[go: up one dir, main page]

RU2012149448A - Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры - Google Patents

Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры Download PDF

Info

Publication number
RU2012149448A
RU2012149448A RU2012149448/04A RU2012149448A RU2012149448A RU 2012149448 A RU2012149448 A RU 2012149448A RU 2012149448/04 A RU2012149448/04 A RU 2012149448/04A RU 2012149448 A RU2012149448 A RU 2012149448A RU 2012149448 A RU2012149448 A RU 2012149448A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
independently
optionally substituted
cycle
group
independently selected
Prior art date
Application number
RU2012149448/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2578719C9 (ru
RU2578719C2 (ru
Inventor
Патрик Хенри БЕСКЕР
Руди Герардус Элизабет КАУМАНС
Роналд Христиан ЭЛГЕРСМА
Виро Михаэль Петрус Бернардус МЕНГЕ
Йоханнес Альбертус Фредерикус ЙОСТЕН
Хенри Йоханнес СПЕЙКЕР
ГРОТ Франсискус Маринус Хендрикус ДЕ
Original Assignee
Синтарга Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтарга Б.В. filed Critical Синтарга Б.В.
Publication of RU2012149448A publication Critical patent/RU2012149448A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2578719C2 publication Critical patent/RU2578719C2/ru
Publication of RU2578719C9 publication Critical patent/RU2578719C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/44—Antibodies bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A61K47/546—Porphyrines; Porphyrine with an expanded ring system, e.g. texaphyrine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (III)или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, при этомVили отсутствует или представляет собой функциональную группу;каждый Lнезависимо или отсутствует или представляет собой линкерную группу, соединяющую Vс L;каждый L независимо или отсутствует или представляет собой линкерную группу, соединяющую Lс одним или несколькими Vи/или Y;каждый Vнезависимо или отсутствует или представляет собой условно расщепляемую или условно трансформируемую группу, которую можно расщепить или трансформировать химическим, фотохимическим, физическим, биологическим или ферментативным способом;каждый Y независимо или отсутствует или представляет собой самоэлиминирующуюся спейсерную систему, которая состоит из 1 или нескольких самоудаляемых спейсеров и связана с V, необязательно L и одним или несколькими Z;каждый p и q равен числам, представляющим собой степень разветвления, и каждый равен, независимо положительному целому числу;z равен положительному целому числу, равному или меньшему, чем общее число мест присоединения для Z;каждый Z представляет собой независимо соединение формулы (I), (II), (I') или (II')или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, при этомDB представляет собой ДНК-связывающую группу и выбран из группы, состоящей изRпредставляет собой удаляемую группу;R, R, R, R, R, R, Rи Rвыбирают независимо из Н, ОН, SH, NH, N, NO, NO, CF, CN, C(O)NH, C(O)H, С(О)ОН, галогена, R, SR, S(O)R, S(O)R, S(O)OR, S(O)OR, OS(O)R, OS(O)R, OS(O)OR, OS(O)OR, OR, NHR, N(R)R,N(R)(R)R, P(O)(OR)(OR), OP(O)(OR)(OR), SiRRR, C(O)R, C(O)OR, C(O)N(R)R, ОС(O)R, OC(O)OR, ОС(О)N(R)R, N(R)C(O)R, N(R)C(O)ORи N(R)C(O)N(R)R, при этомR, Rи Rвыбирают независимо из Н и необязательно замещенного C-алкила или C-гетероалкила,или R+Rи/или R+Rвыбираю�

Claims (14)

