RU2018114463A - 4'-замещенные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и их получение - Google Patents
4'-замещенные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и их получение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018114463A RU2018114463A RU2018114463A RU2018114463A RU2018114463A RU 2018114463 A RU2018114463 A RU 2018114463A RU 2018114463 A RU2018114463 A RU 2018114463A RU 2018114463 A RU2018114463 A RU 2018114463A RU 2018114463 A RU2018114463 A RU 2018114463A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- hiv
- acceptable salt
- sugar
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 title claims 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 10
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 claims 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- RDZHCKRAHUPIFK-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodo-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(I)C(=O)N(I)C1=O RDZHCKRAHUPIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 4-methylbenzoyl Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims 1
- 229940126154 HIV entry inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940126252 HIV maturation inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 claims 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical group [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 claims 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-ol Chemical compound OCCCC=C LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSUXYWPILZJGCC-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-ol Natural products CC=CCCO FSUXYWPILZJGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 claims 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/44—Oxidoreductases (1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Claims (82)
1. Соединение структурной формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой -H, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2,
или пролекарственную модификация моно-, ди- или трифосфата; и
R2 представляет собой -H, -C(O)R4, -C(O)OR4 или -C(O)N(R4)2;
R3 и R4 каждый независимо выбраны в каждом случае из -H, - C1-C6 алкила, -C1-C6 галогеналкила, -(C1-C3 алкилен)m-(C3-C7 циклоалкила), -(C1-C3алкилен)m-(арила), -(C1-C3алкилен)m-(4-7-членного гетероциклоалкила), -(C1-C3 алкилен)m-(5- или 6-членного моноциклического гетероарила) или -(C1-C3 алкилен)m-(9- или 10-членного бициклического гетероарила),
где каждый из указанного -C1-C6 алкила, указанной -C3-C7 циклоалкильной группы, указанной арильной группы, указанной 4-7-членной гетероциклоалкильной группы, указанной 5- или 6-членной моноциклической гетероарильной группы или указанной 9- или 10-членной бициклической гетероарильной группы является незамещенным или замещен заместителем R5;
m представляет собой целое число, выбранное из 0 (ноль) или 1; и
R5 представляет собой от одной до пяти групп заместителей, каждая из которых независимо выбрана из -C1-C6 алкила, -C2-C6 алкенила, -C2-C6 алкинила, -C1-C6 галогеналкила, арила или 5-6-членного гетероарила.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой -H, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2 или пролекарственную модификацию одной из следующих моно-, ди- или трифосфатных групп:
R2 представляет собой -H, -C(O)R4, -C(O)OR4 или -C(O)N(R4)2.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой -H, -C(O)R3, -C(O)OR3 или -C(O)N(R3)2; и R2 представляет собой -H, -C(O)R4, -C(O)OR4 или -C(O)N(R4)2.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой
и R2 представляет собой -H.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой
7. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения по любому одному из пп. 2, 3 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения по любому одному из пп. 2, 3 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель и дополнительно включающая эффективное количество анти-ВИЧ средства, выбранного из анти-ВИЧ противовирусного средства, иммуномодулятора или противоинфекционного средства.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где анти-ВИЧ противовирусное средство представляет собой ингибитор ВИЧ протеазы, ингибитор ВИЧ обратной транскриптазы, ингибитор ВИЧ интегразы, ингибитор слияния ВИЧ, ингибитор входа ВИЧ или ингибитор созревания ВИЧ.
10. Способ лечения или профилактики ВИЧ инфекции или лечения, профилактики или задержки начала развития СПИДа у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому одному из пп. 2, 3 или 5 или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ лечения или профилактики ВИЧ инфекции или лечения, профилактики или задержки начала развития СПИДа у нуждающегося в этом субъекта с
, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по любому одному из пп. 2, 3 или 5 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Соединение по любому одному из пп. 2, 3 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в получении лекарственного средства для ингибирования ВИЧ протеазы, для лечения или профилактики ВИЧ инфекции или для лечения, профилактики или задержки начала развития СПИДа у нуждающегося в этом субъекта.
