RU2007134380A - Антибактериальные производные пиперидина - Google Patents

Claims (20)

1. Соединение формулы (I)

в которой

R¹ выбирают из водорода, нитро, гидрокси, галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алканоила, С_1-4алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, и С_3-6циклоалкила; где R¹ необязательно может быть замещен у атома углерода одним или несколькими галогенами или циклопропилами;

R² выбирают из водорода, нитро, гидрокси, галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алканоила, С_1-4алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, и С_3-6циклоалкила; где R² необязательно может быть замещен у атома углерода одним или несколькими галогенами или С_3-6циклоалкилами;

R³ выбирают из водорода, нитро, гидрокси, галогена, циано, -C=N-OR' где R' представляет собой Н или С_1-4алкил, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алканоила, С_1-4алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, и С_3-6циклоалкила; где R³ необязательно может быть замещен у атома углерода одним или несколькими галогенами или С_3-6циклоалкилами;

W представляет собой -O-, -N(R⁶)- или -C(R⁷)(R⁸)-;

Х представляет собой простую связь, -СН₂-, -С(O)- или S(O)_q- (где q представляет собой 1 или 2);

Кольцо А представляет собой карбоциклил или гетероциклил; где, если указанный гетероциклил содержит-NH-часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из R⁹;

R⁴ и R⁵ являются заместителями на атоме углерода и независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, сульфо, формила, уреидо, гидроксииминометила, С_1-4алкоксииминометила, N-гидроксиформамидо, С_1-4гидразино, гидразинокарбонила, N-гидроксиэтанимидоила, амино(гидроксиимино)метила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(С_1-4алкил)амино, N,N-(C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N, N-(C_1-4алкил)₂карбамоила, N-(C_1-4алкокси)карбамоила, N'-(C_1-4алкил)уреидо, N', N'-(C_1-4алкил)₂уреидо, N-(C_1-4алкил)-N-(С_1-4алкокси)карбамоила, С_1-4алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-4алкоксикарбониламино, N-(С_1-4алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂сульфамоила, С_1-4алкилсульфониламино, С_1-4алкилсульфониламинокарбонила, N'-(С_1-4алкил)гидразинокарбонила, N',N'-(C_1-4алкил)₂гидразинокарбонила, карбоциклил-R¹⁰- или гетероциклил-R¹¹-; где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R¹²; и где, если указанный гетероциклил содержит-NH-часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из R¹³;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из водорода или С_1-4алкила;

n представляет собой 1-4; где значения R⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m представляет собой 0-4; где значения R⁵ могут быть одинаковыми или разными;

R¹² выбирают из азидо, галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(С_1-4алкил)амино, N,N-(С_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, С_1-4алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С_1-4алкоксикарбонила, N-(C_1-4алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-4алкил)₂сульфамоила, С_1-4алкилсульфониламино, С_1-4алкоксикарбониламино, карбоциклил-R¹⁴- или гетероциклил -R¹⁵-; где R¹² независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R¹⁶; и где, если указанный гетероциклил содержит -NH-часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из R¹⁷;

R⁹, R¹³ и R¹⁷ независимо выбирают из С_1-4алкила, С_1-4алканоила, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила;

R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из простой связи, -O-, -N(R¹⁸)-, -С(O)-, -N(R¹⁹)C(O)-, -C(O)N(R²⁰)-, -S(O)_p-, -SO₂N(R²¹)- или -N(R²²)SO₂-; где R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ и R²² независимо выбирают из водорода или С_1-4алкила и р представляет собой 0-2;

R¹⁶ выбирают из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, трифторметила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, метила, этила, этенила, этинила, метокси, этокси, ацетила, ацетокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, ацетиламино, N-метилкарбамоила, N-этилкарбамоила, N-диметилкарбамоила, N,N-диэтилкарбамоила, N-метил-N-этилкарбамоила, метилтио, этилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, мезила, этилсульфонила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, N-метилсульфамоила, N-этилсульфамоила, N,N-диметилсульфамоила, N,N-диэтилсульфамоила или N-метил-N-этилсульфамоила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IA).

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IB).

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IC).

