RU2018135248A - Т-клеточные рецепторы - Google Patents
Т-клеточные рецепторы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018135248A RU2018135248A RU2018135248A RU2018135248A RU2018135248A RU 2018135248 A RU2018135248 A RU 2018135248A RU 2018135248 A RU2018135248 A RU 2018135248A RU 2018135248 A RU2018135248 A RU 2018135248A RU 2018135248 A RU2018135248 A RU 2018135248A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tcr
- seq
- amino acid
- variable domain
- alpha
- Prior art date
Links
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 title claims 49
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 title claims 48
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 25
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 6
- 102220631318 DnaJ homolog subfamily C member 12_T98N_mutation Human genes 0.000 claims 5
- 102220487445 Isoaspartyl peptidase/L-asparaginase_L96D_mutation Human genes 0.000 claims 5
- 102220197022 rs1057519159 Human genes 0.000 claims 5
- 102200104290 rs1557052294 Human genes 0.000 claims 5
- 102220026969 rs63751070 Human genes 0.000 claims 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 4
- 102200061170 rs104894694 Human genes 0.000 claims 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 3
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 claims 3
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 claims 3
- 101000662909 Homo sapiens T cell receptor beta constant 1 Proteins 0.000 claims 3
- 101000662902 Homo sapiens T cell receptor beta constant 2 Proteins 0.000 claims 3
- 102100037272 T cell receptor beta constant 1 Human genes 0.000 claims 3
- 102100037298 T cell receptor beta constant 2 Human genes 0.000 claims 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 3
- 102220566211 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-7_T51D_mutation Human genes 0.000 claims 2
- 108010012015 GVYDGREHTV Proteins 0.000 claims 2
- 102220530238 Lymphocyte cytosolic protein 2_F52Y_mutation Human genes 0.000 claims 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 claims 2
- 102220496972 Platelet-activating factor acetylhydrolase 2, cytoplasmic_K53T_mutation Human genes 0.000 claims 2
- 102220479871 Protein FAM180A_S53A_mutation Human genes 0.000 claims 2
- 102220568769 Synaptic vesicle membrane protein VAT-1 homolog_M27A_mutation Human genes 0.000 claims 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 2
- 102220393363 c.86A>T Human genes 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 102200110327 rs104894510 Human genes 0.000 claims 2
- 102220104984 rs373970237 Human genes 0.000 claims 2
- 102220234886 rs778952116 Human genes 0.000 claims 2
- 102220528589 Ribonuclease P/MRP protein subunit POP5_M27L_mutation Human genes 0.000 claims 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001945 cysteines Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 claims 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 102220264453 rs201314211 Human genes 0.000 claims 1
- 102220062536 rs555329870 Human genes 0.000 claims 1
- 102220045610 rs587782243 Human genes 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/035—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal for targeting to the external surface of a cell, e.g. to the outer membrane of Gram negative bacteria, GPI- anchored eukaryote proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Claims (77)
1. Т-клеточный рецептор (TCR), обладающий свойством связываться с комплексом HLA-A*02 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1) и содержащий вариабельный домен альфа-цепи TCR и/или вариабельный домен бета-цепи TCR, причем
указанный вариабельный домен альфа-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотам 1-113 последовательности SEQ ID NO: 2, и/или
указанный вариабельный домен бета-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотам 1-116 последовательности SEQ ID NO: 3.
2. TCR, который связывается с комплексом HLA-A*02 GVYDGREHTV (SEQ ID NO: 1) с аффинностью более 200 мкМ, причем: CDR 1, 2 и 3 альфа-цепи содержат SEQ ID NO: 6, 7 и 8, соответственно, и/или CDR 1, 2 и 3 бета-цепи содержат SEQ ID NO: 11, 12 и 13, соответственно; и/или по меньшей мере один из CDR содержит одну или более консервативных замен по сравнению с SEQ ID NO: 6-8 и 11-13 и/или по меньшей мере один из CDR содержит до трех допустимых замен по сравнению с SEQ ID NO: 6-8 и 11-13 и/или одну или несколько мутаций, указанных в Таблицах 1, 2 и 3.
3. TCR по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный вариабельный домен альфа-цепи имеет по меньшей мере одну из следующих мутаций в CDR по отношению к положениям SEQ ID NO: 2:
и/или указанный вариабельный домен бета-цепи имеет по меньшей мере одну из следующих мутаций CDR по отношению к положениям SEQ ID NO: 3:
4. TCR по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариабельный домен альфа-цепи имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 мутаций, показанных в Таблице 1, и/или указанный вариабельный домен бета-цепи имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мутаций, показанных в Таблице 2.
