L-Lys-L-Glu отмечались более быстрая ликвидация местного воспалительного процесса, улучшение общего состояния больных и сокращение сроков лечения.
Пример 8. Эффективность применения дипептида L-Lys-L-Glu при осложненном течении послеоперационного периода у онкологических больных.
Дипептид L-Lys-L-Glu применяли в комплексном лечении 9 больных с вялогранулирующими послеоперационными ранами после операционных вмешательств по поводу рака легкого II-III стадий и рака желудка II-III стадий.
Больным в период предоперационной подготовки проводили лучевую терапию по радикальной программе с использованием крупных полей сложной конфигурации на линейном ускорителе электронов с энергией 4,3 МэВ и гамма-терапевтическом аппарате "Рокус-М" в тормозном режиме. В отдельных случаях в качестве компонента комбинированного лечения назначали химиотерапию.
Дипептид L-Lys-L-Glu вводили, начиная с 3 суток после операции внутримышечно ежедневно по 1 мкг в течение 10 суток.
Установлено, что применение препарата способствовало уменьшению отека и боли в области раны, ускорению сроков очищения ран от некротических тканей и формирования послеоперационного рубца. На фоне лечения у больных отмечались нормализация температуры, улучшение аппетита и более быстрое восстановление массы тела.
Таким образом, применение дипептида L-Lys-L-Glu в комплексном лечении онкологических больных стимулирует репаративные процессы в тканях, вызывает улучшение общего состояния больных и сокращение сроков лечения.
Клиническое применение дипептида L-лизил-L-глутaминoвaя кислота (L-Lys-L-Glu) подтвердило данные экспериментального исследования о том, что препарат эффективен при заболеваниях и состояниях, сопровождающихся нарушением репаративных процессов.
Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. - М.: Медицина, 1993. - 4.2.-С. 161-191
2. SERVA - Catalog. - Heidelberg, 1987/88. - РЕ I - РЕ 40.
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. - М.: Медицина, 1993. - 4.2.-С. 161-191
2. SERVA - Catalog. - Heidelberg, 1987/88. - РЕ I - РЕ 40.
3. Патент РФ N 2080120. Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью. БИ N 15.27.05.97.
4. Якубке Х.-Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки: Пер. с нем. -М. : Мир, 1985. -456 с.
5. Балин В.Н., Мадай Д.Ю., Цвигайло Д.А. Местное лечение гнойных хирургических заболеваний кожи и подкожной клетчатки в условиях регулируемой активности раневых энзимов. - СПб., 1996. - 37 с.
6. Колодин В.И., Кузнецов O.K. Количественное цитохимическое выявление ферментов в культурах клеток после заражения вирусом Рауса // Вопросы онкологии. - 1975. - Т. 21, N 9. -С. 65-71.
7. Берстон М. Гистохимия ферментов. - М.: Мир, 1965. - 464 с.
8. Enerback L. , Miller H.R.P., Mayrhofer G. Methods for the identification and characterization of mast cells by light microscopy // Mast cell differentiation and heterogeneity / Eds. A.D.Befus et al.- Raven Press, New York, 1986.- P. 405-416.
9. Stead R.H., Dixon M.F., Bramwell N.H. et al. Mast cells are closely apposed to nerves in the human gastrointestinal mucosa // Gastroenterology. -1987. -Vol. 87.-P. 575-585.
10. Полак Дж. , Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы: Пер. с англ.- М.: Мир, 1987. -74 с.
11. Кветной И. М. , Южаков В.В. Окрашивание ткани эндокринных желез и элементов АПУД-системы // Микроскопическая техника: Руководство / Ред.: Д.С. Саркисов, Ю.Л.Перов.- М.: Медицина, 1996. -С. 375 - 418.
12. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990. -384 с.
13. Weibel E. R. , Kistler G.S., Scherle W.F. Practical stereological methods for morphometric cytology// J. Cell Biol. -1966. -Vol. 30. -P. 23-38.
