RU2018107879A

RU2018107879A - Пиридины и их применение в лечении рака

Info

Publication number: RU2018107879A
Application number: RU2018107879A
Authority: RU
Inventors: Элиас Сет Йенё АРНЕР; Уильям Честер СТАФФОРД; Натан Патрик КУССЭН; Дайэн Карен ЛЮСИ; Дэвид Джозеф МЭЛОУНИ; Антон СИМЕОНОВ; Аджит ДЖАДХАВ; Томас С. ДЕКСИМЕР
Original assignee: Элиас Сет Йенё АРНЕР; Те Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Те Секретари, Департмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисез
Priority date: 2015-08-07
Filing date: 2016-08-05
Publication date: 2019-09-09
Also published as: RU2730505C2; KR102180934B1; AU2016306276A1; RU2018107879A3; US20200087260A1; CN108026044A; AU2016306276B2; EP3331858A1; KR20180035904A; CA2995077C; JP6636153B2; MA42915A; MX2018001576A; WO2017027359A1; JP2018525443A; WO2017027359A8; CA2995077A1; GB201514021D0; US10899710B2; MX391999B

Claims

1. Соединение формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

L представляет собой -S(O)₂-;

n равно от 0 до 5;

R¹, R² и R³ каждая независимо представляет собой H, галоген, R^a1, -CN, -A^a1-C(Q^a1)R^b1, -A^b1-C(Q^b1)N(R^c1)R^d1, -A^c1-C(Q^c1)OR^e1, -A^d1-S(O)_pR^f1, -A^e1-S(O)_pN(R^g1)R^h1, -A^f1-S(O)_pORⁱ¹, -N₃, -N(R^j1)R^k1, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l1 или -SR^m1;

каждая из A^a1 до A^f1 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^p1)- или -O-;

каждая группа от Q^a1 до Q^c1 независимо представляет собой =O, =S, =NRⁿ¹ или =N(OR^o1);

каждая R^a1 и R^f1 независимо представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одной или более, группами, независимо выбранными из G^1a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более, группами, независимо выбранными из G^1b;

каждая R^p1 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

каждая R^b1, R^c1, R^d1, R^e1, R^g1, R^h1, Rⁱ¹, R^j1, R^k1, R^l1, R^m1, Rⁿ¹ и R^o1 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более, группами, независимо выбранными из G^1a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1b; или

любые R^c1 и R^d1, R^g1 и R^h1 и/или R^j1 и R^k1 соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более, группами, независимо выбранными из галогена, C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и = O;

каждая R⁴независимо представляет собой галоген, R^a2, -CN, -A^a2-C(Q^a2)R^b2, -A^b2-C(Q^b2)N(R^c2)R^d2, -A^c2-C(Q^c2)OR^e2, -A^d2-S(O)_qR^f2, -A^e2-S(O)_qN(R^g2)R^h2, -A^f2-S(O)_qORⁱ², -N₃, -N(R^j2)R^k2, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l2 или -SR^m2;

каждая группа от Q^a2 до Q^c2 независимо представляет собой =O, =S, =NRⁿ² или =N(OR^o2);

каждая из A^a2 до A^f2 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^p2)- или -O-;

каждая R^a2 и R^f2 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более, группами, независимо выбранными из G^2a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2b;

каждая R^p2 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

каждая R^b2, R^c2, R^d2, R^e2, R^g2, R^h2, Rⁱ², R^j2, R^k2, R^l2, R^m2, Rⁿ² и R^o2 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более, группами, независимо выбранными из G^2a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2b; или

любые две R^c2и R^d2, R^g2 и R^h2 и/или R^j2 и R^k2 соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более, группами, независимо выбранными из галогена С_1-3алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и = O;

каждая G^1a, G^1b, G^2a и G^2b независимо представляет собой галоген, -CN, -N(R^a3)R^b3, -OR^c3, -SR^d3 или =O;

каждая R^a3, R^b3, R^c3 и R^d3 независимо представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

или R^a3 и R^b3 соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, причем это кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, и которое необязательно замещено одной или более, группами, независимо выбранными из фтора, C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, и = O; а также

каждый p и q равны 1 или 2;

при условии, что соединение формулы I не является соединением, выбранным из перечня, состоящего из соединений:

(1) 6-метокси-3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин;

(2) 6-метокси-3-нитро-2-тозилпиридин;

(3) 5-метил-3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин;

(4) 3-нитро-2-тозилпиридин;

(5) 2-((4-хлорфенил) сульфонил)-6-метокси-3-нитропиридин;

(6) 3-нитро-2-(фенилсульфонил)пиридин;

(7) 2-метил-3,5-динитро-6-(фенилсульфонил) пиридин; а также

(8) N-(2 -((5-хлор-3-нитропиридин-2-ил) сульфонил)фенил)ацетамид.

2. Соединение по п. 1, где каждый R⁴ независимо представляет собой галоген, -N(R^j2)R^k2, -OR^l2 или R^a2.

3. Соединение по п. 1 или 2, где каждый R¹, R² и R³ независимо, представляет собой H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 или -SR^m1.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где каждый R^a2 независимо представляет собой C_1-6 алкил (например, метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора, и каждый R^j2, R^k2 и R^l2 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где n равно 0 или 1.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где n равно по меньшей мере 1 и одна R⁴ группа присутствует в 4-положении.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где каждый R⁴ независимо представляет собой галоген или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где каждый R^a1, R^j1, R^k1, R^l1 и R^m1 независимо представляют собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R¹, R²и R³, каждый независимо, представляет собой H, галоген, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, где:

R² и R³ представляют собой Н; и/или

R¹ представляет собой H, хлор, -N(C_1-6 алкил)C_1-6 алкил или-OC_1-6 алкил, при этом последние две группы необязательно замещены одним или более атомами фтора.

