[go: up one dir, main page]

RU2014141045A - Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения - Google Patents

Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2014141045A
RU2014141045A RU2014141045A RU2014141045A RU2014141045A RU 2014141045 A RU2014141045 A RU 2014141045A RU 2014141045 A RU2014141045 A RU 2014141045A RU 2014141045 A RU2014141045 A RU 2014141045A RU 2014141045 A RU2014141045 A RU 2014141045A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
sequence represented
amino acid
acid position
wild
Prior art date
Application number
RU2014141045A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2704445C2 (ru
Inventor
Кевин Уэйн КУНТЦ
Сара Кейтлин НАТСОН
Тимоти Джеймс Нельсон ВИГЛ
Original Assignee
Эпизайм, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/418,242 external-priority patent/US9175331B2/en
Application filed by Эпизайм, Инк. filed Critical Эпизайм, Инк.
Publication of RU2014141045A publication Critical patent/RU2014141045A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2704445C2 publication Critical patent/RU2704445C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1003—Transferases (2.) transferring one-carbon groups (2.1)
    • C12N9/1007—Methyltransferases (general) (2.1.1.)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G01N33/57505—
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

1. Способ лечения или облегчения симптома рака или предракового состояния у индивида, включающий введение индивиду, экспрессирующему мутантную EZH2, содержащую мутацию в домене субстратного кармана, как определено в последовательности, представленной SEQ ID NO: 6, терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.2. Способ по п. 1, где мутантная EZH2 представляет собой полипептид мутантной EZH2 или последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид мутантной EZH2.3. Способ по п. 1, где рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому.4. Способ по п. 3, где лимфома выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, фолликулярной лимфомы и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы.5. Способ по п. 3, где лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (CML).6. Способ по п. 1, где предраковое состояние представляет собой синдромы миелодисплазии (MDS, ранее известной как предлейкозный синдром).7. Способ по п. 1, где мутантная EZH2 содержит мутацию в аминокислотном положении 677, 687, 674, 685 или 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1.8. Способ по п. 7, где указанная мутация выбрана из группы, состоящей из замещения глицином (G) остатка дикого типа аланина (A) в аминокислотном положении 677 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (A677G); замещения валином (V) остатка дикого типа аланина (A) в аминокислотном положении 687 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (A687V); замещения метионином (M) остатка дикого типа валина (V) в аминокислотном положении 674 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (V674M); замещения гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в аминокислотном положении 685 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (R685H); замещения цистеином (C) остатка аргинина (R) дикого типа в аминокислотном положении 685 последовательнос

Claims (17)

