RU2014112493A - Получения алкалоидов без выделения промежуточных продуктов - Google Patents
Получения алкалоидов без выделения промежуточных продуктов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2014112493A RU2014112493A RU2014112493/04A RU2014112493A RU2014112493A RU 2014112493 A RU2014112493 A RU 2014112493A RU 2014112493/04 A RU2014112493/04 A RU 2014112493/04A RU 2014112493 A RU2014112493 A RU 2014112493A RU 2014112493 A RU2014112493 A RU 2014112493A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- organic phase
- carried out
- temperature
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 85
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 26
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 18
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract 4
- 125000002092 orthoester group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims abstract 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical group COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 3
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
- C07D489/04—Salts; Organic complexes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Addiction (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Способ получения соединения Формулы (II) или его соли, включающий:(a) обеспечение контакта соединения Формулы (I) с агентом, образующим кольцо, и донором протонов с получением соединения Формулы (V);(b) обеспечение контакта соединения Формулы (V) с ROCOX с получением соединения Формулы (VI);(c) обеспечение контакта соединения Формулы (VI) с агентом для гидролиза с получением соединения Формулы (II) в соответствии со следующей схемой реакции:в котором промежуточные соединения не выделяют, аR, R, R, R, Rи Rнезависимо выбраны из водорода, гидрокарбила, замещённого гидрокарбила, галогена и {-}OR;Rявляется {-}OR;R, R, Rи Rнезависимо выбраны из водорода, гидрокарбила и замещённого гидрокарбила;Rвыбран из водорода и {-}OR;Rвыбран из водорода, гидрокарбила и замещённого гидрокарбила; иX выбран из фтора, хлора, брома и йода.2. Способ по п. 1, в котором агентом, образующим кольцо, является ортоэфир, выбранный из ортоформиата и ортоацетата; донор протонов имеет рКа менее примерно 6; стадию (a) проводят в присутствии полярного органического растворителя и при температуре от примерно 40°C до примерно 80°C; Rявляется метилом, этилом или пропилом; X является хлором или бромом; стадию (b) проводят при температуре от примерно 0°C до примерно 100°c; агентом для гидролиза является акцептор протонов, имеющий рКа более примерно 7; а стадию (c) проводят при температуре от примерно 60°C до примерно 140°C.3. Способ по любому из пп. 1 или 2, дополнительно включающий по меньшей мере одну стадию экстракции растворителем с получением водной фазы и органической фазы, где органическая фаза содержит продукт реакции.4. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором R, R, R, R, R, Rи Rявляются водородом; Rявляет�
Claims (16)
1. Способ получения соединения Формулы (II) или его соли, включающий:
(a) обеспечение контакта соединения Формулы (I) с агентом, образующим кольцо, и донором протонов с получением соединения Формулы (V);
(b) обеспечение контакта соединения Формулы (V) с R16OCOX с получением соединения Формулы (VI);
(c) обеспечение контакта соединения Формулы (VI) с агентом для гидролиза с получением соединения Формулы (II) в соответствии со следующей схемой реакции:
в котором промежуточные соединения не выделяют, а
R1, R2, R3, R5, R8 и R8′ независимо выбраны из водорода, гидрокарбила, замещённого гидрокарбила, галогена и {-}OR15;
R4 является {-}OR15;
R6, R7, R16 и R17 независимо выбраны из водорода, гидрокарбила и замещённого гидрокарбила;
R14 выбран из водорода и {-}OR15;
R15 выбран из водорода, гидрокарбила и замещённого гидрокарбила; и
X выбран из фтора, хлора, брома и йода.
2. Способ по п. 1, в котором агентом, образующим кольцо, является ортоэфир, выбранный из ортоформиата и ортоацетата; донор протонов имеет рКа менее примерно 6; стадию (a) проводят в присутствии полярного органического растворителя и при температуре от примерно 40°C до примерно 80°C; R16 является метилом, этилом или пропилом; X является хлором или бромом; стадию (b) проводят при температуре от примерно 0°C до примерно 100°c; агентом для гидролиза является акцептор протонов, имеющий рКа более примерно 7; а стадию (c) проводят при температуре от примерно 60°C до примерно 140°C.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, дополнительно включающий по меньшей мере одну стадию экстракции растворителем с получением водной фазы и органической фазы, где органическая фаза содержит продукт реакции.
4. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором R1, R2, R5, R8, R8′, R14 и R15 являются водородом; R3 является {-}OCH3; R6, R7 и R17 являются метилом; агентом, образующим кольцо, является триметилортоформиат; молярное соотношение соединения Формулы (I) к триметилортоформиату составляет примерно 1:2; донором протонов является метансульфоновая кислота; стадию (a) проводят в присутствии метанола и ацетонитрила в качестве растворителя и при температуре 60-65°C с получением реакционной смеси, содержащей соединение Формулы (V); реакционную смесь, содержащую соединение Формулы (V), экстрагируют толуолом с получением органической фазы, содержащей соединение Формулы (V); в органическую фазу, содержащую соединение Формулы (V), добавляют соединение, содержащее R16OCOX, где R16 является этилом, а X является хлором; молярное соотношение соединения Формулы (I) к соединению, содержащему R16OCOX, составляет примерно 1:0,5; стадию (b) проводят при температуре 60-65°C с получением реакционной смеси, содержащей соединение Формулы (VI); реакционную смесь, содержащую соединение Формулы (VI), экстрагируют водой с получением органической фазы, содержащей соединение Формулы (VI); к органической фазе, содержащей соединение Формулы (VI), добавляют гидроксид натрия в качестве агента для гидролиза, и смесь растворителей из диметилсульфоксида и 1,2-пропилдиола; стадию (c) проводят при температуре примерно 120°C; а соединение Формулы (II) или его соли получают с выходом по меньшей мере 40%.
5. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором стереоцентры C-5, C-9, C-13 и C-14 соединения Формулы (II) или его соли выбраны из RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR и SSSS, соответственно.
6. Способ по любому из пп. 1 или 2, дополнительно включающий обеспечение контакта соединения Формулы (II) или его соли с агентом для гидролиза с получением соединения Формулы (III) или его соли:
где R1, R2, R3, R5, R8, R8′ и R14 являются такими, как определено в п. 1.
7. Способ получения соединения Формулы (III) или его соли, включающий:
(a) обеспечение контакта соединения Формулы (I) с агентом, образующим кольцо, и донором протонов с получением соединения Формулы (V);ё(b) обеспечение контакта соединения Формулы (V) с агентом, содержащим защитную группу, с получением соединения Формулы (VII);
(c) обеспечение контакта соединения Формулы (VII) с R16OCOX с получением соединения Формулы (VIII);
(d) обеспечение контакта соединения Формулы (VIII) с агентом для гидролиза с получением соединения Формулы (IX); и
(e) обеспечение контакта соединения Формулы (IX) с агентом для снятия защиты с получением соединения Формулы (II) в соответствии со следующей схемой реакции:
в котором промежуточные соединения не выделяют, и
R1, R2, R3, R5, R8 и R8′ независимо выбраны из водорода, гидрокарбила, замещённого гидрокарбила, галогена и {-}OR15;
R4 является {-}OR15;
R6, R7, R16 и R17 независимо выбраны из водорода, гидрокарбила и замещённого гидрокарбила;
R14 выбран из водорода и {-}OR15;
R15 выбран из водорода, гидрокарбила, и замещённого гидрокарбила;
PG является защитной группой; и
X выбран из фтора, хлора, брома и йода.
8. Способ по п. 7, в котором агентом для образования кольца является ортоэфир, выбранный из ортоформиата и ортоацетата; донор протонов имеет рКа менее примерно 6; стадию (a) проводят в присутствии полярного органического растворителя и при температуре от примерно 40°C до примерно 80°C; стадию (b) проводят при температуре от примерно 0°C до примерно 80°C; R16 является метилом, этилом или пропилом; X является хлором или бромом; стадию (c) проводят при температуре от примерно 0°C до примерно 100°C; агентом для гидролиза является акцептор протонов, имеющий рКа более примерно 7; стадию (d) проводят при температуре от примерно 60°C до примерно 140°C; агентом для снятия защиты является донор протонов; и стадию (e) проводят при температуре от примерно 40°C до примерно 80°C.
9. Способ по любому из п.п. 7 или 8, дополнительно включающий по меньшей мере одну стадию экстракции растворителем с получением водной фазы и органической фазы, где органическая фаза содержит продукт реакции.
