RU2003115429A - Производные имида индолилмалеиновой кислоты как ингибиторы протеинкиназы с - Google Patents

Claims (11)

1. Соединение формулы I

где R_a означает Н, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкил, замещенный ОН, NH₂, NH(C₁-С₄)алкил или N(ди(С₁-С₄)алкил)₂;

R_b означает Н или С₁-С₄алкил;

R означает радикал формулы (а), (b), (с), (d), (e) или (f), где

каждый из R₁, R₄, R₇, R₈, R₁₁ и R₁₄ означает ОН, SH, гетероциклический остаток, NR₁₆R₁₇, где каждый из R₁₆ и R₁₇ независимо означает Н или С₁-С₄алкил, или R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток, или радикал формулы α

где Х означает ковалентную связь. О, S или NR₁₈, где R₁₈ означает Н или C₁-С₄алкил;

R_с означает С₁-С₄алкилен или С₁-С₄алкилен, в котором один СН₂ заменен группой CR_xR_y, причем один из R_x и R_y означает Н, а другой означает СН₃, каждый из R_x и R_y означает СН₃ или R_x и R_y вместе образуют группу -СН₂-СН₂-;

Y связан с концевым атомом углерода и выбран из ряда, содержащего ОН, гетероциклический остаток и -NR₁₉R₂₀, где каждый из R₁₉ и R₂₀ независимо означает Н, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₄)алкил, арил(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный по концевому атому углерода группой ОН, или R₁₉ и R₂₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток;

каждый из R₂, R₃, R₅, R₆, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₅ и R’₁₅ независимо означает Н, галоген, С₁-С₄алкил, CF₃, ОН, SH, NH₂, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, NH(С₁-С₄)алкил, N(ди(С₁-С₄)алкил)₂ или CN;

каждый Е означает -N= и G означает -СН= или Е означает -СН= и G означает -N=;

цикл А необязательно является замещенным,

или соль указанного соединения.

2. Соединение по п.1, где гетероциклический остаток такой, как R₁, R₄, R₇, R₈, R₁₁, R₁₄ или Y, или образованный, соответственно, NR₁₆R₁₇ или NR₁₉R₂₀, означает 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, включающее 1 или 2 гетероатома, необязательно замещенное по одному или более атомам углерода в цикле и/или по атому азота в цикле, если он имеется.

3. Соединение по п.2, где гетероциклический остаток такой, как R₁, R₄, R₇, R₈, R₁₁, R₁₄ или Y, или образованный, соответственно, NR₁₆R₁₇ или NR₁₉R₂₀, означает остаток формулы (γ)

где кольцо D означает 5, 6 или 7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл;

Х_b означает -N-, -С= или -СН-;

Х_с означает -N=, -NR_f-, -CR_f’= или -CHR_f’-, где R_f означает заместитель по атому азота в цикле, выбранный из ряда, содержащего C₁-С₆алкил, ацил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₄)алкил, фенил, фенил(С₁-С₄)алкил, гетероциклический остаток и остаток формулы β

где R₂₁ означает С₁-С₄ алкилен или С₂-С₄алкилен, прерванный атомом О, a Y’ означает ОН, NH₂, NH(С₁-С₄)алкил или N(С₁-С₄алкил)₂, а R_f’ означает заместитель по атому углерода в цикле, выбранный из ряда, содержащего С₁-С₄алкил, С₃-С₆циклоалкил, необязательно дополнительно замещенный группой С₁-С₄алкил

где р равно 1, 2 или 3, CF₃, галоген, ОН, NH₂, -CH₂-NH₂, -CH₂-OH, пиперидин-1-ил и пирролидинил;

связь между С₁ и С₂ является насыщенной или ненасыщенной, каждый из C₁ и С₂ независимо означает атом углерода, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из заместителей, указанных выше для атома углерода в цикле, а линии между С₃ и Х_b и между C₁ и Х_b, соответственно, означают несколько атомов углерода, необходимых для построения 5, 6 или 7-членного кольца D.

4. Соединение по п.3, где D означает пиперазиниловый цикл, необязательно С- и/или N-замещенный заместителями, указанными в п.3.

5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R означает радикал формулы (d), (e) или (f).

6. Соединение по п.1, выбранное из ряда, содержащего

3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-7-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(3(S)-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(3(R)-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион и

3-(1Н-индол-3-ил)-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-изохиназолин-1-ил]пиррол-2,5-дион, или его соль.

7. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий а) взаимодействие соединения формулы II

где R_a, R_b и цикл А имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы III

где R имеет значения, указанные в п.1, б) взаимодействие соединения формулы IV

где R_a, R_b и цикл А имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы V

где R имеет значения, указанные в п.1, или в) превращение заместителя R₁, R₄, R₇, R₈, R₁₁ или R₁₄ в соединении формулы I в другой заместитель R₁, R₄, R₇, R₈, R₁₁ или R₁₄ и при необходимости превращение соединения формулы I, полученного в свободной форме, в его соль или, соответственно, наоборот.

8. Соединение по п.1 для применения в качестве фармацевтического препарата.

9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

10. Комбинация, включающая а) ингибитор протеинкиназы С и активации и пролиферации Т-клеток и б) по меньшей мере один другой агент, выбранный из лекарственных средств, обладающих иммунодепрессантным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, антипролиферативным или противодиабетическим действием.

11. Способ профилактики или лечения нарушений или заболеваний, опосредованных Т лимфоцитами и/или протеинкиназой С, у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.