1. Соединение формулы (III)
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, при этом
V2 или отсутствует или представляет собой функциональную группу;
каждый L2 независимо или отсутствует или представляет собой линкерную группу, соединяющую V2 с L;
каждый L независимо или отсутствует или представляет собой линкерную группу, соединяющую L2 с одним или несколькими V1 и/или Y;
каждый V1 независимо или отсутствует или представляет собой условно расщепляемую или условно трансформируемую группу, которую можно расщепить или трансформировать химическим, фотохимическим, физическим, биологическим или ферментативным способом;
каждый Y независимо или отсутствует или представляет собой самоэлиминирующуюся спейсерную систему, которая состоит из 1 или нескольких самоудаляемых спейсеров и связана с V1, необязательно L и одним или несколькими Z;
каждый p и q равен числам, представляющим собой степень разветвления, и каждый равен, независимо положительному целому числу;
z равен положительному целому числу, равному или меньшему, чем общее число мест присоединения для Z;
каждый Z представляет собой независимо соединение формулы (I), (II), (I') или (II')
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, при этом
DB представляет собой ДНК-связывающую группу и выбран из группы, состоящей из
Figure 00000003
R1 представляет собой удаляемую группу;
R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 и R19 выбирают независимо из Н, ОН, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, С(О)ОН, галогена, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, NHRa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, ОС(O)Ra, OC(O)ORa, ОС(О)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb и N(Ra)C(O)N(Rb)Rc, при этом
Ra, Rb и Rc выбирают независимо из Н и необязательно замещенного C1-3-алкила или C1-3-гетероалкила,
или R3+R3' и/или R4+R4' выбирают независимо из =O, =S, =NOR18, =C(R18)R18' и =NR18, причем R18 и R18' выбирают независимо из Н и необязательно замещенного C1-3-алкила, причем два или больше из R2, R2', R3, R3', R4, R4' и R12 необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
X2 выбирают из О, C(R14)(R14') и NR14', при этом R14 и R14' имеют те же значения, какие установлены для R7, и выбираются независимо, или R14' и R7' отсутствуют, что приводит к двойной связи между атомами, обозначенными как присоединяющие R7' и R14';
R5, R5', R6, R6', R7 и R7' выбирают независимо из Н, ОН, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, С(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf, N(Re)C(O)N(Rf)Rg и водорастворимой группы, при этом
Re, Rf и Rg выбирают независимо из Н и необязательно замещенного (СН2СН2О)eeCH2CH2X13Re1, C1-15-алкила, C1-15-гетероалкила, С3-15-циклоалкила, C1-15-гетероциклоалкила, C5-15-арила или C1-15-гетероарила, при этом ее выбирают из 1-1000, X13 выбирают из О, S и NRf1, и Rf1 и Re1 выбирают независимо из Н и C1-3-алкила, причем один или несколько необязательных заместителей в Re, Rf и/или Rg необязательно представляют собой водорастворимую группу, причем два или больше из Re, Rf и Rg необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов,
или R5+R5', и/или R6+R6', и/или R7+R7' выбирают независимо из =O, =S, =NORe3, =C(Re3)Re4 и =NRe3, причем Re3 и Re4 выбирают независимо из Н и необязательно замещенного C1-3-алкила, или R5'+R6', и/или R6'+R7', и/или R7'+R14' отсутствуют, что приводит к двойной связи между атомами, обозначенными как присоединяющие R5' и R6', и/или R6' и R7', и/или R7' и R14', соответственно, причем два или больше из R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 и R14' необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
X1 выбирают из О, S и NR13, при этом R13 выбран из Н и необязательно замещенного C1-8-алкила или C1-8-гетероалкила и не соединен ни с каким-либо другим заместителем;
X3 выбирают из О, S, C(R15)R15', -С(R15)(R15')-С(R15")(R15"')-, -N(R15)-N(R15')-, -C(R15)(R15')-N(R15")-, -N(R15")-С(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-O-, -O-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-S-, -S-C(R15)(R15')-, -C(R15)=C(R15')-, =C(R15)-C(R15')=, -N=C(R15')-, =N-С(R15')=, -C(R15)=N-, =C(R15)-N=, -N=N-, =N-N=, CR15, N и NR15, или в DB1 и DB2 -X3- представляет собой -X3a и X3b-, при этом X3a соединен с X34, между X34 и X4 присутствует двойная связь, и X3b соединен с X11, при этом X3a независимо выбран из Н и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-8-алкила или C1-8-гетероалкила, и не соединен ни с каким-либо другим заместителем;
X4 выбирают из О, S, C(R16)R16', NR16, N и CR16;
X5 выбирают из О, S, C(R17)R17', NOR17 и NR17, при этом R17 и R17' выбраны независимо из Н и необязательно замещенного C1-8-алкила или C1-8-гетероалкила и не соединены ни с каким-либо другим заместителем;
X6 выбирают из CR11, CR11(R11'), N, NR11, О и S;
X7 выбирают из CR8, CR8(R8'), N, NR8, О и S;
X8 выбирают из CR9, CR9(R9'), N, NR9, О и S;
X9 выбирают из CR10, CR10(R10'), N, NR10, О и S;
X10 выбирают из CR20, CR20(R20'), N, NR20, О и S;
X11 выбирают из С, CR21 и N, или Х11-X3b выбирают из CR21, CR21(R21'), N, NR21, О и S;
X12 выбирают из С, CR22 и N;
