[go: up one dir, main page]

RU2150465C1 - 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство - Google Patents

1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2150465C1
RU2150465C1 RU95113154/04A RU95113154A RU2150465C1 RU 2150465 C1 RU2150465 C1 RU 2150465C1 RU 95113154/04 A RU95113154/04 A RU 95113154/04A RU 95113154 A RU95113154 A RU 95113154A RU 2150465 C1 RU2150465 C1 RU 2150465C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethylamino
formula
alkyl
phenyl
meta
Prior art date
Application number
RU95113154/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95113154A (ru
Inventor
Бушманн Гельмут
Штрассбургер Вольфганг
Фридерихс Эльмар
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6524045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2150465(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU95113154A publication Critical patent/RU95113154A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2150465C1 publication Critical patent/RU2150465C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Adhesive Tapes (AREA)

Abstract

Описываются новые 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, где значения R1, R2, R3, R4, R5, X указаны в п. 1 формулы, проявляющие анальгетическую активность. Описывается также способ их получения и болеутоляющее лекарственное средство на основе соединений формулы I. 7 с. и 3 з. п.ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к 1-фенил-3-диметиламино-пропановым соединениям, способу их получения и к применению этих соединений в качестве фармацевтических активных веществ.
Лечение хронических и нехронических болезненных состояний играет в медицине важную роль. Это отражено, в частности, во множестве различных публикаций. Так, например, из европейской заявки EP 176049 известны 1-нафтил-3-амино-пропан-1-олы, обладающие анальгетически-наркологическим действием. Далее, в Journ. Pharm. Sci. 59, 1038 (1970) и в Journ. Prakt. Chem. 323. 793 (1981) описываются вторичные и третичные спирты с находящейся всегда в γ- положении аминогруппой, а в Chem. Abstr. 54. 20963 с (1960) и в Chem. Abstr. 63. 6912e (1965) представлены фенил-диметиламино-пропанолы с паразамещенным фенильным остатком. Эти соединения также обладают болеутоляющими свойствами. В отличие от них описанные в заявке Германии DE 3242922 3-диметиламино-пропан-1-олы с 2 фенильными остатками действуют как антидепрессивные средства. Описанные в Journ. Pharm. Sci. 57, 1487 (1968) 1-фенил-пропан-1-олы характеризуются в зависимости от находящегося всегда в γ- положении азацикла различной фармакологической эффективностью.
Опиоиды вот уже в течение многих лет используются в качестве анальгетических лекарственных средств для обезболивания, хотя они вызывают целый ряд побочных действий, например, способствуют выработке вредной привычки и болезненного чувства зависимости, обусловливают дыхательную депрессию, осложняют работу желудочно-кишечного тракта и вызывают запоры. По этой причине их можно применять только лишь при соблюдении особых мер предосторожности: так, в частности, при назначении для приема в течение длительного времени или при высокой дозировке необходимы специальные предписания (см. Goodman, Gilman в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", изд-во Pergamon Press, Нью-Йорк (1990)).
Трамадолгидрохлорид-гидрохлорид (1RS, 2RS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанола - занимает среди наиболее эффективных анальгетических лекарственных средств особое место в силу того, что это активное вещество обладает сильным болеутоляющим действием, не оказывая при этом побочных действий, характерных для опиоидов (см. Journ. Pharmacol. Exptl. Ther. 267. 331 (1993)). Трамадол представляет собой рацемат и состоит из равных количеств (+)- и (-)-энантиомера. Это активное вещество образует in vivo метаболит O-десметил-трамадол, который также представлен в виде смеси энантиомеров. Проведенные исследования показали, что как энантиомеры трамадола, так и энантиомеры трамадоловых метаболитов участвуют в анальгетическом действии (см. Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 260. 275 (1992)).
Положенная в основу изобретения задача состояла в разработке и получении веществ анальгетического действия, пригодных для лечения сильных болей, которые не вызывали бы побочных явлений, типичных для опиоидов. Кроме того, создаваемые вещества не должны были оказывать побочных действий, имеющих место в ряде случаев при лечении трамадолом, как, например, тошнота и рвота.
Было установлено, что определенные 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения отвечают высоким требованиям, которые ставились при их создании. Эти вещества отличаются ярко выраженным анальгетическим действием, которое по сравнению с трамадолом является значительно более эффективным.
Предметом настоящего изобретения являются в соответствии с этим 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I
Figure 00000003

X обозначает OH, F, Cl, H либо OCOR6-группу с R6 со значением C1-3-алкил,
R1 представляет собой C1-4-алкильную группу,
R2 обозначает H либо C1-4-алкильную группу и R3 обозначает H либо линейную C1-4-алкильную группу или R2 и R3 оба вместе представляют собой C4-7-циклоалкильный остаток, и
если R5 является H, то R4 обозначает мета-O-Z с Z, имеющим значение H, C1-3-алкил, PO(OC1-4-алкил)2, CO(OC1-5-алкил), CONH-C6H4-(C1-3-алкил), CO-C6H4-R7, причем R7 представляет собой орто-OCOC1-3-алкил или мета- либо пapa-CH2N(R8)2 с R8, имеющим значение C1-4-алкил либо 4-морфолино, или же R4 обозначает мета-S-C1-3-алкил, мета-Cl, мета-F, мета-CR9R10R11 с R9, R10 и R11, имеющими значение H или F, орто-OH, орто-O-C2-3-алкил, пара-F либо пара-CR9R10R11, или
если R5 обозначает находящийся всегда в пара-положении Cl, F, OH либо O-C1-3-алкил, то R4 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl, F, OH либо O-C1-3-алкил, или
R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH- либо 3,4-OCH=CHO-, в качестве диастереомеров или энантиомеров в виде их оснований либо солей физиологически совместимых кислот.
Предпочтительными являются 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в которых X представляет собой OH, F, Cl либо H, R1 обозначает C1-4-алкильную группу, R2 обозначает H либо CH3 и R3 обозначает H либо CH3, и если R5 является H, то R4 обозначает находящийся всегда в мета-положении O-C1-3-алкил, OH, S- C1-3-алкил, F, Cl, CH3, CF2H либо CF3, или находящийся всегда в пара-положении CF3, или
если R5 представляет собой находящийся всегда в пара-положении Cl либо F, то R5 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl либо F, или же R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH-.
Особенно предпочтительными являются 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в которой радикалы R2 и R3 имеют разные значения, в виде их диастереомеров с конфигурацией Ia
Figure 00000004

Другим предметом настоящего изобретения является способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, где переменный X обозначает OH, отличающийся тем, что β- диметиламинокетон формулы II
Figure 00000005

с помощью металлорганических соединений формулы III
Figure 00000006

в которой Z обозначает MgCI, MgBr, MgJ либо Li, трансформируют в соединение формулы I с X, представляющим собой ОН.
Взаимодействие β- диметиламинокетона с соединением Гриньяра формулы III, в которой Z обозначает MgCI, MgBr либо MgJ, или с литийорганическим соединением формулы III может осуществляться в простом алифатическом эфире, как, например, диэтиловый эфир и/или тетрагидрофуран, в диапазоне температур от -70oC до +60oC. Литийорганические соединения формулы III могут быть получены взаимодействием соединения формулы III, в которой Z обозначает Cl, Br либо J, например, с раствором n-бутиллития в гексане за счет обмена галоген/литий, β- диметиламинокетоны формулы II могут быть получены из кетонов общей формулы IV
Figure 00000007

взаимодействием с гидрохлоридом диметиламина и формальдегидом в ледяной уксусной кислоте либо в С1-4-алкиловом спирте или же взаимодействием диметиламмонийметиленхлорида в ацетонитриле при катализе с помощью 5 ацетиленхлорида (см. Synthesis 1973, 703).
При взаимодействии β- диметиламинокетона формулы II, в которой переменные R2 и R3 имеют разные значения, с металлорганическим соединением формулы III получают 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I с относительной конфигурацией формулы Ia
Figure 00000008

в которой X и диметиламинометиловая группа имеют трео-конфигурацию.
Если же обменную реакцию осуществлять по опубликованному в патенте ГДР DD 124521 способу получения 1-фенил-1-гидрокси-3-аминопропанов, т.е. взаимодействием β- аминокетонов формулы V
Figure 00000009

с алкильным соединением Гриньяра R1Mgгал, то можно получать соединения с относительной конфигурацией Ib
Figure 00000010

