[go: up one dir, main page]

RU2008148962A - Избирательно действующие ингибиторы rоск протеинкиназы и их применение - Google Patents

Избирательно действующие ингибиторы rоск протеинкиназы и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2008148962A
RU2008148962A RU2008148962/04A RU2008148962A RU2008148962A RU 2008148962 A RU2008148962 A RU 2008148962A RU 2008148962/04 A RU2008148962/04 A RU 2008148962/04A RU 2008148962 A RU2008148962 A RU 2008148962A RU 2008148962 A RU2008148962 A RU 2008148962A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
compound according
aliphatic group
halogen
compound
Prior art date
Application number
RU2008148962/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Джереми ГРИН (US)
Джереми ГРИН
Цзинжун ЦАО (US)
Цзинжун ЦАО
Упул БАНДАРАДЖЕ (US)
Упул БАНДАРАДЖЕ
Джон КАМ (US)
Джон Кам
Крейг МАРХЕФКА (US)
Крейг МАРХЕФКА
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us)
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us), Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us)
Publication of RU2008148962A publication Critical patent/RU2008148962A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы: ! !или его фармацевтически приемлемая соль, ! где R1 означает галоген, -CN, -NO2, -NR2, -OR, -SR, или необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу или С3-6 циклоалифатическую группу; ! R2 означает водород или С1-3 алифатическую группу; ! каждый R3 независимо означает водород, галоген, -NR2, -OR, -SR, необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу или С3-6 циклоалифатическую группу, либо два R3 вместе с промежуточным атомом углерода образуют необязательно замещенное 3-6-членное циклоалифатическое или гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; ! Х1 означает CR4 или N, где R4 означает водород, галоген, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -CN, -NO2 или необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу; ! А1 означает фенильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при этом указанное фенильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-5 независимыми группами TR5, из которых две группы TR5 необязательно вместе образуют метилендиокси или этилендиокси; ! Т означает связь или С1-С6 алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев Т необязательно и независимо заменены -NR'-, -S-, -O-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)O-, -S(O)2NR'-, -NR'S(O)2-, -C(O)NR'NR'-, -NR'C(O)NR'-, -OC(O)NR'-, -NR'NR'-, -NR'S(O)2NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)-, -P(O)2-, -P(O)R'; ! каждый R5 независимо означает Rа, галоген, -NO2 или -CN; ! каждый Rа независимо означает водород, необязательно замещенную часть, выбранную из С1-4 алифатической группы, С3-6 циклоалифатической группы, С1-4 галогеналифатической группы, 6-10-членного моно- или бициклического арильного кольца, 3-10-членного моно- или би�

Claims (51)

