RU2020110517A - Макроциклические ингибиторы mcl-1 и способы их применения - Google Patents
Макроциклические ингибиторы mcl-1 и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020110517A RU2020110517A RU2020110517A RU2020110517A RU2020110517A RU 2020110517 A RU2020110517 A RU 2020110517A RU 2020110517 A RU2020110517 A RU 2020110517A RU 2020110517 A RU2020110517 A RU 2020110517A RU 2020110517 A RU2020110517 A RU 2020110517A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkylenyl
- alkyl
- independently
- haloalkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 title 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 20
- -1 CH 3 Chemical class 0.000 claims 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 14
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 13
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 7
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)=CC1=CC=C(Br)O1 MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N Dichlorophen Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1O MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical group C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Claims (96)
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
(I)
где
A2 представляет собой CR2, A3 представляет собой N, A4 представляет собой CR4a, и A6 представляет собой C; или
A2 представляет собой CR2, A3 представляет собой N, A4 представляет собой O или S, и A6 представляет собой C; или
A2 представляет собой CR2, A3 представляет собой C, A4 представляет собой O или S, и A6 представляет собой C;
A2 представляет собой N, A3 представляет собой C, A4 представляет собой O или S, и A6 представляет собой C; или
A2 представляет собой N, A3 представляет собой C, A4 представляет собой CR4a, и A6 представляет собой N;
RA представляет собой водород, CH3, галоген, CN, CH2F, CHF2 или CF3;
Х представляет собой О или N(Rx2); где Rx2 представляет собой водород, C1-C3 алкил или незамещенный циклопропил;
Y представляет собой (CH2)m, -CH=CH(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH- или -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-; где 0, 1, 2 или 3 группы СН2, каждая независимо, заменены на О, N(Rya), С(Rya)(Ryb), С(О), NC(O)Rya или S(О)2;
m равен 2, 3, 4 или 5;
n равен 1, 2 или 3;
р равен 1, 2 или 3;
q равен 1 или 2; и
r равен 1 или 2; причем сумма q и r равна 2 или 3;
Rya в каждом случае независимо представляет собой водород, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, G1, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил; причем C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкил и C1-C6 галогеналкил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) и -S(O)2-G1; и
Ryb представляет собой C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, G1, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил; причем C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкил и C1-C6 галогеналкил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) и -S(O)2-G1; или
Rya и Ryb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C7 моноциклический циклоалкил, C4-C7 моноциклический циклоалкенил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл; причем C3-C7 моноциклический циклоалкил, C4-C7 моноциклический циклоалкенил и 4-7-членный моноциклический гетероцикл, каждый, необязательно замещены 1 -ORm и 0, 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rs;
Ryd, Rye, Ryf и Ryg в каждом случае, каждый независимо, представляют собой водород, G1, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил; причем C1-C6 алкил и C1-C6 галогеналкил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh и -N(Ryi)(Ryk);
G1 в каждом случае представляет собой пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, морфолинил, оксетанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксепанил или 1,4-диоксепанил; причем каждый G1 необязательно замещен 1 -ORm и 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G2, -(C1-C6 алкиленил)-G2 и Rs;
G2 в каждом случае представляет собой C3-C7 моноциклический циклоалкил, C4-C7 моноциклический циклоалкенил, оксетанил, морфолинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3- диоксепанил или 1,4-диоксепанил; причем каждый G2 необязательно замещен 1 -ORm и 0, 1 или 2 независимо выбранными группами Rt;
R2 независимо представляет собой водород, галоген, СН3 или CN;
R4a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, CN, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, GA, C1-C4 алкил-GA или С1-С4 алкил-O-GА; причем каждый GA независимо представляет собой C6-C10 арил, C3-C7 моноциклический циклоалкил, C4-C7 моноциклический циклоалкенил или 4-7-членный гетероцикл; причем каждый GA необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Ru;
R5 независимо представляет собой водород, галоген, G3, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил; причем C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил и C2-C6 алкинил, каждый, необязательно замещены одним G3;
G3 в каждом случае независимо представляет собой C6-C10 арил, 5-11-членный гетероарил, C3-C11 циклоалкил, C4-C11 циклоалкенил, оксетанил, 2-оксаспиро[3.3]гептанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксепанил, 2,3-дигидро-1,4-диоксинил или 1,4-диоксепанил; причем каждый G3 необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Rv;
