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TW202430188A - 作為ｃｘ３ｃｒ１調節劑的２，４，６－三取代的１，３，５－三𠯤 - Google Patents

作為ｃｘ３ｃｒ１調節劑的２，４，６－三取代的１，３，５－三𠯤 Download PDF

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TW202430188A
TW202430188A TW112139976A TW112139976A TW202430188A TW 202430188 A TW202430188 A TW 202430188A TW 112139976 A TW112139976 A TW 112139976A TW 112139976 A TW112139976 A TW 112139976A TW 202430188 A TW202430188 A TW 202430188A
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propyl
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卡洛琳娜 尼爾森
馬丁 鮑爾
郝法森 瑪麗亞 奧爾韋加德
麥克 伯蘭克
瓊 保羅 珍妮特
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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Abstract

揭露了某些2,4,6-三取代的具有式 (I) 的1,3,5-三𠯤化合物及其藥學上可接受的鹽、 以及含有它們的組成物和它們在療法中之用途。該等化合物係CX 3CR1調節劑，因此特別可用於治療或預防心血管障礙，例如非缺血性擴張型心肌病和心臟衰竭。

Description

作為CX3CR1調節劑的2,4,6-三取代的1,3,5-三𠯤
趨化因子在各種疾病和障礙的免疫反應和炎症性反應中發揮重要作用，包括心血管疾病和呼吸系統疾病，例如氣喘、動脈粥樣硬化和過敏性疾病，以及自體免疫性病，例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、系統性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎和炎症性肌病。該等被分泌出的小分子屬於不斷增加的8-14 kDa蛋白質超家族，其特徵為保守的半胱胺酸模體。目前，趨化因子超家族包括四個表現出特徵性結構模體之群組：C-X-C、C-C和C-X 3-C及XC家族。C-X-C和C-C家族具有序列相似性，並且基於NH-近端半胱胺酸殘基對之間的單個胺基酸插入而彼此區分。C-X 3-C家族基於在NH-近端半胱胺酸殘基對之間具有三個胺基酸插入而與其他兩個家族進行區分。相反，XC家族的成員缺乏前兩個半胱胺酸殘基中的一個。
C-X-C趨化因子包括嗜中性球的幾種強效化學引誘物和活化劑，例如白細胞介素8（IL-8）和嗜中性球活化肽2（NAP-2）。
C-C趨化因子包括單核細胞、淋巴細胞和嗜中性球的強效化學引誘物。
C-X 3-C趨化因子（也稱為分形趨化因子（fractalkine）、FKN、或CX3CL1）係中樞神經系統（CNS）中小膠質細胞以及單核細胞、T細胞、NK細胞和肥大細胞的強效化學引誘物和活化劑。它還充當免疫活性細胞（例如單核細胞和從血液滲透到組織的其他細胞）上的黏附分子。阻斷相互作用已被證明可減少動脈粥樣硬化進展和斑塊生長（Poupel等人, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.[動脈硬化、血栓形成和血管生物學], 2013, 33, 2297-2305）。在人類中，CX 3CR1和分形趨化因子在早期和晚期動脈粥樣硬化中表現（Stolla等人. PLOS one [公共科學圖書館·綜合] 2012（https://doi.org/10.1371/journal.pone.0043572）和Pucci等人. BioMed Res Int [國際生物醫學研究] 2013（http://dx.doi.org/10.1155/2013/ 451349））。
分形趨化因子中和藉由增強收縮功能、心室重塑和減小梗死面積來改善小鼠心肌梗死（MI）模型的心臟功能（Xuan等人 2011, Cardiovascular Research [心血管研究] 92, 385），並且還可改善誘發小鼠MI後治療後2週的LVEF和生存率（Gu等人 2015, Exp Physiol [實驗生理學] 100, 805）。
此外，在小鼠心肌細胞中觀察到分形趨化因子會導致心臟抑制作用伴收縮力受損（Taube等人 2013, PLOS ONE [公共科學圖書館·綜合] 8(7)（https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0069832））。人血清可溶性FKN（sFKN）水平與NYHA心臟衰竭功能評分相關，其中HF患者的可溶性分形趨化因子水平升高（Husberg等人. J. of Mol. and Cellular Cardiology [分子和細胞心臟病學雜誌], 2008, 45(2), 261）。sFKN濃度對於接受直接經皮冠狀動脈介入術治療的急性心肌梗死患者具有預後價值（Xu Bing等人 Cytokine [細胞介素] 2019 113 (365-370)）。sFKN血漿水平升高係晚期收縮性HF患者死亡率的預測因子（Richter等人 2012, Thrombosis & Haemostasis [血栓形成與止血] 108, 1220）。
研究表明，趨化因子的作用係由G蛋白偶合受體亞家族介導的，在該等受體中有稱為如下的受體：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11（針對C-C家族）；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5（針對C-X-C家族）；以及CX 3CR1（針對C-X 3-C家族）。該等受體代表了藥物開發的良好靶標，因為調節該等受體的藥劑可用於治療例如上述提到的那些障礙和疾病。
WO 2005/070903揭露了用於在治療趨化因子介導的疾病和障礙中使用的某些三𠯤衍生物。
WO 2006/107258揭露了作為CX 3CR1受體拮抗劑的某些5-取代的7-胺基-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶衍生物。
WO 2006/107257和WO 2009/120140揭露了作為CX 3CR1受體拮抗劑的某些5,7-二取代的[l,3]噻唑并[4,5- d]嘧啶-2(3H)酮衍生物。
WO 2013039057揭露了在分形趨化因子-CX 3CR1途徑中具有抑制途徑的某些吡咯啶-3-基乙酸衍生物。
因此，CX 3CR1活性與疾病的聯繫與心血管疾病（CVD）有關，包括心臟衰竭、心肌病、急性冠狀動脈綜合症、心肌梗死、穩定型冠狀動脈疾病和動脈粥樣硬化相關病症。
需要一種口服活性CX 3CR1調節劑用於治療心血管疾病（CVD），例如心臟衰竭、心肌疾病和冠狀動脈疾病相關病症。
相關申請
本申請要求2022年10月19日提交的美國臨時申請63/417472之優先權，該臨時申請出於所有目的藉由援引以其全文併入本文。 定義
術語「 烷氧基」係指藉由氧原子與分子的其餘部分附接的烷基基團。代表性的烷氧基基團包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基等。
術語「 烷基」或「 烷烴」係完全飽和的直鏈或支鏈非芳族烴。直鏈和支鏈烷基基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基和辛基。
術語「 烷氧基烷基」係指與烷氧基基團附接的烷基基團，其中該基團藉由烷基基團上的碳與分子的其餘部分附接，即具有-R-O-R’結構的基團，其中R和R’係相同或不同的烷基基團。
術語「 芳基」係指芳族烴。術語芳基包括具有單個環的 單環芳基、例如苯基，以及具有兩個或更多個環狀環的 多環芳基、包括「 二環芳基」，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接的環所共有，其中至少一個環係芳族的，例如，另一個環狀環係環烷基、環烯基、環炔基和/或芳基。多環芳基環的實例包括萘和四氫萘。
術語「 環烷基」係指部分或完全飽和的單環、二環、多環或橋接烴環系統。
術語「 鹵代」意指氟、氯、溴、和碘。在一個實施方式中，鹵代係氟或氯。在另一個實施方式中，鹵代係氟。在又一個實施方式中，鹵代係氯。
術語「 鹵代烷氧基」意指其中一個或多個氫已被鹵代取代的烷氧基。
術語「 鹵代烷基」意指其中一個或多個氫已被鹵代取代的烷基基團。
如本文所用的術語「 雜芳基」和「 伸雜芳基」係指取代的或未取代的 芳族環結構，其環結構包括至少一個選自氮、氧、和硫的雜原子。雜芳基和伸雜芳基基團可以藉由碳或氮環成員原子與分子的其餘部分附接。 雜芳基 / 伸雜芳基基團包括 單環雜芳基以及具有兩個或更多個環狀環的 多環雜芳基、例如 二環雜芳基，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接的環所共有，其中至少一個環係芳族的，並且至少一個環包括至少一個選自氮、氧、和硫的雜原子。單環雜芳基或伸雜芳基的實例包括但不限於吡咯、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、嘧啶、呋喃、三唑、噻吩、咪唑、異㗁唑、㗁唑、㗁二唑、噻唑和吡唑。二環雜芳基的實例包括但不限於嘌呤、吲哚、吲唑、喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、苯并㗁唑、苯并二氧雜環戊烯、苯并二㗁𠯤、吡咯并吡啶、吲唑、2H-吲唑、異喹啉、四氫異喹啉、二氫喹唑啉、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2,3-二氫苯并[d]㗁唑、3,4-二氫喹唑啉、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤、2,3-二氫-1,4-苯并二㗁𠯤和2,3-二氫-1-苯并呋喃。另外的多環雜芳基或伸雜芳基包括但不限於咔唑和二苯并氮呯。
術語「 單環 N- 雜芳基」係指其環結構包括至少一個氮的單環雜芳基。單環N-雜芳基的實例包括但不限於咪唑、吡咯、三唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、嘧啶、和三𠯤。
術語「 雜環」、「 雜環的」或「 雜環基」係指部分或完全飽和的烴環系統，其中至少一個環碳原子被獨立地選自氮、氧和硫的雜原子替代。雜環基團可以藉由碳或氮環成員原子與分子的其餘部分附接。雜環包括 單環雜環以及 多環雜環、例如 二環雜環。單環雜環的實例包括但不限於四氫哌喃、四氫呋喃、𠰌啉、哌啶、哌𠯤、氧雜環丁烷、和異㗁唑啶。
術語 「羥基」係指-OH基團。
術語「 羥基烷基」意指其中一個或多個氫已被羥基取代的烷基基團。
術語 「側氧基」係指「=O」基團，即藉由雙鍵與另一個原子連接的取代基氧原子。
在本說明書中，例如「 C x-y 烷基」等術語中使用的前綴 C x-y （其中x和y係整數）表示該基團中存在的碳原子的數值範圍。合適的C 1-3烷基基團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、和異丙基。合適的C 1-4烷基基團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、和異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基。在一些情況下，一個基團將有兩個 C x-y 實例，在這種情況下，前綴表示該基團每個部分中碳的數值範圍，例如，C 1-3烷氧基-C 1-4烷基係指其中烷基基團具有1至3個碳並且烷氧基基團具有1-4個碳的烷氧基烷基基團。 化合物
本文揭露的一個實施方式提供了具有式 (I)的化合物 (I) 其中 R 1係C 3-6支鏈烷基或C 3-6支鏈鹵代烷基； R 2係C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基； m係1或2； R 3和R 4獨立地選自H、鹵代、C 1-3烷基、和C 1-3鹵代烷基； A係苯基、單環雜芳基、二環芳基、或二環雜芳基； p係0、1、2、3、或4； 每個R 5獨立地選自鹵代、羥基、側氧基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3羥基烷基、-CN、-(CH 2) qCN、-C(O)NR 6R 7、-NS(O)R 6R 7、-(CH 2) qR 8、-C(O)R 8、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 6C(O)R 7、-NR 6R 7、C 3-6環烷基、4-6員雜芳基、4-6員雜環基、和苯基， 其中 該C 3-6環烷基或4-6員雜環基可視需要被選自羥基、氧基、鹵代、和-C(O)OR 9的1至3個取代基取代， 該4-6員雜芳基可視需要被1至3個鹵代取代基取代， 該C 1-4烷氧基可視需要被4-6員雜環基取代， R 6和R 7各自獨立地選自H和C 1-3烷基， 每個q獨立地是1、2、或3， 每個R 8獨立地是4-6員雜環基，其中該雜環基視需要被氧基取代，並且 每個R 9獨立地是C 1-5烷基； 或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物。
本文揭露的另一個實施方式提供了具有如下結構的化合物： (Ia)； (Ib)； (Ic) (Id)；或 (Ie)， 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、m、p和A如上針對式 (I) 所定義。
本文揭露的另一個實施方式提供了具有如下結構的化合物： (If) 其中R 1、R 2、R 3、R 5、m、p和A如上針對式 (I) 所定義。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中A係苯基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中A係單環雜芳基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中A係單環N-雜芳基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中A係6員單環雜芳基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中A係吡啶基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中A係嘧啶。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中A係吡𠯤。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中A係苯基或6員單環雜芳基，其中p係至少1並且R 5位於與化合物附接的環原子的對位（例如，R 5位於與R 3-R 4-取代的碳鍵合的環原子的對位）。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中A係苯基或6員單環雜芳基，其中p係至少1並且R 5位於與化合物附接的環原子的鄰位（例如，R 5位於與R 3-R 4-取代的碳鍵合的環原子的鄰位）。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中A係苯基或6員單環雜芳基，其中p係至少1並且R 5位於與化合物附接的環原子的間位（例如，R 5位於與R 3-R 4-取代的碳鍵合的環原子的間位）。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少一個R 5係鹵代。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少一個R 5係F。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少兩個R 5係F。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少三個R 5係F。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少一個R 5係Cl。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少兩個R 5係Cl。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少一個R 5係C 1-4烷氧基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少一個R 5係-OCH 3。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少一個R 5係-OCH 2CH 3。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少一個R 5係C 1-4鹵代烷氧基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少一個R 5係C 1-C 3烷基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少一個R 5係甲基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中至少一個R 5係羥基或C 1-C 3羥基烷基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 3或R 4中的一個係C 1-3烷基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 3或R 4中的一個係甲基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 3或R 4中的一個係乙基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 3或R 4中的一個係H。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、或 (Ie) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 4係H。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 3或R 4中的一個係鹵代。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 1係C 3-6支鏈烷基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 1係C 4支鏈烷基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 1係-CH 2CH(CH 3) 2。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 2係C 1-3烷基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中R 2係甲基。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中p係1、2、或3。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中p係1。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中p係2。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中p係3。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中m係1。
本文揭露的一些實施方式提供了如上所定義的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、或互變異構物，其中m係2。
本文揭露的一些實施方式提供了選自如下的化合物： N-(4-(( R)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-(氰基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(1-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)乙醯胺， N-(4-(2-(1 H-吲哚-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(苯并[ d]㗁唑-6-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(苯并[ d]㗁唑-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-((二甲基(側氧基)-l 6-亞氫硫基)胺基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-乙氧基吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3,4-二甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(1-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)-N-甲基乙醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲氧基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(𠰌啉代甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(8-甲氧基喹啉-5-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯-4-乙氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟-3-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-((3-側氧基異㗁唑啶-2-基)甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(四氫-2 H-哌喃-4-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(喹啉-8-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,3-二甲基-2 H-吲唑-6-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-氯-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-胺基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-甲氧基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-胺基-4-甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(2-𠰌啉代乙氧基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， 2-氟-4-(1-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)- N,N-二甲基苯甲醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(1-甲基-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(3-側氧基𠰌啉代)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-乙氧基-3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， 2-氟-4-(1-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)- N-甲基苯甲醯胺， N-(4-(2-(3-胺基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-3-(羥基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-乙氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-胺基-6-甲基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-(2-羥基乙基)吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-4-(羥基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(喹啉-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-胺基-3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(2-𠰌啉代乙基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氰基-3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺，及其藥學上可接受的鹽和互變異構物。
本文揭露的一些實施方式提供了選自如下的化合物： ( R)- N-(4-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-甲基-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， ( R)- N-(4-(3-(4-氯苯基)-3,3-二氟丙基)-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， ( R)- N-(4-(3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙基)-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(𠰌啉-4-羰基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-([1,1'-聯苯基]-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-(1-羥基環丙基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-異丙氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氰基-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-側氧基吲哚啉-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-([1,1'-聯苯基]-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺，及其藥學上可接受的鹽和互變異構物。
本文揭露的一些實施方式提供了選自如下的化合物： N-(4-(2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺，及其藥學上可接受的鹽和互變異構物。
本文揭露的一些實施方式提供了選自如下的化合物： N-(4-(-2-(4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺，及其藥學上可接受的鹽和互變異構物。
本文揭露的一些實施方式提供了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽或互變異構物。
為避免疑義，應理解，如果在本說明書中某一基團經「如上所定義（defined above）」限定，那麼所述基團涵蓋首次出現且最廣泛的定義以及對該基團的每一和所有其他定義。應理解，本文揭露的具有式的可變基團的任一定義、請求項、方面或實施方式可以與本文的任何其他定義、請求項、方面或實施方式進行組合（除非上下文不允許），以提供本說明書的另外的實施方式。
應注意，該等特定化合物中的任一種都可以從任何本文提及的實施方式中被排除。
在一個實施方式中，提供了用於製備具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及在其製備中使用的中間體之方法。
另一個實施方式係一種可藉由本文揭露的任何方法或實例獲得的產物。 醫學和藥物用途
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療哺乳動物、特別是人類的心血管疾病。心血管疾病包括但不限於與心臟功能障礙和/或微血管功能障礙和/或大血管病理學相關的病症，例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病（包括穩定型冠狀動脈疾病和高風險型冠狀動脈疾病（定義為近期急性冠狀動脈綜合症（ACS）或根據微血管和心臟功能障礙的生物標誌物定義））、缺血性心臟病、心肌梗死、血運重建術後再狹窄、心臟衰竭、腹主動脈瘤（AAA）、外周動脈疾病（PAD）（包括血管疾病引起的勃起功能障礙）、中風、心肌病（包括非缺血性擴張型心肌病）、短暫性腦缺血發作（TIA）和可逆性缺血性神經系統疾病（RIND）、多發梗死性癡呆、腎血管疾病、和腎動脈疾病。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療非缺血性擴張型心肌病。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療患有共病（例如腎功能障礙）的患者的心血管疾病。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療與慢性炎症性疾病（例如，類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、多發性肌炎、皮肌炎、斯蒂爾病、和炎症性關節病/多系統疾病（例如牛皮癬性關節病））相關的心血管疾病。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療與自體免疫性病症（例如，類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、多發性肌炎、皮肌炎、斯蒂爾病、和炎症性關節病/多系統疾病（例如牛皮癬性關節病））相關的心血管疾病。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療心臟衰竭，包括射出分率降低的心臟衰竭、射出分率輕度降低的心臟衰竭、和射出分率保留的心臟衰竭。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療炎症性腸病。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療狼瘡性腎炎。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療儘管進行標準護理（SoC）治療但仍具有心血管事件風險的患者，該標準護理治療例如但不限於降脂他汀類藥物、抗血小板劑、ACE抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、和β阻斷劑。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療慢性腎臟病。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療哺乳動物、特別是人類的II型糖尿病和II型糖尿病的併發症。這包括但不限於糖尿病的微血管和大血管病理學、神經病變以及腎病。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療哺乳動物、特別是人類的腎臟炎症性和血管性疾病以及與腎臟疾病相關的併發症。腎臟炎症性和血管性疾病包括但不限於慢性腎臟病、藥物和毒素誘導的腎毒性、狼瘡性腎炎、腎小球腎炎、腎病綜合症、IgA腎炎、反流性腎病、局灶性節段性腎小球硬化症、亨-舒紫癜（Henoch-Schönleins purpura）、和糖尿病腎病。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療自體免疫性疾病，例如但不限於皮肌炎、多發性肌炎、和全身性紅斑狼瘡（SLE）。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、和ASH（酒精性脂肪性肝炎）。
用具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽進行治療，由於它們的抗炎特性和對血管活性機制的影響可降低與心臟功能障礙和/或動脈粥樣硬化、和/或腎功能障礙和/或微血管功能障礙和/或大血管病理學相關的心血管和/或腦血管和/或腎臟和/或外周動脈疾病的發病率和死亡率。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或降低發展心臟功能障礙和/或腎功能障礙和/或微血管功能障礙和/或大血管病理學的風險，以及用於阻止或減緩動脈粥樣硬化性心血管疾病的進展和/或促進其消退（一旦它在臨床上變得明顯），包括向處於發展動脈粥樣硬化風險中或已經患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的哺乳動物（包括人類）酌情投與預防或治療有效量的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或降低與動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛相關的急性事件（包括但不限於心肌梗死、不穩定型心絞痛和中風）的發生率或嚴重程度。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可藉由改善微血管功能、大血管病理學和/或心臟功能用於預防或降低急性事件的發生率或嚴重程度。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或降低腹主動脈瘤（AAA）的進展和破裂的發生率。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療哺乳動物、特別是人類的呼吸系統炎症性疾病和與呼吸系統炎症性疾病相關的併發症。呼吸系統炎症性疾病包括但不限於氣喘、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、與結締組織疾病相關的間質性肺疾病、和鼻炎。
本文揭露的一些實施方式提供了治療或預防本文討論的一種或多種疾病或病症之方法，其中該方法包括向患有所述疾病或病症或者處於所述疾病或病症風險中的人投與治療有效量的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
本文揭露的一些實施方式提供了治療或預防非缺血性擴張型心肌病之方法，其中該方法包括向有需要的人投與治療有效量的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
本文揭露的一些實施方式提供了治療或預防患有共病（例如腎功能障礙）的患者的心血管疾病之方法，其中該方法包括向有需要的人投與治療有效量的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
本文揭露的一些實施方式提供了治療或預防與慢性炎症性疾病（例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、多發性肌炎、皮肌炎、斯蒂爾病、和炎症性關節病/多系統疾病（例如牛皮癬性關節病））相關的心血管疾病之方法，其中該方法包括向有需要的人投與治療有效量的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
本文揭露的一些實施方式提供了治療或預防心臟衰竭之方法，其中該方法包括向有需要的人投與治療有效量的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，心臟衰竭係射出分率降低的心臟衰竭、射出分率輕度降低的心臟衰竭、或射出分率保留的心臟衰竭。
本文揭露的一些實施方式提供了治療或預防炎症性腸病之方法，其中該方法包括向有需要的人投與治療有效量的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
本文揭露的一些實施方式提供了治療或預防狼瘡性腎炎之方法，其中該方法包括向有需要的人投與治療有效量的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
本文揭露的一些實施方式提供了治療或預防呼吸系統炎症性疾病和與呼吸系統炎症性疾病相關的併發症之方法，其中該方法包括向有需要的人投與治療有效量的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。在另外的實施方式中，呼吸系統炎症性疾病係氣喘、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、與結締組織疾病相關的間質性肺疾病、和/或鼻炎。
術語「預防（preventing、prevention和prevent）」係普通技術醫師容易理解的，並且在治療特定病症方面旨在具有其正常的含義，並包括一級預防（防止病症發展）和二級預防（其中病症已經發展，而患者受到暫時或永久的保護免於疾病加重或惡化或者與該病症相關的新症狀的發展）。
術語「治療（treating、treatment和treat）」係普通技術醫師容易理解的，並且在治療特定病症方面可包括 (1) 減少所治療的病症的程度或原因，和/或 (2) 緩解或減輕與該病症相關的一種或多種症狀。心血管疾病的治療例如可包括穩定（即，不惡化）、延緩或減緩心血管疾病的蔓延或進展；與未接受治療時的預期生存期相比，延長生存期；和/或以其他方式整體或部分地減輕或緩和心血管疾病的嚴重程度。
本文揭露的化合物可具有如下優勢：與先前技術中已知的化合物相比，它們可以更有效、毒性更小、更具有選擇性、更強效、產生更少的副作用、更易被吸收、和/或具有更好的藥物動力學特徵（例如，更高的口服生體可用率和/或更低的清除率）。
在下文中更詳細地描述了該等和其他實施方式，其中藉由閱讀本說明書，另外的方面對於熟悉該項技術者將是顯而易見的。 藥理學特性
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其藥學上可接受的鹽被認為可用於預防或治療哺乳動物、特別是人類的心血管病症，包括但不限於冠狀動脈疾病、急性冠狀動脈綜合症、心肌病、非缺血性擴張型心肌病、心臟衰竭、射出分率降低的心臟衰竭、射出分率輕度降低的心臟衰竭、和射出分率保留的心臟衰竭。
當本文所述之化合物或鹽作為用於治療障礙的療法投與時，「治療有效量」係足以減輕或完全緩解該障礙的症狀或其他有害作用，治癒該障礙，逆轉、完全阻止或減緩該障礙的進展或降低該障礙惡化的風險的量。
因此，本文所述之化合物適用於該等病症的治療性和/或預防性治療兩者。 藥物組成物
提供了治療其中需要調節CX 3CR1的病症之方法，該方法包括向患有或易患這種病症的人投與治療有效量的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽通常將以呈藥學上可接受的劑型的、包含活性成分或其藥學上可接受的鹽的藥物製劑的形式藉由口服、局部、腸胃外、靜脈內、肌內、皮下或以其他可注射方式、經頰、直腸、陰道、經皮和/或鼻途徑和/或藉由吸入投與。取決於要治療的障礙和患者以及投與途徑，可以以不同的劑量投與該等組成物。用於選擇和製備合適的藥物配製物的常規程序描述於，例如， Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs[製藥學-劑型設計科學], M. E. Aulton, Churchill Livingstone [邱吉爾利文斯頓出版社], 第2版. 2002中。
投與的最佳劑量和頻率將取決於所治療的特定病症及其嚴重程度；患者的物種；特定患者的年齡、性別、體型和體重、飲食以及一般身體狀況；腦/體重量比；患者可能正在服用的其他藥物；投與途徑；配製物；以及醫師和其他熟悉該項技術者已知的各種其他因素。
因此，根據另外的方面，提供了藥物配製物，該藥物配製物包含與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載劑混合的具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其藥學上可接受的衍生物。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可以以總配製物重量的0.1%至99.5%、例如0.5%至95%的濃度存在於藥物配製物中。另外的實施方式涵蓋具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物的藥學上可接受的鹽。
具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物的鹽可以是有利的，這係由於其一個或多個化學或物理特性，例如在不同溫度和濕度下的穩定性，或在H 2O、油、或其他溶劑中所希望的溶解度。在一些情況下，鹽可用於輔助分離或純化化合物。在一些實施方式中（特別是其中該鹽旨在向動物（例如人類）投與，或係用於在製備旨在向動物投與的化合物或鹽中使用的試劑），鹽係藥學上可接受的。
術語「藥學上可接受的」用於表徵如根據合理的醫學判斷，適合使用的部分（例如，鹽、劑型或賦形劑）。通常，藥學上可接受的部分具有超過該部分可能具有的任何有害作用的一個或多個益處。有害作用可以包括例如過度毒性、刺激、過敏反應以及其他問題和併發症。
在化合物具有足夠鹼性的情況下，藥學上可接受的鹽包括但不限於無機或有機酸加成鹽。在化合物具有足夠酸性的情況下，藥學上可接受的鹽包括但不限於無機或有機鹼加成鹽。
關於合適的鹽的評論，參見Berge等人, J. Pharm. Sci.[藥物科學雜誌], 1977, 66, 1-19或 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use[藥用鹽手冊：特性、選擇和使用], P.H.Stahl, P.G.Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH [威利-VCH出版社], 2002。
還應理解，某些具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物可以以溶劑化形式（例如，水合物）存在，包括具有式 (I) 的化合物的藥學上可接受的鹽的溶劑化物。
還應理解，某些具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可以作為互變異構物的混合物存在。「互變異構物」係由於氫原子的遷移而以平衡狀態存在的結構異構物，例如醯胺-亞胺酸互變異構現象。本文的揭露內容包括具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽的所有互變異構物。
在特定的實施方式中，某些具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可以作為外消旋物和外消旋混合物、單一鏡像異構物、單獨的非鏡像異構物和非鏡像異構物混合物存在。某些具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽還可以含有鍵聯（例如，碳-碳鍵、碳-氮鍵例如醯胺鍵），其中鍵旋轉圍繞該特定鍵聯受到限制，例如由於環鍵或雙鍵的存在而導致的限制。可以使用常規技術（例如，層析法或分步結晶）來分離立體異構物，或者可以藉由立體選擇合成來製備立體異構物。
如果R 3和R 4相同，則具有下式 (I) 的化合物含有一個立體生成中心，或者如果R 3和R 4不相同，則含有兩個立體生成中心，並因此可以以如式 (Ib)、(Ic)、(Id) 或 (Ie) 中所示的以下立體異構形式存在： (Ib)； (Ic)； (Id)；或 (Ie)。
中間體化合物還可以以鏡像異構物形式存在並且可以作為純化的鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物或混合物使用。
在另外的實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽涵蓋具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽的任何同位素標記的（或「放射性標記的」）衍生物。這種衍生物係具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽的衍生物，其中一個或多個原子被具有與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子替代。可摻入到具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽中的同位素的實例包括但不限於氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 35S、 36Cl和 125I。本文揭露的同位素標記的化合物通常可藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例中描述之方法類似之方法使用適當的同位素標記的試劑代替之前採用的未標記的試劑來製備。
在另外的實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽可以以在人體或動物體內分解的前驅藥形式投與，以給出具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、或 (If) 的化合物，或本文揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
各種形式的前驅藥在本領域係已知的。針對前驅藥衍生物的實例，參見： Nature Reviews Drug Discovery[自然綜述：藥物發現] 2008, 7, 255以及其中引用的參考文獻。
中間體化合物還可以以鏡像異構物形式存在並且可以作為純化的鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物或混合物使用。 實例
以下實例係非限制性實例。 合成方法 通用條件 (i) 操作在室溫（rt）（即，在17°C至28°C的範圍內）以及需要時在惰性氣體（例如N 2）氣氛下進行；視需要，使用MBRAUN UNILab Plus ECO或MBRAUN UNILab SP Eco手套箱工作站進行反應，在這種情況下會注明； (ii) 在反應涉及脫氣或吹掃的情況下，這可以例如藉由用恒定氮氣流將反應溶劑吹掃合適的時間段（例如，5至10 min）或藉由重複將容器抽真空並用適當的惰性氣氛（例如，氮氣（g）或氬氣（g））回填來進行； (iii) 在反應涉及使用微波反應器的情況下，使用以下微波反應器中的一種：Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry Smith Creator或CEM Explorer； (iv) 通常，反應過程之後接著係通常偶合到質譜儀（LCMS）的薄層層析法（TLC）和/或分析型高效液相層析法（HPLC或UPLC）； (v) 必要時，有機溶液經無水MgSO 4或Na 2SO 4、或藉由使用ISOLUTE®相分離器乾燥，並且後處理程序使用傳統的相分離技術進行；當使用乾燥劑（例如MgSO 4或Na 2SO 4）來乾燥有機層時，應理解，在濃縮所述有機層之前過濾所述層； (vi) 藉由真空旋轉蒸發或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中進行蒸發； (vii) 除非另有說明，否則快速柱層析法使用Grace Reveleris® X2快速系統或類似系統在正相二氧化矽上使用默克公司（Merck）矽膠（貨號9385）或預填裝筒例如Biotage® SNAP筒（40-63 μm二氧化矽，4-330 g）、Biotage® Sfär二氧化矽HC D筒（20 µm，10-100 g）、Interchim puriFlash™筒（25 µm，4-120 g）、Interchim puriFlash™筒（50 µm，25-330 g）、Grace™ GraceResolv™二氧化矽快速筒（4-120 g）或艾傑爾公司（Agela）的快速柱二氧化矽-CS筒（80-330 g），或在反相二氧化矽上使用艾傑爾科技公司（Agela Technologies）的C-18，球形筒（20-35 µm，100A，80-330 g）手動或自動進行； (viii) 製備型反相HPLC和製備型反相SFC分別使用配備有MS和/或UV觸發級分收集儀器的標準HPLC和SFC儀器，使用如實驗部分中所述之等度或梯度流動相以及使用以下方法中的一種進行： 製備法（ PrepMethod ） A ：化合物藉由製備型HPLC在Kromasil C8柱（10 μm，250 × 50 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/FA（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備法 B ：化合物藉由製備型HPLC在Kromasil C8柱（10 μm，250 × 20 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/FA（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備法 C ：化合物藉由製備型HPLC在未指定的柱上使用MeCN在H 2O/MeCN/FA（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備法 D ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18柱（10 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備法 E ：化合物藉由製備型HPLC在Xbridge™ C18 ODB柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 3（0.2%，pH 10）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備法 F ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 ODB柱（5 μm，150 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 3（0.2%，pH 10）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備法 G ：化合物藉由製備型HPLC在Phenomenex Luna Hilic柱（5 μm，250 × 30）上使用MeOH/NH 320mM作為流動相來純化； 製備法 H ：化合物藉由製備型HPLC在Waters Viridis 2-EP柱（5 μm，250 × 30）上使用MeOH/NH 320mM作為流動相來純化； 製備法 I ：化合物藉由製備型HPLC在Xbridge™ C18 ODB柱（5 μm，100 × 10 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 3（0.2%，pH 10）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備法 J ：化合物藉由製備型HPLC在Acquity™ UPC2 BEH柱（3.5 μm，100 × 3 mm ID）上使用MeOH/H 2O/NH 3（97/3/50 mM）緩衝系統作為流動相來純化； 製備法 K ：化合物藉由製備型HPLC在Virdis™ BEH OBD柱（5 μm，250 × 30 mm ID）上使用MeOH/H 2O/NH 3（97/3/50 mM）緩衝系統作為流動相來純化； 製備法 L ：化合物藉由製備型HPLC在Virdis™ BEH柱（5 μm，250 × 30 mm ID）上使用EtOH/FA 20mM緩衝系統作為流動相來純化； 製備法 M ：化合物藉由製備型HPLC在Sunfire™ C18 ODB柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在FA（0.1 M，水性）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備法 N ：化合物藉由製備型HPLC在Sunfire™ C18 ODB柱（5 μm，100 × 10 mm ID）上使用MeCN在FA（0.1 M，水性）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備法 O ：化合物藉由製備型HPLC在XSelect CSH Prep C18 OBD柱（5 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在FA（0.1 M，水性）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備法 P ：化合物藉由製備型HPLC在XSelect CSH Prep C18 OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在FA（0.1 M，水性）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備法 Q ：化合物藉由製備型SFC在Waters™ BEH（5 μm，30 × 250 mm ID）上使用CO2中的EtOH/FA（20 mM）作為流動相來純化； 將相關級分收集、合併並冷凍乾燥或蒸發，以給出純化的化合物，或者將相關級分收集、合併並減壓濃縮，將水層用DCM或EtOAc萃取，並將有機層經Na 2SO 4或藉由使用相分離器乾燥、然後減壓濃縮且需要時真空乾燥，以給出純化的化合物； (ix) 手性製備型層析法分別使用標準HPLC或SFC儀器上的HPLC或SFC，以及使用如實驗部分中所述之流動相等度或梯度運行來進行； (x) 在存在的情況下，產率不一定係可達到的最大值，並且必要時，如果需要更大量的反應產物，則重複反應； (xi) 在將某些化合物作為酸加成鹽（例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽）獲得的情況下，鹽的化學計量基於化合物中鹼性基團的數量和性質，例如藉由元素分析數據通常不能確定鹽的精確化學計量； (xii) 通常，具有式 (I) 的終產物的結構係藉由核磁共振（NMR）和/或質譜技術來確認的；質子NMR化學位移值分別使用Bruker Avance III 300、400、500和600光譜儀，在300、400、500和600 MHz的 1H頻率下操作以δ標度測量。該等實驗通常在25°C記錄。化學位移以ppm給出，且溶劑作為內標。僅在NMR中檢測到時才報告雜原子上的質子（例如NH和OH質子），因此可能缺失。在某些情況下，質子可能被溶劑峰遮蔽或部分遮蔽，並因此將缺失且未報告或報告為與溶劑重疊的多重峰。使用了以下縮寫（及其衍生形式，例如dd，雙二重峰等）：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；qn，五重峰（quintet）；p，五重峰（pentet）。應理解，當NMR光譜含有殘留雜質和/或殘留溶劑時，除非其與中間體和/或具有式 (I) 的結構的峰部分重合，否則不進行報告，在這種情況下，所述中間體和/或具有式 (I) 的結構的峰被報告為與所述溶劑或雜質部分重疊的多重峰，並且省略積分。在一些情況下，具有式 (I) 的終產物的結構可能在NMR光譜中表現為旋轉異構物，在這種情況下，僅報告了主要旋轉異構物的峰。在一些情況下，具有式 (I) 的終產物的結構可能表現為呈更均等關係的旋轉異構物，在這種情況下，如果所述旋轉異構物的信號部分重疊，則這樣的旋轉異構物的峰被報告為多重峰，或者，如果所述旋轉異構物的信號良好地分離，則報告為單獨的峰； 電灑質譜數據使用偶合到Waters單四極桿質譜儀或類似設備的採集正負離子數據的Waters Acquity UPLC來獲得，並且通常僅報告與母體結構相關的離子；高解析度電灑質譜數據使用偶合到採集正負離子數據的Waters Acquity UPLC的Waters XEVO qToF質譜儀或類似設備來獲得，並且通常僅報告與母體結構相關的離子； (xiii) 中間體不一定完全純化，但是其結構和純度藉由TLC、分析型HPLC/UPLC、和/或NMR分析和/或質譜法來評估； (xiv) 除非另有說明，否則包含不對稱的碳和/或硫原子的化合物未經拆分； (xv) 通常，實例和中間體化合物使用來自珀金埃爾默公司（PerkinElmer）的ChemDraw專業版本20.1.1.125或21.0.0來命名。ChemDraw專業版本20.1.1.125或21.0.0使用立體化學的Cahn-Ingold-Prelog（CIP）規則生成化學結構名稱，並在生成化學名稱時盡可能遵循IUPAC規則。立體異構物藉由名稱中引用的立體描述符相互區分，並根據CIP規則進行指定。
ChemDraw視需要在立體中心的圖形表示中使用標記（例如「 &」和「 or」）來描述結構中存在的立體化學中心的組態。將「 &」和「 or」標旗後的數字分配給結構中存在的每個立體中心。數字會自動遞增，以表明立體中心可能彼此獨立變化。
通常，對於存在多於一個立體中心並且所述立體中心具有固定相對組態的實例和中間體的化學結構，在標記「 &」和「 or」之後使用相同的數字以表明所述立體中心形成基團。存在於相同化學結構中且與前面的立體中心獨立變化的第三立體中心在標記「 &」和「 or」之後用唯一的新數字指定。
通常，在立體中心處含有標記「 &」的實例和中間體的化學結構意指這樣的實例或中間體在該立體中心處的組態係 ( R) 和 ( S) 的混合物；並且標記「 or」意指這樣的實例或中間體在該立體中心處的組態係 ( S) 或 ( R) 。絕對的、未指定的「 &」和「 or」立體中心都可以存在於單一結構中。
通常，對於其中所有立體中心都被指定為「 &」的實例和中間體的結構，該結構以「 rac-」前綴命名。
描述符 ( RS) 和 ( SR) 用於表示具有多個手性中心的化學結構的總體「 &」中心，在該多個手性中心中只有一些被指定為「 &」。
通常，對於其中所有立體中心都被指定為「 or」的實例和中間體的結構，該結構以「 rel-」前綴命名。
描述符 ( R*) 和 ( S*) 用於表示具有多個手性中心的化學結構的總體「 or」中心，在該多個手性中心中只有一些被指定為「 or」。應理解，具有標記為 ( R*) 或 ( S*) 的立體中心的實例或中間體在所述立體中心處具有絕對組態，並且雖然化合物中的所述立體中心被指定為 ( R*) 或 ( S*) ，但該特定異構物的實際立體化學可能與標記相反。例如，雖然實例1，即來自 N-(4-(2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（中間體6）的手性分離的第一洗脫異構物，被命名為「 N-(4-(( R*)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺」，但它可以是 N-(4-(( R)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺或 N-(4-(( S)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺。類似地，實例2，即來自 N-(4-(2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（中間體6）的手性分離的第二洗脫異構物，被命名為「 N-(4-(( S*)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺」，它可以是 N-(4-(( S)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺或 N-(4-(( R)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺。進一步應理解，雖然實例1以 實例1的實際結構進行說明，但（即，第一洗脫異構物）可以是 或 。
通常，對於其中存在的立體中心為外消旋的實例和中間體的化學結構，沒有為立體中心指定標旗並且與所述立體中心的鍵以直鍵繪製。
通常，對於給定的手性HPLC柱和洗脫液，標記「 異構物 1」對應於第一洗脫異構物，並且「 異構物 2」對應於第二洗脫異構物，並且用於區分具有絕對未知組態的含有一個或多個立體中心的兩種異構物； (xvi) 除了以上提及的各項之外，還使用了以下縮寫和單位：
Abs 無水
AcOH 乙酸
Aq 水性
9-BBN 9-硼雜二環[3.3.1]壬烷
B 2pin 2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)
tBu 三級丁基
n-BuLi 1-丁基鋰
t-BuOH 三級丁醇
KO tBu 三級丁醇鉀
Brine（鹽水） 飽和氯化鈉水溶液
Calcd 計算值
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPE 二異丙基醚
DIPEA N-乙基- N-異丙基-丙烷-2-胺
DMA N, N-二甲基乙醯胺
DMF N, N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DPEphos (氧基雙(2,1-伸苯基))雙(二苯基磷烷)
e.g. 例如
ESI 電灑電離
Et 2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Eq 當量
FA 甲酸
HPLC 高效液相層析法
IPA 2-丙醇
HOAc 乙酸
HRMS 高解析度質譜法
KOAc 乙酸鉀
LCMS 液相層析法質譜法
MeCN 乙腈
MeMgBr 甲基溴化鎂
MeOH 甲醇
MS 質譜法
MTBE 甲基三級丁基醚
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
m/z 質譜峰
NaO tBu 三級丁醇鈉
NMR 核磁共振
OAc O(CO)CH 3
OTf 三氟甲磺酸鹽
PE 石油醚
Pd/C 鈀炭
Pd(dtbpf)Cl 2 [1,1′-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd 2dba 3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pd(dppf)Cl 2 [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(dppf)Cl 2•DCM [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) CH 2Cl 2（1:1）
pTsOH 對甲苯磺酸
[Rh(COD)Cl] 2 雙(1,5-環辛二烯)二氯化二銠(I)
Rt 室溫
Sat 飽和的
TBDMS 三級丁基二甲基矽基
TBDMSCl 三級丁基二甲基氯矽烷
TBTU 2-(1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯
TEA 三乙胺
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
UV 紫外線
X-Phos 二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星，(9,9-二甲基-9H-𠮿口星-4,5-二基)雙(二苯基膦)
單位C                       攝氏 g                       克 h                       小時 L                       升 M                      莫耳/升 mg                    毫克 MHz                 兆赫 min                   分鐘 mL                    毫升 mm                   毫米 mol                   莫耳 mmol                毫莫耳 µm                    微米 µmol                 微莫耳 μL                     微升 nm                    奈米 ppm                  百萬分率 通用合成方案
具有式 (I) 的化合物可以藉由使具有式 (II) 的化合物（其中R 1和R 2如式 (I) 中所定義，並且LG 1係合適的脫離基（例如鹵代或OTf、例如氯）） 與具有式 (III) 的偶合配偶體（其中A、R 3、R 5和p如式 (I) 中所定義）進行反應來形成。
具有式 (II) 的化合物還可以在羥基部分用合適的保護基團（例如矽基基團、例如TBDMS）進行保護，並且合適之方法係熟悉該項技術者已知的（有關這樣的基團的引入和去除，參見「Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團]」, 第4版, T.W. Greene和P.G.M Wutz, Wiley-Interscience [威利國際科學出版社] (2007)）。
具有式 (III) 的化合物可以與有機硼試劑（例如9-BBN二聚體或9-BBN溶液）在有機溶劑（例如THF）中在室溫預混合1-24 h或在升高的溫度（例如35°C至回流）預混合1-2 h，然後將如上所定義的具有式 (II) 的化合物與無機鹽（例如K 3PO 4或CsOH）和催化量的鈀源（例如Pd(dppf)Cl 2·DCM）一起添加。將所得反應混合物在35°C至回流的溫度範圍內攪拌延長的時間、例如2-48 h，直至反應完成，以給出具有式 (I) 的化合物。
具有式 (II) 的化合物可以藉由使具有式 (V) 的化合物（其中R 1如式 (I) 中所定義）和具有式 (VI) 的化合物（其中R 2如式 (I) 中所定義）與具有式 (IV) 的化合物（其中LG 1如式 (II) 中所定義）順序反應來製備，如方案1所示。 方案 1
在-35°C至-10°C，將具有式 (V) 的化合物在合適的有機溶劑（例如2-MeTHF）中的溶液添加至 (IV) 在有機溶劑（例如2-MeTHF）中的溶液中，然後在-35°C至0°C，將溶解於有機溶劑（例如2-MeTHF）中的有機鹼（例如DIPEA）添加至反應混合物中，並將反應混合物攪拌直至完成，然後過濾任何固體。將濾液添加至有機溶劑（例如DMA）和無機鹼（例如K 2CO 3）中的具有式 (VI) 的化合物中，並將反應混合物在升高的溫度（例如70°C至80°C）攪拌延長的時間、例如48 h，直至反應完成，以給出具有式 (II) 的化合物。
具有式 (IV)、(V) 和 (VI) 的化合物係可商購的或可由熟悉該項技術者以常規方式製備。
具有式 (III) 的化合物可以根據方案2中所示之方法由具有式 (VII) 或 (VIII) 和 (IX) 的化合物（其中A、R 3、R 5和p如式 (I) 中所定義）製備。 方案 2
方法a：具有式 (III) 的化合物可以藉由具有式 (VII) 的化合物和合適的鏻鹽（例如甲基三苯基溴化鏻）與適當的鹼（例如KOtBu或n-BuLi）在惰性溶劑（例如Et 2O或THF）中進行維蒂希（Wittig）反應來製備。可以在-10°C至40°C將鹼和鏻鹽在溶劑中預混合30 min至1 h，然後添加具有式 (VII) 的化合物，並且將反應保持在室溫至50°C的溫度範圍內持續1 h至24 h的反應時間，直至反應完成，以給出具有式 (III) 的化合物。
方法b：具有式 (VIII) 的化合物可以與具有式 (IX) 的化合物進行反應，以給出具有式 (III) 的化合物。反應可以使用催化量的鈀源（例如Pd(dppf)Cl 2·DCM或Pd(dtbpf)），在鹼（例如，無機鹼（例如K 2CO 3、Cs 2CO 3或CsOH））的存在下，使用有機溶劑（例如THF或1,4-二㗁𠮿）以及水並在升高的溫度（例如範圍為50°C至95°C）進行延長的時間、例如2 h至24 h，直至反應完成，以給出具有式 (III) 的化合物。
具有式 (VII) 的化合物可以由具有式 (X) 的化合物（其中A、R 5和p如式 (I) 中所定義）以兩步順序製備，如方案3所示。 方案 3
步驟1：具有式 (X) 的化合物可以與含有合適的R 3-基團（其中R 3如式 (I) 中所定義）的親核試劑（例如格氏試劑）在惰性溶劑（例如Et 2O）中進行反應，以給出具有式 (XI) 的醇。
步驟2：具有式 (XI) 的化合物（其中A、R 3、R 5和p如式 (I) 中所定義）可以與適當的氧化試劑（例如戴斯-馬丁高碘烷）在惰性溶劑中進行反應，以給出具有式 (VII) 的化合物。
