RU2199318C2 - Стабилизированные в отношении рацемизации фармацевтические лекарственные формы силанзетрона - Google Patents
Стабилизированные в отношении рацемизации фармацевтические лекарственные формы силанзетрона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2199318C2 RU2199318C2 RU98114668/14A RU98114668A RU2199318C2 RU 2199318 C2 RU2199318 C2 RU 2199318C2 RU 98114668/14 A RU98114668/14 A RU 98114668/14A RU 98114668 A RU98114668 A RU 98114668A RU 2199318 C2 RU2199318 C2 RU 2199318C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dosage form
- silanzetron
- acid
- pharmaceutical dosage
- solid
- Prior art date
Links
- 230000006340 racemization Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 70
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- NCNFDKWULDWJDS-OAHLLOKOSA-N cilansetron Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C=3N4CCCC=3C=CC=2)=C4CC1 NCNFDKWULDWJDS-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002099 cilansetron Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 R - (-) 5,6,9,10-tetrahydro-10 - [(2-methyl-imidazol-2-yl) methyl] -4H-pyrido [3,2,1-jk] carbazole- 11 (8H) -one Chemical compound 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Описываются содержащие силанзетрон или его аддитивные соли кислот в качестве активного вещества твердые и жидкие фармацевтические лекарственные формы, которые содержат достаточное для стабилизации силанзетрона по отношению к рацемизации количество физиологически переносимой водорастворимой кислой добавки, выбранной из одно- или многоосновных органических кислот с 2-12 атомами углерода и с первой рКк-величиной между 1,1 и 4,8, из кислых солей многоосновных вышеназванных органических кислот и из кислых солей многоосновных минеральных кислот с первой имеющейся рКк-величиной между 1,5 и 7,5. Далее описывается применение кислых добавок для стабилизации силанзетрона по отношению к рацемизации в фармацевтических лекарственных формах и способ получения твердых фармацевтических лекарственных форм. В фармацевтических лекарственных формах силанзетрон стабилизирован по отношению к рацемизации. 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 6 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к твердым и жидким фармацевтическим лекарственным формам, содержащим силанзетрон в качестве активного вещества, которые содержат количество физиологически переносимых водорастворимых кислых добавок достаточное для стабилизации силанзетрона по отношению к рацемизации. Далее, изобретение относится к применению этих кислых добавок для стабилизации силанзетрона относительно рацемизации в фармацевтических лекарственных формах.
Силанзетрон имеет родовое название R-(-)5,6,9,10-тетрагидро-10-[(2-метил-имидазол-2-ил)метил]-4Н-пиридо[3,2,1-jk]карбазол-11(8Н)-он, известное из ЕР-В 0297651. Соединение может быть получено известным образом по указанному в этом патенте или по аналогичному способу. Далее, из ЕР-А 0768309 известен способ получения чистых энантиомеров силанзетрона. Силанзетрон обладает 5 НТ-антагонистическими свойствами и может применяться в качестве фармацевтического активного вещества. Из ЕР-В 0601345 известно применение силанзетрона для лечения заболеваний нижних кишечных путей.
Силанзетрон является оптически активным соединением. В фармацевтических лекарственных формах силанзетрон может со временем, особенно при открытом хранении под влиянием окружающей среды, подвергаться частично рацемизации, так что в этом случае в фармацевтических лекарственных формах наряду с силанзетроном может существовать также его оптический изомер. Однако для фармацевтических лекарственных форм желательно, чтобы содержащееся там активное вещество находилось в значительной степени в постоянной, стандартной форме.
Поэтому задачей настоящего изобретения является получение жидких и твердых фармацевтических лекарственных форм, содержащих силанзетрон или его физиологически переносимые аддитивные соли кислот в качестве вещества, где силанзетрон стабилизирован по отношению к рацемизации.
Предметом изобретения являются фармацевтические лекарственные формы, содержащие в качестве активного вещества силанзетрон или его физиологически приемлемые аддитивные соли кислот в обычных терапевтически эффективных количествах, отличающиеся тем, что лекарственные формы содержат дополнительно пригодное для стабилизации силанзетрона по отношению к рацемизации количество по меньшей мере одного физиологически переносимого водорастворимого кислого дополнительного вещества. Далее, предметом изобретения является применение этих кислых добавок для стабилизации силанзетрона или его аддитивных солей кислот относительно рацемизации, особенно в фармацевтических лекарственных формах.
Согласно изобретению силанзетрон и его физиологически переносимые аддитивные соли кислот стабилизируют по отношению к рацемизации. В качестве аддитивных солей кислот пригодны соли силанзетрона с неорганическими кислотами, например серная кислота или галоидводородные кислоты, особенно хлористоводородная кислота, или с физиологически переносимыми органическими кислотами. Предпочтительно в качестве аддитивной соли кислот применяют силанзетрон-гидрохлорид, который в твердой форме существует обычно как моногидрат.