в которой группа ОН и диметиламинометиловый остаток имеют эритро-конфигурацию.
1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в который R4 и/или R5 представляют собой группу ОН, могут быть получены из соответствующих 1-(4(5)-метоксифенил)-3-диметиламино-пропаноловых соединений путем селективного отщепления эфира с помощью диизобутилалюминийгидрида в ароматическом углеводороде, например, толуоле, в диапазоне температур от 60o до 130oC (см. Synthesis 1975, 617).
Другим предметом изобретения является способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой X обозначает H, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X обозначает Cl, подвергают взаимодействию с боргидридом цинка, цинкцианоборгидридом и/или оловоцианоборгидридом.
Обычно реакцию осуществляют в растворителе, как, например, диэтиловый эфир и/или тетрагидрофуран, в диапазоне температур от 0o до 30oC.
Соединения формулы I, в которой X является H, a R4 и/или R5 представляют собой группу OH, могут быть получены из соответствующих метоксифенильных соединений путем нагрева в течение нескольких часов с концентрированной бромистоводородной кислотой (см. Chem. Rev. 54, 615 (1954); Journ. Am. Chem. Soc. 74, 1316 (1952)).
Предметом настоящего изобретения является далее способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, где X обозначает F, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X представляет собой OH, подвергают взаимодействию с диметиламино-сульфотрифторидом в растворителе.
В качестве растворителей могут использоваться дихлорметан, 1,1,2-трихлорэтан и/или толуол. Обычно реакцию осуществляют в диапазоне температур от -50oC до +30oC (см. Org. React. 35, 513 (1988)). Если применяют соединение формулы I с X при значении OH, в которой R4 и/или R5 представляют собой группы OH, то эти группы OH до начала обменной реакции должны быть защищены фторосоединением, что достигается, например, взаимодействием с бензоилхлоридом.
Предметом настоящего изобретения является далее способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой X обозначает Cl, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X представляет собой OH, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом. Эту реакцию проводят обычно в отсутствие растворителя в диапазоне температур от 0oC до 20oC. В результате обмена OH/Cl получают соответствующую конфигурацию.
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой X представляет собой OCOR6-группу с R6, обозначающим С1-3-алкил, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X обозначает OH, подвергают взаимодействию с хлоридом кислоты Cl-COOR6. Предпочтительно реакцию осуществляют в растворителе, например, дихлорметане, толуоле и/или тетрагидрофуране, в диапазоне температур от -10oC до +30oC.
1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в которых R5 является H, а R4 представляет собой находящуюся всегда в мета-положении фосфатную, карбонатную, карбаматную или карбоксилатную группу, могут быть получены взаимодействием соответствующих 1-(3-гидроксифенил)-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I в виде их солей щелочных металлов с солью щелочного металла диалкилхлорфосфата, с алкилхлорформиатом, с арилизоцианатом или же с хлоридом карбоновой кислоты. Эти обменные реакции осуществляют обычно в растворителе, например, толуоле, дихлорметане, диэтиловом эфире и/или тетрагидрофуране, в диапазоне температур от -15oC до +110oC (см. Drugs of the Future 16, 443 (1991); Journ. Med. Chem. 30, 2008 (1987) и 32, 2503 (1989); Journ. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977. 1571; Journ. Pharm. Sci. 57, 744 (1968)).
Соединения формулы I с помощью физиологически совместимых кислот, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и/или аспарагиновая кислота, могут переводиться по известной методике в их соли. Реакции солеобразования проводят предпочтительно в растворителе, например, диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне. Для получения гидрохлоридов может использоваться, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе.
1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I совершенно безопасны в токсикологическом отношении и благодаря этому они пригодны для использования в качестве фармацевтического активного вещества в лекарственных средствах.
Другим предметом изобретения является в соответствии с этим применение 1-фенил-диметиламино-пропановых соединений формулы I в качестве фармацевтических активных веществ.
Предпочтительно соединения формулы I применяют для лечения болезненных состояний.
Анальгетики согласно изобретению наряду с по крайней мере одним 1-фенил-3-диметиламино-пропановым соединением формулы I содержат также наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связывающие вещества. Выбор этих вспомогательных веществ, равно как и требумое их количество, зависит от того, предназначено ли соответствующее лекарственное средство для орального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, внутриносового или локального введения, например, при кожных инфекциях, поражении слизистой оболочки и глаз. Для орального введения пригодны композиции в форме таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, соков и сиропов; для парентерального, наружного местного и ингаляционного применения таковыми являются растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также аэрозоли. Соединения формулы I по изобретению в форме растворов или пластырей, при определенных условиях с добавками средств, способствующих более эффективной пенетрации, представляют собой композиции для подкожного введения. Формы, предназначенные для орального или подкожного введения, могут выделять соединения формулы I по изобретению не сразу, а с замедлением.
Количество назначаемого пациенту активного вещества варьируется в зависимости от веса пациента, от формы введения препарата, от показания того или иного метода лечения и степени тяжести заболевания. Обычно назначают от 50 до 500 мг/кг по крайней мере одного 1-фенил-3-диметиламино-пропанового соединения формулы I.
Примеры
Показатели выхода полученных соединений не оптимизированы.
Все температуры указаны в соответствии с полученными данными.
Если не указано иное, в экспериментах использовали петролейный эфир с температурой кипения в пределах 50-70oC. Термин "эфир" обозначает простой диэтиловый эфир.
В качестве неподвижной фазы в колоночной хроматографии использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы E.Merck, Дармштадт.
Исследования посредством тонкослойной хроматографии проводились с помощью ТСХВД-пластин, силикагель 60 F 254, фирмы E.Merck, Дармштадт.
Разделение рацематов осуществляли на колонке Chiracel OD.
Соотношения компонентов в системе растворителей во всех хроматографических исследованиях указаны в соотношении объем/объем.
КТ означает "комнатная температура", Тпл означает "температура плавления".
Пример 1
Figure 00000011

Гидрохлорид (1) (2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-2-метил-пентан-3-ола
В 26,99 г (1,11 моля) магниевой стружки в 150 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляли 207,63 г (1,11 моля) 3-броманизола, растворенного в 400 мл сухого тетрагидрофурана, причем добавку производили таким образом, чтобы реакционная смесь слегка кипела. После окончания добавки 3-броманизола в течение 1 ч нагревали с обратным холодильником и затем охлаждали до 5-10oC. При этой температуре добавляли 128,30 г (0,89 моля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, растворенного в 400 мл тетрагидрофурана. Затем реакционной смеси давали отстояться в течение ночи, после чего повторно охлаждали до температуры 5-10oC. Добавкой 300 мл 20%-ного раствора хлорида аммония раствор Гриньяра разлагали. Далее реакционную смесь разбавляли 400 мл эфира, органическую фазу отделяли, а водную фазу дважды экстрагировали с помощью 250 мл эфира. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя путем отгонки остаток (212 г) растворяли в 3200 мл 2-бутанона и обрабатывали 120,60 г (1,11 моля) триметилхлорсилана и 20 мл воды. При температуре 4-5oC в виде кристаллов выпадали 121,5 г (38% от теории) гидрохлорида (1) с Тпл 198-199oC.
Пример 2
Figure 00000012

Figure 00000013

Энантиомеры гидрохлорида (1):
Гидрохлорид (-1) (-)-(2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-2-метил-пентан-3-ола
и
гидрохлорид (+1) (+)-(2R, 3R)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пентан-3-ола
Из (1) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли в вакууме. Затем рацемат отделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с триметилхлорсиланом/водой в 2-бутаноне получали гидрохлориды с Тпл 150-151oC.
(-1): Выход: 42% от теории
[α] KT D = -31,8o (c=0,99; метанол)
(+1) Выход: 41% от теории
[α] KT D = +33,0o (c=0,96; метанол)
Пример 3
Figure 00000014

Гидрохлорид (2) (2RS,3RS)-3-(3,4-дихлорфенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в, примере 1, из 15 г (105 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 35,5 г (157 ммолей) 4-бром-1,2-дихлорбензола и 3,8 г (157 ммолей) магниевой стружки получали 39 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 4/1. В результате получали 14,9 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/диизопропиловом эфире получали 11,2 г (31% от теории) гидрохлорида (2) с Тпл 183-184oC.
Пример 4
Figure 00000015

Гидрохлорид (3) (2RS, 3RS)-3-(3-изопропокси-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 14,3 г (100 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 20,0 г (157 ммолей) 1-бром-3- изопропокси-бензола и 2,79 г (115 ммолей) магниевой стружки получали 25 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир/метанол в соотношении 15/1. В результате получали 9,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 8,3 г (26% от теории) гидрохлорида (3) с Тпл 133-134o.
Пример 5
Figure 00000016

Гидрохлорид (4) (2RS, 3RS)-3-(3-хлор-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 38,0 г (270 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 74,7 г (390 ммолей) 1-бром-3-хлорбензола и 9,50 т (390 ммолей) магниевой стружки получали 63 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x45 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1. В результате получали 12,8 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/эфире получали 10,8 г (14% от теории) гидрохлорида (4) с Тпл 160-162.
Пример 6
Figure 00000017

