RU2019105587A - Макроциклические ингибиторы киназ - Google Patents
Макроциклические ингибиторы киназ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019105587A RU2019105587A RU2019105587A RU2019105587A RU2019105587A RU 2019105587 A RU2019105587 A RU 2019105587A RU 2019105587 A RU2019105587 A RU 2019105587A RU 2019105587 A RU2019105587 A RU 2019105587A RU 2019105587 A RU2019105587 A RU 2019105587A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- nhc
- nhs
- membered heterocycloalkyl
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 215
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 81
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 68
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 58
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 35
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 32
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims 29
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 29
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims 29
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 28
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 28
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 27
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 14
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 8
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 8
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims 6
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 101150090128 PCM1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Claims (134)
1. Соединение формулы I
I,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R10);
R1 представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3 C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1 C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), - NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, - NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, - NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1 C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1 C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1 C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7членный гетероциклоалкил; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), - N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), - C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из H, фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, -CN, OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, -O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3-C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;
каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2 C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или OR8;
n равен 1 или 2;
при условии, что по меньшей мере один из R5 или R7 не является H.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X1 представляет собой N(R10).
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X2 представляет собой O.
4. Соединение формулы Ia
Ia,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3 C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1 C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), - NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, - NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, - NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1 C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1 C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1 C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7членный гетероциклоалкил; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), - N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), - C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из H, фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, -CN, OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, -O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3-C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;
каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2 C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или OR8;
n равен 1 или 2;
при условии, что по меньшей мере один из R5 или R7 не является H; и при условии, что соединение не является соединением формулы
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, OH, CN, OC1-C6 алкила, 5-7-членного гетероарила и CF3.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой фтор.
8. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой хлор.
9. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой -CN.
10. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой CF3.
11. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, OH, CN, OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, -O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6C10 арила и CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
12. Соединение по любому из пп. 1-4 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, OH, CN, OC1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, - O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и CF3, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, OC1-C6 алкиле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
13. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой фтор.
14. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой хлор.
15. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой бром.
16. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой OC1-C6 алкил.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что R5 представляет собой метокси, этокси, изопропокси или н-пропокси.
18. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -OH.
19. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -CN.
20. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -CF3.
21. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой 5-7-членный гетероарил, где каждый атом водорода в 5-7-членном гетероариле независимо необязательно замещен, фтор, хлор, бром, -OH, CN, OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
22. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, тетразолил, триазинил или пиразинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, CN, OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
23. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пиразолил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, CN, OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
24. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пиридинил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, CN, OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
25. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой
26. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой C6-C10 арил, где каждый атом водорода в C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
27. Соединение формулы Ib
Ib,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3 C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1 C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), - NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, - NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, - NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1 C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1 C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1 C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7членный гетероциклоалкил; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), - N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), - C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, -CN, OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, -O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3-C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
R7 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, CN, OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, OC1C6 алкил, - NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкила, C6-C10 арил или гетероарил;
каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2 C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или OR8;
n равен 1 или 2;
при условии, что соединение не является соединением формулы
29. Соединение по п. 27 или 28 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, OH, CN, OC1-C6 алкила, 5-7-членного гетероарила и CF3.
30. Соединение по любому из пп. 27-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой фтор.
31. Соединение по любому из пп. 27-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой хлор.
32. Соединение по любому из пп. 27-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой -CN.
33. Соединение по любому из пп. 27-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой CF3.
34. Соединение формулы Ic
Ic,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3 C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1 C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), - NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, - NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, - NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1 C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1 C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1 C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7членный гетероциклоалкил; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), - N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), - C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
R5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, CN, OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, -O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
каждый R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из H, фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, -CN, OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;
каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2 C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или OR8; и
n равен 1 или 2.
3535. Соединение по п.34 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, OH, CN, OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6C10 арила и CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, OC1-C6 алкил, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
3636. Соединение по п.п. 34 или 35 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, OH, CN, OC1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, - O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и CF3, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, OC1-C6 алкиле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)2, C3C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
37. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой фтор.
38. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой хлор.
39. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой бром.
40. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой OC1-C6 алкил.
41. Соединение по п.40, отличающееся тем, что R5 представляет собой метокси, этокси, изопропокси или н-пропокси.
42. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -OH.
43. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -CN.
44. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -CF3.
45. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой 5-7-членный гетероарил; где каждый атом водорода в 5-7-членном гетероариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, CN, OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
46. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, тетразолил, триазинил или пиразинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, CN, OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
47. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пиразолил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, CN, OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
48. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пиридинил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, CN, OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
49. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой
50. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой C6-C10 арил, где каждый атом водорода в C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
51. Соединение по любому из пп. 1-50 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10 представляет собой H или C1-C6 алкил.
52. Соединение по любому из пп. 1-51 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10 представляет собой H.
53. Соединение по любому из пп. 1-51 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10 представляет собой C1-C6 алкил.
54. Соединение по п.53 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10 представляет собой метил, этил или изопропил.
55. Соединение по любому из пп. 1-54 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 представляет собой H или C1-C6 алкил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, - CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, - N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1 C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1-C6 алкил)2, S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7членный гетероциклоалкил.
56. Соединение по любому из пп. 1-55 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 представляет собой C1-C6 алкил, где один атом водорода в C1 C6 алкиле замещен на OH.
57. Соединение по любому из пп. 1-56 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 представляет собой -CH2OH.
58. Соединение по любому из пп. 1-57 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что n равен 1.
59. Соединение по любому из пп. 1-58 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что n равен 2.
60. Соединение по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что каждый R3 представляет собой H.
61. Соединение по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4 представляет собой H.
62. Соединение по любому из пп. 1-61 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R6 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, OH, -CN, OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, 5-7-членного гетероарила, C6C10 арила и CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, - OC1 C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, C(O)OC1C6 алкил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
63. Соединение по любому из пп. 1-62 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R6 представляет собой фтор.
64. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
65. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
66. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-65 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один разбавитель, носитель или вспомогательное вещество.
67. Способ лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-65 или его фармацевтически приемлемой соли.
68. Применение соединения по любому из пп. 1-65 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.
69. Применение соединения по любому из пп. 1-65 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.
70. Способ ингибирования нерецепторных тирозинкиназ, выбранных из группы, состоящей из JAK2 и BTK, включающий приведение клетки, содержащей одну или более указанных киназ, в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-65 или его фармацевтически приемлемой соли и/или по меньшей мере одной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, где приведение в контакт проводят in vitro, ex vivo или in vivo.
71. Соединение по любому из пп. 1-65 для применения для лечения рака у пациента.
72. Соединение по любому из пп. 1-65 для применения для лечения воспаления у пациента.
73. Соединение по любому из пп. 1-65 для применения для лечения аутоиммунного заболевания у пациента.
74. Способ, применение или соединение по любому из пп. 67-71, отличающиеся тем, что указанный рак опосредован BTK или JAK2.
75. Способ, применение или соединение по любому из пп. 67-73, отличающиеся тем, что указанный рак опосредован генетически измененной BTK или генетически измененной JAK2.
76. Способ, применение или соединение по п.75, отличающиеся тем, что указанная генетически измененная BTK содержит по меньшей мере одну мутацию, придающую устойчивость.
77. Способ, применение или соединение по п.76, отличающиеся тем, что указанная по меньшей мере одна мутация, придающая устойчивость, представляет собой C481S.
78. Способ, применение или соединение по п.75, отличающиеся тем, что указанный рак опосредован гибридным белком, содержащим фрагмент белка, кодируемого геном JAK2, и фрагмент белка, кодируемого геном TEL или PCM1.
79. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанная генетически измененная JAK2 представляет собой гибридный белок TEL-JAK2.
80. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанная генетически измененная JAK2 представляет собой гибридный белок PCM1-JAK2.
81. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанная генетически измененная JAK2 содержит точечную мутацию V617F.
82. Способ, применение или соединение по любому из пп. 67-70 или 73, отличающиеся тем, что указанное аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или системную красную волчанку.