A7 представляет собой N или CR7;
A8 представляет собой N или CR8;
A15 представляет собой N или CR15;
R7, R12 и R16, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, -CN, -OR7a, -SR7a или -N(R7b)(R7c);
R8, R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) или C3-C4 моноциклический циклоалкил; причем C3-C4 моноциклический циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; или
R8 и R13, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) или C3-C4 моноциклический циклоалкил; причем C3-C4 моноциклический циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; и
R14 и R15 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из бензола, циклобутана, циклопентана и пиридина; причем моноциклическое кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, -CN, -OR8a, -SR8a и -N(R8b)(R8c);
R9 представляет собой -ОН, -O-C1-C4 алкил, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 алкил), -NHOH, 
; или -N(H)S(O)2-(C1-C6 алкил);
R10A и R10B, каждый независимо, представляют собой водород, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; или R10A и R10B вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил; причем циклопропил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и СН3;
W представляет собой -CH=CH-, C1-C4 алкил, -O-CHF-, -L1-CH2- или -CH2-L1-; где L1 в каждом случае независимо представляет собой O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) или N(C1-C3 алкил);
R11 представляет собой C6-C10 арил или 5-11-членный гетероарил; причем каждый R11 необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rw;
Rw в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, C1-C6 галогеналкил, -CN, NO2, -OR11a, -SR11b, -S(O)2R11b, -S(O)2N(R11c)2, -C(O)R11a, -C(O)N(R11c)2, -N(R11c)2, -N(R11c)C(O)R11b, -N(R11c)S(O)2R11b, -N(R11c)C(O)O(R11b), -N(R11c)C(O)N(R11c)2, G4, -(C1-C6 алкиленил)-OR11a, -(C1-C6 алкиленил)-OC(O)N(R11c)2, -(C1-C6 алкиленил)-SR11a, -(C1-C6 алкиленил)-S(O)2R11b, -(C1-C6 алкиленил)-S(O)2N(R11c)2, -(C1-C6 алкиленил)-C(O)R11a, -(C1-C6 алкиленил)-C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 алкиленил)-N(R11c)2, -(C1-C6 алкиленил)-N(R11c)C(O)R11b, -(C1-C6 алкиленил)-N(R11c)S(O)2R11b, -(C1-C6 алкиленил)-N(R11c)C(O)O(R11b), -(C1-C6 алкиленил)-N(R11c)C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 алкиленил)-CN или -(C1-C6 алкиленил)-G4;
R11a и R11c в каждом случае, каждый независимо, представляют собой водород, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C1-C6 галогеналкил, G4, -(C2-C6 алкиленил)-OR11d, -(C2-C6 алкиленил)-N(R11e)2 или -(C2-C6 алкиленил)-G4;
R11b в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C1-C6 галогеналкил, G4, -(C2-C6 алкиленил)-OR11d, -(C2-C6 алкиленил)-N(R11e)2 или -(C2-C6 алкиленил)-G4;
G4 в каждом случае независимо представляет собой фенил, моноциклический гетероарил, C3-C11 циклоалкил, C4-C11 циклоалкенил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 2,6-диокса-9-азаспиро[4.5]деканил, 2-окса -5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, пиперидинил, пиперазинил, азетидинил, морфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиридинил, дигидропирролил, пирролидинил, 2,3-дигидродиоксинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксепанил или 1,4-диоксепанил; причем каждый G4 необязательно замещен 1 -ORm и 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G5, Ry, -(C1-C6 алкиленил)-G5, -(C1-C6 алкиленил)-L2-(C1-C6 алкиленил)-G5 и -L2-(C1-C6 алкиленил)s-G5;
L2 представляет собой O, C(O), N(H), N(C1-C6 алкил), NHC(O), C (O)O, S, S(O) или S(O)2;
s равен 0 или 1;
G5 в каждом случае независимо представляет собой фенил, моноциклический гетероарил, C3-C7 моноциклический циклоалкил, C4-C7 моноциклический циклоалкенил, пиперазин, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксепанил или 1,4-диоксепанил; причем каждый G5 необязательно замещен 1 независимо выбранным -ORm или 0, 1, 2 или 3 группами Rz;
Rs, Rt, Ru, Rv, Ry и Rz в каждом случае, каждый независимо, представляют собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, C1-C6 галогеналкил, -CN, оксо, NO2, P(O)(Rk)2, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)N(Rj)2, N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 алкиленил)-ORj, (C1-C6 алкиленил)-OC(O)N(Rj)2, -(C1-C6 алкиленил)-SRj, -(C1-C6 алкиленил)-S(O)2Rk, -(C1-C6 алкиленил)-S(O)2N(Rj)2, -(C1-C6 алкиленил)-C(O)Rj, -(C1-C6 алкиленил)-C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 алкиленил)-N(Rj)2, -(C1-C6 алкиленил)-N(Rj)C(O)Rk, -(C1-C6 алкиленил)-N(Rj)S(O)2Rk, -(C1-C6 алкиленил)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(C1-C6 алкиленил)-N(Rj)C(O)N(Rj)2 или -(C1-C6 алкиленил)-CN;
Rm представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, -(C2-C6 алкиленил)-OR j или -(C2-C6 алкиленил)-N(Rj)2;
Ryh, Ryi, Ryk, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R11d, R11e и Rj в каждом случае, каждый независимо, представляют собой водород, C1-C6 алкил или С1-С6 галогеналкил; и
Rk в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;
где по меньшей мере один из G1, G2, G3, G4 и G5 представляет собой 2,2-диметил-1,3-диоксоланил, 2,3-дигидро-1,4-диоксинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксепанил или 1,4-диоксепанил.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что RA представляет собой водород.
