[go: up one dir, main page]

RU2018136064A - Карбапенемовые соединения - Google Patents

Карбапенемовые соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2018136064A
RU2018136064A RU2018136064A RU2018136064A RU2018136064A RU 2018136064 A RU2018136064 A RU 2018136064A RU 2018136064 A RU2018136064 A RU 2018136064A RU 2018136064 A RU2018136064 A RU 2018136064A RU 2018136064 A RU2018136064 A RU 2018136064A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
substituted
pyrrolidinyl
nhch
Prior art date
Application number
RU2018136064A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018136064A3 (ru
RU2772909C2 (ru
Inventor
Гопалан Баласубраманиан
Маниш ПАУЛ-САТЯСИЛА
Чидамбарам Венкатесваран СРИНИВАСАН
Сридхар Раманатхан ИЙЕР
Харихаран ПЕРИАСАМИ
Венкатесан ПАРАМЕСВАРАН
Бхарани ТХИРУНАВУККАРАСУ
Прабхакар Рао ГУНТУРУ
Манджула Деви ДЕШКУМАР
Венкатешварлу ДЖАККАЛА
Рави П. НАРГУНД
Майкл Уэйн МИЛЛЕР
Шео СИНГХ
Шучжи Дун
Хунву ВАН
Кэтрин Янг
Original Assignee
Оркид Фарма Лтд.
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оркид Фарма Лтд., Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Оркид Фарма Лтд.
Publication of RU2018136064A3 publication Critical patent/RU2018136064A3/ru
Publication of RU2018136064A publication Critical patent/RU2018136064A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2772909C2 publication Critical patent/RU2772909C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (718)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
(I)
или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль:
где:
A представляет собой -NR0R или -ORz;
Z представляет собой -H или -CH3;
X представляет собой -S- или -CH2-;
Rz представляет собой изоксазолил;
R0 представляет собой водород или C1-6алкил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, циано, карбамоила,-SO2NH2 и C1-6алкокси;
R представляет собой:
1) -(CH2)nC(=O)R2,
2) -(CH2)nC(=S)R2,
3) -(CH2)nSO2R2,
4) -C1-6алкил, необязательно замещенный -C3-6циклоалкилом, или
5) -CH(=NH), или
R и R0, вместе с N, с которым они соединены, образуют замещенное или незамещенное 5-6 членное циклическое кольцо с 0, 1, 2, 3 или 4 дополнительными гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S;
n представляет собой целое, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
R1 представляет собой:
1) -(CH2)0-6-AryC,
2) -(CH2)0-6-HetC,
3) -(CH2)1-6NH(C=NH)NH2, или
4) C2-6аминоалкил, необязательно замещенный a) -C(=O)C1-6алкокси, b) -C(=O)- пирролидинилом, замещенным -NRxRy,
c) -CRx=NRx, или
d) -COO-фенилом;
R2 представляет собой:
1) H,
2) C1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, C3-8циклоалкила, -(CH2)0-1C(=O)NRxRy, -NRaRb, C1-6алкокси, -OC(=O)C1-6алкила, -P(=O)(C1-6алкокси)2, -COOH, -COOC1-6алкила, -SO2C1-6алкила, -S(=O)C1-6галогеналкила, -SCHF2, HetA, AryA, -S-AryA, азетидина и азетидинона, необязательно замещенного C1-6гидроксиалкилом,
3) C3-8циклоалкил, замещенный C1-6галогеналкилом или -NRxRy,
4) -(CH2)0-3-CRk=NOC1-6алкил, необязательно замещенный-COORx,
5) -C(=O)NRxRy,
6) -C(=O)C1-6алкокси,
7) -NRxRy,
8) -OH,
9) -COOH,
10) C1-6алкокси,
11) C1-6галогеналкил,
12) C1-6галогеналкокси,
13) AryA или
14) HetA;
R4 представляет собой-COO- или -COOR5;
R5 представляет собой водород, защитную группу карбоновой кислоты или сложноэфирный пролекарственный фрагмент;
AryA представляет собой
1) замещенное или незамещенное 5-или 6-членное ароматическое кольцо с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S, или
2) замещенное или незамещенное 9-или 10-членное бициклическое ароматическое кольцо с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S;
HetA представляет собой замещенное или незамещенное 5-10-членное насыщенное кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S, где любой S атом в кольце необязательно окислен;
AryC представляет собой
1) замещенное или незамещенное 5-или 6-членное ароматическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S, где N атом необязательно кватернизован -CH3, или
2) замещенное или незамещенное 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 гетероароматическими кольцевыми атомами, выбранными из N, S, и O;
HetC представляет собой замещенное или незамещенное 4-8-членное насыщенное кольцо с 1 или 2 гетероароматическими кольцевыми атомами, выбранными из N, O или S;
Ra представляет собой водород, C1-6алкил, C3-8циклоалкил, -CRx(=NRx), -C(=NRx)N(Rx)2, -CH2C(=O)N(Rx)2, -(CH2)1-6 ORx или -SO2C1-6алкил;
Rb представляет собой водород или C1-3алкил;
Rc представляет собой
1) H,
2) -C1-6алкил, необязательно замещенный -NRhRj,-CN или -OH,
3) -(CH2)1-3C(=O)NRxRy,
4) -(CH2)1-3C(=O)NHCH2CH2OH,
5) -(CH2)1-3C(=O)NHOCH3,
6) -(CH2)1-3C(=O)NHOBn,
7) -C1-6алкокси,
8) пиридинил,
9) -(CH2)1-3-пирролидинил, необязательно замещенный -C(=O)NRxRy,
10) тетрагидро-2H-пиран-4-ил,
11) -(CH2)1-3C(=O)- диазепанил,
