RU2004128465A - Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы как противоопухолевые агенты - Google Patents
Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы как противоопухолевые агенты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2004128465A RU2004128465A RU2004128465/04A RU2004128465A RU2004128465A RU 2004128465 A RU2004128465 A RU 2004128465A RU 2004128465/04 A RU2004128465/04 A RU 2004128465/04A RU 2004128465 A RU2004128465 A RU 2004128465A RU 2004128465 A RU2004128465 A RU 2004128465A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- substituents
- groups
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims 2
- 229950008696 farnesil Drugs 0.000 title 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 177
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 159
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 142
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 81
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 81
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 71
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 65
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 58
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 57
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 52
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 43
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 37
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 35
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 33
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 31
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 30
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 29
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 26
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 23
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 16
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 15
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 15
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 claims 13
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims 13
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 10
- -1 R 31 Chemical compound 0.000 claims 10
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims 10
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 claims 5
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 4
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims 3
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 claims 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical group C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 claims 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims 3
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 claims 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 claims 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 claims 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 0 C*1C=C[N+]([O-])=CC=C1 Chemical compound C*1C=C[N+]([O-])=CC=C1 0.000 description 3
- RJSZFSOFYVMDIC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(C)C)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)=O RJSZFSOFYVMDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRJZKAIEPCDHI-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(NC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(C)C(NC(c1ccccc1)=O)=O XKRJZKAIEPCDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVARNPQFAVKTPE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(Oc(cc1)ccc1F)=O Chemical compound CC(C)C(Oc(cc1)ccc1F)=O GVARNPQFAVKTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYZOULGQIZPAPH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(c1cnc[n]1C)NC(OC(C)C)=O Chemical compound CC(C)C(c1cnc[n]1C)NC(OC(C)C)=O UYZOULGQIZPAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIDIXNPWNVHAW-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(N(CC1)CC[N-]1C1c2ncccc2C=C(Cc2cnc[n]2C)c2cc(Cl)ccc12)=O Chemical compound CC(C)OC(N(CC1)CC[N-]1C1c2ncccc2C=C(Cc2cnc[n]2C)c2cc(Cl)ccc12)=O NMIDIXNPWNVHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBPGUFVMVNSOC-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O Chemical compound CC(C)S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O HDBPGUFVMVNSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRYTCDXLCNXSS-UHFFFAOYSA-N CCOC(NC1C(C)C)=C[n]2c1cnc2 Chemical compound CCOC(NC1C(C)C)=C[n]2c1cnc2 VZRYTCDXLCNXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Claims (136)
1. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором
один из а, b, с и d означает N или N+O-, а остальные группы а, b, с и d означают атом углерода, где каждый атом углерода обладает группой R1 или R2, связанной с указанным атомом углерода; или
все а, b, с и d означают атом углерода, где каждый атом углерода обладает группой R1 или R2, связанной с указанным атомом углерода;
штриховая линия (
) означает необязательные связи;
Х означает N или СН, если необязательная связь (с С11) отсутствует, и означает С, если необязательная связь (с С11) присутствует;
если имеется необязательная связь между атомом углерода 5 (т.е. С-5) и атомом углерода 6, то имеется только один заместитель А, связанный с С-5, и только один заместитель В, связанный с С-6, и А или В не означают Н;
если отсутствует необязательная связь между атомом углерода 5 и атомом углерода 6, то имеется два заместителя А, связанные с С-5, где все заместители А выбраны независимо, и два заместителя В, связанных с С-6, где все заместители В выбраны независимо, и где, по меньшей мере, один из двух заместителей А и, по меньшей мере, один из двух заместителей В означает Н, и где, по меньшей мере, один из двух заместителей А и, по меньшей мере, один из двух заместителей В не означает Н;
А и В независимо выбраны из группы, включающей
(1) -Н;
(3) -R9-C(O)-R9;
(4) -R9-CO2-R9a;
(5) -(CH2)pR26;
(6) -C(O)N(R9)2, в котором все R9 являются одинаковыми или разными;
(7) -C(O)NHR9;
(8) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
(9) -C(O)NHR26;
(10) -(CH2)pC(R9)-O-R9a;
(11) -(CH2)p-1CH(R9)2, при условии, что р не равно 0 и в котором все R9 являются одинаковыми или разными;
(12) -(CH2)pC(O)R9;
(13)-(CH2)pC(O)R27a;
(14) -(CH2)pC(O)N(R9)2, в котором все R9 являются одинаковыми или разными;
(15) -(CH2)pC(O)NH(R9);
(16) -(CH2)pC(O)N(R26)2, в котором все R26 являются одинаковыми или разными;
(17) -(CH2)pN(R9)-R9a;
(18) -(CH2)pN(R26)2, в котором R26 являются одинаковыми или разными;
(19) -(CH2)pNHC(O)R50;
(20) -(CH2)pNHC(O)2R50;
(21) -(CH2)pN(C(O)R27a)2, в котором все R27a являются одинаковыми или разными;
(22) -(CH2)pNR51C(O)R27;
(23) -(CH2)pNR51C(O)R27, в котором R51 не означает Н и R51 и R27 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
(24) -(CH2)pNR51C(O)NR27;
(25) -(CH2)pNR51C(O)NR27, в котором R51 не означает Н и R51 и R27 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
(26) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2, в котором все R27a являются одинаковыми или разными;
(27) -(CH2)pNHSO2N(R51)2, в котором все R51 являются одинаковыми или разными;
(28) -(CH2)pNHCO2R50;
(29) -(CH2)pNC(O)NHR51;
(30) -(CH2)pCO2R51;
(31)-NHR9;
(32)
в котором R30 и R31 являются одинаковыми или разными и все р выбраны независимо; при условии, что для каждой группы
если один из R30 или R31 выбран из группы, включающей -ОН, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b и -N(R9a)R9b, то второй R30 или R31 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил и арилалкил;
(33)
в котором R30, R31, R32 и R33 являются одинаковыми или разными; при условии, что, если один из R30 или R31 выбран из группы, включающей -ОН, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b и -N(R9a)R9b, то второй R30 или R31 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил и арилалкил; и при условии, что если один из R32 или R33 выбран из группы, включающей -ОН, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b и -N(R9a)R9b, то второй R32 или R33 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил и арилалкил;
(34) -алкенил-CO2R9a;
(35) -алкенил-С(O)R9a;
(36) -алкенил-CO2R51;
(37) -алкенил-С(O)-R27a;
(38) (СН2)p-алкенил-CO2-R51;
(37) -(CH2)pC=NOR51; и
(39) -(СН2)p-фталимид;
р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
все R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей
(1) Н;
(2) галоген;
(3) -CF3;
(4) -OR10;
(5) -COR10;
(6) -SR10;
(7) -S(O)tR15, в котором t равно 0, 1 или 2;
(8) -N(R10);
(9) -NO2;
(10) -OC(O)R10;
(11) -CO2R10;
(12) -OCO2R15;
(13) -CN;
(14) -NR10COOR15;
(15) -SR15C(O)OR15;
(16) -SR15N(R15)2 при условии, что R15 в-SR15N(R15)2 не означает -СН2 и в котором все R13 независимо выбраны из группы, включающей Н и -C(O)OR15;
(17) бензотриазол-1-илоксил;
(18) тетразол-5-илтиоил;
(19) замещенный тетразол-5-илтиоил;
(20) алкинил;
(21) алкенил;и
(22) алкил,
при этом указанная алкильная или алкенильная группа необязательно содержит в качестве заместителя галоген, -OR10 или -CO2R10;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и все они независимо означают Н, и любой из заместителей R1 и R2;
R5, R6, R7 и R7a независимо означают Н, -CF3, -COR10, алкил или арил, указанный алкил или арил необязательно содержит в качестве заместителей -S(O)tR15, -NR10COOR15, -C(O)R10 или -CO2R10, или R5 объединяется с R6 с образованием =O или =S;
R8 выбран из группы, включающей
R9 выбран из группы, включающей
(1) незамещенный гетероарил;
(2) замещенный гетероарил;
(3) арилалкоксил;
(4) замещенный арилалкоксил;
(5) гетероциклоалкил;
(6) замещенный гетероциклоалкил;
(7) гетероциклоалкилалкил;
(8) замещенный гетероциклоалкилалкил;
(9) незамещенный гетероарилалкил;
(10) замещенный гетероарилалкил;
(11) незамещенный гетероарилалкенил;
(12) замещенный гетероарилалкенил;
(13) незамещенный гетероарилалкинил; и
(14) замещенный гетероарилалкинил;
где указанные замещенные группы R9 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CO2R14;
(3) -CH2OR14,
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) аминогруппу;
(7) тритил;
(8) гетероциклоалкил;
(9) циклоалкил;
(10) арилалкил;
(11) гетероарил;
(12) гетероарилалкил и
(13) 
в котором R14 независимо выбран из группы, включающей Н; алкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил;
R9a выбран из группы, включающей алкил и арилалкил;
R9b выбран из группы, включающей
(1) -C(O)R9a;
(2) -SO2R9a;
(3) -C(O)NHR9a;
(4) -C(O)OR9a; и
(5) -C(O)N(R9c)2;
все R9c независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил и арилалкил;
R10 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил и арилалкил;
R11 выбран из группы, включающей
(1) алкил;
(2) замещенный алкил,
(3) незамещенный арил;
(4) замещенный арил;
(5) незамещенный циклоалкил;
(6) замещенный циклоалкил;
(7) незамещенный гетероарил;
(8) замещенный гетероарил;
(9) гетероциклоалкил;
(10) замещенный гетероциклоалкил;
(11) незамещенный алкенил;
(12) -N(алкил)2, в котором каждый алкил выбран независимо;
(13) незамещенный арилалкил; и
(14) замещенный арилалкил;
где указанные замещенные группы алкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген; и
(3) -CN; и
где указанные группы замещенный циклоалкил- и замещенный гетероциклоалкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген; и
(3) алкил; и