1. Способ лечения или облегчения симптома рака или предракового состояния у индивида, включающий введение индивиду, экспрессирующему мутантную EZH2, содержащую мутацию в домене субстратного кармана, как определено в последовательности, представленной SEQ ID NO: 6, терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.
2. Способ по п. 1, где мутантная EZH2 представляет собой полипептид мутантной EZH2 или последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид мутантной EZH2.
3. Способ по п. 1, где рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому.
4. Способ по п. 3, где лимфома выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, фолликулярной лимфомы и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы.
5. Способ по п. 3, где лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (CML).
6. Способ по п. 1, где предраковое состояние представляет собой синдромы миелодисплазии (MDS, ранее известной как предлейкозный синдром).
7. Способ по п. 1, где мутантная EZH2 содержит мутацию в аминокислотном положении 677, 687, 674, 685 или 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1.
8. Способ по п. 7, где указанная мутация выбрана из группы, состоящей из замещения глицином (G) остатка дикого типа аланина (A) в аминокислотном положении 677 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (A677G); замещения валином (V) остатка дикого типа аланина (A) в аминокислотном положении 687 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (A687V); замещения метионином (M) остатка дикого типа валина (V) в аминокислотном положении 674 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (V674M); замещения гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в аминокислотном положении 685 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (R685H); замещения цистеином (C) остатка аргинина (R) дикого типа в аминокислотном положении 685 последовательности, представленной
SEQ ID NO: 1 (R685C); замещения фенилаланином (F) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641F); замещения гистидином (H) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641H); замещения аспарагином (N) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641N); замещения серином (S) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641S); и замещения цистеином (C) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641C).
9. Способ по п. 1, где ингибитор EZH2 выбран из соединений, перечисленных в табл. 1.
10. Способ определения способности к ответу на лечение ингибитором EZH2 у индивида, имеющего рак или предраковое состояние, включающий
a) получение образца у индивида; и
b) выявление мутации EZH2 в домене субстратного кармана, как определено в последовательности, представленной SEQ ID NO: 6, где присутствие указанной мутации указывает на то, что индивид отвечает на лечение ингибитором EZH2.
11. Способ по п. 10, где рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому.
12. Способ по п. 11, где лимфома выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, фолликулярной лимфомы и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы.
13. Способ по п. 11, где лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (CML).
14. Способ по п. 10, где предраковое состояние представляет собой синдромы миелодисплазии (MDS, ранее известной как предлейкозный синдром).
15. Способ по п. 10, где мутация представляет собой мутацию замещения в аминокислотном положении 677, 687, 674, 685 или 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1.
16. Способ по п. 15, где указанная мутация выбрана из группы, состоящей из замещения глицином (G) остатка дикого типа аланина (A) в аминокислотном положении 677 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (A677G); замещения валином (V) остатка дикого типа аланина (A) в аминокислотном положении 687 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (A687V); замещения метионином (M) остатка дикого типа валина (V) в аминокислотном положении 674 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (V674M); замещения гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в аминокислотном положении 685 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (R685H); замещения цистеином (C) остатка аргинина (R) дикого типа в аминокислотном положении 685 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (R685C); замещения фенилаланином (F) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641F); замещения гистидином (H) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641H); замещения аспарагином (N) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641N); замещения серином (S) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641S); и замещения цистеином (C) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641C).
17. Способ по п. 10, где ингибитор EZH2 выбран из соединений, перечисленных в табл. 1.
RU2014141045A 2012-03-12 2013-03-12 Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения RU2704445C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/418,242 2012-03-12
US13/418,242 US9175331B2 (en) 2010-09-10 2012-03-12 Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
PCT/US2013/030565 WO2013138361A1 (en) 2012-03-12 2013-03-12 Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019132222A Division RU2019132222A (ru) 2012-03-12 2013-03-12 Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014141045A true RU2014141045A (ru) 2016-05-10
RU2704445C2 RU2704445C2 (ru) 2019-10-28

Family

ID=47913638

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014141045A RU2704445C2 (ru) 2012-03-12 2013-03-12 Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения
RU2019132222A RU2019132222A (ru) 2012-03-12 2013-03-12 Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019132222A RU2019132222A (ru) 2012-03-12 2013-03-12 Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения

Country Status (14)