Claims (7)
1. Применение дипептида L-Lys-L-Glu в качестве средства, стимулирующего репаративные процессы.
2. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболеваний, при которых необходима стимуляция репаративных процессов, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество дипептида L-Lys-L-Glu или его химические модификации в виде солей.
3. Средство по п.2, где оно представлено в виде лекарственной формы для парентерального введения.
4. Средство по п.2, где оно представлено в виде лекарственной формы для интраназального введения.
5. Средство по п.2, где оно представлено в виде лекарственной формы для перорального введения.
6. Средство по п.2, где оно представлено в виде лекарственной формы для местного введения.
7. Способ профилактики и/или лечения нарушений репаративных процессов при гнойно-воспалительных заболеваниях и послеоперационных осложнениях, трофических нарушениях, заболеваниях и поражениях кожи и слизистых оболочек, последствиях воздействия радиационных, термических и химических факторов, заключающийся в парентеральном, интраназальном, пероральном или местном введении лекарственного средства по п.2 в дозе 0,01 - 100 мкг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98111342/14A RU2139085C1 (ru) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения |
| US09/720,519 US6642201B1 (en) | 1998-06-23 | 1999-05-27 | Use of a dipeptide for stimulating repair processes |
| AU45369/99A AU776693B2 (en) | 1998-06-23 | 1999-05-27 | Use of a dipeptide for stimulating repair processes |
| DE69909794T DE69909794T2 (de) | 1998-06-23 | 1999-05-27 | Verwendung eines dipeptids für wiederherstellungsprozesse |
| PCT/RU1999/000188 WO1999066948A2 (en) | 1998-06-23 | 1999-05-27 | Use of a dipeptide for stimulating repair processes |
| JP2000555634A JP4489946B2 (ja) | 1998-06-23 | 1999-05-27 | 修復プロセスを刺激する物質およびその適用方法 |
| IL14041299A IL140412A0 (en) | 1998-06-23 | 1999-05-27 | L-lys -l-glu dipeptides for pharmaceutical preparations |
| AT99928267T ATE245434T1 (de) | 1998-06-23 | 1999-05-27 | Verwendung eines dipeptids für wiederherstellungsprozesse |
| EP99928267A EP1089753B1 (en) | 1998-06-23 | 1999-05-27 | Use of a dipeptide for stimulating repair processes |
| CH00366/00A CH692477A5 (de) | 1998-06-23 | 1999-05-27 | Zusammensetzung zur Stimulation von Wiederherstellungsvorgängen, enthaltend L-Lysil-L-Glutaminsäure. |
| CA2335362A CA2335362C (en) | 1998-06-23 | 1999-05-27 | Use of a dipeptide for stimulating repair processes |
| IL140412A IL140412A (en) | 1998-06-23 | 2000-12-19 | L-lys -l-glu dipeptides for pharmaceutical preparations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98111342/14A RU2139085C1 (ru) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2139085C1 true RU2139085C1 (ru) | 1999-10-10 |
Family
ID=20207251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98111342/14A RU2139085C1 (ru) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6642201B1 (ru) |
| EP (1) | EP1089753B1 (ru) |
| JP (1) | JP4489946B2 (ru) |
| AT (1) | ATE245434T1 (ru) |
| AU (1) | AU776693B2 (ru) |
| CA (1) | CA2335362C (ru) |
| CH (1) | CH692477A5 (ru) |
| DE (1) | DE69909794T2 (ru) |
| IL (2) | IL140412A0 (ru) |
| RU (1) | RU2139085C1 (ru) |
| WO (1) | WO1999066948A2 (ru) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2161974C1 (ru) * | 2000-01-20 | 2001-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Клиника Института биорегуляции и геронтологии" | Лечебно-профилактическое средство для ухода за кожей (варианты) |
| RU2196990C2 (ru) * | 2000-04-24 | 2003-01-20 | Красноярская государственная медицинская академия | Способ воспроизведения воспалительно-инфекционного процесса на крысах |
| RU2211046C1 (ru) * | 2002-01-08 | 2003-08-27 | Цепелев Виктор Львович | Средство, стимулирующее пролиферацию фибробластов |
| RU2214269C1 (ru) * | 2002-03-07 | 2003-10-20 | Курский государственный медицинский университет | Способ стимуляции физиологической и репаративной регенерации печени |