具有式 (VII) 的化合物還可以由具有式 (XII) 的化合物（其中A、R 5和p如式 (I) 中所定義）以兩步順序製備，如方案4所示。 方案 4
步驟1：具有式 (XII) 的化合物可以使用合適的偶合試劑（例如TBTU），在有機鹼（例如DIPEA）的存在下，使用溶劑（例如DCM）與 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽進行反應，以給出相應的具有式 (XIII) 的Weinreb醯胺。
步驟2：具有式 (XIII) 的化合物（其中A、R 5和p如式 (I) 中所定義）可以與含有合適的R 3-基團（其中R 3如式 (I) 中所定義）的親核試劑（例如格氏試劑）在惰性溶劑（例如THF）中進行反應，以給出具有式 (VII) 的化合物。
某些具有式 (VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(X1)、(XII) 和 (XIII) 的化合物係可商購的或可由熟悉該項技術者以常規方式製備。
具有式 (I) 的化合物可以藉由使具有式 (XIV) 的化合物（其中A、R 1、R 3、R 5、和p如式 (I) 中所定義，並且LG 1係合適的脫離基（例如鹵代或OTf、例如氯）） 與如上所定義的具有式 (VI) 的偶合配偶體進行反應來形成。
具有式 (I) 的化合物可以藉由使具有式 (XIV-a) 的化合物（其中A、R 1、R 3、R 4、R 5、和p如式 (I) 中所定義，並且LG 1係合適的脫離基（例如鹵代或OTf、例如氯）） 與如上所定義的具有式 (VI) 的偶合配偶體進行反應來形成。
將催化量的膦配位基（例如X-Phos）和鈀源（例如Pd 2dba 3）在惰性氣氛下在合適的溶劑（例如THF）中預混合，然後將具有式 (XIV) 的化合物或具有式 (XIV-a) 的化合物和具有式 (VI) 的化合物與鹼（例如K 2CO 3）一起添加，並且將反應在惰性氣氛下在升高的溫度（例如70°C）進行延長的時間、例如過夜，直至反應完成，以給出具有式 (I) 的化合物。
具有式 (XIV) 的化合物可以藉由使具有式 (XV) 的化合物（其可以是順式異構物或反式異構物或兩者的混合物，並且其中R 1和R 3如式 (I) 中所定義，並且LG 1係合適的脫離基（例如鹵代或OTf、例如氯））與具有式 (XVI) 的化合物（其中A、R 5和p如式 (I) 中所定義，並且B係硼物質、例如硼酸或硼酸酯）進行反應來製備，如方案5所示。 方案 5
使用有機溶劑（例如1,4-二㗁𠮿）以及水，在升高的溫度（例如50°C至95°C）將催化量的合適的有機金屬催化劑（例如[Rh(COD)Cl] 2）與具有式 (XV) 的化合物、具有式 (XVI) 的化合物以及鹼（例如KOH）混合延長的時間、例如2 h至24 h，直至反應完成，以給出具有式 (XIV) 的化合物。
具有式 (XV) 的化合物（其可以是順式異構物或反式異構物或兩者的混合物）可以藉由使具有式 (XVII) 的化合物（其中R 3如式 (I) 中所定義並且M係金屬或鹵代金屬、通常是MgBr）和如上所定義的具有式 (V) 的化合物與如上所定義的具有式 (IV) 的化合物順序反應來製備，如方案6所示。 方案 6
將具有式 (XVII) 的化合物在合適的有機溶劑（例如THF）中的溶液添加至 (IV) 在有機溶劑（例如THF）中的冷溶液中，並使混合物在較短的時間內（通常為30 min）達到室溫、然後冷卻，並且添加具有式 (V) 的化合物在合適的有機溶劑（例如THF）中的溶液和有機鹼（例如DIPEA），並使反應混合物在延長的時間內達到室溫直至完成，以給出具有式 (XV) 的化合物。
具有式 (XVI) 和 (XVII) 的化合物係可商購的或可由熟悉該項技術者以常規方式製備。
具有式 (I) 的化合物可以藉由使具有式 (XVIII) 的化合物（其中R 1、R 2和R 3如式 (I) 中所定義） 與如上所定義的具有式 (XVI) 的偶合配偶體進行反應來製備。反應可以以與式 (XIV) 的製備類似的方式進行。
具有式 (XIV) 的化合物還可以藉由使具有式 (XIX) 的化合物（其中A、R 3、R 5和p如式 (I) 中所定義，並且LG 1係合適的脫離基（例如鹵代或OTf、例如氯）） 與如上所定義的具有式 (V) 的化合物在合適的溶劑（例如THF或MeCN）和鹼（例如K 2CO 3）中在室溫反應延長的時間、例如2 h至24 h，直至反應完成，以給出具有式 (XIV) 的化合物來製備。
具有式 (XIX) 的化合物可以由具有式 (XX) 的化合物（其中A、R 3、R 5和p如式 (I) 中所定義）以兩步順序製備，如方案7所示。 方案 7
步驟1：具有式 (XX) 的化合物可以與亞胺基二甲酸二苯基酯在合適的溶劑（例如MeCN）中，在鹼（例如K 2CO 3）的存在下，在室溫至70°C的溫度範圍內反應延長的時間、例如2 h至24 h，直至反應完成，以給出具有式 (XXI) 的化合物。
步驟2：具有式 (XXI) 的化合物（其中A、R 3、R 5和p如式 (I) 中所定義）可以與合適的試劑（例如過量的POCl 3），在有或沒有胺鹼（例如 N,N-二乙基苯胺）作為添加劑的情況下，在升高的溫度（範圍為70°C至回流）反應延長的反應時間、例如1.5 h至15 h，直至反應完成，以給出具有式 (XIX) 的化合物。
如上所定義的具有式 (XX) 的化合物可以根據方案8中所示之方法由具有式 (XXII) 的化合物（其中A、R 3、R 5和p如式 (I) 中所定義）製備。 方案 8
方法a：具有式 (XX) 的化合物可以藉由在70°C至90°C的溫度範圍內將具有式 (XXII) 的化合物添加至AlMe 3和NH 4Cl在惰性溶劑（例如甲苯）中的混合物中，持續延長的反應時間直至反應完成，以給出具有式 (XX) 的化合物來製備。
方法b：
步驟1：具有式 (XXIII) 的化合物（其中A、R 3、R 5和p如式 (I) 中所定義）可以藉由將AcCl添加至具有式 (XXII) 的化合物在合適的溶劑（例如EtOH）中的冷溶液中，並在延長的時間內（例如15 h至24 h）使溫度達到室溫來製備。
步驟2：具有式 (XX) 的化合物可以藉由將NH 3在溶劑（例如MeOH）中的冷溶液添加至具有式 (XXIII) 的化合物中，並在延長的時間內（例如22 h）使溫度達到室溫來製備。
具有式 (XXII) 的化合物可以由如上所定義的具有式 (VII) 的化合物以兩步順序製備，如方案9所示。 方案 9
步驟1：如上所定義的具有式 (VII) 的化合物可以與合適的膦酸酯（例如氰基甲基膦酸二乙基酯）與適當的鹼（例如NaOtBu或NaH），使用溶劑（例如無水EtOH或THF）進行反應。在添加具有式 (VII) 的化合物之前，可以將鹼和膦酸酯在溶劑中預混合較短的時間，並將反應保持在室溫持續2 h至24 h的反應時間，直至反應完成，以給出具有式 (XXIV) 的化合物。
步驟2：具有式 (XXIV) 的化合物（其中A、R 3、R 5和p如式 (I) 中所定義）可藉由下述任一方法還原：
方法a：具有式 (XXII) 的化合物可以藉由使具有式 (XXIV) 的化合物與Pd/C在氫氣氣氛下、在惰性溶劑（例如EtOAc）中、在室溫反應延長的時間，直至反應完成來製備。
方法b：具有式 (XXII) 的化合物可以藉由使具有式 (XXIV) 的化合物與NaBH 4在合適的溶劑（例如MeOH）中、在室溫反應延長的時間，直至反應完成來製備。
方法c：具有式 (XXII) 的化合物可以藉由在室溫將具有式 (XXIV) 的化合物添加至二苯基矽烷、Cu(OAc) 2和DPEphos在合適的溶劑（例如甲苯）中的預混合漿液中，並在室溫保持延長的時間，直至反應完成來製備。
具有式 (XIV-a) 的化合物可以藉由使具有式 (XIX-a) 的化合物（其中A、R 3、R 4、R 5和p如式 (I) 中所定義，並且LG 1係合適的脫離基（例如鹵代或OTf、例如氯）），如方案10所示， 方案 10
與如上所定義的具有式 (V) 的化合物在合適的溶劑（例如THF或MeCN）和鹼（例如K 2CO 3）中在室溫反應延長的時間、例如2 h至24 h，直至反應完成，以給出具有式 (XIV-a) 的化合物來製備。
具有式 (XIX-a) 的化合物可以由具有式 (XX-a) 的化合物（其中A、R 3、R 4、R 5和p如式 (I) 中所定義）以兩步順序製備，如方案11所示。 方案 11
步驟1：具有式 (XX-a) 的化合物可以與亞胺基二甲酸二苯基酯在合適的溶劑（例如MeCN）中，在鹼（例如K 2CO 3）的存在下，在室溫至70°C的溫度範圍內反應延長的時間、例如2 h至24 h，直至反應完成，以給出具有式 (XXI-a) 的化合物。
步驟2：具有式 (XXI-a) 的化合物（其中A、R 3、R 4、R 5和p如式 (I) 中所定義）可以與合適的試劑（例如過量的POCl 3），在有或沒有胺鹼（例如 N,N-二乙基苯胺）作為添加劑的情況下，在升高的溫度（範圍為70°C至回流）反應延長的反應時間、例如1.5 h至15 h，直至反應完成，以給出具有式 (XIX-a) 的化合物。
如上所定義的具有式 (XX-a) 的化合物可以根據方案12中所示之方法由具有式 (XXII-a) 的化合物（其中A、R 3、R 4、R 5和p如式 (I) 中所定義）製備。 方案 12
方法a：具有式 (XX-a) 的化合物可以藉由在70°C至90°C的溫度範圍內將具有式 (XXII-a) 的化合物添加至AlMe 3和NH 4Cl在惰性溶劑（例如甲苯）中的混合物中，持續延長的反應時間直至反應完成，以給出具有式 (XX-a) 的化合物來製備。
方法b：
步驟1：具有式 (XXIII-a) 的化合物（其中A、R 3、R 4、R 5和p如式 (I) 中所定義）可以藉由將AcCl添加至具有式 (XXII-a) 的化合物在合適的溶劑（例如EtOH）中的冷溶液中，並在延長的時間內（例如15 h至24 h）使溫度達到室溫來製備。
步驟2：具有式 (XX-a) 的化合物可以藉由將NH 3在溶劑（例如MeOH）中的冷溶液添加至具有式 (XXIII-a) 的化合物中，並在延長的時間內（例如22 h）使溫度達到室溫來製備。
某些具有式 (XXII-a) 的化合物可以由具有式 (XXVII-a) 的化合物（其中R 3、R 4、R 5、A和p如式 (I) 中所定義）以兩步順序製備，如方案13所示。 方案 13
步驟1：具有式 (XXVI-a) 的化合物可以由具有式 (XXVII-a) 的化合物藉由與草醯氯和催化量的DMF在溶劑（例如DCM）中、在低溫至室溫反應30 min至12 h來製備。所形成的產物可以在減壓濃縮後與NH3在溶劑（例如THF）中、在低溫反應一段時間、通常為1 h至24 h。
步驟2：具有式 (XXII-a) 的化合物可以由具有式 (XXVI-a) 的化合物藉由與PdCl 2在溶劑（例如MeCN和水的混合物）中、在室溫反應12 h至24 h來製備。
具有式 (XXII-a) 和 (XXVII-a) 的化合物係可商購的或可由熟悉該項技術者以常規方式製備（例如，參見以下中描述之方法： Liebigs Annalen[利比希化學紀事] 1996, 8, 1289-1294）。
具有式 (I) 的化合物（其中A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和p如式 (I) 中所定義並且m係2）可以藉由使如上所定義的具有式 (II) 的化合物與具有式 (XXV) 的偶合配偶體（其中A、R 3、R 4、R 5和p如式 (I) 中所定義）進行反應來形成，如方案14所示。 方案 14
具有式 (XXV) 的化合物可以與有機硼試劑（例如9-BBN二聚體或9-BBN溶液）在有機溶劑（例如THF）中在室溫預混合1 h至24 h或在升高的溫度（例如35°C至回流）預混合1-2 h，然後將如上所定義的具有式 (II) 的化合物與無機鹽（例如K 3PO 4或CsOH）和催化量的鈀源（例如Pd(dppf)Cl 2·DCM）一起添加。將所得反應混合物在35°C至回流的溫度範圍內攪拌延長的時間、例如2-48 h，直至反應完成，以給出具有式 (I) 的化合物。 方案 15
具有式 (XXV) 的化合物係可商購的或可由熟悉該項技術者按照方案11中所述以常規方式製備（例如，參見以下中描述之方法： J. Org. Chem.[ 有機化學雜誌 ] 1958, 23, 1658； J. Am. Chem. Soc.[美國化學會誌] 2012, 134, 17470； Angew. Chem. Int. Ed.[應用化學國際版] 2021, 60, 25746）。 中間體 1( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將2,4,6-三氯-1,3,5-三𠯤（50.0 g，271.1 mmol）溶解於2-MeTHF（500 mL）中，並將攪拌溶液冷卻至-30°C。在大約45 min內滴加( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（31.1 g，265.7 mmol）在2-MeTHF（125 mL）中的溶液。獲得黏稠漿液，並在-30°C在70 min內添加2-MeTHF（125 mL）中的DIPEA（47.2 mL，271.1 mmol）。使反應混合物在30 min內達到-5°C、然後過濾且不經純化即直接使用，如下所述。將DMA（875 mL）添加至甲烷磺醯胺（77.0 g，813.5 mmol）中，隨後添加K 2CO 3（75.0 g，542.4 mmol），並將混合物在50°C攪拌10 min，然後在2 min內添加上述過濾後的反應溶液。將反應混合物在75°C攪拌48 h、然後使其達到室溫。添加水（1 L）並藉由添加6 M HCl將pH調節至大約3。分離兩相並將水相用2-MeTHF（2 × 300 mL）萃取。將合併的有機萃取物用飽和NH 4Cl（水性）（2 × 500 mL）洗滌並真空濃縮。將固體溶解於MTBE（250 mL）中並將產物用5% K 2CO 3（水性）（3 × 200 mL）萃取。藉由添加6 M HCl將水相的pH調節至大約4並用MTBE（2 × 250 mL）萃取。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生呈灰白色固體泡沫的標題化合物（57.4 g，67%）；MS (ESI) m/z[M+H] +324.2。 中間體 2( R)- N-(4-((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將TBDMSCl（1.4 g，9.3 mmol）和咪唑（1.26 g，18.5 mmol）添加至( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（1.0 g，3.1 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌40 min、然後傾倒入冰水中並用EtOAc（×3）萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷中40%-100% EtOAc）純化，以產生呈無色黏稠油狀物的標題化合物（1.04 g，77%）；MS (ESI) m/z[M+H] +438.4。 中間體 3( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
在0°C在10 min內將( E)-丙-1-烯-1-基溴化鎂（35.8 mL，17.9 mmol，在THF中0.5 M）添加至2,4,6-三氯-1,3,5-三𠯤（3.0 g，16.3 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌懸浮液中。使反應混合物在30 min內達到室溫、然後再次冷卻至0°C。添加DIPEA（2.98 mL，17.1 mmol）和( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（1.91 g，16.3 mmol）在THF（5 mL）中的溶液並將反應混合物在室溫攪拌2 h。添加水和MTBE並分離兩相。藉由添加1 M HCl將水相酸化並用EtOAc萃取兩次。將有機萃取物蒸發並將產物不經進一步純化即用於下一步驟（2.23 g，51%）；MS (ESI) m/z[M+H] +271.3。NMR表明係 E-異構物和 Z-異構物的混合物。 中間體 4( R, E)- N-(4-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將THF（20 mL）添加至( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（2.0 g，7.39 mmol）、甲烷磺醯胺（0.738 g，7.76 mmol）、Pd 2dba 3（271 mg，0.30 mmol）、X-Phos（0.563 g，1.18 mmol）和K 2CO 3（2.04 g，14.8 mmol）中。將反應混合物在55°C攪拌23 h，然後添加水和MTBE並分離兩相。將有機相用水萃取並藉由添加1 M HCl將合併的水性萃取物的pH調節至大約6。添加EtOAc並將水相用EtOAc（×2）萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc作為洗脫液）純化，以產生標題化合物（1.55 g，64%）；MS (ESI) m/z[M+H] +330.2。 中間體 51,2-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯
將KO tBu（2.37 g，21.16 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（7.56 g，21.16 mmol）在THF（17 mL）中的攪拌懸浮液中並將反應混合物在0°C攪拌30 min。在0°C添加1-(3,4-二氯苯基)乙烷酮（2.0 g，10.6 mmol）在THF（10 mL）中的溶液，並在室溫繼續攪拌48 h。
將混合物蒸發至1/3體積、用EtOAc/庚烷稀釋並通過二氧化矽墊過濾。蒸發溶劑以產生標題化合物（1.6 g，81%）； 1H NMR  (500 MHz, CDCl 3) 2.12 (3H, dd), 5.14 (1H, p), 5.37 (1H, p), 7.28 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.52 (1H, d)。 中間體 6 N-(4-(2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（1.54 mL，0.77 mmol）添加至2-二氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 5）（75 mg，0.40 mmol）中，並將反應混合物在室溫攪拌1.5 h。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.62 mL，1.85 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（100 mg，0.31 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（37.5 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌1 h、然後在40°C過夜。添加DCM和水，並將水相用3 M HCl酸化並用DCM萃取兩次。將合併的有機萃取物用SiliaMetS硫醇處理、過濾並蒸發。將殘餘物溶解於少量的DCM中並使其通過二氧化矽墊和SiliaMetS硫醇（用MeOH/EtOAc洗脫）。蒸發溶劑並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法C（梯度：20%-70%）純化，以產生標題化合物（70 mg，48%）；MS (ESI) m/z[M+H] +476.2。 中間體 71-氯-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯
在0°C將KO tBu（2.60 g，23.18 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（8.28 g，23.18 mmol）在THF（17 mL）中的攪拌懸浮液中並將反應混合物在0°C攪拌30 min。在0°C添加1-(3-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮（2.0 g，11.6 mmol）在THF（10 mL）中的溶液，並在室溫繼續攪拌2天。將混合物蒸發至1/3體積、用EtOAc/庚烷稀釋並使其通過二氧化矽墊。蒸發含產物的級分，以產生呈無色油狀物的標題化合物（1.0 g，51%）； 1H NMR  (500 MHz, CDCl 3) 2.13 - 2.15 (3H, m), 5.22 - 5.24 (1H, m), 5.25 - 5.28 (1H, m), 7.04 (1H, td), 7.19 (1H, ddd), 7.30 (1H, ddd)。 中間體 8 N-(4-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（2.19 mL，1.10 mmol）添加至1-氯-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 7）（125 mg，0.73 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌1 h、然後在回流下攪拌15 min。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.73 mL，2.19 mmol），隨後添加( R)- N-(4-((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 2）（160 mg，0.37 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（44.3 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在35°C攪拌42 h。添加EtOAc和水並分離兩相。藉由添加3 M HCl將水相酸化並用EtOAc萃取。將有機萃取物蒸發並重新溶解於少量的DCM/EtOAc（1/1）中並通過短二氧化矽柱（用DCM/EtOAc洗脫）過濾。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於EtOH（2 mL）和HCl（0.4 mL）中並將溶液在室溫攪拌30 min。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於DMSO中且添加SiliaMetS硫醇、攪拌一分鐘、過濾並藉由製備型HPLC、製備法C（梯度：20%-75%）純化，以產生標題化合物（158 mg，94%）；MS (ESI) m/z[M+H] +460.3。 中間體 92,4-二氟-1-(丙-1-烯-2-基)苯
在室溫，將KO tBu（1.44 g，12.81 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（4.58 g，12.81 mmol）在Et 2O（8.0 mL）中的攪拌懸浮液中。將反應混合物在室溫攪拌30 min、然後在40°C攪拌10 min。添加1-(2,4-二氟苯基)乙烷-1-酮（1.0 g，6.4 mmol）並在室溫繼續攪拌30 min，然後將反應混合物過濾並將固體用Et 2O洗滌。將合併的有機萃取物小心地蒸發至大約4 mL（產物係揮發性的）、然後藉由二氧化矽正相快速層析法（Et 2O作為洗脫液）純化，以產生含有一些殘留Et 2O的標題化合物（990 mg，100%）； 1H NMR  (500 MHz, CDCl 3) 2.01 - 2.03 (3H, m), 5.08 - 5.10 (1H, m), 5.11 - 5.13 (1H, m), 6.65 - 6.76 (2H, m), 7.12 - 7.19 (1H, m)。 中間體 10 N-(4-(2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（2.19 mL，1.10 mmol）添加至2,4-二氟-1-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 9）（113 mg，0.73 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌30 min、然後在50°C攪拌20 min。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.73 mL，2.19 mmol），隨後添加( R)- N-(4-((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 2）（160 mg，0.37 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（44.3 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在35°C攪拌42 h。添加EtOAc和水並分離兩相。將水相用3 M HCl酸化至pH 4並用EtOAc萃取。將有機萃取物蒸發並重新溶解於少量的DCM中並通過短二氧化矽柱（用DCM/EtOAc洗脫）過濾。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於EtOH（2 mL）和HCl（0.4 mL）中，並且將溶液在室溫攪拌30 min。蒸發溶劑並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法C純化，以產生標題化合物（92 mg，57%）；MS (ESI) m/z[M+H] +444.3。 中間體 113-氟-2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶
在室溫將KO tBu（0.663 g，5.91 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（2.11 g，5.91 mmol）在Et 2O（4 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在室溫攪拌30 min。添加1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-酮（0.50 g，2.96 mmol）在THF（1.5 mL）中的溶液並在室溫繼續攪拌30 min。將反應混合物過濾，並將固體用Et 2O洗滌。將合併的濾液小心地蒸發（產物係揮發性的）並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（戊烷 : Et 2O，4 : 1作為洗脫液）純化，以產生含有一些殘留溶劑的標題化合物（530 mg，107%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.11 - 2.13 (3H, m), 4.03 (3H, s), 5.08 - 5.10 (1H, m), 5.30 - 5.32 (1H, m), 7.45 (1H, dd), 8.01 (1H, d)。 中間體 12 N-(4-(2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將9-BBN二聚體（224 mg，0.93 mmol）添加至3-氟-2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 11）（112 mg，0.67 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌1 h。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.74 mL，2.22 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（120 mg，0.37 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（44.9 mg，0.06 mmol）。將反應混合物用THF（1 mL）稀釋並在35°C攪拌15 h。添加EtOAc和水並分離兩相。將水相中和並用EtOAc萃取幾次，並將合併的有機萃取物蒸發。將殘餘物通過二氧化矽（用DCM、EtOAc和MeOH洗脫）過濾。蒸發溶劑並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法C（梯度：15%-60%）純化。藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：DCM中的35%-100% EtOAc/MeOH:20/1作為洗脫液）重新純化，以產生標題化合物（33 mg，20%）；MS (ESI) m/z[M+H] +457.3。 中間體 133-氯-2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶
將KO tBu（0.605 g，5.39 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（1.92 g，5.39 mmol）在Et 2O（4 mL）中的攪拌懸浮液中並將反應混合物在室溫攪拌30 min。添加1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-酮（0.50 g，2.69 mmol）在THF（1.5 mL）中的溶液並將反應混合物在室溫攪拌30 min、然後過濾。將固體用Et 2O洗滌並將合併的有機萃取物蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（戊烷/Et 2O:4/1作為洗脫液）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（484 mg，98%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.10 - 2.13 (3H, m), 4.03 (3H, s), 5.07 - 5.10 (1H, m), 5.30 - 5.33 (1H, m), 7.74 (1H, d), 8.14 (1H, d)。 中間體 14 N-(4-(2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將9-BBN二聚體（224 mg，0.93 mmol）添加至3-氯-2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 13）（122 mg，0.67 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌1 h。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.74 mL，2.22 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（120 mg，0.37 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（44.9 mg，0.06 mmol）。將反應混合物用THF（1 mL）稀釋並在35°C攪拌15 h。添加水和EtOAc，並將水相中和並用EtOAc萃取幾次。將合併的有機萃取物蒸發並通過二氧化矽（依次用EtOAc、MeOH和DCM洗脫）過濾。蒸發溶劑並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法C（梯度：15%-60%）純化。藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：DCM中的20%-100% EtOAc/MeOH:20/1作為洗脫液）重新純化，以產生標題化合物（24 mg，14%）；MS (ESI) m/z[M+H] +473.2。 中間體 152-環丙基-5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶
在氮氣氣氛下，將4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.04 mL，5.53 mmol）、5-溴-2-環丙基嘧啶（1.0 g，5.02 mmol）在THF（7 mL）中的溶液、和Pd(dppf)Cl 2（44 mg，0.06 mmol）添加至K 2CO 3（2.08 g，15.07 mmol）在水（2 mL）中的脫氣溶液中。將反應混合物在95°C攪拌過夜。添加水和Et 2O並分離兩相。將有機相用鹽水洗滌並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中的0-50% EtOAc）純化，以產生標題化合物（0.95 g，118%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 1.03 - 1.14 (4H, m), 2.10 - 2.13 (3H, m), 2.20 - 2.26 (1H, m), 5.13 - 5.15 (1H, m), 5.37 - 5.39 (1H, m), 8.61 (2H, s)。 中間體 16 N-(4-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將9-BBN二聚體（139 mg，0.57 mmol）添加至2-環丙基-5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶（ 中間體 15）（89 mg，0.56 mmol）在THF（1.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在35°C攪拌1 h。添加CsOH一水合物（187 mg，1.11 mmol）在水（0.3 mL）中的脫氣溶液，隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（120 mg，0.37 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（24.0 mg，0.03 mmol）。將反應混合物在35°C攪拌15 h，添加水（1 mL）並將反應混合物藉由添加HOAc進行中和。添加EtOAc並分離兩相。藉由添加稀HCl將水相進一步酸化並用EtOAc萃取。將水相用NaHCO 3（水性）中和並用DCM萃取兩次。將合併的有機萃取物蒸發並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法C（梯度：15%-75%）純化，以產生標題化合物（32 mg，19%）；MS (ESI) m/z[M+H] +450.3。 中間體 175-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶
將甲醇鈉（在MeOH中30%，1.61 mL，8.59 mmol）添加至MeOH（3.75 mL）中的2,5-二溴-4-甲基吡啶（0.539 g，2.15 mmol）中，並將反應混合物在100°C加熱1 h，隨後在單節點微波爐中在140°C加熱15 min。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於EtOAc中並用NH 4Cl（水性）和鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷中5% EtOAc作為洗脫液）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（328 mg，76%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.33 (3H, d), 3.89 (3H, s), 6.64 (1H, s), 8.17 (1H, s)。 中間體 182-甲氧基-4-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶
將5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶（ 中間體 17）（300 mg，1.48 mmol）在THF（3 mL）中的脫氣溶液添加至Cs 2CO 3（1.45 g，4.45 mmol）在水（0.8 mL）中的脫氣溶液中，隨後添加Pd(dppf)Cl 2·DCM（22 mg，0.03 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.45 mL，2.38 mmol），並將反應混合物在氮氣氣氛下在80°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。分離兩相並將有機相用CsOH（水性）和水洗滌、然後蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0-25% EtOAc）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（157 mg，65%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.00 - 2.03 (3H, m), 2.26 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.85 - 4.89 (1H, m), 5.20 - 5.24 (1H, m), 6.55 (1H, s), 7.89 (1H, s)。 中間體 19 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將9-BBN二聚體（239 mg，0.99 mmol）添加至2-甲氧基-4-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 18）（150 mg，0.92 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌15 min、然後在40°C攪拌15 min、並在室溫放置過夜。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，1.03 ml，3.09 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（200 mg，0.62 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（74.9 mg，0.09 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在35°C攪拌15 h。添加EtOAc和水。將水相中和並用EtOAc萃取幾次。將SiliaMetS硫醇添加至合併的有機萃取物中，並將混合物攪拌幾分鐘、通過二氧化矽過濾、並用EtOAc和MeOH洗脫。蒸發濾液並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法C（梯度：15%-60%）純化。藉由製備型HPLC、製備法C（梯度：15%-60%）重新純化，以產生標題化合物（42 mg，15%）；MS (ESI) m/z[M+H] +453.4。 中間體 202-甲氧基-3-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶
在氮氣氣氛下，將4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.75 mL，3.96 mmol）、5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶（0.50 g，2.47 mmol）在THF（4.2 mL）中的脫氣溶液、和Pd(dppf)Cl 2·DCM（36 mg，0.05 mmol）添加至Cs 2CO 3（2.42 g，7.42 mmol）在水（1.21 mL）中的脫氣溶液中。將反應混合物在80°C攪拌2 h。添加CsOH一水合物（208 mg，1.24 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（36 mg，0.05 mmol）並將反應混合物在80°C攪拌過夜。添加EtOAc和水並分離兩相。將有機相用CsOH（水性）和水洗滌、然後蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0-25% EtOAc）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（200 mg，50%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.08 - 2.17 (3H, m), 2.20 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.99 - 5.04 (1H, m), 5.26 - 5.31 (1H, m), 7.47 - 7.54 (1H, m), 8.06 - 8.12 (1H, m)。 中間體 21 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將9-BBN二聚體（239 mg，0.99 mmol）添加至2-甲氧基-3-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 20）（144 mg，0.88 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌15 min、在35°C攪拌15 min、然後在室溫放置過夜。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，1.03 mL，3.09 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（200 mg，0.62 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（49.9 mg，0.06 mmol）。將反應混合物在35°C攪拌35 h。添加EtOAc和水並中和水相，並且分離兩相。將水相用EtOAc萃取幾次並將合併的有機萃取物部分蒸發。添加SiliaMetS硫醇並將混合物攪拌幾分鐘。使殘餘物通過二氧化矽（用EtOAc和MeOH洗脫）。蒸發濾液並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法C（梯度：15%-60%）純化，以產生標題化合物（55 mg，20%）；MS (ESI) m/z[M+H] +453.4。 中間體 222-甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶
在氮氣氣氛下，將4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.00 g，5.96 mmol）、3-溴-2-甲氧基吡啶（0.70 g，3.72 mmol）在THF（7.2 mL）中的脫氣溶液、和Pd(dppf)Cl 2·DCM（2.72 g，3.72 mmol）添加至Cs 2CO 3（3.64 g，11.17 mmol）在水（2.1 mL）中的脫氣溶液中。將反應混合物在80°C攪拌15 h。添加EtOAc和水並分離兩相。將有機相與NaOH（水性）一起攪拌、用水洗滌、然後蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0-20% EtOAc）純化。將含產物的級分合併、蒸發並溶解於Et 2O中並與CsOH（水性）一起攪拌1 h。分離兩相並將有機相用水和鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以給出呈無色油狀物的標題化合物（165 mg，30%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.11 (3H, dd), 3.97 (3H, s), 5.16 - 5.22 (2H, m), 6.85 (1H, dd), 7.47 (1H, dd), 8.07 (1H, dd)。 中間體 23 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（3.24 mL，1.62 mmol）添加至2-甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 22）（117 mg，0.78 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.93 mL，2.78 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（150 mg，0.46 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（37.5 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在38°C攪拌20 h。添加EtOAc和水並分離兩相。將水相用稀HCl酸化並用EtOAc萃取兩次。將MgSO 4和SiliaMetS硫醇添加至合併的有機相中，並將混合物攪拌幾分鐘、然後過濾。蒸發濾液並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：15%-60%）純化，以產生標題化合物（176 mg，87%）；MS (ESI) m/z[M+H] +439.3。 中間體 24(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
在氮氣氣氛下，將1,4-二㗁𠮿（1.11 mL）和水（0.19 mL）添加至( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（70 mg，0.26 mmol）、(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸（132 mg，0.78 mmol）、[Rh(COD)Cl] 2（6.4 mg，0.01 mmol）和KOH（43.5 mg，0.78 mmol）中。將反應混合物在65°C攪拌3.5 h。添加EtOAc和水並分離兩相。將有機層用鹽水洗滌並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-80%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（70 mg，68%）；MS (ESI) m/z[M+H] +397.4。 中間體 25 N-(4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將THF（0.25 mL）添加至Pd 2dba 3（6.5 mg，7.1 µmol）和X-Phos（13.5 mg，0.03 mmol）中。將混合物攪拌10 min，然後添加THF（0.75 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 24）（56 mg，0.14 mmol）、甲烷磺醯胺（32 mg，0.34 mmol）和K 2CO 3（44 mg，0.32 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在70°C攪拌過夜。添加EtOAc，並將混合物用稀HCl和鹽水洗滌。將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-80%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（54 mg，84%）；MS (ESI) m/z[M+H] +456.4。 中間體 26(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
在氮氣氣氛下，將(3,4,5-三氟苯基)硼酸（134 mg，0.76 mmol）添加至( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（69 mg，0.25 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.1 mL）中的溶液中。添加[Rh(COD)Cl] 2（6.3 mg，0.01 mmol）、KOH（42.9 mg，0.76 mmol）和水（0.19 mL），並將反應混合物在65°C攪拌過夜。添加EtOAc和水並分離兩相。將有機萃取物用鹽水洗滌並蒸發。將殘餘物（從總計138 mg的 中間體 3開始與以類似方式製備的其他兩批合併）藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-90%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（90 mg，總計44%）；MS (ESI) m/z[M+H] +403.3。 中間體 27 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將THF（0.25 mL）添加至Pd 2dba 3（5.1 mg，5.6 µmol）和X-Phos（10.6 mg，0.02 mmol）中。將混合物攪拌10 min，然後添加THF（0.75 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 26）（56 mg，0.14 mmol）、甲烷磺醯胺（30 mg，0.32 mmol）和K 2CO 3（39 mg，0.28 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在70°C攪拌過夜。添加EtOAc，並將混合物用稀HCl和鹽水洗滌。將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-80%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（60 mg，94%）；MS (ESI) m/z[M+H] +462.4。 中間體 28(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(2,5-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
在氮氣氣氛下，將1,4-二㗁𠮿（1.11 mL）和水（0.19 mL）添加至( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（70 mg，0.26 mmol）、(2,5-二氟苯基)硼酸（122 mg，0.78 mmol）、[Rh(COD)Cl] 2（6.4 mg，0.01 mmol）和KOH（43.5 mg，0.78 mmol）中。將反應混合物在50°C攪拌3.5 h。添加EtOAc和稀HCl，將有機相用水和鹽水洗滌並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法B（梯度：30%-80%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（36 mg，36%）；MS (ESI) m/z[M+H] +385.3。 中間體 29 N-(4-(2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將THF（0.25 mL）添加至Pd 2dba 3（3.1 mg，3.4 µmol）和X-Phos（6.3 mg，0.01 mmol）中。將混合物攪拌10 min，然後添加THF（0.75 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(2,5-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 28）（32 mg，0.08 mmol）、甲烷磺醯胺（17.8 mg，0.19 mmol）和K 2CO 3（23.6 mg，0.17 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在70°C攪拌過夜。添加EtOAc，並將混合物用稀HCl和鹽水洗滌。將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-80%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（29 mg，79%）；MS (ESI) m/z[M+H] +444.4。 中間體 302-氯-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶
將KO tBu（0.620 g，5.53 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（1.98 g，5.53 mmol）在Et 2O（4 mL）中的攪拌懸浮液中並將反應混合物在室溫攪拌30 min。添加1-(2-氯吡啶-4-基)乙烷-1-酮（0.43 g，2.76 mmol）在Et 2O（1.5 mL）中的溶液，並在室溫繼續攪拌30 min。將反應混合物過濾，將固體用Et 2O洗滌並將合併的濾液小心地蒸發（產物係揮發性的）。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（戊烷/Et 2O:4/1作為洗脫液）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（350 mg，82%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.11 - 2.14 (3H, m), 5.29 - 5.33 (1H, m), 5.56 - 5.60 (1H, m), 7.25 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 8.32 (1H, dd)。 中間體 31 N-(4-(2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（2.16 mL，1.08 mmol）添加至2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 30）（89 mg，0.58 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.62 mL，1.85 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（100 mg，0.31 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（25.0 mg，0.03 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在35°C攪拌20 h。添加EtOAc和水並分離兩相。將水相用稀HCl酸化並用EtOAc萃取。將SiliaMetS硫醇添加至有機相中並攪拌幾分鐘、然後過濾。收集並蒸發濾液，並且將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：20%-75%）純化。藉由製備型HPLC、製備法D（梯度：0-50%）重新純化，以產生標題化合物（23 mg，17%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.88 - 0.98 (6H, m), 1.21 - 1.77 (8H, m), 2.85 - 3.06 (2H, m), 3.29 - 3.46 (4H, m), 3.54 - 3.85 (2H, m), 4.15 - 4.30 (1H, m), 7.15 (1H, dd), 7.24 - 7.27 (m, 與溶劑部分重疊), 8.31 (1H, dd)。 中間體 32(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
在氮氣氣氛下，將水（0.27 mL）中的(6-乙氧基吡啶-3-基)硼酸（126 mg，0.75 mmol）和KOH（62.2 mg，1.11 mmol）添加至( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（100 mg，0.37 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.58 mL）中的溶液中。添加[Rh(COD)Cl] 2（9.1 mg，0.02 mmol）並將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水並分離兩相。將有機萃取物用鹽水洗滌並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：40%-100%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（18 mg，12%）；MS (ESI) m/z[M+H] +394.4。 中間體 33 N-(4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將THF（0.15 mL）添加至Pd 2dba 3（2.1 mg，2.3 µmol）和X-Phos（4.5 mg，9.34 µmol）中。將混合物攪拌10 min，然後添加THF（0.50 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 32）（23 mg，0.06 mmol）、甲烷磺醯胺（12.5 mg，0.13 mmol）和K 2CO 3（16.5 mg，0.12 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在70°C攪拌過夜。添加EtOAc，並將混合物用稀HCl和鹽水洗滌。將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法B（梯度：25%-70%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（24 mg，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +453.4。 中間體 34(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
在氮氣氣氛下，將1,4-二㗁𠮿（1.1 mL）和水（0.12 mL）添加至( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（70 mg，0.26 mmol）、(5-氯-2-氟苯基)硼酸（135 mg，0.78 mmol）、[Rh(COD)Cl] 2（6.4 mg，0.01 mmol）和KOH（43.5 mg，0.78 mmol）中。將反應混合物在65°C攪拌3.5 h。添加EtOAc和稀HCl並分離兩相，並將有機相用水和鹽水洗滌。將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物蒸發並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法B（梯度：30%-80%）純化，以產生標題化合物（14.6 mg，14%）；MS (ESI) m/z[M+H] +401.3。 中間體 35 N-(4-(2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將THF（0.15 mL）添加至Pd 2dba 3（1.3 mg，1.4 µmol）和X-Phos（2.7 mg，5.6 µmol）中並將反應混合物攪拌10 min。添加THF（0.50 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 34）（14.0 mg，0.03 mmol）、甲烷磺醯胺（7.5 mg，0.08 mmol）和K 2CO 3（9.9 mg，0.07 mmol），並將反應混合物在氮氣氣氛下在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和稀HCl並分離兩相。將有機相用鹽水洗滌。將合併的水相用EtOAc萃取並將合併的有機萃取物蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法D（梯度：25%-70%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（12.6 mg，79%）；MS (ESI) m/z[M+H] +460.4。 中間體 36(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將水（0.26 mL）中的2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（203 mg，0.74 mmol）和KOH（62.2 mg，1.11 mmol）添加至( R,E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（100 mg，0.37 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.58 mL）中的溶液中，隨後添加[Rh(COD)Cl] 2（9.1 mg，0.02 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜，然後添加EtOAc和水。分離兩相並將有機萃取物用鹽水洗滌並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-90%）純化，以產生標題化合物（20 mg，13%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.86 - 0.98 (6H, m), 1.21 - 1.70 (7H, m), 2.76 - 2.95 (2H, m), 3.31 - 3.52 (1H, m), 3.52 - 3.84 (2H, m), 4.10 - 4.27 (1H, m), 5.56 - 5.69 (1H, d), 6.81 - 6.89 (2H, m)。 中間體 37 N-(4-(2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將THF（0.25 mL）添加至Pd 2dba 3（4.3 mg，4.8 µmol）和X-Phos（9.1 mg，0.02 mmol）中。將混合物攪拌10 min，然後添加THF（0.75 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 36）（50 mg，0.12 mmol）、甲烷磺醯胺（26.1 mg，0.27 mmol）和K 2CO 3（33.8 mg，0.24 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和稀HCl並分離兩相。將有機相用鹽水洗滌並將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-80%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（25 mg，44%）；MS (ESI) m/z[M+H] +478.3。 中間體 38(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
在氮氣氣氛下，將1,4-二㗁𠮿（3.66 mL）和水（0.41 mL）添加至( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（220 mg，0.81 mmol）、(4-氯-2,3-二氟苯基)硼酸（313 mg，1.63 mmol）、[Rh(COD)Cl] 2（20 mg，0.04 mmol）和KOH（91 mg，1.63 mmol）中。將反應混合物在50°C攪拌過夜。添加EtOAc和水並分離兩相，並將有機萃取物蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：40%-85%）純化，以產生標題化合物（87 mg，26%）；MS (ESI) m/z[M+H] +419.3。 中間體 39 N-(4-(2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將THF（0.25 mL）添加至Pd 2dba 3（7.6 mg，8.3 µmol）和X-Phos（15.8 mg，0.03 mmol）中。將混合物攪拌10 min，然後添加THF（0.75 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 38）（87 mg，0.21 mmol）、甲烷磺醯胺（45.4 mg，0.48 mmol）和K 2CO 3（58.8 mg，0.43 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和稀HCl並分離兩相。將有機相用鹽水洗滌並將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-75%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（64 mg，65%）；MS (ESI) m/z[M+H] +478.4。 中間體 401,2,4-三氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯
將Cs 2CO 3（4.63 g，14.22 mmol）在水（2.38 mL）中的脫氣溶液添加至1-溴-2,4,5-三氟苯（1.0 g，4.7 mmol）在THF（8.3 mL）中的脫氣溶液中，隨後添加Pd(dppf)Cl 2·DCM（69 mg，0.09 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.16 mL，6.16 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌20 h，然後添加MTBE和水。分離兩相並將有機萃取物用水洗滌並小心地蒸發（產物係揮發性的）。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：戊烷中0-15% Et 2O）純化，以產生標題化合物（0.64 g，78%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.09 - 2.12 (3H, m), 5.22 - 5.24 (1H, m), 5.25 - 5.28 (1H, m), 6.86 - 6.94 (1H, m), 7.07 - 7.14 (1H, m)。 中間體 41 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（2.96 mL，1.48 mmol）添加至1,2,4-三氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 40）（170 mg，0.99 mmol）在THF（0.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.99 mL，2.96 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（160 mg，0.49 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（32.3 mg，0.04 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在40°C攪拌過夜，然後添加EtOAc和稀HCl。分離兩相並將有機相用水和鹽水洗滌。將有機萃取物用SILIAMES硫醇處理、過濾並經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-85%）純化。藉由二氧化矽正相快速層析法（用DCM和EtOAc洗脫）重新純化，以產生標題化合物（120 mg，53%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.81 - 0.98 (6H, m), 1.05 - 1.70 (9H, m), 2.85 - 3.01 (2H, m), 3.20 - 3.30 (3H, m), 3.50 - 4.30 (4H, m), 6.75 - 7.20 (3H, m)。 中間體 421-氯-2,5-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯
在10°C將KO tBu（1.18 g，10.49 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（3.75 g，10.49 mmol）在Et 2O（6 mL）中的攪拌懸浮液中，隨後添加Et 2O（6 mL）中的1-(4-氯-2,5-二氟苯基)乙烷-1-酮（1.0 g，5.3 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜、然後用Et 2O稀釋並過濾。將濾液用水、稀HCl、水和鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並小心地蒸發（產物係揮發性的）。添加戊烷，並過濾固體並蒸發溶劑。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（戊烷/EtOAc:10/1作為洗脫液）純化，以產生標題化合物（688 mg，70%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.29 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.21 - 7.35 (2H, m)。 中間體 43 N-(4-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（2.78 mL，1.39 mmol）添加至1-氯-2,5-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 42）（175 mg，0.93 mmol）中，並將反應混合物在氮氣下在70°C攪拌1 h。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.93 mL，2.78 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（150 mg，0.46 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（56.7 mg，0.07 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在40°C攪拌過夜，然後添加EtOAc和稀HCl並分離兩相。將有機萃取物用SILIAMES硫醇處理、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法E（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（99 mg，48%）；MS (ESI) m/z[M+H] +478.2。 中間體 442,4,6-三氟- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺
將 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽（1.11 g，11.36 mmol）、隨後是TBTU（4.38 g，13.63 mmol）添加至2,4,6-三氟苯甲酸（2.0 g，11.4 mmol）在DIPEA（7.9 mL，45.4 mmol）和DCM（20.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。添加DCM和飽和NaHCO 3（水性）並分離兩相。將有機萃取物用水、稀HCl、水和鹽水洗滌並蒸發，以產生標題化合物（2.40 g，96%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 3.39 (3H, s), 3.54 (3H, s), 6.67 - 6.76 (2H, m)。 中間體 451-(2,4,6-三氟苯基)乙烷-1-酮
將3 M MeMgBr在Et 2O中的溶液（11.0 mL，32.85 mmol）滴加至2,4,6-三氟- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺（ 中間體 44）（2.4 g，10.95 mmol）在THF（60 mL）中的冰冷溶液中，並將反應混合物在0°C攪拌4 h並在室溫攪拌過夜。添加0.5 M HCl和Et 2O。分離各相並將有機萃取物用水和鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並小心地蒸發（產物係揮發性的）。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：戊烷中0-15% Et 2O）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（1.73 g，91%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.58 (3H, t), 6.67 - 6.78 (2H, m)。 中間體 461,3,5-三氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯
將KO tBu（1.29 g，11.49 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（4.10 g，11.49 mmol）在Et 2O（5 mL）中的攪拌懸浮液中。添加THF（1 mL）並將反應混合物在室溫攪拌30 min。添加1-(2,4,6-三氟苯基)乙烷-1-酮（ 中間體 45）（1.0 g，5.7 mmol）並繼續在室溫攪拌過夜。添加戊烷並過濾混合物。將固體用Et 2O洗滌，並將合併的濾液用水和鹽水洗滌並小心地蒸發（產物係揮發性的）。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：戊烷中0-15% Et 2O）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（760 mg，77%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.04 - 2.09 (3H, m), 5.06 - 5.11 (1H, m), 5.39 - 5.44 (1H, m), 6.59 - 6.73 (2H, m)。 中間體 47 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（2.96 mL，1.48 mmol）添加至THF（0.5 mL）中的1,3,5-三氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 46）（170 mg，0.99 mmol）中並將反應混合物在40°C攪拌2 h。添加另一部分0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（1.98 mL，0.99 mmol）並在40°C繼續攪拌1 h。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，1.32 mL，3.95 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（160 mg，0.49 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（32.3 mg，0.04 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在40°C攪拌過夜。添加EtOAc和3.8 M HCl並分離兩相。將有機萃取物用水和鹽水洗滌、經MgSO 4和SILIAMES硫醇乾燥。將混合物過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：35%-75%）純化，以產生標題化合物（150 mg，66%）；MS (ESI) m/z[M+H] +462.4。 中間體 482,3,6-三氟- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺
將 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽（1.11 g，11.36 mmol）添加至2,3,6-三氟苯甲酸（2.0 g，11.4 mmol）在DIPEA（7.9 mL，45.4 mmol）和DCM（20.5 mL）中的溶液中，隨後添加TBTU（4.38 g，13.63 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後添加DCM和飽和NaHCO 3（水性）並分離兩相。將有機萃取物用水、稀HCl、水和鹽水洗滌並蒸發，以產生標題化合物（3.60 g，140%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 3.40 (3H, s), 3.56 (3H, s), 6.85 - 6.93 (1H, m), 7.14 - 7.23 (1H, m)。 中間體 491-(2,3,6-三氟苯基)乙烷-1-酮
將3 M MeMgBr在Et 2O中的溶液（11.0 mL，32.85 mmol）滴加至2,3,6-三氟- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺（ 中間體 48）（2.4 g，10.95 mmol）在THF（60 mL）中的冰冷溶液中，並將反應混合物在0°C攪拌3 h並在室溫攪拌過夜。添加0.5 M HCl和Et 2O。將有機萃取物用水和鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並小心地蒸發（產物係揮發性的）。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：戊烷中0-15% Et 2O）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（1.78 g，93%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.61 (3H, t), 6.87 - 6.94 (1H, m), 7.19 - 7.29 (1H, m)。 中間體 501,2,4-三氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯
將KO tBu（1.29 g，11.49 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（4.10 g，11.49 mmol）在THF（14.4 mL）中的攪拌懸浮液中並將反應混合物在室溫攪拌30 min。添加1-(2,3,6-三氟苯基)乙烷-1-酮（ 中間體 49）（1.0 g，5.7 mmol）並在室溫繼續攪拌過夜。添加戊烷並過濾混合物。將固體用戊烷洗滌，並將合併的濾液用水和鹽水洗滌。將有機萃取物再次過濾並將濾液小心地蒸發（產物係揮發性的）。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：戊烷中0-15% Et 2O）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（750 mg，76%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.07 - 2.12 (3H, m), 5.11 - 5.16 (1H, m), 5.43 - 5.48 (1H, m), 6.75 - 6.85 (1H, m), 6.96 - 7.09 (1H, m)。 中間體 51 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（2.96 mL，1.48 mmol）添加至THF（0.5 mL）中的1,2,4-三氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 50）（170 mg，0.99 mmol）中並將反應混合物在40°C攪拌2 h。添加另一部分0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（1.98 mL，0.99 mmol）並在40°C繼續攪拌1 h。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，1.32 mL，3.95 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（160 mg，0.49 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（32.3 mg，0.04 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在40°C攪拌過夜。添加EtOAc和3.8 M HCl並分離兩相。將有機萃取物用水和鹽水洗滌並經MgSO 4乾燥。添加SiliaMetS硫醇和二氧化矽並將混合物過濾並蒸發，並且將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：35%-75%）純化。藉由製備型HPLC、製備法B（梯度：15%-65%）重新純化，以產生標題化合物（54 mg，24%）；MS (ESI) m/z[M+H] +462.4。 中間體 521-(4-氯-2,6-二氟苯基)乙烷-1-醇
在氮氣氣氛下，將3 M MeMgBr在Et 2O中的溶液（5.66 mL，16.99 mmol）滴加至4-氯-2,6-二氟苯甲醛（2.0 g，11.33 mmol）在Et 2O（32.1 mL）中的攪拌冰冷溶液中。使反應混合物在4 h內達到室溫，然後添加NH 4Cl的溶液（水性，10%）。藉由添加3.8 M HCl將混合物酸化。分離兩相並將有機萃取物用水和鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生標題化合物（1.0 g，46%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 1.61 (3H, d), 2.19 (1H, br s), 5.20 (1H, p), 6.87 - 6.97 (2H, m)。 中間體 531-(4-氯-2,6-二氟苯基)乙烷-1-酮
將戴斯-馬丁高碘烷（2.42 g，5.71 mmol）添加至1-(4-氯-2,6-二氟苯基)乙烷-1-醇（ 中間體 52）（1.0 g，5.19 mmol）在DCM（51.9 mL）中的溶液中並將反應混合物在室溫攪拌過夜。添加NaHCO 3（水性，20 mL）並將反應混合物劇烈攪拌2 h、然後過濾。將固體用DCM洗滌並分離兩相。將有機萃取物用NaHCO 3（水性）、Na 2S 2O 5（水性）、水和鹽水洗滌。將有機萃取物蒸發並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷/EtOAc:10/1作為洗脫液）純化，以產生標題化合物（0.87 g，88%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.58 (3H, t), 6.95 - 7.04 (2H, m)。 中間體 545-氯-1,3-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯
在10°C將KO tBu（1.03 g，9.13 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（3.26 g，9.13 mmol）在Et 2O（6 mL）中的攪拌懸浮液中，隨後添加Et 2O（6 mL）中的1-(4-氯-2,6-二氟苯基)乙烷-1-酮（ 中間體 53）（1.0 g，5.3 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜、然後用Et 2O稀釋並過濾。將濾液用水、稀HCl、水和鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並小心地蒸發（產物係揮發性的）。添加戊烷，過濾固體並蒸發溶劑。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（戊烷/EtOAc:10/1作為洗脫液）純化，以產生標題化合物（315 mg，37%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.05 - 2.08 (3H, m), 5.08 - 5.12 (1H, m), 5.42 (1H, p), 6.87 - 6.97 (2H, m)。 中間體 55 N-(4-(2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（2.78 mL，1.39 mmol）添加至5-氯-1,3-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 54）（175 mg，0.93 mmol）中，並將反應混合物在氮氣氣氛下在70°C攪拌1 h。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.926 mL，2.78 mmol），隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（150 mg，0.46 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（56.7 mg，0.07 mmol），並將反應混合物在氮氣氣氛下在40°C攪拌過夜。添加EtOAc和稀HCl並分離兩相。將水相用3.8 M HCl酸化並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用SiliaMetS硫醇處理並經MgSO 4乾燥。過濾混合物，蒸發濾液並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法E（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（59 mg，27%）；MS (ESI) m/z[M+H] +478.2。 中間體 565-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶
在15 min內將HOAc（100 mL）中的二溴（56.6 g，354.0 mmol）滴加至4-氟-2-甲氧基吡啶（30.0 g，236.0 mmol）在HOAc（150 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。添加EtOAc和水，隨後添加Na 2S 2O 5（水性）直至溴顏色消失，並分離兩相。將水相用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用2 M NaOH和水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷/EtOAc:10/1作為洗脫液）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物，其在靜置時固化（25.6 g，53%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 3.93 (3H, s), 6.52 (1H, d), 8.23 (1H, d)。 中間體 574-氟-2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶
在氮氣氣氛下，將4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（27.4 ml，145.6 mmol）添加至5-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶（ 中間體 56）（25.0 g，121.4 mmol）、K 2CO 3（41.9 g，303.4 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（4.75 g，7.28 mmol）在THF（240 mL）和水（60 mL）中的混合物中。將反應混合物在50°C攪拌2 h，然後使其達到室溫。添加水和Et 2O並分離兩相。將水相用Et 2O萃取並將合併的有機萃取物用水（×2）和鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷/MTBE:20/1作為洗脫液）純化，以產生呈油狀物的標題化合物（17.1 g，84%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.10 - 2.12 (3H, m), 3.94 (3H, s), 5.19 - 5.21 (1H, m), 5.22 - 5.24 (1H, m), 6.42 (1H, d), 8.10 (1H, d)。 中間體 58 N-(4-(2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（7.41 mL，3.71 mmol）添加至4-氟-2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 57）（341 mg，2.04 mmol）中，並將反應混合物在室溫攪拌1 h。將反應混合物添加至( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（600 mg，1.85 mmol）、Pd(dppf)Cl 2·DCM（151 mg，0.19 mmol）和K 3PO 4（1.57 g，7.41 mmol）中，並將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌1 h。添加水和EtOAc並分離兩相。將有機萃取物用水和鹽水洗滌。藉由添加1 M HCl將合併的水相酸化並用EtOAc（×3）萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc作為洗脫液）純化，以產生標題化合物（498 mg，59%）；MS (ESI) m/z[M+H] +457.4。 中間體 591-(丁-1-烯-2-基)-2,3-二氟苯
將KO tBu（523 mg，4.66 mmol）添加至THF（8 mL）中的甲基三苯基溴化鏻（1.47 g，4.10 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌30 min，然後將其添加至1-(2,3-二氟苯基)丙烷-1-酮（635 mg，3.73 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2 h，然後添加水和戊烷。分離兩相並將水相用戊烷萃取。將合併的有機萃取物用水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並小心地蒸發（產物係揮發性的）。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（戊烷作為洗脫液）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（233 mg，37%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 1.05 (3H, t), 2.44 - 2.51 (2H, m), 5.15 - 5.18 (1H, m), 5.24 - 5.28 (1H, m), 6.96 - 7.12 (3H, m)。 中間體 60 N-(4-(2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（2.97 mL，1.48 mmol）添加至1-(丁-1-烯-2-基)-2,3-二氟苯（ 中間體 59）（125 mg，0.74 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌1 h，然後添加至( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（240 mg，0.74 mmol）、Pd(dppf)Cl 2·DCM（60.5 mg，0.07 mmol）和K 3PO 4（629 mg，2.96 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2.5 h，然後添加水和EtOAc。分離兩相並將有機萃取物用水和鹽水洗滌。藉由添加1 M HCl將合併的水相酸化並將水相用EtOAc（×3）萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc作為洗脫液）純化，以產生標題化合物（75 mg，22%）；MS (ESI) m/z[M+H] +458.3。 中間體 612-(丁-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
在氮氣氣氛下，將1,4-二㗁𠮿（10 mL）添加至B 2pin 2（4.51 g，17.78 mmol）、KOAc（4.36 g，44.44 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（0.968 g，1.19 mmol）中。添加二㗁𠮿（5 mL）中的2-溴丁-1-烯（2.0 g，14.81 mmol）並將反應混合物在60°C攪拌18 h。使反應混合物冷卻，然後添加水和Et 2O並分離兩相。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（戊烷/MTBE:20/1作為洗脫液）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（0.68 g，25%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 1.01 (3H, t), 1.27 (12H, s), 2.13 - 2.20 (2H, m), 5.60 (1H, s), 5.72 - 5.77 (1H, m)。 中間體 625-(丁-1-烯-2-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶
在氮氣氣氛下，將2-(丁-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（ 中間體 61）（610 mg，3.35 mmol）添加至5-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶（575 mg，2.79 mmol）、K 2CO 3（964 mg，6.98 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（182 mg，0.28 mmol）在水（1.5 mL）和THF（6 mL）中的混合物中。將反應混合物在60°C攪拌2 h。使反應混合物達到室溫，然後添加水和Et 2O並分離兩相。將水相用Et 2O萃取並將合併的有機萃取物用水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷/MTBE:20/1作為洗脫液）純化。合併含產物的級分並藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷/MTBE:25/1作為洗脫液）重新純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（172 mg，34%）；1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 1.04 (3H, t), 2.44 (2H, q), 3.94 (3H, s), 5.11 - 5.15 (1H, m), 5.18 - 5.21 (1H, m), 6.41 (1H, d), 8.04 (1H, d)。 中間體 63(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下，將4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.24 mL，6.59 mmol）添加至(5-溴吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.50 g，5.49 mmol）、K 2CO 3（1.90 g，13.73 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（0.358 g，0.55 mmol）在水（3 mL）和THF（12 mL）中的混合物中。將反應混合物在60°C攪拌1.5 h，然後添加水和Et 2O並分離兩相。將水相用Et 2O萃取並將合併的有機萃取物用水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷/MTBE:10/1作為洗脫液）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（514 mg，40%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 1.54 (9H, s), 2.11 - 2.15 (3H, m), 5.06 - 5.09 (1H, m), 5.33 - 5.36 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.91 (1H, d), 8.12 (1H, br s), 8.37 (1H, d)。 中間體 64(5-(1-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下，將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（2.47 mL，1.24 mmol）添加至(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁基酯（ 中間體 63）（139 mg，0.59 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌1 h，然後將其在氮氣氣氛下添加至( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（160 mg，0.49 mmol）、Pd(dppf)Cl 2·DCM（40.4 mg，0.05 mmol）和K 3PO 4（420 mg，1.98 mmol）中，並將反應混合物加熱至50°C持續2 h。添加水和EtOAc。分離兩相並將有機相用水萃取。將合併的水性萃取物用1 M HCl酸化至pH 5、然後用EtOAc（×3）萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：EtOAc中0-10% MeOH）純化，以產生標題化合物（125 mg，48%）；MS (ESI) m/z[M+H] +524.4。 中間體 65 N-(4-(2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將4 M HCl在二㗁𠮿中的溶液（2.0 mL，8.0 mmol）添加至(5-(1-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁基酯（ 中間體 64）（105 mg，0.20 mmol）中，並將反應混合物在40°C攪拌1 h。添加Et 2O以沈澱產物並傾析溶劑。添加另一部分Et 2O以洗滌固體。將固體殘餘物真空乾燥，以產生作為HCl-鹽的標題化合物（107 mg，如果3 HCl則為100%）；MS (ESI) m/z[M+H] +424.3。 中間體 662,6-二甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶
將3-溴-2,6-二甲氧基吡啶（1.0 g，4.59 mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.38 mL，7.34 mmol）、K 2CO 3（1.90 g，13.76 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（40 mg，0.06 mmol）添加至1,4-二㗁𠮿（7 mL）和水（2 mL）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在100°C攪拌2 h。添加另一部分Pd(dppf)Cl 2（40 mg，0.06 mmol），隨後添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.89 mL，4.76 mmol）並在100°C繼續攪拌，直至完成反應。添加Et 2O和水並分離兩相。將水相用Et 2O萃取並將合併的有機萃取物蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中1% - 7% EtOAc）純化，以產生呈油狀物的標題化合物（190 mg，23%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.08 - 2.10 (3H, m), 3.92 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.10 - 5.14 (1H, m), 5.17 - 5.20 (1H, m), 6.27 (1H, d), 7.44 (1H, d)。 中間體 67 N-(4-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將9-BBN二聚體（44.8 mg，0.18 mmol）添加至溶解於Et 2O（1 mL）中的2,6-二甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶（31.4 mg，0.18 mmol）（ 中間體 66）（31.4 mg，0.18 mmol）中，並將反應混合物在室溫攪拌45 min。添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.274 ml，0.82 mmol），隨後添加( R)- N-(4-((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 2）（60 mg，0.14 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（16.6 mg，0.02 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在35°C攪拌過夜，然後添加EtOAc和水。將混合物用稀HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機相用鹽水洗滌並蒸發。將殘餘物溶解於EtOH（2 mL）中並添加濃HCl（0.4 mL），並將混合物在室溫攪拌1 h，然後蒸發溶劑。將殘餘物（從總計176 mg的 中間體 2開始與以類似方式製備的其他兩批相結合）藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：20%-65%）純化，以產生標題化合物（57.0 mg，總計30%）；MS (ESI) m/z[M+H] +469.4。 中間體 684-(4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（45 mg，0.17 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液和4 M KOH的溶液（水性，83 μL，0.33 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（4.1 mg，0.01 mmol）添加至(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)苯基)硼酸（51 mg，0.17 mmol）中，並將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h。添加DCM和水。將水相酸化並分離各相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物通過短二氧化矽墊過濾並蒸發，以給出粗標題化合物（假定定量產率），將其不經進一步純化即用於下一步驟；MS (ESI) m/z[M+H] +533.5。 中間體 694-(4-(1-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min。添加THF（1 mL）中的4-(4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（ 中間體 68）（90 mg，0.17 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol），並將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發，以給出粗標題化合物（假定定量產率），將其不經進一步純化即用於下一步驟；MS (ESI) m/z[M+H] +592.6。 中間體 702-(4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)乙腈
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（78 mg，0.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液和4 M KOH的溶液（水性，0.18 mL，0.72 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.1 mg，0.01 mmol）添加至(4-(氰基甲基)苯基)硼酸（93 mg，0.58 mmol）中，並將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h。添加EtOAc和水。將水相酸化並分離各相。將有機萃取物經MgSO 4乾燥並通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率），將其不經進一步純化即用於下一步驟；MS (ESI) m/z[M+H] +388.4。 中間體 71(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3-氟-4-甲基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（78 mg，0.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液和4 M KOH的溶液（水性，0.18 mL，0.72 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.1 mg，0.01 mmol）添加至(3-氟-4-甲基苯基)硼酸（89 mg，0.58 mmol）中，並將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h。添加EtOAc和水。將水相酸化並分離各相。將有機萃取物經MgSO 4乾燥並通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率），將其不經進一步純化即用於下一步驟；MS (ESI) m/z[M+H] +381.3。 中間體 72(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（78 mg，0.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液和4 M KOH的溶液（水性，0.18 mL，0.72 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.1 mg，0.01 mmol）添加至(4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)硼酸（103 mg，0.58 mmol）中，並將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h。添加EtOAc和水。將水相酸化並分離各相。將有機萃取物經MgSO 4乾燥並通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率），將其不經進一步純化即用於下一步驟；MS (ESI) m/z[M+H] +405.4。 中間體 73(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（78 mg，0.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.18 mL，0.72 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.1 mg，0.01 mmol）添加至(3-氟苯基)硼酸（81 mg，0.58 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加EtOAc和水。將水相酸化並分離各相。將有機萃取物經MgSO 4乾燥並通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +367.3。 中間體 74 N-(4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)乙醯胺
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（81 mg，0.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.15 mL，0.60 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.4 mg，0.02 mmol）添加至 N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙醯胺（118 mg，0.45 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加DCM和水。將水相酸化並分離各相。將水相用EtOAc萃取並將合併的有機萃取物通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +406.4。 中間體 75(2 R)-2-((4-(2-(1 H-吲哚-5-基)丙基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（81 mg，0.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.15 mL，0.60 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.4 mg，0.02 mmol）添加至(1 H-吲哚-5-基)硼酸（95 mg，0.59 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加DCM和水。將水相酸化並分離各相。將水相用EtOAc萃取並將合併的有機萃取物通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率） ；MS (ESI) m/z[M+H] +388.3。 中間體 76(2 R)-2-((4-(2-(苯并[ d]㗁唑-6-基)丙基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（81 mg，0.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.15 mL，0.60 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.4 mg，0.02 mmol）添加至6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[ d]㗁唑（102 mg，0.42 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加DCM和水。將水相酸化並分離各相。將水相用EtOAc萃取並將合併的有機萃取物通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +390.3。 中間體 77(2 R)-2-((4-(2-(苯并[ d]㗁唑-5-基)丙基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R,E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（81 mg，0.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.15 mL，0.60 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.4 mg，0.02 mmol）添加至5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[ d]㗁唑（99 mg，0.40 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加DCM和水。將水相酸化並分離各相。將水相用EtOAc萃取並將合併的有機萃取物通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +390.3。 中間體 78((4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)亞胺基)二甲基-λ 6-磺酮
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（81 mg，0.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.15 mL，0.60 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.4 mg，0.02 mmol）添加至二甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)亞胺基)-λ 6-磺酮（96 mg，0.33 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加DCM和水。將水相酸化並分離各相。將水相用EtOAc萃取並將合併的有機萃取物通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +440.4。 中間體 79(2 R)-2-((4-(2-(4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（81 mg，0.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.15 mL，0.60 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.4 mg，0.02 mmol）添加至1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1 H-1,2,3-三唑（96 mg，0.35 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加DCM和水。將水相酸化並分離各相。將水相用EtOAc萃取並將合併的有機萃取物通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +416.4。 中間體 80(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將1,4-二㗁𠮿（0.65 mL）和水（72 µL）添加至( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（39 mg，0.14 mmol）、(3-氯-4-氟苯基)硼酸（50.2 mg，0.29 mmol）、[Rh(COD)Cl] 2（3.6 mg，7.2 µmol）和KOH（16.2 mg，0.29 mmol）中，並將反應混合物在50°C攪拌3.5 h、然後在60°C攪拌過夜。添加EtOAc和水並分離兩相。將有機萃取物蒸發並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：40%-85%）純化，以產生標題化合物（30 mg，51%）；MS (ESI) m/z[M+H] +401.3。 中間體 81 N-(4-(2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將THF（0.25 mL）添加至Pd 2dba 3（2.7 mg，2.9 µmol）和X-Phos（5.5 mg，0.01 mmol）中。將混合物攪拌10 min，然後添加(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 80）（29 mg，0.07 mmol）在THF（0.5 mL）中的混合物、甲烷磺醯胺（15.5 mg，0.16 mmol）和K 2CO 3（20.47 mg，0.15 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和稀HCl並分離兩相。將有機相用鹽水洗滌。將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-80%）純化，以產生呈無色固體的標題化合物（23.8 mg，72%）；MS (ESI) m/z[M+H] +478.3。 中間體 822-乙氧基-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶
將4-溴-2-乙氧基吡啶（860 mg，4.26 mmol）在THF（7.47 mL）中的溶液，隨後是Pd(dppf)Cl 2·DCM（62 mg，0.09 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.04 mL，5.53 mmol）添加至Cs 2CO 3（4.16 g，12.77 mmol）在水（2.13 mL）中的溶液中，並且將反應混合物脫氣並在氮氣氣氛下在80°C攪拌20 h。添加Et 2O和水並分離兩相。將有機相用CsOH（水性）和水洗滌並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：戊烷中5%-80% Et 2O）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（647 mg，93%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 1.40 (3H, t), 2.09 - 2.12 (3H, m), 4.36 (2H, q), 5.19 - 5.23 (1H, m), 5.51 - 5.54 (1H, m), 6.74 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 8.08 (1H, dd)。 中間體 834-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯甲腈
將(4-氰基苯基)硼酸（90 mg，0.61 mmol）和4 M KOH的溶液（水性，0.15 mL，0.61 mmol）添加至1,4-二㗁𠮿（1.38 mL）中的( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（83 mg，0.31 mmol）中。將混合物脫氣，然後添加[Rh(COD)Cl] 2（7.56 mg，0.02 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在55°C攪拌2.5 h。添加EtOAc和稀酸並分離兩相。將有機萃取物用鹽水洗滌並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：40%-85%）純化，以產生標題化合物（89 mg，78%）；MS (ESI) m/z[M+H] +374.3。 中間體 84(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（78 mg，0.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.18 mL，0.72 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.1 mg，0.01 mmol）添加至(4-(甲氧基甲基)苯基)硼酸（96 mg，0.58 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加EtOAc和水。將水相酸化並分離各相。將有機萃取物經MgSO 4乾燥並通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +393.4。 中間體 85(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3,4-二甲基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（78 mg，0.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.18 mL，0.72 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.1 mg，0.01 mmol）添加至(3,4-二甲基苯基)硼酸（87 mg，0.58 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加EtOAc和水。將水相酸化並分離各相。將有機萃取物經MgSO 4乾燥並通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +377.4。 中間體 86(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（78 mg，0.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.18 mL，0.72 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.1 mg，0.01 mmol）添加至(4-(1,1-二氟乙基)苯基)硼酸（108 mg，0.58 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加EtOAc和水。將水相酸化並分離各相。將有機萃取物經MgSO 4乾燥並通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +413.4。 中間體 87(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3-氯苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（78 mg，0.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.18 mL，0.72 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.1 mg，0.01 mmol）添加至(3-氯苯基)硼酸（91 mg，0.58 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加EtOAc和水。將水相酸化並分離各相。將有機萃取物經MgSO 4乾燥並通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液，以給出粗標題化合物（假定定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +383.3。 中間體 88 N-(4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)-N-甲基乙醯胺
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（81 mg，0.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液和4 M KOH的溶液（水性，0.15 mL，0.60 mmol）添加至 N-甲基- N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙醯胺（116 mg，0.42 mmol）中，隨後添加[Rh(COD)Cl] 2（7.4 mg，0.02 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌2 h，然後添加DCM和水。將水相酸化並分離各相。將水相用EtOAc萃取並將合併的有機萃取物通過短二氧化矽墊過濾。蒸發洗出液並將含粗標題化合物的殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。假定定量產率；MS (ESI) m/z[M+H] +420.4。 中間體 89(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將( R, E)-2-((4-氯-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 3）（81 mg，0.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）中的溶液、4 M KOH的溶液（水性，0.15 mL，0.60 mmol），隨後是[Rh(COD)Cl] 2（7.4 mg，0.01 mmol）添加至(4-(三氟甲基)苯基)硼酸（57 mg，0.30 mmol）中。將反應混合物在氮氣氣氛下在50°C攪拌1.5 h，然後添加EtOAc和水。將水相酸化並分離各相。將有機相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中的15%-75% EtOAc）純化，以產生標題化合物（80 mg，64%）；MS (ESI) m/z[M+H] +417.3。 中間體 902-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶
在氮氣氣氛下在-20°C，將甲基三苯基溴化鏻（23.6 g，66.2 mmol）添加至KO tBu（7.42 g，66.2 mmol）在THF（50 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在-20°C攪拌1 h。在-20°C添加1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-酮（5.0 g，33 mmol）並在室溫繼續攪拌14 h。將混合物濃縮、用EtOAc（200 mL）稀釋並依次用飽和NH 4Cl（2 × 200 mL）、鹽水（2 × 200 mL）、和水（3 × 200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：PE中10%-20% EtOAc）純化，以得到呈深色油狀物的標題化合物（3.4 g，69%）； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) 2.10 (3H, dd), 3.86 (3H, s), 5.00 - 5.10 (1H, m), 5.30 - 5.40 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 8.29 (1H, dd)。 中間體 91 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（40 mL）中的9-BBN（0.5 M，72.9 mL，36.5 mmol）添加至2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 90）（3.20 g，21.4 mmol）中，並將反應混合物在70°C攪拌1 h。將脫氣( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（3.47 g，10.7 mmol）、Pd(dppf)Cl 2∙DCM（1.31 g，1.61 mmol）和3 M K 3PO 4（水性，21.4 mL，64.4 mmol）添加至溶液中。將所得混合物吹掃並在40°C攪拌20 h。將反應混合物傾倒入飽和鹽水（250 mL）中、用0.3 M HCl酸化（至pH 1）並用EtOAc（2 × 200 mL）萃取。藉由添加飽和NaHCO 3（50 mL）將水相的pH調節至約7、然後用EtOAc（3 × 200 mL）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮（40°C）。將殘餘物藉由C18-柱反相快速層析法（梯度：CH 3CN中10%-80%水）純化，以得到呈無色固體的標題化合物（2.80 g，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +439.20 中間體 921,3-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯
在室溫將KO tBu（1.72 g，15.4 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（5.49 g，15.4 mmol）在Et 2O（8.6 mL）中的攪拌懸浮液中，並將所得混合物在室溫攪拌30 min。添加1-(2,6-二氟苯基)乙烷酮（1.0 mL，7.7 mmol）並在室溫繼續攪拌30 min。將反應混合物過濾並蒸發。將粗產物藉由二氧化矽（20 g）快速層析法（用Et 2O洗脫）純化，以給出呈油狀物的標題化合物（1.3 g，110%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.07 - 2.11 (3H, s), 5.08 - 5.13 (1H, m), 5.39 - 5.43 (1H, m), 5.15 - 5.20 (1H, m), 5.39 - 5.43 (1H, m), 6.83 - 6.91 (2H, m), 7.13 - 7.22 (1H, m)。 中間體 93 N-(4-(2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將9-BBN（在THF中0.5 M，1.69 mL，0.840 mmol）添加至1,3-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 92）（65 mg，0.42 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在60°C攪拌2 h。將脫氣( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（137 mg，0.420 mmol）、3 M K 3PO 4（水性，422 µL，1.26 mmol）和PdCl 2(dppf)•DCM（15 mg，0.02 mmol）添加至溶液中。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌2天。添加水和DCM，將水層用1 M KHSO 4酸化並用DCM萃取。將有機部分濃縮並通過施加在二氧化矽塞（用DCM和少量的MeOH的混合物洗脫）頂部的SiliaMetS硫醇過濾。濃縮有機層並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（15 mg，8%）；MS (ESI) m/z[M+H] +444.19 中間體 94 N-(4-(2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將9-BBN（在THF中0.5 M，1.24 mL，0.620 mmol）添加至1-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯（42 mg，0.31 mmol）在THF（0.5 ml）中的冰冷溶液中。將混合物在室溫攪拌1.5 h。添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（100 mg，0.310 mmol）、3 M K 3PO 4（水性，309 µL，0.930 mmol）和DMF（250 µl）的脫氣混合物，隨後添加脫氣PdCl 2(dppf)•DCM（11 mg，0.02 mmol）。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌2天。添加水和DCM，將水層用1 M KHSO 4酸化並用DCM萃取。將有機部分濃縮並通過施加在二氧化矽塞（用DCM和少量的MeOH的混合物洗脫）頂部的SiliaMetS硫醇過濾。濃縮有機層並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（29 mg，22%）；MS (ESI) m/z[M+H] +426.2 中間體 952-氟-4-甲氧基-1-(丙-1-烯-2-基)苯
在室溫將KO tBu（1.34 g，11.9 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（4.25 g，11.9 mmol）在Et 2O（15 ml）中的攪拌懸浮液中，並將所得混合物在室溫攪拌30 min。滴加1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙烷酮（1.0 g，5.95 mmol）並在室溫繼續攪拌過夜。將反應混合物用Et 2O稀釋、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中5%-30% EtOAc）純化，以得到呈油狀物的標題化合物（0.78 g，79%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.12 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.14 - 5.18 (1H, m), 5.18 - 5.21 (1H, m), 6.57 - 6.68 (2H, m), 7.22 (1H, t)。 中間體 96 N-(4-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將9-BBN二聚體（139 mg，0.570 mmol）添加至2-氟-4-甲氧基-1-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 95）（92 mg，0.56 mmol）在THF（1.5 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1 h。將脫氣K 3PO 4（371 µL，1.11 mmol）、( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（120 mg，0.370 mmol）和Pd(dppf)Cl 2∙DCM（14 mg，0.02 mmol）添加至溶液中。將反應混合物脫氣並在氮氣氣氛下在35°C攪拌3天。將混合物過濾並濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（23 mg，14%）；MS (ESI) m/z[M+H] +456.21 中間體 974-氯-2-氟-1-(丙-1-烯-2-基)苯
在約10°C，將KO tBu（1.33 g，11.8 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（4.14 g，11.6 mmol）在Et 2O（10 mL）中的懸浮液中。滴加1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷酮（1.01 g，5.83 mmol）在Et 2O（3 mL）中的溶液，使混合物達到室溫並繼續攪拌過夜。將反應混合物用Et 2O稀釋、過濾並依次用水、KHSO 4（水性）、水、和鹽水洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發（24°C）。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：戊烷中0-5% Et 2O）純化，以給出標題化合物（0.89 g，89%）； 1H NMR (400 MHz, THF- d 8 ) 2.07 - 2.14 (3H, m), 5.21 - 5.27 (2H, m), 7.11 - 7.23 (2H, m), 7.28 - 7.38 (1H, m)。 中間體 98 N-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將9-BBN（在THF中0.5 M，2.78 mL，1.39 mmol）添加至4-氯-2-氟-1-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 97）（190 mg，0.930 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌2.5 h並在40°C攪拌1 h。將脫氣K 3PO 4（0.926 mL，2.78 mmol）、( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（150 mg，0.460 mmol）和Pd(dppf)Cl 2∙DCM（57 mg，0.07 mmol）添加至溶液中。將反應混合物在氮氣氣氛下在40°C攪拌16 h。添加EtOAc和0.3 M HCl。將水相用4 M HCl酸化（至pH 4）並用EtOAc萃取一次。將有機相合併並用SiliaMetS硫醇處理、過濾並蒸發（40°C）。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：30%-70%）純化，以給出標題化合物（128 mg，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +460.3 中間體 992-氟-6-甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶
將 n-BuLi（在己烷中1.6 M，44.3 mL，70.9 mmol）添加至THF（150 mL）中的甲基三苯基溴化鏻（25.3 g，70.9 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌10 min，然後添加1-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-酮（10.0 g，59.1 mmol）在THF（50 mL）中的溶液，並將反應混合物在40°C攪拌1 h。添加水和Et 2O並分離兩相。將有機萃取物用水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物溶解於沸騰的庚烷中。使庚烷溶液達到室溫、然後過濾。蒸發濾液並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷/EtOAc，15/1）純化，以產生呈無色油狀物的標題化合物（8.5 g，86%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.10 - 2.13 (3H, m), 3.92 (3H, s), 5.19 - 5.21 (1H, m), 5.23 - 5.26 (1H, m), 6.59 (1H, dd), 7.63 (1H, dd)。 中間體 100 N-(4-(2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（30 mL）中的9-BBN（在THF中0.5 M，56.5 ml，28.3 mmol）添加至2-氟-6-甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 99）（2.70 g，16.2 mmol）中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將脫氣3 M K 3PO 4（水性，16.2 mL，48.4 mmol）、( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（2.61 g，8.07 mmol）和Pd(dppf)Cl 2∙DCM（0.989 g，1.21 mmol）添加至溶液中。將反應混合物吹掃並在38°C攪拌20 h。將反應混合物傾倒入飽和鹽水（100 mL）中、用0.3 M HCl酸化（至pH 1）並用EtOAc（3 × 150 mL）萃取。藉由添加飽和NaHCO 3將水相的pH調節至約7、然後用EtOAc（2 × 50 mL）萃取。將合併的有機層用SiliaMetS硫醇處理、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由C18-柱反相快速層析法[梯度：水（0.2% FA）中的0-50% MeCN]純化，以得到呈無色固體的標題化合物（1.70 g，46%）；MS (ESI) m/z[M+H] +457.15 中間體 1011,2,3-三氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯
在約10°C（冰水浴），將K 3PO 4（1.93 g，17.2 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（6.15 g，17.2 mmol）在Et 2O（8 mL）中的懸浮液中。滴加1-(2,3,4-三氟苯基)乙烷酮（1.50 g，8.61 mmol）在Et 2O（8 mL）中的溶液，使混合物達到室溫並攪拌過夜。將反應混合物用Et 2O稀釋、過濾並依次用水、0.4 M HCl、水和鹽水洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥、過濾並小心地濃縮（24°C）。添加戊烷並過濾出沈澱物。蒸發濾液並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（戊烷中10% EtOAc）純化，以產生標題化合物（1.16 g，78%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.09 - 2.15 (3H, m), 5.20 - 5.30 (2H, m), 6.85 - 7.05 (2H, m)。 中間體 102 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將9-BBN（在THF中0.5 M，5.31 mL，2.66 mmol）添加至1,2,3-三氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯（ 中間體 101）（229 mg，1.33 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌1 h，然後在氮氣氣氛下添加至( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（430 mg，1.33 mmol）、Pd(dppf)Cl 2∙DCM（108 mg，0.130 mmol）和K 3PO 4（1.13 g，5.31 mmol）的混合物中。將反應混合物在50°C加熱2.5 h。添加水和EtOAc並分離兩相。將有機層用水和鹽水萃取。將合併的水層用1 M HCl酸化（至pH 5）並用EtOAc（×3）萃取。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（使用EtOAc作為洗脫液）純化，以產生標題化合物（75 mg，12%）；MS (ESI) m/z[M+H] +462.33 中間體 1031-(丁-1-烯-2-基)-2-氟苯
將KO tBu（0.796 g，7.10 mmol）添加至甲基三苯基溴化鏻（2.54 g，7.10 mmol）在Et 2O（15 ml）中的攪拌懸浮液中並將混合物在室溫攪拌30 min。滴加1-(2-氟苯基)丙烷-1-酮（0.503 mL，3.55 mmol）並在室溫繼續攪拌過夜。將反應混合物過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中5%-20% EtOAc）純化，以產生標題化合物（0.387 g，73%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 1.05 (3H, td), 2.44 - 2.53 (2H, m), 5.12 - 5.15 (1H, m), 5.19 - 5.24 (1H, m), 6.98 - 7.13 (2H, m), 7.19 - 7.28 (m, 與CDCl 3部分重疊)。 中間體 1042-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶
在氮氣氣氛下在10°C在1 min的時間段內，將4-溴-2-氟吡啶（5.00 g，28.4 mmol）添加至1,4-二㗁𠮿（50 mL）中的4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（5.25 g，31.2 mmol）、Cs 2CO 3（18.5 g，56.8 mmol）和Pd(dppf)Cl 2∙DCM（2.32 g，2.84 mmol）中。將所得溶液在100°C攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（3 × 150 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc，5/1）純化，以得到呈油狀物的標題化合物（3.70 g，95%），其在靜置時固化； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 1.95 - 2.12 (m, 3H), 5.17 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 6.75 - 6.85 (m, 1H), 7.05 - 7.20 (m, 1H), 8.00 (d, 1H)。 中間體 105 N-(4-(2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（30 mL）中的9-BBN（在THF中0.5 M，77.0 mL，38.3 mmol）添加至2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 104）（3.0 g，21.9 mmol）中，並將混合物在70°C攪拌過夜。將脫氣K 3PO 4（21.9 mL，65.6 mmol）、( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（3.54 g，10.9 mmol）和Pd(dppf)Cl 2∙DCM（1.34 g，1.64 mmol）添加至溶液中。將反應混合物吹掃並在38°C攪拌20 h。將反應混合物傾倒入飽和鹽水（250 mL）中並用EtOAc（3 × 150 mL）萃取。將水相用0.3 M HCl酸化（至pH 5）並用EtOAc（150 mL）萃取。將合併的有機層用SiliaMetS硫醇處理、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮（40°C）。將殘餘物藉由C18-柱反相快速層析法（梯度：水中的10% - 70% MeCN）純化，以得到呈無色固體的標題化合物（2.19 g，47%）；MS (ESI) m/z[M+H] +427.15 中間體 1062-(3-溴苄基)異㗁唑啶-3-酮
將K 2CO 3（105 g，0.812 mol）、隨後是3-溴苄基溴（105 g，0.377 mol）添加至異㗁唑啶-3-酮（35 g，0.40 mol）在MeCN（750 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌16 h、然後過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（PE : EtOAc，1 : 1）純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（74 g，70%）；MS (ESI) m/z[M+H] +255.8。 中間體 1072-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)異㗁唑啶-3-酮
在氮氣氣氛下將Pd(dppf)Cl 2（10 g，0.013 mol）添加至2-(3-溴苄基)異㗁唑啶-3-酮（ 中間體 106）（74 g，0.29 mol）、B 2pin 2（92.5 g，0.36 mol）和KOAc（113 g，1.15 mol）在1,4-二㗁𠮿（750 mL）中的溶液中，並將反應混合物在60°C攪拌16 h。將反應混合物過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（PE : EtOAc，4 : 1）純化，以得到呈無色固體的標題化合物（30 g，34%）；MS (ESI) m/z[M+H] +304.1 中間體 1082-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)四氫-2 H-哌喃
將吡啶鎓pTsOH（0.397 g，1.58 mmol）添加至3,4-二氫-2 H-哌喃（2.8 mL，30.7 mmol）和5,6,7,8-四氫萘-1-醇（2.3 g，15.5 mmol）在DCM（60 mL）中的溶液中。將所得混合物在室溫攪拌6 h，然後添加飽和NaHCO 3（水性，50 mL）。分離各層，並且將有機部分用飽和NaHCO 3（水性，50 mL）和鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（庚烷中0-20% EtOAc）純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物（3.40 g，94%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.56 - 1.84 (7H, m), 1.84 - 1.91 (2H, m), 1.97 - 2.11 (1H, m), 2.64 - 2.83 (4H, m), 3.60 (1H, dtd), 3.91 (1H, ddd), 5.42 (1H, t), 6.73 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.03 (1H, t)。 中間體 1094,4,5,5-四甲基-2-(4-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
將MTBE（20 mL）添加至4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶（0.017 g，0.06 mmol）和二-μ-甲側氧基雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)（0.021 g，0.03 mmol）的吹掃的混合物中。在氮氣氣氛下添加B 2pin 2（1.72 g，6.77 mmol），隨後是2-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)四氫-2 H-哌喃（ 中間體 108）（1.5 g，6.46 mmol）在MTBE（5 mL）中的溶液。將反應混合物在微波反應器中在80°C加熱4 h。冷卻並靜置過夜後，濃縮反應混合物，並將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（庚烷中的0-25% EtOAc）純化兩次，以得到呈無色結晶固體的標題化合物（1.1 g，45%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.32 (12H, s), 1.59 - 1.83 (7H, m), 1.86 (2H, dt), 1.95 - 2.1 (1H, m), 2.74 (4H, dt), 3.62 (1H, dtd), 3.89 (1H, ddd), 5.57 (1H, t), 7.20 (1H, s), 7.26 (1H, s)。 中間體 1103-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-醇
將CuBr 2（4.30 g，19.3 mmol）在水（40 mL）中的溶液添加至4,4,5,5-四甲基-2-(4-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（ 中間體 109）（2.3 g，6.42 mmol）在MeOH（40 mL）中的懸浮液中。將混合物在80°C加熱4 h，然後在室溫攪拌16 h。將反應混合物用Et 2O（75 mL）和水（20 mL）處理。分離各層並將水相用Et 2O（2 × 75 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（庚烷中0-50% EtOAc）純化，以給出呈無色固體的標題化合物（0.539 g，30.6%）；MS (ESI) m/z[M-H] -273。 中間體 111(6-(2-羥基乙基)吡啶-3-基)硼酸
將2-(5-溴吡啶-2-基)乙烷-1-醇（50 g，0.25 mol）、Pd(dppf)Cl 2（18.1 g，25 mmol）、KOAc（48.6 g，0.49 mol）和B 2pin 2（81.7 g，0.32 mol）在1,4-二㗁𠮿（1000 mL）中的懸浮液在80°C攪拌16 h。過濾並濃縮混合物。添加2 M HCl（300 mL）並將溶液用EtOAc（3 × 150 mL）洗滌。濃縮水層，以得到呈淡黃色固體的標題化合物的HCl鹽（25 g，50%）；MS (ESI) m/z[M+H] +168.1。 中間體 112亞胺基二碳酸二苯基酯 步驟a) 羰基異氰酸苯基酯
在氮氣氣氛下，將草醯氯（20.8 mL，246 mmol）添加至胺基甲酸苯基酯（30.7 g，224 mmol）在DCM（165 mL）中的攪拌懸浮液中。將混合物在氮氣氣氛下加熱至溫和回流18 h以獲得溶液。蒸發後，將殘餘物用甲苯（150 mL）處理。將漿液攪拌20 min，並藉由過濾除去不溶物質。立即使用含有副標題化合物的甲苯-濾液（224 mmol）。 步驟b) 亞胺基二碳酸二苯基酯
將苯酚（23.2 g，246 mmol）在10 min內分批添加至冰冷的甲苯-濾液（ 中間體 112 步驟 a)）（224 mmol）中。將混合物在冷卻浴中攪拌30 min，然後在室溫攪拌20 h。濃縮混合物，將殘餘物溶解於DCM中並濃縮，再次重複後，殘餘物固化。將甲苯（200 mL）添加至固體中並將混合物在室溫攪拌20 min。將庚烷（50 mL）添加至混合物中並繼續攪拌過夜以得到漿液。過濾出粗產物並將固體用庚烷洗滌直至濾液變得澄清。將母液和洗滌液合併並濃縮。將甲苯（50 mL）和庚烷（20 mL）添加至殘餘物中。將混合物攪拌過夜以得到漿液。過濾出殘餘物並將固體用庚烷洗滌直至濾液變得澄清。將兩批合併以產生標題化合物（38.8 g，93%）。MS (ESI) m/z[M+H] +257.9。 中間體 113( E)-3-(2,3-二氟苯基)丁-2-烯腈
在0°C，將氰基甲基膦酸二乙基酯（4.45 mL，27.5 mmol）添加至NaO tBu（2.64 g，27.5 mmol）在無水EtOH（33 mL）中的溶液中。攪拌15 min後，添加1-(2,3-二氟苯基)乙烷酮（3.90 g，25.0 mmol）並將混合物在室溫攪拌2 h。添加10%檸檬酸（33 mL）並將混合物用PE × 3（bp. 40-60）（×3，100、50和50 mL）萃取。將合併的無色萃取物用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並濃縮，以給出標題化合物（3.94 g，88%）。根據 1H NMR，獲得E-異構物和Z-異構物（約4:1）的混合物； 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) 2.28 - 2.48 (3H, m), 5.54 - 5.66 (1H, m), 7.03 - 7.25 (3H, m)。 中間體 1143-(2,3-二氟苯基)丁腈
在氬氣氣氛下，將Pd/C 10%（1.20 g，1.13 mmol）添加至粗( E)-3-(2,3-二氟苯基)丁-2-烯腈（ 中間體 113）（9.92 g，55.4 mmol）（ E/ Z-混合物）在EtOAc（240 mL）中的攪拌溶液中。將混合物在室溫氫化（大氣壓）14 h。通過二氧化矽和矽藻土過濾除去催化劑。濃縮濾液，以給出呈無色油狀物的標題化合物（9.62，96%），將其不經進一步純化即使用； 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) 1.48 (3H, dd), 2.58 - 2.75 (2H, m), 3.45 - 3.57 (1H, m), 6.94 - 7.15 (3H, m)。 中間體 1153-(2,3-二氟苯基)丁醯亞胺醯胺
在氬氣氣氛下，將AlMe 3（在甲苯中2 M，4.8 mL，9.6 mmol）滴加至NH 4Cl（0.551 g，10.3 mmol）在甲苯（6 mL）中的冰冷懸浮液中。將所得混合物加溫至室溫並攪拌1 h。添加3-(2,3-二氟苯基)丁腈（ 中間體 114）（1.09 g，6.01 mmol）並將混合物在80°C攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物緩慢傾倒入二氧化矽（4 g）在CHCl 3（15 mL）中的冰冷漿液中並攪拌15 min。將漿液過濾並將殘餘物用MeOH（2 × 40 mL）洗滌。濃縮合併的濾液。將殘餘物與HCl（在MeOH中1.25 M，4 mL）一起攪拌5 min、然後濃縮。將無色殘餘物與IPA/丙酮（4/1，16 mL）一起攪拌45 min，藉由過濾除去不溶物並濃縮濾液。將粗產物溶解於IPA（5 mL）中，在攪拌下添加HCl（在MeOH中1.25 M，0.5 mL），隨後滴加（約10 min）Et 2O（約20 mL）。將混合物在室溫攪拌30 min、然後冷卻至5°C持續1 h。將無色沈澱物藉由過濾收集、用Et 2O洗滌並真空乾燥，以產生標題化合物的HCl鹽（0.79 g，56%）； 1H NMR  (400 MHz, D 2O) 1.41 (3H, d), 2.68 - 2.9 (2H, m), 3.53 - 3.66 (1H, m), 7.12 - 7.26 (3H, m)。 中間體 1166-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮
將K 2CO 3（462 mg，3.35 mmol）和3-(2,3-二氟苯基)丁醯亞胺醯胺（ 中間體 115）（785 mg，3.35 mmol）在MeCN（15 mL）中的懸浮液在氬氣氣氛下攪拌5 min。添加亞胺基二碳酸二苯基酯（ 中間體 112）（862 mg，3.35 mmol）並在室溫繼續攪拌1 h。添加另一當量的K 2CO 3（462 mg，3.35 mmol）並在室溫繼續攪拌1 h並在60°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，將所得黏稠懸浮液溶解於1 M HCl（15 mL）和EtOAc（50 mL）中。分離各層，將水相用EtOAc（2 × 25 mL）萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na 2SO 4乾燥。蒸發溶劑並將其餘固體真空乾燥。將含有苯酚（約20 mol%）雜質的物質與PE/Et 2O（2/1，30 mL）一起攪拌10 min、過濾並真空乾燥，以產生標題化合物（791 mg，88%）；MS (ESI) m/z[M+H] +268.4。 中間體 117(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇 步驟a) 2,4-二氯-6-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤
將6-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮（ 中間體 116）（0.27 g，1.0 mmol）、POCl 3（0.28 ml，3.0 mmol）和 N, N-二乙基苯胺（0.16 ml，1.0 mmol）的混合物在70°C加熱1.5 h。冷卻至室溫後，將混合物用CHCl 3（10 mL）和甲苯（10 mL）稀釋。濃縮混合物，以給出呈油狀物的副標題化合物，用於步驟b) 中（假定定量產率）。 步驟b) (2 R)-2-((4-氯-6-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將K 2CO 3（270 mg，1.95 mmol）在2 h內分3份添加至2,4-二氯-6-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤（ 中間體 117 步驟 a)）和( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（150 µl，1.17 mmol）在乾THF（6 mL）中的攪拌溶液中。再繼續攪拌1 h，添加另外的( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（100 µl，0.780 mmol）並將混合物攪拌過夜。將混合物用Et 2O（40 mL）稀釋並藉由過濾除去不溶物。濃縮濾液並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：40%-80%）純化，以產生標題化合物（80 mg，21%）；MS (ESI) m/z[M+H] +385.5 中間體 118 N-(4-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氬氣氣氛下將Cs 2CO 3（132 mg，0.410 mmol）添加至甲烷磺醯胺（39 mg，0.41 mmol）、Pd 2(dba) 3（21 mg，0.020 mmol）、X-Phos（21 mg，0.040 mmol）和(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 117）（80 mg，0.21 mmol）在THF（3.1 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在64°C攪拌6.5 h。冷卻至室溫後，將混合物用THF（7 mL）稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液用HOAc（50 µL）酸化並濃縮。將其餘油狀物藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（37 mg，40%）；MS (ESI) m/z[M+H] +444.19。 中間體 119( E)-3-(2-氟苯基)丁-2-烯腈
如針對 中間體 125所述，由1-(2-氟苯基)乙烷酮（18.2 mL，150 mmol）製備標題化合物，以給出標題化合物（24.0 g，99%）。根據 1H NMR，獲得 E-異構物和 Z-異構物（約4 : 1）的混合物； 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) 2.27 - 2.50 (3H, m), 5.49 - 5.65 (1H, m), 7.07 - 7.24 (2H, m), 7.28 - 7.43 (2H, m)。 中間體 1203-(2-氟苯基)丁腈
在氬氣下，將Pd/C 10%（1.50 g，1.41 mmol）添加至粗( E)-3-(2-氟苯基)丁-2-烯腈（ 中間體 119）（24.0 g，149 mmol）（ E/ Z-混合物）在EtOAc（300 mL）中的溶液中。將混合物在室溫和1.3巴下氫化17 h、然後在1.6巴下氫化5 h。通過矽藻土過濾除去催化劑並蒸發溶劑（30°C），以給出呈無色油狀物的標題化合物（24.0 g，89%）； 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) 1.47 (3H, d), 2.54 - 2.75 (2H, m), 3.40 - 3.56 (1H, m), 6.7 - 7.41 (4H, m, 與CDCl 3重疊)。 中間體 1213-(2-氟苯基)丁醯亞胺醯胺 步驟a) 3-(2-氟苯基)丁醯亞胺酸乙基酯
將乙醯氯（82.3 mL，1160 mmol）滴加至粗3-(2-氟苯基)丁腈（ 中間體 120）（23.9 g，146 mmol）在無水EtOH（106 mL）中的冰冷溶液中。將溶液在約4°C保持1 h，然後達到室溫並在室溫靜置22 h。濃縮澄清溶液，留下呈無色固體的副標題化合物的HCl鹽（34.6 g）。將粗化合物儲存在冰箱中。 步驟b) 3-(2-氟苯基)丁醯亞胺醯胺
將冷NH 3（在MeOH中7 M，170 ml，1190 mmol）添加至3-(2-氟苯基)丁醯亞胺酸乙基酯（ 中間體 121 步驟 a)）（34.6 g，140.8 mmol）中。攪拌15 min後，形成澄清溶液。在室溫靜置22 h後，蒸發溶劑並將殘餘物真空乾燥，以產生呈無色固體的標題化合物的HCl鹽（30.2 g，99%）； 1H NMR  (400 MHz, DMSO- d 6 ) 1.24 (3H, d), 2.65 - 2.83 (2H, m), 3.51 - 3.64 (1H, m), 7.12 - 7.44 (4H, m), 8.73 (2H, br s), 9.11 (2H, br s)。 中間體 1226-(2-(2-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮
將K 2CO 3（6.05 g，43.8 mmol）和3-(2-氟苯基)丁醯亞胺醯胺（ 中間體 121）（8.67 g，40.0 mmol）在MeCN（200 ml）中的懸浮液在氬氣氣氛下攪拌5 min。添加亞胺基二碳酸二苯基酯（ 中間體 112）（12.4 g，45.0 mmol）並在室溫繼續攪拌1 h。添加K 2CO 3（6.05 g，43.8 mmol）並在室溫繼續攪拌1 h、然後在60°C攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫、然後濃縮。添加2 M HCl（70 mL）和庚烷（70 mL），並將所得混合物攪拌1 h。將所得固體藉由過濾收集、用庚烷洗滌兩次、真空乾燥、用水洗滌兩次並再次乾燥，以獲得無色固體（6.27 g）。合併濾液並丟棄頂層。將兩個下層在60°C濃縮至約70 mL體積。添加DIPE（50 mL）並立即發生沈澱。在室溫攪拌1 h後，將沈澱物藉由過濾收集、用庚烷和水洗滌、真空乾燥並從IPA（35 mL）中重結晶。獲得另一純物質（1.99 g）並將兩批合併，以產生標題化合物（8.26 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +250.1 中間體 123(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(2-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇 步驟a) 2,4-二氯-6-(2-(2-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤
將6-(2-(2-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮（ 中間體 122）（6.23 g，25.0 mmol）和POCl 3（80.0 mL，861 mmol）的混合物加熱至溫和回流15 h。冷卻至室溫後，蒸發POCl 3。將殘餘物兩次溶於甲苯（20 mL）中並蒸發以給出棕色液體。將所得液體在氬氣氣氛下用乾DCM（130 mL）稀釋。將混合物冷卻至0°C並滴加DIPEA（18 mL）在DCM（10 mL）中的溶液。添加完成後（約15 min），將仍然冷的溶液與冰/鹽水1/1（100 mL）一起搖動。分離各層，將水相用DCM（30 mL）萃取，並且將合併的有機層用水/飽和NaHCO 3/鹽水的混合物（5/2/2，90 mL）洗滌兩次、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘留油狀物溶於甲苯（50 mL）中並傾析。濃縮澄清甲苯溶液，以給出呈深橙色固體的副標題化合物（6.42 g，22.4 mmol）。 步驟b) (2 R)-2-((4-氯-6-(2-(2-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
在5°C，將( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（3.16 mL，24.7 mmol）添加至K 2CO 3（3.48 g，25.2 mmol）和2,4-二氯-6-(2-(2-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤（ 中間體 123 步驟 a)）（6.42 g，22.4 mmol）在MeCN（70 mL）中的攪拌懸浮液中。發生沈澱並除去冷卻浴。攪拌90 min後，濃縮反應混合物。將殘餘物與甲苯（60 mL）一起攪拌5 min。藉由過濾除去不溶物，並且將濾液用10%檸檬酸和鹽水洗滌兩次、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將其餘油狀物溶解於EtOAc（25 mL）中並通過二氧化矽過濾。濃縮濾液，以給出呈橙色油狀物的標題化合物（6.74 g，82%）；MS (ESI) m/z[M+H] +367.3 中間體 124 N-(4-(2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將甲烷磺醯胺（3.11 g，32.7 mmol）、(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(2-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 123）（6.73 g，18.3 mmol）、X-phos（1.41 g，2.96 mmol）、Pd 2(dba) 3（1.25 g，1.37 mmol）和THF（80 mL）的混合物在氬氣氣氛下在室溫攪拌10 min。添加K 2CO 3（4.52 g，32.7 mmol）並將混合物在65°C加熱21 h。冷卻至室溫後，將混合物在水（180 mL）與MTBE（50 mL）之間分配。將深色上層用2 M K 2CO 3（20 mL）和THF（10 mL）的混合物萃取。將合併的水層用MTBE（2 × 30 mL）洗滌。濃縮水層以除去THF，將其餘混合物冷卻至8°C並藉由滴加濃HCl進行中和。添加MTBE（80 mL）並分離兩層。將水層用MTBE（60 mL）萃取。將合併的萃取物用鹽水（50 mL）洗滌、經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法B（梯度：20%-65%）純化，以給出標題化合物（3.83 g，49%）；MS (ESI) m/z[M+H] +426.3 中間體 125( E)-3-苯基丁-2-烯腈
在0°C，將氰基甲基膦酸二乙基酯（26.7 mL，165 mmol）添加至NaOtBu（15.8 g，165 mmol）在無水EtOH（230 mL）中的溶液中。攪拌15 min後，仍然在冰浴中冷卻，在10 min內分兩等份添加苯乙酮（17.6 mL，150 mmol）。將混合物在0°C再攪拌30 min，然後達到室溫並攪拌過夜。濃縮混合物，並將殘餘物在冷卻時沈澱。添加EtOH（30 mL）、10%檸檬酸（100 mL）和庚烷（120 mL）並充分搖動混合物直至所有固體溶解。靜置後，分離三個液體層，將兩個下層合併並用庚烷（100、80和50 mL）萃取。將合併的無色萃取物用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並濃縮，以產生標題化合物（20.7 g，96%）。根據 1H NMR，獲得E-異構物和Z-異構物（約9:1）的混合物； 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) 2.26 - 2.51 (3H, m), 5.38 - 6.66 (1H, m), 7.37 - 7.56 (5H, m)。 中間體 1263-苯基丁腈
在氬氣氣氛下，將Pd/C 10%（2.0 g，1.88 mmol）添加至粗( E)-3-苯基丁-2-烯腈（ 中間體 125）（20.7 g，144 mmol）（ E/ Z-混合物）在EtOAc（300 mL）中的充分攪拌溶液中。將混合物在室溫氫化（1.3巴）5 h。通過矽藻土過濾除去催化劑並蒸發溶劑（30°C），以給出呈無色油狀物的標題化合物（20.8 g，99%）； 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) 1.46 (3H, d), 2.5 - 2.67 (2H, m), 3.10 - 3.23 (1H, m), 7.2 - 7.41 (5H, m, 與CDCl 3重疊)。 中間體 1273-苯基丁醯亞胺醯胺 步驟a) 3-苯基丁醯亞胺酸乙基酯
將乙醯氯（38.7 mL，544 mmol）滴加至3-苯基丁腈（ 中間體 126）（10.0 g，68.9 mmol）在無水EtOH（50 mL）中的冰冷溶液中。將溶液在室溫靜置18 h。濃縮澄清溶液，留下呈無色固體的副標題化合物的HCl鹽（15.2 g）； 1H NMR  (400 MHz, CD 3CN) 1.27 (3H, t), 1.32 (3H, d), 2.91 - 3.05 (2H, m), 3.27 - 3.41 (1H, m), 4.29 - 4.43 (2H, m), 7.2 - 7.38 (5H, m)。 步驟b) 3-苯基丁醯亞胺醯胺
將冷NH 3（在MeOH中7 M，86.0 mL，600 mmol）添加至3-苯基丁醯亞胺酸乙基酯（ 中間體 127 步驟 a)）（15.2 g，66.8 mmol）中。攪拌15 min後，形成澄清溶液。在室溫靜置22 h後，蒸發溶劑，留下無色固體，將其與DIPE（100 mL）一起攪拌1 h。將固體藉由過濾收集並真空乾燥，以產生標題化合物的HCl鹽（12.7 g，96%）； 1H NMR  (400 MHz, DMSO- d 6 ) 1.22 (3H, d), 2.62 - 2.7 (2H, m), 3.21 - 3.36 (1H, m, 與DMSO- d 6 中的水部分重疊), 7.19 - 7.37 (5H, m), 8.66 (2H, br s), 9.03 (2H, br s)。 中間體 1286-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮
將K 2CO 3（6.05 g，43.8 mmol）和3-苯基丁醯亞胺醯胺（ 中間體 127）（7.55 g，38.0 mmol）在MeCN（190 mL）中的懸浮液在氬氣氣氛下攪拌5 min。添加亞胺基二碳酸二苯基酯（ 中間體 112）（12.1 g，43.7 mmol）並在室溫繼續攪拌1 h。添加K 2CO 3（6.05 g，43.8 mmol）並在室溫繼續攪拌1 h並在60°C攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將2 M HCl（68 mL）、隨後是庚烷/Et 2O（2/1，90 mL）添加至所得懸浮液中，並將其攪拌1 h。將所得固體藉由過濾收集、用庚烷洗滌、真空乾燥、用水洗滌並再次乾燥，以產生標題化合物（5.62 g，64%）； 1H NMR  (400 MHz, DMSO- d 6 ) 1.23 (3H, d), 2.59 - 2.73 (2H, m), 3.22 - 3.34 (m, 與DMSO- d 6 中的水部分重疊), 7.15 - 7.35 (5H, m), 11.19 (1H, s), 12.08 (1H, s)。 中間體 129(2 R)-2-((4-氯-6-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇 步驟a) 2,4-二氯-6-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤
將6-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮（ 中間體 128）（5.62 g，24.3 mmol）在蒸餾POCl 3（80.0 mL，861 mmol）中的混合物加熱至溫和回流15 h。冷卻至室溫後，蒸發POCl 3。將殘餘物兩次溶於甲苯（30 mL）中並蒸發以給出橙色液體。將所得液體在氬氣氣氛下用乾DCM（130 mL）稀釋。將混合物冷卻至0°C並滴加DIPEA（17 mL）在DCM（15 mL）中的溶液。添加完成後，將仍然冷的溶液與冰/鹽水（1/1，100 mL）一起搖動。分離各層，將水相用DCM（30 mL）萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO 3/鹽水（1/3，×2）的溶液洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘留油狀物溶於甲苯/EtOAc（1/1，120 mL）中並用水和NaHCO 3（水性）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出副標題化合物（假定定量產率）； 1H NMR  (500 MHz, CDCl 3) 1.31 - 1.35 (3H, m), 3.11 - 3.24 (2H, m), 3.46 - 3.57 (1H, m), 7.17 - 7.32 (m, 與CDCl 3部分重疊)。 步驟b) (2 R)-2-((4-氯-6-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
在室溫在2 min內，將( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（3.44 mL，26.9 mmol）添加至K 2CO 3（3.77 g，27.3 mmol）和2,4-二氯-6-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤（ 中間體 129 步驟 a)）在MeCN（70 mL）中的攪拌懸浮液中。將混合物加熱至約30°C。21 h後，濃縮混合物並將殘餘物在甲苯（100 mL）與水（100 mL）之間分配。添加HCl（12 M，約25 mL）以加速層分離。將水相用甲苯（50 mL）萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌兩次、經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將其餘油狀物溶解於EtOAc（25 mL）中並通過二氧化矽過濾，並且濃縮濾液，以給出呈橙色油狀物的標題化合物（6.12 g，72%）；MS (ESI) m/z[M+H] +349.2 中間體 130 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將(2 R)-2-((4-氯-6-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 129）（5.95 g，17.1 mmol）在THF（6 mL）中的溶液（用氬氣脫氣）添加至Pd 2(dba) 3（0.607 g，0.670 mmol）、X-Phos（1.25 g，2.62 mmol）和K 2CO 3（3.54 g，25.6 mmol）的混合物中，在室溫攪拌約10 min。然後添加甲烷磺醯胺（1.95 g，20.5 mmol）在THF（20 mL）中的脫氣溶液並將反應混合物在氮氣氣氛下在60°C加熱過夜。冷卻至室溫後，將混合物在水（180 mL）與MTBE（50 mL）之間分配。將有機層用2 M K 2CO 3（水性，20 mL）和THF（10 mL）的混合物萃取。添加另外的水（20 mL）、MTBE（30 mL）和鹽水（10 mL）。將水相用MTBE（30 mL）洗滌並濃縮。將水相用4 M HCl酸化（至pH 4.7）並將沈澱的化合物萃取至EtOAc（×2，130和60 mL）中。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以給出呈固體的標題化合物（4.51 g，65%）；MS (ESI) m/z[M+H] +408.4 中間體 131( E)-3-(5-氯吡啶-2-基)丁-2-烯腈
在0°C，將氰基甲基膦酸二乙基酯（4.45 mL，27.5 mmol）添加至NaO tBu（2.64 g，27.5 mmol）在無水EtOH（33 mL）中的溶液中。攪拌15 min後，添加1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷酮（3.89 g，25.0 mmol）並將混合物在室溫攪拌14 h。添加10%檸檬酸（33 mL），將混合物冷卻至5°C持續1 h，並將沈澱物藉由過濾收集、用EtOH（水性，50%）洗滌並真空乾燥，以產生標題化合物（4.02 g，90%）。根據 1H NMR，僅觀察到一種(E/Z)-組態，可能是 E-異構物； 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) 2.48 (3H, d), 6.45 (1H, q), 7.46 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 8.57 (1H, dd)。 中間體 1323-(5-氯吡啶-2-基)丁腈
在氬氣氣氛下在室溫將二苯基矽烷（7.98 mL，43.0 mmol）添加至Cu(OAc) 2（118 mg，0.650 mmol）和DPEphos（0.35 g，0.65 mmol）在甲苯（22 mL）中的攪拌混合物中，並將反應混合物在室溫攪拌30 min。添加固體( E)-3-(5-氯吡啶-2-基)丁-2-烯腈（ 中間體 131）（3.84 g，21.5 mmol）和 t-BuOH（8 mL）並將反應混合物在室溫攪拌3 h。將反應在劇烈攪拌下淬滅並用水（20 mL）、隨後是飽和NaHCO 3產生氣體。添加EtOAc（30 mL）並分離各層，將有機部分用1 M HCl（5 × 50 mL）萃取。將合併的酸性萃取物用戊烷（20 mL）洗滌並用濃NH 3中和。將乳狀混合物用Et 2O（2 × 50 mL）萃取。將合併的萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮（24°C）。將其餘黑色油狀物溶解於DCM（15 mL）中並通過二氧化矽（5 g，用DCM（45 mL）洗脫）過濾，並且將合併的濾液濃縮，以給出標題化合物（2.96 g，76%）；MS (ESI) m/z[M+H] +181.2 中間體 1333-(5-氯吡啶-2-基)丁醯亞胺醯胺
在氬氣氣氛下，將AlMe 3（在甲苯中2 M，13.1 mL，26.2 mmol）滴加至NH 4Cl（1.51 g，28.2 mmol）在甲苯（16 mL）中的冰冷懸浮液中（氣體形成）。將所得混合物加溫至室溫並攪拌1 h。添加3-(5-氯吡啶-2-基)丁腈（ 中間體 132）（2.96 g，16.4 mmol）並將混合物在80°C攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物緩慢傾倒入二氧化矽（15 g）在CHCl 3（40 mL）中的冰冷漿液中，在室溫繼續攪拌15 min。將混合物過濾並將殘餘物用MeOH（2 × 60 mL）洗滌。濃縮合併的濾液並將殘餘物在MeOH（13.1 mL）中的1.25 M HCl中攪拌10 min、然後濃縮。將殘餘物與IPA/丙酮（4/1，45 mL）一起攪拌10 min，藉由過濾除去無色不溶物並將濾液濃縮至約20 mL體積。在劇烈攪拌下滴加Et 2O（20 mL）（約15 min）。在室溫繼續攪拌30 min並將混合物在5°C靜置1 h。將沈澱物藉由過濾收集、用IPA/Et 2O（1/1）、Et 2O洗滌並真空乾燥，以產生標題化合物的HCl鹽（2.17 g，57%）； 1H NMR  (400 MHz, D 2O) 1.49 (3H, d), 2.86 - 2.95 (2H, m), 3.54 - 3.68 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.36 (1H, dd), 8.74 (1H, d)。 中間體 1346-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮
將K 2CO 3（1.17 g，8.50 mmol）和3-(5-氯吡啶-2-基)丁醯亞胺醯胺（ 中間體 133）（1.98 g，8.44 mmol）在MeCN（35 mL）中的懸浮液在氬氣氣氛下攪拌1 h。添加亞胺基二碳酸二苯基酯（ 中間體 112）（2.17 g，8.44 mmol）並在室溫繼續攪拌1 h。添加K 2CO 3（1.17 g，8.50 mmol）並在室溫繼續攪拌1、然後在60°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，將所得黏稠懸浮液溶解於0.4 M檸檬酸（水性，50 mL）中並濃縮至約60 mL體積。將其餘溶液用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌並經Na 2SO 4乾燥、過濾，並且蒸發溶劑。將其餘固體真空乾燥3 h。將半固體殘餘物與PE/Et 2O（2/1，60 mL）一起攪拌20 min、過濾、用DIPE洗滌並真空乾燥，以給出標題化合物（1.59 g，71%）；MS (ESI) m/z[M+H] +267.4 中間體 135(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇 步驟a) 2,4-二氯-6-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤
將6-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮（ 中間體 134）（267 mg，1.00 mmol）、POCl 3（280 µL，3.00 mmol）和 N, N-二乙基苯胺（159 µL，1.00 mmol）的混合物在70°C加熱1.5 h。冷卻至室溫後，將混合物用CHCl 3（10 mL）和甲苯（10 mL）稀釋。濃縮混合物，以給出呈油狀物的副標題化合物（假定定量產率），用於步驟b) 中。 步驟b) (2 R)-2-((4-氯-6-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將K 2CO 3（270 mg，1.95 mmol）在2 h內分3份添加至2,4-二氯-6-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤（ 中間體 135 步驟 a)）和( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（150 µl，1.17 mmol）在乾THF（6 mL）中的攪拌溶液中。再繼續攪拌1 h，添加另外的( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（100 µl，0.780 mmol）並將混合物攪拌過夜。在8 h內再添加3份( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（每份100 µL），並繼續攪拌過夜。將混合物用Et 2O（40 mL）稀釋，並且藉由傾析並通過矽藻土過濾除去不溶性膠。濃縮濾液並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法B（梯度：35%-75%）純化，以給出標題化合物（58 mg，15%）；MS (ESI) m/z[M+H] +384.5/386.5 中間體 136 N-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
如針對 實例 118所述，由(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 135）（58 mg，0.15 mmol）製備標題化合物，以給出標題化合物（33 mg，49%）；MS (ESI) m/z[M+H] +443.17 中間體 137( Z)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯腈
在氮氣氣氛下在室溫在15 min內，將氰基甲基膦酸二乙基酯（4.52 g，25.5 mmol）在THF（5 mL）中的溶液添加至NaH（1.02 g，25.5 mmol）在THF（10 mL）中的漿液中，並將所得黃色溶液攪拌1 h。添加2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-酮（2.96 g，17 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌3 h。將THF（10 mL）添加至黏稠反應混合物中並將其在室溫攪拌過夜。添加水（50 mL）並將混合物用EtOAc（×2，150和50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中5%-40% EtOAc）純化，以給出呈兩種分離的E-異構物和Z-異構物的標題化合物（總計1.80 g，54%）。第一洗脫異構物（1.07 g）： 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) 6.15 - 6.19 (1H, m), 7.46 - 7.59 (5H, m)；第二洗脫異構物（0.728 g）： 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) 5.92 - 5.96 (1H, m), 7.41 - 7.56 (5H, m)。 中間體 1384,4,4-三氟-3-苯基丁腈
在0°C，將NaBH 4（0.616 g，16.3 mmol）添加至( Z)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯腈（ 中間體 137第一洗脫異構物）（1.07 g，5.43 mmol）（ E或 Z-異構物）在MeOH（20 mL）中的混合物中。5 min後，使混合物達到室溫並攪拌2 h。將反應混合物用2 M HCl（10 mL）淬滅、攪拌45 min、然後濃縮。添加鹽水（10 mL）並將水相用DCM（50 mL）萃取。將有機相通過相分離器乾燥並濃縮，以給出呈無色油狀物的標題化合物（1.0 g，92%）； 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) 2.88 - 3.11 (2H, m), 3.63 - 3.78 (1H, m), 7.31 - 7.49 (5H, m)。 中間體 1394,4,4-三氟-3-苯基丁醯亞胺醯胺
在氮氣氣氛下，將AlMe 3（在甲苯中2 M，12.5 mL，25.0 mmol）滴加（約10 min）至NH 4Cl（1.62 g，30.2 mmol）在甲苯（10 mL）中的冰冷懸浮液中。將所得混合物加溫至室溫並攪拌1 h。添加4,4,4-三氟-3-苯基丁腈（ 中間體 138）（1.66 g，8.33 mmol）在甲苯（5 mL）中的溶液，並將澄清溶液在70°C加熱過夜。使混合物達到室溫，然後在冰水浴上冷卻。緩慢添加MeOH（24 mL）並將所得混合物攪拌15 min、然後達到室溫。添加二氧化矽（2 g）作為過濾劑並藉由過濾除去不溶物。將不溶物用MeOH（44 mL）洗滌並濃縮合併的濾液，以給出固體。將MeOH（25 mL）、隨後是HCl（在二㗁𠮿中4 M，4 mL）添加至固體中，並濃縮懸浮液。將殘餘物與IPA/丙酮的混合物（4/1，50 mL）一起攪拌約45 min。藉由過濾除去不溶性沈澱物並濃縮濾液。將油性殘餘物真空乾燥過夜，以給出糖漿狀泡沫。添加Et 2O（10 mL）並濃縮混合物。將MTBE添加至殘餘物中並濃縮混合物，以給出膠狀固體，將其真空乾燥過週末，以給出標題化合物的HCl鹽（1.96 g，93%）； 1H NMR  (400 MHz, DMSO- d 6 ) 3.1 - 3.29 (2H, m), 4.38 - 4.53 (1H, m), 7.39 - 7.46 (5H, m)。根據 1H NMR，產物含有一些TBME。 中間體 1402,4-二氯-6-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤
將K 2CO 3（1.26 g，9.13 mmol）和4,4,4-三氟-3-苯基丁醯亞胺醯胺（ 中間體 139）（1.96 g，7.76 mmol）在MeCN（40 mL）中的懸浮液在氮氣氣氛下攪拌5 min。添加亞胺基二碳酸二苯基酯（ 中間體 112）（2.36 g，9.19 mmol）並在室溫繼續攪拌1.5 h。添加K 2CO 3（1.26 g，9.13 mmol）並在室溫繼續攪拌20 min、然後在60°C攪拌過夜。將混合物與MTBE（35 mL）一起攪拌1 h。將固體過濾、用MTBE（10 mL）洗滌並真空乾燥。將2 M HCl（24 mL）添加至固體中並將混合物攪拌45 min。將沈澱物藉由過濾收集、用0.2 M HCl（15 mL）和水（10 mL）洗滌、然後在50°C真空乾燥過夜，以給出呈無色固體的標題化合物（1.98 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +286.2 中間體 141(2 R)-2-((4-氯-6-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇 步驟a) 2,4-二氯-6-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤
將6-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮（ 中間體 140）（1.97 g，6.91 mmol）和POCl 3（31.5 mL，338 mmol）的混合物加熱至溫和回流48 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並從甲苯中共蒸發兩次。將殘餘物溶解於DCM（85 mL）中並將溶液在冰浴上冷卻至0°C。在15 min內小心地添加DIPEA（4.83 mL，27.6 mmol），隨後緩慢添加水（1 mL）。將橙色溶液用DCM（25 mL）和水（12 mL）稀釋。將有機層用水（18 mL）、隨後是飽和NaHCO 3（12 mL）和水（18 mL）洗滌、通過相分離器乾燥並濃縮，以給出呈深色油狀物的副標題化合物（假定定量產率）。 步驟b) (2 R)-2-((4-氯-6-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將K 2CO 3（1.05 g，7.60 mmol）添加至2,4-二氯-6-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤（ 中間體 141 步驟 a)）在MeCN（25 mL）中的冰冷溶液中。在0°C在約1 min內滴加( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（0.927 mL，7.26 mmol），並將反應混合物在0°C攪拌20 min。使混合物達到室溫並攪拌1.5 h，然後添加DCM（150 mL）和水（20 mL）。將有機層用水/鹽水（2/1，30 mL）洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中12%-100% EtOAc）純化，以給出呈黏稠黃色油狀物的標題化合物（0.526 g，19%）；MS (ESI) m/z[M+H] +403.4。 中間體 142(3-(1-羥基環丙基)苯基)硼酸
在-65°C且在N 2（g）氣氛下，將 n-BuLi（291 mL，0.73 mol）滴加至1-(3-溴苯基)環丙烷-1-醇（70 g，0.33 mol）在THF（1.5 L）中的溶液中。將反應混合物在-65°C攪拌30 min。在-65°C滴加硼酸三異丙基酯（75.2 g，0.40 mol）在THF（200 mL）中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至-30°C持續2 h。將反應用NH 4Cl（水性）淬滅。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以給出粗固體產物，將其用2-甲氧基-2-甲基丙烷洗滌，以給出標題化合物（27 g，46%）；MS (ESI) m/z[M-18+H] +161.1； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.05 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 2.38 (brs, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (m, 1H)。 中間體 1436-(2-甲基-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮
將K 2CO 3（374 mg，2.71 mmol）和3-甲基-3-苯基丁醯亞胺醯胺, HCl US 20140194431（0.490g，2.30 mmol）在乾MeCN（13 mL）中的懸浮液在N 2（g）氣氛下在室溫攪拌5 min。添加亞胺基二碳酸二苯基酯（0.702 g，2.73 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌1 h。添加K 2CO 3（374 mg，2.71 mmol），並將反應混合物在室溫攪拌20 min、然後在60°C攪拌2 h 20 min。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將MTBE（10 mL）添加至殘餘物中並將混合物攪拌30 min。將不溶物質藉由過濾分離、用MTBE（2-3 mL）洗滌、並真空乾燥。將固體與2 N HCl（8 mL）一起攪拌45 min。將沈澱物藉由過濾收集、用0.2 N HCl（5 mL）洗滌並真空乾燥，以給出呈灰白色固體的標題化合物（0.302 g，54%）；MS (ESI) m/z[M+H] +246.3。 中間體 1442,4-二氯-6-(2-甲基-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤
將POCl 3（5.38 mL，57.73 mmol）添加至6-(2-甲基-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2,4(1 H,3 H)-二酮（ 中間體 143）（0.289 g，1.18 mmol）中並將反應混合物加熱至溫和回流18 h、然後冷卻至室溫。將反應混合物真空濃縮至乾、從甲苯中共蒸發兩次、並在N 2（g）氣氛下乾燥過夜，隨後其固化。將粗產物溶解於DCM（15 mL）中並將溶液在冰浴上冷卻至0°C。在15 min內非常小心地添加DIPEA（0.823 mL，4.71 mmol），隨後在10 min內緩慢添加水（1 mL）。將混合物在DCM（4 mL）與水（2 mL）之間分配。將有機相用水（3 mL）、水性NaHCO 3（飽和，2 mL）、和水（3 mL）洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈棕色油狀物的粗標題化合物（386 mg），其在室溫靜置時固化； 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ 1.45 (6H, s), 3.15 (2H, s), 7.16-7.21 (1H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.35-7.4 (2H, m)。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 中間體 145( R)-2-((4-氯-6-(2-甲基-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇
將K 2CO 3（0.179 g，1.30 mmol）添加至2,4-二氯-6-(2-甲基-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤（ 中間體 144）（0.333 g，1.18 mmol）在MeCN（4 mL）中的冷卻溶液中。在0°C滴加( R)-2-胺基-4-甲基戊烷-1-醇（0.158 mL，1.24 mmol）並將反應混合物在0°C攪拌15 min。使反應混合物達到室溫並添加DCM（60 mL）和水（10 mL）。將有機層用水（10 mL）洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷 : EtOAc，1 : 1）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（211 mg，49%）；MS (ESI) m/z[M+H] +363.4。 中間體 1461-(1,1-二氟烯丙基)-4-氟苯
將3-溴-3,3-二氟丙-1-烯（235 mg，1.50 mmol）添加至(4-氟苯基)硼酸（140 mg，1 mmol）、Pd 2dba 3（5 mg，5.46 µmol）和K 2CO 3（415 mg，3.00 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）和水（8.65 µl）中的混合物中，置於微波小瓶中。將容器密封並在80°C加熱過夜，然後在室溫攪拌20 h。將反應混合物用Et 2O稀釋並通過MgSO 4墊過濾。將濾液用水洗滌幾次、然後濃縮。將粗產物溶解於戊烷中、用水洗滌、並濃縮。將粗產物藉由二氧化矽正相快速層析法（戊烷中的0-5% Et 2O）純化，以給出標題化合物（60 mg，35%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.46-5.61 (2H, m), 6.06-6.22 (1H, m), 7.11 (2H, t), 7.49 (2H, dd)。 中間體 1473-氟-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶
將Et 2O（7 mL）和PdCl 2(dppf)（0.046 g，0.06 mmol）添加至K 2CO 3（2.182 g，15.79 mmol）在水（2 mL）中的脫氣溶液中並將反應混合物脫氣。一次性添加2-溴-3-氟-6-甲基吡啶（1 g，5.26 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.088 mL，5.79 mmol），隨後添加THF（1.5 mL），並將反應混合物在N 2（g）氣氛下回流72 h。將反應混合物用Et 2O稀釋並用水和鹽水洗滌。小心地濃縮有機層，並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（戊烷中2%-5% Et 2O）純化。將含第一化合物的級分收集並在微波反應器中在100°C與K 2CO 3（水性）一起加熱15 min，然後在Et 2O與水之間分配。在室溫，將有機層用水（0.5 mL）中的CsOH一水合物（0.23 g，1.37 mmol）處理。將水層用Et 2O萃取並將合併的有機層小心地濃縮。將含第二化合物的級分收集並在室溫用CsOH一水合物（0.23 g，1.37 mmol）處理、然後用Et 2O萃取。小心地濃縮有機層並且合併殘餘物，以給出呈無色液體的標題化合物（0.505 g，64%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 2.20 (3H, td), 2.51 (3H, d), 5.45 (1H, h), 5.66 (1H, tq), 6.99 (1H, dd), 7.24 (1H, dd)。 實例 1 N-(4-(( S*)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 2 N-(4-(( R*)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 6）（70 mg，0.15 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IA柱（250×30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用15% MeOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以150 mL/min的流速洗脫、並在220 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 1）（28 mg，40%）；對於C 19H 28Cl 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：476.1284，實測值：476.1292； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.91 (6H, dd), 1.25 (m, 與DEA殘餘物部分重疊), 1.31 - 1.47 (2H, m), 1.57 - 1.75 (1H, m), 2.64 - 2.82 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.33 (1H, sext), 3.55 (1H, dd), 3.69 (1H, dd), 4.07 (1H, br s), 6.10 (2H, br s), 7.05 (1H, dd), 7.28 - 7.33 (2H, m)，以及第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 2）（27 mg，39%）；對於C 19H 28Cl 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：476.1284，實測值：476.1280； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.85-0.98 (6H, m), 1.21 - 1.49 (m, 與DEA殘餘物部分重疊), 1.54 - 1.75 (1H, m), 2.69 - 2.91 (2H, m), 2.97 - 3.10 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.26 - 3.40 (1H, m), 3.51 - 3.63 (1H, m), 3.64 - 3.77 (1H, m), 4.14 (1H, br s), 6.80 (1H, br s), 7.07 (1H, d), 7.28 - 7.34 (2H, m)。 實例 3 N-(4-(( S*)-2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 4 N-(4-(( R*)-2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 8）（150 mg，0.33 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250×30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用15% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在220 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 3），將其溶解於EtOAc中並用酸性水（pH 4）和鹽水洗滌。蒸發有機萃取物，以產生（36 mg，24%）；對於C 19H 28ClFN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：460.1580，實測值：460.1580； 1H NMR (500 MHz, MeOD) 0.83 - 0.97 (6H, m), 1.31 - 1.53 (5H, m), 1.56 - 1.69 (1H, m), 2.84 (1H, d), 2.88 - 2.98 (1H, m), 3.16 (3H, d), 3.45 - 3.59 (2H, m), 3.67 - 3.82 (1H, m), 4.13 - 4.27 (1H, m), 7.07 - 7.13 (1H, m), 7.23 - 7.28 (1H, m), 7.28 - 7.34 (1H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 4）溶解於EtOAc中並用酸性水（pH 4）和鹽水洗滌。蒸發有機萃取物，以產生（38 mg，26%）；對於C 19H 28ClFN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：460.1580，實測值：460.1580； 1H NMR (500 MHz, MeOD) 0.89-0.96 (6H, m), 1.31 - 1.53 (5H, m), 1.57 - 1.71 (1H, m), 2.84 (1H, d), 2.87 - 2.98 (1H, dd), 3.16 (3H, d), 3.41 - 3.61 (2H, m), 3.70 - 3.81 (1H, m), 4.17 - 4.27 (1H, m), 7.07 - 7.13 (1H, m), 7.23 - 7.28 (1H, m), 7.28 - 7.34 (1H, m)。 實例 5 N-(4-(( S*)-2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 6 N-(4-(( R*)-2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 10）（90 mg，0.20 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用15% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在220 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 5），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（22 mg，24%）；對於C 19H 28F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：444.1876，實測值：444.1894； 1H NMR (500 MHz, MeOD) 0.86 - 0.97 (6H, m), 1.34 (3H, d), 1.36 - 1.51 (2H, m), 1.57 - 1.68 (1H, m), 2.77 - 2.85 (1H, m), 2.85 - 2.93 (1H, m), 3.15 (3H, d), 3.45 - 3.59 (2H, m), 3.60 - 3.75 (1H, m), 4.15 - 4.27 (1H, m), 6.82 - 6.93 (2H, m), 7.28 - 7.36 (1H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 6）溶解於EtOAc中並用稀HCl洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（14 mg，16%）；對於C 19H 28F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：444.1876，實測值：444.1856； 1H NMR (500 MHz, MeOD) 0.87 - 0.97 (6H, m), 1.30 - 1.35 (3H, m), 1.36 - 1.55 (2H, m), 1.50 - 1.69 (1H, m), 2.82 (1H, d), 2.89 (1H, d), 3.16 (3H, d), 3.48 (1H, d), 3.50 - 3.60 (1H, m), 3.64 - 3.74 (1H, m), 4.23 (1H, hept), 6.83 - 6.93 (2H, m), 7.29 - 7.37 (1H, m)。 實例 7 N-(4-(( R*)-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 8 N-(4-(( S*)-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 12）（33 mg，0.07 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IC柱（250 × 20 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用20% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以70 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 7），將其溶解於EtOAc中並用水性檸檬酸和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（15 mg，45%）；對於C 19H 30FN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：457.2028，實測值：457.2020； 1H NMR (400 MHz, MeOD) 0.84 - 0.99 (6H, m), 1.31 - 1.54 (5H, m), 1.54 - 1.71 (1H, m), 2.67 - 2.98 (m, 與檸檬酸殘餘物部分重疊), 3.16 (3H, d), 3.37 - 3.63 (3H, m), 3.95 (3H, d), 4.18 - 4.28 (1H, m), 7.44 (1H, ddd), 7.77 (1H, dd)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 8）溶解於EtOAc中並用水性檸檬酸和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（13 mg，39%）；對於C 19H 30FN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：457.2028，實測值：457.2010； 1H NMR (400 MHz, MeOD) 0.87 - 0.99 (6H, m), 1.31 - 1.53 (5H, m), 1.55 - 1.71 (1H, m), 2.68 - 2.97 (m, 與檸檬酸殘餘物部分重疊), 3.16 (3H, d), 3.34 - 3.61 (3H, m), 3.95 (3H, d), 4.15 - 4.27 (1H, m), 7.44 (1H, dt), 7.74 - 7.79 (1H, m)。 實例 9 N-(4-(( R*)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 10 N-(4-(( S*)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 14）（23 mg，0.05 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IC柱（250×20 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用20% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以70 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 9），將其溶解於EtOAc中並用水性檸檬酸和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（7.9 mg，34%）；對於C 19H 30ClN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：473.1732，實測值：473.1724； 1H NMR (500 MHz, MeOD) 0.83 - 0.99 (6H, m), 1.32 - 1.54 (5H, m), 1.55 - 1.73 (1H, m), 2.68 - 2.94 (m, 與檸檬酸殘餘物部分重疊), 3.16 (3H, d), 3.35 - 3.43 (1H, m), 3.47 - 3.60 (2H, m), 3.94 (3H, d), 4.17 - 4.28 (1H, m), 7.70 (1H, dd), 7.91 (1H, dd)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 10）溶解於EtOAc中並用水性檸檬酸和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（8.2 mg，36%）；對於C 19H 30ClN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：473.1732，實測值：473.1734； 1H NMR (500 MHz, MeOD) 0.87 - 0.98 (6H, m), 1.32 - 1.52 (5H, m), 1.58 - 1.69 (1H, m), 2.69 - 2.93 (m, 與檸檬酸殘餘物部分重疊), 3.16 (3H, d), 3.35 - 3.43 (1H, m), 3.46 - 3.60 (2H, m), 3.95 (3H, d), 4.15 - 4.26 (1H, m), 7.68 - 7.71 (1H, m), 7.88 - 7.92 (1H, m)。 實例 11 N-(4-(( S*)-2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 12 N-(4-(( R*)-2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 16）（49 mg，0.11 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak AD柱（250×20 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用20% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以70 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 11），將其溶解於EtOAc中並用水性檸檬酸和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（28 mg，57%）；對於C 20H 32N 7O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：450.2282，實測值：450.2276； 1H NMR (500 MHz, MeOD) 0.84 - 0.97 (6H, m), 1.04 - 1.09 (4H, m), 1.33 - 1.53 (5H, m), 1.57 - 1.68 (1H, m), 2.14 - 2.22 (1H, m), 2.76 - 2.96 (m, 與檸檬酸殘餘物部分重疊), 3.16 - 3.19 (3H, m), 3.37 - 3.60 (3H, m), 4.09 - 4.26 (1H, m), 8.50 - 8.53 (2H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 12）溶解於EtOAc中並用水性檸檬酸和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（28 mg，57%）；對於C 20H 32N 7O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：450.2282，實測值：450.2292； 1H NMR (500 MHz, MeOD) 0.85 - 0.98 (6H, m), 1.03 - 1.10 (4H, m), 1.33 - 1.53 (5H, m), 1.55 - 1.70 (1H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.76 - 2.98 (m, 與檸檬酸殘餘物部分重疊), 3.16 - 3.19 (3H, m), 3.39 - 3.63 (3H, m), 4.15 - 4.26 (1H, m), 8.50 - 8.53 (2H, m)。 實例 13 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 14 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 19）（52 mg，0.11 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IB柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用15% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以150 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 13），將其溶解於EtOAc中並用稀乙酸（0.5%）和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（25 mg，48%）；對於C 20H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：453.2278，實測值：453.2254； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.85 - 0.98 (6H, m), 1.24 - 1.51 (5H, m), 1.56 - 1.73 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.78 - 3.04 (2H, m), 3.27 (3H, d), 3.46 - 3.61 (2H, m), 3.63 - 3.81 (1H, m), 3.87 (3H, d), 4.15 - 4.26 (1H, d), 6.51 (1H, s), 8.00 (1H, d)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 14）溶解於EtOAc中並用稀乙酸（0.5%）和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（17 mg，33%）；對於C 20H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：453.2278，實測值：453.2274； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.86 - 0.97 (6H, m), 1.24 - 1.51 (5H, m), 1.56 - 1.72 (1H, m), 2.26 - 2.32 (3H, m), 2.80 - 3.04 (2H, m), 3.28 (3H, d), 3.47 - 3.61 (2H, m), 3.63 - 3.81 (1H, m), 3.87 (3H, d), 4.16 - 4.26 (1H, m), 6.51 (1H, d), 8.02 (1H, d)。 實例 15 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 16 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 21）（52 mg，0.11 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IC柱（250 × 20 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用35% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以60 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 15），將其溶解於EtOAc中並用稀乙酸（0.5%）和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（23 mg，44%）；對於C 20H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：453.2278，實測值：453.2272； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.86 - 0.97 (6H, m), 1.24 - 1.32 (3H, m), 1.33 - 1.49 (2H, m), 1.56 - 1.72 (1H, m), 2.13 - 2.17 (3H, m), 2.89 (2H, dd), 3.20 - 3.40 (4H, m), 3.45 - 3.80 (2H, m), 3.88 - 3.93 (3H, m), 4.16 - 4.27 (1H, m), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.81 (1H, dd)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 16）溶解於EtOAc中並用稀乙酸（0.5%）和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（24 mg，46%）；對於C 20H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：453.2278，實測值：453.2270；0.85 - 0.97 (6H, m), 1.24 - 1.50 (5H, m), 1.55 - 1.72 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.80 - 2.95 (2H, m), 3.21 - 3.32 (4H, m), 3.51 - 3.80 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.09 - 4.25 (1H, m), 7.30 (1H, ddd), 7.80 (1H, dd)。 實例 17 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 18 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 23）（166 mg，0.38 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用15% EtOH/TEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以130 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 17），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl（水性）和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（50 mg，30%）；對於C 19H 31N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：439.2122，實測值：439.2126； 1H NMR (500 MHz, MeOD) 0.86 - 0.97 (6H, m), 1.29 - 1.52 (5H, m), 1.57 - 1.72 (1H, m), 2.73 - 2.91 (2H, m), 3.08 - 3.18 (m, 與TEA殘餘物部分重疊), 3.44 - 3.70 (3H, m), 3.89 (3H, d), 4.10 - 4.28 (1H, m), 6.90 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.96 (1H, d)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 18）溶解於EtOAc中並用稀HCl（水性）和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（42 mg，25%）；對於C 19H 31N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：439.2122，實測值：439.2124； 1H NMR (500 MHz, MeOD) 0.87 - 0.97 (6H, m), 1.31 - 1.52 (m, 與TEA殘餘物部分重疊), 1.55 - 1.72 (1H, m), 2.72 - 2.91 (2H, m), 3.15 (3H, d), 3.44 - 3.72 (3H, m), 3.89 (3H, d), 4.12 - 4.27 (1H, m), 6.91 (1H, dd), 7.58 (1H, dt), 7.97 (1H, dt)。 實例 19 N-(4-(( R*)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 20 N-(4-(( S*)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 25）（64 mg，0.14 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IC柱（250×20 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用30% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在254 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 19），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（30 mg，47%）；對於C 20H 31FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：456.2076，實測值：456.2088； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.87 - 0.98 (6H, m), 1.22 - 1.54 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 1.55 - 1.73 (1H, m), 2.86 - 2.98 (2H, m), 3.19 - 3.40 (4H, m), 3.52 - 3.89 (5H, m), 4.16 - 4.31 (1H, m), 6.80 - 7.01 (3H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 20）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（28 mg，44%）；對於C 20H 31FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：456.2076，實測值：456.2092； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.88 - 0.98 (6H, m), 1.22 - 1.54 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 1.55 - 1.73 (1H, m), 2.81 - 2.95 (2H, m), 3.18 - 3.36 (4H, m), 3.53 - 3.87 (5H, m), 4.17 - 4.29 (1H, d), 6.80 - 7.02 (3H, m)。 實例 21 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 22 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 27）（98 mg，0.21 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IA柱（250 × 20 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用15% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以70 mL/min的流速洗脫、並在254 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 21），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（22 mg，22%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1792； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.85 - 1.01 (6H, m), 1.22 - 1.54 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 1.55 - 1.74 (1H, m), 2.84 - 2.99 (2H, m), 3.22 - 3.41 (4H, m), 3.53 - 3.65 (1H, m), 3.66 - 3.83 (1H, m), 4.16 - 4.30 (1H, m), 6.82 - 6.94 (2H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 22）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（27 mg，28%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1792；0.85 - 1.01 (6H, m), 1.22 - 1.54 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 1.55 - 1.74 (1H, m), 2.81 - 3.00 (2H, m), 3.23 - 3.43 (4H, m), 3.54 - 3.65 (1H, m), 3.66 - 3.84 (1H, m), 4.18 - 4.32 (1H, m), 6.83 - 6.95 (2H, m)。 實例 23 N-(4-(( S*)-2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 24 N-(4-(( R*)-2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 29）（28 mg，0.06 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用15% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以70 mL/min的流速洗脫、並在260 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 23），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（10 mg，36%）；對於C 19H 28F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：444.1876，實測值：444.1900； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.84 - 1.00 (6H, m), 1.28 - 1.53 (5H, m), 1.55 - 1.73 (1H, m), 2.87 - 3.03 (2H, m), 3.23 - 3.34 (3H, m), 3.52 - 3.81 (3H, m), 4.15 - 4.26 (1H, m), 6.77 - 6.86 (1H, m), 6.89 - 7.01 (2H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 24）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（11 mg，39%）；對於C 19H 28F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：444.1876，實測值：444.1888； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.85 - 0.98 (6H, m), 1.25 - 1.53 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 1.54 - 1.70 (1H, m), 2.83 - 3.04 (2H, m), 3.22 - 3.31 (3H, m), 3.52 - 3.80 (3H, m), 4.16 - 4.28 (1H, m), 6.77 - 6.86 (1H, m), 6.88 - 7.01 (2H, m)。 實例 25 N-(4-(( S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 26 N-(4-(( R*)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 31）（23 mg，0.05 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用20% EtOH/TEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以87.5 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 25），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法C（梯度：20%-60%）純化，以產生（4.6 mg，20%）；對於C 18H 28ClN 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：443.1626，實測值：443.1626； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.87 - 0.99 (6H, m), 1.30 - 1.54 (5H, m), 1.55 - 1.71 (1H, m), 2.82 - 3.02 (2H, m), 3.29 - 3.45 (m, 與副產物部分重疊), 3.56 - 3.64 (1H, m), 3.66 - 3.83 (1H, m), 4.13 - 4.28 (1H, m), 7.12 (1H, dd), 7.20 - 7.24 (1H, m), 8.24 - 8.32 (1H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 26）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（5.6 mg，24%）；對於C 18H 28ClN 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：443.1626，實測值：443.1618； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.87 - 0.98 (6H, m), 1.28 - 1.52 (5H, m), 1.55 - 1.71 (1H, m), 2.82 - 3.02 (2H, m), 3.25 - 3.45 (4H, m), 3.53 - 3.61 (1H, m), 3.63 - 3.81 (1H, m), 4.16 - 4.26 (1H, m), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.22 (1H, d), 8.26 (1H, d)。 實例 27 N-(4-(( R*)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 28 N-(4-(( S*)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 33）（23.5 mg，0.05 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IC柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用27% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（100巴）下以160 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 27），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（10.6 mg，45%）；對於C 20H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：453.2278，實測值：453.2306； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.86 - 0.97 (6H, m), 1.22 - 1.50 (8H, m), 1.54 - 1.70 (1H, m), 2.86 - 3.00 (2H, m), 3.21 - 3.40 (4H, m), 3.46 - 3.82 (2H, m), 4.16 - 4.33 (3H, m), 6.65 (1H, d), 7.46 - 7.52 (1H, m), 7.95 - 8.00 (1H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 28）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（10.6 mg，45%）；對於C 20H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：453.2278，實測值：453.2302； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.84 - 0.98 (6H, m), 1.22 - 1.51 (8H, m), 1.54 - 1.72 (1H, m), 2.81 - 2.98 (2H, m), 3.21 - 3.38 (4H, m), 3.50 - 3.60 (1H, m), 3.61 - 3.82 (1H, m), 4.09 - 4.23 (1H, m), 4.28 (2H, q), 6.65 (1H, d), 7.44 - 7.53 (1H, m), 7.92 - 7.99 (1H, m)。 實例 29 N-(4-(( S*)-2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 30 N-(4-(( R*)-2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 35）（12.8 mg，0.03 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用15% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（100巴）下以70 mL/min的流速洗脫、並在260 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 29），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（4.2 mg，33%）；對於C 19H 28ClFN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：460.1580，實測值：460.1610； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.85 - 0.99 (6H, m), 1.29 - 1.53 (5H, m), 1.55 - 1.73 (1H, m), 2.85 - 3.03 (2H, m), 3.26 - 3.35 (3H, m), 3.54 - 3.79 (3H, m), 4.15 - 4.26 (1H, m), 6.88 - 6.96 (1H, m), 7.08 - 7.15 (1H, m), 7.24 (1H, dd)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 30）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（4.5 mg，35%）；對於C 19H 28ClFN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：460.1580，實測值：460.1608； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.86 - 0.98 (6H, m), 1.28 - 1.53 (5H, m), 1.55 - 1.73 (1H, m), 2.85 - 3.01 (2H, m), 3.26 - 3.35 (3H, m), 3.52 - 3.81 (3H, m), 4.16 - 4.30 (1H, m), 6.92 (1H, dd), 7.08 - 7.15 (1H, m), 7.23 (1H, dd)。 實例 31 N-(4-(( R*)-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 32 N-(4-(( S*)-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 37）（25 mg，0.05 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel IA柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用10% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以100 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 31），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（10.3 mg，41%）；對於C 19H 27ClF 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：478.1486，實測值：478.1516； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.85 - 0.98 (6H, m), 1.27 - 1.53 (5H, m), 1.54 - 1.74 (1H, m), 2.83 - 3.00 (2H, m), 3.22 - 3.46 (4H, m), 3.53 - 3.64 (1H, m), 3.65 - 3.83 (1H, m), 4.16 - 4.30 (1H, m), 6.84 - 6.95 (2H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 32）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（8.2 mg，33%）；對於C 19H 27ClF 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：478.1486，實測值：478.1466； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.85 - 0.98 (6H, m), 1.27 - 1.54 (5H, m), 1.55 - 1.72 (1H, m), 2.83 - 2.96 (2H, m), 3.25 - 3.42 (4H, m), 3.54 - 3.64 (1H, m), 3.66 - 3.82 (1H, m), 4.15 - 4.26 (1H, m), 6.83 - 6.92 (2H, m)。 實例 33 N-(4-(( S*)-2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 34 N-(4-(( R*)-2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將N-(4-(2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 39）（60 mg，0.13 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用10% IPA/TEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 33），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（23 mg，38%）；對於C 19H 27ClF 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：478.1486，實測值：478.1484； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.82 - 0.99 (6H, m), 1.28 - 1.74 (6H, m), 2.89 - 3.08 (2H, m), 3.23 - 3.36 (3H, m), 3.52 - 3.63 (1H, m), 3.64 - 3.81 (2H, m), 4.08 - 4.26 (1H, m), 6.92 - 7.14 (2H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 34）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（20 mg，33%）；對於C 19H 27ClF 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：478.1486，實測值：478.1488； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.87 - 0.99 (6H, m), 1.28 - 1.72 (6H, m), 2.91 - 3.07 (2H, m), 3.24 - 3.38 (3H, m), 3.53 - 3.83 (3H, m), 4.16 - 4.30 (1H, m), 6.93 - 7.14 (2H, m)。 實例 35 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 36 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 41）（118 mg，0.26）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用13% IPA/TEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 35），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（39 mg，33%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1790； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.83 - 0.98 (6H, m), 1.27 - 1.73 (6H, m), 2.83 - 3.01 (2H, m), 3.24 - 3.31 (3H, m), 3.53 - 3.81 (3H, m), 4.15 - 4.27 (1H, m), 6.79 - 6.89 (1H, m), 7.05 - 7.17 (1H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 36）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（35 mg，30%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1772； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.86 - 0.98 (6H, m), 1.26 - 1.73 (6H, m), 2.76 - 3.01 (2H, m), 3.23 - 3.33 (3H, m), 3.54 - 3.82 (3H, m), 4.16 - 4.31 (1H, m), 6.79 - 6.89 (1H, m), 7.05 - 7.16 (1H, m)。 實例 37 N-(4-(( S*)-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 38 N-(4-(( R*)-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 43）（99 mg，0.20 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250×30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用13% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 37）（43 mg，43%）；對於C 19H 27ClF 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：478.1486，實測值：478.1472； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.79 - 0.98 (6H, m), 1.19 - 1.49 (m, 與DEA殘餘物部分重疊), 1.53 - 1.76 (1H, m), 2.70 - 2.96 (2H, m), 3.12 - 3.26 (3H, m), 3.50 - 3.78 (3H, m), 4.04 - 4.19 (1H, m), 6.98 - 7.13 (2H, m)，以及第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 38）（44 mg，44%）；對於C 19H 27ClF 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：478.1486，實測值：478.1478； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.84 - 0.98 (6H, m), 1.22 - 1.49 (m, 與DEA殘餘物部分重疊), 1.53 - 1.75 (1H, m), 2.70 - 2.96 (2H, m), 3.14 - 3.24 (3H, m), 3.50 - 3.77 (3H, m), 4.08 - 4.22 (1H, m), 7.00 - 7.13 (2H, m)。 實例 39 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 40 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 47）（140 mg，0.30 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用13% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 39），將其溶解於EtOAc中並用水和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（57 mg，41%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1778； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.84 - 0.98 (6H, m), 1.29 - 1.54 (5H, m), 1.55 - 1.73 (1H, m), 2.92 - 3.16 (2H, m), 3.25 - 3.38 (3H, m), 3.51 - 3.62 (1H, m), 3.65 - 3.86 (2H, m), 3.73 - 3.84 (1H, m), 4.09 - 4.25 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 6.53 - 6.64 (2H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 40）溶解於EtOAc中並用水和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（55 mg，39%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1770； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.85 - 0.97 (6H, m), 1.31 - 1.52 (5H, m), 1.53 - 1.72 (1H, m), 2.94 - 3.16 (2H, m), 3.24 - 3.37 (3H, m), 3.53 - 3.61 (1H, m), 3.61 - 3.70 (1H, m), 3.73 - 3.89 (1H, m), 4.16 - 4.30 (1H, m), 6.52 - 6.64 (2H, m)。 實例 41 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 42 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 51）（54 mg，0.12 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用12% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 41），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（13 mg，24%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1780； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.79 - 0.97 (6H, m), 1.23 - 1.71 (6H, m), 2.98 - 3.20 (2H, m), 3.25 - 3.36 (3H, m), 3.41 - 3.90 (3H, m), 4.10 - 4.23 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 6.68 - 6.79 (1H, m), 6.88 - 7.01 (2H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 42）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（14 mg，26%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1768； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.86 - 0.97 (6H, m), 1.30 - 1.71 (6H, m), 2.99 - 3.22 (2H, m), 3.25 - 3.36 (3H, m), 3.51 - 3.94 (3H, m), 4.16 - 4.31 (1H, m), 6.69 - 6.80 (1H, m), 6.89 - 7.01 (2H, m)。 實例 43 N-(4-(( S*)-2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 44 N-(4-(( R*)-2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 55）（59 mg，0.12 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250×30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用17% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以70 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 43），將其溶解於EtOAc中並用兩份稀HCl洗滌。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（31 mg，52%）；對於C 19H 27ClF 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：478.1486，實測值：478.1476； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.82 - 0.97 (6H, m), 1.29 - 1.68 (6H, m), 2.97 - 3.15 (2H, m), 3.27 - 3.32 (3H, m), 3.52 - 3.61 (1H, m), 3.64 - 3.84 (2H, m), 4.10 - 4.22 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 6.80 -6.89 (2H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 44）溶解於EtOAc中並用稀HCl洗滌兩次。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（32 mg，54%）；對於C 19H 27ClF 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：478.1486，實測值：478.1470； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.84 - 0.98 (6H, m), 1.32 - 1.75 (6H, m), 2.92 - 3.16 (2H, m), 3.24 - 3.35 (3H, m), 3.52 - 3.68 (2H, m), 3.71 - 3.89 (1H, m), 4.16 - 4.27 (1H, m), 6.80 - 6.89 (2H, m)。 實例 45 N-(4-(( S*)-2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 46 N-(4-(( R*)-2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 58）（494 mg，1.08 mmol）的非鏡像異構物藉由Lux C3 (OJ) 柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用20% MeCN:MeOH/DEA（85 : 15/20 mM）在CO 2（120巴）下且以140 mL/min的流速洗脫、並在240 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 45）（227 mg，46%）；對於C 19H 30FN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：457.2028，實測值：457.2002； 1H NMR (500 MHz, DMSO) 0.77 - 0.89 (6H, m), 1.24 - 1.46 (5H, m), 1.47 - 1.60 (1H, m), 2.74 - 2.88 (2H, m), 3.02 - 3.16 (3H, m), 3.23 - 3.54 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 3.80 - 3.86 (3H, m), 3.96 - 4.06 (1H, m), 4.57 - 4.78 (1H, m), 6.67 (1H, dd), 8.10 (1H, dd)，以及第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 46）（217 mg，44%）；對於C 19H 30FN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：457.2028，實測值：457.2030； 1H NMR (500 MHz, DMSO) 0.77 - 0.90 (6H, m), 1.23 - 1.46 (5H, m), 1.46 - 1.60 (1H, m), 2.75 - 2.87 (2H, m), 3.04 - 3.17 (3H, m), 3.25 - 3.41 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.83 (3H, d), 3.97 - 4.08 (1H, m), 4.63 - 4.71 (1H, m), 6.67 (1H, dd), 8.07 - 8.13 (1H, m)。 實例 47 N-(4-(( R*)-2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 48 N-(4-(( S*)-2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 60）（70 mg，0.15 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IC柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用30%-35% EtOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（120巴）下以100 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 47）（31 mg，44%）；對於C 20H 30F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：458.2032，實測值：458.2028； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.71 - 0.81 (3H, m), 0.85 - 0.95 (6H, m), 1.30 - 1.46 (2H, m), 1.56 - 1.79 (3H, m), 2.72 - 2.94 (2H, m), 3.09 - 3.18 (3H, m), 3.46 - 3.59 (2H, m), 3.60 - 3.73 (1H, m), 4.05 - 4.16 (1H, m), 6.90 - 7.00 (3H, m)，以及第二洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 48）（31 mg，44%）；對於C 20H 30F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：458.2032，實測值：458.2046； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.71 - 0.82 (3H, m), 0.83 - 0.95 (6H, m), 1.31 - 1.45 (2H, m), 1.55 - 1.80 (3H, m), 2.70 - 2.95 (2H, m), 3.07 - 3.19 (3H, m), 3.44 - 3.58 (2H, m), 3.63 - 3.73 (1H, m), 4.03 - 4.13 (1H, m), 6.90 - 7.01 (3H, m)。 實例 49 N-(4-(2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下，將0.5 M 9-BBN在THF中的溶液（3.40 mL，1.70 mmol）添加至5-(丁-1-烯-2-基)-4-氟-2-甲氧基吡啶（ 中間體 62）（162 mg，0.89 mmol）中。將反應混合物在室溫攪拌45 min，然後在氮氣氣氛下添加至( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（275 mg，0.85 mmol）、Pd(dppf)Cl 2·DCM（69.4 mg，0.08 mmol）和K 3PO 4（721 mg，3.40 mmol）中。將反應混合物在50°C加熱4 h。添加水和EtOAc並分離兩相。將有機萃取物用水洗滌。藉由添加1 M HCl將合併的水相酸化至pH5。將酸化的水相用三份EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中75%-100% EtOAc）純化。合併、蒸發含產物的級分，並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（DCM中的5% MeOH作為洗脫液）再次重新純化，以產生呈無色固體的標題化合物（21 mg，5%）；對於C 20H 32FN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：471.2184，實測值：471.2174； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.77 - 0.96 (9H, m), 1.3 - 1.51 (2H, m), 1.52 - 1.84 (3H, m), 2.92 - 3.11 (2H, m), 3.21 - 3.37 (4H, m), 3.49 - 3.78 (2H, m), 3.85 - 3.92 (3H, m), 4.08 - 4.25 (1H, m), 6.36 (1H, dd), 7.96 (1H, dd)。 實例 50 N-(4-(( S*)-2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 51 N-(4-(( R*)-2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 65）（90 mg，0.17 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak AS柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用16% EtOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（120巴）下以120 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 50）（19 mg，26%）；對於C 18H 30N 7O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：424.2126，實測值：424.2138，以及第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 51）（18 mg，25%）；對於C 18H 30N 7O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：424.2126，實測值：424.2106。 實例 52 N-(4-(( R*)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 53 N-(4-(( S*)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 67）（57 mg，0.12 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用25% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 52），將其溶解於EtOAc中並用水和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（24 mg，42%）；對於C 20H 33N 6O 5S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：469.2228，實測值：469.2222； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.86 - 0.97 (6H, m), 1.23 - 1.30 (3H, m), 1.33 - 1.52 (2H, m), 1.57 - 1.72 (1H, m), 2.80 - 2.99 (2H, m), 3.21 (3H, d), 3.46 - 3.60 (2H, m), 3.65 - 3.81 (1H, m), 3.84 - 3.92 (6H, m), 4.13 - 4.29 (1H, m), 6.23 (1H, dd), 7.40 (1H, dd)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 53）溶解於EtOAc中並用水和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（24 mg，42%）；對於C 20H 33N 6O 5S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：469.2228，實測值：469.2210； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.89 - 0.98 (6H, m), 1.22 - 1.30 (3H, m), 1.33 - 1.52 (2H, m), 1.57 - 1.73 (1H, m), 2.82 - 3.02 (2H, m), 3.23 (3H, d), 3.46 - 3.63 (2H, m), 3.65 - 3.81 (1H, m), 3.85 - 3.94 (6H, m), 4.18 - 4.28 (1H, m), 6.20 - 6.27 (1H, m), 7.36 - 7.43 (1H, m)。 