13. Способ получения соединение формулы (IA)
где
X представляет собой Н, F, Cl или Br;
Y представляет собой N, C(H), C(F), C(Cl), C(Br), C(CH3);
Z представляет собой NH2;
включающий:
сочетание сахара 
(C) с нуклеооснованием 
(B) с получением защищенного нуклеозида 
(A); и
преобразование защищенного нуклеозида (A) в соединение формулы (IA); где
Z1 представляет собой Cl, N(H)PG или N(PG)2,
Rd представляет собой
группу формулы 
, где Rp представляет собой C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси, галоген, CF3 или N(CH3)2;
-Si(Rs)3;
-C(O) C1-C3 алкил; или
-C(O)CH2N(H)C(O)CH3;
каждый RS независимо представляет собой C1-C6 алкил; незамещенный фенил; фенил, замещенный одно-тремя группами C1-C3 алкил, галоген или C1-C3 алкокси;
LG представляет собой OAc, OBz, галоген или -O-C2-C8 алкенил; и
PG представляет собой амино-защитную группу.
14. Способ по п.13, где Rd представляет собой 4-метилбензоил.
15. Способ по п.14, где в соединении формулы (IA) X представляет собой F, Y представляет собой N и Z представляет собой NH2.
16. Способ по п.15, где LG представляет собой -OAc в сахаре (C); и Z1 представляет собой N(H)Si(Rs)3 в защищенном нуклеозиде.
17. Способ по п.16, где на стадии (a) указанное сочетание осуществляют в присутствии кислоты Льюиса или Бренстеда в апротонном растворителе с получением нуклеозида (A).
18. Способ по п.16, где Z1 представляет собой -N(H)Si(CH3)3.
19. Способ по п.16, где преобразование на стадии (b) включает взаимодействие защищенного нуклеозида (A) с C1-C3 алкоксидом щелочного металла.
20. Способ по любому одному из пп. 16-19, где сахар (C) получают путем взаимодействия лактола 
(10A) с уксусным ангидридом.
21. Способ по п.15, где
LG представляет собой -O(CH2)3C(H)=CH2 в сахаре (C); и
Z1 представляет собой N(H)C(O)-ORS и X представляет собой F в нуклеоосновании (B) и в защищенном нуклеозиде
22. Способ по п.21, где на стадии (a) указанное сочетание осуществляют путем
обработки сахара (C) активирующим агентом, выбранным из йода, брома, N-йодсукцинимида, N-бромсукцинимида, реагента Balarenga (Py2I) или дийод-диметилгидантоина;
в присутствии нуклеооснования (B) в апротонном растворителе.
23. Способ по п.21, где Z1 представляет собой N(H)C(O)-OC(CH3)3.
24. Способ по п.21, где преобразование на стадии (b) включает обработку защищенного нуклеозида (A) C1-C3 алкоксидом щелочного металла и затем сильной кислотой.
25. Способ по любому одному из пп. 21-24, где сахар (C) получают путем
взаимодействия лактола 
(10A) с пент-4-ен-1-олом с получением сахара 
(C).
26. Способ по п.13, где сахар (C) получают путем
восстановления лактона
(10) селективным восстановителем с получением лактола 
(10A); и
преобразование лактола (10A) в сахар (C).
27. Способ по п.26, где селективный восстановитель представляет собой бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия.
28. Способ по п.26, где лактон (10) получают путем:
взаимодействия диоксолана 
(9) с кислотой с получением незащищенного промежуточного соединения; и
ацилирования незащищенного промежуточного соединения пара-метилбензоилирующим агентом с получением лактона (10).
29. Способ по п.28, где пара-метилбензоилирующий агент представляет собой пара-метилбензоилхлорид.
30. Способ по п.28, дополнительно включающий выделение незащищенного промежуточного соединения, где незащищенное промежуточное соединение представляет собой 
(10D).
