RU2108325C1 - Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2108325C1 RU2108325C1 RU93058261/04A RU93058261A RU2108325C1 RU 2108325 C1 RU2108325 C1 RU 2108325C1 RU 93058261/04 A RU93058261/04 A RU 93058261/04A RU 93058261 A RU93058261 A RU 93058261A RU 2108325 C1 RU2108325 C1 RU 2108325C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolidin
- bis
- piperazine
- carbonyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 Heterocyclic amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 116
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 92
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 88
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 81
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 77
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004317 1,3,5-triazin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=N1 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 612
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 206
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 204
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 4
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDWFSABLPAHCPF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C(O)=O WDWFSABLPAHCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 3
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 0 *C1CCNCC1 Chemical compound *C1CCNCC1 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJJRXUBTXOQJZ-FJXQXJEOSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ODJJRXUBTXOQJZ-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- USPNXTCBTKAUGB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-oxo-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPNXTCBTKAUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC#N GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKIDQZFGORKKCZ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1C(CCC1)NC Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1C(CCC1)NC LKIDQZFGORKKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical class OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- QYQADNCHXSEGJT-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-dicarboxylate;hydron Chemical class OC(=O)C1(C(O)=O)CCCCC1 QYQADNCHXSEGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFOGXKZTWZVFN-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCCC1 YZFOGXKZTWZVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- NAKRHRXBVSLQAO-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclopentane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCCC1 NAKRHRXBVSLQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003664 filaricide agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003897 fog Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве лекарственного средства для лечения астмы и воспаления респираторного тракта. Сущность изобретения: продукт - гетероциклические амины общей формулы (I):
где X - CH2 - группа или - S - группа, B - группа - CO-, -CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и -CH2NHCS-; D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу и др., У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы -CH2 - CH2- и др.; А выбран из группы, включающей карбоксильную группу, амид, сульфонамид или гидроксиамид и др. Реагент I: соединение формулы II. Реагент II - соединение формулы III. Предложено соединение формулы I'a, где A' - атом галогена. Предложена также фармацевтическая композиция, обладающая антиастматической активностью и противовоспалительным действием на дыхательный тракт. 5 с. и 4 з.п.
Description
Изобретение относится к гетероциклическим аминам, способу их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Изобретение относится к гетероциклическим аминам формулы I:
,
в которой
X означает -CH2-группу или -S-группу;
B обозначает группу, выбранную из ряда, содержащего -CO-, CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и CH2NHCS-группу;
D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-(C1C6) алкиламиногруппу, моно- (C3-C7)-алкениламиногруппу, моно-(C3-C7)-алкинил-аминогруппу и пирролидин-1-ил группу;
У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы: -CH2CH2 - или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, (C1-C3)алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (C3-C6) циклоалкил;
A выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную (C1-C4) алкилспиртами, амидами формулы: -CONRcRd, сульфонамидами формулы: -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы: -CОNHRgOH, где Rc и Rd, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, (C1-C6) алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиазепино, 4-(C1-C4)алкилпиперазино; Rf представляет собой толил; Rg представляет собой (C1-C4) алкил;
(b) (C1 -C3) алкил;
(c) группу -NRcRd, где Rc и Rd определены выше,
(d) цианогруппу, если "y" не означает простую углеродуглеродную связь
в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.
в которой
X означает -CH2-группу или -S-группу;
B обозначает группу, выбранную из ряда, содержащего -CO-, CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и CH2NHCS-группу;
D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-(C1C6) алкиламиногруппу, моно- (C3-C7)-алкениламиногруппу, моно-(C3-C7)-алкинил-аминогруппу и пирролидин-1-ил группу;
У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы: -CH2CH2 - или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, (C1-C3)алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (C3-C6) циклоалкил;
A выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную (C1-C4) алкилспиртами, амидами формулы: -CONRcRd, сульфонамидами формулы: -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы: -CОNHRgOH, где Rc и Rd, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, (C1-C6) алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиазепино, 4-(C1-C4)алкилпиперазино; Rf представляет собой толил; Rg представляет собой (C1-C4) алкил;
(b) (C1 -C3) алкил;
(c) группу -NRcRd, где Rc и Rd определены выше,
(d) цианогруппу, если "y" не означает простую углеродуглеродную связь
в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.
Изобретение относится также к соединениям формулы (1a), где "y" представляет группу, отличную от C-C связи, A1 представляет атом галогена (Cl, Br или I) в качестве промежуточных продуктов.
Примеры C1-C3, C1-C4 0 или C1-C6-алкильных групп представляют метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, н-пентил, н-гексил.
Примеры моно-C1-C5-алкиламиногрупп представляют метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино.
Примеры моно C3-C6 - моноалкенил или моноалкиниламино групп представляют аллиламино, пропаргиламино.
Примеры ди-C1-C6-алкиламиногрупп представляют диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, диихопропиламино, метил-н-бутиламино.
Примеры необязательно замещенных бензгидрильных групп представляют: бис/пара-фторфенил/-метил; бис/п-хлорфенил/-метил. Примеры необязательно замещенных фенильных групп представляют: п-фторфенил, п-хлорфенил.
Если Y представляет -/CRaRb/-группу, Ra- предпочтительно ту же самую группу как Rb и они представляют метил или взятые вместе с атомом углерода, которым они связываются, представляют циклопропил, циклопентил или циклогексил.
Если A представляет эфирную группу, то A представляет, предпочтительно, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.
Если A представляет группу -CO-NRcRd, то Rc представляет, предпочтительно, водород и Rd представляет, предпочтительно, пиридин-2-ил или Rc и Rd, взятые вместе с атомом азота, представляют 4-тиоморфилино- или 4,5-дитиаазепиногруппу.
Особенно предпочтительно соединения (1) представляют те соединения, в которых B представляет -CO-, -CH2-O-CO-, -CH2NH CO- или - CH2 -NHCS - группу; D представляет гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-4-пиримидинил] , [4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] и [3,6-бис/диэтиламино/-пиридин-2-ил]; Y представляет -CRaRb-, где Ra - те же самые значения, что и Rb и представляет водород или метил или взятые вместе они представляют циклопентил, или циклогексил; A представляет этоксикарбонил, толилсульфонамидокарбонил, пиридин-2-ил-аминокарбонил, N-метил-гидроксиламинокарбонил, N-(4,5-дитиаазепино)карбонил, N-(4,5-дитиаазепино).
Наиболее предпочтительные группы представляют те, в которых X представляет углерод, другие значения будут те, как они определены выше.
Когда в соединении формулы (I) присутствует кислотная или основная группа, она может быть превращена в соль соответственно с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. Полученные нетоксичные соли, так же, как единственные энантиомеры, диастереомеры, диастереомерные смеси и рацематы соединения (I), входят в пределы объема изобретения. Основная группа может быть превращена в соль с фармацевтически приемлемыми как неорганическими, так и органическими кислотами, такими, как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная или серная кислоты, уксусная, щавелевая, винная, лимонная, бензойная, гликолевая, глюконовая, глюкуроновая, сукциновая, малеиновая, фумаровая кислоты и им подобные.
Карбоксигруппа может быть превращена в солевую группу с основаниями различной природы, поскольку они представляются фармацевтически приемлемыми. Примеры указанных солей включают соли: аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, алюминиевые, соли железа, цинка, меди, аргининовые, лизиновые, гистидиновые, метиламиновые, этиламиновые, диметиламиновые, дибензиламиновые, формолиновые, фенилглициновые и D-глюкозаминовые.
Пролинамиды с пиперазинхиназолином описаны в качестве ACE-ингибиторов (Sankyo Co., JP 82.91.987; C.A., 97: 198218W, 1982).
N-карбамоилпроинамиды с N-метилпиперазином известны в качестве филярицидов (Indian J. Chem., Sect. B, 1987, 26 B/8/, 748-751).
Соединения изобретения являются эффективными в предупреждении и/или ослаблении повышенной реактивности дыхательного тракта и в устранении воспалительного состояния, которое сопровождается острым и подострыми воспалениями бронхиальной слизистой оболочки.
Бронхиальная повышенная реактивность, которая представляет клинический симптом астматической патологии, рассматривается как прямое следствие аномальной и скрытой сократительной способности и чувствительности бронхиальной слизистой оболочки, которая может вызывать острый кризис астмы у определенных субъектов, после физических упражнений и/или воздействия внешних стимулов, таких, как ингаляция тумана, загрязняющих веществ, аллергенов и физиологически-активных веществ.
Большинство типичных симптомов бронхиальной повышенной реактивности могут быть стимулированы экспериментальной моделью, заключающейся в усиленном вдыхании табачного дыма (например, в течение 10 мин) самцами морских свинок массой 400-450 г, путем искусственного дыхания при обезболивании этилуретаном и панкурониумбромидом (L.Gallico et al., American Review of Respiratory Disease, 141/4/Suppl. A840 (1990))/
Активность соединений изобретения в рассмотренной фармакологической модели доказана нормализацией параметров, происходящих в результате изменения после усиленного вдыхания табачного дыма, таких, как устойчивое увеличение давления в легочной артерии (измеренное согласно методу Konzett and Rossler, Naun. Schmied. Arch. Exper. Pathol.Pharmacol: 191, 71(1970); повышенное количество клеток (лейкоциты, эозинофилы, эпителиальные клетки) в бронхиально-альвеолярном лаваже (BAL); отечная жидкость в бронхиальной ткани (трахеи) Evans Blue, предварительно введенная внутривенным путем.
Активность соединений изобретения в рассмотренной фармакологической модели доказана нормализацией параметров, происходящих в результате изменения после усиленного вдыхания табачного дыма, таких, как устойчивое увеличение давления в легочной артерии (измеренное согласно методу Konzett and Rossler, Naun. Schmied. Arch. Exper. Pathol.Pharmacol: 191, 71(1970); повышенное количество клеток (лейкоциты, эозинофилы, эпителиальные клетки) в бронхиально-альвеолярном лаваже (BAL); отечная жидкость в бронхиальной ткани (трахеи) Evans Blue, предварительно введенная внутривенным путем.
Соединения изобретения, введенные через 2 ч. до контакта с табачным дымом, в дозах, изменяющихся от 2 до 50 мг/кг, показывают защитное действие, которое продолжается по крайней мере 4-6 ч., и результатом является снижение повышенного кровяного давления, вызванного вдыханием дыма с одновременной нормализацией количества клеток в BAL и ингибирование окрашивания отечной жидкости.
Указанный фармакологический эффект связан с дозой и проявляется после орального или внутримышечного введения.
Соединения изобретения являются также эффективными в ингибировании кашля, вызванного контактом с аэрозолем лимонной кислоты, в дозах, которые изменяются от 30 до 60 мг/кг (Charlier R., et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 134, 306-27, 1961).
Показано, что соединения согласно данному изобретению могут использоваться для терапии человека для лечения астмы и абструктивных условий респираторного тракта и лечении воспалительных процессов. Для указанного терапевтического применения соединения (будут вводиться в форме фармацевтических композиций, которые могут быть получены с обычными наполнителями и обычной техникой, такой, как описана в Remington's Pharmaceuticol Sciences Handbook, Mack Pub. Co. , N.Y.USA, 17 издание 1985, применяемые для внутримышечного, внутривенного, орального, аэрозольного и ректального введения.
Ежедневная доза будет зависеть от ряда факторов, таких как острота болезни и условий пациента; обычно такая доза будет находиться в области 1 - 50 мг соединения формулы (I) для пациента массой 70 кг, один или более раз в день.
Соединения формулы (I) получают взаимодействием соединения формулы II.
где
X, B и D представляют значения, как они определены выше, с соединением формулы III.