10. Способ по любому из пп. 7 или 8, где R1, R2, R5, R8, R8′, R14 и R15 являются водородом; R3 является {-}OCH3; R6, R7 и R17 являются метилом; агентом для образования кольца является триметилортоформиат; молярное соотношение соединения Формулы (I) к триметилортоформиату составляет примерно 1:2; донором протонов является метансульфоновая кислота; стадию (a) проводят в присутствии метанола и ацетонитрила в качестве растворителя и при температуре 60-65°C с получением реакционной смеси, содержащей соединение Формулы (V); реакционную смесь, содержащую соединение Формулы (V), экстрагируют толуолом с получением органической фазы, содержащей соединение Формулы (V); к органической фазе, содержащей соединение Формулы (V), добавляют 1,2-этандиол в качестве агента, содержащего защитную группу; стадию (b) проводят при температуре 65-70°C с получением реакционной смеси, содержащей соединение Формулы (VII); реакционную смесь, содержащую соединение Формулы (VII), экстрагируют толуолом с получением органической фазы, содержащей соединение Формулы (VII); к органической фазе, содержащей соединение Формулы (VII), добавляют соединение, содержащее R16OCOX, где R16 является этилом, а X является хлором; молярное соотношение соединения Формулы (I) к соединению, содержащему R16OCOX, составляет примерно 1:0,5; стадию (c) проводят при температуре 40-65°C с получением реакционной смеси, содержащей соединение Формулы (VIII); реакционную смесь, содержащую соединение Формулы (VIII), экстрагируют водой с получением органической фазы, содержащей соединение Формулы (VIII); к органической фазе, содержащей соединение Формулы (VIII), добавляют гидроксид натрия в качестве агента для гидролиза, и смесь растворителей диметилсульфоксида и 1,2-пропилдиола; стадию (d) проводят при температуре примерно 120°C с получением реакционной смеси, содержащей соединение Формулы (IX); реакционную смесь, содержащую соединение Формулы (IX), экстрагируют толуолом с получением органической фазы, содержащей соединение Формулы (IX); к органической фазе, содержащей соединение Формулы (IX), добавляют серную кислоту в качестве агента для снятия защиты; стадию (e) проводят при температуре примерно 65-70°C; и соединение Формулы (III) или его соль имеет выход по меньшей мере 40%.
11. Способ по любому из пп. 7 или 8, в котором стереоцентры C-5, C-9, C-13 и C-14 соединения Формулы (III) или его соли выбраны из RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR. и SSSS, соответственно.
12. Способ получения соединения Формулы (IV) или его соли, включающий:
(a) обеспечение контакта соединения Формулы (I) с агентом, образующим кольцо, и донором протонов с получением соединения Формулы (V);
(b) обеспечение контакта соединения Формулы (V) с бромирующим реагентом и факультативно с реагентом с защитной группой с получением соединения Формулы (X); и
(c) обеспечение контакта соединения Формулы (X) с элиминирующим агентом с получением соединения Формулы (IV) в соответствии со следующей схемой реакции:
в котором промежуточные соединения не выделяют, и
R1, R2, R3, R5 и R8 независимо выбраны из водорода, гидрокарбила, замещённого гидрокарбила, галогена, и {-}OR15;
R4 является {-}OR15;
R6 и R17 выбраны из гидрокарбила и замещённого гидрокарбила;
R15 выбран из водорода, гидрокарбила, и замещённого гидрокарбила; и
PG является защитной группой.
13. Способ по п. 12, в котором агентом, образующим кольцо, является ортоэфир, выбранные из ортоформиата и ортоацетата; донор протонов имеет рКа менее примерно 6; стадию (a) проводят в присутствии полярного органического растворителя и при температуре от примерно 40°C до примерно 80°C; бромирующий реагент выбран из брома, N-бромсукцинимида, пиридиния трибромида, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен гидротрибромида и бензилтриметиламмоний бромида; стадию (b) проводят при температуре в диапазоне от примерно -20°C до примерно 80°C; элиминирующим агентом является акцептор протонов; и стадию (c) проводят при температуре от примерно 20°C до примерно 120°C.