Для стабилизации силанзетрона или его аддитивных солей кислот по отношению к рацемизации в твердых или жидких лекарственных формах применяются в качестве физиологически переносимых водорастворимых кислых добавок одноосновные или многоосновные органические кислоты с 2-12 атомами углерода и с первой рКк-величиной между 1,1 и 4,8, кислые соли многоосновных вышеназванных органических кислот и кислые соли многоосновных неорганических кислот с первой имеющейся рКк-величиной между 1,5 и 7,5 и также смеси этих соединений. В твердых фармацевтических лекарственных формах применяют твердые водорастворимые кислые добавки. В жидких фармацевтических лекарственных формах можно применять твердые или жидкие водорастворимые добавки.
В качестве твердых кислых добавок можно применять, например, малоновую кислоту, миндальную кислоту, щавелевую кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, или физиологически переносимые соли этих кислот. Применяют также кислые соли неорганических кислот, например кислые соли фосфорной кислоты или серной кислоты, а также смеси этих соединений, предпочтительно кислые соли фосфорной кислоты, как физиологически переносимые дигидрофосфаты. В жидких фармацевтических лекарственных формах наряду с вышеназванными твердыми кислыми добавками можно применять также физиологически переносимые жидкие органические кислоты, например уксусную кислоту.
В качестве кислых солей многоосновных кислот принимают в расчет, например, их физиологически переносимые соли щелочных или щелочноземельных металлов, особенно соли натрия, калия или кальция или соли аммония.
Фармацевтические лекарственные формы силанзетрона согласно изобретению содержат силанзетрон в обычных фармацевтически эффективных количествах. Например, твердые фармацевтические лекарственные формы могут содержать силанзетрон в количествах между приблизительно 10 мг и приблизительно 250 мг на грамм лекарственной формы, в то время как жидкие лекарственные формы содержат силанзетрон обычно в количествах от около 1 мг до около 10 мг на миллилитр лекарственной формы.
Стабилизированные согласно изобретению лекарственные формы содержат предпочтительно аддитивные соли кислот и силанзетрона, особенно силанзетрон-гидрохлорид. Оказывается, что необходимое для образования аддитивных солей кислот и силанзетрона количество самих кислот обычно недостаточно, чтобы эффективно защищать силанзетрон по отношению к рацемизации. Поэтому в качестве водорастворимых кислых компонентов фармацевтические лекарственные формы содержат кислоты и дополнительные кислые добавки, необходимые для образования аддитивных солей кислот и силанзетрона. Только благодаря составу фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению с физиологически переносимой водорастворимой кислой добавкой надежно достигают удовлетворительной стабилизации силанзетрона к рацемизации.
Поскольку в твердых фармацевтических лекарственных формах в качестве кислых добавок применяют органические кислоты с первой рКк-величиной между 1,1 и 4,8, молярное соотношение водорастворимых кислых компонентов к силанзетрону должно составлять между около 1,02:1 и около 5,0:1, предпочтительно между около 1,15:1 и около 3,0:1. Поскольку существует аддитивная соль кислоты и силанзетрона, соответствующая часть содержания кислот в лекарственной форме обеспечивается имеющимся содержанием кислоты в аддитивной соли кислот. Поэтому в твердых фармацевтических формах аддитивных солей кислот и силанзетрона молярное отношение добавленных водорастворимых кислых добавок к аддитивной соли кислот и силанзетрона составляет преимущественно между около 0,02:1 и около 4,0:1, предпочтительно между около 0,15:1 и около 2,0:1. Так, например, силанзетрон в обычных таблетках по 150 мг, содержащих силанзетрон-гидрохлорид-моногидрат в количестве 4,68 мг, эффективно стабилизирует по отношению к рацемизации благодаря содержанию лимонной кислоты между около 0,05 мг и около 10,0 мг, предпочтительно между около 0,3 мг и около 4,0 мг. Применение твердых органических кислот с первой рКк-величиной между 1,1 и 4,8 предпочитают в твердых фармацевтических лекарственных формах. В частности, можно применять аскорбиновую кислоту и/или лимонную кислоту.
Поскольку в твердых фармацевтических лекарственных формах применяют кислые добавки с более высокой рКк-величиной, например между 4,8 и 7,5, молярное отношение водорастворимых кислых компонентов к силанзетрону целесообразно должно составлять между 4:1 и около 10:1, предпочтительно между 5: 1 и около 8:1. Применение этих более слабых кислых добавок в твердых фармацевтических лекарственных формах силанзетрона может вызывать также заметную стабилизацию активного вещества по отношению к рацемизации, особенно при доступе влаги.
Поскольку твердые фармацевтические лекарственные формы содержат аддитивные соли кислоты и силанзетрона, силанзетрон в этих лекарственных формах тем устойчивее к рацемизации, чем выше содержание аддитивной соли кислоты и силанзетрона в рассматриваемой лекарственной форме. Поэтому в зависимости от содержания аддитивной соли кислоты и силанзетрона в твердой лекарственной форме можно добавлять в указанном количественном диапазоне повышенные или пониженные количества кислых добавок. Так, например, в твердых лекарственных формах с более высоким содержанием аддитивной соли кислоты и силанзетрона, например в таблетках весом 150 мг с содержанием 18,72 мг силанзетрона-гидрохлорида-моногидрата, можно достигнуть также добавкой кислого дополнительного вещества еще дополнительной стабилизации активного вещества по отношению к рацемизации.