Гидрохлорид (5) (2RS, 3RS)-1-диметиламино-2-метил-3- (3-трифторметил-фенил)-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 14,3 г (100 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 29,3 г (130 ммолей) 1-бром-3-трифторметил-бензола и 3,2 г (130 ммолей) магниевой стружки получали 21,2 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 6x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 10/1. Таким путем получали 9,1 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 7,8 г (18,5% от теории) гидрохлорида (5) с Тпл 189-190oC.
Пример 7
Figure 00000018

Гидрохлорид (6) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3- (m-толил)-пентан-3-ола
Согласно тому, как это описано в примере 1, из 47,3 г (330 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 64,6 г (400 ммолей) 3-бром-толуола и 9,72 г (400 ммолей) магниевой стружки получали 75 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1. Таким путем получали 24,3 г основания, из которого с помощью системы растворителей триметилхлорсилан/вода в 2-бутаноне получали 21,5 г (24% от теории) гидрохлорида (6) с Тпл 154-155oC.
Пример 8
Figure 00000019

Гидрохлорид (7) (2RS, 3RS)-1-диметиламино-3-(3-фтор- фенил)-2-метил-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 54,0 г (380 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 82,5 г (470 ммолей) 1-бром-3-фтор-бензола и 9,23 г (470 ммолей) магниевой стружки получали 70 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 13,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 11,2 г (11,5% от теории) гидрохлорида (7) с Тпл 145-146oC.
Пример 9
Figure 00000020

Гидрохлорид (8) (2RS, 3RS)-3-(3-дифторметил-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
7,0 г (34 ммоля) 1-бром-3-дифторметил-бензола, полученного из 3-бром-бензальдегида и диэтиламиносульфотрифторида в дихлорметане согласно Org. React. 35, 513 (1988), растворяли в 110 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -75oC. После добавки 21,12 мл (34 ммоля) 1,6 молярного раствора n-бутиллития в гексане перемешивали в течение 1 ч при той же температуре -75oC. Затем по каплям добавляли 4,8 г (34 ммоля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3- она, растворенного в 15 мл сухого тетрагидрофурана. В течение 2,5 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры.
Для дальнейшей переработки при охлаждении ледяной ванной добавляли по каплям 65 мл 5%-ной соляной кислоты так, чтобы внутренняя температура не превышала 15oC. После разделения фаз органическую фазу экстрагировали с помощью 40 мл 5%-ной соляной кислоты. Соединенные водные фазы дважды промывали 50 мл эфира. Для выделения основания проводили обработку концентрированным едким натром и экстрагировали с помощью дихлорметана. Таким путем получали 7,8 г сырого продукта, который подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем. После элюирования с использованием системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1 получали 4,89 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 4,6 г (44% от теории) гидрохлорида (8) с Тпл 194-195oC.
Пример 10
Figure 00000021

Гидрохлорид (9) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(3- метилсульфанил-фенил)-пентан-3-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 17,6 г (123 ммоля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 25,0 г (123 ммоля) 1-бром-3- метилсульфанил-бензола и 3,0 г (123 ммоля) магниевой стружки получали 38 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 10/1. В результате получали 8,35 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 7,2 г (19% от теории) гидрохлорида (9) с Тпл 159-160oC.
Пример 11
Figure 00000022

Гидрохлорид (10) (2RS,3RS)-3-бензофуран-6-ил-1-диметиламино- 2-метил-пентан-3-ола
К 2,12 г (87 ммолей) магниевой стружки в 30 мл сухого эфира в течение 1,5 ч по каплям добавляли 3,45 г (18 ммолей) 6-бром-бензофурана (полученного согласно европейской заявке EP 355827) и 6 мл 1,2-дибром-этана, растворенного в 60 мл сухого эфира, и после добавки смесь нагревали в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем при охлаждении ледяной ванной при внутренней температуре 5-10oC по каплям добавляли 2,5 г (18 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, растворенного в 7,5 мл эфира. Реакционной смеси давали отстояться в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего ее повторно охлаждали до 5-10oC и обрабатывали 35 мл 20%-ного водного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагировали с помощью 50 мл эфира. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После удаления путем отгонки растворителя остаток (3,9 г) подавали на колонку размером 5x16 см, заполненную силикагелем. Элюированием с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1 получали 0,95 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в этиловом эфире уксусной кислоты/2-бутаноне получали 0,82 г (15,5% от теории) гидрохлорида (10) с Тпл 162oC.
Пример 12
Figure 00000023

Гидрохлорид (11) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(4- трифторметил-фенил)-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 20,0 г (140 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 31,5 г (140 ммолей) 1-бром-4-трифторметил-бензола, 16,5 г (680 ммолей) магниевой стружки и 47 мл 1,2-дибром-этана получали 44 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7х50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 5/1. Таким путем получали 16,4 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 12,3 г (27% от теории) гидрохлорида (II) с Тпл 170-171oC.
Пример 13
Гидрохлорид (12) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-гексан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из (70 ммолей) 1-диметиламино-гексан-3-она, 18,7 г (100 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 2,3 г (100 ммолей) магниевой стружки получали 18,5 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 6x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 6,84 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 6,15 г (32% от теории) гидрохлорида (12) с Тпл 179-180oC.
Пример 14
Гидрохлорид (13) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-гептан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 10 г (64 ммоля) 1-диметиламино-гептан-3-она, 15,9 г (157 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 2,06 г (85 ммолей) магниевой стружки получали 17,3 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 6x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью этилового эфира уксусной кислоты. Таким путем получали 5,4 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 4,1 г (21% от теории) гидрохлорида (13) с Тпл 150oC.
Пример 15
Гидрохлорид (14) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-4,4- диметил-пентан-3-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 18,6 г (118 ммолей) 1-диметиламино-4,4-диметил-пентан-3-она, 28,4 г (152 ммоля) 1-бром-3-метокси-бензола и 3,7 г (152 ммоля) магниевой стружки получали 37 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 5/1. В результате получали 2,2 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 1,8 г (5% от теории) гидрохлорида (14) с Тпл 213oC.
Пример 16
Figure 00000024

Гидрохлорид (15) (2RS, 3RS)-4-диметиламино-2-(3-метокси- фенил)-3-метил-бутан-2-ола
Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 5,3 г (41 ммоль) 4-диметиламино-3-метил-бутан-2-она, 23,0 г (123 ммоля) 1-бром-3-метокси-бензола и 3,0 г (123 ммоля) магниевой стружки получали 21 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 4,5x27 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 4/1. В результате получали 4,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 3,6 г (32% от теории) гидрохлорида (15) с Тпл 124oC.
Пример 17
Figure 00000025

Figure 00000026

Энантиомеры гидрохлорида (15):
Гидрохлорид (-15) (-)-(2S,3S)-4-диметиламино-2-(3-метокси-фенил)-3-метил-бутан-2-ола
и
гидрохлорид (+15) (+)-(2R,3R)-4-диметиламино-2-(3-метокси- фенил)-3-метил-бутан-2-ола
Из полученного согласно примеру 16 гидрохлорида (15) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки и удаления путем отгонки дихлорметана рацемат на хиральной ЖХВД-колонке разделяли на энантиомеры. Из этих последних с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали гидрохлориды.
(-15): Выход: 41% от теории
Tпл: 117-118oC
[α] KT D = -38,6o (с=1,05; метанол)
(+15): Выход: 41% от теории
Тпл: 118-119oC
[α] KT D = +41,0o (c=1,01; метанол)
Пример 18
Figure 00000027

Гидрохлорид (16) (2RS, 3RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-(метил-пропил)- фенола
Из полученного согласно примеру 1 соединения (1) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. Затем 4,3 г (17 ммолей) основания растворяли в 25 мл сухого толуола и медленно по каплям добавляли в 71 мл (85 ммолей) 1,2-молярного раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. После окончания добавки нагревали в течение 8 ч с обратным холодильником и затем охлаждали до комнатной температуры. Далее реакционную смесь разбавляли 25 мл толуола. При охлаждении ледяной ванной добавляли по каплям сначала 9,4 мл этанола, а затем 9,4 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч при охлаждении ледяной ванной из реакционной смеси путем фильтрации удаляли соли алюминия и остаток трижды промывали соответственно порциями по 50 мл толуола. Затем соединенные органические фазы сушили и удаляли путем отгонки. Из основания в ацетоне с помощью водного раствора соляной кислоты в ацетоне получали 3,95 г (85% от теории) гидрохлорида (16) с Тпл 213-214oC.
Пример 19
Figure 00000028

Figure 00000029

Энантиомеры гидрохлорида (16):
Гидрохлорид (-16) (-)-(2S, 3S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метил-пропил) - фенола
и
гидрохлорид (+16) (+)-(2R,3R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- гидрокси-2-метил-пропил)-фенола
Энантиомеры (-16) и (+16) получали в условиях, аналогично описанным в примере 2.
(-16): Выход: 85% от теории
Тпл: 208-209oC
[α] KT D = -34,6o (c=0,98; метанол)
(+16): Выход: 85% от теории
Тпл: 206-207oC
[α] KT D = = +34,4o (с=1,06; метанол)
Пример 20
Figure 00000030

