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CN108026044A - 吡啶和其在癌症治疗中的用途 - Google Patents

吡啶和其在癌症治疗中的用途 Download PDF

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CN108026044A
CN108026044A CN201680046606.6A CN201680046606A CN108026044A CN 108026044 A CN108026044 A CN 108026044A CN 201680046606 A CN201680046606 A CN 201680046606A CN 108026044 A CN108026044 A CN 108026044A
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cancer
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CN201680046606.6A
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E·S·J·阿内尔
W·C·斯塔福德
N·P·库森
D·K·卢奇
D·J·马洛尼
A·西梅奥诺夫
A·贾达夫
T·S·德克斯海默
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US Department of Health and Human Services
Original Assignee
US Department of Health and Human Services
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Abstract

提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其中L、R1、R2、R3、R4和n具有说明书中所提供的含义，所述化合物适用于治疗癌症。

Description

吡啶和其在癌症治疗中的用途
相关申请
本申请要求2015年8月7日提交的英国专利申请第1514021.3号的优先权，其全部内容由此以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及新颖化合物和组合物以及其在癌症治疗中的用途。确切地说，本发明涉及新颖化合物、组合物，和用于通过特异性并且有力地抑制硫氧还蛋白还原酶并最小程度地抑制谷胱甘肽还原酶来治疗癌症的方法。
背景技术
在本说明书中对明显先前已出版文献的列举或论述未必应视为承认所述文献是目前先进技术的一部分或是公共常识。
尽管对致癌基因的作用有了深入理解，并且对新抗癌治疗剂和诊断研发已提高了癌症患者的预期寿命，但在医疗上仍然非常有必要寻找针对癌症如乳癌、头颈癌、黑素瘤、白血病以及结肠癌和肺癌的更有效和毒性更小的治疗剂。
众所周知，由于癌细胞的代谢改变并且复制驱动放大，因此反应性氧物种的过度产生是癌细胞的常见特征。通过同时上调稳固的抗氧化剂防御机制，癌细胞能够经受住其非天然高的反应性氧物种产生。
通过对多个细胞隔室和目标的靶向，放射线疗法和化学疗法方案与抗氧化剂防御机制竞争，进一步增加反应性氧物种水平并超出适合阈值。因此，癌细胞对其内源性反应性氧物种产生的敏感可以另外诱导癌细胞死亡。相比之下，正常细胞具有对抗氧化应激的预留能力。
考虑到这一点，已表明如果反应性氧物种水平会进一步增加，或针对反应性氧物种的细胞防御会有意受损，那么这些系统可以用来允许可能的治疗作用机制用于抗癌疗法(Luo,J.,Solimini,N.L.&Elledge,S.J.,《细胞(Cell)》,136,823(2009)；Trachootham,D.,Alexandre,J.&Huang,P.,《自然评论药物发现(Nat Rev Drug Discov)》,8,579(2009))。
增加对癌细胞氧化应激的耐受性可以通过活化人类和其它哺乳动物中的两种主要抗氧化剂系统-谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统-来发生。因此已提出将对谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统的伴随抑制作为抗癌活性的机制(Harris,I.S.等人,《癌细胞(Cancer Cell)》27,211(2015)；Mandal,P.K.等人,《癌症研究(Cancer Res)》,70,9505-9514(2010)；Fath,M.A.,Ahmad,I.M.,Smith,C.J.,Spence,J.&Spitz,D.R.,《临床癌症研究(Clin CancerRes.)》,17,6206(2011))。
胞质硫氧还蛋白还原酶是一种用于整个胞质硫氧还蛋白系统的关键酶，其继而负责信号传导事件和抗氧化剂活性的级联(Arnér,E.S.J.,《生物化学与生物物理学报(Biochim Biophys Acta)》,1790,495-526(2009))。各种癌症中胞质硫氧还蛋白还原酶的高表达水平与更严重的癌症表型、耐化学治疗药性和不良预后相关。
然而，由于为生存，普通非癌性细胞需要谷胱甘肽或硫氧还蛋白系统(Arnér,E.S.&Holmgren,A.,《欧洲生物化学杂志(Eur J Biochem)》,267,6102(2000)；Lillig,C.H.,Berndt,C.&Holmgren,A.,《生物化学与生物物理学报》,1780,1304(2008)；Prigge,J.R等人,《自由基生物学与医学(Free Radic Biol Med)》,52,803(2012))，因此在不触发主要非想要毒性的情况下，难以按治疗方式靶向这些抗氧化剂系统中的两个。
已表明用于抗癌治疗的若干化学治疗方案涉及抑制胞质硫氧还蛋白还原酶以及细胞中的其它组分(Becker,K.等人《欧洲生物化学杂志(Eur J Biochem.)》,267,6118(2000))。举例来说，作为放射敏化药物和硫氧还蛋白还原酶抑制剂出售的莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)还是强效的核糖核苷酸还原酶抑制剂(Hashemy,S.I.,Ungerstedt,J.S.,Zahedi Avval,F.&Holmgren,A.,《生物化学杂志(J Biol Chem)》,281,10691(2006))。强效的硫氧还蛋白还原酶抑制剂金诺芬(Auranofin)同时定位到线粒体并且损害线粒体(Cox,A.G.,Brown,K.K.,Arnér,E.S.&Hampton,M.B.,《生物化学药理学(Biochem Pharmacol)》,76,1097-1109(2008)；Krishnamurthy,D等人,《药物化学杂志(JMed Chem)》,51,4790(2008)；Rigobello,M.P.,Folda,A.,Baldoin,M.C.,Scutari,G.&Bindoli,A.,《自由基研究(Free Radic Res)》,39,687(2005))。
作为一种获得同时呈现受限制的毒性副作用的新有效抗癌治疗剂的手段，本创新涉及新颖化合物的研发的用法，所述新颖化合物特异性并且有力地靶向胞质硫氧还蛋白还原酶，而不靶向支持谷胱甘肽系统功能的密切相关的黄素蛋白谷胱甘肽还原酶。
确切地说，本发明人已意外地发现，新颖吡啶基砜化合物可以通过充当胞质硫氧还蛋白还原酶的强结合(并且在一些情况下，有效地不可逆的)抑制剂来高度选择性地抑制所述酶，而不显著抑制甘谷胱肽还原酶。
具体地说，通过有力地选择性抑制硫氧还蛋白还原酶而非谷胱甘肽还原酶，新颖吡啶基砜具有有效抵抗具有功能异常的氧化还原状态的癌症形式的潜能，而对正常细胞具有最小的一般毒性作用。这类抑制剂还可以是联合放射线疗法或其它化学治疗途径使用的合适的辅助疗法。基于这些出人意料的结果，本发明旨在提供用于癌症的新治疗剂。
如以下中所描述，某些芳基磺酰基-硝基吡啶已得到合成或宣称可商购但不具有其被赋予的用途：Maloney,K.等人,《有机化学通讯(Org Lett)》,,13,102-105(2011)；Trankle,W.等人,《有机工艺研究与开发(Org Proc Res Dev)》,11,913(2007)；El-Zahara,F等人.《质谱学快讯(Rapid Commun Mass Spec)》,11,316(1997)；Talik,Z.等人,PraceNaukowe Akademii Ekonomicznej imienia Oskara Langego we Wroclawiu 255,137(1984)；Maki,Y.等人,Gifu Yakka Daigaku Kiyo 15,31(1965)；Maki,Y.等人,YakugakuZasshi 85,429(1965)；Robison,M.等人,《美国化学学会杂志(J Am Chem Soc)》,81,743(1959)；Takahashi,T.等人,《化学与药学通报(Chem Pharm Bull)》,6,369(1958)。
如WO 2006/095205和WO 2006/059149所公布的国际专利申请描述某些芳基磺酰基-硝基吡啶，其被提出适用于治疗各种CNS相关病症。
如Lu,I.-L.等人,《药物化学杂志(J Med Chem)》,49,5154(2006)中所描述，发现芳基磺酰基-硝基吡啶具有针对严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)主要蛋白酶的适中抑制活性，并且用作虚拟药物筛选(virtual screen)的开始点。美国专利申请US2006/0019967提出这种化合物可以适用于抑制其它蛋白酶。
国际专利申请WO 2004/005323描述例如二(芳基磺酰基)硝基吡啶呈与某些多肽的复合物形式的用途，和所述组合调节EPO-R活性的用途。
国际专利申请WO 2010/138820提及各种N,N′-二芳基脲和N,N′-二芳基硫脲的制备，其被提出用以抑制翻译引发并且被陈述适用于治疗例如增生性病症。这个公开案还列举化学文库中所鉴别的许多化合物。
国际专利申请WO 2009/012283描述某些激酶调节剂和其在尤其癌症治疗中的用途。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的被硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 03/051366描述作为激酶抑制剂的某些吡啶和其在治疗癌症中的用途。然而，示范性吡啶均不携带硝基取代基并且均不通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基。
国际专利申请WO 2005/007621描述作为泛素接合酶抑制剂的某些化合物和其在治疗细胞增生性疾病中的用途。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 99/36391描述两种作为治疗剂的苯磺酰胺。其皆不含有具有硝基取代基的吡啶环。
国际专利申请WO 2005/121121描述作为葡萄糖代谢调节剂适用于治疗例如糖尿病和肥胖的某些化合物。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 2007/124546描述适用于治疗病毒感染的3-氰基-4,6-二芳基取代的吡啶。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 95/29897描述某些(H+/K+)ATP酶抑制剂和其在治疗病毒感染中的用途。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 98/54139描述一种用于制备吡啶的方法，所述吡啶通过磺酰基键联到例如未被取代的苯基。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 2013/119931、WO 99/010320、WO 99/018096和WO 99/017777描述某些化合物和其在治疗如癌症的病状中的用途。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 01/064642描述某些化合物和其在治疗凝血病症中的用途。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 2011/022440描述某些化合物和其用于治疗增生性病症的用途。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
美国专利申请US 2013/203738描述某些化合物和其用于治疗神经退行性疾病、包括成神经管细胞瘤的用途。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