12) -(CH2)1-3C(=O)- пирролидин-1-ил, замещенный NRxRy,
13) -C(=NH)- пирролидин-1-ил, необязательно замещенный NRxRy,
14) -(CH2)1-3-пиранил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо и метокси,
15) -(CH2)1-3-пиридинил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из -CH3, -OH и оксо,
16) -фенил-C(=O)- пирролидинил-NRxRy ,
17) -фенил-C(=O)- пиперазинил или
18) -фенил- (CH2)1-3- NRxRy;
Rd представляет собой водород, C1-3алкил, C1-3гидроксиалкил или C1-3цианоалкил, или
Rc и Rd берут вместе с N, с которым они соединены, получая замещенное или незамещенное 4-12-членное гетероциклическое кольцо или кольцевую систему с 0, 1 или 2 дополнительными гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O, и S, где кольца в гетероциклической кольцевой системе могут быть соединены мостиковой связью, конденсированы, спиро-конденсированы или представлять собой любую комбинацию из двух; где любой кольцевой атом азота гетероциклического кольца или кольцевой системы является необязательно квадриковалентным; и где гетероциклическое кольцо или кольцевая система необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из
1) -(CH2)0-3галогена,
2) оксо,
3) =NH,
4) -(CH2)0-3OH,
5) -C1-6алкила, необязательно замещенного галогеном, -CN и -OH,
6) -OC1-6алкила,
7) -CH2CH(OH)CH2NH2,
8) -CH2CH(F)CH2NH2,
9) -C(=O)OH,
10) -(CH2)0-3NRhRj, необязательно замещенного 1 или 2 -CH3, -NH2 или галогеном,
11) -NHCH2CN,
12) -NHCH=NH,
13) -NHC(=O)Ri,
14) -NHC(=O)CH2NHC(=NH)NH2,
15) -C(=NH)NH2,
16) -C(=O)C1-6аминоалкила, необязательно замещенного -OH,
17) -(CH2)0-2C(=O)(CH2)0-2NRhRj, необязательно замещенного -NH2 или -OH,
18) -(CH2)0-2C(=O)CH(NH2)(CH2)0-2OH,
19) -C(=O)NH(CH2)1-3NH2, необязательно замещенного -OH,
20) -C(=O)(CH2)1-3NH2, необязательно замещенного -NH2,
21) -C(=O)(CH2)0-3NHC(=NH)NH2,
22) -(CH2)0-1NHCH2CH2NRhRj,
23) -(CH2)0-3NHC(=NH)NH2,
24) -(CH2)0-1NH(CH2)0-1C(=O)(CH2)0-1NRhRj,
25) -(CH2)0-1NHSO2(CH2)0-2NRhRj,
26) -(CH2)0-2NHSO2CH3,
27) -ONH2,
28) -ONHC(=O)CH2NHCH3,
29) -C(=O)NH-пиридинила,
30) -C(=O)- диазепинила, необязательно замещенного -C(=N)NH2,
31) -C(=O)- пиперазинила,
32) -(CH2)0-1C(=O)- пирролидинила, необязательно замещенного -NH2,
33) -NHCH2-пиридинила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из оксо, -CH3 и -OH.
34) -NH-пиримидинила,
35) -(CH2)0-1-фенила,
36) -(CH2)0-2-пиперазинила,
37) -(CH2)0-2азетидинила, необязательно замещенного-CH2NH2, -NH2, или -OH,
38) -(CH2)0-2пирролидинила, необязательно замещенного -NH2,
39) -(CH2)0-триазолила, необязательно замещенного -CH2NH2 и
40) -(CH2)0-2тетразолила;
Rf представляет собой H, -C(=O)N(C1-6алкил)2, -SO2C1-6алкил, -SO2N(Rx)2, -C(=O)- циклопентил-N(Rx)2, -C(=O)- пиридинил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из оксо, -C1-3алкила и -OH, -C(=O)- пирролидинила, замещенный -NRaRb или галогеном, -C(=O)- тиазолидинил, -SO2-пиперазин или -SO2-пирролидинил-N(Rx)2;
Rg представляет собой водород или C1-3алкил, или
Rf и Rg берут вместе с N, с которым они соединены, получая морфолинил; пиперазинил; пирролидинил, необязательно замещенный -CH3; пиперидинил или тиоморфолинил, необязательно замещенный -C1-6алкил или -N(Rx)2; или триазолил, замещенный -CH2NH2;
Rh и Rj независимо представляют собой H, C1-6алкил или C3-8циклоалкил; Ri представляет собой C1-5аминоалкил, -OC1-6алкил, -C1-3цианоалкил или -C1-6галогеналкил, необязательно замещенный -NRxRy;
Rk представляет собой C1-6алкил или тиазол, замещенный -NH2;
каждый Rx и Ry независимо представляет собой водород или C1-3алкил; и
где когда HetA, AryA, AryC, HetC или кольца, образованные комбинированием R и R0, являются замещенными, заместители представляют собой 1-4 члена, выбранные из
1) галогена,
2) -OH,
3) оксо,
4) -COOH,
5) -COOC1-6алкила,
6) C1-6алкила,
7) C1-6алкокси,
8) -(CH2)0-3O-C1-3алкила,
9) C1-6галогеналкила,
10) C1-6гидроксиалкила,
11) C3-C8циклоалкила,
12) -C(=O)C1-6алкила,
13) -C(=O)C1-6аминоалкила,
14) -C(=O)NRcRd,
15) -(CH2)0-1NRxRy,
16) -(CH2)0-3NRfRg,
17) -(CH2)1-3-C(=O)NRxRy,
18) -NHCH2CN,
19) -NHC(=O)Ri,
20) -(CH2)0-1NHSO2NRxRy,
21) -SO2NRcRd,
22) -CH=NH,
23) -(CH2)0-3C(=NH)NH2,
24) -(CH2)0-3NHC(=NH)NH2,
25) -(CH2)0-2-тиенила,
26) -(CH2)0-2-тетразолила,
27) -(CH2)0-2-тиазолила,
28) -(CH2)0-2-пиридинила, необязательно замещенного -CH3 или кватернизованного -CH3 или CH2CONH2,
29) -(CH2)0-2-триазолила,
30) -(CH2)0-2-пиперидинила, необязательно замещенного -CH3 или кватернизованного -CH3 или -(CH2)0-3NH2,
31) -(CH2)0-2-пиразолила, необязательно замещенного одним или более- (CH2)0-3NH2 и дополнительно необязательно кватернизованного -CH3,
32) -(CH2)1-3-C(=O) -пирролидинила, необязательно замещенного -NRxRy,
33) -(CH2)0-2 -пирролидинила, необязательно замещенного -NRxRy,
34) -C(=NH) -пирролидинила, необязательно замещенного -NRxRy, и
35) 4,5-дигидротиазол-2-ила.
