RU2185807C1

RU2185807C1 - Пролонгированные лекарственные формы местного действия, оказывающие активирующее влияние на иммунную систему

Info

Publication number: RU2185807C1
Application number: RU2001121075/14A
Authority: RU
Inventors: С.Д. Арутюнов; В.Н. Царев; Л.В. Петрова; Д.С. Арутюнов; Н.В. Романенко; А.Н. Петрова; А.К. Меметова; С.К. Смирнова; В.Ю. Перламутрова; Г.Б. Кисин; З.Л. Вельшер; Г.А. Чухаджян; А.Г. Чухаджян
Original assignee: Чухаджян Ара Гарникович
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2001-07-27
Publication date: 2002-07-27

Abstract

Изобретение относится к области медицины и касается создания лечебного средства местного действия. Средство выполнено в виде биосовместимой полимерной пленки из гидрофильного и гидрофобного слоев, при этом в гидрофильный слой включены иммуномодуляторы, иммуностимуляторы, антибиотики с иммунотропной и иммуномодулирующей активностью, препараты из растений и растительные цитокины. Средство эффективно при лечении инфекционных, воспалительных заболеваний полости рта и пародонта, а также дерматитов, лишаев, герпеса, экземы, псориаза, трофических язв. 12 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к стоматологии, и конкретно касается создания пролонгированной лекарственной формы местного действия для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и пародонта.

В настоящее время в возникновении воспалительных заболеваний пародонта (ВЗП) наряду с микробными рассматриваются и иммунные механизмы (Левин и др. Пародонтология, 1999, 2, стр.10-13; Орехова и др. Пародонтология, 1995, 1, стр.27-29; Page R.C., J. Periodontal, 1992, Vol. 63, 3, p.356-366; Socransky S.S. et al, J. Periodontal, 1992, Vol. 63, 3, p.322-331).

Предполагается, что бактериальная колонизация запускает процессы поражения пародонта, эффект этого воздействия зависит от реактивных процессов в организме, которые могут как ограничивать, так и способствовать деструктивным процессам в тканях пародонта (Socransky S.S. et al, J. Periodontal, 1992, Vol. 63, 3, р.322-331).

Местные и общие иммунологические механизмы в такой ситуации приобретают особое значение: они оказывают противостояние на воздействие микрофлоры на ткани пародонта и во многом предопределяют течение ВЗП. Поэтому не всегда между количеством микрофлоры и активностью воспалительно-деструктивных процессов в тканях пародонта наблюдается прямая связь. Изучение иммунологических показателей больных с генерализованным пародонтитом средне-тяжелой степени показало, что у всех пациентов были выявлены изменения как общего статуса, так и местного иммунитета (Пиекалните И.Я. и др. Труды V съезда стоматологической ассоциации России, Москва, 1999, стр.160-161).

Изучение местного иммунитета полости рта у больных с сахарным диабетом показало, что происходит его изменение, характеризующиеся снижением адсорбционной активности эпителиальных клеток (Злобина О.А. и др., Труды V съезда стоматологической ассоциации России, Москва, 1999, стр.193-195).

На примере клинического и иммунологического исследования другой болезни с поражением слизистой оболочки полости рта - красного плоского лишая - также было установлено, что у пациентов происходит изменение гуморального и клеточного звена иммунной системы (Рабинович О. Ф. и др. Труды V съезда стоматологической ассоциации России, Москва, 1999, стр.204-206; 206-208).

Таким образом, можно предположить, что эффективность лечения воспалительно-инфекционных заболеваний в полости рта и десны, помимо общей терапии, в значительной степени зависит и от использования средств, оказывающих позитивное влияние на иммунную систему человека, а именно иммуннотропных средств, метаболических корректоров, витаминов.

Описано применение препаратов местного действия (например, "Имудон", фирма Солвей-Фарма, Франция, приготовленный из смеси лизатов штаммов наиболее частых бактериальных и грибковых возбудителей патологических процессов в полости рта, поливалентный комплекс антител) для лечения воспалительных и инфекционных заболеваний полости рта у больных с признаками иммунной недостаточности.