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R9 представляет собой OH.
4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10A и R10B, каждый независимо, представляют собой водород.
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7, R12 и R16, каждый независимо, представляют собой водород.
6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Х представляет собой О.
7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
RA представляет собой водород;
Х представляет собой О;
R9 представляет собой -ОН;
R10A и R10B, каждый независимо, представляют собой водород; и
R7, R12 и R16, каждый независимо, представляют собой водород.
8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
A2 представляет собой CH;
А3 представляет собой N;
А4 представляет собой СН; и
A6 представляет собой С.
9. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
А2 представляет собой N;
A3 представляет собой C;
А4 представляет собой О; и
A6 представляет собой С.
10. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
А2 представляет собой N;
A3 представляет собой C;
A4 представляет собой S; и
A6 представляет собой С.
11. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
Y представляет собой (СН2)m; причем 1 группа СН2 независимо заменена на N(Rya); и
m равен 3.
12. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
Y представляет собой (CH2)m; причем 2 группы СН2, каждая независимо, заменены на О, а 1 группа СН2 заменена на С(Rya)(Ryb); и
m равен 4.
13. Соединение по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что G1 представляет собой пиперазинил, замещенный 1 Rs.
14. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что G1 представляет собой пиперазинил, замещенный 1 Rs.
15. Соединение по п. 13 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
W представляет собой L1CH2; и
L1 независимо представляет собой О.
16. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
W представляет собой L1CH2; и
L1 независимо представляет собой О.
17. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
W представляет собой OCH2, и
R11 представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rw.
18. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из Примера 1-Примера 53 Таблицы 1.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
20. Способ лечения множественной миеломы у субъекта, включающий в себя введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762545853P | 2017-08-15 | 2017-08-15 | |
| US62/545,853 | 2017-08-15 | ||
| US201762555475P | 2017-09-07 | 2017-09-07 | |
| US62/555,475 | 2017-09-07 | ||
| US201862692663P | 2018-06-30 | 2018-06-30 | |
| US62/692,663 | 2018-06-30 | ||
| PCT/US2018/000180 WO2019035911A1 (en) | 2017-08-15 | 2018-08-15 | MACROCYCLIC INHIBITORS OF MCL-1 AND METHODS OF USE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020110517A true RU2020110517A (ru) | 2021-09-16 |
| RU2020110517A3 RU2020110517A3 (ru) | 2022-03-23 |
Family
ID=65362347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020110517A RU2020110517A (ru) | 2017-08-15 | 2018-08-15 | Макроциклические ингибиторы mcl-1 и способы их применения |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10676485B2 (ru) |
| EP (2) | EP3652184A4 (ru) |
| JP (1) | JP2020531433A (ru) |
| KR (1) | KR20200041942A (ru) |
| CN (1) | CN111818917A (ru) |
| AU (1) | AU2018316620A1 (ru) |
| BR (1) | BR112020003180A2 (ru) |
| CA (1) | CA3073112A1 (ru) |
| CL (2) | CL2020000363A1 (ru) |
| CO (1) | CO2020002678A2 (ru) |
| CR (1) | CR20200124A (ru) |
| EC (1) | ECSP20018703A (ru) |
| IL (1) | IL272681A (ru) |
| MX (1) | MX2020001717A (ru) |
| PE (1) | PE20200837A1 (ru) |
| PH (1) | PH12020500327A1 (ru) |
| RU (1) | RU2020110517A (ru) |
| SG (2) | SG10202106345VA (ru) |
| TW (1) | TW201920194A (ru) |
| UA (1) | UA126586C2 (ru) |
| UY (1) | UY37843A (ru) |
| WO (1) | WO2019035911A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111818917A (zh) * | 2017-08-15 | 2020-10-23 | 艾伯维公司 | 大环mcl-1抑制剂和使用方法 |
| JP2020531457A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法 |