83. Способ, применение или соединение по любому из пп. 67-71, отличающиеся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из НМРЛ, тройного негативного рака молочной железы, лейкоза, миелопролиферативных новообразований, хронического лимфоцитарного лейкоза, мантийноклеточного лейкоза и аденокарциномы поджелудочной железы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662367886P | 2016-07-28 | 2016-07-28 | |
| US62/367,886 | 2016-07-28 | ||
| PCT/US2017/044214 WO2018022911A1 (en) | 2016-07-28 | 2017-07-27 | Macrocycle kinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019105587A true RU2019105587A (ru) | 2020-08-28 |
| RU2019105587A3 RU2019105587A3 (ru) | 2020-11-18 |
Family
ID=61016718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019105587A RU2019105587A (ru) | 2016-07-28 | 2017-07-27 | Макроциклические ингибиторы киназ |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10689400B2 (ru) |
| EP (1) | EP3490564A4 (ru) |
| JP (1) | JP2019527230A (ru) |
| KR (1) | KR20190034225A (ru) |
| CN (1) | CN109715165A (ru) |
| AU (1) | AU2017302019A1 (ru) |
| BR (1) | BR112019001607A2 (ru) |
| CA (1) | CA3031100A1 (ru) |
| IL (1) | IL264395A (ru) |
| MX (1) | MX2019001125A (ru) |
| RU (1) | RU2019105587A (ru) |
| SG (1) | SG11201900163PA (ru) |
| TW (1) | TW201815799A (ru) |
| WO (1) | WO2018022911A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201901034B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2016009588A (es) | 2014-01-24 | 2017-05-15 | Tp Therapeutics Inc | Macrociclos de diarilo como moduladores de la proteina quinasa. |
| CN107735399B (zh) | 2015-07-02 | 2021-01-26 | 特普医药公司 | 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环 |
| US20180325901A1 (en) | 2015-07-21 | 2018-11-15 | Tp Therapeutics, Inc. | Chiral diaryl macrocycles and uses thereof |
| CN109715165A (zh) | 2016-07-28 | 2019-05-03 | Tp生物医药公司 | 巨环激酶抑制剂 |
| TWI808958B (zh) | 2017-01-25 | 2023-07-21 | 美商特普醫葯公司 | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 |
| PT3658148T (pt) | 2017-07-28 | 2024-08-26 | Turning Point Therapeutics Inc | Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos |
| CN109516999B (zh) * | 2017-11-01 | 2021-08-17 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用 |
| RS63787B1 (sr) | 2017-12-19 | 2022-12-30 | Turning Point Therapeutics Inc | Makrociklična jedinjenja za lečenje bolesti |
| US11555042B2 (en) | 2018-03-28 | 2023-01-17 | Fochon Biosciences, Ltd. | Macrocyclic compounds as TRK kinases inhibitors |
| ES2989075T3 (es) | 2018-04-25 | 2024-11-25 | Primegene Beijing Co Ltd | Compuesto macrocíclico diarílico y composición farmacéutica y uso del mismo |
| CA3224985C (en) | 2018-07-31 | 2025-11-18 | Loxo Oncology, Inc. | SPRAY-DRIED DISPERSIONS, FORMULATIONS AND POLYMORPHIES OF (S)-5-AMINO-3-(4-((5-FLUORO-2-METHOXYBENZAMIDO)METHYL)PHENYL)(1,1,1-TRIFLUOROPROPANE-2-YL)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE |
| SG11202104017VA (en) | 2018-10-22 | 2021-05-28 | Esker Therapeutics Inc | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| JP7595582B2 (ja) * | 2019-03-26 | 2024-12-06 | ベンティックス バイオサイエンシーズ，インク． | Ｔｙｋ２偽キナーゼリガンド |
| US12410191B2 (en) | 2019-05-21 | 2025-09-09 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Macrolide derivatives, preparation method and application thereof |
| CN113773335B (zh) * | 2019-06-21 | 2024-12-03 | 成都海博为药业有限公司 | 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途 |
| WO2021027503A1 (zh) * | 2019-08-12 | 2021-02-18 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 三环类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
| CN114761013A (zh) | 2019-09-27 | 2022-07-15 | 迪斯克医药公司 | 治疗骨髓纤维化和相关病症的方法 |
| CA3174455A1 (en) * | 2020-03-02 | 2021-09-10 | Turning Point Therapeutics, Inc. | Therapeutic uses of macrocyclic compounds |
| KR20230012539A (ko) | 2020-05-13 | 2023-01-26 | 디스크 메디슨, 인크. | 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체 |
| CN113754682B (zh) * | 2020-06-04 | 2023-01-06 | 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 | 具有大环结构的化合物及其用途 |