где
Y - значения, упомянутые выше, A' - те же значения, что и A, за исключением свободной карбоксильной группы или, если Y - группа, отличная от C-C связи, A может быть также галогеном (C1, Br или I) и E представляет галоген (Cl, Br), или гидроксильную группу, с получением соединения формулы 1a.
которое, если A' означает атом галогена, подвергают взаимодействию с амином HNRcRd, где Rc и Rd определены выше, с получением соединения общей формулы (I), где A означает группу: -NRcRd, или, если A' означает эфирную группу, в случае необходимости превращают в соединение общей формулы (I), где A означает свободную карбоксильную группу, гидролизом минеральным основанием, таким, как гидроксид щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
Реакцию соединения (II) с соединением (III) обычно проводят в инертном растворителе и в присутствии соответствующего основания. В случае, когда E-CO- представляет карбоксигруппу (E= OH), реакцию проводят в инертном растворителе и в присутствии конденсирующих агентов, таких, как карбодиимиды, изонитрилы и им подобных.
Соединения формулы (II) получают, исходя из кислоты формулы IIa.
где
R представляет подходящую защищающую группу, которая может быть удалена без влияния на последующие реакции, а также на функциональные группы в молекуле. Подходящую защищающую группу представляют: трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, 9-фтороксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, аллилоксикарбонил, бензилоксикарбонил. Соединения формулы (IIa) могут подвергаться превращению в соль и/или разделению на оптически-активные изомеры в виде солей или диастереомерные соединения согласно обычным способам.
Превращение соединений формулы (IIa) в такие соединения формулы IIb.
где
R имеет вышеупомянутые значения, может иметь место с помощью обычных реакций, таких, как: a) превращение карбоксигруппы в сукцинимидоэфир, кислый хлорид, смешанный ангидрид или их других известные реакционноспособные производные и последующей конденсацией с амином формулы IIc.
b) восстановление карбоксигруппы или соответствующего смешанного ангидрида или карбоксиэфирной группы, полученной из них с первичным спиртом (CH2OH), который после превращения в соответствующий галоид или сульфонат может превращаться в алкиламин взаимодействием с амином формулы (IIc); соответствующие восстанавливающие агенты включают диборан или боргидридщелочного или щелочноземельного металла;
c) спирты, полученные в соответствии с b) могут превращаться в соответствующие азиды по реакции Mitsunobu c гидразойной кислотой или после превращения в соответствующий галоид или сульфонат, взаимодействием с азидом щелочного металла. Вышеуказанные алкилазиды могут затем превращаться в амин восстановлением, например, с триалкил- или триарил-фосфинами, триалкилфосфитами, гидридами металла, щелочноземельными металлами и им подобными соединениями;
d) галиды или сульфонаты, полученные в соответствии с b) могут превращаться в соответствующие амины с помощью обычных реакций, таких, как синтез Габриэля или реакцией с предшественниками аминогруппы, такими, как гексаметилентетрамин или трифторацетамид, которые могут давать желаемый амин гидролизом при соответствующих условиях;
e) спирты, полученные в соответствии с b) и амины, полученные в соответствии с с), могут соответственно превращаться в карбаматы, тиокарбаматы, мочевины или тиомочевины реакцией с карбонилдиимидазолом или тиокарбонилдиимидазолом и далее с амином формулы (IIc).
Превращение соединений формулы (IIb) в соединения формулы (II) может выполняться в соответствии с обычными способами для специфического и селективного удаления использованной защищающей группы, в частности, в случае ВОС-производных, используя трифторуксусную кислоту или триметилсилилиодид.
Соединения формулы (III) могут быть получены исходя из соединений формулы IIIa.
где
R' представляет (C1-C2) алкил, Y и A' представляют значения, определенные выше, в соответствии с обычными способами, которые сообщаются в литературе. Соединения формулы (IIIa), в свою очередь, получают следующими обычными способами, которые раскрываются в литературе.
Соединения формулы (I) изобретения могут быть также получены взаимодействием предшественника формулы IId
,
где
R'' представляет -CO-Y-A', Y и A', будучи определены выше, с амином формулы IIc
.
где
R'' представляет -CO-Y-A', Y и A', будучи определены выше, с амином формулы IIc
Указанные синтезы могут быть выполнены с помощью обычных реакций, таких, как те, о которых сообщалось в a), b), c), d) и e) для превращения соединений формулы (IIa) в соединения формулы (IIb). В частности, разделение оптических изомеров может быть осуществлено проведением реакции образования соли из рацемических смесей соединений формулы (IId) с оптически активными аминами, такими, как (-) или (+) -хинины, отделением полученной диастереомерной соли кристаллизацией, перекристаллизацией до постоянного значения [α]D и, наконец, получение свободной кислоты и регенерация расщепляющего агента.
Амины формулы (IIc) получают согласно способам, описанным в PCT WO 87/01706.
В следующих примерах концентрации выражаются в мас.%/объем, если не оговорено особо. Описанные соединения должны рассматриваться как рацемические смеси, если не указано особо значением (+) или (-).
Пример 1. Раствор 26,5 г (1-этоксималонил)-1,3-тиазолидин-2-карбоновой кислоты (0,107 моля) и 34,8 г (-)-хинина (0,107 моля) в ацетонитриле (2,5 л) фильтруют и перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре; получают белый осадок (24,1 г), с точкой плавления 156-157oC, который перекристаллизовывают из ацетонитрила (560 г) с получением 21 г (-)-хинин (+)-тиазолидинкарбоксилата, т. пл. 170-172oC, [α]D = -43o, [α]546 = -53,5o с c= 2,3 в хлороформе.
Маточные жидкости из первого раствора для кристаллизации концентрируют досуха и отгоняют воду в виде азеотропа с метанолом и ацетоном (150 мл). Твердый остаток суспендируют в ацетоне (400 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. После 2 ч перемешивания суспендированное твердое вещество фильтруют (21 г, т.пл. 156-158oC, [α]D = -124o, [α]546 = -151o с c= 2,3 в хлороформе). Кристаллическое твердое вещество вновь суспендируют в ацетоне (200 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, с получением 12,1 г (-)-хинина, т. пл. 164-166oC, [α]D = -143o, [α]546 = -174o c c=1,9 в хлороформе.
Заменой оптически активного основания 2N серной кислотой и экстракцией этилацетатом (3 х 100 мл) оптически активные кислоты регенерируют в маслообразной форме: (+) - (1-этоксималонил)-1,3-тиазолидин-2-карбоновая кислота, [α]D = +33o, [α]546 = +37o с c=2,7 в хлороформе; /-/-/1-этоксималонил/-1,3-тазолидин-2-карбоновая кислота [α]D = -32o, [α]546 = -35o с c=2,2 в хлороформе.
Пример 2. Раствор, содержащий 2,5 г ВОС-L-пролина в безводном ТГФ (10 мл), при температуре 0oC в атмосфере инертного газа и при перемешивании добавляют к раствору 2,9 г N-гидроксисукцинимида, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Раствор 2,1 мл морфолинэтилизонитрила в 5 мл ТГФ по каплям добавляют в конечный раствор и продолжают перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре, затем раствор подкисляют 1N соляной кислотой (лакмусовая бумага) и экстрагируют этилацетатом (3•10 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме до тех пор, пока не появятся кристаллы BOC-L-пролин сукцинимидового эфира, которые отделяют фильтрованием с получением 2,6 г соединения с т.пл.128-130oC.
1 г BOC-L пролин сукцинимидового эфира растворяют при комнатной температуре в атмосфере инертного газа в ацетонитриле (7 мл), затем при перемешивании смешивается с раствором 0,97 г N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, растворенного в ацетонитриле (5 мл). Через 5 ч смесь концентрируют в вакууме до малого объема, затем смешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия со слегка основным pH. Раствор экстрагируют этилацетатом (3 • 10 мл), затем объединенные экстракты концентрируют в вакууме до малого объема. Добавлением этилового эфира осаждают 1,5 г N-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N'-[4,6-бис/ пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, т.пл. 148o (после перекристаллизации из диизопропилового эфира), [α]D = -20,25o (C = 2,01 в EtOH).
Пример 3. Реакцией ацетонитрильного раствора ВОС-пролин N-гидроксисукцинимидового эфира с соответствующим N-замещенным пиперазином согласно способу, описанному в примере 2, получают следующие N,N'-дизамещенные пиперазины:
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- /пиридин-2-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/аллиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин; /-/-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидинил-4-ил] пиперазин, т.пл. 168-17oC, [α]D = -20,7o (c = 2,0 в EtOH); /+/-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, [α]D = +20,2o (c = 2,03 в EtOH); N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 125oC; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис-/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-1-третубутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = -19,3o (c = 2,07 в EtOH, (+)-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2- ил/карбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = +19,8o, (c = 2,01 в EtOH, N'-[/пирролидин-1-трет- бутоксикарбонил-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидини-1-ил/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис-/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- /3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- //3-гидрокси-2-пиридинил/метил/пиперазин.
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- /пиридин-2-ил/пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/аллиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин; /-/-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидинил-4-ил] пиперазин, т.пл. 168-17oC, [α]D = -20,7o (c = 2,0 в EtOH); /+/-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, [α]D = +20,2o (c = 2,03 в EtOH); N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 125oC; N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис-/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-1-третубутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = -19,3o (c = 2,07 в EtOH, (+)-N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2- ил/карбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = +19,8o, (c = 2,01 в EtOH, N'-[/пирролидин-1-трет- бутоксикарбонил-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидини-1-ил/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис-/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- /3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N- //3-гидрокси-2-пиридинил/метил/пиперазин.
Пример 4. 2,54 мл трифторуксусной кислоты добавляют при перемешивании в атмосфере инертного газа к раствору 1,4 г N'-[/пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-2-ил/карбонил] -N'- [4,6-бис/пироллидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазину в 10 мл метиленхлорида. Через 3 ч реакции при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 1N NaOH до основной реакции и затем реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и повторно промывают водой.
Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт кристаллизуют из этилового эфира с получением 950 мг N-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N'-[4,6-бис/пироллидин-1-ил/-1,3,5- триазин-2-ил] пиперазина, т. пл. 143oC, [α]D = 65,75o (c = 0,23 в EtOH)
Пример 5. Взаимодействием N, N'-дизамещенных пиперазинов, описанных в примере 3, в соответствии со способом, описанным в примере 4, получают следующие N'-замещенные N-[/пирролидин-2-ил/карбонил]пиперазины:
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1- ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 172-174oC, [α]D = 56,6o (c = 1,88 в EtOH), /+/ N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 148-151oC, [α]D = +53,5o (c = 2,02 в EtOH);
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 137oC;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диамино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5- бензоилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5- ацетилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- ацетилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- бензоилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/- пиридин-2-ил]пиперазин, масло, [α]D = -43,3o (c = 2,56 в EtOH);
/+/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/ пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = 48,4o (c = 2,01 в EtOH);
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиридин-2-ил] пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/пропарглиламино/- пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-//3-гидрокси-2-пиридинил/ метил/пиперазин.
Пример 5. Взаимодействием N, N'-дизамещенных пиперазинов, описанных в примере 3, в соответствии со способом, описанным в примере 4, получают следующие N'-замещенные N-[/пирролидин-2-ил/карбонил]пиперазины:
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1- ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 172-174oC, [α]D = 56,6o (c = 1,88 в EtOH), /+/ N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 148-151oC, [α]D = +53,5o (c = 2,02 в EtOH);
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 137oC;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диамино/ пиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5- бензоилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5- ацетилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- ацетилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- бензоилпиримидин-4-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-1,3,5- триазин-2-ил/пиперазин;
/-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/- пиридин-2-ил]пиперазин, масло, [α]D = -43,3o (c = 2,56 в EtOH);
/+/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/ пиридин-2-ил] пиперазин, [α]D = 48,4o (c = 2,01 в EtOH);
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиридин-2-ил] пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/пропарглиламино/- пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-//3-гидрокси-2-пиридинил/ метил/пиперазин.