| ES2944545T3 (es) | 2017-08-15 | 2023-06-22 | Agios Pharmaceuticals Inc | Moduladores de piruvato quinasa y uso de los mismos |
| US20200255451A1 (en) * | 2017-08-15 | 2020-08-13 | Abbvie Inc. | Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use |
| CN111093663A (zh) | 2017-09-07 | 2020-05-01 | 奥古斯塔大学研究所公司 | 特异性akt3激活剂及其用途 |
| CN109467538A (zh) | 2017-09-07 | 2019-03-15 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途 |
| EP3972651A2 (en) | 2019-05-20 | 2022-03-30 | Novartis AG | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| US20240042051A1 (en) | 2020-11-24 | 2024-02-08 | Francesca Rocchetti | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| JP2024520801A (ja) | 2021-06-11 | 2024-05-24 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｍｃｌ－１阻害剤と抗がん剤との組み合わせ |
| TWI861509B (zh) | 2021-06-11 | 2024-11-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl-1抑制劑與抗體藥物接合物之組合 |
| WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
| WO2025111450A1 (en) | 2023-11-22 | 2025-05-30 | Les Laboratoires Servier | Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| WO2025111431A1 (en) | 2023-11-22 | 2025-05-30 | Les Laboratoires Servier | Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| WO2025126157A1 (en) | 2023-12-15 | 2025-06-19 | Advesya | Anti-il-1rap binding domains and antibody-drug conjugates thereof |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2276346B1 (en) | 2008-04-30 | 2016-11-23 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors |
| FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JO3474B1 (ar) * | 2014-08-29 | 2020-07-05 | Amgen Inc | مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1 |
| FR3037958B1 (fr) | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037956B1 (fr) | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037957B1 (fr) | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3046792B1 (fr) | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PE20181803A1 (es) | 2016-04-22 | 2018-11-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de mcl-1 macrociclicos para tratar el cancer |
| UY37342A (es) | 2016-07-22 | 2018-01-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de bcl-2 y un inhibidor de mcl1, usos y composiciones farmacéuticas de éstos |
| LT3532067T (lt) | 2016-10-28 | 2022-08-25 | Les Laboratoires Servier | Liposominė vaisto forma, skirta naudoti gydant vėžį |
| WO2018126898A1 (zh) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | 河南美泰宝生物制药有限公司 | 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| UY37560A (es) | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
| JP2020531457A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法 |
| US20200255451A1 (en) * | 2017-08-15 | 2020-08-13 | Abbvie Inc. | Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use |
| CN111818917A (zh) * | 2017-08-15 | 2020-10-23 | 艾伯维公司 | 大环mcl-1抑制剂和使用方法 |
| CN107573360B (zh) | 2017-10-27 | 2019-08-09 | 都创(上海)医药科技有限公司 | 一种多靶点小分子化合物s63845的制备方法 |
-
2018
- 2018-08-15 CN CN201880066986.9A patent/CN111818917A/zh active Pending
- 2018-08-15 BR BR112020003180-1A patent/BR112020003180A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-08-15 UA UAA202001749A patent/UA126586C2/uk unknown
- 2018-08-15 SG SG10202106345VA patent/SG10202106345VA/en unknown
- 2018-08-15 WO PCT/US2018/000180 patent/WO2019035911A1/en not_active Ceased
- 2018-08-15 PE PE2020000240A patent/PE20200837A1/es unknown
- 2018-08-15 TW TW107128523A patent/TW201920194A/zh unknown
- 2018-08-15 EP EP18846737.7A patent/EP3652184A4/en not_active Withdrawn
- 2018-08-15 CA CA3073112A patent/CA3073112A1/en active Pending
- 2018-08-15 RU RU2020110517A patent/RU2020110517A/ru unknown
- 2018-08-15 KR KR1020207007568A patent/KR20200041942A/ko not_active Ceased
- 2018-08-15 SG SG11202001182QA patent/SG11202001182QA/en unknown
- 2018-08-15 US US15/998,789 patent/US10676485B2/en active Active
- 2018-08-15 UY UY0001037843A patent/UY37843A/es not_active Application Discontinuation