Х6*, Х7*, Х8*, Х9*, Х10* и Х11* имеют те же значения, какие установлены для X6, X7, X8, X9, X10 и Х11, соответственно, и выбираются независимо;
X34 выбирают из С, CR23 и N;
атом цикла В X11* в DB6 и DB7 соединяется с циклическим атомом цикла А, так что цикл А и цикл B в DB6 и DB7 непосредственно соединяются через простую связь;
Figure 00000004
означает, что указанная связь может представлять собой простую связь или некумулированную необязательно делокализованную двойную связь;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 выбирают, каждый независимо, из Н, ОН, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, С(О)ОН, галогена, Rh, SRh, S(O)Rh, S(О)2Rh, S(O)ORh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)2Rh, OS(O)ORh, OS(O)2ORh, ORh, NHRh, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, P(O)(ORh)(ORi), OP(O)(ORh)(ORi), SiRhRiRj, С(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Rh)Ri, OC(O)Rh, OC(O)ORh, ОС(О)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)С(O)ORi, N(Rh)С(O)N(Ri)Rj и водорастворимой группы, при этом
Rh, Ri и Rj выбирают независимо из Н и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-15-алкила, C1-15-гетероалкила, С3-15-циклоалкила, C1-15-гетероциклоалкила, C5-15-арила или C1-15-гетероарила, причем один или несколько необязательных заместителей в Rh, Ri и/или Rj необязательно представляют собой водорастворимую группу, причем два или больше из Rh, Ri и Rj необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов,
или R8+R8', и/или R9+R9', и/или R10+R10', и/или R11+R11', и/или R15+R15', и/или R15"+R15"', и/или R16+R16', и/или R20+R20', и/или R21+R21' выбирают независимо из =O, =S, =NORh1, =C(Rh1)Rh2 и =NRh1, причем Rh1 и Rh2 выбирают независимо из Н и необязательно замещенного C1-3-алкила, причем два или больше из R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 необязательно соединяются одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
R8b и R9b выбираются независимо и имеют те же значения, что и R8, за исключением того, что они не могут быть соединены с каким-либо другим заместителем;
один из R4 и R4' и один из R16 и R16' могут, необязательно, соединяться одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
один из R2, R2', R3 и R3' и один из R5 и R5' могут, необязательно, соединяться одной или несколькими связями с образованием одного или нескольких необязательно замещенных карбоциклов и/или гетероциклов;
а и b выбирают независимо из 0 и 1;
группа DB не включает группу DA1, DA2, DA1' или DA2';
цикл B в DB1 представляет собой гетероцикл;
если X3 в DB1 представляет собой -X3a и X3b- и цикл B является ароматическим, тогда два соседних заместителя в указанном цикле В соединяются с образованием необязательно замещенного карбоцикла или гетероцикла, конденсированного с указанным циклом В;
если X3 в DB2 представляет собой -X3a и X3b- и цикл В является ароматическим, тогда два соседних заместителя в указанном цикле В соединяются с образованием необязательно замещенного гетероцикла, конденсированного с указанным циклом В, необязательно замещенного неароматического карбоцикла, конденсированного с указанным циклом В, или замещенного ароматического карбоцикла, который конденсирован с указанным циклом В, и к которому присоединен по меньшей мере один заместитель, который содержит гидроксигруппу, первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу, причем атом первичного или вторичного амина не является ни циклическим атомом в ароматической циклической системе, ни частью амида;
если цикл А в DB2 представляет собой 6-членный ароматический цикл, тогда заместители в цикле В не соединяются с образованием цикла, кондансированного с циклом В;
два соседних заместителя в цикле А в DB8 соединяются с образованием необязательно замещенного карбоцикла или гетероцикла, конденсированного с указанным циклом А, с образованием бициклической системы, с которой циклы больше не конденсируются;
цикл А в DB9 вместе с любыми циклами, конденсированными с указанным циклом А, содержит по меньшей мере два циклических гетероатома; и
один или несколько из Х1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 и R23 необязательно могут быть дополнительно замещены или представлять собой заместитель формулы (V)
Figure 00000005
при этом каждый V2', L2', L', V1', Y', Z', p', q' и z' имеет значения, установленные для V2, L2, L, V1, Y, Z, p, q и z, соответственно, и выбирается независимо, причем один или несколько заместителей формулы (V) независимо соединены через Y' с одним или несколькими X1, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23 и/или одним или несколькими атомами, имеющими такие заместители R;
каждый Z независимо соединяется с Y или через X1, или атом в R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, R23, или атом, имеющий любой из таких заместителей R; и
по меньшей мере присутствует V2 или V1,
где Y включает спейсер ω-аминоаминокарбонильной циклизации при условии, что спейсер ω-аминоаминокарбонильной циклизации не может означать группу
Figure 00000006
2. Соединение по п.1, где спейсер ω-аминоаминокарбонильной циклизации, являющийся частью Y, выбирают из:
Figure 00000007