где указанный замещенный арил, замещенный гетероарил и арильный фрагмент указанного замещенного арилалкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген;
(3) алкил;
(4) -CF3;
(5) -CN; и
(6) алкоксил;
R11a выбран из группы, включающей
(1) Н;
(2) ОН;
(3) алкил;
(4) замещенный алкил,
(5) арил;
(6) замещенный арил;
(7) незамещенный циклоалкил;
(8) замещенный циклоалкил;
(9) незамещенный гетероарил;
(10) замещенный гетероарил;
(11) гетероциклоалкил;
(12) замещенный гетероциклоалкил;
(13) -OR9a;
(14) незамещенный арилалкил;
(15) замещенный арилалкил;
(16) незамещенный алкенил;
(17) незамещенный арилацмл; и
(18) незамещенный гетероарилалкил;
где указанные замещенные группы алкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) циклоалкил;
(6) гетероцикпоалкил;
(7) арилалкил;
(8) гетероарилалкил;и
(9) гетероалкенил;и
где указанные группы замещенный цикпоалкил- и замещенный гетероциклоалкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) циклоалкил;
(7) гетероциклоалкил;
(8) арилалкил;
(9) гетероарилалкил;
(10) алкенил; и
(11) гетероалкенил; и
где указанный замещенный арил, замещенный гетероарил и арильный фрагмент указанных замещенных групп арилалкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) циклоалкил;
(7) гетероциклоалкил;
(8) арилалкил;
(9) гетероарилалкил;
(10) алкенил;
(11) гетероалкенил;
(12) арилоксил; и
(13) алкоксил;
R12 выбран из группы, включающей Н, алкил, пиперидиновое кольцо V, циклоалкил и -алкил-(пиперидиновое кольцо V) (где указанное пиперидиновое кольцо V является таким, как описано ниже);
R15 выбран из группы, включающей алкил и арил;
R21, R22 и R46 независимо выбраны из группы, включающей
(1) -Н:
(2) алкил;
(3) незамещенный арил;
(4) замещенный арил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, -CF3 и ОН;
(5) незамещенный циклоалкил;
(6) замещенный циклоалкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
алкил, галоген, -CF3 и ОН;
(7) гетероарил формулы,
(8) гетероциклоалкил формулы
в которой R44 выбран из группы, включающей
(a) -Н;
(b) алкил;
(c) алкилкарбонил;
(d) алкилоксикарбонил;
(e) галогеналкил; и
(f) -C(O)NH(R51);
(9) -NH2 при условии, что только одна из групп R21, R22 и R46 может означать -NH2, и при условии, что, если одна из групп R21, R22 и R46 означает -NH2, то остальные группы не означают -ОН;
(10) -ОН при условии, что только одна из групп R21, R22 и R46 может означать -ОН, и при условии, что, если одна из групп R21, R22 и R46 означает -ОН, то остальные группы не означают -NH2; и
(11) алкил, содержащий один или большее количество заместителя, выбранных из группы, включающей: -ОН и -NH2, при условии, что имеется только одна группа -ОН или одна группа -NH2 при замещенном атоме углерода;
(12) алкоксил; или
(13) R21 и R22 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, выбранное из группы, включающей
(а) незамещенный циклоалкил;
(b) циклоалкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, -CF3 и ОН;
(c) незамещенный циклоалкенил;
(d) циклоалкенил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
алкил, галоген, -CF3 и ОН;
(e) гетероциклоалкил;
(f) незамещенный арил;
(g) арил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, -CN, -CF3, ОН и алкоксил; и
(i) гетероарил, выбранный из группы, включающей
R26 выбран из группы, включающей
(1) -Н;
(2) алкил;
(3) алкоксил;
(4) -CH2-CN;
(5) R9;
(6) -CH2CO2H;
(7) -С(O)алкил; и
(8) СН2CO2алкил;
R27 выбран из группы, включающей
(1) -Н;
(2) -ОН;
(3) алкил; и
(4) алкоксил;
R27a выбран из группы, включающей
(1) алкил; и
(2) алкоксил;
R30, R31, R32 и R33 независимо выбраны из группы, включающей
(1) -Н;
(2) -ОН;
(3) =O;
(4) алкил;
(5) арил;
(6) арилалкил;
(7) -OR9a;
(8) -NH2;
(9) -NHR9a;
(10) -N(R9a)2, в котором все R9a выбраны независимо;
(11) -N3;
(12) -NHR9b;и
(13) -N(R9a)R9b;
R50 выбран из группы, включающей
(1) алкил;
(2) незамещенный гетероарил;
(3) замещенный гетероарил; и
(4) аминогруппу;
где указанные заместители в указанных замещенных группах R50 независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоген; и -ОН;
R51 выбран из группы, включающей Н и алкил, и
при условии, что
(1) циклический атом углерода, соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен на гетероатом или атом галогена; и
(2) циклический атом углерода, не соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен более чем на один гетероатом; и
(3) циклический атом углерода, не соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен на гетероатом и атом галогена; и
(4) циклический атом углерода в замещенном циклоалкильном фрагменте не замещен более чем на один гетероатом; и
(5) атом углерода в замещенном алкильном фрагменте не замещен более чем на один гетероатом; и
(6) тот же атом углерода в замещенном алкильном фрагменте не замещен ни на гетероатомы, ни на атомы галогена; и
(7) где А и В независимо выбраны из группы, включающей заместители от (1) до (31) и от (34) до (39), то R8 не означает Н; и
(8) если А и В выбраны из группы, включающей заместители от (1) до (31) и от (34) до (39), и R8 означает (2.0), то R11 выбран из группы, включающей заместители от (11) до (14); и
(9) если А и В выбраны из группы, включающей заместители от (1) до (31) и от (34) до (39), и R8 означает (3.0), то R11 выбран из группы, включающей заместители от (11) до (14); и
(10) если А и В выбраны из группы, включающей заместители от (1) до (31) и от (34) до (39), и R8 означает (4.0), то (a) R11a выбран из группы, включающей заместители от (13) до (18), и R12 является таким, как определено выше, или (b) R11a выбран из группы, включающей заместители от (1) до (12), и R12 выбран из группы, включающей циклоалкил, пиперидиновое кольцо V и алкил-(пиперидиновое кольцо V), или (с) R11a выбран из группы, включающей заместители от (13) до (18), и R12 выбран из группы, включающей циклоалкил, пиперидиновое кольцо V и алкил-(пиперидиновое кольцо V); и
(11) если А и В выбраны из группы, включающей заместители от (1) до (31) и от (34) до (39), и R8 означает (5.0), то, по меньшей мере, один из R21, R22 и R46 выбран из группы, включающей заместители (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) и (13); и
(12) если, по меньшей мере, один из А и В означает заместитель (32) или (33) (предпочтительно - (32)) и заместители от R30 до R33 выбраны из группы, включающей заместители от (1) до (6), то R8 выбран из группы, включающей
(a) (2.0), в котором R11 выбран из числа заместителей от (11) до (14),
(b) (3.0), в котором R11 выбран из числа заместителей от (11) до (14),
(c) (4.0), в котором (i) R11a выбран из группы, включающей заместители от (13) до (18), и R12 является таким, как определено выше для формулы 1.0, или (ii) R11a выбран из группы, включающей заместители от (1) до (12), и R12 выбран из группы, включающей циклоалкил, пиперидиновое кольцо V и алкил-(пиперидиновое кольцо V), или (iii) R11a выбран из группы, включающей заместители от (13) до (18), и R12 выбран из группы, включающей циклоалкил, пиперидиновое кольцо V и алкил-(пиперидиновое кольцо V), и
(d) (5.0), в котором, по меньшей мере, один из R21, R22 и R46 выбран из группы, включающей заместители (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) и (13); и (13) если, по меньшей мере, один из А и В означает заместитель (32), или
(33) (предпочтительно - (32)) и, по меньшей мере, один из заместителей от R30 до R33 означает -NH2 и R8 означает (2.0), то R8 не означает
(14) если, по меньшей мере, один из А и В означает заместитель (32) или (33) (предпочтительно - (32)) и, по меньшей мере, один из заместителей от R30 до R33 означает -N3 и R8 означает (2.0), то R8 не означает
2. Соединение по п.1, обладающее структурой
в которой X=N; и
А означает Н и имеется необязательная связь между С-5 и С-6.
3. Соединение по п.1, в котором все группы от R1 до R4 независимо выбраны из группы, включающей Н и галоген.
4. Соединение по п.1, в котором R5, R6, R7 и R7a означают Н.
5. Соединение по п.1, в котором а означает N и остальные заместители b, с и d означают углерод.
6. Соединение по п.1, в котором а, b, с и d означают углерод.
7. Соединение по п.1, в котором имеется необязательная связь между С-5 и С-6.
8. Соединение по п.1, в котором не имеется необязательная связь между С-5 и С-6.
9. Соединение по п.1, в котором R8 означает группу 2.0 или 4.0.
10. Соединение по п.1, в котором имеется двойная связь между С-5 и С-6, А означает Н и В означает R9.
11. Соединение по п.1, в котором
(1) R11 выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил и замещенный циклоалкил, где заместители выбраны из группы, включающей галоген, алкил и аминогруппу;
(2) R11a выбран из группы, включающей: алкил, незамещенный арил, замещенный арил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, где заместители в указанных замещенных группах выбраны из группы, включающей: галоген, -CN или CF3;
(3) R12, R21 и R22 означают Н; и
(4) R46 выбран из группы, включающей незамещенный арил,
замещенный арил, где заместители выбраны из группы, включающей алкил, алкилкарбонил и галогеналкил, и где R44 выбран из группы, включающей Н или -C(O)NH2.
12. Соединение по п.1, в котором А означает Н, имеется двойная связь между С-5 и С-6 и В означает группу
и в указанной группе В
(1) р во фрагменте -(СН2)p- равно 0;
(2) р во фрагменте
равно от 1 до 3;
(3) если р равно 1 во фрагменте
то
(a)R30 означает -ОН и R31 означает Н; или
(b)R30 означает -NH2 и R31 означает Н; или
(c)R30 выбран из группы, включающей
(i) -OR9a, в котором R9a означает алкил с 1-3 атомами углерода;
(ii) -N3;
(iii) -NHR9b; и
(iv) -NR9aR9b;и R31 выбран из группы, включающей Н и алкил;
(4) если р равно 2 или 3 во фрагменте
то
(a) в одном фрагменте -CR30R31;
(i) R30 означает -ОН и R31 означает Н; или
(ii) R30 означает -NH2 и R31 означает Н; или
(iii) R30 выбран из группы, включающей
(1) -OR9a, в котором R9a означает алкил с 1-3 атомами углерода;
(2) -N3;
(3) -NHR9b; и
(4) -NR9aR9b; и
R31 выбран из группы, включающей Н и алкил, и
(b) для остальных фрагментов -CR3OR31 заместители R30 и R31 означают водород; и
(5) R9 означает незамещенный гетероарил или замещенный гетероарил, при условии, что, если указанная гетероарильная группа содержит в цикле атом азота, то указанная гетероарильная группа не связана с помощью циклического атома азота с соседним фрагментом -CR30R31, в котором R30 выбран из группы, включающей -ОН, -NH2, -OR9a, -N3 и -NHR9b.
13. Соединение по п.12, в котором В означает группу
где в указанной группе В
(1) р во фрагменте -(СН2)p- равно 0;
(2) р во фрагменте
равно 1;
(3)
(a) R30 означает -ОН и R31 означает Н; или
(b) R30 означает -NH2 и R31 означает Н; или
(c) R30 выбран из группы, включающей
(1) -OR9a, в котором R9a означает алкил с 1-3 атомами углерода;
(2) -N3;
(3) -NHR9b; и
(4) -NR9aR9b; и R31 выбран из группы, включающей Н и алкил; и
(4) R9 означает незамещенный гетероарил или замещенный гетероарил, при условии, что, если указанная гетероарильная группа содержит в
цикле атом азота, то указанная гетероарильная группа не связана с помощью циклического атома азота с соседним фрагментом -CR30R31, в котором R30 выбран из группы, включающей -ОН, -NH2, -OR9a, -N3 и -NHR9b.
14. Соединение по п.13, в котором R9 означает замещенный имидазолил.
15. Соединение по п.14, в котором указанный замещенный имидазолил означает
16. Соединение по п.15, в котором Х означает N.