Гидрохлорид (17) (1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2- диметил-пропил)-фенола
В условиях, аналогично описанным в примере 18, получали соединение (17), исходя из полученного согласно примеру 16 метоксисоединения (15).
Выход: 85% от теории
Тпл: 232oC
Пример 21
Figure 00000031

Figure 00000032

Энантиомеры гидрохлорида (17):
Гидрохлорид (-17) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметил-пропил)-фенола
и
гидрохлорид (+17) (+)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси- 1,2-диметил-пропил)-фенола
Энантиомеры (-17) и (+17) получали в условиях, аналогично описанным в примере 2.
(-17): Выход: 82% от теории
Тпл: 204-205oC
[α] KT D = -42,0o (с = 0,94; метанол)
(+17) Выход: 83% от теории
Тпл: 204-205oC
[α] KT D = +41,2o (с=1,01; метанол)
Пример 22
Figure 00000033

Гидрохлорид (+18) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- фтор-2-метил-пропил)-фенола.
Ступень 1
Figure 00000034

Основание (+19) (+)-(1R,2R)-3-(3-бензилокси-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола
Из полученного согласно примеру 19 энантиомера (+16) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. Затем 5,3 г (22 ммоля) основания растворяли в 27 мл сухого диметилформамида и обрабатывали 1,2 г 50%-ного гидрида натрия несколькими порциями. После добавки 2,8 мл (24 ммоля) бензоилхлорида нагревали в течение 3 ч до температуры 70oC. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Далее трижды экстрагировали соответственно порциями по 70 мл эфира. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом натрия растворитель отгоняли и остаток подавали на колонку размером 4,5x30 см, заполненную силикагелем. Путем элюирования с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол получали 6,8 г (92% от теории) основания (+19) в виде светло-желтого высоковязкого масла.
Ступень 2
Figure 00000035

Основание (+20) (+)-(2R, 3R)-[3-(3-бензилокси-фенил)-3-фтор- 2-метил-пентил]-диметиламина
В раствор из 3,7 г (23 ммоля) диэтиламино-сульфотрифторида в 30 мл сухого дихлорметана при температуре -20oC по каплям добавляли 6,8 г (21 ммоль) основания (+19), растворенного в 80 мл дихлорметана. После окончания добавки перемешивали в течение 30 мин при этой температуре и затем нагревали до комнатной температуры. После дальнейшего перемешивания в течение еще 1 ч при комнатной температуре охлаждали до 0-5oC и гидролизовали 50 мл воды. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили и путем отгонки в вакууме удаляли из них растворитель. Полученную сырую смесь (8,04 г) подавали на колонку размером 6x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 3,04 г (40% от теории) основания (+20) в виде светло-желтого вязкого масла.
Ступень 3
Гидрохлорид (+18) (+)- (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-фтор-2-метил-пропил)-фенола
3,0 г (91 ммоль) основания (+20) растворяли в 15 мл сухого метанола и в аппаратуре для гидрогенизации обрабатывали 0,44 г палладия на активированном угле (10% Pd). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре было использовано 215 мл водорода. Затем катализатор удаляли путем фильтрации, а метанол путем отгонки. В результате получали 2,22 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 2,0 г (79% от теории) гидрохлорида (+18)
Тпл 174-176oC
[α] KT D = +29,5 (с=1,08; метанол)
Пример 23
Figure 00000036

Гидрохлорид (-18) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- фтор-2-метил-пропил)-фенола
Исходя из полученного согласно примеру 19 энантиомера (-16), в условиях, аналогично описанным в примере 22, получали энантиомер (-18) с выходом 29% от теории.
Тпл: 170-172oC
[α] KT D = -28,4o (с= 1,03; метанол)
Пример 24
Figure 00000037

Гидрохлорид (+21) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метил-пропил)-фенола
Ступень 1
Figure 00000038

Гидрохлорид (+22) (+)-(2R, 3R)-[3-хлор-3-(3-метокси-фенил)- 2-метил-пентил]-диметиламина
10 г (35 ммолей) гидрохлорида (+1), полученного согласно примеру 2, обрабатывали при комнатной температуре 10 мл тионилхлорида. Затем для удаления избыточного тионилхлорида через реакционную смесь в течение 2 ч пропускали поток азота. После повторной добавки 10 мл тионилхлорида реакционной смеси давали отстояться в течение 12 ч и затем в течение 2,5 ч избыточный тионилхлорид повторно удаляли с помощью потока азота. После сушки остаток растворяли в 10 мл охлажденного льдом 2-бутанона и при перемешивании обрабатывали сначала 200 мл эфира, а затем 140 мл диизопропилового эфира. Сохранившуюся фазу растворителя декантировали, а оставшееся масло повторно растворяли в 10 мл 2-бутанона. После добавки затравочных кристаллов по каплям добавляли в течение 3 ч при энергичном перемешивании 300 мл диизопропилового эфира и при этом гидрохлорид выпадал в виде кристаллов. Таким путем получали 9,8 г (91% от теории) (22).
Тпл: 120oC (разложение)
[α] KT D = +24,7o (с=1,01; метанол)
Ступень 2
Figure 00000039

Гидрохлорид (+23) (+)-(2R, 3R)-[3-(3-метокси-фенил)-2-метил- пентил]-диметиламина
46 г высушенного хлорида цинка растворяли в 580 мл сухого эфира и затем по каплям добавляли в суспензию из 31 г натрийборгидрида в 1800 мл эфира. После перемешивания в течение 12 ч из полученной суспензии цинкборгидрида декантировали 500 мл и по каплям добавляли в 9,8 г (32 ммоля) гидрохлорида (+ 22) в 200 мл сухого эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре и затем при охлаждении ледяной ванной обрабатывали по каплям 40 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После разделения фаз эфирную фазу дважды промывали насыщенным раствором поваренной соли и после сушки над сульфатом натрия растворитель отгоняли в вакууме. В результате получали 7,3 г комплекса амин/боран, который для выделения свободного основания растворяли в 100 мл сухого метанола. После добавки 7,5 г трифенилфосфина нагревали в течение 18 ч с обратным холодильником. После удаления путем отгонки растворителя остаток обрабатывали 100 мл 5%-ной соляной кислоты и затем солянокислую фазу еще дважды промывали 50 мл эфира. Далее солянокислую фазу подщелачивали концентрированным едким натром при охлаждении ледяной ванной и дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана путем встряхивания. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом натрия растворитель отгоняли в вакууме и образовавшийся остаток (5,2 г) растворяли в 2-бутаноне. После добавки триметилхлорсилана/воды в виде кристаллов выпадали 4,3 г (50% от теории) гидрохлорида (+23).
Тпл: 163-164oC
[α] KT D = +25,2o (с=0,95; метанол)
Ступень 3
Гидрохлорид (+21) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метил-пропил)-фенола
4,3 г (15 ммолей) гидрохлорида (+23) из ступени 2 обрабатывали 100 мл концентрированной бромистоводородной кислоты. Затем в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в водоструйном вакууме. Остаток обрабатывали концентрированным раствором гидрокарбоната натрия до щелочной реакции. После двухкратного экстрагирования соответственно порциями по 50 мл дихлорметана соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Затем дихлорметан отгоняли в вакууме и остаток (4,0 г) растворяли в 2-бутаноне. После добавки триметилхлорсилана/воды в виде кристаллов выпадали 3,8 г (98% от теории) гидрохлорида (+21).
Тпл: 194-196oC
[α] KT D = +24,5o (c=1,10; метанол).
Пример 25
Figure 00000040

Гидрохлорид (-21) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метил-пропил)-фенола
Исходя из гидрохлорида (-1), полученного согласно примеру 2, в условиях, аналогично описанным в примере 24, получали энантиомер (-21) с 45%-ным выходом.
Тпл: 168-170oC
[α] KT D = -27,5o (c=0,97; метанол)
Пример 26
Figure 00000041

Гидрохлорид (+24) 3-диметиламино-1-этил-1-(3-метокси-фенил)- 2-метил-пропилового эфира (+)-(1R,2R)-уксусной кислоты
Из энантиомера (+1), полученного согласно примеру 2, с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. К 10 г (35 ммолей) полученного основания, растворенного в 150 мл сухого дихлорметана, при охлаждении ледяной ванной по каплям добавляли 3,0 г (39 ммолей) ацетилхлорида. После окончания добавки ацетилхлорида реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и после перемешивания в течение 2 ч обрабатывали ее 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяли от водной фазы и водную фазу дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы соединяли и сушили над сульфатом натрия. После удаления путем отгонки растворителя получали 13,4 г сырой смеси, из которой с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/этилацетате получали 10,7 г (93% от теории) гидрохлорида (+24).
Тпл: 153oC
[α] KT D = +17,3o (с=1,04; метанол)
Пример 27
Figure 00000042