5. TCR по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариабельный домен альфа-цепи имеет по меньшей мере одну из следующих групп мутаций
Группа 1: M50L, T51D, F52Y, S53A, E54I
Группа 2: H94S, S95A, G96N, S98L
Группа 3: H94R S95A, G96D, S98L
Группа 4: M50L, T51D, F52Y, S53A, E54I, H94R S95A, G96D, S98L
Группа 5: M50L, H94S, S95A, G96S, S98L
Группа 6: M50L, H94S, S95A, G96Q, S98L
и/или указанный вариабельный домен бета-цепи имеет по меньшей мере одну из следующих групп мутаций
Группа 1: М27А, D28P, H29L, E30S, N31К F95S, L96D, M97Q, T98N
Группа 2: Y50R, D51F, V52A, К53Т, M54G, F95S, L96D, M97Q, T98N
Группа 3: F95S, L96D, M97Q, T98N
Группа 4: M27L, Y50R, D51F, V52A, К53Т, M54G, F95S, L96D, M97Q, T98N
Группа 5: М27А, D28P, H29L, E30S, N31 К, M54L, F95S, L96D, M97Q, T98N
6. TCR по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариабельный домен альфа-цепи и указанный вариабельный домен бета-цепи имеют следующие группы мутаций, соответственно:
7. TCR по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариабельный домен альфа-цепи имеет по меньшей мере одну из следующих мутаций по отношению к положениям SEQ ID NO: 2:
8. TCR по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что в указанном вариабельном домене альфа-цепи последовательность аминокислотных остатков 27-32, 50-56 и 91-103 выбрана из следующих:
9. TCR по любому из пп. 1-4 и 7, отличающийся тем, что указанный вариабельный домен альфа-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична SEQ ID NO: 16-24 или 46-64.
10. TCR по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что в указанном вариабельном домене бета-цепи последовательность аминокислотных остатков 27-31, 49-54 и 92-107 выбрана из следующих:
11. TCR по любому из пп. 1-4, 7 и 9, отличающийся тем, что указанный вариабельный домен бета-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична SEQ ID NO: 25-29 или 65-81.
12. TCR по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что последовательность указанного вариабельного домена альфа-цепи из аминокислотных остатков 27-32, 50-56 и 91-103 и последовательность указанного вариабельного домена бета-цепи из аминокислотных остатков 27-31, 49-54 и 92-107 выбрана из следующих:
13. TCR по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариабельный домен альфа-цепи содержит любую одну из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 16-24 или 46-64, и указанный вариабельный домен бета-цепи содержит любую одну из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 25-29 или 65-81.
14. TCR по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный вариабельный домен альфа-цепи и указанный вариабельный домен бета-цепи выбраны из следующих аминокислотных последовательностей:
15. TCR по любому из предыдущих пунктов, который представляет собой альфа-бета-гетеродимер, имеющий последовательность константного домена альфа-цепи TRAC и последовательность константного домена бета-цепи TRBC1 или TRBC2.
16. TCR по п. 15, отличающийся тем, что последовательности константного домена альфа- и бета-цепи модифицированы путем усечения или замены для удаления нативной дисульфидной связи между Cys4 экзона 2 TRAC и Cys2 экзона 2 TRBC1 или TRBC2.
17. TCR по п. 15 или 16, отличающийся тем, что последовательность(-ти) константного домена альфа- и/или бета-цепи модифицирована(-ы) путем замены остатков Thr 48 TRAC и Ser 57 TRBC1 или TRBC2 на цистеин, причем указанные цистеины образуют ненативную дисульфидную связь между константными доменами альфа- и бета-цепи TCR.
18. TCR по любому из предыдущих пунктов, который представлен в одноцепочечном формате типа Vα-L-Vβ, Vβ-L-Vα, Vα-Cα-L-Vβ, Vα-L-Vβ-Cβ, в котором Vα и Vβ представляют собой вариабельные области α и β цепей TCR, соответственно, Сα и Сβ представляют собой константные области α и β цепей TCR, соответственно, и L представляет собой линкерную последовательность.
19. TCR по любому из предыдущих пунктов, ассоциированный с детектируемой меткой, терапевтическим агентом или группой, модифицирующей фармакокинетику (ФК).