12. Соединение по любому из пп. 1-10, где:

R² и R³ представляют собой Н; и/или

R¹ представляет собой H или -OC_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора.

13. Соединение по любому из пп. 1-12, но без ограничения, что соединение не является соединением, выбранным из группы, состоящей из соединений (2) - (8), для применения в качестве фармацевтического средства.

14. Соединение по любому из пп. 1-12, но без ограничения, для применения при лечении рака.

15. Применение соединения по любому из пп. 1-12, но без ограничения, для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

16. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, имеющему для этого показания, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-12, но без ограничения.

17. Соединение для применения, применение или способ по пп. 14-16, где рак выбирают из группы, состоящей из:

раковых опухолей мягких тканей, таких как саркома, миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома;

раковых опухолей легких, таких как бронхогенная карцинома, альвеолярная или бронхиолярная карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома;

раковых опухолей желудочно-кишечного тракта, таких как раковые опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, тонкого кишечника, толстого кишечника;

раковых опухолей мочеполовой системы, таких как рак почек, мочевого пузыря и уретры, предстательной железы, яичка;

раковых опухолей печени, таких как гепатома, холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома;

раковых опухолей костной ткани, таких как остеогенная саркома, фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома, множественная миелома, гигантоклеточная опухоль, хордома, остеохондрома, доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли;

раковых опухолей головы и/или нервной системы, таких как рак черепа, мозговых оболочек, головного мозга, спинного мозга;

гинекологических раковых опухолей, таких как рак матки, шейки матки, яичников, рак вульвы, влагалища, фаллопиевых труб;

гематологических раковых опухолей, таких как рак крови и костного мозга, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома;

раковых опухолей кожи, таких как злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, родимые пятна, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды; нейрофиброматоз и рак надпочечников; и

нейробластомы.

18. Соединение для применения, применение или способ по пп. 14-17, где рак представляет собой солидный рак.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-12, но без ограничения, что соединение не является соединением, выбранным из группы, состоящей из соединений (2) - (8), и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.

20. Комбинированный препарат, содержащий:

- соединение по любому из пп. 1-12, но без ограничения; и

- один или более других терапевтических агентов, которые пригодны для лечения рака,

при этом каждый из компонентов (А) и (В) вводят в состав смеси, необязательно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей или носителей.

21. Набор компонентов, содержащий:

(а) фармацевтическую композицию по п. 19, но также без ограничения, что соединение не является соединением, выбранным из группы, состоящей из соединения (1); и

(b) один или более других терапевтических агентов, которые являются пригодными для лечения рака, необязательно в смеси с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей или носителей,

при этом каждый из компонентов (а) и (b) представлены в форме, пригодной для введения в сочетании друг с другом.

22. Способ получения соединения по любому из пп. 1-12, который включает:

(i) реакцию соединения формулы IIA

(IIA)

где R¹, R² и R³, являются такими, как определено по любому из пп. 1-11, и LG¹ представляет собой подходящую уходящую группу, с соединением формулы IIIA

(IIIA)

где R⁴ и n являются такими, как определено по любому из пп. 1-11, и M представляет собой ион щелочного металла,

в присутствии подходящей кислоты и в присутствии подходящего растворителя и, необязательно, в присутствии подходящего катализатора межфазного переноса;

(ii) реакцию соединения формулы IIB

(IIB)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено по любому из пп. 1-11, и М представляет собой ион щелочного металла с соединением формулы IIIB

(IIIB)

где R⁴ и n являются такими, как определено по любому из пп. 1-11, а LG¹ представляет собой подходящую уходящую группу в присутствии подходящей кислоты и в присутствии подходящего растворителя и, необязательно, в присутствии подходящего катализатора межфазного переноса;

(iii) реакцию соединения формулы IIA с соединением формулы IIIA в присутствии пригодного галогенида металла и в присутствии подходящего растворителя;

(iv) реакцию соединения формулы IIB с соединением формулы IIIB в присутствии подходящего галогенида металла и в присутствии подходящего растворителя; или

(v) реакцию соединения формулы IV

(IV)

где группы от R¹ до R⁴ и n являются такими, как определено в любом из пп. 1-11, с подходящим окислителем в присутствии подходящего растворителя;

(vi) реакцию соединения формулы V

(V)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено по любому из пп. 1-11, и LG³ представляет собой подходящую уходящую группу, с соединением формулы VI

(VI)

где R⁴ и n являются такими, как определено по любому из пп. 1-11, в присутствии подходящей кислоты Льюиса и в присутствии подходящего растворителя;

(vii) реакцию соединения формулы V с соединением формулы VI в присутствии подходящего катализатора и подходящего основания и в присутствии подходящего растворителя;

(viii) реакцию соединения формулы V с соединением формулы VII

(VII)

где R⁴ и n являются такими, как определено по любому из пп. 1-11, а LG⁴ представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии подходящей кислоты Льюиса и в присутствии подходящего растворителя;

(ix) реакцию соединения формулы IIB, как определено в любом из пп. 1-11, с (а) соединением формулы VI, имеющим по меньшей мере одну R⁴ группу или (b) соединением формулы VI, но имеющим группу, которая может быть преобразована в R⁴ группу, при этом R⁴ группа или группа, которая может быть преобразована в R⁴ группу, находится в орто-положении по отношению к основному заместителю H и представляет собой подходящую направляющую группу, в присутствии подходящего катализатора и/или окислителя и в присутствии подходящего растворителя, причем данная стадия может дополнительно включать преобразование группы, которая может быть преобразована в R⁴ группу до необходимой R⁴ группы, в условиях, известных специалистам в данной области техники.