RU2010109408A

RU2010109408A - Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие микофенолят натрия, и их действия

Info

Publication number: RU2010109408A
Application number: RU2010109408/15A
Authority: RU
Inventors: Раджеш ДЖАИН (IN); Раджеш Джаин; Сукхджит СИНГХ (IN); Сукхджит Сингх; Сампатх Кумар ДЕВАРАДЖАН (IN); Сампатх Кумар Девараджан
Original assignee: Панацея Биотек Лимитед (In); Панацея Биотек Лимитед
Priority date: 2007-08-13
Filing date: 2008-08-11
Publication date: 2011-09-20
Also published as: MX2010001711A; CL2008002380A1; US20110223249A1; AU2008288106B2; AR070017A1; WO2009022355A1; AU2008288106A1; KR20100063059A; BRPI0816231A2; EP2187872A4; US9642808B2; EP2187872A1

Abstract

1. Композиция с пролонгированным высвобождением, включающая фармацевтически эффективное количество микофенолята натрия в качестве активного вещества для введения один раз в сутки или два раза в сутки; по меньшей мере одно вещество, контролирующее высвобождение; необязательно с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами; где указанная композиция проявляет характерный профиль высвобождения при проведении исследования растворимости in vitro, и где указанный микофенолят натрия высвобождается замедленным образом in vivo и распределяется на всем протяжении желудочно-кишечного тракта в течение длительного периода в таких количествах, которые существенно облегчают или, по меньшей мере, снижают вероятность развития каких-либо ассоциированных желудочно-кишечных побочных эффектов, не влияя на биодоступность указанного активного вещества. ! 2. Композиция по п.1, где активным веществом является микофенолят мононатрия или микофенолят динатрия. !3. Композиция по п.1 или 2, где, по меньшей мере, одно вещество, контролирующее высвобождение, является гидрофильным или гидрофобным или амфифильным по природе, или их смесью. ! 4. Композиции по п.1, где, по меньшей мере, одно вещество, контролирующее высвобождение, выбирают из группы, включающей рН-независимые полимеры, камеди и липидные агенты. ! 5. Композиция по п.4, где рН-независимый полимер выбирают из группы, включающей акрилатные или метакрилатные полимеры, или полимеры целлюлозы; растворимые или нерастворимые полимеры; набухающие полимеры; гидрофильные полимеры; гидрофобные полимеры; ионные полимеры, такие как карбоксиметилцеллюлоза кальция или �

Claims

1. Композиция с пролонгированным высвобождением, включающая фармацевтически эффективное количество микофенолята натрия в качестве активного вещества для введения один раз в сутки или два раза в сутки; по меньшей мере одно вещество, контролирующее высвобождение; необязательно с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами; где указанная композиция проявляет характерный профиль высвобождения при проведении исследования растворимости in vitro, и где указанный микофенолят натрия высвобождается замедленным образом in vivo и распределяется на всем протяжении желудочно-кишечного тракта в течение длительного периода в таких количествах, которые существенно облегчают или, по меньшей мере, снижают вероятность развития каких-либо ассоциированных желудочно-кишечных побочных эффектов, не влияя на биодоступность указанного активного вещества.

2. Композиция по п.1, где активным веществом является микофенолят мононатрия или микофенолят динатрия.

3. Композиция по п.1 или 2, где, по меньшей мере, одно вещество, контролирующее высвобождение, является гидрофильным или гидрофобным или амфифильным по природе, или их смесью.

4. Композиции по п.1, где, по меньшей мере, одно вещество, контролирующее высвобождение, выбирают из группы, включающей рН-независимые полимеры, камеди и липидные агенты.