Гидрохлорид (25) (1RS)-1-(1-диметиламинометил-циклогексил)- 1-(3-метокси-фенил)-пропан-1-ола
Ступень 1
Figure 00000043

Гидрохлорид (26) (1RS)-(1-диметиламинометил-циклогексил)-(3- метокси-фенил)-метанола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 25 г (150 ммолей) 1-диметиламинометил-циклогексан- карбальдегида, 32,9 г (180 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 4,3 г (180 ммолей) магниевой стружки получали 44 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 4/1. Таким путем получали 38 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 40 г (85% от теории) гидрохлорида (26) с Тпл 235oC.
Ступень 2
Figure 00000044

Гидрохлорид (27) (1RS)-(1-диметиламинометил-циклогексил)-(3- метокси-фенил)-метанона
Из гидрохлорида (26) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. 8,3 г (30 ммолей) основания растворяли в 30 мл n-гексана и по каплям добавляли в суспензию, состоящую из 95 г абсорбированного на нейтральном окисле алюминия хлорхромата пиридиния (получение согласно Synthesis 1980, 223). После перемешивания в течение 72 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали 120 мл дихлорметана, продолжали далее перемешивать в течение 2 ч и затем фильтровали через 30 г окисла алюминия. Фильтрат трижды промывали соответственно порциями по 50 мл дихлорметана и эфира с одновременным декантированием. Из соединенных с фильтратом органических фаз путем отгонки удаляли растворитель, полученный остаток растворяли в 60 мл 2-нормального едкого натра и четырежды экстрагировали соответственно порциями по 20 мг этилацетата. После сушки соединенных органических фаз растворитель удаляли путем отгонки. В результате получали 4,8 г сырой смеси, которую подавали на колонку размером 6x30 см, заполненную силикагелем, и элюировали сначала с помощью этилацетата, затем этилацетата/метанола в соотношении 9/1 и в заключение с помощью этилацетата/метанола в соотношении 4/1. В результате получали 3,8 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 3,1 г (33% от теории) гидрохлорида (27) с Тпл 174oC.
Ступень 3
Гидрохлорид (25) (1RS)-1-(1-диметиламинометил-циклогексил)-1-(3-метокси-фенил)- пропан-1-ола
В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 2,8 г (10 ммолей) гидрохлорида (27) в виде основания, 1,4 г (13 ммолей) бромэтана и 0,32 г (13 ммолей) магниевой стружки с использованием эфира в качестве растворителя получали 3,0 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 3x20 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 19/1. Таким путем получали 2,1 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/этилацетате получали 1,9 г (55% от теории) гидрохлорида (25) с Тпл 230oC.
Пример 28
Figure 00000045

Гидрохлорид (-28) (-)-(2R, 3S)-{3-[3-(p-изопропил-фенил-карбамоил)-окси-фенил]-2-метил-пентил}- диметиламина
Из энантиомера (+21), полученного согласно примеру 24, с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. 2,2 г (10 ммолей) полученного основания растворяли в 20 мл сухого толуола и обрабатывали 1,8 г (11 ммолей) 4-изопропилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре толуол удаляли путем отгонки. Остаток подвергали взаимодействию с триметилхлорсиланом/водой в n-пропилацетате и получали в результате 3,2 г (76% от теории) гидрохлорида (-28).
Тпл: 151-152oC
[α] KT D = 5,2o (с=1,11; метанол)
Пример 29
Figure 00000046

(-)-(1R, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенил-, диэтиловый эфир фосфорной кислоты (-29)
Из энантиомера (-21), полученного по примеру 25, под действием гидроксида натрия в дихлорметане получают основание и после высушивания дихлорметан удаляют перегонкой. 2,2 г (10 ммоль) полученного основания растворяют в 200 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют 1,22 г трет-бутилата калия. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем при охлаждении на ледяной бане добавляют 1,6 мл хлорангидрида диэтилфосфорной кислоты. Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. При охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 60 мл насыщенного раствора карбоната натрия. После разделения фаз водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x50 мл) при встряхивании. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляют перегонкой. Остаток (4,0 г) наносят на колонку (5х16 см) с кизельгелем. После элюирования смесью этилацетат: метанол:диизопропиловый эфир (1:1:1) получают соединение (-29) в виде воскообразной массы.
Пример 30
Figure 00000047

Гидрохлорид (-)-(1R, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метилпропил)-фенилового эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (-30)
Из энантиомера (-21), полученного по примеру 25, под действием гидроксида натрия в дихлорметане получают основание и после высушивания дихлорметан удаляют перегонкой. 2,2 г (10 ммоль) полученного основания растворяют в 20 мл сухого дихлорметана и добавляют 4,5 г хлорангидрида о-ацетилсалициловой кислоты. Перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. При охлаждении на ледяной бане добавляют 30 мл насыщенного раствора карбоната натрия. После разделения фаз водную фазу экстрагируют при встряхивании с дихлорметаном (3x20 мл). После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляют перегонкой. Остаток обрабатывают смесью триметилхлорсилан:вода в метилэтилкетоне, получают 2,5 г (60% от теории) гидрохлорида соединения (-30).
Тпл 128-138oC
[α] KT D = -4,8o (с = 1,0; метанол).
Пример 31
Figure 00000048

Гидрохлорид (-)-(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метилпропил)фенил-, изобутилового эфира угольной кислоты (-31)
Из энантиомера (-21), полученного по примеру 25, под действием гидроксида натрия в дихлорметане получают основание и после высушивания дихлорметан удаляют перегонкой. 2,2 г (10 ммоль) полученного основания растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют 1,22 г трет-бутилата калия. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 1,4 мл изобутилхлорформиата в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. При охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 40 мл 20%-ного раствора хлористого аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагируют при встряхивании с этилацетатом (3x20 мл). При необходимости объединенный экстракт промывают насыщенным раствором карбоната и хлорида натрия (по 40 мл каждого). Затем высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют перегонкой. Остаток обрабатывают смесью триметилхлорсилан:вода в диизопропиловом эфире, получают 2,54 г (70% от теории) гидрохлорида соединения (-31).
Тпл: 96-97oC
[α] KT D = -8,1o (с = 1,01; метанол)
Фармакологические исследования
Эксперимент на мышах по методу Райтинга
Предлагаемые согласно изобретению соединения испытывали на их анальгетическую эффективность на мышах в эксперименте по методу Райтинга с использованием фенилхинона, причем эксперимент представлял собой модификацию согласно J. C.Hendershot, J.Forsaith в Journ. Pharmacol. Exptl. Ther. 125. 237 (1959). Для этой цели были выбраны мужские особи мышей вида NMRI весом от 25 до 30 г. Каждой группе из 10 животных на каждую дозу субстанции через 30 мин после орального введения соединения по изобретению каждой особи вводили внутрибрюшинно 0,3 мл 0,02%-ного водного раствора фенилхинона (фенилбензохинон фирмы Sigma, Дайзенхофен; раствор приготавливали с добавкой 5% этанола и выдерживали в водяной бане при температуре 45oC). Затем подопытных животных помещали в клетки для наблюдения. С помощью клавишного счетчика через 5-20 мин после введения фенилхинона подсчитывали число вызываемых болевыми ощущениями разгибательных движений (реакция Райтинга, проявляющаяся в распрямлении тела с вытягиванием задних конечностей). Исходя из обусловленного введением соответствующих доз снижения реакции Райтинга по сравнению с контрольными животными, которым вводили исключительно фенилхинон, с помощью регрессивного анализа (аналитическая программа с использованием электронно-вычислительных устройств фирмы Marteus EDV-Service, Эккенталь) определяли значения ED50 (эффективная доза с 50%-ным ингибированием реакции Райтинга) с 95%-ной достоверностью. Все прошедшие экспериментальную проверку соединения по изобретению отличались ярко выраженной анальгетической эффективностью. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.