2. Соединение по п. 1 формулы (Ib)
Figure 00000002
(Ib)
или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль:
где:
A представляет собой -NR0R или -ORz;
Rz представляет собой изоксазолил;
R0 представляет собой водород или C1-6алкил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, циано, карбамоила,-SO2NH2 и C1-6алкокси;
R представляет собой:
1) -(CH2)nC(=O)R2,
2) -(CH2)nC(=S)R2,
3) -(CH2)nSO2R2,
4) -C1-6алкил, необязательно замещенный -C3-6циклоалкилом, или
5) -CH(=NH), или
R и R0, вместе с N, с которым они соединены, образуют замещенное или незамещенное 5-6 членное циклическое кольцо с 0, 1, 2, 3 или 4 дополнительными гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S;
n представляет собой целое, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
R1 представляет собой:
1) -(CH2)0-6-AryC,
2) -(CH2)0-6-HetC или
3) C2-6аминоалкил, необязательно замещенный a) -C(=O)C1-6алкокси, b) -C(=O)- пирролидинилом, замещенным -NRxRy,
c) -CRx=NRx, или
d) -COO-фенилом;
R2 представляет собой:
1) H,
2) C1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, C3-8циклоалкила, -(CH2)0-1C(=O)NRxRy, -NRaRb, C1-6алкокси, -OC(=O)C1-6алкила, -P(=O)(C1-6алкокси)2, -COOH, -COOC1-6алкила, -SO2C1-6алкила, -S(=O)C1-6галогеналкила, AryA, -S-AryA и азетидинона, необязательно замещенного C1-6гидроксиалкилом,
3) C3-8циклоалкил, замещенный C1-6галогеналкилом или -NRxRy,
4) -CRk=NOC1-6алкил, необязательно замещенный-COORx,
5) -C(=O)NRxRy,
6) -C(=O)C1-6алкокси,
7) -NRxRy,
8) -OH,
9) -COOH,
10) C1-6алкокси,
11) C1-6галогеналкил,
12) C1-6галогеналкокси,
13) AryA или
14) HetA;
R4 представляет собой-COO- или -COOR5;
R5 представляет собой водород, защитную группу карбоновой кислоты или сложноэфирный пролекарственный фрагмент;
AryA представляет собой
1) замещенное или незамещенное 5-или 6-членное ароматическое кольцо с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S, или
2) замещенное или незамещенное 9-или 10-членное бициклическое ароматическое кольцо с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S;
HetA представляет собой замещенное или незамещенное 5-10-членное насыщенное кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S, где любой S атом в кольце необязательно окислен;
AryC представляет собой
1) замещенное или незамещенное 5-или 6-членное ароматическое кольцо с 1, 2 или 3 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S, или
2) замещенное или незамещенное 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 гетероароматическими кольцевыми атомами, выбранными из N, S и O;
HetC представляет собой замещенное или незамещенное 4-6-членное насыщенное кольцо с 1 или 2 гетероароматическими кольцевыми атомами, выбранными из N, O или S;
Ra представляет собой водород, C1-6алкил, C3-8циклоалкил, -CRx(=NRx), -C(=NRx)N(Rx)2, -CH2C(=O)N(Rx)2, или -SO2C1-6алкил;
Rb представляет собой водород или C1-3алкил;
Rc представляет собой
1) H,
2) -C1-6алкил, необязательно замещенный -NRhRj,-CN или -OH; -(CH2)1-3C(=O)NRxRy,
3) -(CH2)1-3C(=O)NHCH2CH2OH,
4) -(CH2)1-3C(=O)NHOCH3, -(CH2)1-3C(=O)NHOBn,
5) -C1-6алкокси; пиридинил,
6) Пирролидинил, необязательно замещенный -C(=O)NRxRy,
7) тетрагидро-2H-пиран-4-ил,
8) -(CH2)1-3C(=O)- диазепанил, -(CH2)1-3C(=O)- пирролидин-1-ил, замещенный NRxRy,
9) -(CH2)1-3-пиранил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо и метокси, -(CH2)1-3-пиридинил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из -CH3, -OH, и оксо, или
10) -фенил-C(=O)- пирролидинил-NRxRy ;
Rd представляет собой водород, C1-3алкил, C1-3гидроксиалкил или C1-3цианоалкил, или
Rc и Rd берут вместе с N, с которым они соединены, получая замещенное или незамещенное 4-12-членное гетероциклическое кольцо или кольцевую систему с 0, 1 или 2 дополнительными гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O, и S, где кольца в гетероциклической кольцевой системе могут быть соединены мостиковой связью, конденсированы, спиро-конденсированы или представлять собой любую комбинацию из двух; где любой кольцевой атом азота гетероциклического кольца или кольцевой системы является необязательно квадриковалентным; и где гетероциклическое кольцо или кольцевая система необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из
1) галогена,
2) оксо,
3) -OH,
4) -C1-6алкила, необязательно замещенного -OH, галогеном или циано,
5) -CH2CH(OH)CH2NH2,
6) -C(=O)OH,
7) -(CH2)0-3NRhRj, необязательно замещенного-NH2 или галогеном,
8) -NHCH2CN,
9) -NHCH=NH,
10) -NHC(=O)Ri,
11) -NHC(=O)CH2NHC(=NH)NH2,
12) -C(=NH)NH2,
13) -C(=O)C1-6аминоалкила, необязательно замещенного -OH,
14) -(CH2)0-2C(=O)(CH2)0-2NRhRj,
15) -(CH2)0-2C(=O)CH(NH2)(CH2)0-2OH,
16) -C(=O)(CH2)0-3NHC(=NH)NH2,
17) -(CH2)0-1NHCH2CH2NRhRj,