| CN116829562B (zh) * | 2021-02-10 | 2025-04-01 | 深圳国顺康医药科技有限公司 | 一种巨环化合物、药物组合物以及其用途 |
| CN113354548A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-09-07 | 常熟耐素生物材料科技有限公司 | 一种基于六亚甲基四胺的植物多烯酚醛胺环氧固化剂及其制备方法 |
| WO2023078267A1 (zh) * | 2021-11-02 | 2023-05-11 | 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 | 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物 |
| WO2023208244A1 (zh) * | 2022-04-29 | 2023-11-02 | 南京明德新药研发有限公司 | 大环类化合物及其应用 |
| WO2025010294A2 (en) * | 2023-07-03 | 2025-01-09 | Blossomhill Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and use as tyk2 inhibitors |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3298885B2 (ja) | 1993-03-25 | 2002-07-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ドーパミン作働性活性を有するインドールテトラリン類 |
| GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US7517882B2 (en) * | 2006-09-18 | 2009-04-14 | Polaris Group | Protein kinase inhibitors |
| MX2011002470A (es) | 2008-09-08 | 2011-04-05 | Merck Patent Gmbh | Pirimidinas macrociclicas como inhibidores de aurora cinasa. |
| RS53350B (sr) | 2008-09-22 | 2014-10-31 | Array Biopharma, Inc. | Supstituisana jedinjenja imidazo[1,2-b]piridazina kao inhibitori trk kinaze |
| PT2725028T (pt) | 2008-10-22 | 2016-08-31 | Array Biopharma Inc | Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como intermediários na síntese de inibidores de cinase trk |
| RU2539568C2 (ru) | 2008-10-31 | 2015-01-20 | Дженентек, Инк. | Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы |
| WO2011146336A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Array Biopharma Inc. | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
| US8757434B2 (en) * | 2010-07-01 | 2014-06-24 | The Coca-Cola Company | Merchandiser |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| EP2508607A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-10 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Medicament for liver regeneration and for treatment of liver failure |
| PT2710018T (pt) * | 2011-05-19 | 2022-03-01 | Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio | Compostos macrocíclicos como inibidores de proteína quinases |
| WO2013001310A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors |
| EP2744507A4 (en) | 2011-08-19 | 2015-01-28 | Merck Sharp & Dohme | CRYSTAL FORMS OF AN HCV PROTEASE HEMMER |
| PT2760453T (pt) * | 2011-09-30 | 2016-08-02 | Ipsen Pharma Sas | Inibidores macrocíclicos da cinase lrrk2 |
| KR20140078710A (ko) | 2011-09-30 | 2014-06-25 | 온코디자인 에스.에이. | 거대고리 flt3 키나제 억제제 |
| DK2822953T5 (en) | 2012-03-06 | 2017-09-11 | Pfizer | Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases |
| MX347917B (es) | 2012-03-09 | 2017-05-17 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Compuestos a base de imidazo[1,2-b]piridazina, composiciones que los comprenden, y metodos para su uso. |
| AU2013230128B2 (en) | 2012-03-09 | 2017-08-17 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use |
| GB201205669D0 (en) | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Agency Science Tech & Res | Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof |
| AU2014230111A1 (en) * | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Oncodesign S.A | Macrocyclic RIP2 kinase inhibitors |
| CN104513253A (zh) * | 2013-10-01 | 2015-04-15 | 南京波尔泰药业科技有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的大环化合物 |
| MX2016009588A (es) | 2014-01-24 | 2017-05-15 | Tp Therapeutics Inc | Macrociclos de diarilo como moduladores de la proteina quinasa. |
| CN107735399B (zh) | 2015-07-02 | 2021-01-26 | 特普医药公司 | 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环 |
| BR112018000297A2 (pt) | 2015-07-06 | 2018-09-04 | Tp Therapeutics Inc | polimorfo de macrociclo de diarila |
| US20180325901A1 (en) | 2015-07-21 | 2018-11-15 | Tp Therapeutics, Inc. | Chiral diaryl macrocycles and uses thereof |
| CN109715165A (zh) | 2016-07-28 | 2019-05-03 | Tp生物医药公司 | 巨环激酶抑制剂 |
| TWI808958B (zh) | 2017-01-25 | 2023-07-21 | 美商特普醫葯公司 | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 |