中国专利申请CN 102206172描述某些抗病毒化合物。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 2012/025638描述适用于治疗激素相关疾病的化合物。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 03/068744描述为细胞因子产生抑制剂的化合物。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 2007/076875描述作用于血清素转运蛋白的化合物。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
国际专利申请WO 2006/083692描述适用于治疗HIV感染和HIV相关疾病的化合物。然而，示范性化合物均不含有通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的硝基取代的吡啶。
发明内容
现已发现，通过磺酰基部分键联到任选被取代的苯基的某些硝基取代的吡啶具有出人意料的特性，其致使这类化合物适用于治疗癌症。
本发明化合物
在本发明的第一方面中，提供一种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
L表示-S(O)2-；
n表示0到5；
R1、R2和R3各自独立地表示H、卤基、Ra1、-CN、-Aa1-C(Qa1)Rb1、-Ab1-C(Qb1)N(Rc1)Rd1、-Ac1-C(Qc1)ORe1、-Ad1-S(O)pRf1、-Ae1-S(O)pN(Rg1)Rh1、-Af1-S(O)pORi1、-N3、-N(Rj1)Rk1、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl1或-SRm1；
每个Aa1到Af1独立地表示单键、-N(Rp1)或-O-；
每个Qa1到Qc1独立地表示＝O、＝S、＝NRn1或＝N(ORo1)；
每个Ra1和Rf1独立地表示任选地被一个或多个独立地选自G1a的基团取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个独立地选自G1b的基团取代的杂环烷基；
每个Rp1独立地表示H或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
每个Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1和Ro1独立地表示H、任选地被一个或多个独立地选自G1a的基团取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个独立地选自G1b的基团取代的杂环烷基；或
Rc1和Rd1、Rg1和Rh1和/或Rj1和Rk1中的任一个键联在一起以连同其所连接的氮原子一起形成3到6元环，所述环任选地含有一个其它杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-3烷基和＝O；
每个R4独立地表示卤基、Ra2、-CN、-Aa2-C(Qa2)Rb2、-Ab2-C(Qb2)N(Rc2)Rd2、-Ac2-C(Qc2)ORe2、-Ad2-S(O)qRf2、-Ae2-S(O)qN(Rg2)Rh2、-Af2-S(O)qORi2、-N3、-N(Rj2)Rk2、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl2或-SRm2；
每个Qa2到Qc2独立地表示＝O、＝S、＝NRn2或＝N(ORo2)；
每个Aa2到Af2独立地表示单键、-N(Rp2)或-O-；
每个Ra2和Rf2独立地表示任选地被一个或多个独立地选自G2a的基团取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个独立地选自G2b的基团取代的杂环烷基；
每个Rp2独立地表示H或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
每个Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Ri2、Rj2、Rk2、Rl2、Rm2、Rn2和Ro2独立地表示H、任选地被一个或多个独立地选自G2a的基团取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个独立地选自G2b的基团取代的杂环烷基；或
任何两个Rc2和Rd2、Rg2和Rh2和/或Rj2和Rk2键联在一起以连同其所连接的氮原子一起形成3到6元环，所述环任选地含有一个其它杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基和＝O；
每个G1a、G1b、G2a和G2b独立地表示卤基、-CN、-N(Ra3)Rb3、-ORc3、-SRd3或＝O；
每个Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地表示H或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
或Ra3和Rb3键联在一起以连同其所连接的氮原子一起形成3到6元环，所述环任选地含有一个其它杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟、任选地被一个或多个氟取代的C1-3烷基和＝O；并且
每个p和q独立地表示1或2，
所述化合物在本文中可以被称作本发明化合物。
技术人员将理解，本文中对本发明化合物的提及将包括对其所有实施例和特定形式的提及。
除非另外指示，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这类盐可以通过常规手段形成，例如通过任选地在溶剂中或在盐不溶的介质中使本发明化合物的游离酸或游离碱形式与适当酸或碱的一种或多种等效物反应，随后使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成。盐还可以通过例如使用合适的离子交换树脂、用另一抗衡离子交换呈盐形式的本发明化合物的抗衡离子来制备。
可以提及的特定酸加成盐包括羧酸盐(例如，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐、葵酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、杏仁酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、o-乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、烟碱酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤化盐(例如，氯化盐、溴化盐或碘化盐)、磺酸盐(例如，苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、溴苯磺酸盐或氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、羟基乙烷磺酸盐、1-萘-磺酸盐或2-萘-磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。
可以提及的特定碱加成盐包括用以下形成的盐：碱金属(如Na和K盐)、碱土金属(如Mg和Ca盐)、有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺和赖氨酸)和无机碱(如氢氧化氨和氢氧化铝)。更确切地说，可以提及的碱加成盐包括Mg、Ca和最特别地K和Na盐。
为免生疑问，本发明化合物可以按固体形式存在，并且因此本发明的范围包括其所有非晶形、结晶和部分结晶形式，并且也可以按油形式存在。本发明化合物按结晶和部分结晶形式存在时，这类形式可以包括溶剂合物，其包括于本发明的范围中。本发明化合物也可以按溶液形式存在。
本发明化合物可以含有双键并且因此可以围绕每个单独双键按E(异侧)和Z(同侧)几何异构体形式存在。所有这类异构体和其混合物包括于本发明的范围内。
本发明化合物也可以展现互变异构。所有互变异构形式和其混合物包括于本发明的范围内。
本发明化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子并且因此可以展现光学和/或非对映异构。非对映异构体可以使用常规技术例如色谱或分级结晶来分离。各种立体异构体可以通过使用常规技术例如分级结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋或其它混合物来分离。替代地，所期望的光学异构体可以通过以下来制得：通过在将不引起外消旋化或差向异构化的条件下使适当的光学活性起始物质反应(即‘手性池’法)；通过使适当的起始物质与随后可以在合适阶段下去除的‘手性助剂’反应；通过衍生化(即解析，包括动态解析)，例如用纯手性酸衍生化，随后通过常规手段如色谱来分离非对映异构体衍生物；或通过在技术人员已知的条件下与适当的手性试剂或手性催化剂反应。所有立体异构体和其混合物包括于本发明的范围内。
如本文所使用，对卤基和/或卤素的提及将独立地指氟、氯、溴和碘(例如，氟和氯)。
除非另外规定，否则本文所定义的C1-z烷基(其中z是范围的上限)可以是直链的，或当存在足够数目(即按需要最小值是二或三)的碳原子时是分支链的和/或环状的(如此形成C3-z环烷基)。当存在足够数目(即最小值是四)的碳原子时，这类基团还可以是部分环状的。可以提及的部分环状烷基包括环丙基甲基和环己基乙基。当存在足够数目的碳原子时，这类基团还可以是多环(例如，双环或三环)或螺环的。这类烷基还可以是饱和的，或当存在足够数目(即最小值是二)的碳原子时是不饱和的(形成例如C2-z烯基或C2-z炔基)。
除非另外规定，否则本文所定义的C1-z亚烷基(其中z是范围的上限)可以(以与C1-z烷基的定义类似的方式)是直链的，或当存在足够数目(即按需要最小值是二或三)的碳原子时是分支链的和/或环状的(如此形成C3-t亚环烷基)。当存在足够数目(即最小值是四)的碳原子时，这类基团还可以是部分环状的。当存在足够数目的碳原子时，这类基团还可以是多环(例如，双环或三环)或螺环的。这类亚烷基还可以是饱和的，或当存在足够数目(即最小值是二)的碳原子时是不饱和的(形成例如C2-z亚烯基或C2-z亚炔基)。可以提及的特定亚烷基包括是直链或环状并且是饱和的那些亚烷基。
如本文所使用，术语杂环烷基可指非芳香族单环和双环杂环烷基(所述基团可以进一步经过桥连)，其中环系统中的至少一个(例如，一个到四个)原子不为碳(即杂原子)，并且其中环系统中的原子总数在三与十二之间(例如，在五与十之间，并且最优选地在三与八之间，例如5或6元杂环烷基)。此外，这类杂环烷基可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键和/或三键，形成例如C2-z(例如，C4-z)杂环烯基(其中z是范围的上限)或C7-z杂环炔基。可以提及的C2-z杂环烷基包括7-氮杂双环-[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.2.1]-辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、吖丙啶基、氮杂环丁基、2,3-二氢异噻唑基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1,3-二氧戊环基)、二氧杂环己烷基(包括1,3-二氧杂环己烷基和1,4-二氧杂环己烷基)、二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)、二硫杂环戊烷基(包括1,3-二硫杂环戊烷基)、咪唑啶基、咪唑啉基、异噻唑啶基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂双环[3.2.1]-辛基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啶基、吡咯烷酮基、吡咯啶基、吡咯啉基、奎宁环基、环砜丁烷基、3-环砜丁烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、四氢硫吡喃基、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1,3,5-三噻烷基)、托烷基等。适当时，杂环烷基上的取代基可以位于包括杂原子的环系统中的任何原子上。此外，在取代基是另一环状化合物的情况下，环状化合物可以通过杂环烷基上的单个原子连接，形成所谓的“螺”-化合物。杂环烷基的连接点可以经由包括(适当时)另一杂原子(如氮原子)的环系统中的任何原子，或可以作为环系统的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基还可以呈N-或S-氧化形式。
当在本文中提及时，在每次出现时，可以提及的特定杂环烷基包括3到8元杂环烷基(例如，4到6元杂环烷基)。
如本文可以使用，术语芳基包括对C6-14(例如，C6-10)芳香族基团的提及。这类基团可以是单环或双环的，并且当是双环的时，是完全或部分芳香族的。可以提及的C6-10芳基包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、二氢茚基等(例如，苯基、萘基等，如苯基)。为免生疑问，芳基上的取代基的连接点可以经由环系统的任何碳原子。