18) -(CH2)0-3NHC(=NH)NH2,
19) -(CH2)0-1NH(CH2)0-1C(=O)(CH2)0-1NRhRj,
20) -(CH2)0-1NHSO2(CH2)0-2NRhRj,
21) -(CH2)0-2NHSO2CH3,
22) -ONH2,
23) -ONHC(=O)CH2NHCH3,
24) -C(=O)NH-пиридинила,
25) -C(=O)- пиперазинила,
26) -C(=O)- пирролидинила, необязательно замещенного -NH2,
27) -NHCH2-пиридинила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из -CH3, -OH и оксо,
28) -NH-пиримидинила,
29) -(CH2)0-1-фенила,
30) -(CH2)0-2-пиперазинила,
31) -(CH2)0-2азетидинила, необязательно замещенного -NH2, -CH2NH2 или -OH,
32) -(CH2)0-2пирролидинила, необязательно замещенного -NH2,
33) -(CH2)0-триазолила, необязательно замещенного -CH2NH2, и
34) -(CH2)0-2тетразолила;
Rf представляет собой
1) H,
2) -C(=O)N(C1-6алкил)2,
3) -SO2C1-6алкил,
4) -SO2N(Rx)2,
5) -C(=O)- циклопентил-N(Rx)2,
6) -C(=O)- пиридинил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из оксо, -C1-3алкила и -OH,
7) -C(=O)- пирролидинил, замещенный -NRaRb или галогеном,
8) -C(=O)- тиазолидинил; -SO2-пиперазин или
9) -SO2-пирролидинил-N(Rx)2;
Rg представляет собой водород или C1-3алкил; или
Rf и Rg берут вместе с N, с которым они соединены, получая морфолинил; пиперазинил; пирролидинил, необязательно замещенный -CH3; пиперидинил или тиоморфолинил, необязательно замещенный -C1-6алкил, или -N(Rx)2, или триазолил, замещенный -CH2NH2;
Rh и Rj независимо представляет собой H, C1-6алкил или C3-8циклоалкил; Ri представляет собой-C1-5 аминоалкил, -OC1-6алкил, -C1-3цианоалкил или -C1-6галогеналкил, необязательно замещенный -NRxRy;
Rk представляет собой C1-6алкил или тиазол, замещенный -NH2;
каждый Rx и Ry независимо представляет собой водород или C1-3алкил;
где когда HetA, AryA, AryC, HetC или кольца, образованные комбинированием R и R0, являются замещенными, заместители представляют собой 1-4 члена, выбранные из
1) галогена;
2) -OH;
3) оксо;
4) -COOH;
5) -COOC1-6алкила;
6) C1-6алкила, необязательно замещенного -NRfRg;
7) C1-6алкокси;
8) -(CH2)0-3O-C1-3алкила;
9) C1-6галогеналкила;
10) C1-6гидроксиалкила;
11) C3-C8циклоалкила;
12) -C(=O)C1-6алкила;
13) -C(=O)C1-6аминоалкила;
14) -C(=O)NRcRd;
15) -(CH2)0-3NRfRg;
16) -NHCH2CN;
17) -NHC(=O)Ri; -(CH2)0-1NHSO2NRxRy;
18) -SO2NRcRd; -CH=NH;
19) -(CH2)0-2-тиенила;
20) -(CH2)0-2-тетразолила;
21) -(CH2)0-2-тиазолила; -(CH2)0-2-пиридинила, необязательно замещенного -CH3 или кватернизованного-CH3;
22) -(CH2)0-2-триазолила; и
23) 4,5-дигидротиазол-2-ила.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой -NR0R.
4. Соединение по п. 1, 2 или 3 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где
R0 представляет собой водород или метил;
R представляет собой
1) -(CH2)nC(=O)R2 или
2) -(CH2)nSO2R2, или
R и R0, вместе с N, с которым они соединены, образуют
1) [1,2,3]триазолил, замещенный C1-6алкилом, где C1-6алкил замещен галогеном, -NRaRb, -OH или C1-3алкокси, или
2) тетразолил, необязательно замещенный -NRaRb.
5. Соединение любого из пп. 1-4 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где n равен 0 или 1.
6. Соединение по п. 5 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где n равен 0.
7. Соединение любого из пп. 1-6 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой: -(CH2)0-2-AryC или -(CH2)0-1-HetC.
8. Соединение любого из пп. 1-7 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где
AryA представляет собой
1) 5-6-членное ароматическое кольцо с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, -(CH2)0-1NRxRy, C3-C8циклоалкила, -COOH, -COOC1-6 алкила, C1-6алкокси, тиенила и тетразолила, или
2) 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо с 1-6 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила и C1-6галогеналкила;
HetA представляет собой 5-10-членное насыщенное кольцо с 1 или 2 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -NRxRy, -CH2NRxRy, -OH и оксо;
AryC представляет собой 1) 5-или 6-членное ароматическое кольцо с 0, 1 или 2 гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N и S, необязательно кватернизованное CH3 и необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из -CH2NRxRy, -CH2-пирролидинила, -OH, оксо, пиридинила, который необязательно кватернизован метилом или -CH2CONH2, или
3) 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо с 3 гетероароматическими кольцевыми атомами, выбранными из N; и
HetC представляет собой 4-8-членное насыщенное кольцо с 1 или 2 N или O кольцевыми атомами, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -C1-6алкила,-(CH2)0-3NRfRg, -CH=NH, -C(=O)C1-6алкила, -C(=NH) -NH2, -CH2- (C=O) -пирролидинила, необязательно замещенного -NRxRy, -NH-C(=NH) -NH2, -CH2-NH-C(=NH) -NH2, -C(=O)C1-6аминоалкила, -C(=O)NRcRd, -NRxRy, -NHSO2NRxRy, -SO2NRcRd, тиазолила и 4,5-дигидротиазол-2-ила.