實例 54 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將6 M HCl（0.5 mL，3.0 mmol）添加至4-(4-(1-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（ 中間體 69）（172 mg，0.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2 h、然後濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（8.5 mg，6%）；對於C 23H 38N 7O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：492.2752，實測值：469.2732； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.81 - 0.91 (6H, m), 1.13 - 1.20 (3H, m), 1.28 - 1.45 (2H, m), 1.51 - 1.62 (1H, m), 2.56 - 2.70 (2H, m), 2.87 - 2.92 (4H, m), 3.00 - 3.07 (8H, m), 3.20 - 3.60 (m, 與水部分重疊), 3.97 - 4.15 (1H, m), 6.80 - 6.87 (2H, m), 7.05 - 7.10 (2H, m)。 實例 55 N-(4-(2-(4-(氰基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的2-(4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)乙腈（ 中間體 70）（112 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。藉由添加3.8 M HCl使混合物呈酸性並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法G純化，以產生標題化合物（66 mg，50%）；對於C 21H 31N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：447.2172，實測值：447.2168； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.81 - 0.90 (6H, m), 1.20 - 1.25 (3H, m), 1.29 - 1.45 (2H, m), 1.50 - 1.60 (1H, m), 2.64 - 2.82 (2H, m), 3.27 - 3.40 (m, 與水部分重疊), 3.93 - 4.15 (3H, m), 4.63 - 4.78 (1H, m), 7.23 - 7.30 (4H, m)。 實例 56 N-(4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3-氟-4-甲基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 71）（110 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。藉由添加3.8 M HCl使混合物呈酸性並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法E（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（78 mg，61%）；對於C 20H 31FN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：440.2126，實測值：440.2136； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.81 - 0.89 (6H, m), 1.17 - 1.25 (3H, m), 1.28 - 1.45 (2H, m), 1.48 - 1.60 (1H, m), 2.17 (3H, d), 2.63 - 2.79 (2H, m), 3.25 - 3.40 (m, 與水部分重疊), 3.97 - 4.13 (1H, m), 4.64 - 4.76 (1H, m), 6.93 - 7.04 (2H, m), 7.13 - 7.21 (1H, m)。 實例 57 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 72）（117 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。藉由添加3.8 M HCl使混合物呈酸性並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法H純化，以產生標題化合物（66 mg，49%）；對於C 22H 34N 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：464.2326，實測值：464.2336； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.81 - 0.90 (6H, m), 1.19 - 1.25 (3H, m), 1.28 - 1.45 (2H, m), 1.50 - 1.60 (1H, m), 2.63 - 2.82 (2H, m), 3.26 - 3.42 (m, 與水部分重疊), 3.97 - 4.14 (1H, m), 4.19 (1H, sext), 4.56 - 4.61 (2H, m), 4.64 - 4.76 (1H, m), 4.88 - 4.93 (2H, m), 7.21 - 7.26 (2H, m), 7.29 - 7.35 (2H, m)。 實例 58 N-(4-(2-(3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3-氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 73）（106 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法G純化，以產生標題化合物（69 mg，56%）；對於C 19H 29FN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：426.1970，實測值：426.1962； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.81 - 0.89 (6H, m), 1.21 - 1.27 (3H, m), 1.28 - 1.45 (2H, m), 1.49 - 1.60 (1H, m), 2.65 - 2.84 (2H, m), 3.25 - 3.42 (m, 與水部分重疊), 3.97 - 4.14 (1H, m), 4.64 - 4.76 (1H, m), 6.97 - 7.05 (1H, m), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.28 - 7.36 (1H, m)。 實例 59 N-(4-(1-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)乙醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的 N-(4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)乙醯胺（ 中間體 74）（106 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法H純化，以產生標題化合物（45 mg，33%）；對於C 21H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：465.2278，實測值：465.2282； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.81 - 0.90 (6H, m), 1.17 - 1.23 (3H, m), 1.28 - 1.46 (2H, m), 1.50 - 1.60 (1H, m), 2.01 (3H, d), 2.59 - 2.78 (2H, m), 3.98 - 4.16 (1H, m), 4.63 - 4.79 (1H, m), 7.11 - 7.17 (2H, m), 7.44 - 7.50 (2H, m), 9.86 (1H, d)。 實例 60 N-(4-(2-(1 H-吲哚-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-(2-(1 H-吲哚-5-基)丙基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 75）（112 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法H純化，以產生標題化合物（45 mg，35%）；對於C 21H 31N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：447.2172，實測值：447.2166； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.80 - 0.93 (6H, m), 1.23 - 1.47 (5H, m), 1.49 - 1.62 (1H, m), 2.64 - 2.86 (2H, m), 3.27 - 3.45 (m, 與水部分重疊), 3.98 - 4.20 (1H, m), 4.63 - 4.79 (1H, m), 6.31 - 6.37 (1H, m), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.26 - 7.32 (2H, m), 7.36 - 7.40 (1H, m), 10.93 - 11.00 (1H, m)。 實例 61 N-(4-(2-(苯并[ d]㗁唑-6-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-(2-(苯并[ d]㗁唑-6-基)丙基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 76）（113 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法G純化，以產生標題化合物（3.2 mg，2.5%）；對於C 20H 29N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：449.1966，實測值：449.1970。 實例 62 N-(4-(2-(苯并[ d]㗁唑-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-(2-(苯并[ d]㗁唑-5-基)丙基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 77）（113 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（22 mg，17%）；對於C 20H 29N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：449.1966，實測值：449.1960； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.74 - 0.89 (6H, m), 1.26 - 1.60 (6H, m), 2.71 - 2.90 (2H, m), 2.95 - 3.13 (3H, m), 3.25 - 3.53 (m, 與水部分重疊), 3.96 - 4.13 (1H, m), 4.61 - 4.77 (1H, m), 7.28 - 7.35 (1H, m), 7.62 - 7.70 (2H, m), 8.67 - 8.71 (1H, m)。 實例 63 N-(4-(2-(4-((二甲基(側氧基)-λ 6-亞硫烷基)胺基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的((4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)亞胺基)二甲基-λ 6-磺酮（ 中間體 78）（128 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並且將水相蒸發並用DMSO處理。過濾DMSO漿液並將濾液與有機萃取物合併、經MgSO 4乾燥並用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法G純化，以產生標題化合物（26 mg，17%）；對於C 21H 35N 6O 4S 2，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：499.2156，實測值：499.2150； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.82 - 0.92 (6H, m), 1.15 - 1.23 (3H, m), 1.30 - 1.47 (2H, m), 1.52 - 1.62 (1H, m), 2.57 - 2.76 (2H, m), 2.95 - 3.12 (2H, m), 3.13 - 3.18 (6H, m), 3.19 - 3.29 (1H, m), 3.35 - 3.42 (m, 與水部分重疊), 3.99 - 4.19 (1H, m), 4.64 - 4.77 (1H, m), 6.81 - 6.88 (2H, m), 7.02 - 7.07 (2H, m)。 實例 64 N-(4-(2-(4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-(2-(4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 79）（121 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（47 mg，34%）；對於C 21H 31N 8O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：475.2234，實測值：475.2236； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.76 - 0.89 (6H, m), 1.25 - 1.45 (5H, m), 1.46 - 1.60 (1H, m), 2.69 - 2.90 (2H, m), 2.98 - 3.16 (3H, m), 3.40 - 3.48 (m, 與水部分重疊), 3.97 - 4.15 (1H, m), 4.62 - 4.79 (1H, m), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.79 - 7.85 (2H, m), 7.93 - 7.97 (1H, m), 8.75 - 8.79 (1H, m)。 實例 65 N-(4-(( S*)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 66 N-(4-(( R*)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 81）（24 mg，0.05 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IA柱（250 × 20 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用10% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以70 mL/min的流速洗脫、並在260 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 65），將其溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（9 mg，38%）；對於C 19H 28ClFN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：460.1580，實測值：469.1566； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.87 - 0.98 (6H, m), 1.26 - 1.54 (5H, m), 1.56 - 1.71 (1H, m), 2.84 - 2.95 (2H, m), 3.24 - 3.41 (4H, m), 3.54 - 3.62 (1H, m), 3.66 - 3.80 (1H, m), 4.16 - 4.27 (1H, m), 6.98 - 7.13 (2H, m), 7.24 - 7.29 (m, 與NMR溶劑部分重疊)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 66）溶解於EtOAc中並用稀HCl和鹽水洗滌。將有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發，以產生（9 mg，38%）；對於C 19H 28ClFN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：460.1580，實測值：469.1584； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.87 - 0.98 (6H, m), 1.25 - 1.53 (m, 與溶劑殘餘物部分重疊), 1.55 - 1.72 (1H, m), 2.84 - 2.95 (2H, m), 3.23 - 3.41 (4H, m), 3.54 - 3.63 (1H, m), 3.65 - 3.81 (1H, m), 4.17 - 4.29 (1H, m), 6.98 - 7.05 (1H, m), 7.05 - 7.13 (1H, m), 7.24 - 7.29 (m, 與NMR溶劑部分重疊)。 實例 67 N-(4-(2-(2-乙氧基吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在氮氣氣氛下將9-BBN二聚體（88 mg，0.37 mmol）添加至2-乙氧基-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 82）（119 mg，0.73 mmol）在THF（2.52 mL）中的溶液中。將混合物在35°C攪拌1 h，然後添加3 M K 3PO 4的脫氣溶液（水性，0.73 mL，2.19 mmol），隨後添加( R)- N-(4-((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 2）（160 mg，0.37 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（44.3 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在35°C攪拌68 h。添加EtOAc和水並分離兩相。將有機萃取物蒸發並重新溶解於少量的庚烷/EtOAc（3/1）中並通過短二氧化矽柱（用庚烷中的EtOAc梯度洗脫）過濾。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於EtOH（2 mL）和HCl（0.4 mL）中並將溶液在室溫攪拌30 min。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於DMSO中且添加SiliaMetS硫醇、攪拌一分鐘、過濾並藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（15 mg，9%）；對於C 20H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：453.2278，實測值：453.2270； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.77 - 0.90 (6H, m), 1.17 - 1.25 (3H, m), 1.25 - 1.44 (5H, m), 1.47 - 1.61 (1H, m), 2.63 - 2.83 (2H, m), 2.97 - 3.16 (3H, m), 3.24 - 3.42 (m, 與水部分重疊), 3.95 - 4.10 (1H, m), 4.21 - 4.29 (2H, m), 4.62 - 4.74 (1H, m), 6.61 - 6.66 (1H, m), 6.81 - 6.87 (1H, m), 7.99 - 8.06 (1H, m)。 實例 68 N-(4-(2-(4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.25 mL）添加至Pd 2dba 3（8.7 mg，0.01 mmol）和X-Phos（18.2 mg，0.04 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（0.75 mL）中的4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯甲腈（ 中間體 83）（89 mg，0.24 mmol）、甲烷磺醯胺（52 mg，0.55 mmol）和K 2CO 3（67 mg，0.49 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和稀HCl。分離兩相並將有機萃取物用鹽水洗滌。將合併的水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：20%-70%）純化，以產生標題化合物（66 mg，64%）；對於C 20H 29N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：433.2016，實測值：433.2042； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.87 - 0.98 (6H, m), 1.28 - 1.71 (m, 與水部分重疊), 2.83 - 2.97 (2H, m), 3.29 - 3.35 (3H, m), 3.41 - 3.51 (1H, m), 3.53 - 3.62 (1H, m), 3.64 - 3.80 (1H, m), 4.13 - 4.24 (1H, m), 7.31 - 7.38 (2H, m), 7.54 - 7.60 (2H, m)。 實例 69 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 84）（114 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法H純化，以產生標題化合物（69 mg，52%）；對於C 21H 34N 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：452.2326，實測值：452.2338； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.81 - 0.90 (6H, m), 1.19 - 1.45 (5H, m), 1.50 - 1.60 (1H, m), 2.63 - 2.79 (2H, m), 2.93 - 3.09 (2H, s), 3.20 - 3.45 (m, 與水部分重疊), 3.97 - 4.15 (1H, m), 4.33 - 4.37 (2H, m), 4.64 - 4.76 (1H, m), 7.20 - 7.33 (m, 與雜質部分重疊)。 實例 70 N-(4-(2-(3,4-二甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3,4-二甲基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 85）（109 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法G純化，以產生標題化合物（62 mg，49%）；對於C 21H 34N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：436.2376，實測值：436.2368； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.81 - 0.91 (6H, m), 1.17 - 1.22 (3H, m), 1.28 - 1.47 (2H, m), 1.50 - 1.60 (1H, m), 2.13 - 2.20 (6H, m), 2.60 - 2.78 (2H, m), 2.95 - 3.12 (2H, m), 3.21 - 3.41 (m, 與水部分重疊), 3.98 - 4.16 (1H, m), 4.64 - 4.76 (1H, m), 6.90 - 7.06 (3H, m)。 實例 71 N-(4-(2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 86）（120 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法H純化，以產生標題化合物（67 mg，47%）；對於C 21H 32F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：472.2188，實測值：472.2192； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.80 - 0.91 (6H, m), 1.21 - 1.46 (5H, m), 1.49 - 1.60 (1H, m), 1.89 - 2.00 (3H, m), 2.64 - 2.86 (2H, m), 2.95 - 3.17 (2H, m), 3.25 - 3.45 (m, 與水部分重疊), 3.98 - 4.14 (1H, m), 4.63 - 4.77 (1H, m), 7.32 - 7.39 (2H, m), 7.44 - 7.51 (2H, m)。 實例 72 N-(4-(2-(3-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(3-氯苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 87）（111 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法G純化，以產生標題化合物（67 mg，51%）；對於C 19H 29ClN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：442.1674，實測值：442.1682； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.80 - 0.90 (6H, m), 1.21 - 1.46 (5H, m), 1.49 - 1.62 (1H, m), 2.64 - 2.83 (2H, m), 2.90 - 3.15 (2H, m), 3.26 - 3.45 (m, 與水部分重疊), 3.95 - 4.14 (1H, m), 4.63 - 4.76 (1H, m), 7.18 - 7.36 (4H, m)。 實例 73 N-(4-(1-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)-N-甲基乙醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（10.6 mg，0.01 mmol）和X-Phos（22 mg，0.05 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min，然後添加THF（1 mL）中的 N-(4-(1-(4-氯-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)-N-甲基乙醯胺（ 中間體 88）（122 mg，0.29 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（55 mg，0.58 mmol）和K 2CO 3（82 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法H純化，以產生標題化合物（51 mg，36%）；對於C 22H 35N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：479.2434，實測值：479.2434； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.81 - 0.91 (6H, m), 1.22 - 1.27 (3H, m), 1.28 - 1.45 (2H, m), 1.51 - 1.60 (1H, m), 1.72 (3H, s), 2.63 - 2.82 (2H, m), 2.96 - 3.19 (5H, m), 3.25 - 3.45 (m, 與水部分重疊), 3.98 - 4.17 (1H, m), 4.62 - 4.77 (1H, m), 7.17 - 7.35 (4H, m)。 實例 74 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將THF（0.3 mL）添加至Pd 2dba 3（7.0 mg，7.7 µmol）和X-Phos（14.6 mg，0.03 mmol）中，並將混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌幾分鐘，然後添加THF（0.5 mL）中的(2 R)-2-((4-氯-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 89）（80 mg，0.19 mmol）、THF（0.5 mL）中的甲烷磺醯胺（36.5 mg，0.38 mmol）和K 2CO 3（53.0 mg，0.38 mmol）。將反應混合物在70°C攪拌過夜。添加EtOAc和水。將混合物用3.8 M HCl酸化並分離兩相。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理30 min、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法H純化，以產生標題化合物（8 mg，9%）；對於C 20H 29F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：476.1938，實測值：476.1894； 1H NMR (600 MHz, DMSO) 0.77 - 0.89 (6H, m), 1.23 - 1.45 (5H, m), 1.47 - 1.58 (1H, m), 2.68 - 2.87 (2H, m), 2.98 - 3.16 (2H, m), 3.25 - 3.47 (m, 與水部分重疊), 3.97 - 4.10 (1H, m), 4.64 - 4.76 (1H, m), 7.45 - 7.51 (2H, m), 7.61 - 7.68 (2H, m)。 實例 75 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 76 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 91）（2.8 g，6.38 mmol）的非鏡像異構物藉由Lux 5 µm Cellulose-4柱（5 µm，250 × 30）製備型手性HPLC分離、使用35% MeOH（0.1% 2 M NH 3-MeOH）在CO 2（100巴）下以70 mL/min的流速、並在220 nm處檢測，以產生呈白色固體的第一洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 75）（1.04 g，37%）；對於C 19H 31N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：439.2122，實測值：439.2116； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.83 - 1.0 (6H, m), 1.2 - 1.55 (5H, m), 1.55 - 1.78 (1H, m), 2.82 - 3.02 (2H, m), 3.2 - 3.4 (4H, m), 3.52 - 3.82 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.12 - 4.35 (1H, m), 6.69 (1H, d), 6.98 (1H, br s), 7.47 - 7.58 (1H, m), 7.95 - 8.03 (1H, m)，以及呈白色固體的第二洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 76）（0.856 g，31%）；對於C 19H 31N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：439.2122，實測值：439.2122； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) 0.85 - 1.02 (6H, m), 1.25 - 1.55 (5H, m), 1.55 - 1.78 (1H, m), 2.83 - 3.0 (2H, m), 3.25 - 3.48 (4H, m), 3.48 - 3.81 (2H, m), 3.93 (3H, d), 4.15 - 4.33 (1H, m), 6.74 (1H, d), 6.80 - 6.89 (1H, m), 7.48 - 7.65 (1H, m), 8.01 - 8.13 (1H, m)。 實例 77 N-(4-(( S*)-2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)- 1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 78 N-(4-(( R*)-2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)- 1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 93）（15 mg，0.03 mmol）的非鏡像異構物通過Chiralcel OJ柱（5 μm，250 x 30 mm ID）製備型手性HPLC分離、用20% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 77），將其溶解於DCM/0.25 M KHSO 4中並用DCM（×3）萃取、通過相分離器乾燥並蒸發，以產生（8 mg，53%）；對於C 19H 28F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：444.1876，實測值：444.1870； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.85 - 0.97 (6H, m), 1.30 - 1.50 (5H, m), 1.55 - 1.71 (1H, m), 2.95 - 3.18 (2H, m), 3.25 - 3.34 (3H, m), 3.52 - 3.60 (1H, m), 3.68 (0.7H, dd), 3.75 (0.3H, dd), 3.78 - 3.9 (1H, m), 4.12 - 4.22 (1H, m), 6.76 - 6.85 (2H, m), 7.04 - 7.16 (1H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 78）溶解於DCM/0.25 M KHSO 4中並用DCM（×3）萃取、通過相分離器乾燥並蒸發，以產生（6 mg，40%）；對於C 19H 28F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：444.1876，實測值：444.1880； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.88 - 0.96 (6H, m), 1.31 - 1.50 (5H, m), 1.55 - 1.71 (1H, m), 2.95 - 3.19 (2H, m), 3.25 - 3.35 (3H, m), 3.51 -3.60 (1H, m), 3.64 (0.7H, dd), 3.76 (0.3H, dd), 3.79 - 3.93 (1H, m), 4.15 - 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.84 (2H, m), 7.04 - 7.16 (1H, m)。 實例 79 N-(4-(( R*)-2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 80 N-(4-(( S*)-2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 94）（60 mg，0.14 mmol）的非鏡像異構物通過Chiralpak IC柱（5 μm，250 x 20 mm ID）製備型手性HPLC分離、使用庚烷/（DCM/MeOH，9/1）/TEA（60/40/0.1）作為流動相、以25 mL/min的流速、並在270 nm處檢測，以產生第一洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 79），將其溶解於DCM/0.25 M KHSO 4中並用DCM（×3）萃取、通過相分離器乾燥並蒸發，以產生（22 mg，35%）；對於C 19H 29FN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：426.1970，實測值：426.1984； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.90 - 0.97 (6H, m), 1.25 - 1.53 (5H, m), 1.57 - 1.72 (1H, m), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.20 - 3.25 (3H, m) ,3.27 - 3.39 (1H, m), 3.54 - 3.62 (1H, m), 3.69 (0.6H, dd)。3.79 (0.4H, dd), 4.17 - 4.27 (1H, m), 6.90 - 6.99 (3H, m), 7.14 - 7.21 (2H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 80）溶解於DCM/0.25 M KHSO 4中並用DCM（×3）萃取、通過相分離器乾燥並蒸發，以產生（21 mg，33%）；對於C 19H 29FN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：426.1970，實測值：426.1972； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.89-0.97 (6H, m), 1.24 - 1.38 (4H, m), 1.39 - 1.51 (1H, m), 1.54 - 1.74 (1H, m), 2.83 - 2.94 (2H, m), 3.22 - 3.28 (3H, m), 3.29 - 3.42 (1H, m), 3.55 - 3.62 (1H, m), 3.70 (0.7H, dd), 3.77 (0.3H, dd), 4.16 - 4.23 (1H, m), 6.89 - 6.99 (2H, m), 7.14 - 7.22 (2H, m)。 實例 81 N-(4-(( R*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 82 N-(4-(( S*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 96）（23 mg，0.05 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak IC（5 µm，250 × 20 mm）製備型手性HPLC分離、使用30% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下作為流動相、以70 mL/min的流速、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 81），將其溶解於DCM/0.25 M KHSO 4中。將有機相通過相分離器乾燥並蒸發，以產生（7 mg，30%）；對於C 20H 31FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：456.2076，實測值：456.2080； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.88 - 0.97 (6H, m), 1.26 - 1.51 (5H, m), 1.55 - 1.73 (1H, m), 2.84 - 3.03 (2H, m), 3.22 - 3.29 (3H, m), 3.53 - 3.80 (6H, m), 4.16 - 4.29 (1H, m), 6.50 - 6.58 (1H, m), 6.58 - 6.66 (1H, m), 7.10 - 7.17 (1H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 82）溶解於DCM/0.25 M KHSO 4中。蒸發有機相，以產生（6 mg，26%）；對於C 20H 31FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：456.2076，實測值：456.2080； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 0.86-0.97 (6H, m), 1.25 - 1.52 (5H, m), 1.57 - 1.72 (1H, m), 2.86 - 3.01 (2H, m), 3.22 - 3.28 (3H, m), 3.52 - 3.80 (6H, m), 4.16 - 4.26 (1H, m), 6.50 - 6.57 (1H, m), 6.59 - 6.64 (1H, m), 7.10 - 7.18 (1H, m)。 實例 83 N-(4-(( S*)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 84 N-(4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 98）（128 mg，0.278 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ（5 µm，250 × 30 mm）製備型手性HPLC分離、使用25% EtOH/NH 3在CO 2（120巴）下作為流動相、以80 mL/min的流速、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 83），將其溶解於EtOAc（35 mL）中。將有機層用水（2 × 5 mL）和鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮，以產生（29 mg，23%）；對於C 19H 28ClFN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：460.1580，實測值：460.1590； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.84-0.98 (6H, m), 1.28 - 1.52 (5H, m, 與EtOAc部分重疊), 1.53 - 1.72 (1H, m), 2.86 - 3.05 (2H, m), 3.21 - 3.29 (3H, m), 3.52 - 3.81 (3H, m), 4.11 - 4.26 (m, 與EtOAc部分重疊), 6.95 - 7.09 (3H, m), 7.16 - 7.25 (1H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 84）溶解於EtOAc（35 mL）中並用水（2 × 5 mL）洗滌。將合併的水層用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經MgSO 4乾燥、過濾並濃縮，以產生以產生（37 mg，29%）；對於C 19H 28ClFN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：460.1580，實測值：460.1556； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.86 - 0.96 (6H, m), 1.27 - 1.51 (5H, m, 與EtOAc部分重疊), 1.52 - 1.73 (1H, m), 2.91 - 3.05 (2H, m), 3.20 - 3.28 (3H, m), 3.52 - 3.79 (3H, m), 4.16 - 4.28 (1H, m), 6.95 - 7.12 (3H, m), 7.16 - 7.24 (1H, m)。 實例 85 N-(4-(( R*)-2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 86 N-(4-(( S*)-2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 100）（1.70 g，3.72 mmol）的非鏡像異構物藉由CHIRAL ART Cellulose-SC柱（5 µm，250 × 20 mm）製備型手性HPLC分離、使用己烷（0.1% FA）中的40% EtOH、以20 mL/min的流速、並在220/254 nm處檢測，以產生呈白色固體的第一洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 85）（0.64 g，38%）；對於C 19H 30FN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：457.2028，實測值：457.2012； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.89 - 0.99 (6H, m), 1.25 - 1.54 (5H, m), 1.54 - 1.73 (1H, m), 2.95 - 3.06 (2H, m), 3.26 - 3.33 (3H, m), 3.52 - 3.81 (3H, m), 3.83 - 3.92 (3H, m), 4.16 - 4.33 (1H, m), 6.53 - 6.62 (1H, m), 7.56 - 7.68 (1H, m)，以及呈白色固體的第二洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 86）（0.67 g，39%）；對於C 19H 30FN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：457.2028，實測值：457.2016； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) 0.82 - 1.0 (6H, m), 1.22 - 1.75 (6H, m), 2.88 - 3.05 (2H, m), 3.22 - 3.35 (3H, m), 3.50 - 3.84 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.12 - 4.3 (1H, m), 6.57 (1H, d), 7.54 - 7.72 (1H, m)。 實例 87 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 88 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 102）（68 mg，0.15 mmol）的非鏡像異構物藉由Lux C3 (OJ) 柱（5 μm，250 x 20 mm ID）製備型手性HPLC分離、使用8% MeOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（130巴）下作為流動相、以70 mL/min的流速、並在230 nm處檢測，以產生第一洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 87）（26 mg，38%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1780； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.84 - 0.98 (6H, m), 1.28 - 1.52 (5H, m), 1.53 - 1.73 (1H, m), 2.86-3.07 (2H, m), 3.22 - 3.32 (3H, m), 3.52 - 3.81 (3H, m), 4.14 - 4.27 (1H, m), 6.83 - 7.05 (3H, m)，以及第二洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 88）（28 mg，41%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1786； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.86 - 0.97 (6H, m), 1.28 - 1.52 (5H, m), 1.52 - 1.72 (1H, m), 2.92 - 3.08 (2H, m), 3.21 - 3.33 (3H, m), 3.53 - 3.81 (3H, m), 4.15 - 4.31 (1H, m), 6.83 - 6.93 (1H, m), 6.93 - 7.03 (1H, m), 7.06 - 7.12 (1H, m)。 實例 89 N-(4-(2-(2-氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將9-BBN二聚體（174 mg，0.720 mmol）添加至THF（1.85 mL）中的1-(丁-1-烯-2-基)-2-氟苯（ 中間體 103）（104 mg，0.690 mmol）中，並將反應混合物在室溫攪拌35 min，然後添加3 M K 3PO 4（水性，463 µL，1.39 mmol）、( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（150 mg，0.460 mmol）和PdCl 2(dppf)∙DCM（17 mg，0.02 mmol）。將所得混合物脫氣並在35°C攪拌過夜。添加DCM和1 M KHSO 4。濃縮有機層並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（19 mg，9%）；對於C 20H 31FN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：440.2126，實測值：440.2104； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) 0.69 - 0.76 (3H, m), 0.80 - 0.89 (6H, m), 1.27 - 1.72 (5H, m), 2.68 - 2.93 (2H, m), 2.96 - 2.16 (3H, m), 3.38 - 3.52 (m, 與水部分重疊), 3.92 - 4.13 (1H, m), 4.59 - 4.75 (1H, m), 7.05 - 7.35 (4H, m)。 實例 90 N-(4-(( S*)-2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 91 N-(4-(( R*)-2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 105）（2.19 g，4.92 mmol）的非鏡像異構物藉由CHIRAL ART Cellulose-SB柱（5 µm，250 × 30 mm）製備型手性HPLC分離、使用25% IPA（MeOH中的0.5% 2 M NH 3）在CO 2（100巴）下作為洗脫液、以60 mL/min的流速、並在220 nm處檢測，以產生呈白色固體的第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 90）（0.92 g，44%）；對於C 18H 28FN 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：427.1922，實測值：427.1956；NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.83 - 1.01 (6H, m), 1.29 - 1.54 (5H, m), 1.54 - 1.75 (1H, m), 2.90 - 3.08 (2H, m), 3.22 - 3.35 (3H, m), 3.38 - 3.51 (1H, m), 3.53 - 3.62 (1H, m) 3.65 - 3.85 (1H, m), 4.15 - 4.3 (1H, m), 6.83 (1H, d), 7.03 - 7.12 (1H, m), 8.05 - 8.15 (1H, m)，以及呈白色固體的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 91）（0.81 g，39%）；對於C 18H 28FN 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：427.1922，實測值：427.1928； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.83 - 1.01 (6H, m), 1.28 - 1.54 (5H, m), 1.54 - 1.75 (1H, m), 2.90 - 3.10 (2H, m), 3.22 - 3.35 (3H, m), 3.38 - 3.51 (1H, m), 3.52 - 3.62 (1H, m) 3.62 - 3.85 (1H, m), 4.15 - 4.3 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.0 - 7.13 (1H, m), 8.05 - 8.15 (1H, m)。 實例 92-142
以下實例92至142係按照通用合成方案1和通用製備方法A中所述由 中間體 4和適當的硼酸或硼酸酯（ 中間體 B）製備的，如下所述。如果沒有另外說明，中間體B係可商購的。 通用合成方案 1 通用製備方法 A
將裝有( R, E)- N-(4-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 4）（16.5 mg，50 µmol）和適當的硼酸/硼酸酯（ 中間體 B）（5 eq）的小瓶（2 mL）置於氮氣氣氛的手套箱中。在手套箱中製備[Rh(COD)Cl] 2（1.2 mg，2.5 µmol）在1,4-二㗁𠮿（240 µL）中的溶液，並將其添加至反應小瓶中，蓋上蓋子並從手套箱中取出。藉由注射器添加KOH（15.4 mg，275 µmol）在脫氣水（24 µL）中的溶液，並將所得反應混合物在95°C加熱16 h。冷卻後，濃縮混合物並將DMSO（0.8 mL）添加至殘餘物中。將溶液用SiliaMetS硫醇（5 mg）處理，同時在室溫攪拌16 h，然後過濾並藉由製備型HPLC純化，以給出作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物。 實例 92 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲氧基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷作為 中間體 B（59 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法I（梯度5%-95%）純化，以給出標題化合物（3.0 mg，14%）。對於C 20H 32N 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：438.2170，實測值：438.2172； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.74 - 8.16 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 6.73 - 6.85 (m, 3H), 4.52 - 4.82 (m, 1H), 3.99 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.75 (m, 3H), 3.34 - 3.41 (m, 與溶劑部分重疊), 3.04 (m, 與溶劑部分重疊), 2.62 - 2.77 (m, 與溶劑部分重疊), 1.52 - 1.61 (m, 1H), 1.29 - 1.46 (m, 2H), 1.19 - 1.26 (m, 3H), 0.82 - 0.92 (m, 6H)。 實例 93 N-(4-(2-(1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為 中間體 B（61 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法J（梯度：15%-20%）純化，以給出標題化合物（2.6 mg，11%）。對於C 20H 3N 7O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：448.2126，實測值：448.2110； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 - 8.23 (m, 1H), 7.9 - 7.96 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.03 - 7.1 (m, 1H), 6.43 - 6.49 (m, 1H), 5.45 - 5.53 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.96 - 4.18 (m, 2H), 3.36 - 3.41 (m, 與溶劑部分重疊), 3.00 - 3.12 (m, 與溶劑部分重疊), 2.56 - 2.59 (m, 與溶劑部分重疊), 1.47 - 1.6 (m, 4H), 1.23 - 1.44 (m, 2H), 0.76 - 0.9 (m, 6H)。 實例 94 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸作為 中間體 B（34 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法K（梯度：15%-20%）純化，以給出標題化合物（10 mg，46%）。對於C 19H 31N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：423.2172，實測值：423.2150； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 - 8.35 (m, 1H), 7.32 - 7.61 (m, 1H), 7.1 - 7.15 (m, 1H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 4.39 - 4.85 (m, 1H), 3.97 - 4.1 (m, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 與溶劑部分重疊), 2.99 - 3.04 (m, 與溶劑部分重疊), 2.6 - 2.78 (m, 與溶劑部分重疊), 2.41 - 2.43 (m, 與溶劑部分重疊), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 1.3 - 1.44 (m, 2H), 1.19 - 1.24 (m, 3H), 0.82 - 0.9 (m, 6H)。 實例 95 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(𠰌啉代甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)𠰌啉作為 中間體 B（76 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法I（梯度5%-95%）純化，以給出標題化合物（0.7 mg，3%）。對於C 24H 39N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：507.2748，實測值：507.2758； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.14 - 7.25 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 3.96 - 4.16 (m, 1H), 3.33 - 3.59 (m, 與溶劑部分重疊), 2.97 - 3.05 (m, 與溶劑部分重疊), 2.56 - 2.63 (m, 與溶劑部分重疊), 2.49 - 2.52 (m, 與溶劑部分重疊), 2.3 - 2.34 (m, 與溶劑部分重疊), 1.54 - 1.62 (m, 1H), 1.29 - 1.43 (m, 2H), 1.19 - 1.24 (m, 3H), 0.82 - 0.9 (m, 6H)。 實例 96 N-(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(3,4-二甲氧基苯基)硼酸作為 中間體 B（45 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法L（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（12 mg，49%）。對於C 21H 34N 5O 5S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：468.2276，實測值：468.2272； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.97 - 8.19 (m, 1H), 6.71 - 6.89 (m, 3H), 4.01 - 4.16 (m, 2H), 3.7 - 3.75 (m, 與溶劑部分重疊), 3.26 - 3.48 (m, 與溶劑部分重疊), 3.05 - 3.09 (m, 與溶劑部分重疊), 2.66 - 2.78 (m, 2H), 1.51 - 1.61 (m, 1H), 1.3 - 1.46 (m, 2H), 1.2 - 1.27 (m, 3H), 0.82 - 0.91 (m, 6H)。 實例 97 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(8-甲氧基喹啉-5-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(8-甲氧基喹啉-5-基)硼酸作為 中間體 B（51 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法K（梯度：15%-20%）純化，以給出標題化合物（4.8 mg，20%）。對於C 23H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：489.2278，實測值：489.2276； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 - 8.88 (m, 1H), 8.54 - 8.64 (m, 1H), 7.81 - 8.14 (m, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.5 (m, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 1H), 4.61 - 4.78 (m, 1H), 3.98 - 4.16 (m, 2H), 3.92 - 3.97 (m, 3H), 3.35 - 3.38 (m, 與溶劑部分重疊), 3.05 - 3.2 (m, 與溶劑部分重疊), 2.71 - 3 (m, 與溶劑部分重疊), 1.49 - 1.58 (m, 1H), 1.21 - 1.46 (m, 6H), 0.59 - 0.9 (m, 6H)。 實例 98 N-(4-(2-(3-氯-4-乙氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(3-氯-4-乙氧基苯基)硼酸作為 中間體 B（50 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法L（梯度：12%-17%）純化，以給出標題化合物（10.1 mg，39%）。對於C 21H 33ClN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：486.1936，實測值：486.1940； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.06 (s, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 7.14 (ddd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 3.99 - 4.14 (m, 3H), 3.24 - 3.44 (m, 與溶劑部分重疊), 3.08 (m, 與溶劑部分重疊), 2.64 - 2.77 (m, 與溶劑部分重疊), 1.5 - 1.62 (m, 1H), 1.28 - 1.46 (m, 5H), 1.22 (dd, 3H), 0.78 - 0.93 (m, 6H)。 實例 99 N-(4-(2-(2-氟-3-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸作為 中間體 B（42 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法E（梯度5%-95%）純化，以給出標題化合物（1.7 mg，7%）。對於C 20H 31FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：456.2076，實測值：456.2080； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.19 (s, 1H), 6.96 - 7.11 (m, 2H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.99 - 4.13 (m, 1H), 3.79 - 3.82 (m, 3H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 與溶劑部分重疊), 3.03 - 3.21 (m, 與溶劑部分重疊), 2.61 - 2.85 (m, 與溶劑部分重疊), 1.49 - 1.61 (m, 1H), 1.28 - 1.46 (m, 2H), 1.18 - 1.26 (m, 3H), 0.77 - 0.91 (m, 6H)。 實例 100 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[d]㗁唑-2(3 H)-酮作為 中間體 B（69 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法I（梯度2%-94%）純化，以給出標題化合物（3.4 mg，14%）。