如本文可以使用，术语杂芳基(或杂芳香族)包括对5到14(例如，5到10)元含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的杂芳香族基的提及。这类杂芳基可以包含一个、两个或三个环，其至少一个是芳香族的。适当时，杂芳基/杂芳香族基上的取代基可以位于包括杂原子的环系统中的任何原子上。杂芳基/杂芳香族基的连接点可以经由包括(适当时)杂原子的环系统中的任何原子。双环杂芳基/杂芳香族基可以包含稠合到一个或多个其它芳香族或非芳香族杂环的苯环，在所述例子中，多环杂芳基/杂芳香族基的连接点可以经由包括苯环或杂芳基/杂芳香族或杂环烷基环的任何环。可以提及的杂芳基/杂芳香族基的实例包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、恶二唑基、噻二唑基、噻唑基、恶唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并噻吩基、嘧啶基、呋喃并吡啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吲唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基和嘌呤基。杂芳基/杂芳香族基的氧化物还包涵在本发明的范围内(例如，N-氧化物)。如上所陈述，杂芳基包括多环(例如，双环)基团，其中一个环是芳香族的(并且另一个环可以是或可以不是芳香族的)。因此，可以提及的其它杂芳基包括例如苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[d]异噻唑、3,4-二氢苯并[1,4]恶嗪基、二氢苯并噻吩基、吲哚啉基、5H,6H,7H-吡咯并[1,2-b]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、硫代苯并二氢吡喃基(thiochromanyl)等。
为免生疑问，如本文所使用，对杂原子的提及将采用如所属领域的技术人员所理解的其普通含义。可以提及的特定杂原子包括磷、硒、碲、硅、硼、氧、氮和硫(例如，氧、氮和硫)。
为免生疑问，对多环(例如，双环)基团(例如，当在杂环烷基的情形下采用时)的提及将指需要多于两次断裂来将这类环转成直链的环系统，其中这类断裂的最小数目对应于所定义环的数目(例如，术语双环可以指示将最少需要两次断裂以将环转成直链)。为免生疑问，术语双环(例如，当在杂环烷基的情形下采用时)可以指双环系统的第二个环形成于第一个环的两个邻近原子之间的基团，并且也可以指两个非邻近的原子通过亚烷基或亚杂烷基链(按需要)键联的基团，后面的基团可以被称作桥连的。
为免生疑问，当芳基或杂芳基被经由双键的基团如＝O取代时，应理解，芳基或杂芳基是部分芳香族的，即芳基或杂芳基由至少一个环不是芳香族的至少两个环组成。
本发明还包涵同位素标记的本发明化合物，其与本文所叙述的那些化合物一致，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中所通常发现的原子质量或质量数(或自然界中所发现的最丰富的一个)不同的原子质量或质量数的原子置换。如本文所指定，任何特定原子或元素的所有同位素涵盖在本发明化合物的范围内。因此，本发明化合物还包括氘化化合物，即其中一个或多个氢原子被氢同位素氘置换。
为免生疑问，在本发明化合物中的两个或更多个取代基的一致性可以相同情况下，对应取代基的实际一致性不以任何方式相互依赖。举例来说，在存在两个或更多个R4基团的情况下，那些R4基团可以相同或不同。类似地，存在两个或更多个R4基团并且各自表示Ra2时，相关Ra2可以相同或不同。同样，当存在多于一个Ra1并且各自独立地表示被一个或多个G1a基团取代的C1-6烷基时，每个G1a的一致性决不相互依赖。
为免生疑问，当本文中采用术语如“Aa1到Af1”时，这将被技术人员理解为意味着Aa1、Ab1、Ac1、Ad1、Ae1和Af1(包含端点)。除非另外陈述，否则相同推理将适用于本文所使用的其它这类术语。
技术人员将了解，为本发明主题的本发明化合物包括稳定的化合物。也就是说，本发明化合物包括在纯度的适用程度上足够稳固以经受住分离(例如从反应混合物中分离)的那些化合物。
在不脱离本发明的公开内容下，本文提及的本发明的所有实施例和特定特征可以单独或与本文提及的任何其它实施例和/或特定特征组合采用(因此如本文所公开，描述更多特定实施例和特定特征)。
在本发明的第一方面的一个特定实施例中，式I化合物不是选自由以下化合物组成的列表的化合物：
(1)6-甲氧基-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶。
在本发明的第一方面的一个更特定实施例中，式I化合物不是选自由以下化合物组成的列表的化合物：
(1)6-甲氧基-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶；
(2)6-甲氧基-3-硝基-2-甲苯磺酰基吡啶；
(3)5-甲基-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶；
(4)3-硝基-2-甲苯磺酰基吡啶；
(5)2-((4-氯苯基)磺酰基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶；
(6)3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶；
(7)2-甲基-3,5-二硝基-6-(苯基磺酰基)吡啶；和
(8)N-(2-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)磺酰基)苯基)乙酰胺。
可以提及的特定的式I化合物(即本发明化合物)包括n表示0或1的那些化合物。举例来说，可以提及的特定的本发明化合物包括n表示0的那些化合物。
可以提及的更特定的式I化合物包括每个R4独立地表示卤基(如氯)、-N(Rj2)Rk2、-ORl2或Ra2的那些化合物。
可以提及的更特定的式I化合物包括那些化合物，其中：
n表示0或1；
每个R4(即存在时)独立地表示卤基(如氯)、-N(Rj2)Rk2、-ORl2或Ra2；
每个Ra2独立地表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
并且
每个Rj2、Rk2和Rl2独立地表示H或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基。
可以提及的更特定的式I化合物包括那些化合物，其中：
n表示1或0；并且
R4表示卤基(例如，氯)或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，-CH3)。
可以提及的又更特定的式I化合物包括那些化合物，其中：
n表示1或0；并且
R4表示卤基(例如，氯)、任选地被一个或多个氟取代的-OC1-6烷基(例如，-OCH3)，或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，-CH3)。
举例来说，可以提及的特定的式I化合物包括那些化合物，其中：
n表示1；并且
R4表示卤基(例如，氯)或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，-CH3)。
可以提及的特定的式I化合物包括n表示1到5并且所存在的R4基团中的一个处于4-位(即相对于L取代基的对位)的那些化合物。技术人员将理解，在这类情况下，可以将式I化合物描绘为在4-位具有一个R4，其中其余的R4基团描绘为--(R4)n，其中n表示0到4(或替代地，表示为--(R4x)nx，其中nx表示0到4)。
可以提及的更特定的式I化合物包括n表示1并且R4基团存在于4-位(即相对于L取代基的对位)的那些化合物。
在一个特定实施例中，式I化合物是式Ia化合物
其中
L、R1、R2和R3和针对式I化合物(包括其所有特定特征和实施例)所定义；并且
R5到R8中的每一个独立地表示H或如针对式I化合物(包括其所有特定特征和实施例)所定义的R4基团。
为免生疑问，在式I化合物是式Ia化合物时，本发明化合物包括式Ia化合物的药学上可接受的盐。
在一个更特定实施例中，R5、R6、R8和R9中的每一个表示H并且R7表示H或如针对式I化合物(包括其所有特定特征和实施例)所定义的R4。
在一个又更特定的实施例中，R5、R6、R8和R9中的每一个表示H并且R7表示H或R4，其中R4表示卤基(例如，氯)或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，-CH3)。
在另一更特定实施例中，R5、R6、R8和R9中的每一个表示H并且R7表示H或R4，其中R4表示卤基(例如，氯)、任选地被一个或多个氟取代的-OC1-6烷基(例如，-OCH3)，或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，-CH3)。
可以提及的特定的式I和Ia的化合物(即本发明化合物)包括每个R1、R2和R3各自独立地表示H、卤基、Ra1、-N(Rj1)Rk1或-ORl1的那些化合物。
可以提及的更特定的式I和Ia的化合物(即本发明化合物)包括那些化合物，其中：
每个R1、R2和R3各自独立地表示H、卤基、Ra1、-N(Rj1)Rk1、-ORl1或-SRm1(例如，H、卤基、Ra1、-N(Rj1)Rk1或-ORl1)；并且
每个Ra1、Rj1、Rk1、Rl1和Rm1独立地表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
在可以提及的特定实施例中，仅Rc1和Rd1和/或Rg1和Rh1可以替代地以本文所描述的方式键联在一起。
在可以提及的更特定实施例中，作为R1a上的取代基存在的G1a基团可以不表示：
(i)-NRa3(Rb3)，尤其其中Ra3和Rb3以本文所描述的方式键联；或
(ii)-ORc3，尤其其中Rc3表示环烷基。
在可以提及的更特定实施例中，作为R1a上的取代基存在的G1a基团(在这类情况下其可以替代地称作G1ax基团)可以表示卤基、-CN、-SRd3或＝O。
举例来说，可以提及的式I和Ia的化合物(即本发明化合物)包括那些化合物，其中：
每个R1、R2和R3各自独立地表示H或-ORl1；并且
每个Rl1独立地表示甲基、二氟甲基、三氟甲基或任选地被一个或多个氟取代的C2-6烷基。
此外，可以提及的式I和Ia的化合物(即本发明化合物)包括那些化合物，其中：
每个R1、R2和R3各自独立地表示H、卤基(例如，氯)、-N(Rj1)Rk1或-ORl1。
确切地说，可以提及的式I和Ia的化合物(即本发明化合物)包括那些化合物，其中：
每个R1、R2和R3各自独立地表示H、卤基(例如，氯)、-N(Rj1)Rk1或-ORl1；
每个Rl1独立地表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基，如甲基、二氟甲基、三氟甲基；或任选地被一个或多个氟取代的C2-6烷基；并且
每个Rj1和Rk1独立地表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基，如甲基。
可以提及的又更特定的式I和Ia的化合物(即本发明化合物)包括那些化合物，其中：
每个R1、R2和R3各自独立地表示H或-ORl1；并且
每个Rl1独立地表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
可以提及的特定的式I和Ia的化合物包括那些化合物，其中：
R1、R2和R3中的每一个表示H；或
R1、R2和R3中的至少一个(例如，一个)(例如，R1)表示不为H的基团(例如，-ORl1，如Rl1表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，甲基)的-ORl1)，并且R1、R2和R3中的其余部分表示H。
举例来说，可以提及的式I和Ia的化合物包括那些化合物，其中：
R1、R2和R3中的每一个表示H；或
R1、R2和R3中的至少一个(例如，一个)(例如，R1)表示任选地被一个或多个氟取代的-OC1-6烷基(例如，-OCH3)，并且R1、R2和R3中的其余部分表示H。
因此，在一个特定实施例中，提供一种式I或Ia的化合物，其中：
R2和R3表示H；和/或
R1表示H、卤基、Ra1、-N(Rj1)Rk1、-ORl1或-SRm1(例如，H、卤基、Ra1、-N(Rj1)Rk1或-ORl1)。
在一个更特定实施例中，提供一种式I或Ia的化合物，其中：
R2和R3表示H；和/或
R1表示H、卤基、Ra1、-N(Rj1)Rk1、-ORl1或-SRm1(例如，H、卤基、Ra1、-N(Rj1)Rk1或-ORl1)，并且
每个Ra1、Rj1、Rk1、Rl1和Rm1独立地表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
在一个又更特定实施例中，提供一种式I或Ia的化合物，其中：
R2和R3表示H；和/或
R1表示H或任选地被一个或多个氟取代的-OC1-6烷基(例如，-OCH3)。
在另一实施例中，提供一种式I或Ia的化合物，其中：
R2和R3表示H；和/或
R1表示H、卤基(例如，氯)、任选地被一个或多个氟取代的-NC1-6烷基(C1-6烷基)(例如，-NCH3(CH3)，或任选地被一个或多个氟取代的-OC1-6烷基(例如，-OCH3)。