при этом R115 и R116 выбирают независимо из Н, метила, этила, изопропила, трет-бутила, фенила, (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,
Figure 00000008
при этом dd выбирают из 0-10, dd' выбирают из 0 и 1, каждый R123 выбирают независимо из Н и метила, ее выбирают из 1-1000, X13 выбирают из О, S и NRf1, и Rf1 и Re1 выбирают независимо из Н и C1-3-алкила,
и при этом R117, R118, R119, R120, R121 и R122 выбирают независимо из Н, ОН, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, С(О)ОН, галогена, Rz, SRz, S(O)Rz, S(O)2Rz, S(O)ORz, S(O)2ORz, OS(O)Rz, OS(O)2Rz, OS(O)ORz, OS(O)2ORz, ORz, NHRz, N(Rz)Rz1, +N(Rz)(Rz1)Rz2, P(O)(ORz)(ORz1), OP(O)(ORz)(ORz1), C(O)Rz, С(O)ORz, C(O)N(Rz1)RZ, OC(O)Rz, OC(O)ORz, ОС(O)N(Rz)Rz1, N(Rz1)C(O)Rz, N(Rz1)C(O)ORz и N(Rz1)C(O)N(Rz2) RZ, при этом Rz, Rz1 и Rz2 выбирают независимо из Н и необязательно замещенного (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, C1-20-алкила, C1-20-гетероалкила, C3-20-циклоалкила, C1-20-гетероциклоалкила, C5-20-арила или C1-20-гетероарила, при этом ее выбирают из 1-1000, X13 выбирают из О, S и NRf1, и Rf1 и Re1 выбирают независимо из Н и C1-3-алкила.
3. Соединение по п.1 или 2, где спейсер
ω-аминоаминокарбонильной циклизации, являющийся частью Y, представляет собой
Figure 00000009
4. Соединение по п.1 или 2, где DB выбирают из:
Figure 00000010
5. Соединение по п.4, где DB выбирают из
Figure 00000011
6. Соединение по п.1 или 2, где Z представляет собой
Figure 00000012
или изомер одного из них, или смесь изомеров.
7. Соединение по п.1 или 2, где L выбирают из
Figure 00000013
8. Соединение по п.1 или 2, где L2 представляет собой
Figure 00000014
9. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000015
или изомер, или смесь изомеров, при этом R5 выбирают из Н, метила и метокси, R6, R7 и R14 представляют собой Н, DB представляет собой DB1, V1 выбирают из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и D-аланилфенилаланиллизина, f равен 1 или 2, CL выбирают из
Figure 00000016
L выбирают из
Figure 00000017
q изменяется в диапазоне от 1 до 4, и Ab представляет собой антитело или его фрагмент или производное.
10. Соединение по п.1 или 9, где группу V2 выбирают из антитела против CD19, антитела против CD22, антитела против CD30, антитела против CD33, антитела против CD56, антитела против CD70, антитела против CD74, антитела против CD138, антитела против CLL-1, антитела против 5Т4, антитела против CD303, антитела против Tag 72, антитела против углевода, подобного Lewis А, антитела против EphB3, антитела против HMW-МАА, антитела против CD38, антитела против Cripto, антитела против EphA2, антитела против GPNMB, антитела против интегрина, антитела против MN, антитела против Her2 и антитела против PSMA или из эпитопсвязывающего фрагмента или производного любого из них.
11. Соединение формулы (IV)
Figure 00000018
или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, или сольват, где
RM представляет собой реакционноспособную группу, и L, V1, Y, Z, p и z имеют значения, определенные в п.1, за исключением того, что L теперь соединяет ВМ с одной или несколькими V1 и/или Y, и V1, Y и Z могут содержать защитные группы, и одна или несколько групп V2'-L2', необязательно присутствующих в Z, имеющем значения, указанные выше, могут необязательно и независимо представлять собой взамен RM', которая является реакционноспособной группой, и при этом, если в (IV) имеется более 1 реакционноспособной группы, некоторые или все реакционноспособные группы могут быть одинаковыми или различными;
где Y включает спейсер ω-аминоаминокарбонильной циклизации при условии, что спейсер ω-аминоаминокарбонильной циклизации не может означать группу
Figure 00000019
12. Соединение по п.11, где реакционноспособная группа RM представляет собой
Figure 00000020
при этом
X35 выбирают из галогенида, гидрокси, ОС(O)Rdd и OC(O)ORdd, или С(O)-Х35 представляет собой активный сложный эфир,
X36 выбирают из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси, и Rdd выбирают из необязательно замещенного C1-10-алкила, C1-10-гетероалкила, С3-10-циклоалкила, C5-10-арила и C1-10-гетероарила.
13. Соединение по п.11, представляющее собой
Figure 00000021
или изомер, или смесь изомеров, при этом R5a выбирают из Н, метила и метокси, AZ представляет собой
Figure 00000022
V1 выбирают из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и D-аланилфенилаланиллизина, CL представляет собой
Figure 00000023
и L выбирают из
Figure 00000024
14. Применение соединения по п.1 или 9 для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения опухоли у млекопитающего.
RU2012149448/04A 2010-04-21 2011-04-21 Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры RU2578719C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32643710P 2010-04-21 2010-04-21
US61/326,437 2010-04-21
US42182410P 2010-12-10 2010-12-10
US61/421,824 2010-12-10
PCT/NL2011/050278 WO2011133039A2 (en) 2010-04-21 2011-04-21 Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016101244A Division RU2730502C2 (ru) 2010-04-21 2011-04-21 Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2012149448A true RU2012149448A (ru) 2014-05-27
RU2578719C2 RU2578719C2 (ru) 2016-03-27
RU2578719C9 RU2578719C9 (ru) 2016-10-10