對於C 21H 31N 6O 5S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：479.2070，實測值：479.2074； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) 7.97 - 8.19 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 3.97 - 4.1 (m, 與溶劑部分重疊), 3.8 - 3.38 (m, 與溶劑部分重疊), 3.36 - 3.4 (m, 與溶劑部分重疊), 3.3 - 3.32 (m, 與溶劑部分重疊), 3.06 - 3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 1.47 - 1.62 (m, 1H), 1.3 - 1.46 (m, 2H), 1.23 - 1.28 (m, 2H), 0.77 - 0.9 (m, 6H)。 實例 101 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-((3-側氧基異㗁唑啶-2-基)甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)異㗁唑啶-3-酮（ 中間體 107）作為中間體B（76 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度：12%-17%）純化，以給出標題化合物（1.8 mg，7%）。對於C 23H 35N 6O 5S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：507.2384，實測值：507.2398； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.77 - 8.18 (m, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 3H), 4.56 - 4.79 (m, 3H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 3.99 - 4.17 (m, 2H), 3.34 - 3.38 (m, 與溶劑部分重疊), 3.04 - 3.11 (m, 與溶劑部分重疊), 2.69 - 2.8 (m, 與溶劑部分重疊), 1.52 - 1.62 (m, 1H), 1.3 - 1.47 (m, 2H), 1.19 - 1.26 (m, 3H), 0.82 - 0.91 (m, 6H)。 實例 102 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(四氫-2 H-哌喃-4-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氫-2 H-哌喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷作為 中間體 B（72 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法E（梯度5%-95%）純化，以給出標題化合物（6.6 mg，27%）。對於C 24H 38N 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：492.2638，實測值：492.2632； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 - 8.34 (m, 1H), 7.15 - 7.2 (m, 4H), 4.62 - 4.77 (m, 1H), 3.98 - 4.16 (m, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 2H), 3.27 - 3.47 (m, 與溶劑部分重疊), 3.04 - 3.11 (m, 與溶劑部分重疊), 2.62 - 2.81 (m, 與溶劑部分重疊), 1.53 - 1.7 (m, 5H), 1.3 - 1.47 (m, 2H), 1.19 - 1.24 (m, 3H), 0.81 - 0.91 (m, 6H)。 實例 103 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(喹啉-8-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用喹啉-8-基硼酸作為 中間體 B（43 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（0.3 mg，1%）。對於C 22H 31N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：459.2172，實測值：459.2154； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 - 8.93 (m, 1H), 8.3 - 8.37 (m, 1H), 7.88 - 8.18 (m, 1H), 7.79 - 7.86 (m, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.49 - 7.61 (m, 2H), 4.63 - 4.78 (m, 1H), 3.85 - 4.08 (m, 與溶劑部分重疊), 2.98 - 3.11 (m, 與溶劑部分重疊), 2.77 - 2.91 (m, 與溶劑部分重疊), 1.16 - 1.46 (m, 7H), 0.73 - 0.89 (m, 6H)。 實例 104 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-醇（ 中間體 110）作為中間體B（69 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法L（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（2.6 mg，10%）。對於C 23H 36N 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：478.2482，實測值：478.2482； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.9 - 9.18 (m, 1H), 7.86 - 8.17 (m, 1H), 6.33 - 6.49 (m, 2H), 4.49 - 4.94 (m, 與溶劑部分重疊), 3.94 - 4.18 (m, 與溶劑部分重疊), 3.36 - 3.4 (m, 與溶劑部分重疊), 3.06 - 3.17 (m, 與溶劑部分重疊), 2.58 - 2.7 (m, 與溶劑部分重疊), 2.45 - 2.5 (m, 與溶劑部分重疊), 1.51 - 1.76 (m, 5H), 1.29 - 1.47 (m, 2H), 1.11 - 1.2 (m, 3H), 0.8 - 0.92 (m, 6H)。 實例 105 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用4,4,5,5-四甲基-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷作為 中間體 B（65 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法I（梯度2%-94%）純化，以給出標題化合物（4.3 mg，19%）。對於C 22H 34N 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：464.2326，實測值：464.2312； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8 - 8.4 (m, 1H), 7.2 - 7.33 (m, 3H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 4.9 - 4.95 (m, 2H), 4.64 - 4.75 (m, 1H), 4.57 - 4.62 (m, 2H), 4.19 - 4.25 (m, 1H), 3.98 - 4.15 (m, 1H), 3.36 - 3.37 (m, 與溶劑部分重疊), 3.01 - 3.15 (m, 與溶劑部分重疊), 2.67 - 2.82 (m, 與溶劑部分重疊), 1.76 (s, 1H), 1.51 - 1.62 (m, 1H), 1.29 - 1.47 (m, 2H), 1.22 - 1.28 (m, 3H), 0.82 - 0.91 (m, 6H)。 實例 106 N-(4-(2-(2,3-二甲基-2 H-吲唑-6-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用2,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2 H-吲唑作為 中間體 B（68 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法I（梯度5%-95%）純化，以給出標題化合物（7.3 mg，29%）。對於C 22H 34N 7O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：476.2438，實測值：476.2438； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.97 - 8.26 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 6.85 - 6.9 (m, 1H), 4.58 - 4.83 (m, 1H), 3.96 - 4.17 (m, 與溶劑部分重疊), 3.02 - 3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 2.67 - 2.88 (m, 2H), 2.5 - 2.52 (m, 與溶劑部分重疊), 1.49 - 1.61 (m, 1H), 1.22 - 1.46 (m, 5H), 0.79 - 0.92 (m, 6H)。 實例 107 N-(4-(2-(5-氯-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(5-氯-2-羥基苯基)硼酸作為 中間體 B（43 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法I（梯度5%-95%）純化，以給出標題化合物（2.5 mg，10%）。對於C 19H 29ClN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：458.1624，實測值：458.1628； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.77 - 8.12 (m, 1H), 7.11 - 7.15 (m, 1H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 6.76 - 6.82 (m, 1H), 4.56 - 4.75 (m, 1H), 3.99 - 4.14 (m, 1H), 3.58 - 3.7 (m, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 與溶劑部分重疊), 3.04 - 3.11 (m, 與溶劑部分重疊), 2.66 (m, 與溶劑部分重疊 ), 1.5 - 1.63 (m, 1H), 1.28 - 1.48 (m, 2H), 1.14 - 1.22 (m, 3H), 0.81 - 0.91 (m, 6H)。 實例 108 N-(4-(2-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基硼酸作為 中間體 B（41 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法L（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（8.2 mg，35%）。對於C 20H 30N 5O 5S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：452.1962，實測值：452.1956； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 - 8.36 (m, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 2H), 6.63 - 6.71 (m, 1H), 5.92 - 6 (m, 2H), 4.62 - 4.77 (m, 1H), 3.97 - 4.17 (m, 1H), 3.22 - 3.41 (m, 與溶劑部分重疊), 3.03 - 3.13 (m, 與溶劑部分重疊), 2.63 - 2.74 (m, 與溶劑部分重疊), 2.5 - 2.52 (m, 與溶劑部分重疊), 1.51 - 1.63 (m, 1H), 1.29 - 1.46 (m, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 3H), 0.81 - 0.91 (m, 6H)。 實例 109 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-基)硼酸（ Eur.J. Med. Chem.[歐洲藥物化學雜誌] 2021, 225, 113764）作為 中間體 B（46 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法L（梯度20%-25%）純化，以給出標題化合物（0.5 mg，2%）。對於C 22H 32N 7O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：490.2230，實測值：490.2230； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.1 - 8.2 (m, 1H), 7.99 - 8.06 (m, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 1H), 4.59 - 4.74 (m, 1H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.89 - 4.05 (m, 1H), 3.47 - 3.5 (m, 與溶劑部分重疊), 3.05 - 3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 2.87 - 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.84 (m, 1H), 1.2 - 1.6 (m, 6H), 0.75 - 0.89 (m, 6H)。 實例 110 N-(4-(2-(3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基)硼酸作為 中間體 B（47 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法L（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（6.8 mg，27%）。對於C 20H 30F 2N 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：474.1980，實測值：474.1978； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.89 - 8.14 (m, 1H), 6.92 - 7.02 (m, 2H), 4.99 - 5.36 (m, 與溶劑部分重疊), 4.42 - 4.49 (m, 與溶劑部分重疊), 3.96 - 4.13 (m, 與溶劑部分重疊), 3.29 - 3.37 (m, 與溶劑部分重疊), 3.07 - 3.11 (m, 與溶劑部分重疊), 2.69 - 2.81 (m, 2H), 1.5 - 1.62 (m, 1H), 1.29 - 1.47 (m, 2H), 1.24 (dt, 3H), 0.79 - 0.91 (m, 6H)。 實例 111 N-(4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸作為 中間體 B（39 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法L（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（11.7 mg，52%）。對於C 20H 31FN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：440.2126，實測值：440.2114； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 - 8.17 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 6.98 - 7.1 (m, 2H), 4 - 4.14 (m, 1H), 3.26 - 3.4 (m, 與溶劑部分重疊), 3.06 - 3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 2.65 - 2.76 (m, 與溶劑部分重疊), 2.19 - 2.22 (m, 3H), 1.49 - 1.61 (m, 1H), 1.29 - 1.47 (m, 3H), 1.21 (dd, 3H), 0.81 - 0.91 (m, 6H)。 實例 112 N-(4-(2-(4-胺基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺作為 中間體 B（38 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法J（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（11.7 mg，52%）。對於C 19H 31N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：423.2172，實測值：423.2184； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 - 8.2 (m, 1H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 6.45 - 6.52 (m, 2H), 4.48 - 4.9 (m, 與溶劑部分重疊), 3.96 - 4.24 (m, 與溶劑部分重疊), 3.32 - 3.44 (m, 與溶劑部分重疊), 3.04 - 3.16 (m, 與溶劑部分重疊), 2.56 - 2.69 (m, 與溶劑部分重疊), 1.53 - 1.62 (m, 1H), 1.3 - 1.46 (m, 2H), 1.12 - 1.18 (m, 3H), 0.82 - 0.94 (m, 6H)。 實例 113 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-甲氧基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(4-甲氧基苯基)硼酸作為 中間體 B（38 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法L（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（8.3 mg，36%）。對於C 20H 32N 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：438.2170，實測值：438.2162； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 - 8.4 (m, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 2H), 6.81 - 6.89 (m, 2H), 4.64 - 4.78 (m, 1H), 3.99 - 4.15 (m, 1H), 3.69 - 3.73 (m, 3H), 3.24 - 3.35 (m, 與溶劑部分重疊), 3.02 - 3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 2.63 - 2.77 (m, 與溶劑部分重疊), 1.5 - 1.61 (m, 1H), 1.3 - 1.46 (m, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 3H), 0.81 - 0.92 (m, 6H)。 實例 114 N-(4-(2-(3-胺基-4-甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(3-胺基-4-甲基苯基)硼酸作為 中間體 B（38 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（2.2 mg，10%）。對於C 20H 33N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：437.2330，實測值：437.2340； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 - 8.33 (m, 1H), 7.1 - 7.37 (m, 2H), 6.78 - 6.86 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.36 (dt, 1H), 4.58 - 5.1 (m, 與溶劑部分重疊), 3.97 - 4.2 (m, 與溶劑部分重疊), 3.3 - 3.38 (m, 與溶劑部分重疊), 3.05 - 3.16 (m, 與溶劑部分重疊), 2.58 - 2.74 (m, 與溶劑部分重疊), 2.07 (s, 1H), 2.00 (d, 3H), 1.52 - 1.63 (m, 1H), 1.28 - 1.47 (m, 2H), 1.15 (dd, 3H), 0.82 - 0.91 (m, 6H)。 實例 115 N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(2-𠰌啉代乙氧基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)𠰌啉作為 中間體 B（83 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度20%-25%）純化，以給出標題化合物（3.5 mg，13%）。對於C 25H 41N 6O 5S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：537.2854，實測值：537.2864； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.89 - 8.16 (m, 1H), 7.1 - 7.18 (m, 2H), 6.81 - 6.89 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.99 - 4.15 (m, 3H), 3.55 - 3.59 (m, 與溶劑部分重疊), 3.25 - 3.34 (m, 與溶劑部分重疊), 3.04 - 3.08 (m, 與溶劑部分重疊), 2.62 - 2.74 (m, 與溶劑部分重疊), 2.43 - 2.48 (m, 與溶劑部分重疊), 1.51 - 1.62 (m, 1H), 1.29 - 1.46 (m, 2H), 1.16 - 1.23 (m, 3H), 0.82 - 0.91 (m, 6H)。 實例 1162-氟-4-(1-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)- N,N-二甲基苯甲醯胺
根據通用製備方法A，使用2-氟- N, N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺作為 中間體 B（53 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（1.2 mg，5%）。對於C 22H 34FN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：497.2340，實測值：497.2352； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.94 -8.41 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 2H), 4.63 - 4.76 (m, 1H), 3.99 - 4.15 (m, 1H), 3.28 - 3.35 (m, 與溶劑部分重疊), 3.01 - 3.15 (m, 與溶劑部分重疊), 2.97 - 3.01 (m, 3H), 2.69 - 2.84 (m, 與溶劑部分重疊), 1.51 - 1.6 (m, 1H), 1.24 - 1.47 (m, 5H), 0.8 - 0.92 (m, 6H)。 實例 117 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(1-甲基-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶作為 中間體 B（65 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法G（梯度20%-25%）純化，以給出標題化合物（2.1 mg，9%）。對於C 21H 32N 7O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.2282，實測值：462.2284； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.89 - 8.19 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 1H), 6.36 - 6.43 (m, 1H), 4.58 - 4.84 (m, 1H), 3.96 - 4.2 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 - 3.5 (m, 與溶劑部分重疊), 3.03 - 3.09 (m, 與溶劑部分重疊), 2.75 - 2.88 (m, 2H), 1.46 - 1.62 (m, 1H), 1.27 - 1.45 (m, 5H), 0.74 - 0.9 (m, 6H)。 實例 118 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(3-側氧基𠰌啉代)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)𠰌啉-3-酮作為 中間體 B（76 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法G（梯度20%-25%）純化，以給出標題化合物（1.5 mg，6%）。對於C23 H35 N6 O5 S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：507.2384，實測值：507.2386； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 - 8.23 (m, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 4H), 4.58 - 4.83 (m, 1H), 4.17 - 4.2 (m, 2H), 4.07 - 4.16 (m, 1H), 4 - 4.06 (m, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 2H), 3.68 - 3.74 (m, 2H), 3.04 - 3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 2.71 - 2.82 (m, 與溶劑部分重疊), 1.53 - 1.62 (m, 1H), 1.3 - 1.46 (m, 2H), 1.21 - 1.27 (m, 3H), 0.81 - 0.93 (m, 6H)。 實例 119 N-(4-(2-(4-乙氧基-3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(4-乙氧基-3-氟苯基)硼酸作為 中間體 B（46 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（2.5 mg，10%）。對於C 21H 33FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：470.2232，實測值：470.2228； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 - 8.28 (m, 1H), 7 - 7.13 (m, 2H), 6.93 - 6.99 (m, 1H), 4.63 - 4.8 (m, 1H), 3.99 - 4.18 (m, 4H), 3.24 - 3.34 (m, 與溶劑部分重疊), 3.03 - 3.12 (m, 與溶劑部分重疊), 2.61 - 2.76 (m, 與溶劑部分重疊), 1.49 - 1.61 (m, 1H), 1.29 - 1.46 (m, 5H), 1.18 - 1.25 (m, 3H), 0.8 - 0.9 (m, 6H)。 實例 1202-氟-4-(1-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)- N-甲基苯甲醯胺
根據通用製備方法A，使用(3-氟-4-(甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸作為 中間體 B（49 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法G（梯度22%-27%）純化，以給出標題化合物（2.0 mg，8%）。對於C 21H 32FN 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：483.2184，實測值：483.2200； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.1 - 8.19 (m, 1H), 7.74 - 8.03 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 4.56 - 4.86 (m, 與溶劑部分重疊), 3.97 - 4.23 (m, 與溶劑部分重疊), 3.04 - 3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 2.67 - 2.81 (m, 與溶劑部分重疊), 1.52 - 1.62 (m, 1H), 1.3 - 1.45 (m, 2H), 1.21 - 1.28 (m, 3H), 0.8 - 0.91 (m, 6H)。 實例 121 N-(4-(2-(3-胺基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺作為 中間體 B（55 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法K（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（0.9 mg，4%）。對於C 19H 31N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：423.2172，實測值：423.2174； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.69 - 8.06 (m, 1H), 6.9 - 6.97 (m, 1H), 6.43 - 6.48 (m, 1H), 6.36 - 6.42 (m, 2H), 4.58 - 5.18 (m, 1H), 3.99 - 4.21 (m, 1H), 3.32 - 3.4 (m, 3H), 3.02 - 3.08 (m, 與溶劑部分重疊), 2.68 - 2.73 (m, 與溶劑部分重疊), 1.54 - 1.64 (m, 1H), 1.3 - 1.46 (m, 2H), 1.11 - 1.19 (m, 3H), 0.81 - 0.92 (m, 6H)。 實例 122 N-(4-(2-(4-氟-3-(羥基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(4-氟-3-(羥基甲基)苯基)硼酸作為 中間體 B（43 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法G（梯度22%-27%）純化，以給出標題化合物（2.3 mg，10%）。對於C 20H 31FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：456.2076，實測值：456.2090； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.78 - 8.13 (m, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7 - 7.09 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.49 - 4.57 (m, 2H), 3.98 - 4.2 (dd, 2H), 3.32 - 3.42 (m, 2H), 3.04 - 3.09 (m, 與溶劑部分重疊), 2.68 - 2.78 (m, 與溶劑部分重疊), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 1.29 - 1.48 (m, 2H), 1.22 (dd, 3H), 0.8 - 0.93 (m, 6H)。 實例 123 N-(4-(2-(4-乙氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(4-乙氧基苯基)硼酸作為 中間體 B（42 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度10%-15%）純化，以給出標題化合物（2.6 mg，11%）。對於C 21H 34N 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：452.2326，實測值：452.2346； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 - 8.29 (m, 1H), 7.1 - 7.17 (m, 2H), 6.79 - 6.88 (m, 2H), 4.61 - 4.8 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 3.94 - 4.06 (m, 3H), 3.24 - 3.33 (m, 與溶劑部分重疊), 3.03 - 3.11 (m, 與溶劑部分重疊), 2.6 - 2.76 (m, 與溶劑部分重疊), 1.56 (s, 1H), 1.28 - 1.46 (m, 5H), 1.18 - 1.23 (m, 3H), 0.82 - 0.92 (m, 6H)。 實例 124 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硼酸作為 中間體 B（71 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法G（梯度22%-27%）純化，以給出標題化合物（1.0 mg，4%）。對於C 22H 32N 7O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：490.2230，實測值：490.2242； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.3 - 8.36 (m, 1H), 7.97 - 8.02 (m, 1H), 7.7 - 7.76 (m, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 1H), 4.54 - 4.81 (m, 1H), 3.94 - 4.19 (m, 與溶劑部分重疊), 3.5 - 3.55 (m, 與溶劑部分重疊), 3.26 - 3.35 (m, 與溶劑部分重疊), 2.99 - 3.05 (m, 與溶劑部分重疊), 2.68 - 2.81 (m, 與溶劑部分重疊), 1.48 - 1.62 (m, 1H), 1.24 - 1.43 (m, 5H), 0.76 - 0.92 (m, 6H)。 實例 125 N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮作為 中間體 B（73 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（0.6 mg，2%）。對於C 21H 32N 7O S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：494.2180，實測值：494.2158； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 - 7.93 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 4.63 - 4.8 (m, 2H), 3.98 - 4.15 (m, 與溶劑部分重疊), 3.29 - 3.31 (m, 與溶劑部分重疊), 3.16 - 3.2 (m, 與溶劑部分重疊), 2.7 - 2.82 (m, 與溶劑部分重疊), 2.7 - 2.82 (m, 與溶劑部分重疊), 1.28 - 1.6 (m, 2H), 1.23 - 1.27 (m, 3H), 0.8 - 0.89 (m, 6H)。 實例 126 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用3-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-4(3 H)-酮作為 中間體 B（72 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法G（梯度22%-27%）純化，以給出標題化合物（1.4 mg，6%）。對於C 22H 32N 7O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：490.2230，實測值：490.2230； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 - 8.37 (m, 1H), 8.03 - 8.1 (m, 1H), 7.56 - 7.8 (m, 1H), 7.43 - 7.54 (m, 2H), 4.57 - 4.82 (m, 與溶劑部分重疊), 3.93 - 4.24 (m, 與溶劑部分重疊), 3.43 - 3.55 (m, 與溶劑部分重疊), 2.99 - 3.05 (m, 與溶劑部分重疊), 2.7 - 2.83 (m, 與溶劑部分重疊), 1.46 - 1.61 (m, 1H), 1.26 - 1.44 (m, 6H), 0.75 - 0.89 (m, 6H)。 實例 127 N-(4-(2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶作為 中間體 B（67 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度：10%-15%）純化，以給出標題化合物（0.7 mg，3%）。對於C 19H 29F 2N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：475.1934，實測值：475.1938； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.06 - 8.17 (m, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.51 - 6.82 (m, 1H), 4.52 - 4.79 (m, 與溶劑部分重疊), 3.92 - 4.18 (m, 與溶劑部分重疊), 3.26 - 3.36 (m, 與溶劑部分重疊), 2.88 - 2.94 (m, 與溶劑部分重疊), 2.73 - 2.88 (m, 與溶劑部分重疊), 1.52 - 1.64 (m, 1H), 1.28 - 1.4 (m, 2H), 1.2 - 1.26 (m, 3H), 0.79 - 0.91 (m, 6H)。 實例 128 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,4-二氫異喹啉-3(2 H)-酮作為 中間體 B（72 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法K（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（2.6 mg，11%）。對於C 23H 35N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：491.2434，實測值：491.2438； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.78 - 8.11 (m, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 4.58 - 4.87 (m, 1H), 4.41 - 4.5 (m, 2H), 3.97 - 4.21 (m, 2H), 3.47 - 3.5 (m, 與溶劑部分重疊), 3.31 - 3.37 (m, 與溶劑部分重疊), 3.03 - 3.09 (m, 與溶劑部分重疊), 2.94 - 2.97 (m, 與溶劑部分重疊), 2.67 - 2.78 (m, 與溶劑部分重疊), 1.51 - 1.61 (m, 1H), 1.29 - 1.47 (m, 2H), 1.18 - 1.26 (m, 3H), 0.81 - 0.92 (m, 6H)。 實例 129 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4 H)-酮作為 中間體 B（72 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（2.6 mg，11%）。對於C 22H 33N 6O 5S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：493.2228，實測值：493.2216； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.91 - 8.22 (m, 1H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 4.65 - 4.78 (m, 1H), 4.6-4.63 (m, 2H), 3.98 - 4.22 (m, 2H), 3.28 - 3.34 (m, 與溶劑部分重疊), 3.23 - 3.26 (m, 與溶劑部分重疊), 3.04 - 3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 2.67 - 2.77 (m, 與溶劑部分重疊), 1.5 - 1.61 (m, 1H), 1.29 - 1.46 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 3H), 0.81 - 0.91 (m, 6H)。 實例 130 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮作為 中間體 B（71 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法K（梯度25%-30%）純化，以給出標題化合物（0.3 mg，1%）。對於C 23H 35N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：491.2434，實測值：491.2422； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.83 - 8.17 (m, 1H), 7.07 - 7.16 (m, 3H), 4.65 - 4.8 (m, 1H), 4.41 - 4.5 (m, 2H), 3.97 - 4.17 (m, 2H), 3.45 - 3.48 (m, 與溶劑部分重疊), 2.93 - 2.97 (m, 3H), 3.01 - 3.09 (m, 3H), 2.68 - 2.78 (m, 與溶劑部分重疊), 1.49 - 1.6 (m, 1H), 1.27 - 1.45 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 3H), 0.8 - 0.9 (m, 6H)。 實例 131 N-(4-(2-(5-胺基-6-甲基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺作為 中間體 B（59 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度22%-27%）純化，以給出標題化合物（1.2 mg，5%）。對於C 19H 32N 7O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：438.2282，實測值：438.2272； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 - 8.24 (m, 1H), 7.5 - 7.59 (m, 1H), 6.75 - 6.86 (m, 1H), 4.89 - 5.04 (m, 2H), 4.64 - 4.82 (m, 1H), 3.97 - 4.17 (m, 1H), 3.16 - 3.24 (m, 與溶劑部分重疊), 3.05 - 3.1 (m, 3H), 2.66 - 2.72 (m, 與溶劑部分重疊), 2.19 - 2.23 (m, 3H), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 1.3 - 1.47 (m, 2H), 1.15 - 1.22 (m, 3H), 0.81 - 0.91 (m, 6H)。 實例 132 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-(2-羥基乙基)吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(6-(2-羥基乙基)吡啶-3-基)硼酸（ 中間體 111）作為中間體B（41 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法M（梯度5%-95%）純化，以給出標題化合物（0.9 mg，3%）。對於C 20H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：453.2278，實測值：453.2284； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 - 8.4 (m, 1H), 7.68 - 7.99 (m, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 1H), 4.48 - 4.83 (m, 與溶劑部分重疊), 3.98 - 4.11 (m, 與溶劑部分重疊), 3.69 - 3.74 (m, 與溶劑部分重疊), 3.31 - 3.37 (m, 與溶劑部分重疊), 3.02 - 3.08 (m, 與溶劑部分重疊), 2.67 - 2.87 (m, 與溶劑部分重疊), 1.29 - 1.61 (m, 4H), 1.22 - 1.28 (m, 3H), 0.8 - 0.91 (m, 6H)。 實例 133 N-(4-(2-(3-氟-4-(羥基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲醇作為 中間體 B（63 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（7.1 mg，30%）。對於C 20H 31FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：456.2076，實測值：456.2064； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.6 - 8.04 (m, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 1H), 6.99 - 7.14 (m, 2H), 5.11 - 5.24 (m, 1H), 4.59 - 4.79 (m, 1H), 4.44 - 4.55 (m, 2H), 3.94 - 4.25 (m, 2H), 3.01 - 3.07 (m, 3H), 2.68 - 2.76 (m, 與溶劑部分重疊), 1.51 - 1.62 (m, 1H), 1.29 - 1.45 (m, 2H), 1.16 - 1.27 (m, 3H), 0.81 - 0.92 (m, 6H)。 實例 134 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(喹啉-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用喹啉-3-基硼酸作為 中間體 B（43 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（0.5 mg，2%）。對於C 22H 31N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：459.2172，實測值：459.2178； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 - 8.87 (m, 1H), 8.16 - 8.24 (m, 1H), 7.88 - 8 (m, 2H), 7.66 - 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 1H), 6.3 - 6.79 (m, 1H), 4.49 - 4.82 (m, 1H), 3.89 - 4.22 (m, 1H), 3.57 - 3.66 (m, 與溶劑部分重疊), 3.21 - 3.36 (m, 與溶劑部分重疊), 2.69 - 2.79 (m, 與溶劑部分重疊), 1.51 - 1.66 (m, 1H), 1.25 - 1.41 (m, 5H), 0.71 - 0.91 (m, 7H)。 實例 135 N-(4-(2-(3-氟-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(3-氟-2-羥基苯基)硼酸作為 中間體 B（39 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（8.1 mg，36%）。對於C 19H 29FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：442.1918，實測值：442.1924； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.67 - 8.08 (m, 1H), 6.93 - 7.03 (m, 2H), 6.72 - 6.82 (m, 1H), 4.47 - 4.89 (m, 1H), 3.97 - 4.25 (m, 與溶劑部分重疊), 3.66 - 3.75 (m, 與溶劑部分重疊), 3.27 - 3.32 (m, 與溶劑部分重疊), 3.03 - 3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 2.66 - 2.84 (m, 3H), 1.51 - 1.61 (m, 1H), 1.29 - 1.46 (m, 2H), 1.17 - 1.22 (m, 3H), 0.8 - 0.9 (m, 6H)。 實例 136 N-(4-(2-(4-胺基-3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺作為 中間體 B（59 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（3.1 mg，14%）。對於C 19H 30FN 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：441.2078，實測值：441.2084； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.3 - 7.74 (m, 1H), 6.81 - 6.9 (m, 1H), 6.62 - 6.77 (m, 2H), 4.77 - 4.94 (m, 與溶劑部分重疊), 3.95 - 4.16 (m, 與溶劑部分重疊), 3.36 - 3.39 (m, 與溶劑部分重疊), 3.00 (s, 3H), 1.52 - 1.61 (m, 1H), 1.29 - 1.44 (m, 2H), 1.12 - 1.18 (m, 3H), 0.81 - 0.92 (m, 6H)。 實例 137 N-(4-(2-(3-氯-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(3-氯-2-羥基苯基)硼酸作為 中間體 B（43 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法H（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（5.8 mg，25%）。對於C 19H 29ClN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：458.1624，實測值：458.1636； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.58 - 8.04 (m, 1H), 7.1 - 7.23 (m, 2H), 6.77 - 6.87 (m, 1H), 4.44 - 4.83 (m, 與溶劑部分重疊), 3.99 - 4.15 (m, 與溶劑部分重疊), 3.68 - 3.77 (m, 與溶劑部分重疊), 3.01 - 3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 2.66 - 2.82 (m, 與溶劑部分重疊), 1.51 - 1.62 (m, 1H), 1.27 - 1.46 (m, 2H), 1.17 - 1.23 (m, 3H), 0.8 - 0.89 (m, 6H)。 實例 138 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(2-𠰌啉代乙基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)𠰌啉HCl鹽作為 中間體 B（88 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法K（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（7.8 mg，30%）。對於C 25H 41N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：521.2904，實測值：521.2902； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.99 - 8.26 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 4H), 4.63 - 4.77 (m, 1H), 3.97 - 4.16 (m, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 與溶劑部分重疊), 3.26 - 3.33 (m, 與溶劑部分重疊), 3.03 - 3.09 (m, 3H), 2.66 - 2.78 (m, 與溶劑部分重疊), 2.43 - 2.48 (m, 與溶劑部分重疊), 1.49 - 1.6 (m, 1H), 1.28 - 1.45 (m, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 3H), 0.79 - 0.91 (m, 6H)。 實例 139 N-(4-(2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(2-羥基-3-甲氧基苯基)硼酸作為 中間體 B（42 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法N（梯度2%-94%）純化，以給出標題化合物（10.9 mg，48%）。對於C 20H 32N 5O 5S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：454.2118，實測值：454.2124； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16 - 8.59 (m, 1H), 6.69 - 6.84 (m, 3H), 4.63 - 4.73 (m, 1H), 4.01 - 4.19 (m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 3H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 與溶劑部分重疊), 3.01 - 3.08 (m, 與溶劑部分重疊), 2.73 - 2.87 (m, 與溶劑部分重疊), 1.52 - 1.62 (m, 1H), 1.37 - 1.49 (m, 1H), 1.22 - 1.36 (m, 1H), 1.12 - 1.2 (m, 3H), 0.8 - 0.91 (m, 6H)。 實例 140 N-(4-(2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(3-氟-4-異丙氧基苯基)硼酸作為 中間體 B（50 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法N（梯度4%-94%）純化，以給出標題化合物（2.5 mg，10%）。對於C 22H 35FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：484.2388，實測值：484.2396； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 0.82 - 0.9 (m, 6H), 1.19 - 1.24 (m, 4H), 1.24 - 1.29 (7H, m), 1.31 - 1.48 (2H, m), 1.51 - 1.61 (1H, m), 3.01 - 3.13 (m, 與溶劑部分重疊), 3.35 - 3.42 (m, 與溶劑部分重疊), 4 - 4.15 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.62 - 4.74 (m, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 1H), 7.01 - 7.13 (m, 2H), 7.86 - 8.39 (m, 1H)。 實例 141 N-(4-(2-(4-氰基-3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(4-氰基-3-氟苯基)硼酸作為 中間體 B（25 mg，150 µmol）和KOH（8.4 mg，150 µmol）製備，並藉由製備型HPLC、製備法K（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（2.3 mg，10%）。對於C 20H 28F N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：451.1922，實測值：451.1922； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 0.74 - 0.89 (m, 6H), 1.24 - 1.28 (m, 3H), 1.29 - 1.44 (m, 2H), 1.46 - 1.59 (m, 1H), 2.71 - 2.83 (m, 與溶劑部分重疊), 3.08 - 3.13 (m, 1H), 3.4 - 3.46 (m, 與溶劑部分重疊), 3.9 - 4.17 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 1H), 7.43 - 7.5 (m, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 1H), 7.87 - 8.04 (m, 1H)。 實例 142 N-(4-(2-(4-氟-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(4-氟-2-羥基苯基)硼酸作為 中間體 B（24 mg，150 µmol）和KOH（8.4 mg，150 µmol）製備，並藉由製備型HPLC、製備法K（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（3.0 mg，14%）。對於C 19H 29FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：442.1918，實測值：442.1920； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 0.79 - 0.89 (m, 6H), 1.13 - 1.19 (m, 3H), 1.27 - 1.46 (m, 2H), 1.5 - 1.61 (m, 1H), 2.57 - 2.64 (m, 與溶劑部分重疊), 2.67 - 2.84 (m, 與溶劑部分重疊), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 3.61 (dq, 1H), 3.96 - 4.2 (m, 2H), 4.6 - 4.77 (m, 1H), 6.49 - 6.6 (m, 2H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 7.94 - 8.28 (m, 1H)。 實例 143 N-(4-(( S*)-2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 144 N-(4-(( R*)-2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 118）（50 mg，0.11 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak OJ柱（5 μm，250 × 20 mm ID）製備型手性HPLC分離、使用庚烷/EtOH/TEA（80/20/0.1）作為流動相、以18 mL/min的流速、並在254 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 143），將其藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以產生（14 mg，29%）；對於C 19H 28F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：444.1876，實測值：444.1896； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) 0.75 - 0.88 (6H, m), 1.23 - 1.44 (5H, m), 1.46 - 1.59 (1H, m), 2.76 (1H, d), 2.82 - 2.90 (1H, m), 2.97 - 3.18 (3H, m), 3.26 - 3.32 (m, 與水信號重疊), 3.60 -3.73 (1H, m), 3.98 - 4.06 (1H, m), 4.62 - 4.74 (1H, m), 7.11 - 7.2 (2H, m), 7.20 - 7.30 (1H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 144）藉由製備型HPLC、製備法F（梯度：5%-95%）純化，以產生（22 mg，43%）；對於C 19H 28F 2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：444.1876，實測值：444.1870； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) 0.80 - 0.88 (6H, m), 1.22 - 1.45 (5H, m), 1.47 - 1.60 (1H, m), 2.69 - 2.86 (2H, m), 2.97 - 3.18 (3H, m), 3.23 - 3.29 (m, 與水信號部分重疊), 3.61- 3.72 (1H, m), 3.98 - 4.08 (1H, m), 4.63 - 4.72 (1H, m), 7.11 - 7.19 (2H, m), 7.21 - 7.3 (1H, m)。 實例 145 N-(4-(( S*)-2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 146 N-(4-(( R*)-2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 124）（3.83 g，9.00 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralpak OJ柱（5 μm，250 x 30 mm ID）製備型手性HPLC分離、用20% MeOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以130 mL/min的流速洗脫、並在233 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 145），將其溶解於DCM（60 mL）中、用10%檸檬酸（2 × 15 mL）和鹽水（15 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘留油狀物兩次溶於無水EtOH（30 mL）中並濃縮。將最終殘餘物在50°C真空乾燥25 h，以產生（0.72 g，19%）；對於C 19H 29FN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：426.1970，實測值：426.1950； 1H NMR (600 MHz, CD 3OD) 0.87 - 0.97 (6H, m), 1.32 - 1.51 (5H, m), 1.58 - 1.69 (1H, m), 2.79 - 2.95 (2H, m), 3.13 (1.3H, s) 3.16 (1.7H, s), 3.45 - 3.59 (2H, m), 3.65 - 3.77 (1H, m), 4.17 - 4.26 (1H, m), 6.99 - 7.04 (1H, m), 7.08 - 7.14 (1H, m), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.38 - 7.33 (1H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 146）（1.8 g，47%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.84 - 0.98 (6H, m), 1.30 - 1.49 (m, 與DEA部分重疊), 1.56 - 1.77 (1H, m), 2.73 - 3.0 (m, 與DEA部分重疊), 3.21 (3H, s), 3.51 - 3.61 (1H, m), 3.62 - 3.79 (2H, m), 4.09 - 4.22 (1H, m), 6.93 - 7.02 (1H, m), 7.03 - 7.10 (1H, m), 7.11 - 7.20 (1H, m), 7.22 - 7.29 (m, 與CDCl 3部分重疊)。 實例 147 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 148 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 130）（4.5 g，11 mmol）的非鏡像異構物藉由CelluCoat柱（5 μm，250 × 30 mm ID）製備型手性HPLC分離、用20% IPA/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以130 mL/min的流速洗脫、並在230 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S*)-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 147），將其溶解於DCM（60 mL）中並用1 M檸檬酸（2 × 10 mL）和水（10 mL）洗滌。將有機層通過相分離器乾燥並蒸發。將殘餘物與DCM共蒸發、然後與無水EtOH共蒸發、並真空乾燥過夜，以產生（1.9 g，42%）；MS (ESI m/z[M+H] +408.4； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 0.89 - 0.99 (6H, m), 1.27 - 1.55 (5H, m), 1.57 - 1.72 (1H, m), 2.71 - 2.90 (2H, m), 3.09 - 3.16 (3H, m), 3.31 - 3.38 (1H, m, 與水部分重疊), 3.46 - 3.64 (2H, m), 4.17 - 4.31 (1H, m), 7.13 - 7.32 (5H, m)。將來自手性分離的第二洗脫化合物 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R*)-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 148）以與第一洗脫異構物相同的方式處理，以產生（1.9 g，42%）；對於C 19H 30N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：408.2064，實測值：408.2062； 1H NMR (600 MHz, CD 3OD) 0.90 - 0.97 (6H, m), 1.30 - 1.35 (3H, m), 1.36 - 1.53 (2H, m), 1.58 - 1.72 (1H, m), 2.73 - 2.87 (2H, m), 3.11 - 3.14 (3H, m), 3.35 - 3.44 (1H, m), 3.49 -3.63 (2H, m), 4.21 - 4.31 (1H, m), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.22 - 7.29 (4H, m)。 實例 149 N-(4-(( S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 150 N-(4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 136）（27 mg，0.06 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiracel OJ柱（5 µm，250 × 30 mm）製備型手性HPLC分離、使用10% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以78 mL/min的流速、並在220 nm處檢測，以產生第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 149）（5.4 mg，20%）；對於C 18H 28ClN 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：443.1626，實測值：443.1598； 1H NMR (500 MHz, CD 3CN) 0.80 - 0.93 (6H, m), 1.23 - 1.46 (5H, m), 1.51 - 1.67 (1H, m), 2.80 - 2.91 (m, 與DEA和水部分重疊), 3.05 (3H, s), 3.38 - 3.57 (3H, m), 3.92 - 4.16 (1H, m), 7.20 - 7.27 (1H, m), 7.62 - 7.68 (1H, m), 8.45 (1H, br s)，以及第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 150）（4.5 mg，17%）；對於C 18H 28ClN 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：443.1626，實測值：443.1614； 1H NMR (500 MHz, CD 3CN) 0.84 - 0.93 (6H, m), 1.24 - 1.48 (5H, m), 1.51 - 1.66 (1H, m), 2.86 - 2.95 (m, 與DEA和水部分重疊), 3.04 - 3.13 (3H, m), 3.34 - 3.59 (3H, m), 4.02 - 4.15 (1H, m), 7.21 - 7.29 (1H, m), 7.62 - 7.69 (1H, m), 8.46 (1H, br s)。 實例 151 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