17. Соединение по п.1, в котором А означает Н, имеется двойная связь между С-5 и С-6 и В означает группу
где в указанной группе В
(1) р во фрагменте -(CH2)p- равно 0;
(2) р во фрагменте
равно 1;
(3) R30 выбран из группы, включающей -ОН и -NH2 и R31 означает алкил с 1-2 атомами углерода; и
(4) R9 означает замещенный имидазолчл, в котором заместителем является алкильная группа, при условии, что указанная имидазолильная группа не связана с помощью циклического атома азота с соседним фрагментом -CR30R31-.
18. Соединение по п.17, в котором указанный замещенный имидазолил означает
19. Соединение по п.18, в котором Х означает N.
20. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором
(A) один из а, b, с и d означает N или N+O-, а остальные группы а, b, с и d означают CR1 где все R1 у каждого атома углерода являются одинаковыми или разными; или
(B) все группы а, b, с и d означают CR1 где все R1 у каждого атома углерода являются одинаковыми или разными;
(C) штриховые линии (
) означают необязательные связи;
(D) Х означает N или СН, если необязательная связь (с С11) отсутствует, и означает С, если необязательная связь (с С11) присутствует;
(Е) В означает группу
и в указанной группе В
(1) р во фрагменте -(СН2)p- равно 0;
(2) р во фрагменте
равно от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2, наиболее предпочтительно 1;
(3) если р равно 1 во фрагменте
то
(a) R30 означает -ОН и R31 означает Н; или
(b) R30 означает -NH2 и R31 означает Н; или
(c) R30 выбран из группы, включающей
(i) -OR9a, в котором R9a означает алкил с 1-3 атомами углерода;
(ii) -N3;
(iii) -NHR9b, в котором R9b; и
(iv) -N(R9a)R9b, в котором R9a и R9b; и
R31 выбран из группы, включающей Н и алкил,
(4) если р равно 2 или 3 во фрагменте
то
(a) в одном фрагменте -CR30R31;
(i) R30 означает -ОН и R31 означает Н; или
(ii) R30 означает -NH2 и R31 означает Н; или
(iii) R30 выбран из группы, включающей
(1) -OR9a, в котором R9a означает алкил с 1-3 атомами углерода;
(2) -N3;
(3) -NHR9b; и
(4) -N(R9a)R9b, в котором R9a и R9b; и R31 выбран из группы, включающей Н и алкил, и
(b) для остальных фрагментов -CR30R31 заместители R30 и R31 означают водород; и
(5) R9 означает незамещенный гетероарил или замещенный гетероарил, при условии, что, если указанная гетероарильная группа содержит в цикле атом азота, то указанная гетероарильная группа не связана с помощью циклического атома азота с соседним фрагментом -CR30R31, в котором R30 выбран из группы, включающей -ОН, -NH2, -OR9a, -N3 и -NHR9b;
(F) R1 выбран из группы, включающей
(1) Н;
(2) галоген;
(3) -CF3;
(4) -OR10;
(5) COR10;
(6) -SR10;
(7) -S(O)tR15;
(8) -N(R10);
(9) -NO2;
(10) -OC(O)R10;
(11) CO2R10;
(12) -OCO2R15;
(13) -CN;
(14) -NR10COOR15;
(15) -SR15C(O)OR15;
(16)-SR15N(R13)2, в котором все R13 независимо выбраны из группы, включающей Н и -C(O)OR13, и при условии, что R15 в -SR15N(R13)2 не означает -СН2;
(17) бензотриазол-1-илоксил;
(18) тетразол-5-илтиоил;
(19) замещенный тетразол-5-илтиоил;
(20) алкинил;
(21) алкенил;
(22) алкил;
(23) алкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -OR10 и -СО2R10;
(24) алкенил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -OR10 и -CO2R10;
(G) Все R3A независимо выбраны из группы, включающей
(1) галоген;
(2) -CF3;
(3) -OR10;
(4) COR10;
(5) -SR10;
(6) -S(O)tR15;
(7) -N(R10);
(8) -NO2;
(9) -OC(O)R10;
(10) CO2R10;
(11) -OCO2R15;
(12) -CN;
(13) -NR10COOR15;
(14) -SR15C(O)OR15;
(15) -SR15N(R13)2, в котором все R13 независимо выбраны из группы, включающей Н и -C(O)OR13, и при условии, что R15 в-SR15N(R13)2 не означает -СН2;
(16) бензотриазол-1-илоксил;
(17) тетразол-5-илтиоил;
(18) замещенный тетразол-5-илтиоил;
(19) алкинил;
(20) алкенил;
(21) алкил;
(22) алкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: галоген, -OR10 и -CO2R10; и
(23) алкенил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: галоген, -OR10 и -CO2R10;
(Н) m равно 0, 1 или 2;
(I) t равно 0, 1 или 2;
(J) R5, R6, R7 и R7a независимо выбраны из группы, включающей
(1) Н;
(2) -CF3;
(3) -COR10;
(4) алкил;
(5) незамещенный арил;
(6) алкил, содержащий один или большее количество групп, выбранных из группы, включающей -S(O)tR15, -NR10COOR13, -C(O)R10 и -CO2R10;и
(7) арил, содержащий один или большее количество (например, 1, 2 или 3) групп, выбранных из группы, включающей -S(O)tR15, -NR10COOR15, -C(O)R10 и -СО2R10; или
(К) R5 совместно с R6 означает =O или =S;
(L) R8 выбран из группы, включающей
(M) R9a выбран из группы, включающей алкил и арилалкил;
(N) R9b выбран из группы, включающей
(1) -C(O)R9a;
(2) -SO2R9a;
(3) -C(O)NHR9a;
(4) -C(O)OR9a; и
(5) -C(O)N(R9c)2;
(О) все R9c независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил и арилалкил;
(Р) R10 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил и арилалкил;
(Q) R11 выбран из группы, включающей
(1) алкил;
(2) замещенный алкил;
(3) незамещенный арил;
(4) замещенный арил;
(5) незамещенный циклоалкил;
(6) замещенный циклоалкил;
(7) незамещенный гетероарил;
(8) замещенный гетероарил;
(9) гетероциклоалкил;и
(10) замещенный гетероциклоалкил;
(11) незамещенный алкенил;
(12) -N(алкил)2, в котором каждый алкил выбран независимо;
(13) незамещенный арилалкил; и
(14) замещенный арилалкил;
где указанные замещенные группы алкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген; и
(3) -CN; и
где указанные группы замещенный циклоалкил- и замещенный гетероциклоалкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген; и
(3) алкил; и
где указанный замещенный арил, замещенный гетероарил и арильный фрагмент указанного замещенного арилалкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген;
(3) алкил;
(4) -CF3;
(5) -CN; и
(6) алкоксил;
(R) R11a выбран из группы, включающей
(1) Н;
(2) ОН;
(3) алкил;
(4) замещенный алкил;
(5) незамещенный арил;
(6) замещенный арил;
(7) незамещенный циклоалкил;
(8) замещенный циклоалкил;
(9) незамещенный гетероарил;
(10) замещенный гетероарил;
(11) гетероциклоалкил;
(12) замещенный гетероциклоалкил;
(13) -OR9a;
(14) незамещенный арилалкил;
(15) замещенный арилалкил;
(16) незамещенный алкенил;
(17) незамещенный арилацил; и
(18) незамещенный гетероарилалкил; и где указанные замещенные группы алкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) циклоалкил;
(6) гетероциклоалкил;
(7) арилалкил;
(8) гетероарилалкил;и
(9) гетероалкенил;и
где указанные группы замещенный циклоалкил- и замещенный гетероциклоалкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) циклоалкил;
(7) гетероциклоалкил;
(8) арилалкил;
(9) гетероарилалкил;
(10) алкенил; и
(11) гетероалкенил; и
где указанный замещенный арил, замещенный гетероарил и арильный фрагмент указанных замещенных групп арилалкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) циклоалкил;
(7) гетероциклоалкил;
(8) арилалкил;
(9) гетероарилалкил;
(10) алкенил;
(11) гетероалкенил;
(12) арилоксил; и
(13) алкоксил;
(S) R12 выбран из группы, включающей Н, алкил, пиперидиновое кольцо V, циклоалкил и -алкил-(пиперидиновое кольцо V) (где указанное пиперидиновое кольцо V является таким, как описано ниже);
(Т) R15 выбран из группы, включающей: алкил и арил;
(U) R21, R22 и R46 независимо выбраны из группы, включающей
(1) Н;
(2) алкил;
(3) незамещенный арил;
(4) замещенный арил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, CF3 и ОН;
(5) незамещенный циклоалкил;
(6) замещенный циклоалкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, -CF3 или ОН;
(7) гетероарил формулы
(8) пиперидиновое кольцо V
в котором R44 выбран из группы, включающей
(a) Н;
(b) алкил (например, метил, этил, пропил, бутил или третбутил);
(c) алкилкарбонил;
(а) алкилоксикарбонил;
(e) галогеналкил;
(f) -C(O)NH(R51); и
(9) -NH2 при условии, что только одна из групп R21, R22 и R46 может означать -NH2, и при условии, что, если одна из групп R21, R22 и R46 означает -NH2, то остальные группы не означают -ОН;
(10) -ОН при условии, что только одна из групп R21, R22 и R46 может означать -ОН, и при условии, что, если одна из групп R21, R22 и R46 означает -ОН, то остальные группы не означают -NH2;
(11) алкил, содержащий один или большее количество заместителя, выбранных из группы, включающей -ОН и -NH2, и при условии, что имеется только одна группа -ОН или одна группа -NH2 при замещенном атоме углерода; и
(12) алкоксил; или
(13) R21 и R22 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, выбранное из группы, включающей
(a) незамещенный циклоалкил;
(b) циклоалкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей ал-кил, галоген, CF3 и ОН;
(c) незамещенный циклоалкенил;
(d) циклоалкенил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, CF3 и ОН;
(e) гетероциклоалкил;
(f) незамещенный арил;
(g) арил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: алкил, галоген, -CN, -CF3, ОН и алкоксил; и
(i) гетероарил, выбранный из группы, включающей
(V) R51 выбран из группы, включающей Н и алкил; и
(W) при условии, что:
(1) циклический атом углерода, соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен на гетероатом или атом галогена; и
(2) циклический атом углерода, не соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен более чем на один гетероатом; и
(3) циклический атом углерода, не соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен на гетероатом и атом галогена; и
(4) циклический атом углерода в замещенном циклоалкильном фрагменте не замещен более чем на один гетероатом; и
(5) атом углерода в замещенном алкильном фрагменте не замещен более чем на один гетероатом; и
(6) тот же атом углерода в замещенном алкильном фрагменте не замещен ни на гетероатомы, ни на атомы галогена; и
(7) если заместители от R30 до R33 выбраны из группы, включающей заместители от (1) до (6), то R8 выбран из группы, включающей
(a) (2.0). в котором R11 выбран из числа заместителей от (11) до (14).