"Имудон" с успехом использовали при остром герпетическом стоматите у детей (Елизарова В.М., Дроботько Л.H., Страхов С.Ю. "Имудон" в детской стоматологии. Русский Медицинский журнал 2000. 2) с хроническим генерализованным пародонтитом на фоне общесоматических заболеваний (Новикова Н.А., Кузьмин Ю. Ф., Шевченко С.Г., Субботина А.Н. "Медицина и техника". Спец. Выпуск, Стоматология 1999. 1. -С.35-37) и для лечения пациентов, типичными и атипичными формами воспалительных заболеваний пародонта (Безрукова И.В. Пародонтология. 2000. 3. - С.46-47).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является техническое решение на состав для доставки лекарственных средств при лечении заболеваний полости рта. Состав выполнен в виде пленки из совмещенных гидрофобного и гидрофильного слоев. Пленка включает антибиотики, антибактериальные препараты, поверхностно-активные вещества, экстракты лекарственных растений и др. [Пат. РФ 2075.965]. Они предназначены для лечения воспалительных и инфекционных заболеваний полости рта и пародонта. Пленки такого типа выпускаются под названием "Диплен" и "Диплен-Дента" (фирма "НОРД-ОСТ" РФ по ТУ 9391-001-292442200-98) и широко применяются в стоматологической практике. Технической задачей настоящего изобретения является расширение арсенала лекарственных средств пролонгированного действия, используемых при лечении различных заболеваний полости рта, в частности касается создания удобной лекарственной формы местного действия оказывающей активизирующее влияние на иммунную систему. Для расширения области применения и создания новых пролонгированных лекарственных форм местного действия, в состав указанных пленок включены:
а) вещества, оказывающие активирующее влияние на иммунную систему;
б) вспомогательные компоненты.

К группе веществ, оказывающих активирующее влияние на иммунную систему, относятся экзо-, эндо- и синтетические иммуномодуляторы, иммуностимулирующие средства животного и бактериального происхождения, растительные цитокины.

Известно, что некоторые антибиотики помимо антибактериальных обладают и иммуномоделирующим действием. К числу таких антибиотиков относится, например грамицидин С, рифампицин, некоторые макролиды и др.

Таким образом, для приготовления пленок кроме препаратов с типичными иммунотропными свойствами были использованы и антибиотики, обладающие дополнительно иммуномоделирующей активностью.

Средство предназначено для местного действия и служит для доставки строго дозированных количеств лекарственных препаратов в пораженный участок. Оно выполнено в виде пленки, состоящей из совместного гидрофобного и гидрофильного слоев. Лекарственные препараты включены в гидрофильный, клеящийся слой пленки. Пленка дополнительно содержит ряд вспомогательных компонентов, которые включаются как в гидрофильный, так и гидрофобный слои пленки. Каждая из этих компонентов выполняет определенную роль.

Пленки с гидрофильной стороной плотно фиксируются на влажной поверхности слизистой оболочки полости рта и десен без вспомогательных клеящих компонентов. Наружный гидрофобный слой при этом выполняет защитные функции: предотвращает от попадания компонентов ротовой жидкости в пораженный участок, защищает от механического воздействия и др. Помимо инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта (афты, гингивиты, пародонтиты) описанные пленки найдут широкое применение при лечении дерматитов, лишаев, герпеса, экземы, псориаза, трофических язв.

Предлагаемые пленки конструктивно состоят:
1) из гидрофильного слоя,
2) из гидрофобного слоя,
3) лекарственных препаратов,
4) вспомогательных компонентов,
5) дополнительно пленка может содержать частично растворимые полимеры, совместимые с основным компонентом гидрофильного слоя.

1. В качестве основного компонента для гидрофильного слоя служат водорастворимые природные или синтетические полимеры и сополимеры, их производные, в частности полисахариды или их производные, такие как трагакант, желатиновая смола, денатурированные желатин и коллаген, обработанный янтарной кислотой или фталевым ангидридом, крахмал и его эфиры, эфиры целлюлозы, как карбоксиметилцеллюлоза (натриевая соль), гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, аравийская камедь, агароза, агар-агар, ксантановая смола, пектины, полимеры альгиновой кислоты и ее соли (натриевая и аммониевая), пропиленгликольадипинат, хитин, хитозан и их производные; синтетические полимеры и сополимеры, как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоли, сополимеры на основе винилацетата, винилпирролидона, виниловых эфиров, малеиновой кислоты, полимеры акриловой и метакриловой кислот, их соли и эфиры, водорастворимые полимеры молочной и гликолевой кислоты, водорастворимые полиуретаны, полиэфиры органических двухосновных кислот с полисахаридами и их производными (ацетаты, алкил-, гидроксипропил-, карбоксиметилцеллозы, крахмала, амилозы и др.), поливиниловым спиртом и его производными.