| RU2221456C1 (ru) * | 2003-03-11 | 2004-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Арсентех" | Биологически активное вещество, биологически активная добавка к пище, фармацевтический препарат, биологически активная добавка для кормления животных, ветеринарный препарат, удобрение, активатор микробиологических процессов, пероральное питание, парфюмерно-косметическое средство, гигиеническое средство, молочный продукт, кондитерское изделие, хлебобулочное изделие, масло-жировой продукт, соус, алкогольный напиток, безалкогольный напиток, рыбный продукт, мясной продукт, макаронные изделия, жевательная резинка, пиво |
| RU2286794C1 (ru) * | 2005-04-27 | 2006-11-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Средство для стимуляции репаративной регенерации печени и коррекции иммунной реактивности при экспериментальных токсических гепатопатиях |
| RU2288474C1 (ru) * | 2005-12-28 | 2006-11-27 | Федеральное государственное учреждение науки "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека" (ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора) | Способ определения токсического действия оральной мукозальной интерферонотерапии |
| RU2301071C1 (ru) * | 2006-06-22 | 2007-06-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Гепатопротекторное средство и способ его получения |
| RU2309758C1 (ru) * | 2006-04-20 | 2007-11-10 | Георгий Михайлович Элбакидзе | Способ и средство патогенетической терапии заболеваний посредством тканеспецифического регулирования митохондриальных процессов в печени (варианты) |
| RU2496511C1 (ru) * | 2012-04-20 | 2013-10-27 | Замертон Холдингс Лимитед | Фармацевтическая композиция, средство (варианты) и способ профилактики и лечения артрита, остеоартроза и остеохондроза позвоночника (варианты) |
| RU2517213C2 (ru) * | 2012-08-03 | 2014-05-27 | Татьяна Георгиевна Емельянова | Средство пептидной структуры, обладающее противовоспалительным, антибактериальным, ранозаживляющим, регенеративным, анальгетическим, противоожоговым действием и лекарственные формы на его основе |
| RU2521973C1 (ru) * | 2013-08-23 | 2014-07-10 | Замертон Холдингс Лимитед | Средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и способы их применения |
| WO2016034941A1 (ru) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Замертон Холдинге Лимитед | Композиция и средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и позвоночника и способы их применения |
| RU2627669C1 (ru) * | 2016-07-20 | 2017-08-09 | федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный центр токсикологической, радиационной и биологической безопасности" (ФГБНУ "ФЦТРБ-ВНИВИ") | Способ получения продуктов метаболизма бифидобактерий для лечения комбинированного радиационно-термического поражения организма и способ лечения комбинированного радиационно-термического поражения организма |
| RU2792513C1 (ru) * | 2022-08-09 | 2023-03-22 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ стимуляции регенерации печени у крыс |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1138692A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Fragments of human chorionic gonadotropin (hcg) as immunoregulator |
| US8680059B2 (en) | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
| US20030220258A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
| USRE43279E1 (en) | 2000-03-29 | 2012-03-27 | Biotemp B.V. | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| EP1300418A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
| US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
| RU2177801C1 (ru) * | 2001-01-25 | 2002-01-10 | Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" | Средство, ингибирующее ангиогенез при заболеваниях органа зрения |
| US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
| US7786084B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