20. TCR по п. 19, отличающийся тем, что анти-СD3 антитело ковалентно связано с С- или N-концом альфа- или бета-цепи TCR.
21. TCR по п. 20, отличающийся тем, что указанное анти-СD3 антитело ковалентно связано с С- или N-концом бета-цепи TCR через линкерную последовательность.
22. TCR по п. 21, отличающийся тем, что указанная линкерная последовательность выбрана из группы, состоящей из GGGGS (SEQ ID NO: 30), GGGSG (SEQ ID NO: 31), GGSGG (SEQ ID NO: 32), GSGGG (SEQ ID NO: 33), GSGGGP (SEQ ID NO: 34), GGEPS (SEQ ID NO: 35), GGEGGGP (SEQ ID NO: 36) и GGEGGGSEGGGS (SEQ ID NO: 37).
23. Гибридная молекула TCR-анти-СD3, в которой вариабельный домен альфа-цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 16-24 или 46-64, и вариабельный домен бета-цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 25-29 или 65-81, и при этом указанное анти-СD3 антитело ковалентно связано с N-концом или С-концом бета-цепи TCR через линкерную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 30-37.
24. Гибридная молекула TCR-анти-СD3 по п. 23, содержащая аминокислотную последовательность альфа-цепи, выбранную из SEQ ID NO: 38-41, или аминокислотную последовательность альфа-цепи, которая идентична по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотным последовательностям SEQ ID NO: 38-41, и аминокислотную последовательность бета-цепи, выбранную из SEQ ID NO: 42-45, или аминокислотную последовательность бета-цепи, которая идентична по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотным последовательностям SEQ ID NO: 42-45.
25. Гибридная молекула TCR-анти-СD3 по п. 24, содержащая
(a) аминокислотную последовательность альфа-цепи, соответствующую SEQ ID NO: 38, и аминокислотную последовательность бета-цепи, соответствующую SEQ ID NO: 42;
(b) аминокислотную последовательность альфа-цепи, соответствующую SEQ ID NO:
38, и аминокислотную последовательность бета-цепи, соответствующую SEQ ID NO: 43;
(c) аминокислотную последовательность альфа-цепи, соответствующую SEQ ID NO:
39, и аминокислотную последовательность бета-цепи, соответствующую SEQ ID NO: 44;
(d) аминокислотную последовательность альфа-цепи, соответствующую SEQ ID NO:
40, и аминокислотную последовательность бета-цепи, соответствующую SEQ ID NO: 45; или
(e) аминокислотную последовательность альфа-цепи, соответствующую SEQ ID NO:
41, и аминокислотную последовательность бета-цепи, соответствующую SEQ ID NO: 45.
26. Нуклеиновая кислота, кодирующая альфа-цепь TCR и/или бета-цепь TCR по любому из предыдущих пунктов.
27. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 26.
28. Клетка, несущая
(a) вектор экспрессии по п. 27, кодирующий альфа- и бета-цепи TCR по любому из пп. 1-25, в одной открытой рамке считывания или двух различных открытых рамках считывания; или
(b) первый вектор экспрессии, который содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую альфа-цепь TCR по любому из пп. 1-25, и второй вектор экспрессии, который содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую бета-цепь TCR по любому из пп. 1-25.
29. Не встречающаяся в природных условиях и/или выделенная и/или сконструированная клетка, в частности Т-клетка, презентирующая TCR по любому из пп. 1-22.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая TCR по любому из пп. 1-22, гибридную молекулу TCR-анти-СD3 по любому из пп. 23-25, нуклеиновую кислоту по п. 26 и/или клетку по п. 28 или 29, вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
31. TCR по любому из пп. 1-22, гибридная молекула TCR-анти-СD3 по любому из пп. 23-25, нуклеиновая кислота по п. 26, фармацевтическая композиция по п. 30 и/или клетка по п. 28 или 29 для применения в медицине, предпочтительно у субъекта, представляющего собой человека.
32. TCR по любому из пп. 1-22, гибридная молекула TCR-анти-CD3 по любому из пп. 23-25, нуклеиновая кислота по п. 26, фармацевтическая композиция по п. 30 и/или клетка по п. 28 или 29 для применения в способе лечения рака или опухоли, предпочтительно у субъекта, представляющего собой человека.