2. В качестве основного компонента для гидрофобного слоя (подложка) служат нерастворимые или умеренно растворимые в воде полимеры, такие как этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, ацетатцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, коллаген, полимеры эфиров акриловой кислоты, производные поливинилового спирта, полиуретаны, обработанные F-газом полиолефины, сшитые производные альгинивой кислоты, ткани и нетканые материалы, умеренно растворимые модификации биоразлагаемых полимеров - полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, политетраметилгликолида, поликапролактона, поли (DL-деканолактона), полиалкиленадипинаты и их сополимеры, некоторые ионообменные смолы.

3. Лекарственные препараты
А) Иммуномодуляторы и иммуностимулирующие средства
1) Иммуномодуляторы:
а) эндогенные цитокины, интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактор активации макрофагов, фактор некроза опухолей, эритропоэтины, миелопептиды;
б) экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, как вирусы, микроорганизмы, их эндотоксины, липополисахариды, глюканы;
в) синтетические высоко- и низкомолекулярные вещества, как поверхностно-активные вещества (адаптогены), производные пирана, хинона, имидазола, флуорена, фосфорорганические соединения, синтетические аналоги естественных нуклеотидов-нуклеозиды.

2) Иммуностимулирующие средства:
а) препараты животного происхождения из
- вилочковой железы (тимуса) животных
- селезенки животных
- зобных желез млекопитающих
б) препараты бактериального происхождения
- комбинированные препараты лизат бактерий
- бактериальные рибосомы
- препараты из клеточных стенок бактерий
- высокомолекулярные полисахаридные комплексы из микроорганизмов.

3) Антибиотики с иммунотропной и иммуномодулирующей активностью:
- грамицидин С
- рифампицин SV
- спиромицин (ровамицин)
- линкомицин
- цефизин (модевид), цефтриаксон (цефтриабол) и другие цефалоспорины III поколения.

4) Препараты растительного происхождения из:
- эхинацеи пурпурной
- корня солодки
- комбинированные препараты из экстрактов различных растений
- хлопчатника, герани, сумаха, шток-розы и тутовика, софоры японской, куркума, янтака.

5) Растительные цитокины:
- транс-зеатин [6-(4-гидрокси-3-метил)-транс-бутен-2-ил]аминопурин
- кинетин-(6-фурфуриламинопурин)
- 6-бензиламинопурин (N⁶-бензиладенин).

4. Вспомогательные компоненты
а) пластификаторы - содержание пластификаторов как в гидрофильном, так и в гидрофобном слоях должно быть не более 10% от веса основного компонента данного слоя,
б) пролонгирующие действие лекарств компоненты применяются в количестве от 0,005 до 0,05 мг/см² в готовой пленке,
в) рН - регулирующие компоненты применяются в количестве от 0,05 до 0,5 мг/см² в готовой пленке,
г) сшивающие агенты - для сшивки гидрофобного слоя с гидрофильным - применяются в количестве до 10% от общего веса пленки.

5. Частично-растворимые полимеры - это в основном биорастворимые полимеры, такие как полигликолевая кислота, полимолочная кислота, политетраметиленгликолид, поликапролактон, поли(DL-деканолактон), полиалкиленоксидные полимеры и их сополимеры, ионообменные смолы, а также шеллак, производные целлюлозы, как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, бутилцеллюлоза, частично растворимые в воде полимеры и сополимеры винилацетаты и др.

Их содержание в готовой пленке колеблется в пределах 0-30% от веса основного компонента.

Таким образом, предлагаемые в настоящей заявке пленки:
1. Выполнены в такой лекарственной форме местного действия, чтобы обеспечить поступление строго контролируемого количества препаратов в пораженный участок.

2. Предотвращают распространение препаратов и вспомогательных компонентов пленки по всей ротовой полости, для предотвращения неконтролируемого их воздействия на слизистую и попадания в желудочно-кишечный тракт,
3. Регулируют рН среды, при котором проявляются максимальная активность и устойчивость данного препарата,
4. Оказывают пролонгированное действие, чтобы концентрация лекарств на пораженном участке была максимальной,
5. Некоторые из пленок, кроме иммуномодулирующей, обладают также антибактериальной активностью.