1. Соединение формулы:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 означает галоген, -CN, -NO2, -NR2, -OR, -SR, или необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу или С3-6 циклоалифатическую группу;
R2 означает водород или С1-3 алифатическую группу;
каждый R3 независимо означает водород, галоген, -NR2, -OR, -SR, необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу или С3-6 циклоалифатическую группу, либо два R3 вместе с промежуточным атомом углерода образуют необязательно замещенное 3-6-членное циклоалифатическое или гетероциклильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
Х1 означает CR4 или N, где R4 означает водород, галоген, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -CN, -NO2 или необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу;
А1 означает фенильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при этом указанное фенильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-5 независимыми группами TR5, из которых две группы TR5 необязательно вместе образуют метилендиокси или этилендиокси;
Т означает связь или С1-С6 алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев Т необязательно и независимо заменены -NR'-, -S-, -O-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)O-, -S(O)2NR'-, -NR'S(O)2-, -C(O)NR'NR'-, -NR'C(O)NR'-, -OC(O)NR'-, -NR'NR'-, -NR'S(O)2NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)-, -P(O)2-, -P(O)R';
каждый R5 независимо означает Rа, галоген, -NO2 или -CN;
каждый Rа независимо означает водород, необязательно замещенную часть, выбранную из С1-4 алифатической группы, С3-6 циклоалифатической группы, С1-4 галогеналифатической группы, 6-10-членного моно- или бициклического арильного кольца, 3-10-членного моно- или бициклического циклоалифатического кольца, или 5-14-членного моно- или бициклического гетероарильного или гетероциклильного кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, либо Rа, R' и промежуточный атом азота вместе образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, необязательно содержащее 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
каждая необязательно замещенная группа или кольцо могут быть независимо и необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из С1-4 алифатической группы, С3-6 циклоалифатической группы, С1-4 галогеналифатической группы, галогена, -OR”, -OC(O)N(R”)2, -OC(O)R”, -OC(O)OR”, -NO2, -N(R”)2, -NR”C(O)R”, -NR”C(S)R”, -NR”C(O)N(R”)2, -NR”C(S)N(R”)2, -NR”C(O)OR”, -NR”NR”C(O)R”, -NR”NR”C(O)N(R”)2, -NR”NR”C(O)OR”, -NR”S(O)2N(R”)2, -NR”S(O)2R”, -N(OR”)R”, -CN, -C(O)OR”, -C(O)R”, -C(S)R”, -C(O)N(R”)2, -C(S)N(R”)2, -OC(O)N(R”)2, -OC(O)R”, -C(O)N(OR”)R”, -C(=NOR”)R”, -C(=NH)N(R”)2, -SR”, -SC(O)R”, -SC(S)R”, -S(O)R”, -S(O)2R”, -S(O)2OR” или -S(O)2N(R”)2;
каждый R независимо означает водород, С1-4 алифатическую группу, С3-6 циклоалифатическую группу, -(СН2)1-2Ph, -CH=CHPh или С1-4 галогеналифатическую группу, либо две группы R и промежуточный атом азота вместе образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, необязательно содержащее 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R' независимо означает водород, С1-4 алифатическую группу, С3-6 циклоалифатическую группу, -(СН2)1-2Ph, -CH=CHPh или С1-4 галогеналифатическую группу, либо две группы R' и промежуточный атом азота вместе образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, необязательно содержащее 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и
каждый R” независимо означает водород, С1-4 алифатическую группу, С3-6 циклоалифатическую группу, -(СН2)1-2Ph, -CH=CHPh или С1-4 галогеналифатическую группу, либо две группы R” и промежуточный атом азота вместе образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, необязательно содержащее 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает галоген, -NR2, -OR или необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает С1-4 алифатическую группу.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает СН3 или СН2СН3.
5. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает галоген.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанный галоген является фтором или хлором.
7. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает NR2.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3 или NHCH2Ph.
9. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает OR.
10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает ОСН3 или ОСН2СН3.
11. Соединение по п.1, в котором R2 означает водород.
12. Соединение по п.1, в котором каждый R3 независимо выбирают из водорода, галогена, -NR”'2, -OR”', -SR”' или С1-4 алифатической группы, где каждый R”' независимо означает водород или С1-4 алифатическую группу.
13. Соединение по п.12, в котором R3 независимо выбирают из водорода, хлора, фтора или -ОН.
14. Соединение по п.12, в котором каждый R3 означает водород.
15. Соединение по любому из пп.1-14, в котором А1 означает фенильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при этом указанное фенильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-3 независимыми группами TR5, из которых две группы TR5 необязательно вместе образуют метилендиокси или этилендиокси.
16. Соединение по п.15, в котором А1 означает фенильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 группами TR5.
17. Соединение по п.16, в котором одна из групп -TR5 находится в положении 3.
18. Соединение по п.17, в котором группа -TR5 означает хлор, фтор, -ОН, необязательно замещенный С1-4 алкокси, -NHS(O)2Rа, -S(O)2NRRа.
19. Соединение по п.1, в котором Х1 означает CR4, где R4 означает водород или С1-4 алифатическую группу.
20. Соединение по п.19, в котором Х1 означает СН.
21. Соединение по п.1, в котором Х1 означает N.
22. Соединение по п.1, имеющее формулу:
Figure 00000002
где R1 означает С1-4 алифатическую группу, галоген, -NR2, -OR или -SR;
каждый Т независимо означает связь или С1-С6 алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев Т необязательно и независимо заменены -NR'-, -S-, -O-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)O-, -S(O)2NR'-, -NR'S(O)2-, -NR'C(O)NR'-, -OC(O)NR'- или -NR'S(O)2NR'-, либо две группы TR2 необязательно вместе образуют метилендиокси или этилендиокси;
каждый R5 независимо означает Rа или галоген; и
n равно 1-3.
23. Соединение по п.22, в котором R1 означает галоген.
24. Соединение по п.23, в котором указанный галоген является хлором или фтором.
25. Соединение по п.22, в котором R1 означает С1-4 алифатическую группу.
26. Соединение по п.25, в котором R1 означает СН3 или СН2СН3.
27. Соединение по п.22, в котором R1 означает NR2.
28. Соединение по п.27, в котором R1 означает NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3 или NHCH2Ph.
29. Соединение по п.22, в котором R1 означает OR.
30. Соединение по п.29, в котором R1 означает ОСН3 или ОСН2СН3.
31. Соединение по п.22, в котором каждый R3 независимо означает водород, галоген, -NR”'2, -OR”', -SR”' или С1-4 алифатическую группу, где каждый R”' независимо означает водород или С1-4 алифатическую группу.
32. Соединение по п.31, в котором R3 означает водород, хлор, фтор или -ОН.
33. Соединение по п.32, в котором каждый R3 означает водород.
34. Соединение по любому из пп.22-33, в котором одна из групп -TR5 находится в положении 3.
35. Соединение по п.34, в котором группа -TR5, находящаяся в положении 3, является хлором, фтором, -ОН, необязательно замещенным С1-4 алкокси, -NHS(O)2Rа, -S(O)2NRRа, или две группы TR5, находящиеся в положениях 3 и 4, вместе образуют метилендиокси.
36. Соединение по п.22, в котором Х1 означает СR4, где R4 означает водород или С1-4 алифатическую группу.
37. Соединение по п.36, в котором Х1 означает СН.
38. Соединение по п.22, в котором Х1 означает N.
39. Соединение, выбираемое из группы соединений, приведенных в таблице 1.
40. Соединение по любому из пп.1-14, 16-33 или 35-39, которое связывается с ROCK со значением Кi, менее или равным 0,1 микромоль, и ингибирует по меньшей мере один из изозимов цитохрома Р450, выбранных из группы, включающей CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 со значением IC50, более или равным 5 микромоль.
41. Соединение по п.40, которое ингибирует по меньшей мере 3 изозима цитохрома Р450, выбранных из группы, включающей CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 со значением IC50, более или равным 5 микромоль.
42. Соединение по п.41, которое ингибирует по меньшей мере 4 изозима цитохрома Р450, выбранных из группы, включающей CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 со значением IC50, более или равным 5 микромоль.
43. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14, 16-33 или 35-39 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
44. Способ ингибирования активности ROCK киназы в биологическом образце, который включает контактирование указанного биологического образца с соединением по любому из пп.1-14, 16-33 или 35-39 или с фармацевтической композицией, содержащей указанное соединение.
45. Композиция по п.43, которая содержит дополнительное лекарственное средство, выбранное из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммунодепрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения деструктивных процессов в костях, средства для лечения заболевания печени, противовирусного средства, средства для лечения заболеваний крови, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицита.
46. Применение композиции по п.43 для лечения или облегчения у субъекта тяжести заболевания, состояния или нарушения, выбранного из сердечно-сосудистого заболевания или нарушения, воспалительного заболевания или нарушения, неврологического заболевания или нарушения или пролиферативного заболевания или нарушения.
47. Применение по п.46, в котором указанное сердечно-сосудистое заболевание, состояние или нарушение представляет собой стенокардию, атеросклероз, вазоспазм головного мозга, сужение сосудов головного мозга, коронарный вазоспазм, дисфункцию эндотелия, эректильную дисфункцию, глаукому, гипертензию, ишемию/поражение, вызванное реперфузией, гипертрофию миокарда, инфаркт миокарда, нарушение периферического кровообращения, преждевременные роды, болезнь Рено, заболевание почек или инсульт.
48. Применение по п.46, в котором указанное воспалительное заболевание, состояние или нарушение представляет собой острое аллергическое воспаление, астму, колит или болезнь Крона.
49. Применение по п.46, в котором указанное неврологическое заболевание, состояние или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, разрастание нейритов, нейрогенную боль или травму спинного мозга.
50. Применение по п.46, в котором указанное пролиферативное заболевание, состояние или нарушение представляет собой инвазивный или метастазирующий рак, выбранный из аденокарциномы, рака надпочечника, рака мочевого пузыря, рака кости, рака головного мозга, рака молочной железы, рака щечной полости, рака шейки матки, рака ободочной кишки, рака ободочной и прямой кишки, рака эндометрия или матки, эпидермоидного рака, рака пищевода, рака глаза, фолликулярного рака, рака желчного пузыря, рака желудочно-кишечного тракта, рака мочеполовой системы, глиоболастомы, волосково-клеточного рака, рака головы и шеи, рака печени, печеночно-клеточного рака, болезни Ходжкина, кератоакантомы, рака почки, крупноклеточного рака, рака толстой кишки, рака гортани, рака печени, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, меланомы, миелопролиферативного нарушения, нейробластомы, рака яичника, папиллярного рака, рака поджелудочной железы, рака брюшины, рака предстательной железы, рака прямой кишки, рака слюнной железы, саркомы, плоскоклеточного рака, мелкоклеточного рака, рака тонкой кишки, рака желудка, рака яичка, рака щитовидной железы и рака женских наружных половых органов.
51. Применение по п.46, в котором указанная композиция содержит дополнительное лекарственное средство, выбранное из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммунодепрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения деструктивных процессов в костях, средства для лечения заболеваний крови, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицита, при этом дополнительное лекарственное средство должно быть пригодно для лечения данного заболевания и может быть введено вместе с указанной композицией в виде однократной лекарственной формы или отдельно от указанной композиции в виде части многократной лекарственной формы.
RU2008148962/04A 2006-05-12 2007-05-10 Избирательно действующие ингибиторы rоск протеинкиназы и их применение RU2008148962A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79991406P 2006-05-12 2006-05-12
US60/799,914 2006-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2008148962A true RU2008148962A (ru) 2010-06-20