Пример 6. 0,8 г N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N'-[4,8-бис/ пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина растворяют в 20 мл ацетонитрила и добавляют при 0oC и при перемешивании 0,22 г бикарбоната калия и раствор 0,28 мл этилмалонилхлорида в 5 мл ацетонитрила. Через 4 ч реакции при комнатной температуре и при перемешивании к реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и экстрагируют повторно этилацетатом (3•20 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток (0,86 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент 1:1 гексан/этилацетат) с получением N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N'- [4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, т. пл. 95oC, [α]D = -23,95o (c = 0,2 в EtOH).
Пример 7. В соответствии со способом, описанным в примере 6, исходя из N, N'-дизамещенных пиперазинов, описанных в примере 5, и необязательно из 2-замещенных моноэфир-монохлоридов малоновой кислоты и из цианоацетилхлорида получают следующие пиперазины:
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-/пиридин-2-ил/ пиперазин, масло:
Найдено,%: C 60,87; H 6,91; N 14,88.
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-/пиридин-2-ил/ пиперазин, масло:
Найдено,%: C 60,87; H 6,91; N 14,88.
Рассчитано,%: C 60,96; H 6,95; N 14,97.
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ диэтиламино/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 156-159oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ аллиламино/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 147-148oC;
/-/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 170-172oC, [α]D = 26,5o (c = 2,19 в EtOH);
/+/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирроолидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 133-135oC, [α]D = +26,5o (c = 2,14 в EtOH);
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 127-129oC,
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диамино/-пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 160-164oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 188-190oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 179-181oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 200-201oC;
/-/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, т. пл. гидрохлорида 80-85oC [α]D = -20,6o (свободное основание, c = 2,09 в EtOH);
/+/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, [α]D = +20,1o (c = 2,01 в EtOH);
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиперазин, т.пл. 64-67oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3- гидрокси-2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N- пиридин-2/ил/пиперазин, масло:
Найдено,%: C 62,55; H 7,40; N 13,96.
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ аллиламино/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 147-148oC;
/-/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 170-172oC, [α]D = 26,5o (c = 2,19 в EtOH);
/+/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирроолидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 133-135oC, [α]D = +26,5o (c = 2,14 в EtOH);
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-/пиримидин-4-ил/пиперазин, т.пл. 127-129oC,
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диамино/-пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 160-164oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 188-190oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 179-181oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[4,6-бис/ диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин, т.пл. 200-201oC;
/-/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, т. пл. гидрохлорида 80-85oC [α]D = -20,6o (свободное основание, c = 2,09 в EtOH);
/+/-N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, [α]D = +20,1o (c = 2,01 в EtOH);
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил/-N-[3,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиперазин, т.пл. 64-67oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6-бис/ N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3- гидрокси-2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N- пиридин-2/ил/пиперазин, масло:
Найдено,%: C 62,55; H 7,40; N 13,96.
Рассчитано,%: C 62,69; H 7,46; N 23,93.
N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 175-177oC;
N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 171-173oC;
/-/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 139-140oC: [α]D = -15,3o (c = 0,2 в EtOH);
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил] -N- [2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 148-150oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил] -N- [2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 190-194oC;
N'-[/1-//2', 2'-/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 190-194oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 203-205-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 181-185-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 177-178-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло, элемент. анализ:
Найдено,%: C 64,06; H 8,87; N 15,50.
N'-[/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 171-173oC;
/-/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 139-140oC: [α]D = -15,3o (c = 0,2 в EtOH);
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил] -N- [2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 148-150oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/ карбонил] -N- [2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 190-194oC;
N'-[/1-//2', 2'-/этоксималонил)пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 190-194oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 203-205-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 181-185-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 177-178-oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло, элемент. анализ:
Найдено,%: C 64,06; H 8,87; N 15,50.
Рассчитано,%: C 63,97; H 8,82; N 15,44.
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 71-74oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 80-83oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,44; H 8,43; N 14,76
Рассчитано,%: C 65,49; H 8,45; N 14,79
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирродилин-2- ил] -N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирродилин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 118-120oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин/пиримидин-4-ил] пиперазин гидрохлорид, т. пл. 189-190oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 130-133oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоил- пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 155-157oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 162-165oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т.пл. 160-164oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 150-151oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,23; H 8,76; N 14,74
Рассчитано,%: C 65,26; H 8,77; N 14,74
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,20; H 7,15; N 15,70
Рассчитано,%: C 65,17; H 7,12; N 15,73
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3-гидрокси-2-пиридинил-метил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 110-113oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т. пл. 120-122oC;
/-/-N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 192-193oC, [α]D = -19,6o (c = 02 в EtOH),
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 212-214oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 230-231oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл 204-207oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил]пиперазин т.пл. 101-104oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин т.пл. 99-100oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклобутан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопропан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопропан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-/3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-/пиридин- 2-ил/пиперазин, т.пл. 159-160oC;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/ диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 188-190oC;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/ аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин т.пл. 198-199oC, [α]D = 8,4o (c = 0,19 в ДМФА);
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензопиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[4,6-бис/ аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин т.пл. 240-243oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин т.пл. 260-263oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 209-212oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 147-150oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 162-165oC;
N'-[/1-/цианокарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6- бис-/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3- гидрокси-2-пиридинметил/пиперазин;
N'-[/1-/метоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N'-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 151-153oC;
N-[/1-трет-бутоксималонилпирролидин-2-ил/карбоксил]-N'-[3,6-бис-/ диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 183-184oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис-/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин.
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 80-83oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,44; H 8,43; N 14,76
Рассчитано,%: C 65,49; H 8,45; N 14,79
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирродилин-2- ил] -N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирродилин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 118-120oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин/пиримидин-4-ил] пиперазин гидрохлорид, т. пл. 189-190oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 130-133oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирродилин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоил- пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 155-157oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 162-165oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т.пл. 160-164oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 150-151oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,23; H 8,76; N 14,74
Рассчитано,%: C 65,26; H 8,77; N 14,74
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло:
Найдено,%: C 65,20; H 7,15; N 15,70
Рассчитано,%: C 65,17; H 7,12; N 15,73
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3-гидрокси-2-пиридинил-метил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 110-113oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил] пиперазин, т. пл. 120-122oC;
/-/-N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 192-193oC, [α]D = -19,6o (c = 02 в EtOH),
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл. 212-214oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 230-231oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазин, т. пл 204-207oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил]пиперазин т.пл. 101-104oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин т.пл. 99-100oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклобутан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопропан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопропан-1'-карбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-/3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-/пиридин- 2-ил/пиперазин, т.пл. 159-160oC;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/ диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 188-190oC;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/ аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин т.пл. 198-199oC, [α]D = 8,4o (c = 0,19 в ДМФА);
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензопиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[4,6-бис/ аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин т.пл. 240-243oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин т.пл. 260-263oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 209-212oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 147-150oC;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 162-165oC;
N'-[/1-/цианокарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6- бис-/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис-/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[3- гидрокси-2-пиридинметил/пиперазин;
N'-[/1-/метоксималонилпирролидин-2-ил/карбонил] -N'-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 151-153oC;
N-[/1-трет-бутоксималонилпирролидин-2-ил/карбоксил]-N'-[3,6-бис-/ диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 183-184oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5- бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-/цианометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис-/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин.
Пример 8. 0,023 мл концентрированной серной кислоты осторожно добавляют к раствору 4 г 2,2-диметилмалоновой кислоты в 30 мл смеси 1:2 абсолютный этанол/толуол. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, отгоняют азеотропную смесь вода/толуол и каждый раз добавляют смесь этанол/толуол. Через 3 ч. реакции к реакционной смеси добавляют 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3•15 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на силикагеле (элюент 2:1 гексан-этилацетат). Получают 3,3 г диэтилового эфира 2,2-диметилмалоновой кислоты.
3 г полученного диэфира растворяют в 20 мл смеси 1:1 этанол/вода и добавляют 0,89 г порошка гидроксида калия при перемешивании. Через 3 ч. реакция при 60-70oC этанол отгоняют при пониженном давлении и затем к реакционной смеси добавляют 20 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (2•10 мл). Водную фазу подкисляют 1N соляной кислотой и вновь экстрагируют метиленхлоридом (4•10 мл). Вторые экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении; получают 2,1 г моноэтилового эфира 2,2-диметилмалоновой кислоты, низкоплавящееся твердое вещество (т. пл. 25-30oC).
Пример 9. 5,4 г триметилбензиламмонийхлорида и раствор 4 г диэтилмалоната и 4,3 г 1,4-дибромбутана в 30 мл толуола добавляют к 50 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия в воде при 40oC и при перемешивании.
Через 5 ч. реакционную смесь охлаждают до 0oC смесью вода/лед и добавляют 1N соляную кислоту до кислого pH раствора, затем экстрагируют этилацетатом (4•25 мл). Объединенные органические экстракты повторно промывают (3•20 мл) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Наконец, удаляют растворитель в вакууме при пониженном давлении с получением 3,4 г диэтилового эфира 1,1-циклопентандикарбоновой кислоты.
3 г полученного диэфира растворяют в 30 мл смеси 1:1 этанол/вода и добавляют 0,78 г порошка гидроокиси калия. Реакционную смесь нагревают до 60oC в течение 2 ч. при перемешивании, затем отгоняют этанол при пониженном давлении. Реакционную смесь промывают этилацетатом (2•10 мл), затем добавляют 1N соляную кислоту до слегка кислого pH и экстрагируют этилацетатом (4•15 мл). Вторые органические экстракты объединяют и сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении. Получают 2 г моноэтилового эфира 1,1-дициклопентандикарбоновой кислоты, который представляет собой твердый низкоплавкий продукт.
Пример 10. Раствор 4,8 г этилмалонилхлорида в 5 мл ацетонитрила добавляют по каплям в раствор, содержащий 3 г 2-аминопиридина, 4,4 г карбоната калия и 2,17 г триэтилбензиламмонийхлорида в 25 мл ацетонитрила, при комнатной температуре и при перемешивании. Через час реакционную смесь разбавляют 70 мл воды и повторно экстрагируют (3•20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и затем удаляют растворитель при пониженном давлении.
Остаток (7 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент 2:1 гексан/этилацетат) с получением 4,4 г N-/этоксималонил/-2-аминопиридина.
Раствор 3,7 г N-/этоксималонил/--2-аминопиридина в 25 мл ацетонитрила охлаждают до 0oC смесью лед/вода и добавляют 1,6 мл 35%-ного раствора гидроокиси натрия в воде при перемешивании. После нагрева до комнатной температуры реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение более 15 мин и затем фильтрованием выделяют 3,5 г натриевой соли N-/карбоксиметилкарбонил/-2-аминопиридина, т. пл. 195oC.
Пример 11. Раствор 2,79 мл этилмалонилхлорида в 10 мл ацетонитрила медленно прикапывают при перемешивании в атмосфере инертного газа в раствор, содержащий 2,55 г пара-толуолсульфонамида, 1,35 г карбоната калия и 2,25 г бензилтриэтиламмонийхлорида в 50 мл ацетонитрила, нагревают до 40oC.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем через час удаляют растворитель при пониженном давлении.