Толщина пленок регулируется в пределах 0,02-0,06 мм; соотношение толщины гидрофильного слоя к гидрофобному составляет от 1:1 до 10:1.

Большинство пленок стерилизуются γ-облучением.

Пленки получали в два этапа - сначала на горизонтальную поверхность отливался один из слоев (предпочтительно гидрофобный), затем на высушенную поверхность отливали второй слой,
Ниже описывается получение пленок.

1. Приготовление исходных растворов
а) для отливки гидрофобного слоя
40 г полимера, предназначенного для отливки гидрофобного слоя, и 5 г пластификатора растворяются в 500 см изопропилового спирта (марки о.с.ч.,) при перемешивании и нагревании на водяной бане при 40-45^oС. Полученный раствор охлаждают до 25^oС и фильтруют через капроновую ткань для сит 49-67 (ГОСТ 1748-82),
б) для отливки гидрофильного слоя - к 830 см² деионизированной воды при перемешивании добавляется 120 г полимера, предназначенного для отливки гидрофильного слоя, 13,4 г пластификатора. Растворение ведется при температуре 40-45^oС в течение 6 часов, при необходимости перемешивание можно вести еще 2 часа при 80-85^oС. Охлаждают раствор до 25^oС, фильтруют через капроновую ткань, дополнительно вводят 3,6 г частично растворимого полимера, перемешивают еще 4 часа при 40^oС, снова фильтруют.

2. Отливка пленок
а) нанесение гидрофобного слоя:
на горизонтальную поверхность полированного стекла с антиадгезивным покрытием, размером 30 х 40 см, наносят 20 см³ приготовленного раствора для отливки гидрофобного слоя и равномерно распределяют раствор стеклянной палочкой. Сушка производится в камере в токе инертного газа при температуре не выше 30^oС в течение 5 часов,
б) отливка гидрофильного слоя:
на высушенную поверхность описанного выше гидрофобного слоя наносят 60-70 см³ раствора для получения гидрофильного слоя: раствор равномерно распределяется по поверхности и сушится при температуре не выше 25^oС в токе инертного газа в течение примерно 48 часов. Конец сушки контролируют содержанием воды в готовой пленке; оно должно быть в пределах 5-7%, но не выше 10%. Толщину пленок регулируют в пределах 0,02-0,06 мм,
в) рассчитанные количества лекарственного препарата и вспомогательных компонентов вносятся в растворы гидрофильного и/или гидрофобного слоев перед их нанесением.

Пример 1.

К 70 см³ раствора для нанесения гидрофильного слоя добавляется 0,5 г низкомолекулярного поливинилпирролидона, 10 мл 2%-ного раствора грамицидина С (грамицидина), перемешивают при 25^oС до полного растворения. Полученный раствор наливают на поверхность заранее приготовленного, высушенного гидрофобного слоя размером 30 х 40 см, равномерно распределяют по поверхности и сушат в течение 48 часов при 25^oС до содержания влаги в пленке до 5-7%. Готовую двухслойную пленку поддувают ножом, осторожно стягивают ее со стекла и разрезают размером 50 х 100 мм.

Толщина полученных пленок составляет 0,02-0,06 мм; содержание грамицидин С не менее 0,03 м/см².

Пример 2.

Аналогично примеру 1 готовят пленку с ровамицином (спирамицин, Rhon Poulenc Korer, Франция). Содержание ровамицина в готовой пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,01-0,03 мг/см².

Пример 3.

Аналогично примеру 1 готовят пленку с цефтриаболом (цефатриаксон, субстанция, АБОЛ мед, Россия). Содержание цефатриаксона в готовой пленке составляет 0,03-0,08 мг/см².

Пример 4.

Аналогично примеру 1 готовится пленка с дибазолом. Содержание дибазола в готовой пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,03-0,08 мг/см².

Пример 5.

Пленка с метилурацилом.