В целом, доля кислых добавок не должна была превышать 50 вес.% твердых лекарственных форм, чтобы гарантировать хорошую перерабатываемость смесей, например хорошую формуемость в таблетки.
Предпочитают такие твердые лекарственные формы согласно изобретению, водные растворы или суспензии которых, образованные растворением в 2500-кратном весовом количестве воды, в пересчете на содержащееся в лекарственной форме количество силанзетрона, имеют величину рН между 2,5 и 4,5, предпочтительно между 3,0 и 4,0. Так, получают, например, величину рН от 3,8 до 4,0, если растворяют в 10,0 мл воды обычные таблетки весом 150 мг с содержанием силанзетрона 4 мг указанных в таблице 1 составов 1-4 согласно изобретению и после полного растворения водорастворимых компонентов определяют известным способом значение рН. Напротив, получают величину рН от 5,0 до 5,3, если вместо таблеток 1-4 согласно изобретению исследуют при одинаковых условиях нестабилизированные сравнительные составы, например таблетки 1а-4а таблицы 1.
Чтобы стабилизировать силанзетрон в твердых фармацевтических лекарственных формах по отношению к рацемизации, в большинстве случаев достаточно общего содержания водорастворимых кислых компонентов между около 5•10-5 мол и около 2,5•10-3 мол, предпочтительно между 6•10-5 мол и 8•10-4 мол, на грамм твердых лекарственных форм. Возможно также более высокое содержание кислых добавок, но оно, как правило, не оказывает дополнительного стабилизирующего эффекта.
В качестве примеров твердых фармацевтических лекарственных форм должны быть названы орально применяемые препараты, как таблетки, драже, капсулы, порошки или грануляты.
Обычно твердые фармацевтические лекарственные формы согласно изобретению содержат еще обычные вспомогательные вещества и/или носители, такие как известные наполнители, связующие, разбрызгивающие средства, средства, регулирующие текучесть, или смазывающие средства.
В качестве наполнителей можно применять сахар, как лактоза, заменители сахара, как маннит или ксилит, целлюлозу или производные микрокристаллической целлюлозы, в случае необходимости модифицированные крахмалы, как в случае необходимости предварительно желатинированный кукурузный крахмал, или общепринятые неорганические наполнители, например бентонит.
В качестве других вспомогательных веществ, которые можно применять, например, как связующие вещества, разбрызгивающие средства, средства, регулирующие текучесть и/или смазывающие средства, принимают в расчет сшитые полимеры производных крахмала, как, например, сшитая кармелоза натрия или производные поливинилпирролидона, как сшитый сетчатый поливинилпирролидон, предпочтительно сшитый поливинилпирролидон, коллоидная двуокись кремния или амфифильные органические соединения с длинной цепью, как стеариновая кислота или сложный эфир глицериновой жирной кислоты. В твердых лекарственных формах согласно изобретению должны содержаться только, в основном, нейтрально реагирующие вспомогательные вещества и/или носители.
Согласно изобретению силанзетрон или его кислая аддитивная соль содержится в твердых фармацевтических лекарственных формах вместе по меньшей мере с одной физиологически переносимой водорастворимой кислой добавкой и по меньшей мере с одним из вышеуказанных вспомогательных веществ и/или носителей. Активное вещество можно смешивать и формировать готовые формы известным образом с кислой добавкой и с фармацевтическими вспомогательными веществами или/и носителями. Для получения твердых лекарственных форм силанзетрон можно смешивать известным способом с другими названными компонентами и гранулировать в сыром или сухом виде. Поскольку кислые добавки применяют с величиной рКк между 4,8 и 7,5, выгодно проводить гранулирование в сыром виде. Гранулят или порошок можно вводить непосредственно в капсулы или формовать обычным способом в зерна таблеток. Последние по желанию можно известным способом дражировать или покрывать пленкой.
При получении твердых лекарственных форм по изобретению выгодно силанзетрон или его аддитивную соль кислот сначала гранулировать известным способом только с частью вспомогательных веществ и/или носителей, предпочтительно приблизительно с 5-50 вес.% всего необходимого для изготовления твердой лекарственной формы количества вспомогательных веществ и/или носителей, и с, по меньшей мере, одной кислой добавкой до получения предварительной смеси и к этой предварительной смеси добавлять другие остальные вспомогательные вещества и/или носители отдельно или в виде смешанного гранулята. В результате этого достигают тщательного перемешивания и прямого контакта силанзетрона с кислыми добавками в твердых лекарственных формах, благодаря чему оказывают особенно благоприятное влияние на стабилизацию силанзетрона по отношению к рацемизации. Этим способом особенно выгодно получать твердые фармацевтические лекарственные формы, в частности таблетки с относительно низким содержанием активного вещества, например таблетки весом 150 мг с содержанием силанзетрона 2 мг, или также твердые лекарственные формы, которые в качестве кислых добавок содержат только добавки с величиной рКк между 4,8 и 7,5.
В качестве жидких лекарственных форм применяют водные растворы, суспензии или эмульсии силанзетрона, которые можно вводить в обычные формы для жидкого применения, например в ампулы. Активное вещество и кислые компоненты гомогенно распределены в этих жидких лекарственных формах.