(b) (3.0), в котором R11 выбран из числа заместителей от (11) до (14),
(c) (4.0), в котором (i) R11a выбран из группы, включающей заместители от (13) до (18), и R12 является таким, как определено выше, или (ii) R11a выбран из группы, включающей заместители от (1) до (12) и R12 выбран из группы, включающей циклоалкил, пиперидиновое кольцо V и алкил-(пиперидиновое кольцо V), или (iii) R11a выбран из группы, включающей заместители от (13) до (18), и R12 выбран из группы, включающей циклоалкил, пиперидиновое кольцо V и алкил-(пиперидиновое кольцо V); и
(d) (5.0) в котором, по меньшей мере, один из R21, R22 и R46 выбран из группы, включающей заместители (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) и (13); и
(13) если, по меньшей мере, один из заместителей от R30 до R33 означает -NH2 и R8 означает (2.0), то R8 не означает
(14) если, по меньшей мере, один из заместителей от R30 до R33 означает -N3 и R8 означает (2.0), то R8 не означает
21. Соединение по п.20, в котором:
(1) а означает N;
(2) b, с и d означают группы CR1 группы, в которых все указанные заместители R1 означают H или один заместитель R1 означает галоген и остальные два R1 означают водород;
(3) m равно 1 и R3A означает галоген или m равно 2 и все R3A являются одинаковыми или разными галогенами;
(4) R5, R6, R7 и R7a означают H; и
(5) X означает N или СН.
22. Соединение по п.21, в котором имеется необязательная связь между С-5 и С-6.
23. Соединение по п.21, в котором Х означает N.
24. Соединение по п.23, в котором имеется необязательная связь между С-5 и С-6.
25. Соединение по п.24, в котором R9 означает замещенный имидазолил.
26. Соединение по п.25, в котором указанный замещенный имидазолил означает
27. Соединение по п.26, в котором m равно 1 и R3A означает галоген.
28. Соединение по п.27, в котором указанный галоген означает Cl.
29. Соединение по п.28, в котором указанный Cl связан с С-8.
30. Соединение по п.29, в котором b, с и d означают группы CR1 группы, в которых все указанные заместители R1 означают H.
31. Соединение по п.30, в котором R8 означает 2.0.
32. Соединение по п.31, в котором R11 означает алкил.
33. Соединение по п.32, в котором указанный алкил выбран из группы, включающей: изопропил и трет-бутил.
34. Соединение по п.33, в котором указанный алкил означает изопропил.
35. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором
(А) В означает группу
где в указанной группе В
(1) р во фрагменте -(CH2)p- равно 0;
(2) р во фрагменте
равно 1;
(3)
(a) R30 означает -ОН и R31 означает Н; или
(b) R30 означает -NH2 и R31 означает Н; или
(c) R30 выбран из группы, включающей
(1) -OR9a, в котором R9a означает алкил с 1-3 атомами углерода;
(2) -N3;
(3) -NHR9b; и
(4) -NR9aR9b; и
R31 выбран из группы, включающей; Н и алкил, и
(4) R9 означает незамещенный гетероарил или замещенный гетероарил, при условии, что, если указанная гетероарильная группа содержит в цикле атом азота, то указанная гетероарильная группа не связана с помощью циклического атома азота с соседним фрагментом -CR30R31, в котором R30 выбран из группы, включающей -ОН, -NH2, -OR9a, -N3 и -NHR9b;
(B) а означает N;
(C) b, с и d означают группы CR1 группы, в которых все указанные заместители R1 означают Н или один заместитель R1 означает галоген и остальные два R1 означают водород;
(D) m равно 1 и R3A означает галоген или m равно 2 и все R3A являются одинаковыми или разными галогенами;
(Е) Х означает N или СН;
(F) R5, R6, R7 и R7a означают Н;
(G) R8 выбран из группы, включающей
(Н) R9a выбран из группы, включающей: алкил и арилалкил;
(I) R9b выбран из группы, включающей
(1) -C(O)R9a;
(2) -SO2R9a;
(3) -C(O)NHR9a;
(4) -C(O)OR9a; и
(5) -C(O)N(R9c)2;
(J) Все R9c независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил и арилалкил;
(К) R11 выбран из группы, включающей
(1) алкил;
(2) замещенный алкил;
(3) незамещенный арил;
(4) замещенный арил;
(5) незамещенный циклоалкил;
(6) замещенный циклоалкил;
(7) незамещенный гетероарил;
(8) замещенный гетероарил;
(9) гетероциклоалкил; и
(10) замещенный гетероциклоалкил;
(11) незамещенный алкенил;
(12) -N(алкил)2, в котором каждый алкил выбран независимо;
(13) незамещенный арилалкил; и
(14) замещенный арилалкил;
где указанные замещенные группы алкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген; и
(3) -CN; и
где указанные группы замещенный циклоалкил- и замещенный гетероциклоалкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген; и
(3) алкил; и
где указанный замещенный арил, замещенный гетероарил и арильный фрагмент указанного замещенного арилалкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген;
(3) алкил;
(4) -CF3;
(5) -CN; и
(6) алкоксил;
(L) R11а выбран из группы, включающей
(1) Н;
(2) OH;
(3) алкил;
(4) замещенный алкил,
(5) незамещенный арил;
(6) замещенный арил;
(7) незамещенный циклоалкил;
(8) замещенный циклоалкил;
(9) незамещенный гетероарил;
(10) замещенный гетероарил;
(11) гетероциклоалкил;
(12) замещенный гетероциклоалкил;
(13) -OR9a;
(14) незамещенный арилалкил;
(15) замещенный арилалкил;
(16) незамещенный алкенил;
(17) незамещенный арилацил; и
(18) незамещенный гетероарилалкил; и где указанные замещенные группы алкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) циклоалкил;
(6) гетероциклоалкил;
(7) арилалкил;
(8) гетероарилалкил; и
(9) гетероалкенил; и
где указанные группы замещенный циклоалкил- и замещенный гетероциклоалкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) циклоалкил;
(7) гетероциклоалкил;
(8) арилалкил;
(9) гетероарилалкил;
(10) алкенил; и
(11) гетероалкенил; и
где указанный замещенный арил, замещенный гетероарил и арильный фрагмент указанных замещенных групп арилалкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей:
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) циклоалкил;
(7) гетероциклоалкил;
(8) арилалкил;
(9) гетероарилалкил;
(10) алкенил;
(11) гетероалкенил;
(12) арилоксил; и
(13) алкоксил;
(М) R12 выбран из группы, включающей Н, алкил, пиперидиновое кольцо V, циклоалкил и -алкил-(пиперидиновое кольцо V) (где указанное пиперидиновое кольцо V является таким, как описано ниже);
(N) R21, R22 и R46 независимо выбраны из группы, включающей
(1) Н;
(2) алкил;
(3) незамещенный арил;
(4) замещенный арил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, CF3 и ОН;
(5) незамещенный циклоалкил;
(6) замещенный циклоалкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: алкил, галоген, -CF2 или ОН;
(7) гетероарил формулы
(8) пиперидиновое кольцо V
в котором R44 выбран из группы, включающей
(a) Н;
(b) алкил (например, метил, этил, пропил, бутил или трет-бутил);
(c) алкилкарбонил;
(d) алкилоксикарбонил;
(e) галогеналкил;
(f) -C(O)NH(R51); и
(9) -NH2 при условии, что только одна из групп R21, R22 и R46 может означать -NH2, и при условии, что, если одна из групп R21, R22 и R46 означает -NH2, то остальные группы не означают -ОН;
(10) -ОН при условии, что только одна из групп R21, R22 и R46 может означать -ОН, и при условии, что, если одна из групп R21, R22 и R46 означает -ОН, то остальные группы не означают -NH2;
(11) алкил, содержащий один или большее количество заместителя, выбранных из группы, включающей: -ОН и -NH2, и при условии, что имеется только одна группа -ОН или одна группа -NH2 при замещенном атоме углерода; и
(12) алкоксил; или
(13) R21 и R22 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, выбранное из группы, включающей
(a) незамещенный циклоалкил;
(b) циклоалкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: ал-кил, галоген, CF3 и ОН;
(c) незамещенный циклоалкенил;
(d) циклоалкенил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, CF3 и ОН;
(e) гетероциклоалкил;
(f) незамещенный арил;
(g) арил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: алкил, галоген, -CN, -CF3, ОН и алкоксил; и
(i) гетероарил, выбранный из группы, включающей
(О) R51 выбран из группы, включающей Н и алкил, и
(Р) при условии, что
(1) циклический атом углерода, соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен на гетероатом или атом галогена; и
(2) циклический атом углерода, не соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен более чем на один гетероатом; и
(3) циклический атом углерода, не соседний с циклическим
гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен на гетероатом и атом галогена; и
(4) циклический атом углерода в замещенном циклоалкильном фрагменте не замещен более чем на один гетероатом; и
(5) атом углерода в замещенном алкильном фрагменте не замещен более чем на один гетероатом; и
(6) тот же атом углерода в замещенном алкильном фрагменте не замещен ни на гетероатомы, ни на атомы галогена; и
(7) если заместители от R30 до R33 выбраны из группы, включающей заместители от (1) до (6), то R8 выбран из группы, включающей
(a) (2.0), в котором R11 выбран из числа заместителей от (11) до (14);
(b) (3.0), в котором R11 выбран из числа заместителей от (11) до (14);
(c) (4.0), в котором (i) R11a выбран из группы, включающей заместители от (13) до (18), и R12 является таким, как определено выше, или (ii) R11a выбран из группы, включающей заместители от (1) до (12) и R12 выбран из группы, включающей циклоалкил, пиперидиновое кольцо V и алкил-(пиперидиновое кольцо V), или (iii) R11a выбран из группы, включающей заместители от (13) до (18) и R12 выбран из группы, включающей циклоалкил, пиперидиновое кольцо V и алкил-(пиперидиновое кольцо V); и
(d) (5.0), в котором, по меньшей мере, один из R21, R22 и R46 выбран из группы, включающей заместители (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) и (13); и
(13) если, по меньшей мере, один из заместителей от R30 до R33 означает -NH2 и R8 означает (2.0), то R8 не означает
(14) если, по меньшей мере, один из заместителей от R30 до R33 означает -N3 и R8 означает (2.0), то R8 не означает
36. Соединение по п.35, в котором R30 выбран из группы, включающей -OR9a, -NHR9b и -NR9aR9b.
37. Соединение по п.35, в котором X означает N.
38. Соединение по п.37, в котором R9 означает замещенный имидазолил.
39. Соединение по п.38, в котором R30 выбран из группы, включающей -OR9a, -NHR9b и -NR9aR9b.
40. Соединение по п.38, в котором указанный замещенный имидазолил означает
41. Соединение по п.40, в котором m равно 1 и R3A означает галоген.
42. Соединение по п.41, в котором указанный галоген означает Cl.
43. Соединение по п.42, в котором указанный Cl связан с С-8.
44. Соединение по п.42, в котором b, с и d означают группы CR1 группы, в которых все указанные заместители R1 означают Н.
45. Соединение по п.44, в котором R30 выбран из группы, включающей -OR9a, -NHR9b и -NR9aR9b.
46. Соединение по п.44, в котором R8 означает 2.0.
47. Соединение по п.46, в котором R30 выбран из группы, включающей -OR9a, NHR9b и -NR9aR9b.
48. Соединение по п.46, в котором R11 означает алкил.