14. Способ по любому из пп. 12 или 13, дополнительно включающий по меньшей мере одну стадию экстракции растворителем с получением водной фазы и органической фазы, где органическая фаза содержит продукт реакции.
15. Способ по любому из пп. 12 или 13, где R2, R5, R8 и R15 являются водородом; R3 является {-}OCH3; R6, R7 и R17 являются метилом; агентом для образования кольца является триметилортоформиат; молярное соотношение соединения Формулы (I) к триметилортоформиату составляет примерно 1:2; донором протонов является метансульфоновая кислота; стадию (a) проводят в присутствии метанола и ацетонитрила в качестве растворителя и при температуре 60-65°C с получением реакционной смеси, содержащей соединение Формулы (V); реакционную смесь, содержащую соединение Формулы (V), экстрагируют толуолом с получением органической фазы, содержащей соединение Формулы (V); к органической фазе, содержащей соединение Формулы (V), добавляют N-бромсукцинимид в качестве бромирующего агента; стадию (b) проводят при температуре 60-65°C с получением реакционной смеси, содержащей соединение Формулы (X); реакционную смесь, содержащую соединение Формулы (X), экстрагируют с получением органической фазы, содержащей соединение Формулы (X); к органической фазе, содержащей соединение Формулы (X), добавляют т-бутоксид калия в качестве элиминирующего агента; и соединение Формулы (IV) имеет выход по меньшей мере примерно 40%.
16. Способ по любому из пп. 12 или 13, в котором стереоцентры C-5, C-9 и C-13 соединения Формулы (IV) выбраны из RRR, RRS, RSS, RSR, SRS, SRR, SSR и SSS.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161532253P | 2011-09-08 | 2011-09-08 | |
| US61/532,253 | 2011-09-08 | ||
| PCT/US2012/054099 WO2013036729A1 (en) | 2011-09-08 | 2012-09-07 | Production of alkaloids without the isolation of intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014112493A true RU2014112493A (ru) | 2015-10-20 |
Family
ID=46982922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014112493/04A RU2014112493A (ru) | 2011-09-08 | 2012-09-07 | Получения алкалоидов без выделения промежуточных продуктов |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8624031B2 (ru) |
| EP (1) | EP2753622B1 (ru) |
| JP (1) | JP2014526467A (ru) |
| KR (1) | KR20140063763A (ru) |
| CN (1) | CN103917543A (ru) |
| AU (1) | AU2012304484B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014005421A2 (ru) |
| CA (1) | CA2845187A1 (ru) |
| ES (1) | ES2566620T3 (ru) |
| IL (1) | IL231292A0 (ru) |
| MX (1) | MX2014002630A (ru) |
| PL (1) | PL2753622T3 (ru) |
| RU (1) | RU2014112493A (ru) |
| WO (1) | WO2013036729A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014188266A1 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Rhodes Technologies | Opioid ketal compounds and uses thereof |
Family Cites Families (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE922827C (de) | 1951-02-08 | 1955-01-27 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von quartaeren Ammoniumsalzen, die 2 Tetrahydroisochinolinreste enthalten |
| US2772270A (en) | 1954-10-21 | 1956-11-27 | M J Lewenstein | 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone |
| DE1119284B (de) | 1959-09-02 | 1961-12-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von antagonistisch gegen Morphin und schmerzstillend wirkenden quartaeren Salzen des Normorphins und deren acylierten Derivaten |
| FR1602610A (en) | 1962-10-10 | 1971-01-04 | 10.10.62.-17.4.63. 38445-15209 thebaine derivs | |
| US3438989A (en) | 1967-03-10 | 1969-04-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Process for the production of ( ) dihydrothebainone |
| US3717643A (en) | 1967-05-04 | 1973-02-20 | Sterling Drug Inc | N-substituted-norapomorphines |
| FR2189403A1 (en) | 1972-06-15 | 1974-01-25 | Merck & Co Inc | Norcodeine prepn - by reduction of 1-halo-norcodeinones, novel intermedi-ates for narcotic antagonists |