如本文中上文所指示，如本文所描述的特定特征和实施例可以在不脱离本发明的教示下组合。
举例来说，在本发明的一个特定实施例中，提供一种式I化合物，其中：
每个R4独立地表示卤基(如氯)、-N(Rj2)Rk2、-ORl2或Ra2；并且
每个R1、R2和R3各自独立地表示H、卤基、Ra1、-N(Rj1)Rk1、-ORl1或-SRm1；
类似地，在本发明的一个特定实施例中，提供一种式I化合物，其中：
n表示1或0；
R4表示卤基(例如，氯)或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，-CH3)；
每个R1、R2和R3各自独立地表示H或-ORl1；并且
每个Rl1独立地表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
可以提及的特定的本发明化合物(包括式I和Ia的化合物以及其所有实施例和特定形式)包括如本文所提供的实例化合物或其药学上可接受的盐。
在指示一实例化合物已以特定盐形式获得时，技术人员将理解，可以提及的特定的本发明化合物包括所述化合物的游离碱或游离酸(按需要)，并且反之亦然。此外，指示一实例化合物已以特定盐形式获得时，可以提及的特定的本发明化合物包括所述化合物的其它(即不同)药学上可接受的盐。
因此，为免生疑问，可以提及的特定的本发明化合物包括：
2-((4-氯苯基)磺酰基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶；
3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶；
2-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-硝基吡啶；
6-甲氧基-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶；和
2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-硝基吡啶，
和其药学上可接受的盐。
可以提及的更特定的本发明化合物包括：
2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-硝基吡啶，
和其药学上可接受的盐。
组合物和医疗用途
如上文所论述，本发明化合物并且因此包含其的组合物和试剂盒适用作医药。
根据本发明的第二方面，提供一种如上文所定义的本发明化合物(即在本发明的第一方面中，包括其中的所有实施例和特定特征)以用作医药。此外，提供一种如上文所定义的本发明化合物以用于药品中。
在本发明的第二方面的一个特定实施例中，式I化合物不是选自由以下组成的列表的化合物：
(a)6-甲氧基-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶。
如本文所指示，本发明化合物可以尤其用于治疗癌症。
因此，在本发明的第三方面中，提供一种如上文所定义的本发明化合物(即在本发明的第一方面中，包括其中的所有实施例和特定特征)以用于治疗癌症。
在本发明的一替代性第三方面中，提供如上文所定义的本发明化合物的用途，其用于制造供治疗癌症用的药物。
在本发明的另一替代性第三方面中，提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的患者给予治疗有效量的本发明化合物。
技术人员将理解，对特定病状的治疗(或类似地对治疗所述病状)的提及采用其在药品领域中的普通含义。确切地说，术语可以指降低与病状相关的一种或多种临床症状的严重性。举例来说，在癌症的情况下，术语可以指降低所存在的癌细胞的量(例如，在形成硬瘤的癌症的情况下，由肿瘤体积的减小来指示)。
如本文所使用，对患者的提及将指正被治疗的活体，包括哺乳动物(例如，人类)患者。
如本文所使用，术语有效量将指对所治疗患者赋予治疗作用的化合物的量。作用可以是客观的(即可通过某一测试或标记测量)或主观的(即个体给出作用的指示和/或感觉到有作用)。
尽管本发明化合物因而可以拥有药理学活性，但可以存在或制备本发明化合物的某些药学上可接受的(例如，“受保护的”)衍生物，其可以不拥有这类活性，但可以在肠胃外或口服给药并且其后在身体中代谢以形成本发明化合物。因此，将这类化合物(其可以拥有一些药理学活性，前提是这类活性明显地低于其代谢成的活性化合物的活性)描述为本发明化合物的“前药”。
如本文所使用，对前药的提及将包括在经肠或肠胃外给药(例如，口服或肠胃外给药)后，在预定时间内以可实验检测的量形成本发明化合物的化合物。本发明化合物的所有前药包括于本发明的范围内。
此外，本发明的某些化合物因而可以不拥有或拥有最小的药理学活性，但可以在肠胃外或口服给药，并且其后在身体中代谢以形成因而拥有药理学活性的本发明化合物。也可以将这类化合物(其还包括如下化合物：可以拥有一些药理学活性、但活性明显地低于其代谢成的本发明活性化合物的活性)描述为“前药”。
因此，本发明化合物是适用的，因为其拥有药理学活性，和/或在口服或肠胃外给药后在身体中代谢以形成拥有药理学活性的化合物。
如本文所指示，本发明化合物可以适用于治疗癌症(即特定癌症)。
可以提及的特定癌症包括选自包含以下的组的那些癌症：
软组织癌，如肉瘤(例如，血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
肺癌，如支气管癌(例如，鳞状细胞癌、未分化型小细胞癌、未分化型大细胞癌、腺癌)、肺泡(或细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤(chondromatoushamartoma)、间皮瘤，包括非小细胞肺癌；
胃肠癌：如食道癌(例如，鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(例如，癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏癌(例如，导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(例如，腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(例如，腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
泌尿生殖道癌，如肾癌(例如，腺癌、维尔姆斯氏肿瘤(Wilm's tumor)(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(例如，鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(例如，腺癌、肉瘤)、睾丸癌(例如，精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质性细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
肝癌，如肝瘤(例如，肝细胞癌)、肝胆管型肝癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
骨癌，如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(例如，网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨性外生骨疣(osteochronfroma)(例如骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
头部和/或神经系统的癌症，如颅骨癌(例如，骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(例如，脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病(gliomatosis))、脑癌(例如，星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓癌(例如，神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；
妇科癌症，如子宫癌(例如，子宫内膜癌)、子宫颈癌(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢癌(cancers of the ovaries)(例如，卵巢癌(ovarian carcinoma)(浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分类癌瘤)、粒层膜细胞肿瘤(granulosa-thecal cell tumor)、塞特利氏-雷迪格(Sertoli-Leydig)细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(例如，鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(例如，透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管癌(例如，癌瘤)；
血液癌，如血和骨髓癌(例如，骨髓白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；
皮肤癌，如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤；神经纤维瘤和肾上腺；以及
成神经细胞瘤。
如本文所使用，对癌细胞等的提及将包括对罹患上文所鉴别病状中的任一种的细胞的提及。
可以提及的更特定的癌症包括对应于本文所提供的实例中所使用的细胞系的那些癌症。
举例来说，可以提及的更特定的癌症包括：
头颈癌(如喉癌，例如咽部鳞状细胞癌)；结肠癌(如结肠直肠癌)；
皮肤癌(如表皮样(皮肤)癌)；
胃肠癌(如胰脏癌，例如胰腺癌)；
乳癌(如乳腺癌，例如转移性乳腺癌)；
肺癌(如癌瘤)；和
血液癌(如白血病，例如急性单核细胞性白血病)。
在特定实施例中，癌症是实体肿瘤癌症。
在更特定实施例中，癌症选自胰脏癌、卵巢癌和结肠直肠癌。
举例来说，在某些实施例中，癌症选自结肠直肠癌(包括处理Ras突变的那些癌症)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和神经胶质瘤。
在其它实施例中，癌症选自非小细胞肺癌、卵巢癌、转移性乳癌、胰脏癌、肝胆癌(包括肝细胞癌、胆管癌和肝胆管型肝癌)和胃癌。
在其它实施例中，癌症选自结肠直肠癌(包括Ras突变)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝胆癌(包括肝细胞癌、胆管癌和肝胆管型肝癌)、胃癌、睾丸癌以及头颈鳞状细胞癌。
在本发明的某些实施例中，癌症选自白血病(包括急性骨髓白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性骨髓白血病和慢性淋巴性白血病)、淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)以及前列腺癌。
技术人员将理解，使用本发明化合物的治疗可以进一步包含针对相同病状的其它治疗(即与其组合)。确切地说，使用本发明化合物的治疗可以与用于治疗癌症的手段组合，所述手段如使用适用于治疗癌症的一种或多种其它治疗剂的治疗和/或用于治疗癌症的一种或多种物理方法(如通过外科手术治疗)，如所属领域的技术人员所已知。
确切地说，使用本发明化合物的治疗可以在正在用或已经用能够引起(例如，可以证实引起)反应性氧物种增加的治疗剂或物理方法治疗的患者中进行(即作为一部分或作为针对相同病状的治疗的一部分，如在使用本发明化合物治疗的一个月内，如在两周内，例如在一周内或尤其在同一天)。
为免生疑问，技术人员将理解，能够引起(例如，可以证实引起)反应性氧物种增加的治疗剂或物理方法可能本身未必是有效治疗，但当与本发明化合物组合使用时将变得有效。
为免生疑问，技术人员将理解，本发明化合物还可以与适用于治疗癌症的一种或多种其它治疗剂和/或用于治疗癌症的一种或多种物理方法(如通过外科手术治疗)组合使用，其中这类方法不引起反应性氧物种增加。
确切地说，使用本发明化合物的治疗可以在正在用或已经用放射线疗法治疗的患者中进行。
因此，还提供：
一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其中对所述患者给予治疗有效量的本发明化合物以及通过放射线疗法的治疗(即同时或依序)；和
一种本发明化合物，其用于在还正在用放射线疗法治疗的患者中治疗癌症。
本发明化合物将通常以药学上可接受的剂型，口服、静脉内、皮下、经颊、经直肠、经皮、经鼻、经气管、经支气管、舌下、经鼻内、局部、通过任何其它肠胃外途径或通过吸入给药。
本发明化合物可以单独给药或可以借助于已知医药组合物/配制物给药，所述医药组合物/配制物包括用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂；用于经直肠给药的栓剂；用于肠胃外或肌内给药的无菌溶液或悬浮液；等。
根据本发明的第四方面，因此提供一种医药组合物/配制物，其包含如上文所定义(即在本发明的第一方面中)的本发明化合物，和任选地(例如，呈与以下的掺和物)一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载剂)。