Family

ID=44343209

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012149448/04A RU2578719C9 (ru) 2010-04-21 2011-04-21 Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры
RU2016101244A RU2730502C2 (ru) 2010-04-21 2011-04-21 Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016101244A RU2730502C2 (ru) 2010-04-21 2011-04-21 Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры

Country Status (23)

Country Link
US (3) US9629924B2 (ru)
EP (3) EP3108886B1 (ru)
JP (2) JP6009434B2 (ru)
KR (3) KR101747478B1 (ru)
CN (1) CN106749665B (ru)
AU (2) AU2011243294C1 (ru)
BR (1) BR112012026953A8 (ru)
CA (2) CA2796712C (ru)
CY (3) CY1118072T1 (ru)
DK (3) DK2560645T3 (ru)
ES (3) ES2815678T3 (ru)
HR (3) HRP20161339T1 (ru)
HU (3) HUE050508T2 (ru)
LT (3) LT3056203T (ru)
MX (2) MX336853B (ru)
NO (1) NO3056203T3 (ru)
PL (3) PL3108886T3 (ru)
PT (3) PT2560645T (ru)
RU (2) RU2578719C9 (ru)
TR (1) TR201802539T4 (ru)
UA (1) UA112291C2 (ru)
WO (1) WO2011133039A2 (ru)
ZA (1) ZA201208282B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI421257B (zh) 2006-03-10 2014-01-01 Wyeth Corp 抗５ｔ４抗體及其用途
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
US8889868B2 (en) 2008-11-03 2014-11-18 Syntarga Bv CC-1065 analogs and their conjugates
CN106749665B (zh) 2010-04-21 2021-03-26 辛塔佳有限公司 Cc-1065类似物和双功能接头的缀合物
JP5993093B2 (ja) 2012-10-12 2016-09-14 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
TWI716339B (zh) 2012-12-21 2021-01-21 荷蘭商台醫（有限合夥）公司 親水性自消耗連接子及彼等之共軛物
AU2014229529B2 (en) 2013-03-13 2018-02-15 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2014159981A2 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US10442836B2 (en) 2013-08-12 2019-10-15 Genentech, Inc. 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[E]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment
BR112016013258A2 (pt) 2013-12-16 2018-01-16 Genentech Inc composto conjugado anticorpo-droga, composição farmacêutica, método para tratar câncer e kit
LT3092010T (lt) * 2014-01-10 2018-10-25 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Metodas, skirtas gryninimui cys-sujungtų antikūno-vaisto konjugatų
JP6224268B2 (ja) * 2014-01-10 2017-11-01 シントン・バイオファーマシューティカルズ・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ． 子宮内膜癌の治療において使用するためのデュオカルマイシンａｄｃ
PT2948184T (pt) * 2014-01-10 2016-07-08 Synthon Biopharmaceuticals Bv Conjugados de anticorpo-fármaco de duocarmicina apresentando uma melhor atividade antitumoral in vivo.
CA2947238A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Site-specific conjugation of linker drugs to antibodies and resulting adcs
US9890159B2 (en) 2014-06-05 2018-02-13 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Process for making duocarmycin prodrugs
RU2017101331A (ru) * 2014-06-20 2018-07-23 Абгеномикс Интернэшнл Инк. Конъюгаты антитело к her2 - лекарственное средство
US9950077B2 (en) 2014-06-20 2018-04-24 Bioalliance C.V. Anti-folate receptor alpha (FRA) antibody-drug conjugates and methods of using thereof
AU2015282627B2 (en) 2014-06-30 2020-04-02 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US11077204B2 (en) 2015-07-10 2021-08-03 Byondis B.V. Compositions comprising antibody-duocarmycin drug conjugates
AU2016328461B2 (en) * 2015-09-22 2021-04-08 Byondis B.V. SYD985 treatment of T-DM1 refractory cancer patients
TWI618697B (zh) 2015-11-03 2018-03-21 財團法人工業技術研究院 化合物、連接子－藥物、及配體－藥物耦合體
TWI744261B (zh) 2015-11-24 2021-11-01 荷蘭商拜恩迪斯公司 抗５ｔ４抗體和抗體-藥物共軛體
IL260289B (en) 2016-01-08 2022-08-01 Bioalliance Cv Tetravalent anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
CA3026139C (en) 2016-02-12 2023-09-12 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Selective reduction of cysteine-engineered antibodies
CR20180484A (es) 2016-04-15 2019-03-05 Macrogenics Inc Moléculas de unón b7-h3 novedosas, conjugados anticuerpos-fármaco de los mismos y métodos de uso de los mismos
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
CN109641911B (zh) * 2016-08-19 2023-02-21 百时美施贵宝公司 seco-环丙吡咯并吲哚化合物和其抗体-药物缀合物以及制备和使用方法
RU2755899C2 (ru) 2016-10-11 2021-09-22 Байондис Б.В. Нелинейные саморасщепляющиеся линкеры и их конъюгаты
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
US10815194B2 (en) 2016-11-14 2020-10-27 Byondis B.V. Process for the preparation of mono-protected α,ω-diamino alkanes
HUE054689T2 (hu) 2017-02-08 2021-09-28 Adc Therapeutics Sa Pirrolobenzodiazepin-antitest konjugátumok
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SI3612537T1 (sl) 2017-04-18 2022-10-28 Medimmune Limited Konjugati pirolobenzodiazepina
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US11696958B2 (en) 2017-05-23 2023-07-11 Byondis B.V. Dual conjugation process for preparing antibody-drug conjugates
SG11202000358YA (en) 2017-08-18 2020-02-27 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
CN120789287A (zh) 2017-10-23 2025-10-17 马布林克生物科学公司 包含单分子量聚肌氨酸的配体-药物-缀合物
PT3713939T (pt) * 2017-11-24 2021-09-16 Byondis Bv Processo melhorado para a síntese de fármaco ligante vcseco- duba
EP3717069A1 (en) 2017-11-27 2020-10-07 Purdue Pharma L.P. Humanized antibodies targeting human tissue factor
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US20210369705A1 (en) 2018-10-15 2021-12-02 Merck Patent Gmbh Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
WO2020094561A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Filterable duocarmycin-containing antibody-drug conjugate compositions and related methods
MX2021010477A (es) 2019-03-15 2021-10-01 Medimmune Ltd Dimeros de azetidobenzodiazepina y conjugados que los comprenden para uso en el tratamiento de cancer.
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
JP2023517477A (ja) 2020-02-06 2023-04-26 ビョンディス・ビー．ブイ． デュオカルマイシン誘導体含有抗体薬物複合体及びチオ硫酸類を含む組合せ
EP4175672A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 Byondis B.V. Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates
US20220008511A1 (en) * 2020-07-12 2022-01-13 Henry J. Smith Tumor treatment using cytokines and cancer drugs
CN114867481A (zh) * 2020-07-27 2022-08-05 艾斯法姆生物技术股份有限公司 与cd151相关的兽医学疾患的治疗
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
CA3214718A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Marion Blomenrohr Anti-c-met antibodies and antibody-drug conjugates
EP4362982A1 (en) 2021-06-28 2024-05-08 Byondis B.V. Conjugates comprising phosphoantigens and their use in therapy
CN116018160A (zh) * 2021-11-02 2023-04-25 烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司 一种包含sn38的抗体药物偶联物中间体及其制备方法
CN118613484A (zh) 2021-12-30 2024-09-06 拜奥迪斯私人有限公司 抗叶酸剂接头-药物和抗体-药物缀合物
EP4526343A1 (en) 2022-05-16 2025-03-26 Byondis B.V. Novel masked antibodies
EP4626481A1 (en) 2022-12-22 2025-10-08 Byondis B.V. Novel linker drugs comprising phosphoantigens, novel conjugates and their use in therapy