Family

ID=38596609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008148962/04A RU2008148962A (ru) 2006-05-12 2007-05-10 Избирательно действующие ингибиторы rоск протеинкиназы и их применение

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8058271B2 (ru)
EP (1) EP2032562B1 (ru)
JP (1) JP2009536947A (ru)
KR (1) KR20090017589A (ru)
CN (1) CN101472920A (ru)
AT (1) ATE478865T1 (ru)
AU (1) AU2007249891A1 (ru)
CA (1) CA2651836A1 (ru)
DE (1) DE602007008723D1 (ru)
IL (1) IL195217A0 (ru)
MX (1) MX2008014478A (ru)
NO (1) NO20085135L (ru)
RU (1) RU2008148962A (ru)
WO (1) WO2007133622A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2778478C2 (ru) * 2016-12-21 2022-08-22 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Бициклические производные дигидропиримидинкарбоксамида в качестве ингибиторов rho-киназы

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5491871B2 (ja) * 2007-02-28 2014-05-14 アドビナス セラピュティックス プライベート リミテッド グルコキナーゼ活性化因子としての２，２，２−三置換アセトアミド誘導体、その方法及び薬学的応用
EP2234487A4 (en) * 2007-12-19 2011-09-07 Scripps Research Inst ANILIDES AND ANALOGUES AS INHIBITORS OF RHO KINASE
US20110150833A1 (en) * 2007-12-21 2011-06-23 The Scripps Research Institute Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
JP2011507850A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのアニリドおよびアナログ
US20120291159A1 (en) 2009-12-18 2012-11-15 Basf Se Azoline Compounds for Combating Invertebrate Pests
GB201018996D0 (en) * 2010-11-10 2010-12-22 Amakem Nv Novel ROCK inhibitors
US9221808B2 (en) 2010-04-16 2015-12-29 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Pyridylthiazole-based ureas as inhibitors of Rho associated protein kinase (ROCK) and methods of use
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
CN102389430B (zh) * 2011-09-07 2013-08-28 苏州大学 一种小分子化合物在制备抗肺癌药物中的应用
ES2634628T3 (es) 2013-07-02 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Derivados tricíclicos de pirido-carboxamida como inhibidores ROCK
AR096788A1 (es) 2013-07-02 2016-02-03 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos de carboxamida como inhibidores potentes de rock
CN106536520B (zh) 2014-06-27 2020-08-14 诺格拉制药有限公司 芳基受体调制剂及其制备和使用方法
US9902702B2 (en) * 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
CN108727363B (zh) * 2017-04-19 2020-06-19 劲方医药科技(上海)有限公司 一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶cdk9抑制剂
CN110121345B (zh) * 2017-06-04 2023-05-09 成都安泰康赛生物科技有限公司 利用基于myc癌基因过表达的合成致死的方法
AU2020302092A1 (en) * 2019-06-28 2022-01-27 Chdi Foundation, Inc. Rho kinase inhibitors and compositions and methods of use thereof
CN110917352A (zh) * 2019-10-22 2020-03-27 天津医科大学肿瘤医院 Rock抑制剂在肿瘤免疫治疗中的新用法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2474322A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US20040122016A1 (en) 2002-10-30 2004-06-24 Jingrong Cao Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
US20080293716A1 (en) * 2004-01-30 2008-11-27 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
US7462612B2 (en) 2004-03-26 2008-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine inhibitors of ERK2 and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2778478C2 (ru) * 2016-12-21 2022-08-22 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Бициклические производные дигидропиримидинкарбоксамида в качестве ингибиторов rho-киназы

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009536947A (ja) 2009-10-22
AU2007249891A1 (en) 2007-11-22
EP2032562A2 (en) 2009-03-11
ATE478865T1 (de) 2010-09-15
KR20090017589A (ko) 2009-02-18
NO20085135L (no) 2009-01-12
IL195217A0 (en) 2009-09-22
DE602007008723D1 (de) 2010-10-07
US20120065213A1 (en) 2012-03-15
MX2008014478A (es) 2009-01-26
CN101472920A (zh) 2009-07-01
EP2032562B1 (en) 2010-08-25
US8278306B2 (en) 2012-10-02
WO2007133622A2 (en) 2007-11-22
WO2007133622A3 (en) 2008-03-06
US20070270386A1 (en) 2007-11-22
CA2651836A1 (en) 2007-11-22
US8058271B2 (en) 2011-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2008148962A (ru) Избирательно действующие ингибиторы rоск протеинкиназы и их применение
Cai et al. Design and synthesis of novel 4-benzothiazole amino quinazolines Dasatinib derivatives as potential anti-tumor agents
CN109661394B (zh) Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用
DK2612860T3 (en) QUINAZOLINE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH ANILIN, METHOD OF PREPARING AND USING THEREOF
ES2627347T3 (es) Aza-heterociclos bicíclicos sustituidos y análogos como moduladores de sirtuina
ES2893580T3 (es) Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
ES2357654T3 (es) Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina y su uso para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.
ES2875360T3 (es) Derivado de piridona que tiene un grupo tetrahidropiranil metilo
CA3044889C (en) Pyrimido[5,4-b]indolizine or pyrimido[5,4-b]pyrrolizine compound, preparation method and use thereof
CA2730319A1 (en) Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
AU2015402778B2 (en) Aminonapthoquinone compounds and pharmaceutical composition for blocking ubiquitination-proteasome system in diseases
CA2993809C (en) Compounds and pharmaceutical composition associated with ubiquitination-proteasome system
CA3132855A1 (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors for therapeutic uses
JPWO2008111604A1 (ja) 新規なベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
CN105705493A (zh) 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CA2790176A1 (en) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
JP2015515995A (ja) キナーゼ阻害剤として有用な置換アミノキナゾリン
CN105683202B (zh) 一种硼酸化合物
EP4242207A1 (en) Kras inhibitors for treatment of cancers
KR101937529B1 (ko) 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN105384738A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN114920738A (zh) 用于癌症治疗的KRas抑制剂
CN104876914B (zh) 嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CN104000828B (zh) 喹唑啉二硒盐类化合物及制备方法和生物活性
CN106146478B (zh) 三嗪衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20110301