在本发明的第四方面的一个特定实施例中，式I化合物不是选自由以下组成的列表的化合物：
(a)6-甲氧基-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶。
技术人员将理解，本文中对用于特定用途的本发明化合物的提及(并且类似地，对与本发明化合物相关的用途和使用方法的提及)也可以适用于如本文所描述的包含本发明化合物的医药组合物。
本发明化合物可以按片剂或胶囊例如口服服用的时间释放胶囊的形式给予。或者，本发明化合物可以呈液体形式并且可以口服或通过注射服用。本发明化合物还可以呈栓剂或例如可以施用到皮肤的乳膏、凝胶和泡沫的形式。此外，其可以呈经鼻或通过肺施用的吸入剂形式。
技术人员将理解，本发明化合物可以全身性和/或局部地(即在特定位置处)起作用。
本发明化合物可以以药学上可接受的剂型口服、经静脉内、皮下、经颊、经直肠、经皮、经鼻、经气管、经支气管、通过任何其它肠胃外途径或通过吸入给药。或者，尤其在本发明化合物打算局部起作用时，本发明化合物可以局部给药。
因此，在一个特定实施例中，医药配制物以药学上可接受的剂型提供，所述剂型包括片剂或胶囊、待口服或通过注射服用的液体形式、栓剂、乳膏、凝胶、泡沫或吸入剂(例如，待经鼻内施用)。为免生疑问，在这类实施例中，本发明化合物可以按固体(例如，固态分散体)、液体(例如，呈溶液形式)或以其它形式如以胶束形式存在。
在一个更特定实施例中，医药配制物以片剂或胶囊的形式、待口服或通过注射(例如，适用于静脉内注射的形式)服用的液体形式提供。确切地说，注射可以使用常规手段发生，并且可以包括微针的使用。
取决于例如本发明化合物(即活性成分)的效能和物理特性，可以提及的医药配制物包括活性成分以按重量计至少1％(或至少10％、至少30％或至少50％)存在的那些医药配制物。也就是说，医药组合物的活性成分与其它组分(即佐剂、稀释剂和载剂的添加物)的比率按重量计是至少1:99(或至少10:90、至少30:70或至少50:50)。
如本文所描述，本发明化合物还可以与适用于治疗癌症的一种或多种其它(即不同的，例如不为式I化合物的药剂)治疗剂组合。给予本发明化合物以及一种或多种其它治疗剂的这类组合产品可以按单独配制物形式存在，其中那些配制物中的至少一种包含本发明化合物，并且至少一种包含其它治疗剂；或可以按组合制备物形式存在(即配制)(即按包括本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的单一配制物形式存在)。
因此，根据本发明的第五方面，提供一种组合产品，其包含：
(A)如上文所定义(即在本发明的第一方面中)的本发明化合物；和
(B)适用于治疗癌症的一种或多种其它治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一种以任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂掺和的掺合物形式配制。
在本发明的第六方面中，提供一种套装药盒，其包含：
(a)如上文所定义(即在中的医药配制物；和
(b)适用于治疗癌症的一种或多种其它治疗剂，其任选地呈与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂掺和的掺合物形式，
所述组分(a)和(b)各自以适用于与另一者联合(即同时或依序)给药的形式提供。
在本发明的第五和第六方面的一个特定实施例中，式I化合物不是选自由以下组成的列表的化合物：
(a)6-甲氧基-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶。
本发明化合物可以按不同剂量给药。口服、经肺和部剂局量(以及皮下剂量，但这些剂量可能相对较低)可以在每天体重的约0.01毫克/千克(毫克/千克/天)到约100毫克/千克/天、优选地约0.01到约10毫克/千克/天、并且更优选约0.1到约5.0毫克/千克/天之间的范围内。针对例如口服给药，组合物通常含有约0.01mg到约2000mg之间、例如约0.1mg到约500mg之间或1mg到约100mg之间的活性成分。经静脉内，在恒定速率注射期间最优选的剂量将在约0.001到约10毫克/千克/小时范围内。有利地，化合物可以按单一日剂量给药，或总日剂量可以按每天两次、三次或四次的分次剂量给药。
在任何情况下，医生或技术人员将能够确定将最适用于个别患者、有可能随以下改变的的实际剂量：给药途径、待治疗病状的类型和严重性以及待治疗的特定患者的物种、年龄、重量、性别、肾功能、肝功能和应答。上述剂量是示例性的平均情况；当然会有较高或较低剂量范围有益的个别例子，并且这都在本发明的范围内。
化合物/组合物的制备
如本文所描述的医药组合物/配制物、组合产品和试剂盒可以根据标准和/或可接受的医药实践来制备。
因此，在本发明的另一方面中，提供一种用于制备如上文所定义的医药组合物/配制物的方法，所述方法包含使如上文所定义的本发明化合物与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂结合。
在本发明的另外方面中，提供一种用于制备如上文所定义的组合产品或套装药盒的方法，所述方法包含使如上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐与适用于治疗癌症的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂结合。
如本文所使用，对结合(bringing into association)的提及将意味着使得两种组分适用于彼此联合给药。
因此，相关于通过使两种组分彼此“结合”制备如上文所定义的套装药盒的方法，这里意思包括套装药盒的两种组分可以：
(i)按单独配制物(即彼此独立)形式提供，其随后在组合疗法中一起彼此联合使用；或
(ii)以“组合包装”的单独组分形式一起包装并存在，以在组合疗法中彼此联合使用。
如本文所描述的本发明化合物可以根据所属领域的技术人员所熟知的技术、如描述于下文中所提供的实例中的那些技术来制备。
根据本发明的第七方面，提供一种用于制备如上文所定义的本发明化合物的方法，所述方法包含：
(i)使式IIA化合物
其中R1、R2和R3如本文式I(或其任何特定特征或实施例)中所定义并且LG1表示合适的离去基(如卤基，例如氯)，与式IIIA化合物反应
其中R4和n如本文式I(或其任何特定特征或实施例)中所定义并且M表示碱金属离子(如Na离子)，
所述反应在合适酸(如浓酸，例如浓无机酸，例如浓HCl，例如浓HCl水溶液)存在下，并且在合适溶剂(如极性有机溶剂，例如N,N'-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)存在下，并且任选地在合适相转移催化剂(如季铵盐，例如四丁基氯化铵)存在下进行；
(ii)在合适酸(如浓酸，例如浓无机酸，例如浓HCl，例如浓HCl水溶液)存在下，并且在合适溶剂(如极性有机溶剂，例如N,N'-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)存在下，并且任选地在合适相转移催化剂(如季铵盐，例如四丁基氯化铵)存在下，使式IIB化合物(尤其其中存在至少一个R4并且表示拉电子基团，如-NO2)
其中R1、R2和R3如本文式I(或其任何特定特征或实施例)中所定义并且M表示碱金属离子(如Na离子)，与式IIIB化合物反应
其中R4和n如本文式I(或其任何特定特征或实施例)中所定义并且LG2表示合适的离去基(如卤基，例如氯)；
(iii)在合适的金属卤化物(如合适的金属碘化物，例如CuI，或合适的金属溴化物，例如CuBr；所述金属卤化物可过量地存在，如量对应于式IIA化合物和/或式IIIA化合物的至少2摩尔当量)存在下，并且在合适溶剂(如极性有机溶剂，例如N,N'-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或3-二甲基-2-咪唑烷酮)存在下，在所属领域的技术人员已知的条件下，使如上文所定义的式IIA化合物与如上文所定义的式IIIA化合物反应；
(iv)在合适的金属卤化物(如合适的金属碘化物，例如CuI，或合适的金属溴化物，例如CuBr；所述金属卤化物可过量地存在，如量对应于式IIB化合物和/或式IIIB化合物的至少2摩尔当量)存在下，并且在合适溶剂(如极性有机溶剂，例如N,N'-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或3-二甲基-2-咪唑烷酮)存在下，在所属领域的技术人员已知的条件下，使如上文所定义的式IIB化合物(尤其其中存在至少一个R4并且表示拉电子基团，如-NO2)与如上文所定义的式IIIB化合物反应；
(v)在合适溶剂(如极性有机溶剂，例如N,N'-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)存在下，并且任选地在水存在下，在所属领域的技术人员已知的条件下，使式IV化合物
其中R1到R4和n如本文式I(或其任何特定特征或实施例)中所定义，与合适的氧化剂(如次氯酸盐，例如次氯酸钠；过氧单硫酸盐，例如过氧单硫酸钾(Oxone)；过羧酸，例如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)或高锰酸钾)反应；
(vi)在合适的路易斯(Lewis)酸(如AlCl3)存在下，并且在合适溶剂(如有机溶剂，例如二氯甲烷或二氯乙烷)存在下，使式V化合物
其中R1、R2和R3如本文式I(或其任何特定特征或实施例)中所定义并且LG3表示合适的离去基(如卤基，例如氯)，与式VI化合物反应
其中R4和n如本文式I(或其任何特定特征或实施例；尤其其中存在一个或多个R4并且表示供电子基团，如烷基)中所定义；
(vii)在合适催化剂(如乙酸钯(II))和合适碱(如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾)存在下，并且在合适溶剂(如有机溶剂，例如二氯甲烷)存在下，使如本文所定义的式V化合物与如本文所定义的式VI化合物(例如，其中一个或多个R4存在于邻位中并且表示合适的定位基团)反应；
(viii)在合适催化剂(如合适的金属卤化物，例如CuBr；或啡啉)存在下并且在合适溶剂(如有机溶剂，例如二氯甲烷或二氯乙烷)存在下，使如本文所定义的式V化合物与式VII化合物反应
其中R4和n如本文式I(或其任何特定特征或实施例)中所定义并且LG4表示合适的离去基(如硼酸)；
(ix)在合适催化剂和/或氧化剂(如乙酸铜(II)和/或碳酸银)存在下，并且在合适溶剂(如有机溶剂，例如二氯乙烷)存在下，在所属领域的技术人员已知的条件下，使如本文所定义的式IIB化合物与(a)如本文所定义的具有至少一个R4基团的式VI化合物或(b)如本文所定义但具有可以转化成R4基团的基团的式VI化合物反应，其中R4基团或可以转化成R4基团的基团存在于必需H取代基的邻位，并且表示合适的定位基团(如合适酰胺，例如-C(O)N(H)C(CH3)2-2-吡啶基)，所述步骤可以进一步包含将可以转化成R4基团的基团转化成所需R4基团。
式IIA、IIB、IIIA、IIIB、IV、V、VI和VII的化合物可商购、在文献中已知，或可以通过与本文所描述的方法类似的方法或通过常规合成程序，根据标准技术，使用适当的试剂和反应条件获自可用的起始物质。在这方面中，技术人员尤其可以参考B.M.Trost和I.Fleming的“综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)”,《培格曼出版社(Pergamon Press)》,1991。可以采用的其它参考文献包括J.A.Joule,K.Mills和G.F.Smith的“杂环化学物质(Heterocyclic Chemistry)”,第3版,由Chapman&Hall公开；A.R.Katritzky,C.W.Rees和E.F.V.Scriven的“综合杂环化学物质II(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II)”,《培格曼出版社》,1996；以及“合成科学(Science ofSynthesis)”,第9-17卷(杂芳烯和相关环系统(Hetarenes and Related Ring Systems)),《格奥尔格蒂梅出版社(Georg Thieme Verlag)》,2006。
确切地说，式IV化合物可以通过以下制备：在所属领域的技术人员已知的条件下，如在合适碱(如金属碳酸盐，例如碳酸钾；金属氢氧化物，例如氢氧化钠；或胺碱，例如三乙基胺)存在下，并且在合适溶剂(如极性有机溶剂，例如N,N'-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，或极性有机溶剂与水的混合物)存在下，在所属领域的技术人员已知的条件下，使式VIII化合物
其中R4和n如本文式I(或其任何特定特征或实施例)中所定义，与如本文中先前所定义的式IIA化合物反应。
类似地，式IV化合物(尤其其中存在至少一个R4并且表示拉电子基团，如-NO2)可以通过以下制备：在所属领域的技术人员已知的条件(例如，在存在于式IIIB化合物中的R4基团不足以拉电子时，所述反应可以在合适催化剂如乙酸钯(II)或氧化铜的存在下进行，在所述情况下合适碱可以是碱金属叔丁醇盐，如Kt-OBu)下，使式IX化合物