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2098331A (en) 1981-05-12 1982-11-17 Sangamo Weston Controls Parallel motion displacement transducers
CA1238907A (en) 1984-02-21 1988-07-05 Robert C. Kelly 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds
US4771128A (en) 1986-10-10 1988-09-13 Cetus Corporation Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography
DE3750612T2 (de) 1986-12-19 1995-03-02 Upjohn Co Cc-1065 analoge.
JP3380237B2 (ja) 1988-09-12 2003-02-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ２のｃｐｉサブユニットを有する新規ｃｃ―１０６５アナログ類
JPH05508394A (ja) 1990-04-25 1993-11-25 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 新規なｃｃ―１０６５アナログ
ES2149768T3 (es) 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
JP3514490B2 (ja) * 1992-08-21 2004-03-31 杏林製薬株式会社 トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
GB9307491D0 (en) 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1995026964A1 (en) * 1994-04-01 1995-10-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dc-89 derivative
JPH07309761A (ja) 1994-05-20 1995-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd デュオカルマイシン誘導体の安定化法
US5502068A (en) * 1995-01-31 1996-03-26 Synphar Laboratories, Inc. Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
DE19503320A1 (de) 1995-02-02 1996-08-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Benzodiazepinkonjugate
US5646298A (en) 1995-06-07 1997-07-08 Procoron, Inc. Cyclopropylindole prodrugs
GB9516943D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs
NZ321172A (en) 1995-10-03 2000-02-28 Scripps Research Inst CBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins
ES2244991T3 (es) 1996-03-08 2005-12-16 The Scripps Research Institute Analogosmcbi de cc-1065 y las duocarmicinas.
US5843937A (en) 1996-05-23 1998-12-01 Panorama Research, Inc. DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents
AU3217897A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Scripps Research Institute, The Analogs of cc-1065 and the duocarmycins
ATE310725T1 (de) * 1996-09-12 2005-12-15 Auckland Uniservices Ltd Kondensierte n-acylindole als antitumormittel
GB9625913D0 (en) 1996-12-13 1997-01-29 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their seco precursors,and their use as prodrugs
WO1998025900A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having antitumor activity
EP0983248B1 (en) 1997-05-22 2004-07-14 The Scripps Research Institute Analogs of duocarmycin and cc-1065
EP1042285A4 (en) 1997-10-14 2002-11-20 Scripps Research Inst Iso-CBI OR iso-CI ANALOGS OF CC-1065 AND DUOCARMYCINS
US20030036629A1 (en) 1997-12-12 2003-02-20 Barry Foster Novel tgf-beta protein purification methods
ATE279390T1 (de) 2000-05-02 2004-10-15 Tietze Lutz F Prof Dr Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h- indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2- e)indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e)indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- benzo f)chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
WO2001083482A1 (en) 2000-05-03 2001-11-08 The Scripps Research Institute Dna alkylating agent and activation thereof
JP5010089B2 (ja) * 2000-09-19 2012-08-29 スピロジェン リミテッド Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのアキラルアナログの組成物およびその使用方法
EP1363908A4 (en) * 2001-01-24 2004-05-06 Auckland Uniservices Ltd ANTI-CANCER COMPLEXES 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO 3,2-F] COBALT AND CHROME QUINOLINE
EP1409480B1 (en) 2001-02-22 2007-11-14 The School Of Pharmacy, University Of London Pyrrolo-indole and pyrrolo-quinoline derivatives as prodrugs for tumour treatment
US7179921B2 (en) 2001-02-22 2007-02-20 School Of Pharmacy, University Of London Indoline and tetrahydro-quinolines as prodrugs for tumour treatment
EP1408960B1 (en) 2001-02-22 2006-05-31 School Of Pharmacy, University Of London Benz-indole and benzo-quinoline derivatives as prodrugs for tumour treatment
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
US7129261B2 (en) 2001-05-31 2006-10-31 Medarex, Inc. Cytotoxic agents
US7514078B2 (en) 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
JP2005502703A (ja) * 2001-09-07 2005-01-27 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのｃｂｉ類似体
US6756397B2 (en) * 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
AU2003228173A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Auckland Uniservices Limited Processes for preparing 3-substituted 1-(chloromethyl)-1,2-dihydro-3h-(ring fused indol-5-yl(amine-derived)) compounds and analogues thereof, and to products obtained therefrom
AU2003282624A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
CA2512867C (en) 2003-01-27 2014-08-26 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US20070037739A1 (en) 2003-02-03 2007-02-15 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
CA2516455C (en) 2003-02-20 2012-05-01 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
WO2004101767A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 The Scripps Research Institute Cbi analogues of the duocarmycins and cc-1065
WO2005032594A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alkylators linked to polyamides as dna binding agents
US7282590B2 (en) 2004-02-12 2007-10-16 The Research Foundation Of State University Of New York Drug conjugates