Обычно для изготовления жидких фармацевтических форм применяют аддитивную соль кислоты и силанзетрона, предпочтительно гидрохлорид. Поскольку силанзетрон применяют как основание, требуется соответственно более высокое количество добавок для достижения стабилизации активного вещества по отношению к рацемизации согласно изобретению. Величина рН жидких лекарственных форм должна быть установлена до желательной величины рН между 2,5 и 4,5, предпочтительно между рН 3,0 и 4,0. Для этого используют особенно известные устанавливаемые в области между рН 2,5 и рН 4,5 физиологически переносимые буферные системы, как нитратный буферный раствор, фосфатный буферный раствор и/или ацетатный буферный раствор. Предпочтительно можно применять цитратный буферный раствор.
Для образования соответствующей буферной системы можно применять физиологически переносимые водорастворимые кислые добавки предпочтительно вместе с подходящим основанием в количестве достаточном для образования физиологически переносимой буферной системы. В качестве оснований применяют, например, слабые основания, как слабоосновные соли применяемых органических кислот согласно изобретению. Можно применять также более сильное основание, как гидроокись щелочного металла, например гидроокись натрия, в количестве, пригодном для образования ин ситу основной соли или физиологической буферной системы. Поскольку, например, лимонную кислоту применяют как кислую добавку к жидкой фармацевтической лекарственной форме, можно достичь образования физиологически переносимой буферной системы путем добавления подходящего количества гидроокиси натрия или путем добавления подходящего количества цитрата натрия.
В стабилизированных жидких лекарственных формах согласно изобретению общее количество кислых добавок и соотношение кислых добавок к силанзетрону может изменяться в сравнительно широком диапазоне. Так, кислые добавки могут содержаться в количестве приблизительно от 2,5•10-6 мол до приблизительно 10,0•10-5 мол, предпочтительно от 7,5•10-6 мол до 1,1•10-5 мол на 1 миллилитр лекарственной формы. Соотношение кислых добавок к аддитивной соли кислот и силанзетрона может составлять, например, от 0,15:1 до 8,0:1. Таким образом, молярное соотношение растворенных кислых компонентов к силанзетрону в жидких лекарственных формах составляет в этом случае от 1,15:1 до 9,0:1. Из-за лучшей физиологической переносимости могут быть предпочтительными жидкие лекарственные формы, где соотношение кислых добавок к аддитивной соли кислот и силанзетрона составляет от 0,3:1 до 2,0:1.
Жидкие препараты могут содержать в случае необходимости обычные разбавители, как воду, масла, эмульгаторы и/или суспендирующие агенты, как полиэтиленгликоли и т. п. Дополнительно можно в случае необходимости добавлять другие вспомогательные вещества и/или добавки, как например, консерванты, вещества, корригирующие неприятный вкус лекарства, и т.п. По желанию жидкие лекарственные формы перед внесением или после внесения в ампулы можно еще стерилизовать. При изготовлении жидких фармацевтических лекарственных форм предпочтительно работают в отсутствии света.
Нижеследующие примеры подробнее поясняют изобретение, не органичивая его объем.
В примерах применяли очищенную воду согласно требованиям Германской фармакопеи (=DAB). Величину рН используемой воды определяли перед проведением каждого опыта в соответствии с инструкциями "Американской фармакопеи" (=USP), и рН составляла во всех случаях между 6,0 и 7,0. Обычно измеряли рН-величину примененной воды 6,5.
Определение содержания (R)- или (S)-энантиомера активного вещества осуществляли соответственно методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (=HLPC) на хиральном материале колонки (Хирадекс, фирма Мерк).
Примеры 1, 2, 3, 4, 5 и 6 представляют составы по изобретению. В примерах 1а, 2а, 3а, 4а и 7а речь идет о сравнительных составах не по изобретению.
Примеры 1-4 и 6 и сравнительные составы 1a-4а;
Получение таблеток с кислой компонентой и без кислой компоненты прямым таблетированием.
Получение таблеток с кислой компонентой и без кислой компоненты прямым таблетированием.
Указанные в таблице 1 рецептуры таблеток 1-4, 1а-4а и 6 изготовляли прямым таблетированием. Для этого активное вещество или предварительную смесь, содержащую активное вещество и кислую добавку, перемешивают с указанным вспомогательными веществами из группы маннита (Пеарлитол 300 DCR, фирма Рокетт), тонкоизмельченной лактозой, кукурузным крахмалом, предварительно желатинированным кукурузным крахмалом (крахмал 1500R, фирма Колоркон) и/или микрокристаллической целлюлозой (Авицел РН 201R, фирма ФМС). Затем примешивали высокодисперсную двуокись кремния (Аэрозил 200R, фирма Дегусса), стеариловую кислоту и слитый сетчатый поливинилпирролидон (полиплаздон XLR, фирма ГАФ Кемикалс), и полученные смеси формовали на круглом прессе в таблетки весом по 150 мг, так что каждая таблетка содержала 4 мг чистого активного вещества.