5. Композиция по п.4, где рН-независимый полимер выбирают из группы, включающей акрилатные или метакрилатные полимеры, или полимеры целлюлозы; растворимые или нерастворимые полимеры; набухающие полимеры; гидрофильные полимеры; гидрофобные полимеры; ионные полимеры, такие как карбоксиметилцеллюлоза кальция или карбоксиметилцеллюлоза натрия; неионные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза; синтетические или натуральные полисахариды, выбранные из группы, включающей алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, нитроцеллюлозы, декстрин, агар, каррагенан, пектин, фурцелларан, крахмал и производные крахмала и их смеси; полимеры целлюлозы, метакрилатный полимер, сополимеры акрилата и метакрилатов с четвертичной аммониевой группой (Eudragit^®), поливинилпирролидон (PVP), сополимер полимера поливинилпирролидона-поливинилацетата (PVP-PVA), этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, поли(алкилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(алкилакрилат), поли(октадецилакрилат), поли(этилен), поли(алкилен), поли(алкиленоксид), поли(алкилентерефталат), поли(винил изобутиловый эфир), поли(винилацетат), поли(винилхлорид) и полиуретан, или их смеси, используемые или отдельно или в комбинации.

6. Композиция по п.4, где камедь выбирают из группы, включающей ксантановую камедь, гуаровую камедь, гуммиарабик, каррагенановую камедь, камедь карайя, смолу плодов рожкового дерева, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, агар и подобные или их смеси.

7. Композиция по п.1, где фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество(а), применимое в композиции по настоящему изобретению, выбирают из группы, включающей разбавители; дезинтегрирующие средства; связующие вещества, наполнители; заполнители; красители; стабилизаторы; смазывающие средства; глиданты/антиадгезивы; гидрофильные полимеры; средства, увеличивающие растворимость; и подобные, применяемые или отдельно, или в их комбинации.

8. Композиция по п.1, где композиция включает микофенолят натрия в качестве активного вещества в количестве от около 1 мас.% до около 95 мас.% композиции вместе с одним или более веществами, контролирующими высвобождение, в количестве от около 1 мас.% до около 70 мас.% композиции, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в количестве от около 1 мас.% до около 99 мас.% композиции.

9. Композиция по п.1, которая включает микофенолят натрия в качестве активного вещества, где время (Т50%), требуемое для растворения 50% максимального количества микофенолята натрия, составляет 2-16 ч, когда композицию подвергают исследованию in vitro с использованием USP Apparatus-I (метод с корзиной, 100 об/мин) и USP Apparatus-II (лопастный метод, 75 об/мин) и использованием фосфатного буфера с рН 6,8 в качестве среды для растворения, поддерживаемого около 37±0,5°С.

10. Композиция по п.1, где примерно 15% активного вещества высвобождается в течение 2 ч, при проведении исследования на растворимость с использованием USP Apparatus-II (лопастный метод, 100 об/мин) и USP Apparatus-II (лопастный метод, 75 об/мин) используя дистиллированную воду в качестве среды растворения, поддерживаемой около 37±0,5°С.

11. Композиция по п.1, где композиция включает частицы микофенолята натрия, имеющие D90 размер частиц от около 0,1 до около 300 микрон, в количестве, эквивалентном от около 10 мг до около 1000 мг микофеноловой кислоты, по меньшей мере одно вещество, регулирующее высвобождение, необязательно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

12. Композиция по п.1, где композиция включает от около 1 мас.% до около 95 мас.% микофенолята натрия; от около 0,001 мас.% до около 75 мас.% разбавителя(ей); от около 1 мас.% до около 75 мас.% веществ(а), контролирующего высвобождение; от около 0 мас.% до около 20 мас.% связующих веществ(а); и необязательно от около 0,1 мас.% до около 70 мас.% по меньшей мере одного липофильного материала(ов) и необязательно от 0,01 мас.% до около 15 мас.% смазывающего средства.

13. Композиция по п.1, где, по меньшей мере, одно липофильное вещество выбирают из группы, включающей глицерилбегенат, акрилатный или метакрилатный полимер или сополимер, такой как Eudragit^®, полимер целлюлозы, такой как гидроксиметилпропилцеллюлоза, камедь, такую как ксантановая камедь, или их смеси.

14. Композиция по п.1, где композиция представляет собой гомогенную матричную систему в форме пероральной стандартной лекарственной формы, содержащей разовую дозу.