ES2533695T3 (es) 2004-03-02 2015-04-14 Seattle Genetics, Inc. Anticuerpos cargados parcialmente y métodos para su conjugación
CN1997399A (zh) 2004-04-21 2007-07-11 阿尔扎公司 可在温和硫解条件下释放的聚合物共轭物
US20050239864A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Yuqiang Wang Novel tumor-selective chemotherapeutic agents
CA2564076C (en) 2004-05-19 2014-02-18 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
RU2007103298A (ru) 2004-06-30 2008-08-10 Новартис АГ (CH) Композиции и способы доставки противоопухолевых агентов
US8288557B2 (en) 2004-07-23 2012-10-16 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
NZ553500A (en) 2004-09-23 2009-11-27 Genentech Inc Genentech Inc Cysteine engineered antibodies and conjugates withCysteine engineered antibodies and conjugates with a free cysteine amino acid in the heavy chain a free cysteine amino acid in the heavy chain
WO2006037052A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health Modulating mxa expression
NZ536107A (en) 2004-10-22 2007-06-29 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindoles and their use in cancer therapy
US20090111805A1 (en) 2005-02-24 2009-04-30 Pfizer Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
FR2884252B1 (fr) * 2005-04-08 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'isoindoles, compositions les contenant, leur preparation et leurs utilisations pharmaceutiques notamment en tant qu'inhibiteurs d'activites de la proteine chaperone hsp90
US7714016B2 (en) 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
US8158590B2 (en) 2005-08-05 2012-04-17 Syntarga B.V. Triazole-containing releasable linkers, conjugates thereof, and methods of preparation
EA016577B1 (ru) * 2005-09-26 2012-06-29 Медарекс, Инк. Конъюгаты антитело-лекарство и их применение
SI1940789T1 (sl) * 2005-10-26 2012-03-30 Medarex Inc Postopki in spojine za pripravo cc analogov
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
MX2008009956A (es) 2006-02-02 2008-12-12 Syntarga Bv Analogos de cc-1065 solubles en agua y sus conjugados.
EP1832577A1 (en) 2006-03-07 2007-09-12 Sanofi-Aventis Improved prodrugs of CC-1065 analogs
CA2858359C (en) 2006-11-01 2018-04-03 Ventana Medical Systems, Inc. Haptens, hapten conjugates, compositions thereof and method for their preparation and use
NZ578354A (en) 2006-12-14 2012-01-12 Medarex Inc Antibody-partner molecule conjugates that bind cd70 and uses thereof
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
WO2008103693A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Medarex, Inc. Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
ES2433379T3 (es) 2007-08-01 2013-12-10 Syntarga B.V. Análogos de CC-1065 sustituidos y sus conjugados
US8865875B2 (en) 2007-08-22 2014-10-21 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with C-terminal extensions
ES2441115T3 (es) 2007-11-13 2014-01-31 The Scripps Research Institute Derivados de CBI sujetos a activación reductora
MX2010005966A (es) 2007-11-30 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Conjugados de anticuerpo monoclonal-molecula asociada dirigidos a la proteina tirosina-cinasa 7 (ptk7).
AU2008334063A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Anti-B7H4 monoclonal antibody-drug conjugate and methods of use
US20090162372A1 (en) 2007-11-30 2009-06-25 Medarex, Inc. Fibronectin ed-b antibodies, conjugates thereof, and methods of use
CA2707443A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Conjugates of anti-rg-1 antibodies
CN104524590B (zh) 2008-04-30 2019-06-21 伊缪诺金公司 交联剂和它们的用途
NZ571028A (en) 2008-09-03 2011-01-28 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindole compounds and their use in cancer treatment
EP2349274B1 (en) * 2008-09-17 2025-04-09 Endocyte, Inc. Folate receptor binding conjugates of antifolates
US8889868B2 (en) 2008-11-03 2014-11-18 Syntarga Bv CC-1065 analogs and their conjugates
WO2011022316A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Mirnas dysregulated in triple-negative breast cancer
CN106749665B (zh) 2010-04-21 2021-03-26 辛塔佳有限公司 Cc-1065类似物和双功能接头的缀合物
CA2848520C (en) 2011-09-29 2019-11-26 Seattle Genetics, Inc. Intact mass determination of protein conjugated agent compounds
ES3023516T3 (en) 2011-10-14 2025-06-02 Hoffmann La Roche Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
CA2859755C (en) 2011-12-23 2021-04-20 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
PT2948184T (pt) 2014-01-10 2016-07-08 Synthon Biopharmaceuticals Bv Conjugados de anticorpo-fármaco de duocarmicina apresentando uma melhor atividade antitumoral in vivo.
JP6224268B2 (ja) 2014-01-10 2017-11-01 シントン・バイオファーマシューティカルズ・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ． 子宮内膜癌の治療において使用するためのデュオカルマイシンａｄｃ
LT3092010T (lt) 2014-01-10 2018-10-25 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Metodas, skirtas gryninimui cys-sujungtų antikūno-vaisto konjugatų
CA2947238A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Site-specific conjugation of linker drugs to antibodies and resulting adcs
US9890159B2 (en) 2014-06-05 2018-02-13 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Process for making duocarmycin prodrugs
US20170320965A1 (en) 2014-09-22 2017-11-09 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Pan-reactive antibodies to duocarmycins