Примеры 5 и 7 а;
Получение таблеток и капсул с кислой добавкой и без кислой добавки гранулированием.
Получение таблеток и капсул с кислой добавкой и без кислой добавки гранулированием.
Указанная в таблице 1 рецептура таблеток 5 и гранулят 7а получали способом гранулирования. Для этого активное вещество с маннитом и с кукурузным крахмалом перемешивали в смесителе, и в случае примера 5 образованную смесь с лимонной кислотой, растворенную в необходимом количестве 20%-ного раствора поливинилпирролидона (коллидон 25R, фирма БАСФ), пропитывают обессоленной водой. Если требуется, в обоих примерах, 5 и 7а, добавляют обессоленную воду. Влажную смесь гранулируют в смесителе с высоким числом оборотов (фирма Диосна), и образованный сырой гранулят сушат при 40oС в сушилках и подают на сито. Затем примешивают высокодисперсную двуокись кремния, стеариловую кислоту и поливинилпирролидон. Затем готовый гранулят, в зависимости от рецептуры, или вносили частями по 400 мг при помощи автоматической капсульной машины в капсулы из твердой желатины размером 0, так чтобы каждая капсула содержала 4 мг чистого активного вещества (гранулят 7а) или формовали на круглом прессе в таблетки весом по 150 мг, так что каждая таблетка содержала 4 мг силанзетрона (таблетка 5).
Пример 8
Получение жидких фармацевтических лекарственных форм (ампулы) с кислой добавкой.
Получение жидких фармацевтических лекарственных форм (ампулы) с кислой добавкой.
Получали жидкую лекарственную форму силанзетрона с цитратным буферным раствором в качестве кислой добавки состава
Силанзетрон•НСl•Н2О - 234 мг
Моногидрат лимонной кислоты - 60 мг
NaCl - 900 мг
NaOH - 5 мг
Деминерализованная вода - 99,296 г
Величина рН раствора составляла около 3,6. Для этого активное вещество и вспомогательные вещества при светозащите растворяли в воде, причем раствор постоянно насыщали азотом. Затем фильтровали раствор через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм и при помощи автоматической установки для введения в ампулы частями по 2 мл вводили в ампулы размером 2 мл, так чтобы каждая ампула содержала 4 мг основания силанзетрона.
Силанзетрон•НСl•Н2О - 234 мг
Моногидрат лимонной кислоты - 60 мг
NaCl - 900 мг
NaOH - 5 мг
Деминерализованная вода - 99,296 г
Величина рН раствора составляла около 3,6. Для этого активное вещество и вспомогательные вещества при светозащите растворяли в воде, причем раствор постоянно насыщали азотом. Затем фильтровали раствор через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм и при помощи автоматической установки для введения в ампулы частями по 2 мл вводили в ампулы размером 2 мл, так чтобы каждая ампула содержала 4 мг основания силанзетрона.
Пример 9
Сравнение величины рН в водных растворах или суспензиях различных твердых фармацевтических лекарственных форм с кислыми добавками и без кислых добавок.
Сравнение величины рН в водных растворах или суспензиях различных твердых фармацевтических лекарственных форм с кислыми добавками и без кислых добавок.
Твердые фармацевтические составы 1-6 согласно изобретению и сравнительные составы не по изобретению 1a-4а и 7а, которые указаны в таблице 1, вводили при комнатной температуре в 10,0 мл воды (рН 6,5). Состав примера 7а вводили при таких же условиях в 25,0 мл воды. После распада лекарственных форм и полного растворения водорастворимых компонентов измеряли соответственно величину рН образованных водных растворов или суспензий при помощи стеклянного электрода. Полученные значения рН указаны в таблице 2.
Моногидрат силанзетрона-гидрохлорида в количестве 4,68 мг соответствующем количеству активного вещества вышеуказанных составов при указанных выше условиях растворяли в 10,0 мл воды. Определяли величину рН образованного раствора, равную 5,45.
Исследования стабилизации I.
Сравнение скоростей рацемизации силанзетрона в таблетках с кислой компонентой и без кислой компоненты.
Приведенные в таблице 3 составы таблеток (относятся к таблеткам 1-4) с добавкой и без добавки (относятся к таблеткам 1a-4а) кислого вещества были подвергнуты тесту на хранение. Через 4 недели определяли соответственно увеличение содержания образованного рацемизацией S-(+)-изомера силанзетрона в отдельных составах. Результаты теста на хранение приведены в таблице 3.
Как показывают приведенные в таблице 3 данные, уже после 4-недельного хранения можно установить отчетливые различия в содержании образованного рацемизацией S-(+)-энантиомера, особенно при открытом хранении, т.е. при доступе воздуха и влаги и также при повышенной температуре. При этом в стабилизированных составах по изобретению содержание S-(+)-энантиомера значительно ниже, чем в нестабилизированных сравнительных составах.
Исследования стабилизации II.
Скорость рацемизации силанзетрона в жидких лекарственных формах с различными значениями рН.