К 70 см² раствора для нанесения гидрофильного слоя добавляются 0,2 г низкомолекулярного поливинилового спирта и рассчитанные количества вспомогательных компонентов, перемешивают при 25^oС до полного растворения. Затем вводят 90 см³ 0,2%-ного раствора метилурацила, полученного растворением 0,2 г метилурацила в 10 мл смеси вода - кислота уксусная (1:1), и снова перемешивают. Полученный раствор наносят на поверхность заранее приготовленного, высушенного гидрофобного слоя размером 30 х 40 см, равномерно распределяют по поверхности и сушат в токе инертного газа при 25-35^oС до содержания влаги 5-7% в готовой пленке. Содержание метилурацила в готовой пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,01-0,03 мг/см².

Соотношение гидрофильного слоя к гидрофобному составляет 10:1. Содержание вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса пленки. Анализ метилурацила в водном элюате из пленки производят спектрофотометрически при длине волны 260 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм, используя в качестве раствора сравнения воду.

Пример 6.

Аналогично примеру 5 готовят пленку с синтетическим иммуномодулятором галавит -(натриевая соль 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона субстанция ЗАО Медикор, Россия, регистрационное удостоверение 97/91/3, МЗ РФ). Толщина пленки 0,02-0,06 мм, содержание галавита в готовой пленке 0,03-0,08 мг/см². Пленка стабильна при стерилизации γ-облучением (обычно 25 кГр).

Пример 7.

Аналогично примеру 5 готовят пленку с ацикловиром-9 [(г-гидрокситокси)-метил] -гуанин (субстанция Пор. лиоф д/ин., 250 мг 1 во флаконах, Teva, Израиль). Содержание ацикловира в пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,03-0,08 мг/см².

Пример 8.

Аналогично примеру 5 готовят пленку из спленина (безбелковый экстракт селезенки животных, производитель Дарница). Содержание спленина в пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,03-0,08 мг/см².

Пример 9.

Аналогично примеру 5 готовят пленку с ридостином (смесь натриевых солей двухспиральной и одноцепочной РНК, лиофилизированная пористая масса для инъекции, производитель Вектор-фарм, Россия). Содержание ридостина в готовой пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,03-0,08 мг/см². Количество вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса готовой пленки.

Пример 10.

Аналогично примеру 5 готовят пленку с иммунофаном (Бионокс, Россия). Содержание имунофана в готовой пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,01-0,03 мг/см².

Пример 11.

Аналогично примеру 5 готовят пленку с полиоксидонием (ООО "Иммафарма", Россия). Содержание полиоксидония в готовой пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,05-0,08 мг/см².

Пример 12.

Аналогично примеру 5 готовят пленку с реафероном (интерферона-альфа-2, сухое вещество для инъекций, Вектор-Фарм, Россия). Содержание реаферона в готовой пленке составляет не менее 0,01 мг/см².

Пример 13.

Аналогично примеру 5 готовят пленку с ронолейкином (из лиофл. порошка от Биотек, Россия). Содержание ронолейкина в готовой пленке составляет не менее 0,01 мг/см².

Пример 14.

Аналогично примеру 5 готовят пленку из комплекса рифампицина (субстанция, порошок для инъекции 150 мг в ампулах Белмедпрепараты, Беларусь) с β-циклодекстрином.

Содержание рифампицина в готовой пленке не менее 0,03 мг/см².

Пример 15.

Аналогично примеру 5 готовят пленку из гидрохлорида кинетина 6-(фуруриламина)-пурин (препарата фирмы Sigma). Содержание кинетина в готовой пленке составляет 0,01-0,03 мг/см².

Эксперимент 1
Изучение терапевтической активности пленки с грамицидином С, описанным в примере 1 данной заявки
Антимикробное действие пленки с грамицидином С, приготовленного в соответствии с требованиями, описанными в примере 1 данной заявки, определяли стандартным методом серийных разведений в жидкой питательной среде с последующим культивированием в аэробных (тест-штаммы Staphylococcus aureus P209, Bacillus cereus) и анаэробных условиях (Streptococcus sanguis, Peptostreptococcus pyogenes, Bacteroides melaninogenica). Для создания анаэробных условий использовали бескислородную газовую смесь, содержащую 80% азота, 20% углекислого газа или 20% водорода.

Исследования проводили в соответствии с методическими рекомендациями МЗ РФ "Методы микробиологического анализа неспорообразующих анаэробных бактерий" /В.И. Кочеровец с соавт., М., 1996.