| PT3658148T (pt) | 2017-07-28 | 2024-08-26 | Turning Point Therapeutics Inc | Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos |
-
2017
- 2017-07-27 CN CN201780056515.5A patent/CN109715165A/zh active Pending
- 2017-07-27 JP JP2019504675A patent/JP2019527230A/ja active Pending
- 2017-07-27 MX MX2019001125A patent/MX2019001125A/es unknown
- 2017-07-27 BR BR112019001607-4A patent/BR112019001607A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-07-27 KR KR1020197003927A patent/KR20190034225A/ko not_active Ceased
- 2017-07-27 EP EP17835284.5A patent/EP3490564A4/en not_active Withdrawn
- 2017-07-27 AU AU2017302019A patent/AU2017302019A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-27 CA CA3031100A patent/CA3031100A1/en active Pending
- 2017-07-27 WO PCT/US2017/044214 patent/WO2018022911A1/en not_active Ceased
- 2017-07-27 RU RU2019105587A patent/RU2019105587A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-07-27 TW TW106125249A patent/TW201815799A/zh unknown
- 2017-07-27 SG SG11201900163PA patent/SG11201900163PA/en unknown
- 2017-07-27 US US16/320,589 patent/US10689400B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-22 IL IL264395A patent/IL264395A/en unknown
- 2019-02-18 ZA ZA2019/01034A patent/ZA201901034B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109715165A (zh) | 2019-05-03 |
| EP3490564A4 (en) | 2020-02-26 |
| BR112019001607A2 (pt) | 2019-04-30 |
| US20190169208A1 (en) | 2019-06-06 |
| IL264395A (en) | 2019-02-28 |
| JP2019527230A (ja) | 2019-09-26 |
| WO2018022911A1 (en) | 2018-02-01 |
| US10689400B2 (en) | 2020-06-23 |
| CA3031100A1 (en) | 2018-02-01 |
| RU2019105587A3 (ru) | 2020-11-18 |
| MX2019001125A (es) | 2019-06-12 |
| TW201815799A (zh) | 2018-05-01 |
| SG11201900163PA (en) | 2019-02-27 |
| KR20190034225A (ko) | 2019-04-01 |
| EP3490564A1 (en) | 2019-06-05 |
| AU2017302019A1 (en) | 2019-02-07 |
| ZA201901034B (en) | 2021-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2019105587A (ru) | Макроциклические ингибиторы киназ | |
| JP2019527230A5 (ru) | ||
| RU2015143542A (ru) | Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования | |
| RU2018102365A (ru) | Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2018103907A (ru) | Хиральные диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ | |
| AU2023275712A1 (en) | Pyridine checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors and uses thereof | |
| JP5872027B2 (ja) | ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｎａｍｐｔ）を阻害するためのピペリジン誘導体および組成物 | |
| ES2788395T3 (es) | Inhibición del canal iónico del receptor de potencial transitorio A1 | |
| ES3050217T3 (en) | Tricyclic parp1 inhibitors and uses thereof | |
| JP2024525160A (ja) | Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物 | |
| TW202440549A (zh) | 檢查點激酶１（ｃｈｋ１）抑制劑及其用途 | |
| RU2018102372A (ru) | Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2016118753A (ru) | Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение | |
| JP2015511638A5 (ru) | ||
| CO2018005854A2 (es) | Inhibidores de la proteína quinasa, método de preparación y uso médico de los mismos | |
| RU2015148359A (ru) | Хиназолины и азахиназолины - двойные ингибиторы путей ras/raf/mek/erk и pi3k/akt/pten/mtor | |
| ES2818652T3 (es) | Sal de derivado de piridinilaminopirimidina, método de preparación de la misma y aplicación de la misma | |
| RU2013128448A (ru) | Производные триазола в качестве ингибиторов сигнального пути wnt | |
| RU2017118165A (ru) | Ингибиторы энхансера гомолога 2 zestes | |
| RU2011124304A (ru) | Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CN105732637B (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
| KR20200104873A (ko) | 튜불린 억제제 | |
| RU2007110946A (ru) | Пиримидиновые производные | |
| ES2701087T3 (es) | Derivados de [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pirimidina como inhibidores del proteasoma de protozoarios para el tratamiento de enfermedades parasitarias tales como leishmaniasis | |
| RU2016138676A (ru) | Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20210816 |