Остаток растворяют 60 мл этилацетата и полученный органический раствор промывают сначала насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2•15 мл) и затем водой (3•15 мл). Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении.
Получают 2,19 г N-/этоксималонил/пара-толуолсульфонамида.
13,2 мл 1N водного раствора гидроокиси натрия добавляют к раствору 1,9 г N-/этоксималонил/пара-толуолсульфонамида в 20 мл ацетонитрила при комнатной температуре и при перемешивании. Реакционную смесь нагревают до 60oC в течение одного часа, затем удаляют растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в 30 мл воды и повторно промывают этилацетатом (3•5 мл). Водную фазу подкисляют 1N соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3•10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 1,6 г N-/карбоксиметилкарбонил/пара-толуолсульфонамида, т. пл. 80oC.
Пример 12. К раствору 0,4 г натриевой соли N-/карбоксиметилкарбонил/-2-аминопиридина в 20 мл безводного ДМФА, 70 мкл соляной кислоты - эфирный раствор (2,9 моля/л), 0,37 г 1-этил-3-/3-диметиламинопропил/карбодиимида гидрохлорида и раствор 0,79 г N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис-1-ил/пиримидин- 4-ил] пиперазина в 25 мл безводного ДМФА добавляют последовательно в атмосфере инертного газа. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3•20 мл). Объединенные органические экстракты повторно промывают водой (3•10 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток (0,65 г) чистят хроматографически на колонке с силикагелем (элюент 95,5 : 0,5 метиленхлорид/MeOH). Получают 0,5 г N'-[1-///пиридин-2-ил/аминокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил-N-[2,6-бис/пиримидин-4-ил]пиперазина, т. пл. 182oC.
Пример 13. Следуя способу, описанному в примере 12, исходя из N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1/ пиримидин-4-ил] пиперазина и соответствующих малоамидов, полученных согласно примеру 10, получают следующие N, N-дизамещенные пиперазины:
N'-[/1-/N-метилгидроксиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-аминокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл.133-136oCoC;
N'[/1-/бензиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-диметиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пирамидин-4-ил]пиперазин,
Найдено, %: C 60,97; H 7,85; N 21,91
Рассчитано,%: C 60,94; H 7,81; N 21,88
N'-[/1-/1-пиперидинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 178-180oC;
N'-[/1-/N-морфолинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 205-206oC;
N'[/1-/N-/4-тиоморфолино/карбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 215-220oC;
N'[/1-/N-/4,5-дитиазепино/карбонилметалкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин.
N'-[/1-/N-метилгидроксиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2- ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-аминокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл.133-136oCoC;
N'[/1-/бензиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-диметиламинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пирамидин-4-ил]пиперазин,
Найдено, %: C 60,97; H 7,85; N 21,91
Рассчитано,%: C 60,94; H 7,81; N 21,88
N'-[/1-/1-пиперидинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 178-180oC;
N'-[/1-/N-морфолинокарбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] - N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 205-206oC;
N'[/1-/N-/4-тиоморфолино/карбонилметилкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 215-220oC;
N'[/1-/N-/4,5-дитиазепино/карбонилметалкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин.
Пример 14. 165 г метил 2-хлорацетата по каплям добавляют в раствор 152 г N-метилпиперазина и 212 мл триэтиламина в 1,5 л толуола при перемешивании и в атмосфере инертного газа, затем реакционную смесь нагревают до 70oC в течение 4 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, полученный осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 100 мл толуола. Полученный органический раствор экстрагируют водой (5х200 мл) и объединенные органические экстракты кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем воду отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из изопропанола с получением 168 г 2-/N-метилпиперазино/уксусной кислоты с т.пл. 160-161oC.
Пример 15. Следуя способу, описанному в примере 12, исходя из N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин -4-ил]пиперазина и из соответствующих 2-замещенных уксусных кислот, получают согласно способу, описанному в примере 14, следующие соединения:
N'-[/1-/бензиламинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 186-187oC;
N'-[/1-/диэтиламинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1-пиперидинометалкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
Найдено,%: C 64,20; H 8,61; N 20,64
Рассчитано,%: C 64,09; H 8,45; N 21,36
N'[/1-/N-морфолинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 213-214oC;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиоморфолино/метилкаорбонил-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 225-226oC, [α]D = -16o (с = 0,2 в ДМФА),
N'[/1-/N-/4,5-дитиаазепино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиаморфолино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/диэтиламино/пиримидин-2-ил]пиперазин, гидрохлорид, т.пл. 173-175oC;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиаморфолино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пиримидин-1-ил]-1,3,4-триазин-4-ил]пиперазин,т.пл. 205-207oC;
Пример 16. Раствор 1 г N-/карбоксиметилкарбонил/паратолуолсульфонамида в 30 мл ацетонитрила добавляют при комнатной температуре и при перемешивании к 0,97 г 1-этил-/3-диметиламинопропил/карбодиимида гидрохлорида и 1,56 г /-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина в этой последовательности. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 70 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3•20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3х10 мл) и сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток (1,5 г) чистят хроматографически с силикагелем (элюент 9,5:0,5 АсОЕ/MeOH), с получением 0,95 г /-/-N'-[/1-/паратолуолсульфонамидокарбонил-метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N-[2,6-пирролидин-1-ил/пиримидин-2-ил]пиперазина, т.пл. 170oC, [α]D = 26,9o (с = 2,06 в Et OH).
N'-[/1-/бензиламинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 186-187oC;
N'-[/1-/диэтиламинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1-пиперидинометалкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
Найдено,%: C 64,20; H 8,61; N 20,64
Рассчитано,%: C 64,09; H 8,45; N 21,36
N'[/1-/N-морфолинометилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 213-214oC;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиоморфолино/метилкаорбонил-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 225-226oC, [α]D = -16o (с = 0,2 в ДМФА),
N'[/1-/N-/4,5-дитиаазепино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиаморфолино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [3,6-бис/диэтиламино/пиримидин-2-ил]пиперазин, гидрохлорид, т.пл. 173-175oC;
/-/-N'[/1-/N-/4-тиаморфолино/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N- [2,6-бис/пиримидин-1-ил]-1,3,4-триазин-4-ил]пиперазин,т.пл. 205-207oC;
Пример 16. Раствор 1 г N-/карбоксиметилкарбонил/паратолуолсульфонамида в 30 мл ацетонитрила добавляют при комнатной температуре и при перемешивании к 0,97 г 1-этил-/3-диметиламинопропил/карбодиимида гидрохлорида и 1,56 г /-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина в этой последовательности. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 70 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3•20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3х10 мл) и сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток (1,5 г) чистят хроматографически с силикагелем (элюент 9,5:0,5 АсОЕ/MeOH), с получением 0,95 г /-/-N'-[/1-/паратолуолсульфонамидокарбонил-метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ карбонил]-N-[2,6-пирролидин-1-ил/пиримидин-2-ил]пиперазина, т.пл. 170oC, [α]D = 26,9o (с = 2,06 в Et OH).
Пример 17. Раствор 0,6 г бикарбоната калия в 5 мл воды добавляют к раствору 2 г /-/-N'[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина в 25 мл этилацетата. Реакционную смесь охлаждают до 0oC, затем по каплям в нее добавляют раствор 0,4 мл ацетонитрила в 2 мл этилацетата при перемешивании в атмосфере инертного газа. Через 30 мин реакции при 0oC реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры с получением осадка, плавящегося при 40oC. Через 15 мин отделяют водную фазу, сохраняя температуру при 40oC, и органическую фазу промывают водой (2х5 мл), сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель при пониженном давлении до малого объема. Из этого раствора кристаллизуют 1,75 г /-/-N'-[/1-ацетилпирролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 229-231oC, [α]D = -17o (с = 1 в EtOH).
Пример 18. Раствор 2 г /-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина в 20 мл безводного бензола добавляют 0,56 г сукцинового ангидрида и 0,05 г N, N-диметиламинопиридина, затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После этого удаляют растворитель при пониженном давлении с получением 3 г /-/-N'-[/1-/карбоксиэтилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазина.
Полученный сырой продукт вновь растворяют в 25 мл безводного этанола и добавляют 0,3 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем ее разбавляют 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Этанол отгоняют при пониженном давлении, затем полученную водную фазу экстрагируют этилацетатом (3•15 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (3•5 мл), сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток (3 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент изменяющийся AcOEt-Ac OEt/MeOH10:1) с получением 2,3 г /-/-N'[/1-/этоксикарбонилэтилкарбонил/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина, стекловидное масло, [α]D = -26o (с = 2 в EtOH).
Пример 19. Раствор 2 г /-/-N'-[/пирролидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина и 0,83 г порошка карбоната калия в смеси 16 мл ацетонитрила и 5 мл 1,2- дихлорэтана по каплям добавляют в смесь 0,82 мл этилоксалилхлорида в 2 мл ацетонитрила, сохраняя температуру ниже 10oC с помощью лед/вода. Через 30 мин реакции при перемешивании реакционную смесь разбавляют 70 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3х15 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, затем остаток кристаллизуют из этилацетата с получением 1,8 г /-/-N'-[/1-/ этилоксалил /пиролидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4- ил] пиперазина, т. пл. 197-199oC, [α]D = 14.9o (с = 0,5 в EtOH).
Пример 20. В раствор /L/-ВОС-пролина в 60 мл безводного ТГФ, охлажденный до -10oC соляным раствором, добавляют 6,1 мл триэтиламина и 1 г молекулярных сит четыре ангстрема, затем, сохраняя температуру ниже -5oC, по каплям добавляют в смесь раствор 4,16 мл этилхлорформата в 5 мл безводного ТГФ. Через 30 мин перемешивания реакционную смесь фильтруют для удаления выпавшего триэтиламмонийхлорида и фильтрат концентрируют до 30 мл объема при пониженном давлении. Полученный раствор по каплям прибавляют в суспензию 7,5 г боргидрида натрия в 50 мл безводного ТГФ, охлаждают до -10oC соляным раствором. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют 200 мл насыщенного водного раствора дигидрофосфата натрия, сохраняя температуру при 0oC смесью лед/вода, затем смесь экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические экстракты повторно промывают насыщенным раствором хлористого натрия (3х30 мл), сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из гексана с получением 6,1 г /L/-ВОС-пролинола, т.пл. 59-60oC [α]D = 54,9o (с = 0,2 в EtOH).
Пример 21. 0,29 г карбонилдиимидазола добавляют порциями к раствору 0,3 г /L/-ВОС-пролинола в 10 мл безводного ТГФ, охлажденного до 0oC смесью вода/лед, при перемешивании в атмосфере инертного газа, затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 3 ч. В полученный раствор добавляют раствор 0,45 г N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина порциями и продолжают перемешивание в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют 40 мл насыщенного водного раствора дигидрофосфата натрия и экстрагируют этилацетатом (3х15 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме при пониженном давлении. Остаток (0,75 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент 7:3 гексан/этилацетат) с получением 0,55 г /-/-N'-[/1-тер-бутоксикарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил(пиримидин-4-ил]пиперазина, т.пл. 147oC, [α]D = -32o (с = 0,25 в EtOH).
Пример 22. 0,174 мл трифторуксусной кислоты по каплям добавляют в раствор 100 мг /-/-N'-[/1-/трет-бутоксикарбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина в 4 мл метиленхлорида. Через 18 ч реакционную смесь разбавляют 1N водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют метиленхлоридом (3х3 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2х2), сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси 9: 1 диизопропиловый эфир/ этилацетат с получением 65 мг /+/-N'[/пирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазина, т. пл. 137-138oC, [α]D = 8,7o (с = 0,23 в EtOH).