其中R1、R2和R3如本文式I(或其任何特定特征或实施例)中所定义，与如本文所描述的式IIIB化合物反应。
类似地，式VIII和IX的化合物可商购、在文献中已知，或可以通过与本文所描述的方法类似的方法或通过常规合成程序，根据标准技术，使用适当的试剂和反应条件获自可用的起始物质。
在上文针对借助于所属领域的技术人员熟知的方法制备式I化合物(包括式Ia化合物)所描述的方法之后或在其期间，可以一次或多次地修饰如上文所定义的取代基R1到R4(或当式I化合物是式Ia化合物时，取代基R1到R3和R5到R9)。这类方法的实例包括取代、还原、氧化、脱氢、烷基化、脱烷基化、酰化、水解、酯化、卤化和硝化。在反应顺序期间在任何时间，可以将前体基团变为不同的这类基团或式I中所定义的基团。技术人员也可以参考A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn和C.W.Rees的“综合有机官能团转换(ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations)”,《培格曼出版社》,1995，和/或R.C.Larock,Wiley-VCH的“综合有机转换(Comprehensive Organic Transformations)”,1999。
本发明化合物可以从其反应混合物中分离并且必要时使用如所属领域的技术人员所已知的常规技术纯化。因此，用于制备如本文所描述的本发明化合物的方法可以包括分离并且任选地纯化本发明化合物(例如，分离并且任选地纯化式I化合物)作为最终步骤。
所属领域的技术人员应了解，在上文和下文所描述的方法中，中间化合物的官能团可能需要受保护基团的保护。对官能团的保护和脱保护可以在上述流程的反应之前或之后发生。
可以根据所属领域的技术人员熟知并且如下文所描述的技术施用并去除保护基团。举例来说，本文所描述的受保护的化合物/中间物可以在化学上使用标准脱保护技术转化成未受保护的化合物。所涉及化学物质的类型将指示保护基团的需要和类型以及实现合成的顺序。对保护基团的使用完整地描述于“有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)”,第3版,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,《威立-跨学科(Wiley-Interscience)》(1999)中。
本发明化合物可以具有如下优势：相较于现有技术中已知的化合物，其可以更有效、毒性更低、作用时间更长、更强效、产生的副作用更少、更容易吸收和/或药物动力学特征更佳(例如口服生物利用率更高和/或清除率更低)，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学特性，而不管是用于上文所陈述的适应症还是其它情形。确切地说，本发明化合物可以具有在体内更有效和/或展现有利特性的优势。
不希望受理论所束缚，认为对硫氧还蛋白还原酶的抑制是通过以下方式获得：利用具有强亲电性的小分子抑制剂以及具有明显固有亲核性的NADPH还原而非氧化的硫氧还蛋白还原酶，导致选择性并且强效地抑制所述酶，而不主要地靶向其它细胞路径或酶。
此外，由于谷胱甘肽系统的维持功能，认为普通非癌性细胞可以在无功能性胞质硫氧还蛋白还原酶的情况下存活，而癌细胞在特异性抑制胞质硫氧还蛋白还原酶时不能存活。
附图说明
图1显示针对实例1的化合物，获自生物实例1中所描述的实验的结果。
图2显示获自生物实例2(使用实例1的化合物)中所描述的实验的结果。
图3显示获自生物实例3(使用实例1的化合物)中所描述的实验的结果。
具体实施方式
实例
本发明借助于以下实例说明，其中可以采用以下缩写。
aq 水溶液
BSA 牛血清白蛋白
conc 浓缩
DMA N,N'-二甲基乙酰胺
DMF N,N'-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DTNB 5,5'-二硫基-双-(2-硝基苯甲酸)
EDTA 乙二胺四乙酸
GSSG 二硫化谷胱甘肽
HPLC 高效液相色谱
HRMS 高分辨质谱法
mCPBA 间-氯过苯甲酸
NADPH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NMR 核磁共振
PBS 磷酸盐缓冲盐水
rt 室温
下文所描述的合成中所指定的起始物质和化学试剂可商购自许多供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)。
在命名与如以图形方式描绘的化合物结构之间不一致的情况下，按后者(除非被可以给出的任何实验细节反驳和/或除非自上下文明显)。使用ChemBioDraw Ultra 14命名最终化合物。
实例1：2-((4-氯苯基)磺酰基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶盐酸盐
在室温下，通过注射器将浓HCl水溶液(0.03mL，1.06mmol)添加到2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(0.20g，1.06mmol)、4-氯苯亚磺酸钠(0.32g，1.60mmol)、四-N-丁基氯化铵(0.09g，0.32mmol)和DMA(3mL)的混合物中。在100℃下将混合物搅拌24小时。将水(8mL)一次性添加到热混合物中，使所述热混合物冷却到室温。收集沉淀物，用水洗涤并且干燥，得到标题化合物(0.16g，40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝8.90Hz,1H),8.14-7.89(m,2H),7.86-7.64(m,2H),7.28(d,J＝8.89Hz,1H),3.62(s,3H)；
13C NMR(151MHz,DMSO d6)δ55.40,116.50,129.97,131.73,136.67,137.93,139.42,140.36,148.29和163.77；
HRMS：m/z(M+H)+＝(C12H10ClN2O5S的计算值328.9993)实验值328.9988。
实例2：3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶三氟乙酸盐
根据实例1中的程序由2-氯-3-硝基吡啶和苯亚磺酸钠制备标题化合物。化合物不沉淀并且代替地通过HPLC使用三氟乙酸作为流动相的一部分来纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.83(m,1H),8.61-8.55(m,1H),8.00-7.90(m,3H),7.84-7.74(m,1H)和7.72-7.58(m,2H)；
HRMS：m/z(M+H)+＝(C11H9N2O4S的计算值265.0278)实验值265.0286。
实例3：3-硝基-2-甲苯磺酰基吡啶盐酸盐
根据实例1中的程序由2-氯-3-硝基吡啶和对甲苯亚磺酸钠制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(dd,J＝1.38和4.69Hz,1H),8.56(dd,J＝1.40和8.18Hz,1H),7.93(dd,J＝4.67和8.19Hz,1H),7.88-7.79(m,2H),7.51-7.43(m,1H)和2.40(d,J＝0.73Hz,3H)；
HRMS：m/z(M+H)+＝(C12H11N2O4S的计算值279.0434)实验值279.0435。
实例4：6-甲氧基-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶三氟乙酸盐
根据实例1中的程序由2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶和苯亚磺酸钠制备标题化合物。化合物不沉淀并且代替地通过HPLC使用三氟乙酸作为流动相的一部分来纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.00-7.95(m,2H),7.83-7.76(m,1H),7.74-7.63(m,2H),7.25(d,J＝8.88Hz,1H)和3.58(s,3H)；
HRMS：m/z(M+H)+＝(C12H11N2O5S的计算值295.0383)实验值295.0376。
实例5：2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-硝基吡啶三氟乙酸盐
根据实例1中的程序由2-氯-3-硝基吡啶和4-氯苯亚磺酸钠制备标题化合物。化合物不沉淀并且代替地通过HPLC使用三氟乙酸作为流动相的一部分来纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.77(m,1H),8.67-8.48(m,1H),8.07-7.87(m,3H)和7.83-7.68(m,2H)；
HRMS：m/z(M+H)+＝(C11H8ClN2O4S的计算值298.9888)实验值298.9888。
实例6：6-甲氧基-3-硝基-2-甲苯磺酰基吡啶
(a)6-甲氧基-3-硝基-2-(对甲苯基硫基)吡啶
在室温下，将2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(0.25g，1.33mmol)、4-甲基苯硫酚(0.16g，1.33mmol)、K2CO3(0.22g，1.62mmol)和DMF(1mL)的混合物搅拌0.5小时。将混合物倒入水中并且过滤，得到子标题化合物(0.36g，98％)。
(b)6-甲氧基-3-硝基-2-甲苯磺酰基吡啶
在40℃下，将NaOCl(水溶液，10％，1.71mL，2.86mmol)逐滴添加到6-甲氧基-3-硝基-2-(对甲苯基硫基)吡啶(0.36g，1.30mmol)、冰乙酸(0.10mL，1.67mmol)和DMF(2mL)的搅拌混合物中。在40℃下将混合物搅拌12小时并且倒入水中。用NaOH水溶液(20％(w/v)将pH调节到～9。搅拌30分钟后，收集沉淀物并且用水洗涤。从H2O/EtOH(3:2)中使固体再结晶，得到标题化合物(0.19g，48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.97-7.94(2H,m),7.40-7.36(2H,m),6.94-6.90(1H,m),3.72(3H,s),2.46(3H,s)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)150.2,145.6,136.2,135.2,130.1,130.0,129.7,115.1,55.2,21.9；
ESI-MS：309[M+H]+。
实例7：6-甲氧基-2-((4-甲氧苯基)磺酰基)-3-硝基吡啶
根据实例6中的程序由2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶和4-甲氧基苯硫酚制备标题化合物。化合物不沉淀并且通过反相色谱来纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.02-7.99(2H,m),7.06-7.02(2H,m),6.93-6.90(1H,m),3.89(3H,s),3.75(3H,s)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)163.8,150.4,136.1,132.3,129.3,115.0,114.3,55.9,55.2；
ESI-MS：325[M+H]+。
实例8：6-氯-2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-硝基吡啶
(a)6-氯-5-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，将浓HNO3(2.39mL，35.00mmol)逐滴添加到浓H2SO4(56mL，1050mmol)和6-氯吡啶-2-胺(3.00g，23.34mmol)的混合物中。在0℃下将混合物搅拌4小时并且倒入冰水中。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层并且浓缩。通过色谱来纯化残余物，得到子标题化合物(1.38g，34％)。
(b)6-((4-氯苯基)硫基)-5-硝基吡啶-2-胺
在室温下，将6-氯-5-硝基吡啶-2-胺(0.18g，1.06mmol)、4-氯苯硫酚(0.17g，1.17mmol)、K2CO3(0.18g，1.29mmol)和DMF(1.5mL)的混合物搅拌3.5小时。将混合物倒入水中并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层并且浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中，并且通过添加己烷沉淀产物，得到子标题化合物(0.25g，82％)。
(c)6-氯-2-((4-氯苯基)硫基)-3-硝基吡啶