Claims (9)

1. 1-Фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I
Figure 00000049

где Х обозначает ОН, F, Cl, H либо OCOR6-группу, где R6 C1-3-алкил;
R1 представляет собой C1-4-алкильную группу;
R2 обозначает Н или C1-4-алкильную группу;
R3 обозначает Н, линейную C1-4-алкильную группу
или R2 и R3 оба вместе представляют собой C4-7-циклоалкильный остаток,
и если R5 является Н, то R4 обозначает мета-O-Z с Z, имеющим значение Н, C1-3-алкил, РО(ОC1-4-алкил)2, CО(ОC1-5-алкил), CONH-C6H4-(C1-3-алкил), CO-C6H4-R7, причем R7 представляет собой орто-OCOC1-3-алкил, или R4 обозначает мета-S-C1-3-алкил, мета-Cl, мета-F, мета-CR9R10R11 с R9, R10, R11, имеющими значение Н или F, орто-ОН, орто-О-C2-3-алкил, пара-F или пара-CR9R10R11, или если R5 обозначает находящийся всегда в пара-положении Cl, F, OH либо О-C1-3-алкил, то R4 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl, F, OH или O-C1-3-алкил, или R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH- или 3,4-OCH= CHO-,
в виде диастереомеров или энантиомеров в виде их оснований либо солей физиологически совместимых кислот.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что Х представляет собой ОН, F, Cl или H; R1 обозначает C1-4-алкильную группу; R2 обозначает Н или CH3; R3 обозначает Н или CH3, и если R5 является Н, то R4 обозначает мета-O-C1-3-алкил, мета-ОН, мета-S-C1-3-алкил, мета-F, мета-Cl, мета-CH3, мета CF2H, мета-CF3 или пара-CF3, или если R5 представляет собой находящийся всегда в пара-положении Cl или F, то R4 обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl или F, или R4 и R5 оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH-.
3. Соединения по одному из пп.1 и 2, отличающиеся тем, что они могут быть представлены в виде их диастереомеров с конфигурацией Ia
Figure 00000050

4. Способ получения I-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I с X, представляющим собой ОН, по пп.1 - 3, заключающийся в том, что β-диметиламинокетон формулы II
Figure 00000051

с помощью металлорганического соединения формулы III
Figure 00000052

в которой Z обозначает MgCl, MgBr, MgJ или Li,
трансформируют в соединение формулы I, в которой Х обозначает ОН.
5. Способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I с X, представляющим собой Н, по пп.1 - 3, заключающийся в том, что соединение формулы I, в которой Х обозначает Cl, подвергают взаимодействию с боргидридом цинка, цинкцианоборгидридом и/или оловоцианоборгидридом.
6. Способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I с Х, представляющим собой F, по пп.1 - 3, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой Х обозначает ОН, подвергают взаимодействию с диметиламино-сульфотрифторидом в растворителе.
7. Способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I с Х, представляющим собой Cl, по пп.1 - 3, заключающийся в том, что соединение формулы I, в которой Х обозначает ОН, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом.
8. Способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой Х обозначает OCOR6-группу с R6, представляющим собой C1-3-алкил, по пп. 1 - 3, заключающийся в том, что соединение формулы I, в которой Х обозначает ОН, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты Cl-COR6.
9. 1-Фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I по пп.1 - 3, отличающийся тем, что они обладают болеутоляющей активностью.
10. Болеутоляющее лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного вещества 1-фенил-3-диметиламино-пропановое соединение формулы I по пп.1 - 3.
RU95113154/04A 1994-07-23 1995-07-19 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство RU2150465C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4426245.0 1994-07-23
DE4426245A DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1994-07-23 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95113154A RU95113154A (ru) 1997-06-27
RU2150465C1 true RU2150465C1 (ru) 2000-06-10

Family

ID=6524045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95113154/04A RU2150465C1 (ru) 1994-07-23 1995-07-19 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6248737B1 (ru)
EP (1) EP0693475B1 (ru)
JP (2) JP4034366B2 (ru)
KR (1) KR100364465B1 (ru)
CN (1) CN1077566C (ru)
AT (1) ATE163176T1 (ru)
AU (1) AU685644B2 (ru)
BR (1) BR9502390A (ru)
CA (1) CA2154424C (ru)
CO (1) CO4410179A1 (ru)
CZ (1) CZ286441B6 (ru)
DE (3) DE4426245A1 (ru)
DK (1) DK0693475T3 (ru)
ES (1) ES2115298T3 (ru)
FI (1) FI114704B (ru)
FR (1) FR12C0016I2 (ru)
GR (1) GR3026326T3 (ru)
HK (1) HK1005062A1 (ru)
HU (1) HU218481B (ru)
IL (1) IL113901A (ru)
LT (1) LTPA2011007I1 (ru)
LU (1) LU91793I2 (ru)
MY (1) MY114889A (ru)
NZ (1) NZ272623A (ru)
PE (1) PE34896A1 (ru)
PL (1) PL181169B1 (ru)
RU (1) RU2150465C1 (ru)
SI (1) SI0693475T1 (ru)
UA (1) UA41345C2 (ru)
UY (1) UY23992A1 (ru)
ZA (1) ZA956118B (ru)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2286768C2 (ru) * 2000-11-30 2006-11-10 Грюненталь Гмбх Применение 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений для терапии недержания мочи
RU2442576C2 (ru) * 2006-04-28 2012-02-20 Грюненталь Гмбх Фармацевтическая комбинация, содержащая 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и парацетамол
US8263809B2 (en) 2006-07-24 2012-09-11 Gruenenthal Gmbh Preparation of 3-[(1R,2R)-3-(dimethylamino)-1ethyl-2-methylpropyl]phenol
RU2466124C2 (ru) * 2006-07-24 2012-11-10 Грюненталь Гмбх Способ получения (1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола
RU2472497C2 (ru) * 2007-04-23 2013-01-20 Грюненталь Гмбх Титрование тапентадола
RU2473337C2 (ru) * 2007-04-23 2013-01-27 Грюненталь Гмбх Тапентадол для лечения в связи с остеоартрозом
RU2486174C2 (ru) * 2008-01-31 2013-06-27 Орокселль Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2589692C2 (ru) * 2010-06-15 2016-07-10 Грюненталь Гмбх Фармацевтическая комбинация для лечения от боли