Пример 23. В раствор 0,37 г, моноэтилового эфира 2,2- диметилмалоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавляют порциями 0,54 г 1-этил-3-/3-диметиламинопропил/карбодиимид гидрохлорида. Через 15 мин к реакционной смеси добавляют 1 г 3+/-N'-[/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазина при перемешивании в атмосфере инертного газа. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и повторно экстрагируют этилацетатом (3х20). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 1,1 г /-/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этилмалонил/ пирролидин-2-ил/метоксикарбонил/-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин- 4-ил] пиперазина, т.пл. 118-120oC, [α]D = -40,8o (с = 0,13 в EtOH).
Пример 24. Следуя способу, описанному в примерах 21, 22 и 23, исходя из соответствующих N-замещенных пиперазинов и моноэтиловых эфиров малоновой, 2,2-диметилмалоновой, 1,1-циклопентандикарбоновой и 1,1-циклогександикарбоновой кислот, получают следующие пиперазины:
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N-[пиридин-2-ил] пиперазин, элемент.анализ: Найдено/рассчит. %: C 59,40/59,41; H 6,87/6,93; N 13,91/13,86;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 99-102oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидон-2-ил/метоксикарбонил]-N- [2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 125-127oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N- [2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 107-110oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N-'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- /3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензолипиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин2-ил]пиперазин, т.пл. 130 - 133oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 140 - 142oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 157 - 160oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 61,62; H 8,45; N 15,47
Рассчитано, %: C 61,54; H 8,42; N 15,38
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 60 - 64oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/этиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/N-этил-/N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-//1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил/- N-/3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-//1-//2',2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил/-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 99 - 100oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 120 - 121oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 85 - 87oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-5- бензопиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 118 - 120oC;
/L/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 101 - 102oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин,
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 107 - 110oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 62,55; H 8,66; N 14,58;
Рассчитано, %: C 62,72; H 8,71; N 14,6
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 55 - 60oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин- 2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 62,41; H 7,0; N 15,66
Рассчитано, %: C 62,45; H 7,06; N 15,61
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин- 2-ил]пиперазин,
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3-гидрокси-2-пиридилметил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1-'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин,
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4- ил/пиперазин, т.пл. 150 - 152oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 144 - 145oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 123 - 124oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 167 - 169oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил] пиперазин, т.пл. 183 - 184oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 158 - 162oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 97 - 100oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 124 - 125oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 115 - 118oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3-гидрокси-2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 83 - 85oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 146 - 147oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 130 - 138oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4- ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4- ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 179 - 183oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил] пиперазин, т.пл. 199 - 201oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 207 - 210oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиримидин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 64,36; H 8,76; N 13,72;
Рассчитано, %: C 64,50; H 8,79; N 13,68;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 63 - 66oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис|-этил-аллиламино| пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3-гидрокси-2-пирридинилметил] пиперазин.
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N-[пиридин-2-ил] пиперазин, элемент.анализ: Найдено/рассчит. %: C 59,40/59,41; H 6,87/6,93; N 13,91/13,86;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 99-102oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидон-2-ил/метоксикарбонил]-N- [2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 125-127oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N- [2,6-бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 107-110oC;
N'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N-'[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- [2,6-бис-/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил] -N- /3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензолипиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[2,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин2-ил]пиперазин, т.пл. 130 - 133oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 140 - 142oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т.пл. 157 - 160oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 61,62; H 8,45; N 15,47
Рассчитано, %: C 61,54; H 8,42; N 15,38
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 60 - 64oC;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/этиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил]- N-[3,6-бис/N-этил-/N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-//1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метоксикарбонил/- N-/3-гидрокси-2-пиридинилметил/пиперазин;
N'-//1-//2',2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил/-N-/пиридин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 99 - 100oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 120 - 121oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 85 - 87oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-5- бензопиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2- ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 118 - 120oC;
/L/-N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 101 - 102oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин,
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 107 - 110oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 62,55; H 8,66; N 14,58;
Рассчитано, %: C 62,72; H 8,71; N 14,6
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 55 - 60oC;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/- метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин- 2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 62,41; H 7,0; N 15,66
Рассчитано, %: C 62,45; H 7,06; N 15,61
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин- 2-ил]пиперазин,
N'-[/1-//2', 2'-диметил/этоксималонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3-гидрокси-2-пиридилметил/пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1-'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-/пиридин-2-ил/пиперазин,
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/пиримидин-4- ил/пиперазин, т.пл. 150 - 152oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 144 - 145oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 123 - 124oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 167 - 169oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил] пиперазин, т.пл. 183 - 184oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 158 - 162oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 97 - 100oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 124 - 125oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 115 - 118oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/N-этил-N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклопентан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3-гидрокси-2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 83 - 85oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 146 - 147oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/аллиламино/пиримидин-4- ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диамино/пиримидин-4- ил]пиперазин, т.пл. 130 - 138oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4- ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4- ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин- 4-ил] пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин- 4-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 179 - 183oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин- 2-ил] пиперазин, т.пл. 199 - 201oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[4,6-бис/2-пропиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[4,6-бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин- 2-ил]пиперазин, т.пл. 207 - 210oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/диэтиламино/пиримидин-2-ил]пиперазин, масло;
Найдено, %: C 64,36; H 8,76; N 13,72;
Рассчитано, %: C 64,50; H 8,79; N 13,68;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил] -N-[3,6-бис/пирролидин-1-ил/пиридин- 2-ил]пиперазин, т. пл. 63 - 66oC;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис/пропаргиламино/ пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/ пирролидин-2-ил/метоксикарбонил]-N-[3,6-бис|-этил-аллиламино| пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-/1'-/этоксикарбонил/циклогексан-1'-карбонил/пирролидин- 2-ил/метоксикарбонил]-N-[3-гидрокси-2-пирридинилметил] пиперазин.
Пример 25. 2,08 мл пивалоихлорида по каплям прибавляют в раствор 4 г /1-этоксималонил/-1,3-тиазолидин-2-карбоновой кислоты и 2,36 мл триэтиламина в 40 мл 1,2-дихлорэтана, охлаждают до -10oC с соляным раствором при перемешивании в атмосфере инертного газа. Через 15 мин, сохраняя ниже -5oC в реакционную смесь добавляют раствор 4,89 г N-[3,6-бис/диэтиламино/ пиридин-2-ил] пиперазина в 4 мл, 1,2-дихлорэтана. Через 30 мин в реакционную смесь добавляют 120 мл воды и отделяют органическую фазу. Водную фазу вновь экстрагируют метиленхлоридом (3х20 мл), затем объединяют органические экстракты и сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на силикагеле (элюент: этиловый эфир) и кристаллизуют из 1:1 этиловый эфир/этилацетат с получением 2,66 г N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] - N-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил/пиперазина, т.пл. 111-113oC.
Пример 26. Следуя способу, описанному в примере 25, взаимодействием /1-этоксималонил/-1,3-тиазолидин-2-карбоновой кислоты с соответствующим N-замещенным пиперазином получают следующие пиперазины:
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-/пиридин- 2-ил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин/-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 131-134oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил]пиперазин, т.пл. 147-149oC,
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т. пл. 155-158oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-или/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6- бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 169-171oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6- бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 182-185oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[4,6- бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 179-183oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил-/карбонил]-N-[3,6- бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 111-112oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6- бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 120-121oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис/N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[3-гидрокси- 2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-метил- пиперазин, т. пл. фумарата 126-129oC.
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-/пиридин- 2-ил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин/-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 131-134oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/аллиламино/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N'[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил]пиперазин, т.пл. 147-149oC,
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диамино/пиримидин-4-ил]пиперазин, т. пл. 155-158oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-или/карбонил]-N-[2,6- бис/диэтиламино/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/-5-ацетилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[2,6- бис/пирролидин-1-ил/-5-бензоилпиримидин-4-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6- бис/аллиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 169-171oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6- бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 182-185oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[4,6-бис/ 2-пропиламино/-1,3,5-триазин-2-ил/пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[4,6- бис/диэтиламино/-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин, т. пл. 179-183oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис/пирролидин-1-ил/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил-/карбонил]-N-[3,6- бис/аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 111-112oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[3,6- бис/пропаргиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 120-121oC;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил] -N-[3,6- бис/N-аллиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-[3-гидрокси- 2-пиридинилметил]пиперазин;
N'-[/1-этоксималонилтиазолидин-2-ил/карбонил]-N-метил- пиперазин, т. пл. фумарата 126-129oC.
Пример 27. 13,28 мл диэтилазадикарбоксилата /ДЕАД/ прибавляют по каплям в течение 30 мин в раствор S/-/-/N-бензилпирролидин-2-ил/метанола (6 мл), третбутилиминодикарбоксилата (11 г) и трифенилфсфина (24 г) в 100 мл безводного ТГФ, поддерживая температуру ниже 5oC, при перемешивании в атмосфере инертного газа.
Через 5 ч реакции при 0oC реакционную смесь подвергают удалению растворителя в вакууме. К остатку добавляют 120 мл этилацетата и повторно промывают водой (3х60 мл). Органические фазы сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток (40 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент 3:1/ петролейный эфир-диэтиловый эфир) с получением 9,8 г S-/-/-[/1-бензил-пирролидин-2-ил/-N,N-дитрет- бутоксикарбонил]метиламина,
1H-ЯМР /200 МГц/, в CDCl3 δ 1,52/с, 18H/, 1,72 /м, 4H/, 2,21 /м, 1H/, 2,86 /м, 2H/, 3,53 /д, 1H/, 3,71 /м, 2H/, 4,11 /д, 1H/, 7,31 /м, 5H/.
1H-ЯМР /200 МГц/, в CDCl3 δ 1,52/с, 18H/, 1,72 /м, 4H/, 2,21 /м, 1H/, 2,86 /м, 2H/, 3,53 /д, 1H/, 3,71 /м, 2H/, 4,11 /д, 1H/, 7,31 /м, 5H/.
Пример 28. 5,4 г S/-/-[1-бензилпирролидин-2-ил/-N,N- дитретбутоксикарбонил] метиламин растворяют в 80 мл метанола и полученный раствор охлаждают до 0oC. Газообразный хлористый водород пробулькивают в реакционную смесь в течение 2 ч, затем удаляют растворитель при пониженном давлении с получением 3 г S/-/-/1-бензилпирролидин-2-ил/метиламин гидрохлорида.
1H-ЯМР /200 МГц/ в D2O δ 2,1 /м, 3H/, 2,51 /м, 1H/, 3,4 /м, 4H/, 3,95 /м, 1H/, 4,4 /д, 1H/, 4,65 /д, 1H/, 7,56 /с, 5H/.
Пример 29. В суспензию S-/-/-/1-бензилпирролидин-2-ил/ метиламин гидрохлорида (0,3 г) в 8 мл ТГФ по каплям при перемешивании добавляют раствор триэтиламина (0,19 мл) в 2 мл ТГФ. Через 15 мин отфильтровывают остаток триэтиламонийхлорида и реакционную смесь охлаждают до 0oC, затем добавляют 0,24 г N, N'-карбонилдиимидазола. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота и затем тотчас добавляют 0,4 г N-/2,6-бис/ пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/пиперазина и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют 10 мл этилацетата и промывают водой (3•5 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении, остаток (0,5 г) чистят хроматографически на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол 93: 5) с получением 0,35 г /S/-N-2,6- бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/-N'//1-бензилпирролидин-2-ил/ метиламинокарбонил/пиперазина.