49. Соединение по п.48, в котором R30 выбран из группы, включающей -OR9a, NHR9b и -NR9aR9b.
50. Соединение по п.48, в котором указанный алкил выбран из группы, включающей изопропил и трет-бутил.
51. Соединение по п.50, в котором указанный алкил означает изопропил.
52. Соединение по п.49, в котором R30 означает -NHR9b.
53. Соединение по п.52, в котором R9b означает -C(O)OR9a, в котором R9a означает алкил.
54. Соединение по п.53, в котором R31 означает Н.
55. Соединение по п.54, в котором R11 означает изопропил.
56. Соединение по п.35, в котором R30 выбран из группы, включающей -NH2 или -NHR9b и R31 означает Н.
57. Соединение по п.48, в котором R30 выбран из группы, включающей -NH2 или -NHR9b и R31 означает Н.
58. Соединение по п.35, в котором R30 означает -NH2 и R31 означает Н.
59. Соединение по п.48, в котором R30 означает -NH2 и R31 означает Н.
60. Соединение по п.48, в котором R30 означает -NHR9b и R31 означает Н.
61. Соединение по п.42, обладающее структурой
62. Соединение по п.35, в котором В выбран из группы, включающей
63. Соединение по п.35, в котором В означает
64. Соединение по п.35, в котором В означает
65. Соединение по п.35, в котором В выбран из группы, включающей
и 
66. Соединение по п.35, в котором В означает
67. Соединение по п.1 или 35, в котором R8 выбран из группы, включающей:
68. Соединение по п.1 или 35, в котором R8 выбран из группы, включающей
69. Соединение по п.1 или 35, в котором R8 выбран из группы, включающей
70. Соединение по п.1 или 35, в котором R8 выбран из группы, включающей:
71. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором
(А) В означает группу
(В) в указанной группе В
(1) р во фрагменте -(CH2)p- равно 0;
(2) р во фрагменте
равно от 1 до 3;
(3) если р равно 1 во фрагменте
то R30 выбран из группы, включающей -ОН и -NH2 и R31 означает алкил;
(d) если р равно 2 или 3 во фрагменте
то (1) для одного фрагмента -CR30R31 заместитель R30 выбран из группы, включающей -ОН и -NH2 и R31 означает алкил; и (2) для остальных фрагментов -CR30R31 заместители R30 и R31 означают водород; и
(е) R9 означает незамещенный гетероарил или замещенный гетероарил, при условии, что, если указанная гетероарильная группа содержит в цикле атом азота, то указанная гетероарильная группа не связана с помощью циклического атома азота с соседним фрагментом -CR30R31, в котором R30 означает -ОН или -NH2;
(C) а означает N;
(D) b, с и d означают группы CR1 группы, в которых все указанные заместители R1 означают Н или один заместитель R1 означает галоген и остальные два R1 означают водород;
(Е) m равно 1 и R3A означает галоген или m равно 2 и все R3A являются одинаковыми или разными галогенами;
(F) Х означает N или СН;
(G) R5, R6, R7 и R7a означают Н;
(Н) R8 выбран из группы, включающей
()) R11 выбран из группы, включающей
(1) алкил;
(2) замещенный алкил;
(3) незамещенный арил;
(4) замещенный арил;
(5) незамещенный циклоалкил;
(6) замещенный циклоалкил;
(7) незамещенный гетероарил;
(8) замещенный гетероарил;
(9) гетероциклоалкил; и
(10) замещенный гетероциклоалкил;
(11) незамещенный алкенил;
(12) -N(алкил)2, в котором каждый алкил выбран независимо;
(13) незамещенный арилалкил; и
(14) замещенный арилалкил;
где указанные замещенные группы алкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген; и
(3) -CN; и
где указанные группы замещенный циклоалкил- и замещенный гетероцикпоалкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген; и
(3) алкил; и
где указанный замещенный арил, замещенный гетероарил и арильный фрагмент указанного замещенного арилалкил-R11 содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген;
(3) алкил;
(4) -CF3;
(5) -CN; и
(6) алкоксил;
(J) R11a выбран из группы, включающей
(1) Н;
(2) ОН;
(3) алкил;
(4) замещенный алкил;
(5) незамещенный арил;
(6) замещенный арил;
(7) незамещенный циклоалкил;
(8) замещенный циклоалкил;
(9) незамещенный гетероарил;
(10) замещенный гетероарил;
(11) гетероциклоалкил;
(12) замещенный гетероциклоалкил;
(13) -OR9a;
(14) незамещенный арилалкил;
(15) замещенный арилалкил;
(16) незамещенный алкенил;
(17) незамещенный арилацил; и
(18) незамещенный гетероарилалкил; и где указанные замещенные группы алкил-R11a содержат одмн или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) циклоалкил;
(6) гетероциклоалкил;
(7) арилалкил;
(8) гетероарилалкил; и
(9) гетероалкенил; и
где указанные группы замещенный циклоалкил- и замещенный гетероцикпоалкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) цикпоалкил;
(7) гетероциклоалкил;
(8) арилалкил;
(9) гетероарилалкил;
(10) алкенил; и
(11) гетероалкенил; и
где указанный замещенный арил, замещенный гетероарил и арильный фрагмент указанных замещенных групп арилалкил-R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) циклоалкил;
(7) гетероциклоалкил;
(8) арилалкил;
(9) гетероарилалкил;
(10) алкенил;
(11) гетероалкенил;
(12) арилоксил; и
(13) алкоксил;
(К) R12 выбран из группы, включающей Н, алкил, пиперидиновое кольцо V, циклоалкил и -алкил-(пиперидиновое кольцо V) (где указанное пиперидиновое кольцо V является таким, как описано ниже);
(L) R21, R22 и R46 независимо выбраны из группы, включающей
(1) Н;
(2) алкил;
(3) незамещенный арил;
(4) замещенный арил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: алкил, галоген, CF3 и ОН;
(5) незамещенный циклоалкил;
(6) замещенный циклоалкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, -CF3 или ОН;
(7) гетероарил формулы,
(8) пиперидиновое кольцо V
в котором R44 выбран из группы, включающей
(a) Н;
(b) алкил (например, метил, этил, пропил, бутил или трет-бутил);
(c) алкилкарбонил;
(d) алкилоксикарбонил;
(e) галогеналкил;
(f) -C(О)NH(R51); и
(9) -NH2 при условии, что только одна из групп R21, R22 и R46 может означать -NH2, и при условии, что, если одна из групп R21, R22 и R46 означает -NH2, то остальные группы не означают -ОН;
(10) -ОН при условии, что только одна из групп R21, R22 и R46 может означать -ОН, и при условии, что, если одна из групп R21, R22 и R46 означает-ОН, то остальные группы не означают -NH2;
(11) алкил, содержащий один или большее количество заместителя, выбранных из группы, включающей: -ОН и -NH2, и при условии, что имеется только одна группа -ОН или одна группа -NH2 при замещенном атоме углерода; и
(12) алкоксил; или
(13) R21 и R22 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, выбранное из группы, включающей
(a) незамещенный циклоалкил;
(b) циклоалкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: алкил, галоген, CF3 и ОН;
(c) незамещенный циклоалкенил;
(d) циклоалкенил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, CF3 и ОН;
(e) гетероциклоалкил;
(f) незамещенный арил;
(g) арил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, -CN, -CF3, ОН и алкоксил; и
(i) гетероарил, выбранный из группы, включающей
(М) R51 выбран из группы, включающей Н и алкил, и
(N) при условии, что
(1) циклический атом углерода, соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен на гетероатом или атом галогена; и
(2) циклический атом углерода, не соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен более чем на один гетероатом; и
(3) циклический атом углерода, не соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен на гетероатом и атом галогена; и
(4) циклический атом углерода в замещенном циклоалкильном фрагменте не замещен более чем на один гетероатом; и
(5) атом углерода в замещенном алкильном фрагменте не замещен более чем на один гетероатом; и
(6) тот же атом углерода в замещенном алкильном фрагменте не замещен ни на гетероатомы, ни на атомы галогена; и
(7) если заместители от R30 до R33 выбраны из группы, включающей заместители от (1) до (6), то R8 выбран из группы, включающей
(a) (2.0), в котором R11 выбран из числа заместителей от (11) до (14),
(b) (3.0), в котором R11 выбран из числа заместителей от (11) до (14),
(c) (4.0), в котором (i) R11a выбран из группы, включающей заместители от (13) до (18), и R12 является таким, как определено выше, или (ii) R11a выбран из группы, включающей заместители от
(1) до (12) и R12 выбран из группы, включающей циклоалкил, пиперидиновое кольцо V и алкил-(пиперидиновое кольцо V), или (iii) R11a выбран из группы, включающей заместители от (13) до (18), и R12 выбран из группы, включающей циклоалкил, пиперидиновое кольцо V и алкил-(пиперидиновое кольцо V), и
(d) (5.0), в котором, по меньшей мере, один из R21, R22 и R46 выбран из группы, включающей заместители (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) и (13); и
(13) если, по меньшей мере, один из заместителей от R30 до R33 означает -NH2 и R8 означает (2.0), то R8 не означает
(14) если, по меньшей мере, один из заместителей от R30 до R33 означает -N3 и R8 означает (2.0), то R8 не означает
72. Соединение, выбранное из группы, включающей конечные соединения Примеров 506-1573, 1579-1582, 1588-1591, 1593-3062 и 3157-3255.
73. Соединение, выбранное из группы, включающей конечные соединения Примеров 1574-1578, 1583-1587.
74. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей конечные соединения Примеров 1592, 3063-3156 и 3256-3267.
75. Соединение, выбранное из группы, включающей конечные соединения Примеров 3268-3280 и 3303-4618.
76. Соединение по п.1, выбранное из числа конечных соединений Примеров 3281-3302 и
77. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей конечные соединения Примеров
78. Соединение, выбранное из группы, включающей
79. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
80. Соединение, выбранное из группы, включающей
81. Соединение, выбранное из группы, включающей
82. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
83. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
84. Соединение по п.83, в котором соединение выбрано из группы, включающей соединения изомера 2.
85. Соединение по п.79, в котором соединение выбрано из группы, включающей соединения изомера 2.
86. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
87. Соединение по п.78, выбранное из группы, включающей
88. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
89. Соединение по п.88, обладающее формулой
90. Соединение по п.88, обладающее формулой
91. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
92. Соединение по п.1, обладающее формулой
93. Соединение по п.1, обладающее формулой
94. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
95. Соединение по п.1, обладающее формулой
96. Соединение по п.1, обладающее формулой
97. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
98. Соединение по п.1, обладающее формулой
99. Соединение по п.1, обладающее формулой
100. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-99 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
101. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.35 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
102. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.91-93 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
103. Применение соединения по любому из пп.1-99 для получения лекарственного препарата, предназначенного для
(A) лечения аномального роста клеток у пациента, нуждающегося в таком лечении; или
(B) лечения опухолей, экспрессирующих активированный онкоген ras у пациента, нуждающегося в таком лечении; или
(C) лечения типов рака, при которых белок Ras активирован вследствие онкогенной мутации в генах, не являющихся геном Ras, у пациента, нуждающегося в таком лечении.