| US7517529B2 (en) * | 2003-04-08 | 2009-04-14 | Biotempt B.V. | Treatment of type I diabetes |
| WO2006025352A1 (ja) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Toray Industries, Inc. | 分画装置 |
| RU2278676C1 (ru) * | 2004-12-14 | 2006-06-27 | Александр Борисович Смолянинов | Способ лечения больных язвенной болезнью, сочетаемой с сахарным диабетом |
| AU2006266609C1 (en) * | 2005-07-05 | 2011-10-27 | Biotempt B.V. | Treatment of tumors |
| EP1864692A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| US9610463B2 (en) * | 2009-01-30 | 2017-04-04 | Beiersdorf Ag | Cosmetic or dermatological preparation comprising collagen, chitosan, glycosylaminoglycan and cell growth promoting peptide and/or cellular complex |
| WO2012048275A2 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Caridianbct, Inc. | Configurable methods and systems of growing and harvesting cells in a hollow fiber bioreactor system |
| JP6612227B2 (ja) | 2013-11-16 | 2019-11-27 | テルモ ビーシーティー、インコーポレーテッド | バイオリアクターにおける細胞増殖 |
| EP3613841B1 (en) | 2014-03-25 | 2022-04-20 | Terumo BCT, Inc. | Passive replacement of media |
| WO2016049421A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Terumo Bct, Inc. | Scheduled feed |
| WO2017004592A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Terumo Bct, Inc. | Cell growth with mechanical stimuli |
| CN109415696A (zh) | 2016-05-25 | 2019-03-01 | 泰尔茂比司特公司 | 细胞扩增 |
| US11685883B2 (en) | 2016-06-07 | 2023-06-27 | Terumo Bct, Inc. | Methods and systems for coating a cell growth surface |
| US11104874B2 (en) | 2016-06-07 | 2021-08-31 | Terumo Bct, Inc. | Coating a bioreactor |
| US12234441B2 (en) | 2017-03-31 | 2025-02-25 | Terumo Bct, Inc. | Cell expansion |
| US11624046B2 (en) | 2017-03-31 | 2023-04-11 | Terumo Bct, Inc. | Cell expansion |
| CN110612344B (zh) | 2017-03-31 | 2023-09-12 | 泰尔茂比司特公司 | 细胞扩增 |
| CN113004370B (zh) * | 2021-02-09 | 2022-06-17 | 宁波绿之健药业有限公司 | 一种具有缓解高尿酸血症和调节肠道菌群的二肽及其应用 |
| WO2022204315A1 (en) | 2021-03-23 | 2022-09-29 | Terumo Bct, Inc. | Cell capture and expansion |
| US12152699B2 (en) | 2022-02-28 | 2024-11-26 | Terumo Bct, Inc. | Multiple-tube pinch valve assembly |
| USD1099116S1 (en) | 2022-09-01 | 2025-10-21 | Terumo Bct, Inc. | Display screen or portion thereof with a graphical user interface for displaying cell culture process steps and measurements of an associated bioreactor device |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2110275C1 (ru) * | 1994-09-09 | 1998-05-10 | Дейгин Владислав Исакович | Способ получения пептида, обладающего анаболической активностью, стимулирующего увеличение массы тела, развитие эпидермального слоя и роста волосяного покрова |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD248961A1 (de) | 1984-05-22 | 1987-08-26 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung wundheilungsfoerdernder praeparationen |
| WO1995003067A1 (en) * | 1993-07-21 | 1995-02-02 | Khavinson Vladimir Khatskelevi | Pharmaceutical with immunomodulating activity |
| RU2080120C1 (ru) * | 1994-07-19 | 1997-05-27 | Совместное русско-американское акционерное общество закрытого типа "Неофарм" | Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью |
-
1998
- 1998-06-23 RU RU98111342/14A patent/RU2139085C1/ru active
-
1999
- 1999-05-27 US US09/720,519 patent/US6642201B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 JP JP2000555634A patent/JP4489946B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 AT AT99928267T patent/ATE245434T1/de active
- 1999-05-27 CH CH00366/00A patent/CH692477A5/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 CA CA2335362A patent/CA2335362C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 EP EP99928267A patent/EP1089753B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 AU AU45369/99A patent/AU776693B2/en not_active Ceased
- 1999-05-27 WO PCT/RU1999/000188 patent/WO1999066948A2/en not_active Ceased