1H-ЯМР /200 МГц/ в D6-бензоле δ 1,58 /м, 12H/, 1,92 /м, 1H/, 2,44 /м, 1H/, 2,85 /м, 1H/, 2,98 /д, 1H/, 3,35 /м, 8H/, 3,52 /м, 4H/, 3,72 /м, 7H/, 4,86 /с, 1H/, 5,08 /б, 1H/, 7,18 /м, 5H/.
Пример 30. 0,18 г /S/-N-/2,6-бис/пирролидин-1-ил/-N'-//1- бензилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил/пиперазина растворяют в 2 мл метанола, затем добавляют 100 мл аммонийформата и 4 мг 10% Pd/C и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Суспензию фильтруют через целит и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 0,25 г остатка. После очистки хроматографически на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол 92/8) получают 0,13 г /S/-N-/2,6-бис/пирролидин-4-ил-/-N'-//пиролидин-2-ил/метиламинокарбонил/ пиперазина.
1H-ЯМР /200 МГц/ в CDCl3 δ 1,25 /т, 3H/, 1,45 /с, 6H/, 1,85 /м, 12H/, 3,45 /м, 21H/, 4,2 /кв, 2H/, 4,48 /б, 1H/, 6,4 /т, 1H/.
Пример 31. К раствору 0,13 г /S/-N-/2,6-бис/пирролидин-1-ил/ пиримидин-4-ил/-N'-//пирролидин-2-ил/метиламинокарбонил/пиперазина в ТГФ (5 мл) добавляют 90 мг N-гидроксибензотриазола, затем полученный раствор охлаждают до -5oC. К реакционной смеси добавляют 60 мг моноэтилового эфира 2,2-диметилмалоновой кислоты, 0,036 мл N-метилморфолина и 125 мг 1-этил-3-/3-диметиламинопропил/ карбодиимид гидрохлорида, затем позволяют температуре подняться до 25oC и продолжают перемешивание в течение 18 ч. Удаляют растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в 5 мл этилацетата и повторно промывают водой (3•5 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении с получением 150 мл темно-фиолетовой пены, которую чистят хроматографически на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол 97/3), получая 70 мг /S/-N-/2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил/-N'//1-// 2',2'-диметил/этоксималонил/пирролидин-2-ил/метиламинокарбонил/ пиперазина.
1H-ЯМР /200 МГц/ в CDCl3 δ 1,25 /т, 3H/, 1,45 /с, 6H/, 1,6-2,1 /м, 12H/, 3,1-3,6 /м, 20H/, 4,2 /кв, 2H/, 4,45 /м, 1H/, 4,85 /с, 1H/, 6,45 /т, 1H/.
Пример 32. Следуя способам, описанным в примерах 29, 30 и 31, исходя из /N-бензилпирролидин-2-ил/метиламингидрохлорида, соответствующих замещенных пиперазинов и моноэтиловых эфиров малоновой, или 2,2-диметилмалоновой кислот получают следующие пиперазины:
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 119-121oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 127-130oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т. пл. 136-140oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинокарбонил] -N'-[3,3-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил/ пиперазин, т. пл. 93-95oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5- триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 143-144oC;
Пример 33. Следуя способам, описанным в примерах 29, 30 и 31 и заменяя в примере 29 карбонилимидазол на тиокарбонилдиимидазол, исходя из /N-бензилпирролидин-2-ил/метиламиногидрохлорида, соответствующих N-замещенных пиперазинов и монометилового эфира малоновой или 2,2-диметиловой кислот, получают следующие N,N'-дизамещенные пиперазины:
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, масло; элемент. анализ: Найдено/рассчитано..%: C 59,77/ 59,89; H 8,32/8,38; N 17,4017,47;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 160-161oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т.пл. 189-192oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 150-153oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 190-191oC..
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т. пл. 119-121oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил/пиперазин, т. пл. 127-130oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинокарбонил] - N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т. пл. 136-140oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинокарбонил] -N'-[3,3-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил/ пиперазин, т. пл. 93-95oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5- триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 143-144oC;
Пример 33. Следуя способам, описанным в примерах 29, 30 и 31 и заменяя в примере 29 карбонилимидазол на тиокарбонилдиимидазол, исходя из /N-бензилпирролидин-2-ил/метиламиногидрохлорида, соответствующих N-замещенных пиперазинов и монометилового эфира малоновой или 2,2-диметиловой кислот, получают следующие N,N'-дизамещенные пиперазины:
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил] пиперазин, масло; элемент. анализ: Найдено/рассчитано..%: C 59,77/ 59,89; H 8,32/8,38; N 17,4017,47;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 160-161oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метиламинотиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т.пл. 189-192oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 150-153oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метиламинотиокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 190-191oC..
Пример 34. Следуя способам, описанным в примерах 21, 22 и 23, исходя из соответствующих N-замещенных пиперазинов и моноэтиловых эфиров малоновой или 2,2-диметилмалоновой кислот и заменяя в примере 21 карбонилдиимидазол на тиокаронилдиимидазол, получают следующие пиперазины:
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 110-112oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т.пл. 139-140oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил] -N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 82-84oC;
/L/-N-[/1-/2',2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 123-124oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 140-143oC.
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 110-112oC;
N-[/1-этоксималонилпирролидин-2-ил/метокситиокарбонил] -N'- [2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил]пиперазин, т.пл. 139-140oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил] -N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 82-84oC;
/L/-N-[/1-/2',2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 123-124oC;
N-[/1-/2', 2'-диметил/этоксималонилпирролидин-2-ил/ метокситиокарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 140-143oC.
Пример 35. Следуя способам описанным в примерах 21, 22 и 23, исходя их соответствующих N-замещенных пиперазинов и /4-тиаморфолин-1-ил/ морфолин-1-ил или /4-метилпиперазин-1-ил/ уксусных кислот получают следующие пиперазины:
N-[/-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил/пиперазин т.пл. 77-78oC,
N-[/1-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 137-140oC;
N-[/1-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 180-182oC;
N-[/1-//морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-/морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 140-144oC;
N-[/1-//морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-/1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т.пл. 191-194oC;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2ил]пиперазин, т.пл. 130-131oC;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 207-208oC;
N-[/1-//пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 93-95oC;
N-[1-//-пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин;
N-[1-//-пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т.пл. 200-201oC
Пример 36. В раствор (L)-ВОС-пролина (5 г) в 60 мл безводного тетрагидрофурана, охлажденного до 0oC, добавили 4,14 г карбонил-диимидазола. Спустя приблизительно 2 часа по частям добавили 5,86 г N-(дифенилметил)пиперазина. Еще через 5 часов растворитель выпарили под пониженным давлением затем остаток разбавили этилацетатом и промыли водой. Органическую фазу высушили безводным сульфатом натрия и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток (11,3 г) очистили хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат 1:1) до получения 9,.3 г (L)-N-[(1-ВОС-пирролидин-2-ил)карбонил-N'-(дифенилметил)пиперазина в виде белой пены. [α]D = -20,09 C = 0,214 в этаноле..
N-[/-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил/пиперазин т.пл. 77-78oC,
N-[/1-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-2-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин, т.пл. 137-140oC;
N-[/1-//4-тиаморфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 180-182oC;
N-[/1-//морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин;
N-[/1-/морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-/пиримидин-4-ил]пиперазин, т.пл. 140-144oC;
N-[/1-//морфолин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-/1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т.пл. 191-194oC;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2ил]пиперазин, т.пл. 130-131oC;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил]-N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил]пиперазин;
N-[/1-//4-метилпиперазин-1-/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/-1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т. пл. 207-208oC;
N-[/1-//пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[3,6-бис/диэтиламино/пиридин-2-ил]пиперазин, т.пл. 93-95oC;
N-[1-//-пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/пиримидин-4-ил] пиперазин;
N-[1-//-пиперидин-1-ил/метилкарбонил/пирролидин-2-ил/ метоксикарбонил] -N'-[2,6-бис/пирролидин-1-ил/1,3,5-триазин-4-ил] пиперазин, т.пл. 200-201oC
Пример 36. В раствор (L)-ВОС-пролина (5 г) в 60 мл безводного тетрагидрофурана, охлажденного до 0oC, добавили 4,14 г карбонил-диимидазола. Спустя приблизительно 2 часа по частям добавили 5,86 г N-(дифенилметил)пиперазина. Еще через 5 часов растворитель выпарили под пониженным давлением затем остаток разбавили этилацетатом и промыли водой. Органическую фазу высушили безводным сульфатом натрия и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток (11,3 г) очистили хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат 1:1) до получения 9,.3 г (L)-N-[(1-ВОС-пирролидин-2-ил)карбонил-N'-(дифенилметил)пиперазина в виде белой пены. [α]D = -20,09 C = 0,214 в этаноле..
Пример 37. В раствор соединения по примеру 36 (9,05 г) в 90 мл метиленхлорида охлажденный до 0oC, по капле добавили 18,5 мл трифторуксусной кислоты, затем позволили смеси прогреться до комнатной температуры. Через 6 ч. реакционную смесь охладили до -5oC и по капле добавили 18 мл 35% едкого натра. Затем органическую фазу отделили, высушили безводным сульфатом натрия и выпарили растворитель при пониженном давлении, получив 7 г (L)-N-[(пирролидин-2-ил)карбонил]-N'-(дифенилметил)-пиперазина в виде белой пены.
6.9 г моно-бензилового эфира 2,2-диметилмалоновой кислоты растворили в 65 мл толуола и по капле добавили в него 32 мл тионилхлорида, затем реакционную смесь нагревали до 90oC в течение 3 ч. После этого растворитель и тионилхлорид выпаривали под пониженным давлением и остаток растворили в 50 мл толуола. Полученный раствор по капле добавили в раствор (L)-N-[(пирролидин-2-ил]-N'-(дифенилметил)пиперазина (7 г) и триэтиламина (4,3 мл) в 70 мл толуола, охлажденного до -10oC. Через 45 мин в реакционную смесь добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия, затем отделенную органическую фазу промыли водой, высушили сульфатом натрия и выпарили растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток (11,3 г) очищали хроматографией на силикагеле (элюент - смесь петролейный эфир/этилацетат 1:1) до получения 9,13 г (L)-N-[(1- (1'-бензилокси-2', 2'-диметилмалон-3'-ил)пирролидин-2-ил)карбонил]-N'-(дифенилметил)пиперазина.
[α]D -37,23o (c=0,188 в этаноле).
Пример 38. Смесь (L)-N-[(1-(1'-бензилокси-2', 2'-диметилмалон-3'-ил) пирролидин-2-ил)карбонил] -N'-(дифенилметил)пиперазина (пример 37; 8,9 г) и 10% палладий на углероде (0,9 г) в 80 мл метанола гидрировали при комнатной температуре в атмосферном давлении в течение 1 ч., затем фильтровали до удаления катализатора. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент - смесь метиленхлорид/метанол 85: 15) по получения, после кристаллизации из смеси AcOEt /этанол, 3,13 г N-[(1-(2'2'-диметилмалон-3'-ил)пирролидин-2-ил)карбонил]N'- (57) (дифенилметил)пиперазина.
Найдено,%: C 67,40; H 7,24; N 8,12.
Рассчитано,%: C 67,34; H 7,33; N 8,73
Пример 39. Способами, описанными в примерах 36 и 37 и при использовании N-(4-фторфенил)пиперазина вместо N-(дифенилметил)пиперазина, получали 9,5 г (L)-N-[(1'-бензолокси-2'2'-диметилмалон-3'-ил)пирролидин-2-ил) (57) карбонил]-N'-(4-фторфенил)пиперазина.