31. Способ по п.28, где диоксолан (9) получают путем
взаимодействия TIPS промежуточного соединения 
(8) с фторидным агентом с получением диоксолана (9).
32. Способ по п.31, где TIPS промежуточное соединение (8) получают восстановлением кетонового эфира 
(7).
33. Способ по п.32, где восстановление включает асимметричное гидрирование с переносом водорода кетонового эфира (7) смесью муравьиная кислота/триэтиламин в присутствии хирального катализатора.
34. Способ по п.32, где хиральный катализатор представляет собой катализатор RuCl-(S,S)-Ts-DENEB.
35. Соединение формулы 
36. Соединение формулы 
.
37. Соединение формулы 
.
38. Соединение формулы 
.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562222304P | 2015-09-23 | 2015-09-23 | |
| US62/222,304 | 2015-09-23 | ||
| US201662302452P | 2016-03-02 | 2016-03-02 | |
| US62/302,452 | 2016-03-02 | ||
| PCT/US2016/052409 WO2017053216A2 (en) | 2015-09-23 | 2016-09-19 | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018114463A3 RU2018114463A3 (ru) | 2019-10-23 |
| RU2018114463A true RU2018114463A (ru) | 2019-10-23 |
| RU2720811C2 RU2720811C2 (ru) | 2020-05-13 |
Family
ID=58387111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018114463A RU2720811C2 (ru) | 2015-09-23 | 2016-09-19 | 4'-замещенные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и их получение |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10953029B2 (ru) |
| EP (1) | EP3352781B1 (ru) |
| JP (1) | JP6768796B2 (ru) |
| KR (1) | KR102185996B1 (ru) |
| CN (1) | CN108289931B (ru) |
| AU (1) | AU2016328303B2 (ru) |
| CA (1) | CA2998646C (ru) |
| MX (1) | MX391226B (ru) |
| RU (1) | RU2720811C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017053216A2 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20170038B1 (ar) | 2016-02-12 | 2021-08-17 | Merck Sharp & Dohme | مركبات للاستخدام لعلاج عدوى بفيروس hiv والوقاية منه |
| CN107011399B (zh) * | 2017-05-24 | 2018-04-24 | 郑州职业技术学院 | β构型地西他滨前体的制备方法 |
| US20200138845A1 (en) * | 2017-07-18 | 2020-05-07 | Viiv Healthcare Company | Combination Drug Therapy |
| KR20210105931A (ko) * | 2018-12-20 | 2021-08-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Nrtti 화합물의 신규 결정질 형태 |
| AU2020211600A1 (en) | 2019-01-25 | 2021-07-22 | Brown University | Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders |
| MA55200A (fr) * | 2019-03-06 | 2022-01-12 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Composés utiles dans la thérapie du vih |
| US12391694B2 (en) | 2019-06-24 | 2025-08-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Process for the preparation of 2-fluoroadenine |
| AU2020320876B2 (en) * | 2019-07-27 | 2025-09-25 | Brii Biosciences, Inc. | Adenosine derivative and pharmaceutical composition comprising the same |
| US20220259252A1 (en) * | 2019-08-08 | 2022-08-18 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | 4'-ethynyl-2'-deoxyadenosine derivatives and their use in hiv therapy |
| EP4021916A1 (en) * | 2019-08-28 | 2022-07-06 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited | 4'-ethynyl-2'-deoxyadenosine derivatives and their use in hiv therapy |
| BR112022004424A2 (pt) | 2019-09-11 | 2022-05-31 | Scripps Research Inst | Pró-fármacos antivirais e formulações dos mesmos |
| CN112321589B (zh) * | 2020-02-18 | 2022-05-03 | 山东科巢生物制药有限公司 | 一种抗病毒药物瑞德西韦及其中间体的合成方法 |
| EP4121437A1 (en) * | 2020-03-20 | 2023-01-25 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
| CA3202049A1 (en) * | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Brii Biosciences, Inc. | Adenosine derivative and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2022159877A1 (en) * | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Brii Biosciences, Inc. | Combination therapy for hiv with adenosine derivative and capsid inhibitors |