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IC):

где кольцо А представляет собой гетероциклил; где, если указанный гетероциклил содержит -NH- часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из С_1-4алкила, С_1-4алканоила, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IE):

в которой

Y представляет собой NH, N(С_1-4алкил) или S;

где R^5a и R^5b представляют собой заместители, как определено для R⁵, или вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членное карбоциклильное кольцо, замещенное одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и которые выбраны из R⁵.

7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IF).

8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой метил.

9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R² представляет собой хлор.

10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой хлор.

11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁴ является заместителем на атоме углерода и выбран из метокси, гидрокси, метоксикарбонила, фтора, аллилокси, пропокси, N,N-диметилкарбамоила, морфолинокарбонила, N-этилкарбамоила, N-(2-гидроксиэтил)карбамоила, диметиламинометила, N-метил-N-метоксикарбамоила, метоксиметила, метиламинометила и карбокси.

12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁵ является заместителем на атоме углерода и выбран из галогена, карбокси, карбамоила, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N-(С_1-4алкокси)карбамоила или С_1-4алкоксикарбонила; где R⁵ необязательно может быть замещен у атома углерода одним или несколькими R¹²; R¹² выбирают из С_1-4алкокси или карбоциклил-R¹⁴-; и R¹⁴ представляет собой простую связь.

13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R представляет собой водород.

14. Соединение, которое представляет собой

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-фторпиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(1S)-2-метокси-1-метилэтил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-[(метиламино)карбонил]-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

4-ацетил-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(1R)-2-метокси-1-метилэтил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(2S)-2-метоксипропил]амино} карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(2R)-2-метоксипропил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(1R,2S)-2-фторциклопропил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-1,3-бензотиазол-7-карбоновую кислоту;

цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-(метоксиметил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)изоникотиновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(4-хлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-1,3-бензотиазол-7-карбоновую кислоту;

цис(±)-2-(3-хлор-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-4-(метоксиметил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-фторпиперидин-1-ил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

цис(±)-2-[4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-(проп-2-ин-1-илокси)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

цис(±)2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-фторпиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту;

или

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;

или ее фармацевтически приемлемую соль.

15. Соединение, которое представляет собой

этил 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоксилат;

этил 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-карбокси-1,3-тиазол-5-карбоксилат;

этил 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(1S)-2-метокси-1-метилэтил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоксилат;

метил 4-ацетил-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксилат;

или ее фармацевтически приемлемую соль.

16. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

17. Способ ингибирования бактериальной ДНК-гиразы и/или топоизомеразы IV у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения по любому из пунктов 1-15 или фармацевтически приемлемой соли.

18. Соединение по любому из пп.1-15 и его фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве лекарственного средства.

19. Применение соединения по любому из пп.1-15 формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для ингибирования бактериальной ДНК-гиразы и/или топоизомеразы IV у теплокровного животного, такого как человек.

20. Способ получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей по п.1, который включает

способ а) для соединений формулы (I), в которых W представляет собой -C(R⁷)(R⁸)-; превращение соединения формулы (II):

где R^a представляет собой циано и R^b представляет собой диметиамино или диэтиламино; или R^a и R^b независимо выбирают из С_1-4алкилтио; или R^a и R^b вместе образуют 1,3-дитианил или 1,3-дитиоланил; в соединение формулы (I);

способ б) для соединений формулы (I), в которых W представляет собой -O-; взаимодействие соединения формулы (III):

с соединением формулы (IV):

способ в) для соединений формулы (I), в которых W представляет собой -N(R⁶)-;

взаимодействие соединения формулы (V):

с соединением формулы (IV) или его активированным производным кислоты;

способ г) для соединений формулы (I), в которых W представляет собой -C(R⁷)(R⁸)-; взаимодействие соединения формулы (VI):

где L представляет собой вытесняемую группу; с соединением формулы (VII):

способ д) для соединений формулы (I), в которых W представляет собой -C(R⁷)(R⁸)-; взаимодействие соединения формулы (VIII):

где М представляет собой металлоорганическую группу; с соединением формулы (IX):

где L представляет собой вытесняемую группу;

способ е) взаимодействие соединения формулы (X):

с соединением формулы (XI):

где D представляет собой вытесняемую группу;

способ ж) для соединений формулы (I), в которых Х представляет собой -С(O)-;

взаимодействие соединения формулы (X) с соединением формулы (XII):

и затем, при необходимости:

i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);

ii) удаление любых защитных групп;

iii) образование фармацевтически приемлемой соли.