Результаты исследования чувствительности данных штаммов бактерий к пленке с грамицидином С по сравнению со стандартным 2% спиртовым раствором грамицидина С, выраженные в виде минимальной ингибирующей концентрации, представлены в таблице. Установлено, что пленка с грамицидином С проявляет высокую антибактериальную активность в отношении как аэробных - стафилококка и бацилл, так и анаэробных бактерий - пептострептококков, бактероидов, а также стрептококков S. sanguis. Как видно из представленных в табл.1 данных, минимальная подавляющая концентрация данных тест-штаммов к пленке грамицидином С не отличалась, а в ряде случаев была в 1,5-2 раза ниже, чем у стандартного спиртового раствора, т.е. превосходила последний по антибактериальной активности.

Полученные данные свидетельствуют о том, что пленка с грамицидином С по своей активности в отношении анаэробных бактерий существенно превосходит классические противоанаэробные препараты - метронидазол и нитазол, в том числе в составе полимерных комплексов - аналогов изобретения (Патент N 1795646 РФ/ Воронков М.Г., Лопырев В.Г., Ушаков Р.В., Царев В.Н. с соавт., 1990. - Комплекс 2-ацетиламино-5-нитротиазола с поливинилпирролидоном, обладающий антимикробной активностью по отношению к неспорообразующей анаэробной инфекции).

Эксперимент 2
Изучение влияния пленки с грамицидином С на респираторный метаболизм лейкоцитов in vitro (иммунотропное действие на уровне гранулоцитов)
В качестве модели для изучения модулирующей и противовоспалительной активности пленки с грамицидином С использовали люминал-зависимую хемилюминесценцию (ХЛ) гранулоцитов здоровых доноров крови (В.М. Земсков с соавт., 1987).

Для проведения исследования готовили разведения основных изучаемых в фосфатно-солевом буфере (от 0,5 до 500 мкг/мл). Затем полученные растворы добавляли к стандартной взвеси лейкоцитов периферической крови в количестве 50 мкл. Регистрировали пиковые значения спонтанной и зимозан-индуцированной ХЛ. Кроме того, вычисляли интегральный показатель активности гранулоцитов - индекс фагоцитоза.

Результаты обрабатывали статистически с использованием компьютерной программы для Microsoft Excel. Вычисляли среднюю величину, ошибку средней величины, коэффициент Стьюдента и вероятность различий Р. Результаты исследования гранулоцитов от 15 больных флегмоной челюстно-лицевой области показали, что диплен вызывал снижение индуцированной ХЛ примерно на 60,7%, а также индекса фагоцитоза почти на 50%. Иная картина наблюдалась при использовании растворов дипленовой пленки с грамицидином С в разных концентрациях.

Изучение иммуномодулирующей активности пленки с грамицидином С
Установлено, что пленка с грамицидин С - диплен вызывала статистически достоверное увеличение индекса стимуляции хемилюминесценции гранулоцитов до 7,5+0,1 по сравнению с чистым раствором диплена (1,8+0,2, Р<0,05). Приведенные данные соответствовали концентрации грамицидина С в комплексе с дипленом 20 мкг/мл, при других концентрациях от 1 до 100 мкг/мл эффект был менее выражен.

Установлено также пролонгирование "респираторного взрыва" у гранулоцитов больных флегмонами под действием комплекса грамицидин С - диплен. Так, для концентрации грамицидина С 20 мкг/мл продолжительность его была в 2 раза больше, чем при использовании 2% спиртового раствора грамицидина С, и составляла 21+1,2 мин против 10,5=1,5 мин соответственно.

Полученные данные позволяют заключить, что иммуномодулирующая активность, описанная ранее у грамицидина С и его комплексов с поливинилпирролидоном и другими полимерами медицинского назначения, сохраняется в составе описанной в данном изобретении пленки с грамицидином С.

Эксперимент 3
Изучение влияния пленки с ровамицином на респираторный метаболизм лейкоцитов in vitro (иммунотропное действие на уровне гранулоцитов)
Ровамицин в дозе 100 мкг/мл вызывал увеличение спонтанной ХЛ на 24%, а в дозах 1,10 или 50 мкг/мл - на 50-57%. Индуцированная ХЛ снижалась на 11% при добавлении наибольшей концентрации ровамицина, но увеличивалась на 13% при внесении антибиотика наименьшей концентрации. В результате индекс фагоцитоза снижался, соответственно, на 25 и 43%.