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69434889D1 (de) * 1994-02-08 2007-01-11 Nps Pharma Inc An einer neuen Stelle von Rezeptorabhängigen Kalziumkanälen wirkende Verbindungen zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
JP2000506157A (ja) * 1996-03-08 2000-05-23 サンテラボ （２―アミノエチル）ベンゾフラン誘導体、その製造およびその治療的使用
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19933421A1 (de) 1999-07-16 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate
PE20010623A1 (es) * 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
DE10000312A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE10146275A1 (de) * 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE10152469A1 (de) * 2001-10-24 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US20080057011A1 (en) * 2001-12-12 2008-03-06 L'oreal S.A., Composition structured with a polymer containing a heteroatom and an Organogelator
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10163421A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
US7410965B2 (en) * 2002-05-29 2008-08-12 Gruenenthal Gmbh Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
US20050137194A1 (en) * 2002-05-29 2005-06-23 Gruenenthal Gmbh Combination of selected opioids with other active compounds for treatment of urinary incontinence
DE10224108A1 (de) * 2002-05-29 2004-01-29 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US20050137145A1 (en) * 2002-05-30 2005-06-23 Gruenenthal Gmbh Metabolites of 1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol and their use in the treatment of urinary incontinence
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
US7550624B2 (en) * 2002-06-06 2009-06-23 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutically active salts and esters of 1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol and 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol and methods of using same
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10228192A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-15 Grünenthal GmbH Darreichungsform zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, Vitaminen und/oder Nährstoffen
AU2003278869A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-19 Virginia Commonwealth University Beta-hydroxyphenylalkylamines and their use for treating glaucoma
ATE465726T1 (de) 2002-11-22 2010-05-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (1r, 2r)-3-(3-dimenthylamino-1- ethyl-2-methyl-propyl)-phenol zur behandlung von entzündungsschmerz
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004019916A1 (de) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
US7244866B2 (en) * 2004-05-14 2007-07-17 Janssen Pharmaceutical N.V. Carboxamido opioid compounds
ATE368639T1 (de) * 2004-06-28 2007-08-15 Gruenenthal Gmbh Kristalline formen von (-)-(1r,2r)-3-(3- dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
AU2005325292A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 University Of Florida Compositions and methods for inhibiting pain
US20060160905A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Bergeron Raymond J Jr Compositions and methods for inhibiting pain
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005033732B4 (de) 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
DE202005014347U1 (de) * 2005-09-09 2007-01-18 Grünenthal GmbH Applikationssystem für ein wirkstoffhaltiges Pflaster und Wirkstoffabgaberegulierungsmittel
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
DE102005052588A1 (de) * 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
US20070254960A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical combination
JP5543200B2 (ja) * 2006-04-28 2014-07-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール及びｎｓａｉｄ含む医薬の組合せ
WO2008012283A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007012165A1 (de) 2007-03-12 2008-09-18 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes
US20090076164A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tapentadol
CN102908339A (zh) 2007-11-23 2013-02-06 格吕伦塔尔有限公司 他喷他多组合物
US8134032B2 (en) 2007-12-07 2012-03-13 Gruenenthal Gmbh Crystalline modifications of (1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
MX2010008138A (es) 2008-01-25 2010-08-10 Gruenenthal Gmbh Forma de dosis farmaceutica.
TWI524904B (zh) 2008-05-09 2016-03-11 歌林達股份有限公司 製備醫藥用固體劑型，尤指錠劑之方法，及製備固體劑型，尤指錠劑之前驅物之方法
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
TR201904388T4 (tr) 2008-09-05 2019-05-21 Gruenenthal Gmbh Pregabalin veya gabapentin ve 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolün farmasötik kombinasyonu.
EP2352494B1 (en) 2008-10-30 2019-10-09 Grünenthal GmbH Novel and potent tapentadol dosage forms
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
SG10201401455WA (en) 2009-04-30 2014-07-30 Gruenenthal Gmbh Use of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds for treating rheumatoid pain
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
EP2456425B1 (en) 2009-07-22 2015-10-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
IT1397189B1 (it) 2009-12-01 2013-01-04 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
CA2785035A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Mapi Pharma Limited Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
WO2011092719A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
CA2790519A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Actavis Group Ptc Ehf Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
US20130096347A1 (en) 2010-04-05 2013-04-18 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
AU2011236548A1 (en) 2010-04-07 2012-11-01 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2011138037A2 (de) 2010-05-05 2011-11-10 Ratiopharm Gmbh Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
EP2582659B1 (en) 2010-06-15 2015-03-11 Grünenthal GmbH Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
PT2588093T (pt) 2010-06-30 2016-09-21 Gruenenthal Gmbh Tapentadol para utilização no tratamento de síndrome do intestino irritável
IT1401109B1 (it) 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
LT3656765T (lt) 2010-07-23 2021-06-10 Grünenthal GmbH 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolio druskos arba bendri kristalai
WO2012023147A1 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
KR20130137627A (ko) 2010-09-02 2013-12-17 그뤼넨탈 게엠베하 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형
EP2611426B1 (en) 2010-09-02 2014-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
EP2619174A4 (en) 2010-09-20 2014-05-14 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF L-PHENYL-3-DIMETHYLAMINOPROPANE DERIVATIVES
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
CZ2010995A3 (cs) * 2010-12-30 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
CZ302992B6 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
US20130296608A1 (en) 2011-01-27 2013-11-07 Symed Labs Limited Novel stereospecific synthesis of (-) (2s, 3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol
CN102617501A (zh) 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
BR112013022495A2 (pt) 2011-03-04 2016-12-06 Gruenenthal Gmbh formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral
JP2014510067A (ja) 2011-03-04 2014-04-24 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールの非経口的投与
PL2694049T3 (pl) 2011-04-05 2019-07-31 Grünenthal GmbH Tapentadol do zapobiegania przechodzeniu bólu w stan przewlekły
ES2989433T3 (es) 2011-04-05 2024-11-26 Gruenenthal Gmbh Tapentadol para usar en el tratamiento del dolor asociado con neuralgia del trigémino
CN102206164A (zh) * 2011-04-11 2011-10-05 中国药科大学 一种他喷他多中间体的制备方法
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
ES2646363T3 (es) 2011-04-29 2017-12-13 Grünenthal GmbH Tapentadol para la prevención y el tratamiento de la depresión y la ansiedad
PT3766489T (pt) 2011-05-03 2022-04-07 Gruenenthal Gmbh Composição farmacêutica aquosa semissólida contendo tapentadol
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US11413239B2 (en) 2011-07-20 2022-08-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of tapentadol for nasal administration
CN103857386A (zh) 2011-07-29 2014-06-11 格吕伦塔尔有限公司 提供药物立即释放的抗破碎片剂
EP2736501B1 (en) * 2011-07-29 2017-12-20 Grünenthal GmbH Intrathecal or epidural administration of 3-[(1s,2s)-3-(dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol
WO2013016840A1 (zh) 2011-07-29 2013-02-07 安徽省新星药物开发有限责任公司 用于合成他喷他多或其类似物的新中间体
KR20140053159A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
WO2013090161A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
CN102557851B (zh) * 2011-12-13 2014-03-26 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种盐酸他喷他多及其类似物的合成方法
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2819656A1 (en) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
PT2838512T (pt) 2012-04-18 2018-11-09 Gruenenthal Gmbh Forma farmacêutica resistente à adulteração e resistente à libertação inesperada de alta quantidade (dose-dumping)
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN103159633B (zh) * 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
HUE035512T2 (en) 2012-07-16 2018-05-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical patch for transdermal administration of tapentadol
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
CA2890270A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition of tapentadol for parenteral administration
US9090539B2 (en) 2013-05-24 2015-07-28 Ampac Fine Chemicals Llc Compounds and methods for preparing substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
EP3019157A1 (en) 2013-07-12 2016-05-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP2845625A1 (en) 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
AU2014351327A1 (en) 2013-11-01 2016-05-19 Sun Pharma Advanced Research Company Novel intermediate of tapentadol
WO2015071248A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Synthon B.V. Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol
WO2015075678A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Unimark Remedies Ltd. A novel process for the preparation of 1-phenyl-3-aminopropane derivatives
CN105934241B (zh) 2013-11-26 2020-06-05 格吕伦塔尔有限公司 通过低温研磨制备粉末状药物组合物
EP3083551B1 (en) 2013-12-16 2018-02-14 Farma GRS, d.o.o. Crystalline form of tapentadol intermediate
CN104803861B (zh) * 2014-01-27 2017-05-24 上海博邦医药科技有限公司 一种合成盐酸他喷他多的方法
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
GB2523089A (en) * 2014-02-12 2015-08-19 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable polymorph form B of tapentadol hydrochloride
EP2942054A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
MX2016015417A (es) 2014-05-26 2017-02-22 Gruenenthal Gmbh Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico.
DK3166923T3 (da) 2014-07-10 2023-04-11 SpecGx LLC Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede phenylalkaner
PT3273953T (pt) 2015-03-27 2019-04-01 Gruenenthal Gmbh Formulação estável para administração parentérica de tapentadol
US20160310429A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US11027248B2 (en) * 2015-05-22 2021-06-08 Digi-Star, Llc Diagnostic monitoring and recording of hydraulic system components on agricultural mixers
WO2016190766A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Compositions for use in treating parkinson's disease and related disorders
HUE058824T2 (hu) 2015-07-10 2022-09-28 SpecGx LLC Kétlépéses eljárás 3-szubsztituált fenilalkilaminok elõállítására
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
ES2860907T3 (es) 2015-11-17 2021-10-05 Msn Laboratories Private Ltd Formas cristalinas de sales de tapentadol y procedimiento para la preparación de las mismas
PL3445742T3 (pl) 2016-04-19 2020-05-18 Ratiopharm Gmbh Krystaliczny fosforan tapentadolu
EP3515412B1 (en) 2016-09-23 2025-04-23 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
SMT202400008T1 (it) 2017-01-11 2024-03-13 Torrent Pharmaceuticals Ltd Composizione nasale con tapentadolo
US10292948B2 (en) 2017-01-11 2019-05-21 Torrent Pharmaceuticals Limited Tapentadol nasal composition
WO2019195775A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Flex Pharma, Inc. Tolperisone analogs and methods of use
EP3807243B1 (en) 2018-06-15 2024-05-22 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of tapentadol
GR1009751B (el) 2019-03-22 2020-05-29 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
GR1009791B (el) 2019-03-26 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
EP3947342A4 (en) 2019-03-28 2022-12-28 Council of Scientific and Industrial Research NEW PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF TAPENTADOL AND INTERMEDIATE PRODUCTS FROM IT
KR102297806B1 (ko) * 2019-11-11 2021-09-03 한국생산기술연구원 탄탈륨-구리 합금의 제조방법 및 이로부터 제조된 탄탈륨-구리 합금
CN111056961A (zh) * 2019-11-13 2020-04-24 李晓强 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法
HRP20240081T1 (hr) 2020-03-02 2024-05-24 Grünenthal GmbH Oblik doziranja koji pruža produljeno oslobađanje soli tapentadol-fosforne kiseline
EP3875080B1 (en) 2020-03-02 2025-12-31 Grünenthal GmbH EXTENDED-RELEASE DOSAGE FORM OF PHOSPHORIC ACID SALT OF TAPENTADOL
WO2021175773A1 (en) 2020-03-02 2021-09-10 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
DE202020005470U1 (de) 2020-11-10 2022-01-25 Grünenthal GmbH Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure
HRP20221136T1 (hr) 2020-11-10 2022-11-25 Grünenthal GmbH Oblici za doziranje s produljenim otpuštanjem soli tapentadola s l-(+)-vinske kiseline
PE20240113A1 (es) 2020-11-10 2024-01-22 Gruenenthal Chemie Formas de dosificacion de liberacion sostenida de una sal de tapentadol con acido l-(+)-tartarico
EP4011369A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 G.L. Pharma GmbH Aqueous pharmaceutical composition comprising tapentadol tartrate
EP4269384A1 (en) 2022-04-26 2023-11-01 KRKA, d.d., Novo mesto Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1628855A3 (ru) * 1987-06-23 1991-02-15 Хелофарм В.Петрик Гмбх Унд Ко.Кг. (Фирма) Способ получени аминопропанольных производных 3-(2-оксифенил)-1-пропанона или их фармакологически приемлемых солей
WO1992002488A1 (en) * 1990-08-08 1992-02-20 Norgine Limited Propylamine derivatives
EP0517356A2 (en) * 1991-04-17 1992-12-09 Zeneca Limited Composition and method for inhibiting corrosion and/or promoting adhesion of a metal surface