9. Соединение любого из пп. 1-8 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где
Rc представляет собой
1) H,
2) -CH2CN,
3) -C1-6алкил, необязательно замещенный -NRhRj, пирролидинилом или -OH,
4) -CH2CH2C(=O)NRxRy,
5) -CH2CH2C(=O)NHCH2CH2OH,
6) -CH2CH2C(=O)NHOCH3,
7) -CH2CH2C(=O)NHOBn,
8) -C1-6алкокси,
9) пиридинил,
10) пирролидинил, необязательно замещенный -C(=O)NRxRy,
11) -C(=NH)- пирролидин-1-ил, необязательно замещенный NRxRy,
12) тетрагидро-2H-пиран-4-ил,
13) -CH2CH2C(=O)- диазепанил,
14) -CH2CH2C(=O)- пирролидин-1-ил, замещенный NRxRy,
15) -CH2-пиранил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо и метокси,
16) -CH2-пиридинил, необязательно замещенный -CH3, -OH и оксо,
17) -фенил-C(=O)- пиперазинил,
18) -фенил-CH2-NRxRy или
19) -фенил-C(=O)- пирролидинил-NRxRy ;
Rd представляет собой водород или C1-3алкил; или
Rc и Rd берут вместе с N, с которым они соединены, получая
a) 4-8-членное гетероциклическое кольцо с 0, 1 или 2 дополнительными гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O, и S, или
b) 6-12- членное гетероциклическое би- или трициклическое кольцо с 0, 1 или 2 дополнительными гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O, и S, где бициклическое кольцо является необязательно мостиковым, конденсированным или спироциклическим или представляет собой любую комбинацию из двух,
и где любой кольцевой атом азота гетероциклического кольца или гетероциклического бициклического кольца является необязательно квадриковалентным; и где гетероциклическое кольцо или гетероциклическое бициклическое кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из
38) галогена,
39) -C1-6алкила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, -CN и -OH,
40) -C(=NH)NH2,
41) -(CH2)0-2C(=O)(CH2)0-2NRhRj, необязательно замещенного-NH2 или -OH,
42) -(CH2)0-3NRhRj, необязательно замещенного -NH2 или галогенами,
43) -C(=O)C1-6аминоалкила, необязательно замещенного -OH,
44) -C(=O)OH,
45) -C(=O)(CH2)0-3NHC(=NH)NH2,
46) -(CH2)0-1NHCH2CH2NRhRj,
47) -(CH2)0-3NHC(=NH)NH2,
48) -(CH2)0-1NH(CH2)0-1C(=O)(CH2)0-1NRhRj,
49) -(CH2)0-1NHSO2NH2,
50) -(CH2)0-1NHSO2(CH2)0-2NH2,
51) -(CH2)0-2NHSO2CH3,
52) -NRhRj,
53) -NHCH2CN,
54) -NHCH=NH,
55) -NHC(=O)Ri;
56) -NHSO2N(CH3)2,
57) -NHC(=O)(CH2)0-2NH(=NH)NH2,
58) -OH,
59) -OC1-6алкила,
60) -ONH2,
61) -ONHC(=O)CH2NHCH3,
62) оксо,
63) =NH,
64) -(CH2)0-1-фенила,
65) -(CH2)0-2-пиперазинила,
66) -C(=O)NH-пиридинила,
67) -C(=O)- пиперазинила,
68) -C(=O)- пирролидинила, необязательно замещенного -NH2,
69) Азетидинила, необязательно замещенного -CH2NH2, -NH2 или -OH,
70) Пирролидинила, необязательно замещенного -NH2,
71) -NHCH2-пиридинила, замещенного оксо, -CH3, и -OH,
72) -NH-пиримидинила,
73) Триазолила, необязательно замещенного -CH2NH2, и
74) тетразолила.
10. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где R0 представляет собой водород, и R представляет собой:
1) -C(=O)CHF2,
2) -C(=O)CF3,
3) -C(=O)CH2CF3,
4) -C(=O)CF2CF3,
5) -C(=O)CF2-C1-6алкил,
6) -C(=O)CHFCH3,
7) -C(=O)CF2CH2NH2,
8) -C(=O)CF2CH2OH,
9) -C(=O)CH2OH,
10) -C(=O)CH2OCOCH3,
11) -C(=O)CH2CN,
12) -C(=O)CH2SO2C1-6алкил,
13) -C(=O)CH2SCHF2,
14) -C(=O)CH2S(=O)CHF2,
15) -C(=O)CH2P(=O)(OCH3)2,
16) -C(=O)CH2S-тетразол, необязательно замещенный -CH3,
17) -C(=O)CH2-тиенил,
18) -C(=O)CH(NH2)CH2-тетразол,
19) -C(=O)CH(NH2)CH2-пиразол,
20) -C(=O)CH2-тетразол, необязательно замещенный -C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH3, NH2-COOC1-6алкилом, тиенилом, -CH2NHCH3, -NH2 или -COOEt,
21) -C(=O)CH2-триазол, необязательно замещенный -CH2NRaRb или -CH3 и -CF3, или -CF3 и-NH2,
22) -C(=O)CH2-оксадиазол-CH2NRaRb,
23) -C(=O)C(CH3)2-тетразол,
24) -C(=O)CH2-азетидин,
25) -C(=O)CH(CH3)- азетидин, необязательно замещенный оксо, гидроксиэтилом или обоими,
26) -C(=O)CH2-пирролидинил, необязательно замещенный одним или более из -F или -CH2NHCH3,
27) -C(=O)CF2-тиенил,
28) -C(=O)- C1-6алкил-NRaRb,
29) -C(=O)- пирролидинил, необязательно замещенный F или NH2,
30) -C(=O)- тетрагидрофуран,
31) -C(=O)- (CH2)0-1пиперазин,
32) -C(=O)- пиразин,
33) -C(=O)- тиазолидин, необязательно замещенный одним или более оксо,
34) -C(=O)- пиразол, необязательно замещенный CH3 и CF3,
35) -C(=O)CH(NH2)C1-6алкил, необязательно замещенный -OH или фенилом,
36) -C(=O)CHFC1-6алкил,
37) -C(=O)CH(OH)C1-6алкил,
38) -C(=O)CRk=NOC(CH3)2COOH,
39) -C(=O)CRk=NOCH3;
40) -C(=S)OC1-6алкил,
41) -C(=O)C(=O)OH,
42) -C(=O)C(=O)NRaRb,
43) -C(=O)(CH2)1-6C(=O)NRaRb,
44) -C(=O)C(=O)ONRaRb,
45) -C(=O)C(=O)OC1-6алкил,
46) -(CH2)0-6C(=O)OH,
47) -(CH2)0-6C(=O)OC1-6алкил,
48) -(CH2)0-6C(=O)(CH2)1-6OH,
49) -(CH2)0-6C(=O)(CH2)1-6OC1-6алкил,
50) -C(=O)OCH2CHF2,
51) -C(=O)OCH2CF3,
52) -C(=O)- C3-6циклоалкил, замещенный CF3 или NH2,
53) -C1-6алкил-NRaRb,
54) -C1-6алкил- C3-6циклоалкил,
55) -(CH2)0-6SO2(CH2)0-4Re,
56) -CH(=NH) или
57) -C1-6алкил, или
R и R0, вместе с N, с которым они соединены, образуют [1,2,3-]триазол, необязательно замещенный -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2F, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -C(=O)OCH3, или тетразол, необязательно замещенный -NH2.
11. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где R0 представляет собой водород, и R представляет собой:
1) -C(=O)CHF2,
2) -C(=O)CH2NH2,
3) -C(=O)CH2NHCH3,
4) -C(=O)CH2NHC(=NH)NH2,
5) -C(=O)CH2-тетразолил или
6) -SO2CH3, или
R и R0 комбинируют вместе, получая триазолил, необязательно замещенный -CH2-OH.
12. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой:
1) пирролидинил, замещенный 1 или 2 из
a) -CONRcRd,
b) -CON(CH3)CH2CH2C(=O)-пирролидин-1-ила, замещенного NH2 или диазепанилом,
c) -CH2NRfRg,
d) -CH=NH,
e) F,
f) -(CH2)0-1NHC(=NH)NH2,
g) -CH2NHSO2-пирролидинил-NH2,
h) -CH2NH(C=O)- пирролидинила, замещенного NH2 или F,
i) -CH2NH(C=O)- пиридинила, замещенного оксо, CH3 и OH,
j) -CH2NH(C=O)- циклопентил-NH2,
k) -CH2NHSO2-пиперазина,
l) -CH3 или
m) OH,
2)
Figure 00000003
,
3) -CH2-пиридинил,
4) тиазол, замещенный пиридинилом, где пиридинил необязательно замещен -CH3 или -CH2C(=O)NH2,
5) азетидинил, замещенный -C(=NH)NH2,-SO2NH2, тиазолил или 4,5-дигидротиазол-2-ил,
6) -CH2CH2-пиридинил, замещенный оксо, CH2NH2 и OH,
7) -CH2-пирролидинил, замещенный ацетилом и -NH2, или -NHSO2NH2,
8) -CH2-пиперазин,
9) -CH2CH2-NH(=NH)NH2,
10)
Figure 00000004
,
11) пиразол, необязательно кватернизованный -CH3 и необязательно замещенный -CH2 пирролидином, или CH2 пиперидин, необязательно кватернизованный -CH3 и необязательно замещенный -CH2CH2NH2,
12) -CH2-фенил, замещенный пиразолом, необязательно кватернизованным -CH3 и замещенным -(CH2)3NH2, или
13) -CH2CH2NHCO2-трет-бутил.
13. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой пирролидинил, замещенный
1) -C(=O)NRcRd;
2) -CH2NHSO2NH2, или
3) -CH2-пирролидинил-NH2, или
4) -CH2-CO-пирролидинил-NH2;
где
Rc представляет собой-CH3,
Rd представляет собой-CH3;
Rc и Rd берут вместе с N, с которым они соединены, получая
1) Азетидинил, необязательно замещенный-NHC(=NH)NH2,
2) Пирролидинил, замещенный
a. одной или двумя -NH2,
b. -NHCH3,
c. -C(Me)2NH2,
d. одной или двумя -OH,
e. -CH2NH2,
f. -NHC(=O)CH2NH2,
g. -NHC(=O)CH2 CH2NH2,
h. -NHC(=O)CH2 NH(=NH)NH2,
i. -NHCH=NH,
j. -F и -NH2,
k. -NH2 и -OH,
l. -NH2 и -CH3,
m. -NH2 и -CH2OH,
n. -NH2 и -CH2NH2,
o. -NH2 и -OMe,
p. -OH и -CH2NH2,
q. -CH2OH и -CH2NH2,
r. -NH2 и -COOH,
s. -NHC(=NH)NH2,
t. -NHC(=NH)NH2 и -OH,
u. -NHC(=NH)NH2 и -CH2OH,
v. -NHC(=NH)NH2 и -NH2,
w. -NH2 и -CH2NHSO2NH2,
x. -CH2F и NH2,
y. -OH, -NH2 и -CH2NH2,
z. -OH, -NH2 и -CH2OH, или
aa. Триазолилом, замещенным -CH2NH2,
3) Пиперидинил, замещенный- (CH2)0-2NH2, -CH2NHCH2C(=O)NH2, -CH2CH2NH2, -CH3 и -NH2, -CH2OH и -CH2NH2, -F и -NH2, -OH и -NH2, -CONHCH2CH(OH)CH2NH2, или азетидинил, замещенный -OH или пиперазинилом,
4) Пиперазинил, необязательно замещенный одной или двумя -CH3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -C(=NH)NH2, -CH2CH2NHC(=NH)NH2, -C(=O)(CH2)1-2NH2, -C(=O)CH(NH2)NH2, -CH2CH(NH2)CH2NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -C(=O)CH2NHCH3, -C(=O)CH(NH2)CH2OH, или -CH3 и -CH2C(=O)NH2;
5) Морфолинил, необязательно замещенный -CH2NH2;
6) 1,4-диазепан, необязательно замещенный -C(=NH)NH2;
7) октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин, необязательно замещенный -CH2CH2NH2, -CH2CH(OH)NH2, или-C(=NH)NH2,
8) октагидроциклопента[c]пиррол, необязательно замещенный
a. одной или двумя -NH2,
b. -NH2 и -CH2OH,
c. -NH2 и -CH2NH2,
d. -NH2,
e. -NHC(=NH)NH2,
f. -NHC(=NH)NH2 и -CH2OH, или
g. s-OH, -NH2 и -CH2OH,
9) октагидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин,
10) октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин, необязательно замещенный
-CH2CH(OH)CH2NH2,
11) октагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиридин, необязательно замещенный -CH2OH,
12) октагидропирроло[3,4-b]пиррол, необязательно замещенный -CH2OH, -CH2CH2NH2 или-C(=NH)NH2;
13) октагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин, необязательно замещенный-CH2OH или-COOH;
14) 5,5-диметилоктагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-5-ий,
15) октагидропирроло[3,4-c]пиррол, необязательно замещенный -CH2OH,
16) октагидропирроло[3,4-d]имидазол, необязательно замещенный =NH,
17) октагидро-1H-пирроло[3,2-b]пиридин,
18) октагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин,
19) 3,6-диазабицикло[3,2,0]гептан,
20) 1,9-диазаспиро[5,5]ундекан,
21) декагидро-1,6-нафтиридин,
22) 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин, необязательно замещенный-NH2,
23) 2,7-диазаспиро[4,4]нонан,
24) 2,8-диазаспиро[4,5]декан,
25) 2,6-диазаспиро[3,4]октан,
26) 1,7-диазаспиро[3,5]нонан,
27) 2,7-диазаспиро[3,5]нонан,
28) 1,8-диазаспиро[4,5]декан,
29) 1,7-диазаспиро[4,5]декан,
30) 5-окса-2-азаспиро[3,4]октан, необязательно замещенный -NH2,
31) 3,8-диаза-трицикло[5,2,1,01,5]декан или
32) 8-азаспиро[бицикло[3,2,1]октан-3,3'-пирролидин.
14. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет структуру согласно формуле Ia:
Figure 00000005
(Ia)
где:
A представляет собой NR0R или -триазолил, замещенный -CH2OH;
R представляет собой:
1) -C(=O)- C1-6алкил-NRaRb;
2) -C(=O)CHF2,
3) -C(=O)CH2SCHF2,
4) -C(=O)CH2NH(CH2)2OMe,
5) -C(=O)CH2пирролидин,
6) -C(=O)CH2азетидин,
7) -C(=O)CH2пиперазин,
8) -C(=O)CH2 пирролидин, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из фтора и -CH2NHMe,
9) -C(=O)CH2-тетразол, необязательно замещенный -C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH3, -NH2-COOC1-6алкилом, тиенилом, -CH2NHCH3, -NH2 или -COOCH2CH3, или
10) -SO2CH3;
R0 представляет собой H;
R1 представляет собой
1) Пирролидинил, замещенный 1 или 2-CONRcRd,
2) -CH2NHSO2NH2, или
3) -CH2-пирролидинил, необязательно замещенный -NH2;
Ra и Rb независимо представляют собой H, -C1-6алкил, -C3-8циклоалкил, -SO2CH3, -CH(=NH), -C(=NH)NH2 или -CH2C(=O)NH2;
Rc и Rd независимо представляют собой H, C1-3алкил,-C(=NH)-пирролидинил, необязательно замещенный -NH2, или
Rc и Rd берут вместе с N, с которым они соединены, получая 4-12-членное гетероциклическое кольцо или кольцевую систему с 0, 1, 2 или 3 дополнительными гетероароматическими кольцевыми атомами, выбранными из N и O; где любой кольцевой атом азота гетероциклического кольца или кольцевой системы является необязательно квадриковалентным; кольцевая система представляет собой мостиковую, конденсированную или спиро кольцевую систему; и 4-12-членное гетероциклическое кольцо или кольцевая система необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из
1) =NH,
2) -C(=O)(CH2)1-2NH2,
3) -C(=O)CH2NHCH3,
4) -CH2CH(NH2)CH2NH2,
5) -C(=O)CH(NH2)CH2NH2,
6) -C(=O)CH(F)CH2NH2,
7) -C(=O)CH(NH2)CH2OH,
8) -CH2CH(OH)CH2NH2,
9) -C(=O)NH CH2CH(OH)CH2NH2,
10) -C(=NH)NH2,
11) -COOH,
12) -CH3,
13) -CH2C(=O)NH2,
14) -CH2NH CH2C(=O)NH2,
15) -CH2NRhRj,
16) -CH2CH2NH2,
17) -CH2CH2NH-C(=NH)-NH2,
18) -CH2NHSO2NH2,
19) -CH2OH,
20) -C(CH3)2NH2,
21) -CH2F,
22) -OH,
23) -OMe,
24) -F,
25) -NRhRj,
26) -NHCH=NH,
27) -NH-C(=NH)-NH2,
28) -NHCOCH2-NH-C(=NH)-NH2,
29) -NHCOCH2NH2;
30) -(CH2)0-3NRhRj, необязательно замещенного -NH2 или галогенами,
31) Азетидинила, необязательно замещенного -OH,
32) пиперазинила, и
33) триазолила, замещенного CH2NH2; и
Rh и Rj независимо представляют собой H, C1-6алкил или C3-8циклоалкил.