將(2 R)-2-((4-氯-6-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 141）（242 mg，0.60 mmol）、Pd 2(dba) 3（28 mg，0.03 mmol）、Xantphos（35 mg，0.06 mmol）和K 2CO 3（166 mg，1.20 mmol）在THF（4 mL）中的混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌10 min。添加甲烷磺醯胺（128 mg，1.35 mmol）在THF（1 mL）中的溶液並將反應在氮氣氣氛下在55°C加熱過夜。添加水（5 mL）和DCM（30 mL），將水層用1 M檸檬酸（4 mL）酸化並用DCM萃取。濃縮有機層並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法M（梯度：5%-95%）純化，以產生標題化合物（118 mg，43%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1770； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) 0.77 - 0.89 (6H, m), 1.26 - 1.43 (2H, m), 1.47 - 1.57 (1H, m), 3.01 - 3.33 (m, 與水部分重疊), 3.92 - 4.12 (1H, m), 4.18 - 4.33 (1H, m), 4.2 - 4.74 (1H, m), 7.31 - 7.41 (5H, m)。 實例 152( R)- N-(4-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-甲基-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在N 2（g）氣氛下將THF（4 mL）添加至( R)-2-((4-氯-6-(2-甲基-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-4-甲基戊烷-1-醇（ 中間體 145）（0.201 g，0.55 mmol）、Pd 2dba 3（0.025 g，0.03 mmol）、Xantphos（0.032 g，0.06 mmol）和Cs 2CO 3（0.361 g，1.11 mmol）的混合物中，並將反應混合物在室溫攪拌10 min。添加溶解於THF（1 mL）中的甲烷磺醯胺（0.105 g，1.11 mmol）並將反應混合物在N 2（g）氣氛下在55°C加熱過夜。將反應混合物用水（5 mL）稀釋並用DCM（30 mL）萃取。濃縮有機層並將粗殘餘物藉由製備型HPLC、製備法M（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（19 mg，8%）；對於C 20H 32N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：422.2220，實測值：422.2226； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 0.78-0.89 (6H, m) 1.26-1.44 (8H, m), 1.49-1.61 (1H, m), 2.68-2.84 (2H, m), 3.3 (3H, s, 與水峰重疊), 3.23-3.31 (1H, m), 3.38 (1H, s), 3.86-4.07 (1H, m), 4.64-4.7 (1H, m), 7.18 (1H, dt), 7.30 (2H, dt), 7.40 (2H, ddd)。 實例 153( R)- N-(4-(3-(4-氯苯基)-3,3-二氟丙基)-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在N 2（g）氣氛下將9-BBN在THF中的溶液（0.5 M，2.121 mL，1.06 mmol）添加至1-氯-4-(1,1-二氟烯丙基)苯（ Angew. Chem. Int. Ed.[ 應用化學國際版 ] 2021,60, 25746-25752）（100 mg，0.53 mmol）中，並將反應混合物在室溫攪拌40 h。將K 3PO 4的脫氣溶液（3 M，水性，1.060 mL，3.18 mmol）添加至反應混合物中，隨後添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（172 mg，0.53 mmol）在THF（2 mL）中的脫氣溶液和Pd(dppf)Cl 2·DCM（35 mg，0.04 mmol）。將反應混合物脫氣並在40°C加熱過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，並除去水層。將有機層用極稀HCl、水和鹽水洗滌。將合併的水相中和至pH 5並用EtOAc萃取一次。將合併的有機層經MgSO 4乾燥、用SiliaMetS硫醇處理、過濾、並真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：15%-65%）純化，然後藉由正相快速層析法（用遞增量的DCM中的EtOAc洗脫）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（15 mg，6%）；對於C 19H 27ClF2N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：478.1486，實測值：478.1458； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.84-1.01 (6H, m) 1.3-1.56 (2H, m), 1.65 (1H, tq), 2.47-2.76 (2H, m), 2.74-2.93 (2H, m), 3.17-3.4 (3H, m), 3.58 (1H, dd), 3.69-3.86 (1H, m), 4.29 (1H, s), 7.31-7.63 (4H, m)。 實例 154( R)- N-(4-(3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙基)-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在N 2（g）氣氛下將9-BBN在THF中的溶液（0.5 M，1853 µl，0.93 mmol）添加至1-(1,1-二氟烯丙基)-4-氟苯（ 中間體 146）（96 mg，0.56 mmol）中並將反應混合物在75°C攪拌1 h。將脫氣K 3PO 4的溶液（3 M，水性，618 µl，1.85 mmol）添加至反應混合物中。當氣體逸出停止時，添加( R)- N-(4-氯-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 1）（100 mg，0.31 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（17.6 mg，0.02 mmol），並且將反應混合物脫氣並在50°C短暫加熱。添加K 3PO 4（3 M，水性，309 µl，0.93 mmol）和PdCl 2(dppf)·DCM（25.2 mg，0.03 mmol）並將反應混合物在40°C攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋並用稀HCl和鹽水洗滌。將合併的水層用EtOAc萃取，並且將合併的有機層經MgSO 4乾燥並用SiliaMetS硫醇處理。將混合物過濾並真空濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法A（梯度：20%-75%）純化。收集並蒸發含化合物的級分，並且將殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。濃縮有機層，並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（52 mg，37%）；對於C 19H 27F 3N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：462.1780，實測值：462.1770； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.97 (6H, m), 1.31-1.54 (2H, m), 1.57-1.73 (1H, m), 2.54-2.7 (2H, m), 2.81 (2H, dd), 3.35 (3H, s), 3.58 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 4.08-4.35 (m, 與溶劑部分重疊), 7.04-7.14 (2H, m), 7.48 (2H, dt)。 實例 155 N-(4-(2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
在N 2（g）氣氛下將3-氟-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶（ 中間體 147）（98 mg，0.65 mmol）添加至9-BBN二聚體（120 mg，0.50 mmol）在THF- d 8（1.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌1 h。添加9-BBN二聚體（105 mg，0.43 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌30 min。添加脫氣的K 3PO 4（3M，水性，0.867 mL，2.60 mmol），隨後添加( R)- N-(4-((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 2）的溶液（190 mg，0.43 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·DCM（52.6 mg，0.07 mmol）。將反應混合物脫氣、然後在N 2（g）氣氛中在35°C攪拌110 h。將EtOAc和水添加至反應混合物中並分離各相。將水層用EtOAc萃取一次並將合併的有機層用鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物溶解於EtOH（2 mL）中，並添加12 M HCl（0.4 mL，4.80 mmol），並且將混合物攪拌1 h、然後真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備法C（梯度：15%-60%）純化，然後藉由製備型HPLC、製備法D（梯度：0-50%）純化，以給出標題化合物（1.7 mg，1%）；對於C 19H 30FN 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：441.2078，實測值：441.2098； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 0.88-0.98 (6H, m), 1.34-1.75 (m, 與溶劑部分重疊), 2.55-2.64 (3H, m), 2.95-3.09 (2H, m), 3.15 (3H, d), 3.52-3.67 (1H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 4.17-4.34 (1H, m), 6.99-7.09 (1H, m), 7.26 (m, 與溶劑部分重疊)。 實例 156-158
以下實例 156至 158係按照通用合成方案1和通用製備方法A中所述由 中間體 4和適當的硼酸或硼酸酯（ 中間體 B）製備的，如下所述。如果沒有另外說明， 中間體 B係可商購的。 實例 156 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(𠰌啉-4-羰基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(4-(𠰌啉-4-羰基)苯基)硼酸作為 中間體 B（35 mg，150 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法N（梯度10%-60%）純化，以給出標題化合物（9.5 mg，37%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +543.1； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 0.82-0.93 (m, 6H), 1.23-1.29 (m, 3H), 1.31-1.49 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 1H), 2.7-2.81 (m, 與溶劑部分重疊), 3.01-3.12 (m, 與溶劑部分重疊), 3.36-3.42 (m, 與溶劑部分重疊), 3.49-3.69 (m, 與溶劑部分重疊), 3.99-4.17 (m, 1H), 4.62-4.75 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 4H), 8.28 (s, 1H), 12.45 (s, 1H)。 實例 157 N-(4-(2-([1,1'-聯苯基]-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用[1,1'-聯苯基]-3-基硼酸作為 中間體 B（49 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法Q（梯度15%-20%）純化，以給出標題化合物（9.6 mg，40%）；對於C 25H 34N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：484.2376，實測值：484.2370； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 0.77-0.89 (m, 6H), 1.27-1.46 (m, 5H), 1.49-1.6 (m, 1H), 2.71-2.89 (m, 與溶劑部分重疊), 3.01-3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 3.39-3.48 (m, 與溶劑部分重疊), 3.98-4.17 (m, 1H), 4.62-4.78 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.43-7.54 (m, 4H), 7.6-7.69 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 12.41 (s, 1H)。 實例 158 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-(1-羥基環丙基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法A，使用(3-(1-羥基環丙基)苯基)硼酸（ 中間體 142）作為 中間體 B（44 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法Q（梯度12%-17%）純化，以給出標題化合物（9.8 mg，42%）。對於C 22H 34N 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：464.2326，實測值：464.2310； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 0.8-0.9 (m, 6H), 1.05-1.12 (m, 3H), 1.25-1.45 (m, 5H), 1.48-1.61 (m, 1H), 2.7-2.83 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 與溶劑部分重疊), 3.28-3.46 (m, 與溶劑部分重疊), 3.98-4.11 (m, 與溶劑部分重疊), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 8.09 (s, 1H)。 實例 159-167
實例 159至 167係按照 通用合成方案 2和 通用製備方法 B中所述由 中間體 4和適當的硼酸或硼酸酯（ 中間體 B）製備的，如下所述。如果沒有另外說明， 中間體 B係可商購的。 通用製備方法 B
在25°C且在N 2（g）氣氛下，將[Rh(COD)Cl] 2（0.1-0.2 eq）在1,4-二㗁𠮿（0.02-0.04 M）中的溶液添加至( R, E)- N-(4-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(丙-1-烯-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 4）（100 mg，0.3 mmol）和適當的硼酸/硼酸酯（ 中間體 B）（10 eq）在1,4-二㗁𠮿（約0.2 M）中的溶液中。添加水（1-2 M）中的KOH（7-10 eq）並將反應混合物在95°C攪拌14 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並將矽藻土用DMSO洗滌。收集並濃縮濾液，以給出DMSO中的粗產物，將其藉由製備型HPLC純化，以給出作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物。 實例 159 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-異丙氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法B，使用(6-異丙氧基吡啶-3-基)硼酸作為 中間體 B（549 mg）製備並藉由製備型HPLC、製備法O（梯度：36%-43%）純化，以給出標題化合物（20 mg，14%）；對於C 21H 35N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：467.2434，實測值：467.2470； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 0.8-0.9 (6H, m), 1.16-1.48 (12H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 2.61-2.81 (2H, m), 3.25-3.41 (m, 與溶劑部分重疊), 3.98-4.15 (1H, m), 5.13-5.25 (1H, m), 6.63-6.71 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.94-8.03 (1H, m)。 實例 160 N-(4-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法B，使用(3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸作為 中間體 B（516 mg）製備並藉由製備型HPLC、製備法P（梯度：31%-48%）純化，以給出標題化合物（5 mg，3%）；對於C 20H 31FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：456.2076，實測值：456.2056； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 0.79-0.89 (6H, m), 1.15-1.27 (3H, m), 1.27-1.47 (2H, m), 1.54 (1H, s), 2.68-2.81 (2H, m), 3.67-3.75 (1H, m), 3.81 (3H, td), 3.97-4.15 (2H, m), 7.09 (3H, td)。 實例 161 N-(4-(2-(3-氰基-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法B，使用(3-氰基-4-氟苯基)硼酸作為 中間體 B（501 mg）製備並藉由製備型HPLC、製備法P（梯度：31%-37%）純化，以給出標題化合物（12 mg，8%）；對於C 20H 28FN 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：451.1922，實測值：451.1936； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 0.76-0.89 (7H, m), 1.22-1.44 (5H, m), 1.46-1.59 (1H, m), 2.65-2.88 (2H, m), 3.23-3.4 (6H, m), 4.01 (1H, s), 7.38-7.48 (1H, m), 7.62-7.72 (1H, m), 7.8-7.87 (1H, m)。 實例 162 N-(4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法B，使用(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸作為 中間體 B（516 mg）製備並藉由製備型HPLC、製備法P（梯度：33%-48%）純化，以給出標題化合物（7.2 mg，5%）；對於C 20H 31FN 5O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：456.2076，實測值：456.2066。 實例 163 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-側氧基吲哚啉-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法B，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮作為 中間體 B（629 mg）製備並藉由製備型HPLC、製備法M（梯度：23%-35%）純化，以給出標題化合物（48 mg，34%）。對於C 21H 31N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：463.2122，實測值：463.2168。 實例 164 和 165 N-(4-(( S*)-2-(4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）和 N-(4-(( R*)-2-(4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
根據通用製備方法B，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮作為 中間體 B（629 mg）製備並藉由製備型HPLC、製備法P（梯度：29%-35%）純化，以給出標題化合物的非鏡像異構物混合物（90 mg，34%）。將立體異構物藉由Chiralpak IH柱（250×20，5 µm）手性HPLC分離、用己烷（含有MeOH中的0.5% 2M NH 3）中的30% EtOH以20 mL/min的流速洗脫，以給出呈白色固體的第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(4-氰基苯基)丙基)-6-(((R)16/09/2023-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 164）（15 mg，17%）；對於C 20H 29N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：433.2016，實測值：433.2004； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 0.78-0.89 (6H, m), 1.23-1.43 (5H, m), 1.53 (1H, dq), 2.72 (1H, d), 2.82 (1H, qd), 3.07-3.46 (m, 與溶劑重疊), 4.01 (1H, tq), 4.56-4.78 (1H, m), 7.47 (2H, dd), 7.76 (2H, t), 7.83-8.09 (1H, m)； 以及呈白色固體的第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(4-氰基苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 165）（15 mg，17%）；對於C 20H 29N 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：433.2016，實測值：433.1986； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 0.74-0.92 (6H, m), 1.2-1.45 (5H, m), 1.54 (1H, qd), 2.66-2.83 (2H, m), 3.0-3.47 (m, 與溶劑部分重疊), 4.01 (1H, tt), 4.71 (1H, s), 7.47 (2H, t), 7.75 (2H, dd)。 實例 166 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法B，使用(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸作為 中間體 B（464 mg）製備並藉由製備型HPLC、製備法P（梯度：25%-42%）純化，以給出標題化合物（20 mg，15%）；對於C 19H 31N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：439.2122，實測值：439.2136。 實例 167 N-(4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用製備方法B，使用(6-乙氧基吡啶-3-基)硼酸作為 中間體 B（507 mg）製備並藉由製備型HPLC、製備法P（梯度：26%-38%）純化，以給出標題化合物（30 mg，22%）；對於C 20H 33N 6O 4S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：453.2278，實測值：453.2310。 實例 168 N-(4-(2-([1,1'-聯苯基]-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
標題化合物根據通用製備方法B，使用[1,1'-聯苯基]-4-基硼酸作為 中間體 B（601 mg）製備並藉由製備型HPLC、製備法P（梯度：41%-58%）純化，以給出標題化合物（78 mg，53%）；對於C 25H 34N 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：484.2376，實測值：484.2412。 實例 169 N-(4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺
標題化合物根據通用製備方法A，使用(3-氯-4-氰基苯基)硼酸作為 中間體 B（45 mg，250 µmol）製備並藉由製備型HPLC、製備法E（梯度0-50%）純化，以給出標題化合物（1.3 mg，5%）；對於C 20H 28ClN 6O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：467.1626，實測值：467.1640； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 0.74 - 0.92 (m, 6H), 1.21 - 1.43 (m, 6H), 1.46 - 1.61 (m, 3H), 2.66 - 2.74 (m, 與溶劑部分重疊), 3.02 - 3.08 (m, 與溶劑部分重疊), 3.39 - 3.46 (m, 與溶劑部分重疊), 3.88 - 4.19 (m, 與溶劑部分重疊), 4.65 (d, 1H), 7.4 - 7.48 (m, 1H), 7.63 - 7.7 (m, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 8.26 (s, 1H)。 實例 170 N-(4-(( S*)-2-(4-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1） 實例 171 N-(4-(( R*)-2-(4-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）
將 N-(4-(2-(4-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（ 中間體 149）（105 mg，0.24 mmol）的非鏡像異構物藉由Chiralcel OJ柱（250 × 30 mm，5 µm）製備型手性HPLC分離、用25% EtOH/DEA（100/0.5）在CO 2（120巴）下以80 mL/min的流速洗脫、並在220 nm處檢測，以給出第一洗脫化合物 N-(4-(( S*)-2-(4-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物1）（ 實例 170）（46 mg，44%）；對於C 19H 29ClN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：442.1674，實測值：442.1678；以及第二洗脫化合物 N-(4-(( R*)-2-(4-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺（異構物2）（ 實例 171）（47 mg，44%）；對於C 19H 29ClN 5O 3S，HRMS (ESI) m/z[M+H] +的計算值：442.1674，實測值：442.1680。 藥理學活性 材料
穩定表現hCX3CR1（ES-137-C）的貼壁CHO-K1細胞購自珀金埃爾默公司。RPMI-8226細胞系（CCL-155）購自A.T.C.C。DiscoveRx. hWB的CHO-K1 CX3CR1 β-抑制蛋白細胞系（93-0290C2）從健康志願者中採集。該工作係根據世界醫學會赫爾辛基宣言（2013）進行的，並得到了相關倫理委員會的批准。AZD8797（CAS911715-90-7）如先前所述合成（J. Med. Chem [藥物化學雜誌](2013), 56(8), 3177-3190；J, Labelled Comp. and Radiopharmaceuticals [標記化合物與放射性藥物雜誌], (2012), 55(10), 387-392）。對[ 3H]AZD8797（50 Ci/mmol，52.932 μM）進行內部標記， 125I-CX3CL1（2200 C/mmol）和[ 35S]GTPγ S（鳥苷5’- [γ-硫代]三磷酸）（1250 Ci/mmol）購自珀金埃爾默公司，CX3CL1（8.5 kDa，可溶性趨化因子結構域，除非另有說明，否則為所用配位基）來自派普泰克公司（Peprotech）並且重組His-標記的全長人CX3CL1（365-FR-025/CF）來自R&D系統公司（R&D Systems）。百日咳毒素（PTX）、聚乙烯亞胺（PEI）、GTPγ S、GDP和A型明膠購自西格瑪·奧爾德里奇公司（Sigma Aldrich）。用於細胞黏附測定的Vena8 Fluoro+生物晶片購自賽利斯公司（Cellix）。3,3'-二己基氧雜羰花青碘化物（DiOC6）來自分子探針公司（Molecular Probes），並且Hoechst 33342來自英傑公司（Invitrogen）。HEPES、洛斯維·派克紀念研究所1640（RPMI 1640）培養基、Ham’s F12（營養混合物F-12 Ham）培養基、杜爾貝科改良伊格爾培養基（DMEM）、遺傳黴素、磷酸鹽緩衝鹽水200898-US-PSP 14（PBS）、漢克氏平衡鹽溶液（HBSS）和Opti-MEM均購自吉布科公司（Gibco）（生命科技公司（Life Technologies））。 使用的縮寫和單位：
A.T.C.C. 美國典型培養物保藏中心；分發用於研發的參考微生物/細胞系
BSA 牛血清白蛋白，源自奶牛且用作實驗室中的蛋白質濃度標準品和體外測定中的蛋白質補充劑。
CHO-K1 從成年雌性中國倉鼠的卵巢中分離出的永生化細胞系
Ci 居裡 = 3.7 mmol-1 x 10 10衰變的原子/秒；Ci/mmol = 樣本中放射性標記質量的量
DiOC6 二己基氧雜羰花青碘化物
DMEM 杜爾貝科改良伊格爾培養基（細胞培養基）
FBS 牛胎兒血清
GDP 二磷酸鳥苷
GTP 鳥苷-5'-三磷酸
HBSS 漢克氏平衡鹽溶液
HEPES (4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)；兩性離子磺酸緩衝劑
Hoechst 33342 用於在螢光顯微鏡術中標記DNA的螢光染色劑
kDa 千道耳頓
Opti-MEM™ 減血清培養基；含有胰島素、轉鐵蛋白、次黃嘌呤、胸苷和微量元素
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水200898-US-PSP 14
PEI 聚乙烯亞胺
PTX 百日咳毒素
RPMI 1640 洛斯維·派克紀念研究所1640細胞培養基
WGA塗布的PVT 用於鄰近放射性測量的閃爍測定的小麥胚芽凝集素PEI塗布的SPA珠
實例 172 hCX3CR1 [ 3H]-AZD8797 競爭結合測定（過濾器）
將CHO-hCX3CR1膜（9 μg/孔）與2 nM [ 3H]-AZD8797和不同濃度的競爭化合物一起在康寧公司（Corning）聚苯乙烯平底96孔板中的25 mM HEPES（pH 7.4）、10 mM MgCl 2、1 mM CaCl 2和0.5% BSA中孵育。將板在室溫孵育2 h，然後使用Biomek FX（貝克曼庫爾特公司（Beckman Coulter））藉由真空過濾到Multiscreen HTS + HiFlow FB（密理博公司（Millipore））濾板上，將游離放射性配位基與結合的放射性配位基分離。將濾板用冰冷的25 mM HEPES（pH 7.4）、5 mM MgCl 2、1 mM CaCl 2和500 mM NaCl洗滌，並在50°C乾燥1 h。將閃爍混合物Optiphase Supermix（珀金埃爾默公司）添加至每個孔中，並使用MicroBeta Trilux讀數器（珀金埃爾默公司）測量放射性。DMSO濃度保持恒定在1%。該測定的結果顯示在下表1中。 實例 173 hCX3CR1 [ 125I]-CX3CL1 置換結合（ SPA ）
將CHO-hCX3CR1膜（3 μg/孔）與75 pM [ 125I]-CX3CL1（珀金埃爾默公司）和不同濃度的競爭化合物一起與400 µg/孔WGA塗布的PVT SPA珠（珀金埃爾默公司）在格雷納公司（Greiner）聚苯乙烯平底384孔板中的50 mM HEPES（pH 7.4）、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA和0.1%明膠中孵育。將板在室溫孵育20 h，然後使用MicroBeta Trilux讀數器（珀金埃爾默公司）測量放射性。DMSO濃度保持恒定在1%。結果顯示在下表1中。 實例 174 PathHunter β- 抑制蛋白募集測定
使用PathHunter ®eXpress酶片段互補測定（DiscoverX #93-0956E2）測量β-抑制蛋白募集。將Opti-MEM中的3500個CHO-K1 CX3CR1 β-抑制蛋白細胞/孔與不同濃度的CX3CL1和拮抗化合物一起在經格雷納公司組織培養物處理的平底384孔板中孵育。在37°C孵育90 min後，添加套組（kit）中提供的檢測試劑，並在室溫繼續孵育1 h，然後使用Victor2發光板讀數器（珀金埃爾默公司）讀取發光值。最終DMSO濃度保持恒定在1%。測定的結果顯示在下表1中。 實例 175 [ 35S]-GTPγS 結合測定
將CHO-hCX3CR1膜（5 μg/孔）與不同濃度的拮抗化合物一起在MicroWell 96孔板（能肯公司（Nunc））中的50 mM HEPES（pH 7.4）、100 mM NaCl、5 mM MgCl 2、10 μM GDP和0.01%明膠中孵育。然後添加0.56 μCi·ml−1 [ 35S]-GTPγS和CX3CL1的EC80。將板在30°C孵育1 h，隨後使用Skatron Micro96收集器藉由真空過濾到Printed Filtermat B（珀金埃爾默公司）將未結合的[ 35S]-GTPγS與結合的[ 35S]-GTPγS分離並在50°C乾燥1 h。將過濾器用熔化的閃爍體片（MeltiLex，珀金埃爾默公司）浸泡，使用MeltiLex熱封機密封並在MicroBeta Trilux讀數器（珀金埃爾默公司）中測量。藉由在DMSO中逐步稀釋來獲得不同的拮抗化合物濃度，以在添加測定緩衝液後在所有孔中實現1%的最終DMSO濃度，無論化合物濃度如何。測定的結果顯示在下表1中。 實例 176 流動黏附測定
使用連接有螢光顯微鏡和相機的Cellix VenaFlux微流體平臺，並使用預塗有抗-His單株抗體（25 µg/mL；R&D系統公司）的Vena8 Fluoro+生物晶片（賽利斯公司）和His-標記的全長CX3CL1（15 µg/mL；R&D系統公司），在生理流下監測細胞與重組全長人CX3CL1的黏附。測定的結果顯示在下表1中。 實例 177 流動下人全血中 CX3CR1 依賴性細胞與重組 CX3CL1 的黏附
使用肝素作為抗凝劑採集健康志願者的人全血。為了評估化合物效力，使用從33.3 µM延伸至0.045 µM化合物的8步濃度響應（包括DMSO作為媒介物對照）測定IC 50值。將化合物原液或DMSO媒介物添加至0.5或1.0 ml等份血液中，使得DMSO的最終濃度為0.1%，對應於化合物原液的1000倍稀釋。將血液與化合物在室溫預孵育60分鐘，同時輕輕搖動。隨後將DiOC6（英傑公司，5 μM）或Hoechst 33342（英傑公司，300 μM）染料添加至螢光標記細胞中，並使其能夠在流動黏附測定過程中進行檢測。為了監測黏附，在捕獲圖像進行定量之前，允許血液以2.25達因/cm 2流過Vena8 Fluoro+生物晶片的通道持續3-6分鐘。對黏附在通道上的螢光細胞進行計數，並使用每個通道中五到六張圖像的平均值和/或總數來計算濃度-響應曲線。結果顯示在下表1中。 實例 178 人 B 淋巴細胞細胞系 RPMI-8226 的流動黏附
將細胞培養在含有GlutaMAX和20% FBS（HyClone公司，Perbio）的RPMI 1640培養基中。每次實驗前，將細胞以320 g離心，並在含1% FBS的RPMI 1640中重懸至5 x 106個細胞/ml。將細胞與CX3CR1拮抗劑一起在室溫預孵育15分鐘，從3.3 μM開始，進行8步3倍稀釋系列。所有拮抗劑濃度的DMSO濃度保持恒定在0.1%。在捕獲顯微鏡圖像進行定量之前，將細胞以0.5達因/cm2泵送通過Vena8 Fluoro+生物晶片的通道持續3 min。對黏附在通道上的細胞進行計數，並使用每個通道中五張圖像的平均值來計算濃度-響應曲線。結果顯示在下表1中。 [ 表 1] ：測定結果
實例編號 hCX3CR1 [ 3H-AZD8797]競爭結合 IC 50（µM） hCX3CR1 [ 125I-CX3CL1]置換結合SPA IC 50（µM） 人全血中CX3CR1依賴性細胞黏附 IC 50（µM） β-抑制蛋白募集       EC 50（µM） hCX3CR1 B細胞黏附       IC 50（µM）
1 1.97
2 0.361 0.362
3 0.124 0.448
4 0.017 0.068 0.499
5 0.239 0.895
6 0.096 0.948 0.109
7 0.055 ＞ 10 2.46 0.400 0.128
8 1.35 ＞ 20
9 0.205 ＞ 10
10 0.922 ＞ 20
11 ＞ 10 ＞ 30
12 0.176 1.86 0.255
13 0.614 4.25
14 ＞ 10
15 0.252 2.99
16 4.93 ＞ 30
17 0.307 4.37
18 0.758 16.7
19 0.033
20 0.958
21 6.41
22 0.257
23 0.548
24 0.078
25 1.35 13.5
26 0.044 0.682
27 0.138
28 2.78
29 0.794
30 0.148
31 0.287
32 7.56
33 0.384
34 0.052
35 2.53
36 0.504
37 1.93
38 0.685
39 ＞ 10
40 0.065
41 ＞ 10
42 0.030
43 9.11
44 0.173
45 0.765
46 0.052 1.40 0.100
47 0.063
48 0.309
49 0.474
50 0.342
51 0.030
52 0.450 5.52
53 0.528 11.0
54 0.153
55 0.139
56 0.204
57 0.111
58 0.105
59 0.292
60 0.102
61 0.076
62 0.140
63 0.114
64 0.302
65 4.20
66 0.222
67 0.359 1.83
68 0.336
69 0.830
70 0.298
71 0.331
72 0.340
73 0.633
74 0.925
75 2.70 5.18 ＞ 3
76 0.048 0.886 0.158
77 3.25
78 0.022
79 0.198 2.47 0.054
80 2.21 4.90
81 0.049 0.470 3.08 0.014
82 0.128 0.566 0.011
83 0.156 0.424 1.29
84 0.173 0.348
85 0.018 0.691 0.050
86 0.073
87 0.186
88 0.032 0.115
89 0.250 0.987
90 1.70
91 0.034
92 0.112
93 0.209
94 0.102
95 0.657
96 0.149
97 0.090
98 0.427
99 0.077
100 0.160
101 0.542
102 0.088
103 0.017
104 0.038
105 0.123
106 0.024
107 0.113
108 0.058
109 0.084
110 0.034
111 0.391
112 0.029
113 0.184
114 0.045
115 0.160
116 0.282
117 0.078
118 0.150
119 0.335
120 0.230
121 0.021
122 0.120
123 0.339
124 0.126
125 0.085
126 0.257
127 0.354
128 0.241
129 0.169
130 0.079
131 0.639
132 0.264
133 0.026
134 0.203
135 0.104
136 0.016
137 0.321
138 0.119
139 0.469
140 0.175
141 0.173
142 0.110
143 0.156 0.430 0.522
144 0.013 0.104 0.150 0.043 0.006
145 0.129 0.637 0.543 0.028
146 0.023 0.180 0.233 0.011
147 ＞ 10
148 0.037 0.484 0.326 0.037
149 ＞ 30 ＞ 30
150 0.185 1.53 1.60
151 0.493
152 ＞ 8.010            
153 ＞ 10.000            
155 1.554            
156 1.960            
157 4.346            
158 2.705            
159 0.264            
160 0.350            
161 1.253            
162 1.316            
163 5.226            
164 1.496            
165 0.283            
166 0.726            
167 0.310            
169 0.815            
171 0.771            
將本文引用的所有參考文獻，包括專利、專利申請、論文、教科書和類似物，以及其中引用的參考文獻（如同它們還未曾引用過的程度）出於所有目的特此藉由援引以其全文併入本文。
無
無
無

Claims (50)

  1. 一種具有式 (I)的化合物 (I) 其中 R 1係C 3-6支鏈烷基或C 3-6支鏈鹵代烷基； R 2係C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基； m係1或2； R 3和R 4獨立地選自H、鹵代、C 1-3烷基、和C 1-3鹵代烷基； A係苯基、單環雜芳基、二環芳基、或二環雜芳基； p係0、1、2、3、或4； 每個R 5獨立地選自鹵代、羥基、側氧基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3羥基烷基、-CN、-(CH 2) qCN、-C(O)NR 6R 7、-NS(O)R 6R 7、-(CH 2) qR 8、-C(O)R 8、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 6C(O)R 7、-NR 6R 7、C 3-6環烷基、4-6員雜芳基、4-6員雜環基、和苯基， 其中 該C 3-6環烷基或4-6員雜環基可視需要被選自羥基、氧基、鹵代、和-C(O)OR 9的1至3個取代基取代， 該4-6員雜芳基可視需要被1至3個鹵代取代基取代， 該C 1-4烷氧基可視需要被4-6員雜環基取代， R 6和R 7各自獨立地選自H和C 1-3烷基， 每個q獨立地是1、2、或3， 每個R 8獨立地是4-6員雜環基，其中該雜環基視需要被氧基取代，並且 每個R 9獨立地是C 1-5烷基； 或其藥學上可接受的鹽或互變異構物。
  2. 如請求項1所述之化合物，該化合物具有以下結構： (Ia)； (Ib)； (Ic)； (Id)；或 (Ie)。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中A係苯基。
  4. 如請求項1或2所述之化合物，其中A係單環雜芳基。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中A係單環N-雜芳基。
  6. 如請求項4或5所述之化合物，其中A係6員單環雜芳基。
  7. 如請求項5所述之化合物，其中A係吡啶基。
  8. 如請求項5所述之化合物，其中A係嘧啶。
  9. 如請求項1-8中任一項所述之化合物，其中A係苯基或6員單環雜芳基，其中p係至少1並且R 5位於與R 4-R 5-取代的碳鍵合的環原子的對位。
  10. 如請求項1-8中任一項所述之化合物，其中A係苯基或6員單環雜芳基，其中p係至少1並且R 5位於與R 4-R 5-取代的碳鍵合的環原子的鄰位。
  11. 如請求項1-8中任一項所述之化合物，其中A係苯基或6員單環雜芳基，其中p係至少1並且R 5位於與R 4-R 5-取代的碳鍵合的環原子的間位。
  12. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中至少一個R 5係鹵代。
  13. 如請求項12所述之化合物，其中至少一個R 5係F。
  14. 如請求項13所述之化合物，其中至少兩個R 5係F。
  15. 如請求項14所述之化合物，其中至少三個R 5係F。
  16. 如請求項9-15中任一項所述之化合物，其中至少一個R 5係Cl。
  17. 如請求項16所述之化合物，其中至少兩個R 5係Cl。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之化合物，其中至少一個R 5係C 1-4烷氧基。
  19. 如請求項18所述之化合物，其中至少一個R 5係-OCH 3。
  20. 如請求項18所述之化合物，其中至少一個R 5係-OCH 2CH 3。
  21. 如請求項1-20中任一項所述之化合物，其中至少一個R 5係C 1-4鹵代烷氧基。
  22. 如請求項1-21中任一項所述之化合物，其中至少一個R 5係C 1-C 3烷基。
  23. 如請求項22所述之化合物，其中至少一個R 5係甲基。
  24. 如請求項1-23中任一項所述之化合物，其中至少一個R 5係羥基或C 1-C 3羥基烷基。
  25. 如請求項1-24中任一項所述之化合物，其中R 3或R 4中的一個係C 1-3烷基。
  26. 如請求項25所述之化合物，其中該C 1-3烷基係甲基。
  27. 如請求項25所述之化合物，其中該C 1-3烷基係乙基。
  28. 如請求項1-27中任一項所述之化合物，其中R 3或R 4中的一個係H。
  29. 如請求項28所述之化合物，其中R 4係H。
  30. 如請求項1-29中任一項所述之化合物，其中R 3或R 4中的一個係鹵代。
  31. 如請求項1-30中任一項所述之化合物，其中R 1係C 3-6支鏈烷基。
  32. 如請求項31所述之化合物，其中R 1係C 4支鏈烷基。
  33. 如請求項32所述之化合物，其中R 1係-CH 2CH(CH 3) 2。
  34. 如請求項1-33中任一項所述之化合物，其中R 2係C 1-3烷基。
  35. 如請求項34所述之化合物，其中R 2係甲基。
  36. 如請求項1-35中任一項所述之化合物，其中p係1、2、或3。
  37. 如請求項36所述之化合物，其中p係1。
  38. 如請求項36所述之化合物，其中p係2。
  39. 如請求項36所述之化合物，其中p係3。
  40. 如請求項1-39中任一項所述之化合物，其中m係1。
  41. 如請求項1-38中任一項所述之化合物，其中m係2。
  42. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自： N-(4-(( R)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-(氰基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-4-甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(1-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)乙醯胺， N-(4-(2-(1 H-吲哚-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(苯并[ d]㗁唑-6-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(苯并[ d]㗁唑-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-((二甲基(側氧基)-l 6-亞氫硫基)胺基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-乙氧基吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3,4-二甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(1-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)苯基)-N-甲基乙醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲氧基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(𠰌啉代甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(8-甲氧基喹啉-5-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯-4-乙氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟-3-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-((3-側氧基異㗁唑啶-2-基)甲基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(四氫-2 H-哌喃-4-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(喹啉-8-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,3-二甲基-2 H-吲唑-6-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-氯-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-胺基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-甲氧基苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-胺基-4-甲基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(2-𠰌啉代乙氧基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， 2-氟-4-(1-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)- N,N-二甲基苯甲醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(1-甲基-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(3-側氧基𠰌啉代)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-乙氧基-3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， 2-氟-4-(1-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(甲基磺醯胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)丙烷-2-基)- N-甲基苯甲醯胺， N-(4-(2-(3-胺基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-3-(羥基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-乙氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-胺基-6-甲基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-(2-羥基乙基)吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-4-(羥基甲基)苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(喹啉-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-胺基-3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(2-𠰌啉代乙基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氰基-3-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-2-羥基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺 N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( R)-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(( S)-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺，及其藥學上可接受的鹽和互變異構物。
  43. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自： (R)-N-(4-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-甲基-2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， (R)-N-(4-(3-(4-氯苯基)-3,3-二氟丙基)-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， (R)-N-(4-(3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙基)-6-((1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(4-(𠰌啉-4-羰基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-([1,1'-聯苯基]-3-基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3-(1-羥基環丙基)苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-異丙氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氰基-4-氟苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-側氧基吲哚啉-7-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((R)-2-(4-氰基苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-([1,1'-聯苯基]-4-基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((R)-2-(4-氯苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((S)-2-(4-氯苯基)丙基)-6-(((R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺，及其藥學上可接受的鹽和互變異構物。
  44. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自： N-(4-(2-(3,4-二氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,4-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(3,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氯吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯-2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,4,5-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,4,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,3,6-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯-2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,3-二氟苯基)丁基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(3-氯-4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,6-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-(2,3,4-三氟苯基)丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟吡啶-4-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2,3-二氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(2-氟苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-6-(2-苯基丙基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺，及其藥學上可接受的鹽和互變異構物。
  45. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自： N-(4-(-2-(4-氰基苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺， N-(4-(2-(4-氯苯基)丙基)-6-((( R)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)甲烷磺醯胺，及其藥學上可接受的鹽和互變異構物。
  46. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-45中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽或互變異構物。
  47. 如請求項1-45中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽或互變異構物，用於在治療心血管疾病中使用。
  48. 如請求項47所述之化合物，其中該心血管疾病係非缺血性擴張型心肌病、心臟衰竭、與自體免疫性病症相關的心血管疾病、與慢性炎症性疾病相關的心血管疾病、射出分率降低的心臟衰竭、射出分率輕度降低的心臟衰竭、或射出分率保留的心臟衰竭。
  49. 一種治療心血管疾病之方法，該方法向患有所述疾病或病症或者處於所述疾病或病症風險中的人投與治療有效量的如請求項1-45中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽或互變異構物。
  50. 如請求項49所述之方法，其中該心血管疾病係非缺血性擴張型心肌病、心臟衰竭、與自體免疫性病症相關的心血管疾病、與慢性炎症性疾病相關的心血管疾病、射出分率降低的心臟衰竭、射出分率輕度降低的心臟衰竭、或射出分率保留的心臟衰竭。
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