在室温下，将亚硝酸异戊酯(0.19mL，1.44mmol)添加到6-((4-氯苯基)硫基)-5-硝基吡啶-2-胺(0.20g，0.72mmol)、CuCl2(0.19g，1.44mmol)和MeCN(5mL)的搅拌混合物中。在60℃下将混合物搅拌2.5小时，倒入水中并且用EtOAc(3×15mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层并且浓缩。通过色谱来纯化残余物，得到子标题化合物(0.08g，38％)。
(d)6-氯-2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-硝基吡啶
在0℃下，将mCPBA(0.15g，0.61mmol)数份添加到6-氯-2-((4-氯苯基)硫基)-3-硝基吡啶(0.08g，0.28mmol)和CH2Cl2(7mL)的搅拌混合物中。在0℃下将混合物搅拌12小时并且倒入水中。分离各相并且用CH2Cl2萃取水层。经无水Na2SO4干燥合并的有机相并且浓缩。通过色谱来纯化粗混合物，得到标题化合物(0.07g，71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.67(m,1H),8.14-8.12(m,1H),8.06-7.92(m,2H),7.89-7.73(m,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.8,148.2,144.1,140.5,137.5,135.6,131.1,130.8,129.9；
ESI-MS：333和335[M+H]+。
实例9：6-氯-2-((4-甲氧苯基)磺酰基)-3-硝基吡啶
根据实例8步骤(a)到(d)中的程序由6-氯吡啶-2-胺和4-甲氧基苯硫酚制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.86(m,2H),7.29-7.19(m,2H),3.88(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)151.6,148.8,144.0,137.2,131.7,130.4,127.7,115.1,56.0；
ESI-MS：329和331[M+H]+。
实例10：6-氯-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶
根据实例8步骤(a)到(d)中的程序由6-氯吡啶-2-胺和苯硫酚制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.11(m,1H),8.10-8.09(m,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.64-7.58(m,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)150.8,137.3,135.4,135.0,130.0,129.4,129.0；
ESI-MS：299[M+H]+。
实例11：6-氯-3-硝基-2-甲苯磺酰基吡啶
根据实例8步骤(a)到(d)中的程序由6-氯吡啶-2-胺和4-甲基苯硫酚制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),2.47(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)151.0,146.4,144.3,135.3,134.2,130.3,130.1,128.9,22.0；
ESI-MS：313[M+H]+。
实例12：6-((4-甲氧苯基)磺酰基)-N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺
(a)6-氯-N,N-二甲基吡啶-2-胺
在180℃下在微波照射下，将2,6-二氯吡啶(2.20g，14.9mmol)和DMF(11.5mL，148.7mmol)的混合物加热1小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(3×30mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机相并且浓缩。通过色谱来纯化残余物，得到子标题化合物(2.12g，91％)。
(b)6-氯-N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，将浓HNO3(0.9mL，13.52mmol)逐滴添加浓H2SO4(32.4mL，608.6mmol)和6-氯-N,N-二甲基吡啶-2-胺(2.12g，13.5mmol)的混合物中。在0℃下将混合物搅拌1.5小时并且倒入冰水中。用CH2Cl2(3×100mL)萃取混合物。用饱和Na2CO3水溶液洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。通过色谱来纯化残余物，得到子标题化合物(0.89g，33％)。
(c)6-((4-甲氧苯基)硫基)-N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺
在80℃下，将6-氯-N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(0.20g，1.00mmol)、4-甲氧基苯硫酚(0.13mL，1.09mmol)、K2CO3(0.17g，1.21mmol)和DMF(1mL)的混合物搅拌1小时。将混合物倒入水中，收集沉淀物，用水洗涤并且干燥，得到子标题化合物(0.30g，97％)。
(d)6-((4-甲氧苯基)磺酰基)-N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺
在0℃下，将mCPBA(0.26g，1.07mmol)数份添加到6-((4-甲氧苯基)硫基)-N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(0.15g，0.48mmol)和CH2Cl2(8mL)的搅拌混合物中。在室温下将混合物搅拌5小时并且倒入水中。分离各相并且用CH2Cl2萃取水层。用饱和Na2S2O5水溶液和NaHSO3混合物洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。从H2O/EtOH(9:1)中使残余物再结晶，得到标题化合物(0.11g，69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.95-7.90(2H,m),7.04-6.99(2H,m),6.50-6.46(1H,m),3.88(3H,s),2.89(6H,br s)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)157.7,153.3,135.8,132.3,130.3,113.9,106.8,55.9,38.2；
ESI-MS：338[M+H]+。
实例13：6-((4-氯苯基)磺酰基)-N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺XXX
根据实例12步骤(c)到(d)中的程序由6-氯-N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺和4-氯苯硫酚制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.97-7.92(2H,m),7.55-7.51(2H,m),6.53-6.49(1H,m),2.87(6H,br s)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)152.9,140.3,137.8,136.0,131.5,131.5,128.9,107.1,38.2；
ESI-MS：342[M+H]+。
实例14：N,N-二甲基-5-硝基-6-(苯基磺酰基)吡啶-2-胺
根据实例12步骤(c)到(d)中的程序由6-氯-N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺和苯硫酚制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.02-7.98(2H,m),7.66-7.61(1H,m),7.58-7.52(2H,m),6.49(1H,d,J＝9.3Hz),2.81(6H,br s)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)153.2,139.1,135.9,133.5,130.0,130.0,128.7,106.9,38.1；
ESI-MS：308[M+H]+。
实例15：N,N-二甲基-5-硝基-6-甲苯磺酰基吡啶-2-胺
根据实例12步骤(c)到(d)中的程序由6-氯-N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺和4-甲基苯硫酚制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.90-7.95(2H,m),7.36-7.32(2H,m),6.48(1H,d,J＝9.3Hz),2.85(6H,br s),2.44(3H,s)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)153.2,144.6,136.0,135.8,130.1,129.3,106.8,38.1,21.8；
ESI-MS：322[M+H]+。
生物实例
生物实例1：对重组型TrxR1和GR的抑制
在96孔板型式中检测重组型硫氧还蛋白还原酶1(TrxR1)和谷胱甘肽还原酶(GR)的小分子抑制。在250μM NADPH、0.1mg/BSA以及各种浓度的于50mM Tris(pH 7.5)和2mMEDTA缓冲液中的实例1的化合物(最终1％DMSO)存在下，培育15nM TrxR115分钟。培育期之后，向每个孔中添加2.5mM DTNB并且追踪412nm下的O.D.变化。使用DMSO媒剂并且不使用TrxR1(空白)对照确定活性％。在250μM NADPH、0.1mg/ml BSA以及各种浓度的于50mM Tris(pH 7.5)和2mM EDTA缓冲液中的化合物(最终1％DMSO)存在下，培育2nM GR 15分钟。培育期之后，向每个孔中添加1mMGSSG并且追踪340nm下的O.D.变化。使用DMSO媒剂并且不使用GR(空白)对照确定活性％。
使用描述于生物实例1中的分析，获得以下IC50值。针对实例1的化合物所获得的结果还表示在图1中。
实例 TrxR抑制(nM) GR抑制(μM)
1 12 >100
2 155 >100
3 282 >100
4 24 25.2
5 98 47.9
生物实例2：细胞培养物
在含有25nM亚硒酸盐的10％FBS培养基存在下，将细胞系以2000个细胞/孔接种于96孔黑色光学板中。第二天用各种浓度的实例1的化合物(最终0.1％DMSO)处理细胞并且培育72小时。在培育后，向每个孔中添加Cell-Quanti Blue试剂并且再培育3小时。于ex:530nm/em:590nm读取荧光，并且使用DMSO媒剂并且不使用细胞(空白)对照确定存活力％。
所获得的各种结果展示于本文图2中，其中存在以下细胞系的数据。
细胞系 细胞类型
FaDu 咽部鳞状细胞癌
HCT116 结肠直肠癌
HCT116p53 结肠直肠癌
HCT116++BLC2 结肠直肠癌
A431 表皮样(皮肤)癌
KPC-Luc 胰腺癌
MDA-MB-231 转移性乳腺癌
A549 肺癌
THP-1 急性单核细胞性白血病
类似实验中所获得的其它结果如下文所指示(GI50是指产生50％生长抑制的化合物浓度；E表示底数10的指数)。
生物实例3：小鼠模型
在位于前外侧胸壁处的预刮毛区域用PBS中的1×106个FaDu细胞接种Fox Chase雄性重症综合性免疫缺陷(SCID，Charles River，#250)小鼠。生长13天后，测径规测量肿瘤并且开始处理。通过静脉内尾巴注射，用10mg/kg的实例1的化合物或媒剂注射小鼠，总计九次，每次跨度为五天。在最终给药时，由于尾巴注射部位有明显血肿，因此进行皮下(s.c.)注射。每天监测小鼠的健康状态，测量重量，并且依据测径规测量值记录肿瘤体积。在正常细胞或组织中，小鼠不呈现一般或全身性毒性作用的明显迹象。将肿瘤生长归一化到第0天测径规测量值，并且使用重复测量ANOVA使用邓尼特氏(Dunnett's)多重比较后测试，将使用实例1的化合物(N＝6，p<0.01)的处理与媒剂(N＝4)进行比较。
所获得的结果提供于本文图3中。
生物实例4：对重组型TrxR1和GR的抑制以及细胞培养物分析
使用生物实例1中所描述的分析来分析对重组型TrxR1和GR的抑制，获得本文所描述的实例的以下IC50值。此外，根据生物实例2中所描述的方案，针对使用FaDu细胞系的细胞活力的抑制，获得以下IC50值。

Claims (22)

1.一种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
L表示-S(O)2-；
n表示0到5；
R1、R2和R3各自独立地表示H、卤基、Ra1、-CN、-Aa1-C(Qa1)Rb1、-Ab1-C(Qb1)N(Rc1)Rd1、-Ac1-C(Qc1)ORe1、-Ad1-S(O)pRf1、-Ae1-S(O)pN(Rg1)Rh1、-Af1-S(O)pORi1、-N3、-N(Rj1)Rk1、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl1或-SRm1；