15. Соединение по п. 2, которое выбрано из:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
или их стереоизомера, внутренней соли, N-оксида, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
16. Соединение по п. 1, которое выбрано из:
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
или их стереоизомера, внутренней соли, N-оксида, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
17. Соединение по п. 2, которое выбрано из:
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
или их стереоизомера, внутренней соли, N-оксиду, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
18. Соединение по п. 1, которое выбрано из:
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
или их стереоизомера, внутренней соли, N-оксиду, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
19. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой-(CH2)nC(=O)R2, -(CH2)nC(=S)R2, -(CH2)nSO2R2, или -CH(=NH); или
R и R0, вместе с N, с которым они соединены, образуют замещенное или незамещенное 5-6 членное циклическое кольцо с 0, 1, 2, 3 или 4 дополнительными гетероароматическими кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, O и S;
при условии, что
когда R представляет собой-(CH2)nC(=O)R2, n равен 0, и R0 представляет собой H, то R2 не является незамещенным C1-6алкилом;
когда R представляет собой-(CH2)nC(=O)R2, и n не равен 0, R2 не является OH или NH2;
когда R представляет собой-(CH2)nSO2R2, и n не равен 0, R2 не является OH; и
когда R и Ro комбинируют вместе, получая триазол, то Z не является H.
20. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, внутренняя соль, N-оксид или фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой C2-6аминоалкил, необязательно замещенный-CRx=NRx.
21. Соединение по п. 1, где указанная фармацевтически приемлемая соль выбрана из соли натрия, калия, кальция, магния и аммония.
22. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение нуждающемуся в лечении субъекту (i) терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-18, или его фармацевтически приемлемой соли или (ii) фармацевтической композиции по п. 19.
24. Применение соединения по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения бактериальной инфекции, или в получении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
25. Способ по п. 23 или применение по п. 24, где бактериальная инфекция является инфекцией Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia spp., Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia spp. или Acintetobacter spp.
RU2018136064A 2016-03-16 2017-03-15 Карбапенемовые соединения RU2772909C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641009127 2016-03-16
IN201641009127 2016-03-16
PCT/IN2017/000060 WO2017158616A1 (en) 2016-03-16 2017-03-15 Carbapenem compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018136064A3 RU2018136064A3 (ru) 2020-04-16
RU2018136064A true RU2018136064A (ru) 2020-04-16
RU2772909C2 RU2772909C2 (ru) 2022-05-27

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
EP3430013B1 (en) 2023-11-15
KR102435777B1 (ko) 2022-08-23
RU2018136064A3 (ru) 2020-04-16
WO2017158616A8 (en) 2018-06-07
CA3015309A1 (en) 2017-09-21
IL261782B1 (en) 2024-03-01
MX2018011095A (es) 2019-01-10
CA3015309C (en) 2024-02-13
MX382439B (es) 2025-03-13
AU2017235293B2 (en) 2021-02-04
JP2019512547A (ja) 2019-05-16
US11180504B2 (en) 2021-11-23
WO2017158616A1 (en) 2017-09-21
US20200291029A1 (en) 2020-09-17
EP3430013A1 (en) 2019-01-23
MA43791A (fr) 2018-11-28
JP7213173B2 (ja) 2023-01-26
AU2017235293A1 (en) 2018-08-23
IL261782A (en) 2018-10-31
BR112018068462A2 (pt) 2019-01-22
CN109415365B (zh) 2022-08-09
IL261782B2 (en) 2024-07-01
ZA201805158B (en) 2023-01-25
CN109415365A (zh) 2019-03-01
KR20180133420A (ko) 2018-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019126468A (ru) Ингибитор lsd1, а также способ его получения и его применение
RU2019120986A (ru) Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2
JPWO2023018810A5 (ru)
JP2016531874A5 (ru)
JP2023530319A (ja) Ｎａｖ１．８阻害剤としての２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド
IL304055B1 (en) Irak degraders and uses thereof
JP2009516743A5 (ru)
HRP20161319T1 (hr) Derivati 8-karbamoil-2-(2,3-disupstituirani pirid-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina kao sredstva za izazivanje apoptoze za liječenje karcinoma i imunih i autoimunih bolesti
RU2018146948A (ru) Антитела к в7-н3 и конъюгаты антитела и лекарственного средства
WO2019174533A1 (zh) Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
RU2017138100A (ru) Имидазолонилхинолины и их применение в качестве ингибиторов киназы атм
HRP20151232T1 (hr) Derivati 2,3-dihidro-1h-inden-1-il-2,7-diazaspiro[3.6]nonana i njihova upotreba kao antagonista ili inverznih agonista grelinskog receptora
CN111269221A (zh) 二环内酰胺和其应用方法
RU2009125614A (ru) Глюкокортикоидные миметики, способы их получения, фармацевтические композиции и их применения
RU2012110246A (ru) Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора
RU2016140338A (ru) Азаспиро производные в качестве антагонистов trpm8
RU2012119488A (ru) Конденсированные азиновые производные для лечения заболеваний, связанных с ацетилхолиновым рецептором
RU2009117615A (ru) Ингибиторы киназ, применимые для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний
RU2012127368A (ru) Новые трициклические соединения
JP2013534902A5 (ru)
HRP20201277T1 (hr) Novi biciklički derivati dihidroizokinolin-1-ona
JP2013519707A5 (ru)
NZ586579A (en) Fused heterocyclic derivatives and methods of use as c-met inhibitors
RU2016111675A (ru) Соединения биарилацетамида и способы их применения
JP2019512547A5 (ru)