- 1999-05-27 IL IL14041299A patent/IL140412A0/xx active IP Right Grant
- 1999-05-27 DE DE69909794T patent/DE69909794T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-19 IL IL140412A patent/IL140412A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2110275C1 (ru) * | 1994-09-09 | 1998-05-10 | Дейгин Владислав Исакович | Способ получения пептида, обладающего анаболической активностью, стимулирующего увеличение массы тела, развитие эпидермального слоя и роста волосяного покрова |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-М.: Медицина, 1993, ч.2, с.185. * |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2161974C1 (ru) * | 2000-01-20 | 2001-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Клиника Института биорегуляции и геронтологии" | Лечебно-профилактическое средство для ухода за кожей (варианты) |
| RU2196990C2 (ru) * | 2000-04-24 | 2003-01-20 | Красноярская государственная медицинская академия | Способ воспроизведения воспалительно-инфекционного процесса на крысах |
| RU2211046C1 (ru) * | 2002-01-08 | 2003-08-27 | Цепелев Виктор Львович | Средство, стимулирующее пролиферацию фибробластов |
| RU2214269C1 (ru) * | 2002-03-07 | 2003-10-20 | Курский государственный медицинский университет | Способ стимуляции физиологической и репаративной регенерации печени |
| RU2221456C1 (ru) * | 2003-03-11 | 2004-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Арсентех" | Биологически активное вещество, биологически активная добавка к пище, фармацевтический препарат, биологически активная добавка для кормления животных, ветеринарный препарат, удобрение, активатор микробиологических процессов, пероральное питание, парфюмерно-косметическое средство, гигиеническое средство, молочный продукт, кондитерское изделие, хлебобулочное изделие, масло-жировой продукт, соус, алкогольный напиток, безалкогольный напиток, рыбный продукт, мясной продукт, макаронные изделия, жевательная резинка, пиво |
| RU2286794C1 (ru) * | 2005-04-27 | 2006-11-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Средство для стимуляции репаративной регенерации печени и коррекции иммунной реактивности при экспериментальных токсических гепатопатиях |
| RU2288474C1 (ru) * | 2005-12-28 | 2006-11-27 | Федеральное государственное учреждение науки "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека" (ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора) | Способ определения токсического действия оральной мукозальной интерферонотерапии |
| RU2309758C1 (ru) * | 2006-04-20 | 2007-11-10 | Георгий Михайлович Элбакидзе | Способ и средство патогенетической терапии заболеваний посредством тканеспецифического регулирования митохондриальных процессов в печени (варианты) |
| RU2301071C1 (ru) * | 2006-06-22 | 2007-06-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Гепатопротекторное средство и способ его получения |
| EA010573B1 (ru) * | 2006-06-22 | 2008-10-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Гепатопротекторное средство и способ его получения |
| RU2496511C1 (ru) * | 2012-04-20 | 2013-10-27 | Замертон Холдингс Лимитед | Фармацевтическая композиция, средство (варианты) и способ профилактики и лечения артрита, остеоартроза и остеохондроза позвоночника (варианты) |
| RU2517213C2 (ru) * | 2012-08-03 | 2014-05-27 | Татьяна Георгиевна Емельянова | Средство пептидной структуры, обладающее противовоспалительным, антибактериальным, ранозаживляющим, регенеративным, анальгетическим, противоожоговым действием и лекарственные формы на его основе |
| RU2521973C1 (ru) * | 2013-08-23 | 2014-07-10 | Замертон Холдингс Лимитед | Средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и способы их применения |
| WO2016034941A1 (ru) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Замертон Холдинге Лимитед | Композиция и средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и позвоночника и способы их применения |