| WO2025006582A1 (en) * | 2023-06-27 | 2025-01-02 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and intermediates for preparing antiviral prodrugs |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
| HUT63170A (en) | 1990-01-11 | 1993-07-28 | Isis Pharmaceuticals Inc | Process and composition for detecting and modifying rna activity and gene expression |
| CZ126799A3 (cs) | 1996-10-16 | 1999-07-14 | Icn Pharmaceuticals | Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
| ATE250622T1 (de) | 1999-05-12 | 2003-10-15 | Yamasa Corp | 4'-c-ethynyl-pyrimidine nukleoside |
| RU2002103501A (ru) * | 1999-08-27 | 2003-09-10 | Ай-Си-Эн Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Пирроло[2,3-d] пиримидиновые нуклеозидные аналоги |
| US6831069B2 (en) * | 1999-08-27 | 2004-12-14 | Ribapharm Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs |
| US8481712B2 (en) * | 2001-01-22 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| SI1355916T1 (sl) * | 2001-01-22 | 2007-04-30 | Merck & Co Inc | Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze |
| WO2003062256A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
| AU2003237249A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
| KR20050109918A (ko) * | 2002-12-12 | 2005-11-22 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법 |
| US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
| WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
| RU2361875C2 (ru) | 2003-06-30 | 2009-07-20 | Айденикс (Кайман) Лимитед | СИНТЕЗ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ |
| CA2502109C (en) | 2004-03-24 | 2010-02-23 | Yamasa Corporation | 4'-c-substituted-2-haloadenosine derivative |
| CA2637879A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| US7960569B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
| EP2535345A1 (en) | 2007-01-12 | 2012-12-19 | BioCryst Pharmaceuticals, Inc. | Anticancer nucleoside analogs |
| TW200838550A (en) | 2007-02-09 | 2008-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101835374B (zh) * | 2007-07-09 | 2014-08-27 | 东弗吉尼亚医学院 | 具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物 |
| CN100532388C (zh) * | 2007-07-16 | 2009-08-26 | 郑州大学 | 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用 |
| US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
| CA2705834A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridinone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| EA020659B1 (ru) | 2008-04-23 | 2014-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | 1'-замещённые карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии |
| WO2010036407A2 (en) | 2008-05-15 | 2010-04-01 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
| WO2010002877A2 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| GB0815968D0 (en) | 2008-09-03 | 2008-10-08 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| JPWO2010027005A1 (ja) | 2008-09-05 | 2012-02-02 | 壽製薬株式会社 | 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US8716262B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| EP2376514A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| KR20110128947A (ko) | 2009-03-20 | 2011-11-30 | 앨리오스 바이오파마 인크. | 치환된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 |
| WO2011005860A2 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5' phosphate mimics |
| EA025252B1 (ru) | 2010-07-22 | 2016-12-30 | Гайлид Сайэнсиз, Инк. | Способы и соединения для лечения вирусных инфекций paramyxoviridae |
| TW201305185A (zh) | 2010-09-13 | 2013-02-01 | Gilead Sciences Inc | 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物 |
| KR20190084350A (ko) | 2012-02-03 | 2019-07-16 | 제이엔씨 주식회사 | 액정 화합물, 액정 조성물 및 액정 표시 소자 |