| US4089855A (en) | 1976-04-23 | 1978-05-16 | Cornell Research Foundation, Inc. | Process for the stereoselective reduction of 6- and 8-keto morphine and morphinan derivatives with formamidinesulfinic acid and compounds obtained thereby |
| EP0034480A3 (en) | 1980-02-14 | 1982-01-13 | Grigg, Ronald Ernest | Alkylation of amines |
| US4368326A (en) | 1980-07-03 | 1983-01-11 | Rice Kenner C | Short total synthesis of dihydrothebainone, dihydrocodeinone, and nordihydroccodeinone |
| US4521601A (en) | 1981-05-20 | 1985-06-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Practical total synthesis unnatural enantiomers of opium-derived morphinans |
| US4795813A (en) | 1981-08-17 | 1989-01-03 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines |
| US4443605A (en) | 1982-07-30 | 1984-04-17 | Miles Laboratories, Inc. | 7β-Arylalkyl-6α, 7 α-oxymethylene-3-methoxy or 3-hydroxy-4, 5α-epoxy-17 methyl or 17-cycloalkyl-methyl morphinans |
| FR2562072B1 (fr) | 1984-03-27 | 1989-07-07 | Mallinckrodt Inc | Procede de preparation de la noroxymorphone a partir de la morphine, et composes intermediaires utilises dans ce procede |
| HU197750B (en) | 1984-07-17 | 1989-05-29 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for n-demethylation of morphine alkaloids |
| US4775759A (en) | 1984-11-27 | 1988-10-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Synthesis and utilization of 17-methyl and 17-cyclopropylmethyl-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxy 6β-fluoromorphinans (foxy and cyclofoxy) as (18F)-labeled opioid ligands for position emission transaxial tomography (PETT) |
| US4673679A (en) | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| US5668285A (en) | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
| US4912114A (en) | 1988-03-18 | 1990-03-27 | Sandoz Ltd. | Morphinan derivatives |
| US4991391A (en) | 1989-01-27 | 1991-02-12 | Westinghouse Electric Corp. | System for cooling in a gas turbine |
| PT95069B (pt) | 1989-08-24 | 1997-10-31 | Searle & Co | Processo para a preparacao de (+)-isomeros de derivados de endoetano/endoetanoepoximofinano, uteis como agentes anti-tussicos |
| US5208338A (en) | 1991-06-14 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services. | Radiolabeled N-substituted-6-iodo-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxymorphinans |
| DE4132159A1 (de) | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| CH683005A5 (it) | 1991-10-30 | 1993-12-31 | Aldo Massarotti | Procedimento per la preparazione, mediante ossidazione di N-ossidi per le terapie dei tossicomani da oppiati. |
| US6323212B1 (en) | 1992-01-23 | 2001-11-27 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and its pharmaceutical applications |
| EP0657163B1 (en) | 1993-06-30 | 1998-10-14 | Toray Industries, Inc. | Antitussive |
| JP4040673B2 (ja) | 1994-05-31 | 2008-01-30 | マリンクロッド・ケミカル・インコーポレイテッド | ベータ−エピマーが低レベルであるナルブフィンの製造 |
| CN1045442C (zh) | 1994-07-20 | 1999-10-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 左、右旋氯斯库利啉及它的制备方法和用途 |
| DE69635874T2 (de) | 1995-12-06 | 2006-12-14 | Japan Science And Technology Agency, Kawaguchi | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkoholen |
| DE19548399A1 (de) | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Basf Ag | Rutheniumkomplexe mit einem chiralen, zweizähnigen Phosphinoxazolin-Liganden zur enantioselektiven Transferhydrierung von prochiralen Ketonen |
| GB9616253D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Johnson Matthey Plc | Preparation of narcotic analgesics |
| EP1310251A1 (en) | 1996-11-25 | 2003-05-14 | Toray Industries, Inc. | Antipruritic agent |
| PT102006B (pt) | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| CA2318959A1 (en) | 1998-02-20 | 1999-08-26 | Avmax, Inc. | Epimorphian compound and its use |
| GB9821067D0 (en) | 1998-09-29 | 1998-11-18 | Zeneca Ltd | Transfer hydrogenation process |
| WO2001014382A1 (en) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Toray Industries, Inc. | Analgesics containing as the active ingredient quaternary ammonium salt derivatives of morphinan |