Country Link
EP (2) EP3536314A1 (ru)
JP (2) JP6321619B2 (ru)
KR (4) KR102587175B1 (ru)
CN (2) CN110420327B (ru)
AU (4) AU2013232229B2 (ru)
CA (2) CA3177515A1 (ru)
DK (1) DK2825161T3 (ru)
ES (1) ES2718900T3 (ru)
HU (1) HUE042271T2 (ru)
PL (1) PL2825161T3 (ru)
PT (1) PT2825161T (ru)
RU (2) RU2704445C2 (ru)
TR (1) TR201904660T4 (ru)
WO (1) WO2013138361A1 (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011160206A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Morin Ryan D Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
MX367793B (es) * 2012-04-13 2019-09-06 Epizyme Inc Terapia de combinación para tratar cáncer.
BR112014025508B1 (pt) 2012-04-13 2020-11-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. forma de sal de um inibidor de histona metiltransferase ezh2 humana
JP6254169B2 (ja) * 2012-09-28 2017-12-27 ファイザー・インク ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
JP6461803B2 (ja) 2012-10-15 2019-01-30 エピザイム，インコーポレイティド 置換ベンゼン化合物
US9688665B2 (en) * 2012-10-15 2017-06-27 Epizyme, Inc. Methods of treating cancer
WO2014151142A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015023915A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EA038869B1 (ru) 2013-10-16 2021-10-29 Эпизим, Инк. Кристаллические формы гидрохлорида n-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2h-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида, фармацевтические композиции на их основе и способы их применения
JP2016533364A (ja) * 2013-10-18 2016-10-27 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置する方法
ES2863996T3 (es) 2013-12-06 2021-10-13 Epizyme Inc Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer
US20160361309A1 (en) * 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
LT3157527T (lt) * 2014-06-17 2023-07-25 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitoriai, skirti limfomos gydymui
SG11201610610YA (en) 2014-06-19 2017-01-27 Sloan Kettering Inst Cancer Biomarkers for response to ezh2 inhibitors
IL289947B2 (en) * 2014-10-16 2024-06-01 Epizyme Inc Method for treating cancer
WO2016073956A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ezh2 inhibitors and uses thereof
US10786511B2 (en) * 2014-11-17 2020-09-29 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
PL3237418T3 (pl) 2014-12-23 2019-07-31 Novartis Ag Związki triazolopirymidyny i ich zastosowania
WO2016172332A1 (en) * 2015-04-22 2016-10-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill A novel compound for the treatment of ewing sarcoma and high-throughput assays for identifying small molecules that modulate aberrant chromatin accessibility
WO2016201328A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
SG10201909199PA (en) * 2015-08-24 2019-11-28 Epizyme Inc Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
CN108349958B (zh) * 2015-09-25 2022-02-15 Epizyme股份有限公司 用ezh2抑制剂治疗mrto/sccoht的方法
EP3371601A1 (en) 2015-11-05 2018-09-12 Epizyme Inc Flow cytometry for monitoring histone h3 methylation status
WO2017184999A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ezh2 inhibitors and uses thereof
US10933068B2 (en) * 2016-05-26 2021-03-02 Sonic Master Limited Modulators of DUX4 for regulation of muscle function
WO2017210395A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Epizyme, Inc. Use of ezh2 inhibitors for treating cancer
MA45406A (fr) 2016-06-17 2019-04-24 Epizyme Inc Inhibiteurs d'ezh2 pour traiter le cancer
MX388824B (es) 2016-06-20 2025-03-20 Novartis Ag Formas cristalinas de compuesto de triazolopirimidina.
EP3472161B1 (en) 2016-06-20 2020-03-25 Novartis AG Triazolopyridine compounds and uses thereof
US10676479B2 (en) 2016-06-20 2020-06-09 Novartis Ag Imidazolepyridine compounds and uses thereof
US10457640B2 (en) 2016-10-19 2019-10-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of EZH2
CN110730819A (zh) 2016-10-26 2020-01-24 索尼克马斯特有限公司 肌肉谱系细胞的改善产生及其治疗用途
US11104664B2 (en) 2016-11-11 2021-08-31 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 4,5,6-trisubstituted indazole derivatives, and preparation method and pharmaceutical use thereof
CN106963765B (zh) * 2017-03-28 2020-04-07 上海交通大学医学院附属第九人民医院 Ezh2抑制剂化合物在制备治疗眼部黑色素瘤的药物中的应用
US11642346B2 (en) 2017-03-31 2023-05-09 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US11602529B2 (en) 2017-06-02 2023-03-14 Epizyme, Inc. Use of EZH2 inhibitors for treating cancer
TWI785098B (zh) 2017-08-18 2022-12-01 開曼群島商科賽睿生命科學公司 Tg02之多晶型
EP3678663A4 (en) 2017-09-05 2021-06-02 Epizyme, Inc. POLYTHERAPY FOR CANCER TREATMENT
WO2019204998A1 (zh) * 2018-04-25 2019-10-31 北京肿瘤医院 Ezh2抑制剂在治疗粘膜型黑色素瘤中的应用
KR102810863B1 (ko) * 2018-06-03 2025-05-20 엑셀시오 파마테크 랩스 비-밀집 심근증 치료 방법
CN113480525B (zh) * 2018-07-27 2024-02-27 苏州信诺维医药科技股份有限公司 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
EP3958854B1 (en) 2019-04-22 2025-06-04 University of Pittsburgh - of The Commonwealth System of Higher Education Tg02 for use in treating gliomas in pediatric subjects
CN110960525A (zh) * 2019-11-26 2020-04-07 济南大学 新型eed-ezh2相互作用抑制剂的确定和评价