33. TCR, гибридная молекула TCR-анти-СD3, нуклеиновая кислота, фармацевтическая композиция и/или клетка для применения по п. 32, при этом указанный субъект, представляющий собой человека, имеет опухоль, экспрессирующую MAGE А4.
34. TCR, гибридная молекула TCR-анти-CD3, нуклеиновая кислота, фармацевтическая композиция и/или клетка для применения по п. 32 или 33, причем указанная опухоль представляет собой солидную опухоль.
35. TCR, гибридная молекула TCR-анти-СD3, нуклеиновая кислота, фармацевтическая композиция и/или клетка для применения по любому из пп. 32-34, причем указанный субъект, представляющий собой человека, принадлежит к подтипу HLA-A*02.
36. TCR, гибридная молекула TCR-анти-СD3, нуклеиновая кислота, фармацевтическая композиция и/или клетка для применения по любому из пп. 32-35, которые вводят путем инъекции, такой как внутривенная инъекция или инъекция напрямую в опухоль.
37. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, представляющего собой человека, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективной дозы фармацевтической композиции по п. 30.
38. Способ по п. 37, который дополнительно включает отдельное введение, в комбинации или последовательно, антинеопластического средства.
39. Композиция для введения путем инъекции субъекту, представляющему собой человека, содержащая TCR по любому из пп. 1-22 или гибридную молекулу TCR-анти-СD3 по любому из пп. 23-25.
40. Способ получения TCR по любому из пп. 1-22 или гибридной молекулы TCR-анти-СD3 по любому из пп. 23-25, включающий: а) поддержание клетки по п. 28 в оптимальных условиях для экспрессии цепей TCR, и b) выделение указанных цепей TCR.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB201606009 | 2016-04-08 | ||
| GB1606009.7 | 2016-04-08 | ||
| PCT/GB2017/050985 WO2017175006A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-04-07 | T cell receptors |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022116808A Division RU2022116808A (ru) | 2016-04-08 | 2017-04-07 | Т-клеточные рецепторы |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018135248A true RU2018135248A (ru) | 2020-05-12 |
| RU2018135248A3 RU2018135248A3 (ru) | 2020-09-23 |
| RU2775623C2 RU2775623C2 (ru) | 2022-07-05 |
| RU2775623C9 RU2775623C9 (ru) | 2022-10-06 |
Family
ID=
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20221021T1 (hr) | T stanični receptori specifični za kompleks tumorskog antigena ny-eso-1 sa hla-a*02 | |
| US20210324036A1 (en) | T cell receptors | |
| US11203627B2 (en) | T cell receptors | |
| JP7254519B2 (ja) | Ｔ細胞レセプター | |
| CN109476724B (zh) | T细胞受体 | |
| HRP20240998T1 (hr) | T stanični receptori | |
| CN106188275A (zh) | 识别ny-eso-1抗原短肽的t细胞受体 | |
| CN106632660A (zh) | 识别ny‑eso‑1抗原短肽的tcr | |
| RU2016101711A (ru) | Высокостабильный т-клеточный рецептор и способ его получения и применения | |
| JP7051699B2 (ja) | Ｔ細胞レセプター | |
| CN113728005A (zh) | Cd3特异性结合分子 | |
| CN106632658B (zh) | 识别ny-eso-1抗原短肽的tcr | |
| CN106478808B (zh) | 识别ny-eso-1抗原短肽的t细胞受体 | |
| JP2022527813A (ja) | Ｍａｇｅａ１特異的ｔ細胞受容体およびその使用 | |
| CN107223133A (zh) | 一种可溶的异质二聚t细胞受体及其制法和应用 | |
| CN106188274A (zh) | 识别rhamm抗原短肽的t细胞受体 | |
| TW202144403A (zh) | 一種辨識ｈｐｖ１６的高親和力ｔｃｒ | |
| JPWO2021224261A5 (ru) | ||
| CN113874393A (zh) | 对hbv包膜蛋白具有特异性的结合分子 | |
| WO2024217538A1 (zh) | 一种识别kras突变的高亲和力t细胞受体及其应用 | |
| WO2023246911A1 (zh) | 基于t细胞受体的双特异性多肽分子及其用途 | |
| JPWO2021078774A5 (ru) | ||
| WO2023179768A1 (zh) | 一种识别mage-a4抗原的高亲和力tcr及其序列和应用 | |
| IL314832A (en) | Hiv-specific binding molecules and tcr | |
| CN115073584A (zh) | 一种特异性识别prame抗原肽的tcr及其应用 |