| WO2001074819A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Toray Industries, Inc. | Analgesics containing morphinan n-oxide derivatives as the active ingredient |
| JP4024992B2 (ja) | 2000-04-27 | 2007-12-19 | オリバー ヤオ−プ フ | ポリナルブフィン誘導体及びそれを製造するための方法 |
| AUPQ968300A0 (en) | 2000-08-25 | 2000-09-21 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Chemical methods |
| IL160193A0 (en) | 2001-08-23 | 2004-07-25 | Akzo Nobel Nv | Process for the preparation of a 14-hydroxynormorphinone derivative |
| DE10229842A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-02-05 | Helmut Prof. Dr. Schmidhammer | Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung |
| WO2004043964A2 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
| JP2006520392A (ja) | 2003-03-13 | 2006-09-07 | コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド | 薬物の乱用可能性を低下させ且つ作用持続時間を延長する化合物および方法 |
| JP2006521201A (ja) | 2003-03-26 | 2006-09-21 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 鏡像異性体富化したアルコール類およびアミン類を製造する方法 |
| JP4879740B2 (ja) | 2003-09-22 | 2012-02-22 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー | モルヒナン化合物およびその中間体の合成法 |
| US20060182692A1 (en) | 2003-12-16 | 2006-08-17 | Fishburn C S | Chemically modified small molecules |
| SK286047B6 (sk) | 2004-04-13 | 2008-01-07 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy derivátov 4,5alfa-epoxy-6-oxomorfínanu |
| US6887999B1 (en) | 2004-05-21 | 2005-05-03 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of dihydrocodeine from codeine |
| EP1781615A1 (en) | 2004-07-23 | 2007-05-09 | Pliva Istrazivanje i Razvoj d.o.o. | Novel form of a benzenesulfonamide derivative |
| GB0421687D0 (en) * | 2004-09-30 | 2004-11-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiate analgesics |
| EP2251330B1 (en) | 2004-11-05 | 2012-05-09 | Rensselaer Polytechnic Institute | 4-Hydroxybenzomorphans |
| ES2714198T3 (es) | 2005-03-07 | 2019-05-27 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales |
| AU2006234257B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-03-10 | Toray Industries, Inc. | Crystals of morphinan derivative and process for producing the same |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| EP1959956A2 (en) | 2005-12-15 | 2008-08-27 | Naturemed Group Corporation | Sinomenine derivatives and preparation and uses thereof |
| AU2007267362B2 (en) | 2006-05-25 | 2011-08-11 | Alpharma (Bermuda) Investments Ltd | Process useful in the preparation of morphinan antagonists |
| NZ575620A (en) | 2006-09-20 | 2010-11-26 | Mallinckrodt Inc | Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof |
| FR2906252B1 (fr) | 2006-09-21 | 2008-11-28 | Sanofi Aventis Sa | Procede de preparation d'halogenures de n-aklyl naltrexone |
| MX2009005461A (es) | 2006-11-22 | 2009-08-28 | Progenics Pharm Inc | N-oxidos de analogos de 4,5-epoxi-morfinano. |
| US20090047279A1 (en) | 2006-11-22 | 2009-02-19 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | (R)-N-Stereoisomers of 7,8-Saturated-4,5-Epoxy-Morphinanium Analogs |
| CA2670386A1 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Processes for synthesizing quaternary 4,5-epoxy-morphinan analogs and isolating their n-stereoisomers |
| JP2010510325A (ja) | 2006-11-22 | 2010-04-02 | プロジェニックス ファーマスーティカルス インコーポレーテッド | ７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体の（ｓ）−ｎ−立体異性体 |
| CN101896463B (zh) | 2007-12-17 | 2016-08-24 | 马林克罗特有限公司 | 制备(+)阿片类的方法和化合物 |
| WO2010033442A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Mallinckrodt Inc. | Processes for the synthesis of five and six membered heterocyclic rings |
| CN102227434B (zh) | 2008-09-30 | 2015-02-18 | 马林克罗特有限公司 | 选择性胺化酮吗啡喃的方法 |
| CN102325776A (zh) | 2009-02-23 | 2012-01-18 | 马林克罗特公司 | (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法 |
-
2012
- 2012-09-07 PL PL12769528T patent/PL2753622T3/pl unknown