CN113024516B (zh) * 2021-03-29 2022-05-17 中国药科大学 双靶点parp/ezh2抑制剂、制备方法及用途
EP4392034A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of ezh2 inhibitors for the treatment of aortic valve stenosis
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
CN119143880A (zh) * 2024-09-20 2024-12-17 上海交通大学医学院附属第九人民医院 抗ezh2蛋白抗体及其应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
US7700293B2 (en) * 2001-08-02 2010-04-20 The Regents Of The University Of Michigan Expression profile of prostate cancer
DE602005017781D1 (de) 2004-06-01 2009-12-31 Univ North Carolina Rekonstituierter histon-methyltransferase-komplex und verfahren zur identifizierung von modulatoren dafür
ES2324435B1 (es) * 2005-10-27 2010-05-31 Fundacion Para El Estudio De La Hematologia Y Hemoterapia De Aragon (Fehha) Procedimiento y dispositivo de analisis in vitro de mrna de genes implicados en neoplasias hematologicas.
WO2008101118A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services A gene expression signature identifying pro-angiogenic genes in ovarian tumor endothelial cell isolates
WO2009006577A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
WO2009124137A2 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of suppressing gene transcription through histone lysine methylation
EP2566327B1 (en) 2010-05-07 2017-03-29 Glaxosmithkline LLC Indoles
EP2566328B1 (en) 2010-05-07 2015-03-04 GlaxoSmithKline LLC Indazoles
ES2528269T3 (es) 2010-05-07 2015-02-06 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
AU2011298987B2 (en) * 2010-09-10 2017-09-28 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
CA2850570A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Glaxosmithkline Llc Methods of treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019132222A (ru) 2021-06-03
KR20140147836A (ko) 2014-12-30
CN110420327B (zh) 2022-05-03
CN104540500B (zh) 2019-02-22
DK2825161T3 (en) 2019-04-08
AU2013232229A1 (en) 2014-10-02
AU2018201176A1 (en) 2018-03-08
CA2867282C (en) 2024-04-02
JP6321619B2 (ja) 2018-05-09
JP2018083821A (ja) 2018-05-31
JP6592071B2 (ja) 2019-10-16
ES2718900T3 (es) 2019-07-05
CN104540500A (zh) 2015-04-22
AU2013232229B2 (en) 2017-11-23
HUE042271T2 (hu) 2019-06-28
WO2013138361A1 (en) 2013-09-19
EP3536314A1 (en) 2019-09-11
KR102267502B1 (ko) 2021-06-24
CA3177515A1 (en) 2013-09-19
KR20210079384A (ko) 2021-06-29
KR102587175B1 (ko) 2023-10-06
AU2021202119A1 (en) 2021-05-06
CN110420327A (zh) 2019-11-08
EP2825161B1 (en) 2019-01-02
KR102453519B1 (ko) 2022-10-11
HK1205938A1 (en) 2015-12-31
PT2825161T (pt) 2019-04-29
AU2019250181A1 (en) 2019-11-07
PL2825161T3 (pl) 2019-06-28
KR20220139453A (ko) 2022-10-14
EP2825161A1 (en) 2015-01-21
TR201904660T4 (tr) 2019-05-21
KR20230145531A (ko) 2023-10-17
RU2704445C2 (ru) 2019-10-28
JP2015511603A (ja) 2015-04-20
CA2867282A1 (en) 2013-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014141045A (ru) Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения
JP2015511603A5 (ru)
JP2018083821A5 (ru)
Bhatnagar et al. Fluoride removal from water by adsorption—a review
RU2019134551A (ru) Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
RU2018145311A (ru) Способы лечения рака
WO2017070256A8 (en) Method for screening inhibitors of ras
MX2021014177A (es) Inhibidores de kras con la mutacion de glicina a cisteina en el codon 12 (g12c) y usos de los mismos.
EA201200898A1 (ru) Специфичный сорбент для связывания белков и пептидов и способ разделения с его использованием
RU2014106994A (ru) СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ ТРАНСФОРМАНТА СОИ рDAB9582.814.19.1
IL258544A (en) Combined treatment for cancer
NZ780183A (en) Techniques for predicting, detecting and reducing aspecific protein interference in assays involving immunoglobulin single variable domains
MY159553A (en) Detection and treatment of pancreatic, ovarian and other cancers
RU2015119517A (ru) Новый способ лечения инфаркта миокарда с применением фрагмента hmgb1
MX385834B (es) Composiciones relacionadas con una toxina de clostridium difficile mutante y sus metodos.
RU2014143639A (ru) Регулируемые протеазой антитела
EP4296673A3 (en) Peptides and methods for the detection of lyme disease antibodies
CY1112924T1 (el) Κυτταροδιαπερατοι αναστολεις της jnk-σηματοδοτικης πορειας μεταγωγης
CY1120772T1 (el) ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΑ ΘΡΑΥΣΜΑΤΑ OspA ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΚΑΙ ΧΡΗΣΕΙΣ ΣΧΕΤΙΚΕΣ ΜΕ ΑΥΤΑ
MX2014006399A (es) Uso de inhibidores de peptidos con celulas permeables de la via para transduccion de señal de jnk para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca.
BR112013002729A2 (pt) inibidores de vírus de hepatite c
EA201790538A3 (ru) Белок cd24 для подавления повреждения ткани, опосредованного damp
RU2017105486A (ru) Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, положительной по мутации flt3, ингибитор мутантного flt3 и их применение
MX2016017115A (es) Metodos y reactivos para la purificacion de proteinas.
EA201691095A1 (ru) Мутантные фрагменты ospa и связанные с ними способы и применение