Also Published As

Publication number Publication date
PT3108886T (pt) 2020-08-27
HRP20201446T8 (hr) 2021-08-20
HRP20180209T1 (hr) 2018-03-09
BR112012026953A2 (pt) 2018-07-10
RU2578719C9 (ru) 2016-10-10
CA2956934A1 (en) 2011-10-27
DK3056203T3 (da) 2018-01-29
AU2011243294A1 (en) 2012-11-15
EP3108886B1 (en) 2020-06-17
RU2016101244A (ru) 2017-07-21
KR101747478B1 (ko) 2017-06-14
PT2560645T (pt) 2016-10-24
US20130224227A1 (en) 2013-08-29
EP2560645A2 (en) 2013-02-27
PT3056203T (pt) 2018-02-15
US20180133316A9 (en) 2018-05-17
JP2016183156A (ja) 2016-10-20
WO2011133039A3 (en) 2012-04-12
HRP20161339T1 (hr) 2016-11-18
RU2730502C2 (ru) 2020-08-24
MX2012012176A (es) 2012-12-17
KR101901555B1 (ko) 2018-09-21
CN103118679A (zh) 2013-05-22
UA112291C2 (uk) 2016-08-25
HUE036912T2 (hu) 2018-08-28
CA2956934C (en) 2019-07-09
RU2016101244A3 (ru) 2019-07-24
US20170274090A1 (en) 2017-09-28
CY1118072T1 (el) 2017-06-28
PL2560645T3 (pl) 2017-01-31
KR20170027880A (ko) 2017-03-10
MX374267B (es) 2025-03-06
EP3108886A2 (en) 2016-12-28
MX336853B (es) 2016-01-19
TR201802539T4 (tr) 2018-03-21
CN106749665B (zh) 2021-03-26
LT3108886T (lt) 2020-08-25
CY1124632T1 (el) 2022-03-24
EP3056203B1 (en) 2017-12-13
LT3056203T (lt) 2018-03-26
JP6193433B2 (ja) 2017-09-06
CN106749665A (zh) 2017-05-31
CY1119893T1 (el) 2018-06-27
US9629924B2 (en) 2017-04-25
HRP20201446T1 (hr) 2021-03-05
NO3056203T3 (ru) 2018-05-12
AU2011243294C1 (en) 2015-12-03
WO2011133039A2 (en) 2011-10-27
DK3108886T3 (da) 2020-08-10
ES2594952T3 (es) 2016-12-27
BR112012026953A8 (pt) 2022-11-22
KR20180029083A (ko) 2018-03-19
AU2015213336A1 (en) 2015-09-03
CA2796712C (en) 2017-02-28
PL3056203T3 (pl) 2018-06-29
PL3108886T3 (pl) 2021-01-11
CA2796712A1 (en) 2011-10-27
ES2660428T3 (es) 2018-03-22
AU2011243294B2 (en) 2015-06-04
AU2015213336B2 (en) 2016-07-21
EP3108886A3 (en) 2017-03-22
LT2560645T (lt) 2016-10-10
US20180147289A9 (en) 2018-05-31
JP6009434B2 (ja) 2016-10-19
US11052155B2 (en) 2021-07-06
KR20130066622A (ko) 2013-06-20
JP2013525347A (ja) 2013-06-20
US20170333567A1 (en) 2017-11-23
ZA201208282B (en) 2014-01-29
HUE050508T2 (hu) 2020-12-28
DK2560645T3 (en) 2016-10-10
HUE030846T2 (en) 2017-06-28
EP2560645B1 (en) 2016-07-13
ES2815678T3 (es) 2021-03-30
RU2578719C2 (ru) 2016-03-27
EP3056203A1 (en) 2016-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012149448A (ru) Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры
RU2495044C2 (ru) Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы
RU2015125006A (ru) Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты
RU2018138828A (ru) Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами
JP2023171659A5 (ru)
JP2020525429A5 (ru)
AR113299A1 (es) Compuestos de isoindolina
TR201809990T4 (en) NEW COMPOSITIONS, USES AND METHODS FOR THEIR MAKING.
RU2014115847A (ru) Пирролопиримидиновые соединения для лечения злокачественной опухоли
JP2018528261A5 (ru)
JP2014527974A5 (ru)
JP2008535902A5 (ru)
JP2012516896A5 (ru)
JP2014500870A5 (ru)
RU2011133128A (ru) Противоопухолевые соединения дигидропиран-2-она
JP2008535903A5 (ru)
JP2013520443A5 (ru)
JP2015512943A5 (ru)
JP2019503340A5 (ru)
AU649865B2 (en) Composition and method for treating cancer
RU2012111227A (ru) Получение нейростимулирующего пиперазина
RU2017109355A (ru) Гетероциклические соединения и их применение
RU2014151050A (ru) Способ получения гидроксилированных циклопентилпиримидиновых соединений
RU2011112684A (ru) АГЕНТ, СПОСОБСТВУЮЩИЙ РОСТУ ВОЛОС, СОДЕРЖАЩИЙ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ 15,15-ДИФТОРПРОСТАГЛАНДИНА F2α
RU2013146012A (ru) Азотсодержащие насыщенные гетероциклические соединения

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PD4A Correction of name of patent owner