Пример 39. Способами, описанными в примерах 36 и 37 и при использовании N-(4-фторфенил)пиперазина вместо N-(дифенилметил)пиперазина, получали 9,5 г (L)-N-[(1'-бензолокси-2'2'-диметилмалон-3'-ил)пирролидин-2-ил) (57) карбонил]-N'-(4-фторфенил)пиперазина.
Найдено,%: C 63,31; H 6,62; N 8,77; F 3,94.
Рассчитано,%: C 63,36; H 6,65; N 8,73; F 3,95.
Пример 40. Смесь (L)-N-[(1-(1'-бензолокси-2'2'-диметил- малон-3'-ил)пирролидин-2-ил)карбонил]-N'-(4-фторфенил)пиперазина (пример 39; 9,5 г) и 20% палладия на углероде (1 г) в 190 мл смеси 1:1 MeOH/толуол гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 40 мин, затем фильтровали, чтобы удалить катализатор, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли 45 мл этилацетата и перемешивали до выпадения осадка. Твердое вещество отфильтровали и высушивали под вакуумом при 50oC до получения 5,6 г N-[(1-(2'2'-диметилмалон-3'-ил)пирролидин-2-ил)карбонил]-N'- (4-фторфенил)пиперазина, температура плавления 166 - 168oC. [α]D =-59,14o (c = 0,2367 в абсолютном этаноле).
Найдено,%: C 61,31; H 6,74; N 10,79; F 4,90.
Рассчитано,%: C 61,37; H 6,70 N 10,73; F 4,85.
Пример 41. В суспензию (L)-N-[(пирролидин-2-ил)карбонил] -N'- [4,6-бис(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина (пример 4; 5.5 г) карбоната калия (2,052 г) и триэтилбензиламмония бромида (0,92 г) в 30 мл ацетонитрила по капле добавляли хлорацетилхлорид и оставили реакционную смесь при комнатной температуре на ночь. Реакцию возбуждали добавкой воды и этилацетата (500 мл). Органическую фазу отделяли и высушивали безводным сульфатом натрия, затем растворитель выпаривали под пониженном давлением до получения 5 г (L)-N-[(1-(2'- хлорацетил)пирролидин-2-ил)карбонил]-N'-[4,6-бис(пиролидин-1-ил) (57) -1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина в виде белого твердого вещества.
Найдено,%: C 55,31; H 6,97; N 23,43; Cl 7,40.
Рассчитано,%: C 55,40; H 6,93; N 23,50; Cl 7,45.
пример 42. Раствор соединения по примеру 41 (4 г) 4-тиоморфолина (0,95 г) и карбоната калия в смеси с ацетонитрилом (40 мл) и диметилформамидом (10 мл) взаимодействовали при 40oC в течение около 4 ч. Отделяющийся хлорид калия отфильтровывали и реакционную смесь разбавляли большим количеством воды и повторно экстрагировали этилацетатом. Органически экстракты собирали и высушивали сульфатом натрия, затем растворитель выпаривали под пониженным давлением до получения 4,5 г белого твердого вещества. Это вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гексан/этилацетат 1:2, затем метиленхлорид/метанол 9:1), получая после рекристаллизации из этилацетата 3 г (L)-N-[(1-(2'-тиоморфолинил)ацетил)пирролидин-2-ил) карбонил] -N'-[4,6-бис(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина, температура плавления 205 - 207oC.
Пример 43. Способом, описанным в примерах 41 и 42, используя в качестве исходного вещества соответствующее пролиновое производное и соответствующий амин, получали следующие соединения:
(L)-N-[(1-(2'-(4-тиоморфолинил)ацетил)пирролидин-2-ил) -карбонил] -N'-[3,6-бис(диэтиламино)пиридин-2-ил] пиперазин, температура плавления 173 - 175oC, в виде хлористоводородной соли;
(L)-N-[(1-(2'-(4-тиоморфолинил)ацетил)пирролидин-2-ил) -карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин, температура плавления 225 - 226oC;
(L)-N-[(1-(2'-(морфолино0ацетил)пирролидин-2-ил)- карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин, температура плавления 220 - 222oC;
(L)-N-[(1-(2'-(пиперидин)ацетил)пирролидин-2-ил)-карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин, температура плавления 165 - 166oC;
(L)-N-[(1-(2'-(4-метилпиперазин)ацетил)пирролидин-2-ил)- карбонил]-N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин, температура плавления 122 - 123oC. [α]D = -16,06o c = 0,2117 в этаноле.
(L)-N-[(1-(2'-(4-тиоморфолинил)ацетил)пирролидин-2-ил) -карбонил] -N'-[3,6-бис(диэтиламино)пиридин-2-ил] пиперазин, температура плавления 173 - 175oC, в виде хлористоводородной соли;
(L)-N-[(1-(2'-(4-тиоморфолинил)ацетил)пирролидин-2-ил) -карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин, температура плавления 225 - 226oC;
(L)-N-[(1-(2'-(морфолино0ацетил)пирролидин-2-ил)- карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин, температура плавления 220 - 222oC;
(L)-N-[(1-(2'-(пиперидин)ацетил)пирролидин-2-ил)-карбонил] -N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин, температура плавления 165 - 166oC;
(L)-N-[(1-(2'-(4-метилпиперазин)ацетил)пирролидин-2-ил)- карбонил]-N'-[2,6-бис(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин, температура плавления 122 - 123oC. [α]D = -16,06o c = 0,2117 в этаноле.
Пример 44. К раствору 0,5 г (-)-N'-[(1-этоксималонилпирролидин -2-ил)карбонил] -N-[4,6-бис(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил] пиперазина в 5 мл метанола добавляли в атмосфере азота при перемешивали 80 мкл 35% водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 20 ч. , затем нейтрализовали добавлением бикарбоната натрия и фильтровали через целитный слой. Растворитель затем выпаривали при пониженном давлении и остаток (0,52 г) очищали хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол 9: 1), получая 0,43 г (-)-N'-[(1-(1'- малонил)пирролидин-2-ил)карбонил] -N-[4,6-бис(пирролидин-1-ил)- (57) 1,3,5-триазин-2-ил]пиперазина, т.пл. 208 - 211oC.
[α]D = -21,7o (c = 0,3 в этаноле).
Пример 45. Фармацевтическая композиция для соединения по изобретению, Таблетки получают обычным смешиванием и прессованием следующих компонентов, мг:
Соединение по примеру 6 - 10,00
Маисовый крахмал - 140,00
Лактоза - 160,00
Стеарат магния - 10,00
Тальк - 60,00
Коллоидный кремнозем - 40,00р
Соединение по примеру 6 - 10,00
Маисовый крахмал - 140,00
Лактоза - 160,00
Стеарат магния - 10,00
Тальк - 60,00
Коллоидный кремнозем - 40,00р
Claims (9)
1. Гетероциклические амины общей формулы I
где X - -СН2-группа или -S-группа;
В - группа, выбранная из ряда, содержащего -СО-, -СН2ОСО-, -СН2ОСS-, -СН2NНСO- и СН2NНСS-группу;
D - бензгидрильная или фенильная группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическая группа, выбранная из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-С1 - С6-алкиламиногруппу, моно-С3 - С7-алкениламиногруппу, моно-С3 - С7-алкиниламиногруппу и пирролидин-1-илгруппу;
Y - простая углерод-углеродная связь или группа формулы -СН2СН2- или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, С1 - С3-алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3 - С6-циклоалкил;
А выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную С1 - С4-алкилспиртами, амидами формулы - CONRcRd, сульфонамидами формулы -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы -CONHRgOH, где Kc и Rd - одинаковые или различные, атом водорода, С1 - С6-алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиаазепино, 4-С1 - С4-алкилпиперазино, Rf - толил; Rg - С1 - С4-алкил, (b) С1 - С3-алкил, (с) группу - NRcRd, где Rc и Rd имеют указанные значения, (d) цианогруппу, если Y не означает простую углерод-углеродную связь,
в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.
где X - -СН2-группа или -S-группа;
В - группа, выбранная из ряда, содержащего -СО-, -СН2ОСО-, -СН2ОСS-, -СН2NНСO- и СН2NНСS-группу;
D - бензгидрильная или фенильная группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическая группа, выбранная из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-С1 - С6-алкиламиногруппу, моно-С3 - С7-алкениламиногруппу, моно-С3 - С7-алкиниламиногруппу и пирролидин-1-илгруппу;
Y - простая углерод-углеродная связь или группа формулы -СН2СН2- или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, С1 - С3-алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3 - С6-циклоалкил;
А выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную С1 - С4-алкилспиртами, амидами формулы - CONRcRd, сульфонамидами формулы -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы -CONHRgOH, где Kc и Rd - одинаковые или различные, атом водорода, С1 - С6-алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиаазепино, 4-С1 - С4-алкилпиперазино, Rf - толил; Rg - С1 - С4-алкил, (b) С1 - С3-алкил, (с) группу - NRcRd, где Rc и Rd имеют указанные значения, (d) цианогруппу, если Y не означает простую углерод-углеродную связь,
в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями.
2. Соединения по п.1, в которых D выбран из группы, содержащей 2-пиридил, (3-гидрокси-2-пиридинил)метил, [2,6-бис (диэтиламино)-4-пиримидинил], [2,6-бис(пирролидин-1 -ил-)-4-пиримидинил] , [2,6-бис(диэтиламино) 5-бензоил-4-пиримидинил] , [4,6-бис(2-аллиламино)-1,3,5-триазин-2-ил], [4,6-бис(2-пропиламино)-1,3,5-триазин-2-ил] , [4,6-бис(пирролидин-1-ил) -1,3,5-триазин-2-ил], [4,6-бис(диэтиламино) -1,3,5-триазин-2-ил], [3,6-бис (диэтиламино)пиридин -2-ил] , [3,6-бис(аллиламино) -пиридин-2-ил], [3,6-бис(пропаргиламино) пиридин-2-ил] , [3,6-бис(N-этил -N-аллиламино)-пиридин -2-ил].
3. Соединения по пп.1 и 2, в которых В представляет собой -СО-, -СН2-О-СО, -СН2NНСО- или -СН2NHCS-группу, D выбран из группы, содержащей [2,6-бис(пирролидин-1-ил)-4-пиримидинил] , [4,6-бис(пирролидин-1-ил) -1,3,5-триазин-2-ил] и [3,6-бис (диэтиламино) -пиридин-2-ил], Y - CRaRb, где Ra, который является таким же, как Rb, - атом водорода или метил, или Ra и Rb, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой циклопентил или циклогексил, А - этоксикарбонил, толил-сульфонамидо, пиридин-2-ил- аминокарбонил, N-метил-гидроксиламинокарбонил, N-(4,5-дитиаазепино) карбонил, N-(4,5-дитиаазепино).
4. Соединения по пп.1 - 3, в которых X - -СН2-группа.
5. Соединения по пп. 1 - 4, обладающие антиасматической активностью и противовоспалительным действием на дыхательный тракт.