| RU2627669C1 (ru) * | 2016-07-20 | 2017-08-09 | федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный центр токсикологической, радиационной и биологической безопасности" (ФГБНУ "ФЦТРБ-ВНИВИ") | Способ получения продуктов метаболизма бифидобактерий для лечения комбинированного радиационно-термического поражения организма и способ лечения комбинированного радиационно-термического поражения организма |
| RU2792513C1 (ru) * | 2022-08-09 | 2023-03-22 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ стимуляции регенерации печени у крыс |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6642201B1 (en) | 2003-11-04 |
| CA2335362A1 (en) | 1999-12-29 |
| WO1999066948A3 (en) | 2000-03-23 |
| EP1089753B1 (en) | 2003-07-23 |
| DE69909794D1 (de) | 2003-08-28 |
| IL140412A (en) | 2007-06-17 |
| AU4536999A (en) | 2000-01-10 |
| WO1999066948A2 (en) | 1999-12-29 |
| ATE245434T1 (de) | 2003-08-15 |
| IL140412A0 (en) | 2002-02-10 |
| JP4489946B2 (ja) | 2010-06-23 |
| JP2002518459A (ja) | 2002-06-25 |
| AU776693B2 (en) | 2004-09-16 |
| EP1089753A2 (en) | 2001-04-11 |
| CH692477A5 (de) | 2002-07-15 |
| CA2335362C (en) | 2012-11-20 |
| DE69909794T2 (de) | 2004-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2139085C1 (ru) | Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения | |
| EP1085876B1 (en) | Pharmaceutical composition with tumor necrosis factor a and 2-methoxyestrone-3-o-sulphamate for inhibition of estrone sulphatase | |
| JPS60258120A (ja) | 胸腺製品の製造方法 | |
| RU2104704C1 (ru) | Фармакологически активная субстанция защитного соединения организма 3со, способ ее получения и терапевтическое применение | |
| EA010574B1 (ru) | Пептид, нормализующий метаболизм в костной и хрящевой тканях, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| WO2007002469A2 (en) | Therapeutic compositions and methods using transforming growth factor-beta mimics | |
| EA010575B1 (ru) | Пептид, обладающий иммуногеропротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| RU2363488C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе пептида, регулирующего нарушения ангиогенеза, и способ ее применения | |
| US20230181661A1 (en) | Mushroom-containing chinese medicine compound composition for keloid scar tissue and application thereof | |
| RU2177802C1 (ru) | Тетрапептид, регулирующий функции предстательной железы, фармакологическое средство на его основе и способ его применения | |
| RU2717674C1 (ru) | Лекарственное средство, усиливающее оксигенацию тканей при диабетической стопе, и способ его применения | |
| Trofimova et al. | Medicinal Peptide Drugs: A Promising Direction in Modern Pharmacology | |
| KR0156623B1 (ko) | 상피세포 손상 치료용 조성물 | |
| RU2698801C1 (ru) | Способ фармакологической коррекции посттравматических нарушений иммунитета и репаративных процессов в эксперименте | |
| JPH10120557A (ja) | 創傷治療物質 | |
| RU2323723C1 (ru) | Способ лечения воспалительных заболеваний слюнных желез | |
| RU2297239C1 (ru) | Пептид, стимулирующий регенерацию ткани печени, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| CN117442610A (zh) | 化合物8519-0065在制备促进皮肤创面愈合的药物中的用途 | |
| EA004788B1 (ru) | Способ получения биологически активного препарата из селезенки эмбрионов крупного рогатого скота и фармацевтическая композиция на его основе с иммуномодулирующей, антигипоксической и репаративной активностью | |
| JPS61275225A (ja) | 抗炎症剤 | |
| EA010737B1 (ru) | Средство, обладающее геропротекторной активностью, и способ его получения | |
| PL197241B1 (pl) | Środek farmaceutyczny zawierający wyciąg lub ekstrakt z grasicy bydlęcej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20050111 |
|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 28-1999 FOR TAG: (98) |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20050111 Effective date: 20110318 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20050111 Effective date: 20121119 |