- 2018-08-15 JP JP2020508463A patent/JP2020531433A/ja active Pending
- 2018-08-15 EP EP21197248.4A patent/EP3988555A1/en active Pending
- 2018-08-15 MX MX2020001717A patent/MX2020001717A/es unknown
- 2018-08-15 CR CR20200124A patent/CR20200124A/es unknown
- 2018-08-15 AU AU2018316620A patent/AU2018316620A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-02-12 CL CL2020000363A patent/CL2020000363A1/es unknown
- 2020-02-13 PH PH12020500327A patent/PH12020500327A1/en unknown
- 2020-02-14 IL IL272681A patent/IL272681A/en unknown
- 2020-03-10 CO CONC2020/0002678A patent/CO2020002678A2/es unknown
- 2020-03-13 EC ECSENADI202018703A patent/ECSP20018703A/es unknown
- 2020-05-11 US US16/872,279 patent/US20200325153A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-12 CL CL2020002943A patent/CL2020002943A1/es unknown
-
2022
- 2022-02-03 US US17/649,906 patent/US20230183261A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-02-29 US US18/592,020 patent/US20250092062A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG10202106345VA (en) | 2021-07-29 |
| CL2020002943A1 (es) | 2021-03-12 |
| WO2019035911A1 (en) | 2019-02-21 |
| US20200325153A1 (en) | 2020-10-15 |
| BR112020003180A2 (pt) | 2020-09-15 |
| CA3073112A1 (en) | 2019-02-21 |
| KR20200041942A (ko) | 2020-04-22 |
| EP3652184A1 (en) | 2020-05-20 |
| UA126586C2 (uk) | 2022-11-02 |
| EP3988555A1 (en) | 2022-04-27 |
| EP3652184A4 (en) | 2020-05-20 |
| CR20200124A (es) | 2020-09-28 |
| TW201920194A (zh) | 2019-06-01 |
| RU2020110517A3 (ru) | 2022-03-23 |
| UY37843A (es) | 2019-03-29 |
| AU2018316620A1 (en) | 2020-03-12 |
| CO2020002678A2 (es) | 2020-08-10 |
| MX2020001717A (es) | 2020-10-08 |
| SG11202001182QA (en) | 2020-03-30 |
| PE20200837A1 (es) | 2020-08-13 |
| US20250092062A1 (en) | 2025-03-20 |
| US20190144465A1 (en) | 2019-05-16 |
| US20230183261A1 (en) | 2023-06-15 |
| IL272681A (en) | 2020-03-31 |
| CL2020000363A1 (es) | 2020-06-12 |
| PH12020500327A1 (en) | 2020-10-12 |
| CN111818917A (zh) | 2020-10-23 |
| US10676485B2 (en) | 2020-06-09 |
| JP2020531433A (ja) | 2020-11-05 |
| ECSP20018703A (es) | 2020-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2020110517A (ru) | Макроциклические ингибиторы mcl-1 и способы их применения | |
| JP2019527203A5 (ru) | ||
| AR121600A1 (es) | Compuestos de oxoisoindolina sustituidos | |
| RU2500680C2 (ru) | Новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны | |
| ES2588102T3 (es) | Derivados de 5-fluoro-pirimidina disustituidos que contienen un grupo sulfoximina | |
| CL2020001871A1 (es) | Dihidrobenzofurano e inden analogos como inhibidores de sarcómero cardíaco. | |
| RU2017137518A (ru) | Замещенные полициклические производные пиридона и их пролекарства | |
| JP2016515096A5 (ru) | ||
| AR107030A1 (es) | Inhibidores aza-bencimidazol de pad4 | |
| RU2011117159A (ru) | Аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина | |
| AR108745A1 (es) | Derivados de oxadiazol microbiocidas | |
| JP2020505393A5 (ru) | ||
| JP2017504631A5 (ru) | ||
| JP2019527215A5 (ru) | ||
| HRP20171453T1 (hr) | Derivati imidazotiadiazola i imidazopirazina kao inhibitori proteazom aktiviranog receptora 4 (par4) za liječenje agregacije trombocita | |
| AR100033A1 (es) | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2 | |
| AR120773A1 (es) | Derivados de 3-(5-metoxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona como reductor de la actividad de la proteína wiz | |
| RU2010136665A (ru) | Новые пиридиноны и пиридазиноны | |
| RU2016122094A (ru) | Замещенные бензамиды для борьбы с членистоногими | |
| RU2013132681A (ru) | Ингибиторы репликации вирусов гриппа | |
| HRP20090266T1 (en) | Malonamide derivatives blocking the activity of gamma-secretase | |
| RU2019114600A (ru) | Соединение аминопиразолопиримидина, используемое в качестве ингибитора тирозинкиназного рецептора нейротрофического фактора | |
| JP2016518369A5 (ru) | ||
| HRP20070471T3 (hr) | Dvojni nk1/nk3 antagonisti za liječenje shizofrenije | |
| MX2021008252A (es) | Compuesto de pirimidina o sal del mismo. |