Итак, из полученных результатов видно, что в группе из 12-ти человек статистически достоверно отличались от контроля спонтанная ХЛ и индекс фагоцитоза при добавлении ровамицина в регистрирующую систему в дозе 100 мкг (табл.2).

Эксперимент 4
Клинические испытания пленок
1. Больной С. обратился с жалобами на кровоточивость десен при чистке зубов, болезненные ощущения при приеме пищи. При осмотре выявлена резкая гиперемия слизистой оболочки десневого края, десневые сосочки отечны, гипертрофированы, кровоточат при зондировании, обильные отложения над- и поддесневого зубного камня. Нарушений зубодесневого соединения не отмечено, пародонтальные карманы отсутствуют. Диагноз: Хронический катаральный гингивит.

Лечение. Проведено обучение правилам рациональной гигиены полости рта. Удалены над- и поддесневые зубные отложения. На десневой край алплицирована пленка с грамицидином С; пленка выдана на руки пациенту с рекомендациями по ее применению в домашних условиях.

Через 2-е суток после начала применения пленки отмечены значительное уменьшение гиперемии и кровоточивости десневого края, исчезновение отечности. Болезненные ощущения при еде существенно уменьшились, субъективно больной отмечает положительную динамику. Через 6 дней после первичного обращения: слизистая оболочка десны бледно-розового цвета, кровоточивость и болезненность при еде и чистке зубов отсутствуют, признаки воспаления и отека отсутствуют.

Claims

1. Лечебное средство местного действия в виде биосовместимой полимерной пленки, выполненной из гидрофильного и гидрофобного слоев и включающей лекарственные препараты, отличающееся тем, что гидрофильный слой включает экзогенные, эндогенные или синтетические высоко- и низкомолекулярные иммуномодуляторы, иммуностимуляторы животного и бактериального происхождения, антибиотики с иммунотропной и иммуномодулирующей активностью, препараты растительного происхождения или растительные цитокины, а также гидрофильный и гидрофобный слои содержат вспомогательные вещества.

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит эндогенные иммуностимуляторы, выбранные из группы цитокины, интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующий фактор, фактор активации макрофагов, фактор некроза опухоли, эритропоэтин, миелопид.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, выбранные из группы вирусы, микроорганизмы, их эндотоксины, монополисахариды, глюканы.

4. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит синтетические высоко- и низкомолекулярные вещества, выбранные из группы адаптогены, производные пирана, хинона, имдазола, флуорена, фосфорорганические соединения, синтетические аналоги естественных нуклеотидов - нуклеотиды.

5. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит иммуномодулирующее средство животного происхождения, выбранное из группы препарат вилочковой железы, селезенки, зобной железы.

6. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит эндогенные иммуностимуляторы бактериального происхождения, выбранные из группы лизат бактерий, бактериальные рабосомы, препарат из клеточных стенок бактерий, высокомолекулярный полисахаридный комплекс из микроорганизмов.

7. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит антибиотик с иммунотропной и иммуномодулирующей активностью, выбранный из группы грамицидин С, рифампицин SV, спирамицин, линкомицин, цефазин, цефтриаксон.

8. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит препарат растительного происхождения, выбранный из группы эхинацея пурпурная, корень солодки, хлопчатника, герани, сумахи, шток-розы и тутовика, сафора японская, куркума, янтака.

9. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит растительные цитокины, выбранные из группы транс-зеатин [(6-(4-гидрокси-3-метил)-транс-бутен-2 ил] аминопурин; кинетин(6-фурфурил-аминопурин); 6-бензиламинопурин (N-бензиламин).

10. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества оно содержит пластификатор, при этом он может быть включен как в гидрофильный, так и гидрофобный слой в количестве не более 10% от веса основного компонента.

11. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества оно содержит вещества, пролонгирующие действие препаратов, в количестве от 0,005 до 0,5 мг/см² в готовой пленке.

12. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества оно содержит рН регулирующие компоненты в количестве от 0,05 до 0,5 мг/см² в готовой пленке.

13. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества оно содержит сшивающий агент для сшивки гидрофильного и гидрофобного слоев в количестве до 10% от общего веса пленки.