15. Композиция по п.14, где пероральную стандартную лекарственную форму, содержащую разовую дозу, выбирают из таблетки, литых таблеток, слоистых таблеток, матричных таблеток, капсул, в форме частиц, таких как порошок, гранулы, шарики, подушечки, мини-таблетки и подобные, представленные в пероральных стандартных лекарственных формах, содержащих разовую дозу, таких как таблетка или капсула или подобные, и где стандартная лекарственная форма, содержащая разовую дозу, проявляет замедленное высвобождение активного вещества на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, так что достаточное количество активного вещества высвобождается в нижней части и/или проксимальной части желудочно-кишечного тракта, так чтобы снизить связанные с лекарственным средством желудочно-кишечные побочные эффекты, не влияя на системную биодоступность активного вещества.

16. Композиция по п.15, где пероральная стандартная лекарственная форма, содержащая разовую дозу, находится в форме таблетки, которая может быть покрыта одним или более функциональных слоев оболочки.

17. Композиция по п.16, где слои оболочки включают материал оболочки, выбранный из группы, включающей производные целлюлозы, такие как, например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, валерат целлюлозы, пропионат ацетата целлюлозы, метакриловые полимеры, такие как Eudragit®; акриловые полимеры, такие как, например, полиметилметакрилат; виниловые полимеры, такие как, например, поливинилацетат, поливинилформаль, поливинилбутирил, сополимер винилхлорида-винилацетата, полимеры и сополимеры винилацетата, такие как Kollicoat^® SR 30D, который является поливинилацетатом (~27% мас./мас.), стабилизированным поливинилпирролидоном (~2-5% мас./мас.) и лаурилсульфатом натрия (~0,3% мас./мас.), сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (Kollicoat^®IR), сополимер этилена-винилацетата, сополимер винилхлорида-пропиленвинилацетата; полимеры силикона, такие как, например, лестничный полимер сексвифенилсилоксана и коллоидный диоксид кремния; поликарбонат; полистирол; сложный полиэфир; полимер кумарона-индена; полибутадиен; и другие высокомолекулярные синтетические полимеры, Eudragit^® RL 30D и Eudragit^® RS 30D, Eudragit^® RLPO, Eudragit^® RSPO, Eudragit^® NE 30D, водорастворимые материалы оболочек или их смеси.

18. Композиция по п.1, где композицию получают способом, включающим следующие стадии:

i) обработка активного вещества микофенолята натрия вместе с по меньшей мере одним веществом, контролирующим высвобождение, которое является гидрофильным или гидрофобным, или их смесью;

ii) необязательное добавление одного другого активного вещества;

iii) необязательно добавление одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

iv) изготовление подходящей лекарственной формы.

19. Композиция по п.1 для применения фармацевтической композиции для уменьшения вариабельности абсорбции микофенолята натрия на всем протяжении желудочно-кишечного тракта путем обеспечения по существу однородного замедленного высвобождения in vivo и также снижения вероятности развития каких-либо ассоциированных желудочно-кишечных побочных явлений, не влияя на биодоступность указанного активного вещества.

20. Способ применения фармацевтической композиции по п.1 для ведения, такого как профилактика, облегчение и/или лечение заболевания(й)/расстройства(в), для которых показано применение иммунодепрессантов, особенно для лечения или предупреждения отторжения аллотрансплантата или ксенотрансплантата органа, ткани или клеток, например после трансплантации, или ведения иммуноопосредованных заболеваний (аутоиммунных заболеваний), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, включающей фармацевтически эффективное количество микофенолята натрия в качестве активного вещества.

21. Применение фармацевтической композиции по п.1, включающей фармацевтически эффективное количество микофенолята натрия, в качестве активного вещества для получения лекарственного препарата для ведения, такого как профилактика, облегчение и/или лечение заболевания(й)/расстройств(а), для которых показано применение иммунодепрессантов, особенно для лечения или профилактики отторжения аллотрансплантата или ксенотрансплантата органа, ткани или клеток, например после трансплантации, или ведения иммуноопосредованных заболеваний (аутоиммунных заболеваний).

22. Фармацевтические композиции и способ получения фармацевтических композиций, по существу, как описано в настоящем описании и проиллюстрировано примерами.