6. Способ получения соединений общей формулы I, охарактеризованной в пп. 1 - 4, и их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II
где Х, В и D имеет указанные значения;
с соединением общей формулы III
где Y имеет указанные значения;
А' имеет те же значения, что и А, за исключением свободной карбоксильной группы, или, если Y не означает простую углерод-углеродную связь, А' может быть атомом галогена, таким, как хлор, бром или йод;
Е - атом галогена, такой, как хлор или бром, или гидроксильная группа;
с получением соединения общей формулы Ia
которое, если А' - атом галогена, подвергают взаимодействию с амином HNRcRd, где Rc и Rd имеет указанные значения, с получением соединения общей формулы I, где А - группа -NRcRd, или, если А' - эфирная группа, в случае необходимости превращают в соединение общей формулы I, где А - свободная карбоксильная группа, гидролизом минеральным основанием, таким, как гидроксид щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
где Х, В и D имеет указанные значения;
с соединением общей формулы III
где Y имеет указанные значения;
А' имеет те же значения, что и А, за исключением свободной карбоксильной группы, или, если Y не означает простую углерод-углеродную связь, А' может быть атомом галогена, таким, как хлор, бром или йод;
Е - атом галогена, такой, как хлор или бром, или гидроксильная группа;
с получением соединения общей формулы Ia
которое, если А' - атом галогена, подвергают взаимодействию с амином HNRcRd, где Rc и Rd имеет указанные значения, с получением соединения общей формулы I, где А - группа -NRcRd, или, если А' - эфирная группа, в случае необходимости превращают в соединение общей формулы I, где А - свободная карбоксильная группа, гидролизом минеральным основанием, таким, как гидроксид щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
7. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где В - группа -СО-, а X, Y, A и D имеют указанные значения, и их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями, отличающийся тем, что соединение общей формулы IId
где Y и А' имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы IIc
где D имеет указанные значения,
с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
где Y и А' имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы IIc
где D имеет указанные значения,
с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая антиасматической активностью и противовоспалительным действием на дыхательный тракт, содержащая активный компонент на основе гетероциклического азотсодержащего соединения и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит соединение общей формулы I по пп.1 - 4, или его соль с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями в эффективном количестве.
9. Промежуточное соединение общей формулы Ia, охарактеризованной по п.6, где Y имеет значение, отличное от простой углерод-углеродной связи, а А' - атом галогена, для получения соединения общей формулы I, охарактеризованной в п.1, где А - группа - NRcRd, где Rc и Rd имеют указанные значения.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI91A000966 | 1991-04-09 | ||
| ITMI910966A IT1245712B (it) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| ITM191A000966 | 1991-04-09 | ||
| PCT/EP1992/000724 WO1992018478A1 (en) | 1991-04-09 | 1992-04-01 | Heterocyclic amines useful in the therapy of asthma and inflammation of the respiratory tract |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93058261A RU93058261A (ru) | 1996-06-20 |
| RU2108325C1 true RU2108325C1 (ru) | 1998-04-10 |
Family
ID=11359495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93058261/04A RU2108325C1 (ru) | 1991-04-09 | 1992-04-01 | Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5453423A (ru) |
| EP (1) | EP0580633B1 (ru) |
| JP (1) | JP3218037B2 (ru) |
| KR (1) | KR100239168B1 (ru) |
| AT (1) | ATE167470T1 (ru) |
| AU (1) | AU653393B2 (ru) |
| CA (1) | CA2107115A1 (ru) |
| DE (1) | DE69225967T2 (ru) |
| HU (2) | HUT69702A (ru) |
| IE (1) | IE921117A1 (ru) |
| IT (1) | IT1245712B (ru) |
| MX (1) | MX9201621A (ru) |
| NO (1) | NO180165C (ru) |
| NZ (1) | NZ242282A (ru) |
| PH (1) | PH30438A (ru) |
| PT (1) | PT100352B (ru) |
| RU (1) | RU2108325C1 (ru) |
| TW (1) | TW212178B (ru) |
| WO (1) | WO1992018478A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA922541B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2163596C2 (ru) * | 1996-08-28 | 2001-02-27 | Санкио Компани Лимитед | Циклические аминопроизводные, фармацевтические композиции и способы лечения и предупреждения заболеваний |
| RU2202539C2 (ru) * | 1998-11-10 | 2003-04-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида, промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция |
| RU2258706C2 (ru) * | 2001-02-20 | 2005-08-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Азолы в качестве ингибиторов малонил-соа-декарбоксилазы, полезные в качестве модуляторов метаболизма |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1255704B (it) * | 1992-09-30 | 1995-11-10 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US7056935B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| GB9516709D0 (en) * | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| JP2000504336A (ja) | 1996-02-02 | 2000-04-11 | ゼネカ・リミテッド | 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物 |
| SK18499A3 (en) * | 1996-08-14 | 1999-07-12 | Zeneca Ltd | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| UA56197C2 (ru) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклические производные |
| AU5999798A (en) | 1997-02-13 | 1998-09-08 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| EP0966460A1 (en) | 1997-02-13 | 1999-12-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
| US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
| US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
| US20010049381A1 (en) | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| EP1085853A1 (en) | 1998-06-03 | 2001-03-28 | GPI NIL Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| JP2000256396A (ja) * | 1999-03-03 | 2000-09-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤 |
| US6797820B2 (en) | 1999-12-17 | 2004-09-28 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation |
| US6809093B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-10-26 | H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. | 2-substituted heterocyclic compounds |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| AR036053A1 (es) * | 2001-06-15 | 2004-08-04 | Versicor Inc | Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas |
| WO2002102791A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Pyrrolidine bicyclic compounds |
| DE10228132A1 (de) * | 2002-06-24 | 2004-01-22 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Amide cyclischer Aminosäuren als PDE 4 Inhibitoren |
| US7820673B2 (en) * | 2003-12-17 | 2010-10-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Urea derivative, process for producing the same, and use |
| AU2005286793A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
| US7777036B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-08-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| EP2316458A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| CN101083993A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
| CN101084212A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
| AU2005286648A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| MX2007003325A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa. |
| BRPI0611187A2 (pt) | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
| EP2531500B1 (en) | 2010-02-05 | 2018-01-24 | Merck Patent GmbH | Hetaryl-[1,8]naphthyridine derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0348541B1 (en) * | 1988-06-29 | 1992-04-01 | YASON S.r.l | N-carbethoxy-4-thiazolidine-carboxylic acid, process for its preparation and its use as medicament |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1216119B (it) * | 1988-03-17 | 1990-02-22 | Boehringer Biochemia Srl | Beta_carbonil_carbossiamidi di 1,3_tiazolidine. |
| FR2663026B1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-08-07 | Synthelabo | Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2669029B1 (fr) * | 1990-11-14 | 1994-09-02 | Adir | Nouveaux derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2680508B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-03-03 | Adir | Nouveaux composes amidiques des 1-(alcoxybenzyl)piperazines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1991
- 1991-04-09 IT ITMI910966A patent/IT1245712B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-03-31 PH PH44135A patent/PH30438A/en unknown
- 1992-04-01 US US08/119,202 patent/US5453423A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 JP JP50686392A patent/JP3218037B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 CA CA002107115A patent/CA2107115A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-01 HU HU9302701A patent/HUT69702A/hu unknown
- 1992-04-01 RU RU93058261/04A patent/RU2108325C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-04-01 DE DE69225967T patent/DE69225967T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 AT AT92907564T patent/ATE167470T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-01 EP EP92907564A patent/EP0580633B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-01 WO PCT/EP1992/000724 patent/WO1992018478A1/en not_active Ceased
- 1992-04-01 AU AU14475/92A patent/AU653393B2/en not_active Ceased
- 1992-04-07 PT PT100352A patent/PT100352B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 IE IE111792A patent/IE921117A1/en unknown
- 1992-04-08 ZA ZA922541A patent/ZA922541B/xx unknown
- 1992-04-08 MX MX9201621A patent/MX9201621A/es unknown
- 1992-04-08 NZ NZ242282A patent/NZ242282A/xx unknown
- 1992-04-11 TW TW081102834A patent/TW212178B/zh active
-
1993
- 1993-09-27 KR KR1019930702928A patent/KR100239168B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-08 NO NO933599A patent/NO180165C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00590P patent/HU211968A9/hu unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0348541B1 (en) * | 1988-06-29 | 1992-04-01 | YASON S.r.l | N-carbethoxy-4-thiazolidine-carboxylic acid, process for its preparation and its use as medicament |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Indian I. chem., Sect. B, 1987, 26 B (8), p.748 - 751. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2163596C2 (ru) * | 1996-08-28 | 2001-02-27 | Санкио Компани Лимитед | Циклические аминопроизводные, фармацевтические композиции и способы лечения и предупреждения заболеваний |
| RU2202539C2 (ru) * | 1998-11-10 | 2003-04-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида, промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция |
| RU2258706C2 (ru) * | 2001-02-20 | 2005-08-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Азолы в качестве ингибиторов малонил-соа-декарбоксилазы, полезные в качестве модуляторов метаболизма |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO180165C (no) | 1997-02-26 |
| KR100239168B1 (en) | 2000-02-01 |
| NO933599D0 (no) | 1993-10-08 |
| HUT69702A (en) | 1995-09-28 |
| EP0580633A1 (en) | 1994-02-02 |
| IT1245712B (it) | 1994-10-14 |
| AU653393B2 (en) | 1994-09-29 |
| IE921117A1 (en) | 1992-10-21 |
| NO933599L (no) | 1993-11-12 |
| JPH06506450A (ja) | 1994-07-21 |
| HU9302701D0 (en) | 1993-12-28 |
| ZA922541B (en) | 1993-10-08 |
| TW212178B (ru) | 1993-09-01 |
| DE69225967D1 (de) | 1998-07-23 |
| CA2107115A1 (en) | 1992-10-10 |
| DE69225967T2 (de) | 1999-02-18 |
| PT100352A (pt) | 1993-07-30 |
| WO1992018478A1 (en) | 1992-10-29 |
| US5453423A (en) | 1995-09-26 |
| MX9201621A (es) | 1992-10-01 |
| ITMI910966A1 (it) | 1992-10-09 |
| AU1447592A (en) | 1992-11-17 |
| ITMI910966A0 (it) | 1991-04-09 |
| PT100352B (pt) | 1999-06-30 |
| HU211968A9 (en) | 1996-01-29 |
| NZ242282A (en) | 1993-07-27 |
| NO180165B (no) | 1996-11-18 |
| EP0580633B1 (en) | 1998-06-17 |
| JP3218037B2 (ja) | 2001-10-15 |
| PH30438A (en) | 1997-05-09 |
| ATE167470T1 (de) | 1998-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2108325C1 (ru) | Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| KR100413985B1 (ko) | 아로일-피페리딘유도체 | |
| DE69427557T2 (de) | Peptide-Analoge mit irreversibler Interleukin-1 Beta-Protease Inhibitoren | |
| AU722480B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
| JP2008545010A (ja) | Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト | |
| SK107293A3 (en) | Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production | |
| JP2005529078A (ja) | Ｎ−アミノアセチル−ピロリジン−２−カルボニトリルおよびｄｄｐ−ｉｖ阻害剤としてのその使用 | |
| WO1998019672A9 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
| EP3986879B1 (en) | Fused 1,2-thiazoles and 1,2-thiazines which act as nlrp3 modulators | |
| AU680626B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract | |
| KR20160055185A (ko) | RORc 조절제로서의 케토-이미다조피리딘 유도체 | |
| US20040014775A1 (en) | 2,5-substituted pyrimidine derivatives-CCR-3 receptor antagonists | |
| FR2623507A1 (fr) | Derives d'alcools n-heterocycliques a action therapeutique | |
| DE69818051T2 (de) | Neue N-(Benzolsulfonyl)-L-prolin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Verwendung | |
| JP2007509095A (ja) | Ｃｃｒ３受容体アンタゴニスト | |
| US5714501A (en) | Piperidine derivatives | |
| JPWO2004080965A1 (ja) | ニューロペプチドｆｆ受容体拮抗剤 | |
| JP6757332B2 (ja) | ＲＯＲｃモジュレーターとしてのピリダジン誘導体 | |
| DE60130684T2 (de) | Substituierte pyrrolidine als ccr-3-rezeptorantagonisten | |
| JP6757333B2 (ja) | ＲＯＲｃモジュレーターとしてのピリダジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030402 |