- 2012-09-07 CA CA2845187A patent/CA2845187A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-07 RU RU2014112493/04A patent/RU2014112493A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-09-07 WO PCT/US2012/054099 patent/WO2013036729A1/en not_active Ceased
- 2012-09-07 MX MX2014002630A patent/MX2014002630A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-09-07 ES ES12769528.6T patent/ES2566620T3/es active Active
- 2012-09-07 KR KR1020147008968A patent/KR20140063763A/ko not_active Withdrawn
- 2012-09-07 EP EP12769528.6A patent/EP2753622B1/en active Active
- 2012-09-07 JP JP2014529883A patent/JP2014526467A/ja not_active Withdrawn
- 2012-09-07 BR BR112014005421A patent/BR112014005421A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-09-07 CN CN201280054880.XA patent/CN103917543A/zh active Pending
- 2012-09-07 AU AU2012304484A patent/AU2012304484B2/en active Active
- 2012-09-07 US US13/606,370 patent/US8624031B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-04 IL IL231292A patent/IL231292A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20140063763A (ko) | 2014-05-27 |
| CA2845187A1 (en) | 2013-03-14 |
| JP2014526467A (ja) | 2014-10-06 |
| US20130066080A1 (en) | 2013-03-14 |
| EP2753622A1 (en) | 2014-07-16 |
| BR112014005421A2 (pt) | 2017-04-04 |
| MX2014002630A (es) | 2014-04-14 |
| PL2753622T3 (pl) | 2016-07-29 |
| EP2753622B1 (en) | 2016-01-20 |
| ES2566620T3 (es) | 2016-04-14 |
| AU2012304484A1 (en) | 2014-02-27 |
| CN103917543A (zh) | 2014-07-09 |
| AU2012304484B2 (en) | 2016-07-28 |
| IL231292A0 (en) | 2014-04-30 |
| US8624031B2 (en) | 2014-01-07 |
| WO2013036729A1 (en) | 2013-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Xiao et al. | Efficient 2-sulfolmethyl quinoline formation from 2-methylquinolines and sodium sulfinates under transition-metal free conditions | |
| MX2012004382A (es) | Procedimiento para la preparación de compuestos útiles como inhibidores del transportador de glucosa dependiente de sodio 2. | |
| Maes et al. | Synthesis and structural revision of naturally occurring ayapin derivatives | |
| FR2983198B1 (fr) | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane | |
| JP2015067606A (ja) | ２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシンの製造方法 | |
| CN104356109B (zh) | 一种2-((4r,6s)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法 | |
| EP2985286B1 (en) | Midbody of ticagrelor and preparation method therefor, and preparation method for ticagrelor | |
| RU2014112493A (ru) | Получения алкалоидов без выделения промежуточных продуктов | |
| CN104277042A (zh) | 一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法 | |
| JP5873318B2 (ja) | アルキル誘導体製造方法 | |
| Black et al. | Formation of dibenzofurans by flash vacuum pyrolysis of aryl 2-(allyloxy) benzoates and related reactions | |
| Krahl et al. | Transition metals in organic synthesis, part 104. Iron-mediated total synthesis of furoclausine-A | |
| RU2014127179A (ru) | Способ получения семичленных лактамных морфинанов | |
| Nicolas et al. | Synthesis of complex oxygenated heterocycles. | |
| CN103087033A (zh) | 一种多取代氧杂环庚三烯-3(2h)-酮类化合物的合成方法 | |
| CN102300848B (zh) | 使用超酸制备氢可酮的方法 | |
| ES2622342T3 (es) | Proceso en un solo recipiente para producir 6-hidroxilo nal-opiáceos | |
| GT200400256A (es) | Proceso para la preparacion de aminoalcoholes sustituidos | |
| CN102127061B (zh) | 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法 | |
| Sadykov et al. | Base-Mediated Addition of 1-(2-Hydroxyalkyl) pyrroles to Acetylene: Atom-Economic Route to 1-[2-(Vinyloxy) alkyl] pyrroles | |
| CN103408520B (zh) | 3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞及其制备方法 | |
| Lewis et al. | An improved synthesis of 10-isobornylsultone | |
| KR20150011471A (ko) | 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| RU2021113161A (ru) | Новый способ синтеза производных пиперазинил-этокси-бромфенила и их применение в получении содержащих их соединений | |
| AU2014251315A1 (en) | Mono-ethers of isohexides and process for making the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20161010 |