Получали водный, цитратный буферный основный раствор силанзетрона следующего состава:
Силанзетрон•НСl•Н2О - 6,684 г
Лимонная кислота - моногидрат - 30,2 г
NaCl - 9,0 г
NaOH - 11,5 г
1 н. НСl - 1566,0 г
Из этого основного раствора добавкой соответственно необходимого количества 1 н. НСl получали растворы проб с величиной рН 2,9; 3,3; 3,6; 3,8 и 4,0. Пробы подвергали тесту на хранение при двух различных температурах (26oС и 41oС) и определяли содержание образованного рацемизацией активного S-(+)-энантиомера через 8 недель (температура хранения 26oС) или через 12 недель и после 12 месяцев (температура хранения 41oС). Результаты этого тестирования на хранение приведены в таблице 4.
Силанзетрон•НСl•Н2О - 6,684 г
Лимонная кислота - моногидрат - 30,2 г
NaCl - 9,0 г
NaOH - 11,5 г
1 н. НСl - 1566,0 г
Из этого основного раствора добавкой соответственно необходимого количества 1 н. НСl получали растворы проб с величиной рН 2,9; 3,3; 3,6; 3,8 и 4,0. Пробы подвергали тесту на хранение при двух различных температурах (26oС и 41oС) и определяли содержание образованного рацемизацией активного S-(+)-энантиомера через 8 недель (температура хранения 26oС) или через 12 недель и после 12 месяцев (температура хранения 41oС). Результаты этого тестирования на хранение приведены в таблице 4.
Из указанных в таблице 4 данных видно, что силанзетрон в исследованной области рН эффективнее всего защищен по отношению к рацемизации между рН 3,6 и рН 4,0.
Исследования стабилизации III.
Влияние величины рН и температуры на скорость рацемизации силанзетрона в жидких лекарственных формах.
Силанзетрон-гидрохлорид-моногидрат растворяли при концентрации 1% в 0,065-молярном фосфатном буферном растворе. Из этого основного раствора добавкой необходимого количества 1/15-молярной водной гидроокиси натрия получали растворы проб с величиной рН 2, 3, 4, 5 и 6. Отдельные растворы проб хранили при 61oС соответственно 1, 7, 14 и 28 дней и известным образом определяли константы скорости рацемизации силанзетрона, предполагая кинетику 1-го порядка. Результаты этого теста приведены в таблице 5.
Из приведенных в таблице 5 данных видно, что скорость рацемизации силанзетрона при величинах рН больше чем рH 2 и меньше чем рН 5, предпочтительно между рН 3 и рН 4, значительно меньше, чем при других величинах рН.
Исследования стабилизации IV.
Стабилизация при хранении силанзетрона в жидких лекарственных формах.
Получали указанным в примере 8 способом цитратно-буферную жидкую лекарственную форму силанзетрона с содержанием активного вещества 2 мг/мл и разливали в две различные ампулы размерами 2 мл и 4 мл. Величина рН растворов составляла соответственно 3,7. Ампулы подвергали тестированию на хранение. Через 6 месяцев и через 24 месяца определяли соответственно содержание S-(+)-энантиомера в ампулах. Полученные данные приведены в таблице 6.
Из вычисленных констант скорости к получается, что при средней температуре хранения 25oС доля S-(+)-энантиомера в количестве активного вещества в ампулах со сроком хранения около 3 лет не будет превышать 5%.
Claims (16)
1. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая в качестве активного вещества силанзетрон или его физиологически приемлемые аддитивные соли кислот в обычных терапевтически эффективных количествах, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит дополнительно, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую водорастворимую кислую добавку, в количестве, пригодном для стабилизации силанзетрона в отношении рацемизации.
2. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что водорастворимая кислая добавка выбрана из группы, состоящей из одно- или многоосновных органических кислот с 2-12 атомами углерода и с первой рКк-величиной между 1,1 и 4,8, кислых солей многоосновных вышеназванных органических кислот и кислот солей физиологически приемлемых многоосновных минеральных кислот с первой имеющейся pКк-величиной между 1,5 и 7,5.
3. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что она в качестве кислых добавок содержит аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, и/или кислые соли многоосновных вышеназванных органических кислот, и/или физиологически приемлемые дигидрофосфаты, и/или гидросульфаты; в случае жидкой лекарственной формы также физиологически приемлемые жидкие органические кислоты.
4. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она в качестве аддитивной соли кислоты и силанзетрона содержит силанзетрон-гидрохлорид.
5. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что представляет собой твердую лекарственную форму и молярное соотношение водорастворимых кислых компонентов и силанзетрона в лекарственной форме составляет от 1,02:1 до 10:1, при этом доля жидких добавок составляет не выше 50 вес.% лекарственной формы.
6. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она представляет собой твердую лекарственную форму, в которой в качестве кислых добавок содержатся твердые одно- или многоосновные органические кислоты с 2-12 атомами углерода и с первой рКк-величиной между 1,1 и 4,8.
7. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что она представляет собой твердую лекарственную форму и молярное соотношение водорастворимых кислых компонентов и силанзетрона в лекарственной форме составляет между 1,02:1 и 5,0:1, при этом доля кислых добавок не превышает 50 вес.% лекарственной формы.
8. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что представляет собой твердую лекарственную форму, после растворения в которой в 2500-кратном весовом количестве воды в пересчете на содержащееся в лекарственной форме количество силанзетрона образовавшийся водный раствор или суспензия имеют значения рН между 2,5 и 4,5.
9. Фармацевтическая лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что она представляет собой твердую лекарственную форму, содержащую от 0,15 до 2,0 моль аскорбиновой кислоты и/или лимонной кислоты на 1 моль силанзетрона-гидрохлорида и дополнительно обычные фармацевтические вспомогательные вещества и/или носители.
10. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она представляет собой жидкую, в основном водную лекарственную форму и содержит такое количество кислых добавок, что величина рН лекарственной формы составляет между 2,5 и 4,5.
11. Фармацевтическая лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что она представляет собой жидкую, в основном водную лекарственную форму и содержит физиологически приемлемую буферную систему с величиной рН между 2,5 и 4,5.
12. Фармацевтическая лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что она представляет собой жидкую, в основном водную лекарственную форму и содержит, по меньшей мере, одну буферную систему, выбранную из цитратного буферного раствора, фосфатного буферного раствора и ацетатного буферного раствора.
13. Фармацевтическая лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что представляет собой жидкую, в основном водную лекарственную форму и молярное соотношение растворенных кислых компонентов и силанзетрона в лекарственной форме составляет от 1,15:1 до 9,0:1.
14. Фармацевтическая лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что она представляет собой жидкую, в основном водную лекарственную форму и содержит 0,3 - 2,0 моль аскорбиновой кислоты, и/или лимонной кислоты, и/или их физиологически приемлемой соли на 1 моль силанзетрона-гидрохлорида и также в случае необходимости дополнительно обычные фармацевтические вспомогательные вещества и/или добавки.
15. Применение физиологически приемлемых водорастворимых кислых добавок, выбранных из органических одно- или многоосновных кислот с 2-12 атомами углерода и с первой рКк-величиной между 1,1 и 4,8, из кислых солей многоосновных вышеназванных органических кислот и из кислых солей физиологически приемлемых многоосновных минеральных кислот с первой имеющейся рКк-величиной между 1,5 и 7,5, для стабилизации силанзетрона в отношении рацемизации в фармацевтических лекарственных формах.
16. Способ получения твердых фармацевтических лекарственных форм, содержащих в качестве активного вещества силанзетрон или его физиологически приемлемые аддитивные соли кислот и дополнительно, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую твердую водорастворимую кислую добавку, выбранную из группы, включающей одно- или многоосновные органические кислоты с 2-12 атомами углерода и с первой рКк- величиной между 1,1 и 4,8, кислые соли многоосновных вышеназванных органических кислот и кислые соли многоосновных минеральных кислот с первой имеющейся рКк-величиной между 1,5 и 7,5, по п.1, отличающийся тем, что сначала силанзетрон или аддитивную соль кислоты и силанзетрона смешивают, по меньшей мере, с одной кислой добавкой и с 5-50 вес. % всего необходимого для получения твердых лекарственных форм количества вспомогательных веществ и/или носителей до получения предварительной смеси, полученную предварительную смесь в случае необходимости гранулируют, затем добавляют оставшиеся вспомогательные вещества и/или носители и в случае необходимости полученный таким способом гранулят или порошок формуют в таблетки или вносят в обычные дозировочные формы.
Приоритет по пунктам и признакам:
01.08.1997 по пп.1-16;
27.03.1998 - по п.5 - признак, касающийся "молярного соотношения водорастворимых кислых добавок к силанзетрону"; по п.8 - признак, относящийся к получению лекарственной формы, а именно "растворение в 2500-кратном количестве воды"; по п.16 - признак, касающийся смешения "с 5-50 вес.% необходимого для получения твердой формы количества вспомогательных веществ и/или носителей".
01.08.1997 по пп.1-16;
27.03.1998 - по п.5 - признак, касающийся "молярного соотношения водорастворимых кислых добавок к силанзетрону"; по п.8 - признак, относящийся к получению лекарственной формы, а именно "растворение в 2500-кратном количестве воды"; по п.16 - признак, касающийся смешения "с 5-50 вес.% необходимого для получения твердой формы количества вспомогательных веществ и/или носителей".