每个Aa1到Af1独立地表示单键、-N(Rp1)或-O-；
每个Qa1到Qc1独立地表示＝O、＝S、＝NRn1或＝N(ORo1)；
每个Ra1和Rf1独立地表示任选地被一个或多个独立地选自G1a的基团取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个独立地选自G1b的基团取代的杂环烷基；
每个Rp1独立地表示H或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
每个Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1和Ro1独立地表示H、任选地被一个或多个独立地选自G1a的基团取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个独立地选自G1b的基团取代的杂环烷基；或
Rc1和Rd1、Rg1和Rh1和/或Rj1和Rk1中的任一个键联在一起以连同其所连接的氮原子一起形成3到6元环，所述环任选地含有一个其它杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-3烷基和＝O；
每个R4独立地表示卤基、Ra2、-CN、-Aa2-C(Qa2)Rb2、-Ab2-C(Qb2)N(Rc2)Rd2、-Ac2-C(Qc2)ORe2、-Ad2-S(O)qRf2、-Ae2-S(O)qN(Rg2)Rh2、-Af2-S(O)qORi2、-N3、-N(Rj2)Rk2、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl2或-SRm2；
每个Qa2到Qc2独立地表示＝O、＝S、＝NRn2或＝N(ORo2)；
每个Aa2到Af2独立地表示单键、-N(Rp2)或-O-；
每个Ra2和Rf2独立地表示任选地被一个或多个独立地选自G2a的基团取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个独立地选自G2b的基团取代的杂环烷基；
每个Rp2独立地表示H或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
每个Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Ri2、Rj2、Rk2、Rl2、Rm2、Rn2和Ro2独立地表示H、任选地被一个或多个独立地选自G2a的基团取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个独立地选自G2b的基团取代的杂环烷基；或
任何两个Rc2和Rd2、Rg2和Rh2和/或Rj2和Rk2键联在一起以连同其所连接的氮原子一起形成3到6元环，所述环任选地含有一个其它杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基和＝O；
每个G1a、G1b、G2a和G2b独立地表示卤基、-CN、-N(Ra3)Rb3、-ORc3、-SRd3或＝O；
每个Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地表示H或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
或Ra3和Rb3键联在一起以连同其所连接的氮原子一起形成3到6元环，所述环任选地含有一个其它杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟、任选地被一个或多个氟取代的C1-3烷基和＝O；并且
每个p和q独立地表示1或2，
其限制条件是所述式I化合物不是选自由以下化合物组成的列表的化合物：
(1)6-甲氧基-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶；
(2)6-甲氧基-3-硝基-2-甲苯磺酰基吡啶；
(3)5-甲基-3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶；
(4)3-硝基-2-甲苯磺酰基吡啶；
(5)2-((4-氯苯基)磺酰基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶；
(6)3-硝基-2-(苯基磺酰基)吡啶；
(7)2-甲基-3,5-二硝基-6-(苯基磺酰基)吡啶；和
(8)N-(2-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)磺酰基)苯基)乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R4独立地表示卤基、-N(Rj2)Rk2、-ORl2或Ra2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中每个R1、R2和R3各自独立地表示H、卤基、Ra1、-N(Rj1)Rk1、-ORl1或-SRm1。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中每个Ra2独立地表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基(例如，甲基)，并且每个Rj2、Rk2和Rl2独立地表示H或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中n表示0或1。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中n表示至少1并且一个R4基团存在于4-位。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地表示卤基或任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地表示H、卤基、Ra1、-N(Rj1)Rk1或-ORl1。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中每个Ra1、Rj1、Rk1、Rl1和Rm1独立地表示任选地被一个或多个氟取代的C1-6烷基。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地表示H、卤基、-N(Rj1)Rk1或-ORl1。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中：
R2和R3表示H；和/或
R1表示H、氯、-N(C1-6烷基)C1-6烷基或-OC1-6烷基，其中后两个基团任选地被一个或多个氟取代。
12.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中：
R2和R3表示H；和/或
R1表示H或任选地被一个或多个氟取代的-OC1-6烷基。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的但无如下限制条件的化合物：所述化合物不是选自由化合物(2)到(8)组成的组的化合物；所述化合物用作医药。
14.根据权利要求1到12中任一项所述的但无限制条件的化合物，用于治疗癌症。
15.一种根据权利要求1到12中任一项所述的但无限制条件的化合物的用途，用于制造供治疗癌症用的药物。
16.一种治疗癌症的方法，包含向有需要的患者投与治疗有效量的根据权利要求1到12中任一项所述的但无限制条件的化合物。
17.根据权利要求14到16所述的供使用的化合物、用途或方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：
软组织癌，如肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
肺癌，如支气管癌、肺泡或细支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤(chondromatous hamartoma)、间皮瘤；
胃肠癌：如食道癌、胃癌、胰脏癌、小肠癌、大肠癌；
泌尿生殖道癌，如肾癌、膀胱和尿道癌、前列腺癌、睾丸癌；
肝癌，如肝瘤、肝胆管型肝癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
骨癌，如骨原性肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨性外生骨疣(osteochronfroma)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
头部和/或神经系统的癌症，如颅骨癌、脑膜癌、脑癌、脊髓癌；
妇科癌症，如子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌、输卵管癌；
血液癌，如血和骨髓癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤；
皮肤癌，如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、发育异常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤；神经纤维瘤和肾上腺；以及
成神经细胞瘤。
18.根据权利要求14到17所述的供使用的化合物、用途或方法，其中所述癌症是实体肿瘤癌症。
19.一种医药组合物，包含根据权利要求1到12中任一项所述的但无如下限制条件的化合物：所述化合物不是选自由化合物(2)到(8)组成的组的化合物；和任选地一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载剂。
20.一种组合产物，包含：
(A)根据权利要求1到12中任一项所述的但无限制条件的化合物；和
(B)适用于治疗癌症的一种或多种其它治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一种以任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂掺和的掺合物形式配制。
21.一种套装药盒，包含：
(a)根据权利要求19所述的并且还无如下限制条件的医药配制物：所述化合物不是选自由化合物(1)组成的组的化合物；和
(b)适用于治疗癌症的一种或多种其它治疗剂，其任选地呈与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂掺和的掺合物形式，
所述组分(a)和(b)各自以适用于与另一者联合给药的形式提供。
22.一种用于制备根据权利要求1到12中任一项所述的化合物的方法，所述方法包含：
(i)使式IIA化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1到11中任一项所定义并且LG1表示合适的离去基，与式IIIA化合物
其中R4和n如权利要求1到11中任一项所定义并且M表示碱金属离子，
在合适酸存在下并且在合适溶剂存在下，并且任选地在合适的相转移催化剂存在下反应；
(ii)在合适酸存在下并且在合适溶剂存在下，并且任选地在合适的相转移催化剂存在下，使式IIB化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1到11中任一项所定义如所定义并且M表示碱金属离子，与式IIIB化合物反应
其中R4和n如权利要求1到11中任一项所定义如所定义并且LG1表示合适的离去基；
(iii)在合适的金属卤化物存在下并且在合适溶剂存在下，使式IIA化合物与式IIIA化合物反应；
(iv)在合适的金属卤化物存在下并且在合适溶剂存在下，使式IIB化合物与式IIIB化合物反应；或
(v)在合适溶剂存在下，使式IV化合物
其中R1到R4和n如权利要求1到11中任一项所定义，与合适氧化剂反应；
(vi)在合适的路易斯(Lewis)酸存在下并且在合适溶剂存在下，使式V化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1到11中任一项所定义并且LG3表示合适的离去基，与式VI化合物反应
其中R4和n如权利要求1到11中任一项所定义；
(vii)在合适催化剂和合适碱存在下并且在合适溶剂存在下，使式V化合物与式VI化合物反应；
(viii)在合适催化剂存在下并且在合适溶剂存在下，使式V化合物与式VII化合物反应
其中R4和n如权利要求1到11中任一项所定义并且LG4表示合适的离去基；
(ix)在合适的催化剂和/或氧化剂存在下，并且在合适溶剂存在下，在所属领域的技术人员已知的条件下，使如权利要求1到11中任一项所定义的式IIB化合物与(a)具有至少一个R4基团的式VI化合物或(b)但具有能够转化成R4基团的基团的式VI化合物反应，其中所述R4基团或能够转化成R4基团的基团存在于必需H取代基的邻位并且表示合适的定位基团，所述步骤能够进一步包含将能够转化成R4基团的所述基团转化成所述所需R4基团。
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