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE124521C (ru)
US2662886A (en) 1949-01-28 1953-12-15 Winthrop Stearns Inc Substituted phenylpropylamines
DE1051281B (de) * 1955-07-05 1959-02-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 1-Aryl-3-aminopropan-1-ole
US3328249A (en) 1965-06-21 1967-06-27 Sterling Drug Inc Process for counteracting depressive states
NL7403348A (ru) * 1973-03-19 1974-09-23
DD124521A1 (ru) 1976-03-16 1977-03-02
US4608391A (en) 1977-07-05 1986-08-26 Cornell Research Foundation Inc. Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE2732750A1 (de) * 1977-07-20 1979-02-08 Merck Patent Gmbh Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung
US4404222A (en) 1980-08-25 1983-09-13 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby
US4336269A (en) 1979-12-10 1982-06-22 Eli Lilly And Company Para-nitrophenylalkylamines
DE3242922A1 (de) 1982-11-20 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropanolamine, ihre herstellung und verwendung
IT1213219B (it) 1984-09-28 1989-12-14 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica.
US4843160A (en) 1984-10-01 1989-06-27 The Dow Chemical Company Preparation of alpha-aminoalkylphenols
US5059422A (en) 1985-07-29 1991-10-22 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US5169633A (en) 1985-07-29 1992-12-08 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US4857553A (en) 1987-08-06 1989-08-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating nausea and vomiting with certain substituted-phenylalkylamino (and aminoacid) derivatives and other serotonin depleting agents
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5135955A (en) 1988-04-25 1992-08-04 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives
FI902028A7 (fi) 1988-08-24 1990-04-23 Mochida Pharm Co Ltd Hydantoiinijohdannaisia
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5281623A (en) 1990-08-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company Method for treating inflammation
CA2049481A1 (en) 1990-08-27 1992-02-28 Jill Ann Panetta Method of treating inflammatory bowel disease
US5280046A (en) 1991-02-22 1994-01-18 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type I diabetes
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5419993A (en) 1991-11-01 1995-05-30 Canon Kabushiki Kaisha Polyamide, electrophotographic photosensitive member employing the polyamide, and electrophotographic apparatus, device unit and facsimile machine employing the member
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6017965A (en) * 1993-02-08 2000-01-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5322859A (en) 1993-02-08 1994-06-21 University Of Iowa Research Foundation Antiglaucoma drug composition and method
US5387614A (en) 1993-07-27 1995-02-07 University Of Iowa Research Foundation Use of sigma receptor ligands as salivary gland stimulants
DE69434889D1 (de) * 1994-02-08 2007-01-11 Nps Pharma Inc An einer neuen Stelle von Rezeptorabhängigen Kalziumkanälen wirkende Verbindungen zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen
JP3839049B2 (ja) 1994-06-03 2006-11-01 テムド トラスト メタ位置換のアリルアルキルアミン類ならびに治療および診断のためのその使用
ATE359259T1 (de) 1994-10-21 2007-05-15 Nps Pharma Inc Kalzium-rezeptor aktive verbindungen
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
US5648541A (en) 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
US5830509A (en) 1996-02-07 1998-11-03 West; Daniel David Microparticle complexes with 2-amino-1-phenylpropanol materials
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
BR9708632A (pt) * 1996-04-09 2000-01-18 Nps Pharma Inc Composto calcilìticos
US5981599A (en) * 1996-05-01 1999-11-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor active compounds
US6052610A (en) * 1998-01-09 2000-04-18 International Business Machines Corporation Magnetic catheter tracker and method therefor
US6011066A (en) 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
DE19915601A1 (de) 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
TWI291871B (en) 2000-11-01 2008-01-01 Cognition Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions and use of amphetamine compounds for improving memory and learning

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1628855A3 (ru) * 1987-06-23 1991-02-15 Хелофарм В.Петрик Гмбх Унд Ко.Кг. (Фирма) Способ получени аминопропанольных производных 3-(2-оксифенил)-1-пропанона или их фармакологически приемлемых солей
WO1992002488A1 (en) * 1990-08-08 1992-02-20 Norgine Limited Propylamine derivatives
EP0517356A2 (en) * 1991-04-17 1992-12-09 Zeneca Limited Composition and method for inhibiting corrosion and/or promoting adhesion of a metal surface

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2286768C2 (ru) * 2000-11-30 2006-11-10 Грюненталь Гмбх Применение 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений для терапии недержания мочи
RU2442576C2 (ru) * 2006-04-28 2012-02-20 Грюненталь Гмбх Фармацевтическая комбинация, содержащая 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и парацетамол
US8263809B2 (en) 2006-07-24 2012-09-11 Gruenenthal Gmbh Preparation of 3-[(1R,2R)-3-(dimethylamino)-1ethyl-2-methylpropyl]phenol
RU2466124C2 (ru) * 2006-07-24 2012-11-10 Грюненталь Гмбх Способ получения (1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола
RU2472497C2 (ru) * 2007-04-23 2013-01-20 Грюненталь Гмбх Титрование тапентадола
RU2473337C2 (ru) * 2007-04-23 2013-01-27 Грюненталь Гмбх Тапентадол для лечения в связи с остеоартрозом
US11344512B2 (en) 2007-04-23 2022-05-31 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
RU2486174C2 (ru) * 2008-01-31 2013-06-27 Орокселль Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2589692C2 (ru) * 2010-06-15 2016-07-10 Грюненталь Гмбх Фармацевтическая комбинация для лечения от боли

Also Published As

Publication number Publication date
ES2115298T3 (es) 1998-06-16
DE59501431D1 (de) 1998-03-19
KR960004315A (ko) 1996-02-23
HUT74100A (en) 1996-11-28
US6344558B1 (en) 2002-02-05
PE34896A1 (es) 1996-09-07
JPH0899939A (ja) 1996-04-16
UA41345C2 (ru) 2001-09-17
ATE163176T1 (de) 1998-02-15
FI114704B (fi) 2004-12-15
CN1125221A (zh) 1996-06-26
PL181169B1 (pl) 2001-06-29
IL113901A (en) 1999-05-09
CN1077566C (zh) 2002-01-09
KR100364465B1 (ko) 2003-02-05
JP4034366B2 (ja) 2008-01-16
SI0693475T1 (en) 1998-06-30
US6248737B1 (en) 2001-06-19
ZA956118B (en) 1996-05-31
RU95113154A (ru) 1997-06-27
LU91793I2 (fr) 2011-05-02
CO4410179A1 (es) 1997-01-09
AU685644B2 (en) 1998-01-22
DK0693475T3 (da) 1998-09-23
CZ286441B6 (en) 2000-04-12
CA2154424C (en) 2008-04-15
EP0693475B1 (de) 1998-02-11
BR9502390A (pt) 1996-02-27
HK1005062A1 (en) 1998-12-18
US20020010178A1 (en) 2002-01-24
FI953523A0 (fi) 1995-07-21
USRE39593E1 (en) 2007-04-24
UY23992A1 (es) 1995-08-02
CZ190495A3 (en) 1996-05-15
PL309734A1 (en) 1996-02-05
FR12C0016I2 (fr) 2013-01-11
DE4426245A1 (de) 1996-02-22
FR12C0016I1 (ru) 2012-04-06
JP4846552B2 (ja) 2011-12-28
NZ272623A (en) 1996-02-27
FI953523L (fi) 1996-01-24
MY114889A (en) 2003-02-28
DE122011000007I1 (de) 2011-06-16
IL113901A0 (en) 1995-08-31
GR3026326T3 (en) 1998-06-30
CA2154424A1 (en) 1996-01-24
AU2713895A (en) 1996-02-08
JP2007084574A (ja) 2007-04-05
LTPA2011007I1 (lt) 2018-08-10
EP0693475A1 (de) 1996-01-24
HU218481B (hu) 2000-09-28
HU9502146D0 (en) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2150465C1 (ru) 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство
USRE37355E1 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
JP4846750B2 (ja) 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール−ブト−３−エニル）−アミノ化合物
HK1005062B (en) 1-phenyl-3-dimethylamino-propane derivatives having pharmacological activity
HK1026197B (en) Pharmaceutically-active dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine compounds
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti

Legal Events

Date Code Title Description
RZ4A Other changes in the information about an invention