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19733271 | 1997-08-01 | ||
| DE19733271.4 | 1997-08-01 | ||
| DE19813661.7 | 1998-03-27 | ||
| DE19813661A DE19813661A1 (de) | 1997-08-01 | 1998-03-27 | Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98114668A RU98114668A (ru) | 2000-05-20 |
| RU2199318C2 true RU2199318C2 (ru) | 2003-02-27 |
Family
ID=7837672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98114668/14A RU2199318C2 (ru) | 1997-08-01 | 1998-07-29 | Стабилизированные в отношении рацемизации фармацевтические лекарственные формы силанзетрона |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5977127A (ru) |
| EP (1) | EP0895782B1 (ru) |
| JP (1) | JP4324260B2 (ru) |
| KR (1) | KR100515201B1 (ru) |
| CN (1) | CN1117565C (ru) |
| AR (1) | AR010178A1 (ru) |
| AT (1) | ATE283706T1 (ru) |
| AU (1) | AU743043B2 (ru) |
| BR (1) | BR9803730A (ru) |
| CA (1) | CA2244389C (ru) |
| CZ (1) | CZ295072B6 (ru) |
| DE (2) | DE19813661A1 (ru) |
| DK (1) | DK0895782T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2560A1 (ru) |
| ES (1) | ES2234051T3 (ru) |
| HU (1) | HUP9801712A3 (ru) |
| ID (1) | ID20685A (ru) |
| IL (1) | IL125403A (ru) |
| NO (1) | NO323229B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ331083A (ru) |
| PL (1) | PL191767B1 (ru) |
| PT (1) | PT895782E (ru) |
| RU (1) | RU2199318C2 (ru) |
| SK (1) | SK284916B6 (ru) |
| TR (1) | TR199801432A3 (ru) |
| TW (1) | TW509570B (ru) |
| UA (1) | UA62924C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA986715B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7452545B2 (en) * | 2001-11-13 | 2008-11-18 | Yu Ruey J | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
| CN100350911C (zh) * | 2001-03-26 | 2007-11-28 | 诺瓦提斯公司 | 含有水溶性差的活性成分、表面活性剂和水溶性聚合物的药物组合物 |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| AU2004204827B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-06-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| CN100353946C (zh) * | 2003-01-13 | 2007-12-12 | 戴诺吉药品有限公司 | 治疗功能性肠病的方法 |
| WO2004089288A2 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-21 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| US7820690B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-10-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting a non-digestive tract derived abdominal disorder associated with pain using a 5-HT, receptor antagonist |
| WO2006105117A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| CN102186474A (zh) * | 2008-08-14 | 2011-09-14 | 杏林制药株式会社 | 稳定的医药组合物 |
| WO2021100728A1 (ja) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | 塩野義製薬株式会社 | ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有固形製剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0601345A1 (de) * | 1992-11-14 | 1994-06-15 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Imidazol-1-yl-Verbindung enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2059491T3 (es) * | 1987-06-29 | 1994-11-16 | Duphar Int Res | Derivados de indol con anillos condensados. |
| AU702594B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-02-25 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
-
1998
- 1998-03-27 DE DE19813661A patent/DE19813661A1/de not_active Withdrawn
- 1998-06-05 CN CN98109652A patent/CN1117565C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-17 TW TW087109651A patent/TW509570B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 AR ARP980102904A patent/AR010178A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-11 KR KR10-1998-0028014A patent/KR100515201B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 DZ DZ980170A patent/DZ2560A1/xx active
- 1998-07-20 IL IL12540398A patent/IL125403A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 EP EP98113643A patent/EP0895782B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 DE DE59812317T patent/DE59812317D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 DK DK98113643T patent/DK0895782T3/da active
- 1998-07-22 PT PT98113643T patent/PT895782E/pt unknown
- 1998-07-22 ES ES98113643T patent/ES2234051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 AT AT98113643T patent/ATE283706T1/de active
- 1998-07-23 TR TR1998/01432A patent/TR199801432A3/tr unknown
- 1998-07-24 NZ NZ331083A patent/NZ331083A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 SK SK1009-98A patent/SK284916B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 CZ CZ19982367A patent/CZ295072B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 ZA ZA986715A patent/ZA986715B/xx unknown
- 1998-07-29 RU RU98114668/14A patent/RU2199318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 HU HU9801712A patent/HUP9801712A3/hu unknown
- 1998-07-31 UA UA98074202A patent/UA62924C2/uk unknown
- 1998-07-31 NO NO19983540A patent/NO323229B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 JP JP21707598A patent/JP4324260B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 CA CA002244389A patent/CA2244389C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 AU AU78630/98A patent/AU743043B2/en not_active Ceased
- 1998-07-31 PL PL327786A patent/PL191767B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 US US09/126,751 patent/US5977127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 BR BR9803730-7A patent/BR9803730A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-03 ID IDP981075A patent/ID20685A/id unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0601345A1 (de) * | 1992-11-14 | 1994-06-15 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Imidazol-1-yl-Verbindung enthaltende Arzneimittel |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.2, с.338-339. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU725622B2 (en) | Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent | |
| EP2391348B1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan with improved stability | |
| US5445827A (en) | Effervescent ibuprofen preparations | |
| NZ227032A (en) | Stabilised ace inhibitors, a process for their preparation and stable pharmaceutical compositions therefrom | |
| KR20110074613A (ko) | 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 정제 | |
| SK8632002A3 (en) | Matrix tablet for sustained release of trimetazidine after oral administration | |
| RU2199318C2 (ru) | Стабилизированные в отношении рацемизации фармацевтические лекарственные формы силанзетрона | |
| EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
| US20070155780A1 (en) | Stabilized composition containing 4-amino-5-chloro-n-[(1r, 3r, 5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1]-2-[1-methylbut-2-ynyloxy]benzamide | |
| RU2287328C2 (ru) | Твердый препарат с высоким всасыванием | |
| MXPA98006166A (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against the racemizac | |
| HK1017611B (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against racemization | |
| JP2002097131A (ja) | 溶出性が改善された錠剤 | |
| HK1056829A (en) | Highly absorbable solid preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120730 |