104. Применение соединения по любому из пп.1-99 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении.
105. Применение соединения по любому из пп.1-99 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, при котором указанный рак выбран из группы, включающей разные типы рака поджелудочной железы, рака легких, миелоидного лейкоза, фолликулярных опухолей щитовидной железы, миелодиспластического синдрома, рака головы и шеи, меланом, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, глиом, плоскоклеточного рака, рака ободочной кишки, неходжкинскихлимфом.
106. Применение соединения по любому из пп.1-99 для получения лекарственного препарата, предназначенного для ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы ras у пациента, нуждающегося в таком лечении.
107. Применение соединения по любому из пп.1-99 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения разных типов рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанное лечение включает одновременное или последовательное введение указанному пациенту эффективного количества указанного лекарственного препарата в
комбинации, по меньшей мере, с одним химиотерапевтическим агентом и/или лучевой терапией.
108. Применение по п.107, в котором подвергающийся лечению рак является раком легких и
(A) химиотерапевтический агент выбран из группы, включающей карбоплатин, таксол и таксотер; или
(B) химиотерапевтический агент выбран из группы, включающей гемцитабин и цисплатин.
109. Применение по п.107, в котором химиотерапевтическим агентом является таксол.
110. Применение соединения по любому из пп.1-99 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения разных типов рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающее одновременное или последовательное введение указанному пациенту эффективного количества указанного лекарственного препарата в комбинации с эффективным количеством, по меньшей мере, одного ингибитора передачи сигнала.
111. Применение по п.110, в котором ингибитор передачи сигнала выбран из группы, включающей глеевек, прессу, OSI-774, имклон С225, абгеникс ABX-EGF и герцептин.
112. Применение соединения по любому из пп.1-99 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту эффективного количества указанного лекарственного препарата и, по меньшей мере, двух различных противоопухолевых агентов, выбранных из группы, включающей
(1) таксаны;
(2) координационные соединения платины;
(3) ингибиторы EGF, которые являются антителами;
(4) ингибиторы EGF, которые являются небольшими молекулами;
(5) ингибиторы VEGF, которые являются антителами;
(6) ингибиторы VEGF киназы, которые являются небольшими молекулами;
(7) антагонисты эстрогенового рецептора или селективные модуляторы эстрогенового рецептора;
(8) противоопухолевые производные нуклеозидов;
(9) эпотилоны;
(10) ингибиторы топоизомеразы;
(11) алкалоиды барвинка;
(12) антитела, которые являются ингибиторами αVβ3 интегринов; и
(13) небольшие молекулы, которые являются ингибиторами αVβ3 интегринов
(14) антагонисты фолата;
(15) ингибиторы рибонуклеотидредуктазы;
(16) антрациклины;
(17) биологические препараты;
(18) талидомид (или родственный имид); и
(19) глеевек.
113. Применение по п.112, в котором применяются два противоопухолевых агента, в котором одним противоопухолевым агентом является таксан, а другим противоопухолевым агентом является координационное соединение платины.
114. Применение по п.113,в котором
(a) указанным таксаном является паклитаксел и указанным координационным соединением платины является карбоплатин; или
(b) указанным таксаном является паклитаксел и указанным координационным соединением платины является цисплатин; или
(c) указанным таксаном является доцетаксел и указанным координационным соединением платины является цисплатин; или
(d) указанным таксаном является доцетаксел и указанным координационным соединением платины является карбоплатин.
115. Применение по п.113, в котором
(a) указанным таксаном является паклитаксел, применяемый в количестве от около 150 до около 250 мг/м2 один раз в три недели за цикл, и указанным координационным соединением платины является карбоплатин, применяемый один раз в три недели за цикл в количестве, приводящем к ППК, равной от около 5 до около 8; или
(b) указанным таксаном является доцетаксел, применяемый в количестве от около 50 до около 100 мг/м2 один раз в три недели за цикл, и указанным координационным соединением платины является цисплатин, применяемый в количестве от около 60 до около 100 мг/м2 один раз в три недели за цикл.
116. Применение по п.115, в котором лекарственный препарат вводят в количестве от около 50 до около 200 мг два раза в день.
117. Применение соединения по любому из пп.78-99 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающее введение указанному пациенту эффективного количества указанного лекарственного препарата и, по меньшей мере, двух разных противоопухолевых агентов, в котором одним противоопухолевым агентом является таксан, а другим противоопухолевым агентом является координационное соединение платины.
118. Применение соединения по любому из пп.97-99 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающее введение указанному пациенту эффективного количества указанного лекарственного препарата и, по меньшей мере, двух разных противоопухолевых агентов, в котором одним противоопухолевым агентом является таксан, а другим противоопухолевым агентом является координационное соединение платины.
119. Применение по п.113, в котором лечению подвергается немелкоклеточный рак легких.
120. Применение по п.112, в котором применяются два противоопухолевых агента
(A) в котором одним противоопухолевым агентом является таксан, а другим противоопухолевым агентом является ингибитор EGF, который является антителом; или
(B) в котором одним противоопухолевым агентом является производное антинуклеозида, а другим противоопухолевым агентом является координационное соединение платины
121. Применение по п.112, в котором лечению подвергается немелкоклеточный рак легких, применение включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств
(a) указанного лекарственного препарата; и
(b) карбоплатина; и
(c) паклитаксела.
122. Применение по п.121. в котором указанный лекарственный препарат вводится два раза в день, указанный карбоплапгин вводится один раз в три недели за цикл и указанный паклитаксел вводится один раз в три недели за цикл, и указанное лечение проводится в течение от одной до четырех недель за цикл.
123. Применение по п.122, в котором указанный лекарственный препарат вводится в количестве от около 50 до около 200 мг два раза в день, указанный карбоплатин вводится один раз в три недели за цикл в количестве, приводящем к ППК, равной от около 5 до около 8, указанный паклитаксел водится один раз в три недели за цикл в количестве от около 150 до около 250 мг/м2, и в котором указанный карбоплатин и указанный паклитаксел вводятся в один и тот же день.
124. Применение по п.112, в котором лечению подвергается немелкоклеточный рак легких, указанное лечение введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств
(A) указанного лекарственного препарата, и цисплатина, и гемцитабина; или
(B) указанного лекарственного препарата, и карбоплатина, и гемцитабина.
125. Применение по п.124, в котором в (А) указанный лекарственный препарат вводится в количестве от около 50 до около 200 мг два раза в день, указанный цисплатин вводится один раз в три или четыре недели за цикл в количестве от около 60 до около 100 мг/м2, и указанный гемцитабин вводится один раз в неделю за цикл в количестве от около 750 до около 1250 мг/м2, и указанное лечение проводится в течение от одной до семи недель за цикл; и в (В) указанный лекарственный препарат вводится в количестве от около 50 до около 200 мг два раза в день, указанный карбоплатин вводится один раз в три недели за цикл в количестве, приводящем к ППК, равной от окол 5 до около 8, и указанный гемцитабин вводится один раз в неделю за цикл в количестве от окол 750 до около 1250 мг/м2, и указанное лечение проводится в течение от одной до семи недель за цикл
126. Применение соединения по любому из пп.1-99 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающее введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств указанного лекарственного препарата и противоопухолевого агента, выбранного из группы, включающей
(1) ингибиторы EGF, которые являются антителами;
(2) ингибиторы EGF, которые являются небольшими молекулами;
(3) ингибиторы VEGF, которые являются антителами; или
(4) ингибиторы VEGF киназы, которые являются небольшими молекулами.
127. Применение по п.126, в котором указанный противоопухолевый агент выбран из группы, включающей герцептин, цетуксимаб, тарцева, прессу, бевацизумаб, IMC-1С11, SU5416 и SU6688.
128. Применение по п.113, в котором
(A) указанным таксаном является паклитаксел, применяемый в количестве от около 150 до около 250 мг/м2 один раз в неделю за цикл, и указанным координационным соединением платины является карбоплатин, применяемый один раз в неделю за цикл в количестве, приводящем к ППК, равной от около 5 до около 8; или
(B) указанным таксаном является доцетаксел, применяемый в количестве от около 50 до около 100 мг/м2 один раз в неделю за цикл, и указанным координационным соединением платины является цисплатин, применяемый в количестве от около 60 до около 100 мг/м2 один раз в неделю за цикл.
129. Применение по п.107, в котором подвергающийся лечению рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи и лечение включает введение терапевтически эффективных количеств
(A) (1) указанного лекарственного препарата и (2) одного или большего количества противоопухолевых агентов, выбранных из группы, включающей (а) таксаны и (b) координационные соединения платины; или
(B) (1) указанного лекарственного препарата, и (2) по меньшей мере двух разных противоопухолевых агентов, выбранных из группы, включающей (а) таксаны; (b) координационные соединения платины; и (с) противоопухолевые производные нуклеозидов.
130. Применение по п.107, в котором подвергающийся лечению рак представляет собой CML, и лечение включает введение терапевтически эффективных количеств
(A) указанного лекарственного препарата, глеевека и интерферона; или
(B) указанного лекарственного препарата, глеевека и пэгилированного интерферона.
131. Применение по п.107, в котором подвергающийся лечению рак представляет собой CML и лечение включает введение терапевтически эффективных количеств
(A) указанного лекарственного препарата и противоопухолевого производного нуклеозида; или
(B) указанного лекарственного препарата, противоопухолевого производного нуклеозида и антрациклина.
132. Применение по п.107, в котором подвергающийся лечению рак представляет собой неходжкинскую лимфому и лечение включает введение терапевтически эффективных количеств
(A) указанного лекарственного препарата и ритуксимаба; или
(B) указанного лекарственного препарата, ритуксимаба и противоопухолевого производного нуклеозида; или
(C) указанного лекарственного препарата и генасенса.
133. Применение по п.107, в котором подвергающийся лечению рак представляет собой множественную миелому и лечение включает введение терапевтически эффективна количеств
(A) указанного лекарственного препарата и ингибитора протеосомы; или
(B) указанного лекарственного препарата и талидомида или родственного имида; или
(C) указанного лекарственного препарата и талидомида.
134. Применение по любому из пп.102-133, в котором соединение, применяющееся для получения указанного лекарственного препарата, является соединением по п.35.
135. Применение по любому из пп.102-133, в котором соединение, применяющееся для получения указанного лекарственного препарата, является соединением по любому из пп.97-99.
136. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором
один из а, b, с и d означает N или N+O-, а остальные группы а, b, с и d означают атом углерода, где каждый атом углерода обладает группой R1 или R2, связанной с указанным атомом углерода; или
все а, b, с и d означают атом углерода, где каждый атом углерода обладает группой R1 или R2, связанной с указанным атомом углерода;
штриховая линия (
) означает необязательные связи;
Х означает N или СН, если не имеется необязательная связь, и означает С, если имеется необязательная связь;
если имеется необязательная связь между атомом углерода 5 и атомом углерода 6, то имеется только один заместитель А, связанный с С-5, и только один заместитель В, связанный с С-6, и А или В не означают Н;
если отсутствует необязательная связь между атомом углерода 5 и атомом углерода 6 то имеется два заместителя А, связанные с С-5, где все заместители А выбраны независимо, и два заместителя В, связанных с С-6, где все заместители В выбраны независимо, и где, по меньшей мере, один из двух заместителей А и, по меньшей мере, один из двух заместителей В означает Н, и где, по меньшей мере, один из двух заместителей А и, по меньшей мере, один из двух заместителей В не означает Н;
А и В независимо выбраны из группы, включающей
(1) -Н;
(2) -R9;
(3) -R9-C(O)-R9;
(4) -R9-CO2- R9a;
(5) -(CH2)pR26;
(6) -C(O)N(R9)2, в котором все R9 являются одинаковыми или разными;
(7) -C(O)NHR9;
(8) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
(9) -C(0)NHR26;
(10) -(CH2)pC(R9)-O-R9a;
(11) -(CH2)p(R9)2, в котором все R9 являются одинаковыми или разными;
(12) -(CH2)pC(O)R9;
(13) -(CH2)pC(O)R27a;
(14) -(CH2)pC(O)N(R9)2, в котором все R9 являются одинаковыми или разными;
(15) -(CH2)pC(O)NH(R9);
(16) -(CH2)pC(O)N(R26)2, в котором все R26 являются одинаковыми или разными;
(17) -(CH2)pN(R9)-R9a;
(18) -(CH2)pN(R26)2, в котором R26 являются одинаковыми или разными;
(19) -(CH2)pNHC(O)R50;
(20) -(CH2)pNHC(O)2R50;
(21) -(CH2)pN(C(O)R27a)2, в котором все R27a являются одинаковыми или разными;
(22) -(CH2)pNR51C(O)R27;
(23) -(CH2)pNR51C(O)R27, в котором R51 не означает Н и R51 и R27 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
(24) -(CH2)pNR51C(O)NR27;
(25) -(CH2)pNR51C(O)NR27, в котором R51 не означает Н и R51 и R27 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
(26) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2, в котором все R27a являются одинаковыми или разными;
(27) -(CH2)pNHSO2N(R51)2, в котором все R51 являются одинаковыми или разными;
(28) -(CH2)pNHCO2R50;
(29) -(CH2)pNC(O)NHR51;
(30) -(CH2)pCO2R51;
(31)-NHR9;
(32)
где R30 и R31 являются одинаковыми или разными и все р выбраны независимо; при условии, что для каждой группы
если один из R30 или R31 выбран из группы, включающей -ОН, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b и -N(R9a)R9b, то второй R30 или R31 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил и арилалкил;
(33)
где R30, R31, R32 и R33 являются одинаковыми или разными; при условии, что, если один из R30 или R31 выбран из группы, включающей -ОН, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b и -N(R9a)R9b, то второй R30 или R31 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил и арилалкил; и при условии, что, если один из R32 или R33 выбран из группы, включающей -ОН, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b и -N(R9a)R9b, то второй R32 или R33 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил и арилалкил;
(34) -алкенил-CO2R9a;
(35) -алкенил-С(O)R9a;
(36) -алкенил-CO2R51;
(37) -алкенил-С(O)-R27a;
(38) (СН2)p-алкенил-CO2-R51;
(37) -(CH2)pC=NOR51; и
(39) -(СН2)p-фталимид;
р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
все R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей
(1) Н;
(2) галоген;
(3) -CF3;
(4) -OR10;
(5) -COR10;
(6) -SR10;
(7) -S(O)tR15, в котором t равно 0, 1 или 2;
(8) -N(R10)2;
(9) -NO2;
(10) -OC(O)R10;
(11) -CO2R10;
(12) -OCO2R15;
(13) -CN;
(14) -NR10COOR15;
(15) -SR15C(O)OR15;
(16) -SR15N(R13)2 при условии, что R15 в -SR15N(R13)2 не означает -СН2 и в котором все R13 независимо выбраны из группы, включающей Н и -C(O)OR15;
(17) бензотриазол-1-илоксил;
(18) тетразол-5-илтиоил;
(19) замещенный тетразол-5-илтиоил;
(20) алкинил;
(21) алкенил; и
(22) алкил;
указанная алкильная или алкенильная группа необязательно содержит в качестве заместителя галоген, -OR10 или -CO2R10;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и все они независимо означают Н, и любой из заместителей R1 и R2;
R5, R6, R7 и R7a независимо означают Н, -CF3, -COR10, алкил или арил, указанный алкил или арил необязательно содержит в качестве заместителей -S(O)tR15, -NR10OOR15, -C(O)R10или -CO2R10, или R5 объединяется с R6 с образованием =O или =S;
R8 выбран из группы, включающей
R9 выбран из группы, включающей
(1) незамещенный гетероарил;
(2) замещенный гетероарил;
(3) арилалкоксил;
(4) замещенный арилалкоксил;
(5) гетероциклоалкил;
(6) замещенный гетероциклоалкил;
(7) гетероциклоалкилалкил;
(8) замещенный гетероциклоалкилалкил;
(9) незамещенный гетероарилалкил;
(10) замещенный гетероарилалкил;
(11) незамещенный гетероарилалкенил;
(12) замещенный гетероарилалкенил;
(13) незамещенный гетероарилалкинил; и
(14) замещенный гетероарилалкинил;
где указанные замещенные группы R9 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CO2R14;
(3) -CH2OR14;
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) аминогруппу;
(7) тритил;
(8) гетероциклоалкил;
(9) циклоалкил;
(10) арилапкил;
(11) гетероарил;
(12) гетероарилалкили;
(13) 
где R14 независимо выбран из группы, включающей Н; алкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил;
R9a выбран из группы, включающей алкил и арилалкил;
R9b выбран из группы, включающей
(1) -C(O)R9a;
(2) -SO2R9a;
(3) -C(O)NHR9a;
(4) -C(O)OR9a; и
(5) -C(O)N(R9c)2;
все R9c независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил и арилалкил;
R10 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил и арилалкил;
R11 выбран из группы, включающей
(1) алкил;
(2) замещенный алкил,
(3) незамещенный арил;
(4) замещенный арил;
(5) незамещенный циклоалкил;
(6) замещенный циклоалкил;
(7) незамещенный гетероарил;
(8) замещенный гетероарил;
(9) гетероциклоалкил; и
(10) замещенный гетероциклоалкил;
где указанный замещенный алкил, замещенный циклоалкил и замещенный гетероциклоалкил R11 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) фтор; и
(3) алкил;и
где указанный замещенный арил и замещенный гетероарил R11 содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН, при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) галоген; и
(3) алкил;
R11a выбран из группы, включающей
(1) Н;
(2) ОН;
(3) алкил;
(4) замещенный алкил,
(5) арил;
(6) замещенный арил;
(7) незамещенный циклоалкил;
(8) замещенный циклоалкил;
(9) незамещенный гетероарил;
(10) замещенный гетероарил;
(11) гетероциклоалкил;
(12) замещенный гетероциклоалкил; и
(13) -OR9a;
где указанный замещенный алкил, замещенный циклоалкил и замещенный гетероциклоалкил R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода (т.е. только одна группа -ОН может быть связана с атомом углерода);
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) фтор;
(5) алкил;
(6) циклоалкил;
(7) гетероциклоалкил;
(8) арилалкил;
(9) гетероарилалкил;
(10) алкенили;
(11) гетероалкенил;и
где указанные замещенные арильные и замещенные гетероарильные группы R11a содержат один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей
(1) -ОН при условии, что, если имеется более одной группы -ОН, то все группы -ОН связаны с разными атомами углерода;
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) галоген;
(5) алкил;
(6) циклоалкил;
(7) гетероциклоалкил;
(8) арилалкил;
(9) гетероарилалкил;
(10) алкенил;и
(11) гетероалкенил;
R12 выбран из группы, включающей Н, алкил, пиперидиновое кольцо V, циклоалкил и -алкил-(пиперидиновое кольцо V);
R15 выбран из группы, включающей алкил и арил;
R21, R22 и R46 независимо выбраны из группы, включающей
(1) -Н;
(2) алкил;
(3) незамещенный арил;
(4) замещенный арил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, CF3 и ОН;
(5) незамещенный циклоалкил;
(6) замещенный циклоалкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, CF3 и ОН;
(7) гетероарил формулы
(8) гетероциклоалкил формулы
где R44 выбран из группы, включающей
(a) -Н;
(b) алкил;
(c) алкилкарбонил;
(d) алкилоксикарбонил;
(e) галогеналкил; и
(f) -C(O)NH(R51);
(9) -NH2 при условии, что только одна из групп R21, R22 и R46 может означать -NH2, и при условии, что, если одна из групп R21, R22 и R46 означает -NH2, то остальные группы не означают -ОН;
(10) -ОН при условии, что только одна из групп R21, R22 и R46 может означать -ОН, и при условии, что, если одна из групп R21, R22 и R46 означает -ОН, то остальные группы не означают -NH2; и
(11) алкил, содержащий один или большее количество заместителя, выбранных из группы, включающей -ОН и -NH2, и при условии, что имеется только одна группа -ОН или одна группа -NH2 при замещенном атоме углерода; или
(12) R21 и R22 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, выбранное из группы, включающей
(a) незамещенный циклоалкил;
(b) циклоалкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей ал-кил, галоген, CF3 и ОН;
(c) незамещенный циклоалкенил;
(d) циклоалкенил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, CF3 и ОН;
(e) гетероциклоалкил;
(f) незамещенный арил;
(g) арил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, -CN, -CF3, -ОН и алкоксил; и
(i) гетероарил, выбранный из группы, включающей
R26 выбран из группы, включающей
(1) -Н;
(2) алкил;
(3) алкоксил;
(4) -CH2-CN;
(5) R9;
(6) -CH2CO2H;
(7) -С(O)алкил; и
(8) СН2CO2алкил;
R27 выбран из группы, включающей
(1) -Н;
(2) -ОН;
(3) алкил; и
(4) алкоксил;
R27a выбран из группы, включающей
(1) алкил; и
(2) алкоксил;
R30, R31, R32 и R33 независимо выбраны из группы, включающей
(1) -Н;
(2) -ОН;
(3) =O;
(4) алкил;
(5) арил;
(6) арилалкил;
(7) -OR9a;
(8) -NH2;
(9) -NHR9a;
(10) -N(R9a)2, в котором все R9a выбраны независимо;
(11) -N3;
(12) -NHR9b; и
(13) -N(R9a)R9b;
R50 выбран из группы, включающей
(1) алкил;
(2) незамещенный гетероарил;
(3) замещенный гетероарил; и
(4) аминогруппу;
где указанные заместители в указанных замещенных группах R50 независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоген; и -ОН;
R51 выбран из группы, включающей Н и алкил, и
при условии, что циклический атом углерода, соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен на гетероатом или атом галогена; и
при условии, что циклический атом углерода, не соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен более чем на один гетероатом; и
при условии, что циклический атом углерода, не соседний с циклическим гетероатомом в замещенном гетероциклическом фрагменте, не замещен на гетероатом и атом галогена; и
при условии, что циклический атом углерода в замещенном циклоалкильном фрагменте не замещен более чем на один гетероатом; и
при условии, что атом углерода в замещенном алкильном фрагменте не замещен более чем на один гетероатом; и
при условии, что тот же атом углерода в замещенном алкильном фрагменте не замещен ни на гетероатомы, ни на атомы галогена.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/085,896 US20030229099A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-02-27 | Novel farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents |
| US10/085,896 | 2002-02-27 | ||
| US10/325,896 | 2002-12-19 | ||
| US10/325,896 US7342016B2 (en) | 2000-08-30 | 2002-12-19 | Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004128465A true RU2004128465A (ru) | 2005-09-27 |
Family
ID=27767345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004128465/04A RU2004128465A (ru) | 2002-02-27 | 2003-02-25 | Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы как противоопухолевые агенты |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7342016B2 (ru) |
| EP (1) | EP1492772A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005525356A (ru) |
| KR (1) | KR20040098004A (ru) |
| CN (1) | CN100537542C (ru) |
| AR (1) | AR039557A1 (ru) |
| AU (1) | AU2003215389B2 (ru) |
| BR (1) | BR0308071A (ru) |
| CA (1) | CA2477328A1 (ru) |
| CO (1) | CO5611194A2 (ru) |
| IL (1) | IL163673A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04008303A (ru) |
| NO (1) | NO20044053L (ru) |
| NZ (1) | NZ534809A (ru) |
| PE (1) | PE20031038A1 (ru) |
| PL (1) | PL372335A1 (ru) |
| RU (1) | RU2004128465A (ru) |
| TW (1) | TW200303867A (ru) |
| WO (1) | WO2003072549A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050186208A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-08-25 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-VEGF antibodies |
| WO2005014577A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Schering Corporation | Novel farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents |
| CA2568524A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| TW200611695A (en) | 2004-06-09 | 2006-04-16 | Glaxo Group Ltd | Pyrrolopyridine derivatives |
| EP1833481A1 (en) * | 2004-12-14 | 2007-09-19 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors and methods for treating proliferative diseases |
| MX2007007611A (es) * | 2004-12-21 | 2007-09-04 | Schering Corp | Nuevos inhibidores de la farnesil protein-transferasa como agentes antitumorales. |
| US20070213340A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-09-13 | Kelly Joseph M | Farnesyl protein transferase inhibitors |
| US20080090242A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-17 | Schering Corporation | Panel of biomarkers for prediction of fti efficacy |
| EP3095455A1 (en) * | 2006-12-19 | 2016-11-23 | Genentech, Inc. | Vegf-specific antagonists for adjuvant and neoadjuvant therapy and the treatment of early stage tumors |
| CA2730190A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Queen's University At Kingston | Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer |
| JP2012520884A (ja) | 2009-03-18 | 2012-09-10 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物 |
| US9227962B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-05 | Boston Biomedical, Inc. | Heterocyclic substituted-3-heteroarylidenyl-2-indolinone derivative |
| US9187454B2 (en) * | 2013-03-13 | 2015-11-17 | Boston Biomedical, Inc. | Inhibitors of kinases and cancer stem cells, and methods of preparation and use thereof |
| CN105777646A (zh) * | 2016-04-08 | 2016-07-20 | 西南科技大学 | 一种新的5-碘-2-苯基-1-甲基咪唑的制备方法 |
| CN111454329A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-07-28 | 哈尔滨师范大学 | 一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽及其制备方法 |
| CN115385892A (zh) * | 2021-10-28 | 2022-11-25 | 天津市昕晨投资发展有限公司 | 地氯雷他定衍生物、其制备方法及其用途 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US4826853A (en) | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| US5393890A (en) * | 1988-06-02 | 1995-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
| AU8854091A (en) * | 1990-10-10 | 1992-05-20 | Schering Corporation | Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use |
| GB9513371D0 (en) | 1995-06-30 | 1995-09-06 | Biocine Spa | Immunogenic detoxified mutant toxins |
| US5643909A (en) | 1993-04-19 | 1997-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives |
| IL111235A (en) | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
| US5721236A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-24 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US6075025A (en) * | 1993-10-15 | 2000-06-13 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5874442A (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-23 | Schering-Plough Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease |
| SK86198A3 (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-11 | Schering Corp | Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL128931A0 (en) | 1996-09-13 | 2000-02-17 | Schering Corp | Tricylic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors |
| US5861395A (en) * | 1996-09-13 | 1999-01-19 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase |
| JP2001500505A (ja) * | 1996-09-13 | 2001-01-16 | シェーリング コーポレイション | Ｆｐｔインヒビターとして有用な三環式化合物 |
| US6071907A (en) * | 1996-09-13 | 2000-06-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors |
| GB9801231D0 (en) * | 1997-06-05 | 1998-03-18 | Merck & Co Inc | A method of treating cancer |
| WO1998057949A1 (en) | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Schering Corporation | Novel tricyclic sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| AU753863B2 (en) | 1997-06-17 | 2002-10-31 | Schering Corporation | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridine derivatives for the inhibition of farnesyl protein transferase |
| HUP0002954A3 (en) | 1997-06-17 | 2002-11-28 | Schering Corp | Novel n-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| DE69825589T2 (de) | 1997-06-17 | 2005-09-08 | Schering Corp. | Benzpyrido cycloheptan derivate mit farnesyl protein transferase inhibierender wirkung |
| US5925648A (en) * | 1997-07-29 | 1999-07-20 | Schering Corporation | Tricyclic N-cyanoimines useful as inhibitors of a farnesyl-protein transferase |
| AU2347900A (en) | 1998-12-18 | 2000-07-12 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
| AR021718A1 (es) | 1998-12-18 | 2002-07-31 | Schering Corp | Inhibidores de transferasa de proteina farnesilo. |
| WO2001045740A2 (en) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | The Government Of The United States, Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treatment of breast cancer |
| US20030027839A1 (en) | 2000-02-04 | 2003-02-06 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhiitors for treating breast cancer |
| AR033680A1 (es) | 2000-08-30 | 2004-01-07 | Schering Corp | Compuestos triciclicos utiles como inhibidores de la farnesil proteino transferasa y su uso para la manufactura de medicamentos como agentes antitumorales |
| CA2468996A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Schering Corporation | Use of fpt inhibitors and at least two antineoplastic agents in the treatment of cancer |
| WO2005014577A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Schering Corporation | Novel farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents |
-
2002
- 2002-12-19 US US10/325,896 patent/US7342016B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-25 CN CNB038047209A patent/CN100537542C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-25 PL PL03372335A patent/PL372335A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-25 NZ NZ534809A patent/NZ534809A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 IL IL16367303A patent/IL163673A0/xx unknown
- 2003-02-25 EP EP03711214A patent/EP1492772A1/en not_active Withdrawn
- 2003-02-25 KR KR10-2004-7013310A patent/KR20040098004A/ko not_active Abandoned
- 2003-02-25 MX MXPA04008303A patent/MXPA04008303A/es unknown
- 2003-02-25 BR BR0308071-4A patent/BR0308071A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 CA CA002477328A patent/CA2477328A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-25 JP JP2003571255A patent/JP2005525356A/ja active Pending
- 2003-02-25 RU RU2004128465/04A patent/RU2004128465A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-02-25 AR ARP030100602A patent/AR039557A1/es unknown
- 2003-02-25 AU AU2003215389A patent/AU2003215389B2/en not_active Ceased
- 2003-02-25 WO PCT/US2003/005479 patent/WO2003072549A1/en not_active Ceased
- 2003-02-26 TW TW092104046A patent/TW200303867A/zh unknown
- 2003-02-26 PE PE2003000190A patent/PE20031038A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-13 CO CO04079404A patent/CO5611194A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-24 NO NO20044053A patent/NO20044053L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040122018A1 (en) | 2004-06-24 |
| PL372335A1 (en) | 2005-07-11 |
| CA2477328A1 (en) | 2003-09-04 |
| CO5611194A2 (es) | 2006-02-28 |
| CN100537542C (zh) | 2009-09-09 |
| WO2003072549A1 (en) | 2003-09-04 |
| AU2003215389A1 (en) | 2003-09-09 |
| MXPA04008303A (es) | 2005-11-23 |
| NZ534809A (en) | 2007-12-21 |
| AR039557A1 (es) | 2005-02-23 |
| KR20040098004A (ko) | 2004-11-18 |
| NO20044053L (no) | 2004-11-26 |
| BR0308071A (pt) | 2004-12-21 |
| AU2003215389B2 (en) | 2007-10-18 |
| EP1492772A1 (en) | 2005-01-05 |
| TW200303867A (en) | 2003-09-16 |
| US7342016B2 (en) | 2008-03-11 |
| IL163673A0 (en) | 2005-12-18 |
| JP2005525356A (ja) | 2005-08-25 |
| CN1630641A (zh) | 2005-06-22 |
| PE20031038A1 (es) | 2004-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2004128465A (ru) | Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы как противоопухолевые агенты | |
| JP2022088662A (ja) | ツカレゾールまたはそのアナログを含む組成物 | |
| ES2576497T3 (es) | Compuesto de piperidina novedoso o sal del mismo | |
| EP3421039A1 (en) | Drug for cancer therapy characterized by administering combination between axl inhibitor and immune checkpoint inhibitor | |
| CN102421429B (zh) | 癌症治疗用选择性ep4受体拮抗物质 | |
| PT1242401E (pt) | Agentes citotóxicos compreendendo taxanos e o seu uso terapêutico | |
| KR101993963B1 (ko) | 항 종양제 및 항 종양 효과 증강제 | |
| CZ296373B6 (cs) | Farmaceutický prípravek | |
| TW200817004A (en) | Methods using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of mantle cell lymphomas | |
| JP2019523761A (ja) | 薬物としてアマトキシンの誘導体を有する抗体薬物コンジュゲート | |
| KR20240142405A (ko) | 항체-약물 복합체 및 그의 용도 | |
| CA2797182A1 (en) | Methods of enhancing antibody-dependent cellular cytotoxicity | |
| JPWO2019214634A5 (ru) | ||
| JP2024516217A (ja) | 腫瘍疾患の治療における医薬の使用 | |
| KR102748684B1 (ko) | 술폰아미드 화합물과 면역 조절제를 사용하는 암 병용 요법 | |
| KR20080004495A (ko) | 암을 치료하기 위한 조합물, 방법 및 조성물 | |
| RU2006106768A (ru) | Новые ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы как противоопухолевые агенты | |
| US20030185831A1 (en) | Methods of treating cancer using an FPT inhibitor and antineoplastic | |
| JP2005511663A5 (ru) | ||
| US20060199835A1 (en) | Neuroprotective and anti-proliferative compounds | |
| JP2001511191A (ja) | Ｈｔｌｖ−ｉによって引き起こされる白血病の治療で有用である２，２’−ビ−１ｈ−ピロール誘導体 | |
| JP2025166269A (ja) | 抗腫瘍効果を有する抗体薬物複合体の新規製造方法 | |
| CZ301053B6 (cs) | Farmaceutický prostredek a farmaceutické výrobky | |
| RU2328306C2 (ru) | Комбинированная противоопухолевая терапия замещенными производными акрилоилдистамицина и ингибиторами протеинкиназ (серин-/треонинкиназы) | |
| CN100352446C (zh) | 含有n－(3－氯－1h－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺和另一种细胞毒药物的药物组合 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20090302 |
|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20090302 |