| CN106749272B (zh) | 2012-03-13 | 2019-08-30 | 吉利德科学公司 | 用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物 |
| UA119050C2 (uk) | 2013-11-11 | 2019-04-25 | Ґілеад Саєнсиз, Інк. | ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ |
| WO2015143712A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US10093683B2 (en) | 2014-04-22 | 2018-10-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor XIa inhibitors |
-
2016
- 2016-09-19 AU AU2016328303A patent/AU2016328303B2/en active Active
- 2016-09-19 RU RU2018114463A patent/RU2720811C2/ru active
- 2016-09-19 US US15/761,742 patent/US10953029B2/en active Active
- 2016-09-19 CN CN201680064121.XA patent/CN108289931B/zh active Active
- 2016-09-19 CA CA2998646A patent/CA2998646C/en active Active
- 2016-09-19 JP JP2018515125A patent/JP6768796B2/ja active Active
- 2016-09-19 WO PCT/US2016/052409 patent/WO2017053216A2/en not_active Ceased
- 2016-09-19 EP EP16849385.6A patent/EP3352781B1/en active Active
- 2016-09-19 MX MX2018003212A patent/MX391226B/es unknown
- 2016-09-19 KR KR1020187010904A patent/KR102185996B1/ko active Active
-
2021
- 2021-02-03 US US17/166,512 patent/US20210154221A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX391226B (es) | 2025-03-21 |
| JP6768796B2 (ja) | 2020-10-14 |
| CA2998646A1 (en) | 2017-03-30 |
| WO2017053216A3 (en) | 2017-05-18 |
| RU2720811C2 (ru) | 2020-05-13 |
| CA2998646C (en) | 2021-05-18 |
| KR102185996B1 (ko) | 2020-12-02 |
| WO2017053216A2 (en) | 2017-03-30 |
| AU2016328303B2 (en) | 2019-05-02 |
| MX2018003212A (es) | 2018-07-06 |
| AU2016328303A1 (en) | 2018-03-22 |
| JP2018532726A (ja) | 2018-11-08 |
| RU2018114463A3 (ru) | 2019-10-23 |
| US20190022115A1 (en) | 2019-01-24 |
| EP3352781A4 (en) | 2019-06-12 |
| CN108289931B (zh) | 2022-10-11 |
| EP3352781A2 (en) | 2018-08-01 |
| US10953029B2 (en) | 2021-03-23 |
| CN108289931A (zh) | 2018-07-17 |
| KR20180052758A (ko) | 2018-05-18 |
| EP3352781B1 (en) | 2020-12-16 |
| US20210154221A1 (en) | 2021-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018114463A (ru) | 4'-замещенные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и их получение | |
| KR102456417B1 (ko) | Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 | |
| BRPI1012781A8 (pt) | N-[(2'r)-2'-deóxi-2'-fluor-2'-metil-p-fenil-5'-uridil]-l-alanina 1-metiletil éster e processo para sua produção | |
| EP4028020A1 (en) | Antiviral prodrugs and formulations thereof | |
| RU2019118390A (ru) | Производное пиразоло-гетероарила, способ его получения и медицинское применение | |
| JP2017508789A5 (ru) | ||
| JP2017518959A5 (ru) | ||
| CY1119015T1 (el) | 4'-αζιδο-3'φθορο υποκατεστημενα νουκλεοζιδιου παραγωγα ως αναστολεις αντιγραφης hcv rna | |
| JP2016523906A5 (ru) | ||
| JP2015227339A5 (ru) | ||
| JP2016515128A5 (ru) | ||
| JP2011507872A5 (ru) | ||
| MY167881A (en) | Process for preparing antiviral compounds | |
| JP2015051983A5 (ru) | ||
| RU2017145357A (ru) | Пролекарство на основе фосфамида монобензилового сложного эфира тенофовира, способ его получения и применение | |
| JP2017536416A5 (ru) | ||
| BR112014028692A2 (pt) | processo para a preparação de compostos de 2-deoxi-2- fluoro-2-metil-d-ribofuranosil nucleosídeo | |
| RU2017131355A (ru) | Способ получения ибрутиниба | |
| RU2014132159A (ru) | Соединения 2-арилбензофуран-7-формамида, способ их получения и применение | |
| RU2020108580A (ru) | Лекарственное соединение и способы его очистки | |
| RU2013137751A (ru) | Способ получения гиразы и ингибиторов топоизомеразы | |
| JP2017523224A (ja) | ネプラノシンａの１’，６’−異性体の鏡像体 | |
| RU2016141122A (ru) | Способ синтеза клофарабина | |
| MY169288A (en) | Process for preparing an antiviral compound | |
| WO2015191526A3 (en) | Antiviral compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210917 |