RU2001119160A

RU2001119160A - Фенилглициновые производные

Info

Publication number: RU2001119160A
Application number: RU2001119160/04A
Authority: RU
Inventors: Жан АККЕРМАНН; Лео АЛИГ; Александер ХУХОЛОВСКИ; Катрин ГРЁБКЕ; Курт ХИЛЬПЕРТ; Хольгер Кюне; Ульрике ОБСТ; Лутц Вебер; Ханс Петер Вессель
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 1998-12-14
Filing date: 1999-12-06
Publication date: 2004-04-10

Claims

1. Соединения формулы

где R¹ обозначает водород или фрагмент группы сложного эфира, который может расщепляться в физиологических условиях;

Е обозначает водород или гидрокси;

три из символов Х¹-X⁴ независимо друг от друга обозначают группу C(R^a), С(R^b) или C(R^c), а четвертый обозначает группу С(R^d) или N;

R^а-R^d каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкенил, алкенилкарбонилоксиалкокси, алкенилокси, алкинил, алкинилокси, алкокси, алкоксиалкенил, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкил(алкил)аминоалкил, алкоксиалкилкарбоксамидо, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбоксамидо, алкоксикарбониларилалкокси, алкоксикарбониларилокси, алкоксикарбонилкарбоксамидо, алкил, алкил(алкилкарбонил)амино, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкокси, алкилкарбонилоксиалкокси, алкилкарбоксамидо, алкилкарбоксамидоалкокси, алкилсульфанил, алкилсульфанилалкокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфониламино, алкилсульфониламиноалкокси, алкилуреидил, алкилтиоуреидил, амино, аминоалкокси, арил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилалкоксиалкокси, арилалкил, арилалкилкарбоксамидо, арилкарбонилалкокси, арилкарбоксамидо, арилкарбоксамидоалкокси, арилокси, арилоксиалкокси, арилсульфониламино, арилсульфониламиноалкокси, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиалкилкарбоксамидо, карбоксиалкокси, карбоксиарилалкокси, карбоксиарилокси, карбоксикарбоксамидо, карбамоилалкокси, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкиламино, циклоалкиламиноалкил, циклоалкиламинокарбонилокси, циклоалкилкарбамоилалкокси, циклоалкилкарбоксамидо, дигидроксиалкокси, галоген, галоалкенил, галоалкокси, галоалкил, гидрокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкоксиалкокси, гидроксиалкил, гидроксициклоалкокси, гидроксициклоалкиламино, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, моно- или диалкиламинокарбонилалкокси, 2,2,2-трифторацетиламиноалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей азепанилкарбонилалкокси, бензоимидазолил, морфолинилалкокси, морфолинилалкил, морфолинилоксоалкокси, пиперидинилалкокси, пиперидиниламино, пиперидиниламиноалкил, пиперидинилокси, алкилсульфонилпиперидинилокси, фуранилалкокси, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, изатиазолилокси, дигидроизоксазолил, пиперазинил, пиперазинилалкил, пиридиниламиноалкил, биспиридинилалкиламино, пиридинилокси, пиримидиниламино-алкилазепанилиденамино, пирролидинил, пирролидинилалкокси, пирролидинилалкил, пирролидинилокси, пирролидинилоксоалкокси, оксопирролидинилалкокси, оксадиазолил, тетрагидрофуранилалкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидропираниламино, тетрагидротиопираниламино, тетрагидропиранилокси, диоксогексагидротиопираниламино, тиазолилалкокси и тиофенил, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом, алкоксигруппой, карбоксиалкилом, гидрокси-, тетразолилметоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом или две смежные группы из R^a-R^d вместе образуют фрагмент сконденсированного 1,4-диоксанового, 1,3-диоксоланового, 1-оксанового или арильного кольца, при условии, что не более трех из R^a-R^d имеют одинаковые значения и Х¹ не замещен арилом, карбоксигрупой или алкоксикарбонилом;

один из символов G¹ и G² обозначает водород, а другой обозначает водород, алкил, гидрокси, алкокси, ароил или группу COO-R^e или OCO-R^e и R^eобозначает алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси-, алкокси-, карбоксигруппой, алкилкарбонилоксикарбонилом или арилкарбонилоксикарбонилом,

а также их гидраты или сольваты и физиологически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где R^a-R^d каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкенил, алкенилкарбонилоксиалкокси, алкенилокси, алкинил, алкокси, алкоксиалкенил, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбониларилалкокси, алкоксикарбониларилокси, алкил, алкилкарбонилалкокси, алкилкарбонилоксиалкокси, алкилкарбоксамидоалкокси, алкилсульфанилалкокси, аминоалкокси, арил, арилалкенил, арилалкокси, арилалкоксиалкокси, арилалкил, арилкарбонилалкокси, арилкарбоксамидоалкокси, арилокси, арилоксиалкокси, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиалкокси, карбоксиарилалкокси, карбоксиарилокси, карбамоилалкокси, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкиламино, циклоалкиламиноалкил, циклоалкиламинокарбонилокси, циклоалкилкарбамоилалкокси, дигидроксиалкокси, галоген, галоалкенил, галоалкокси, галоалкил, гидроксиалкокси, гидроксиалкоксиалкокси, гидроксиалкил, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, моно- или диалкиламинокарбонилалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей морфолинилалкокси, морфолинилалкил, морфолинилоксоалкокси, пиперидинилалкокси, пиперидинилокси, пиридиниламиноалкил, алкилсульфо-нилпиперидинилокси, фуранилалкокси, имидазолилалкил, изатиазолилокси, пирролидинил, пирролидинилалкокси, пирролидинилалкил, пирролидинилокси, пирролидинилоксоалкокси, оксадиазолил, тетрагидрофуранилалкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидропиранилокси и тиазолилалкокси, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом, алкокси-, тетразолилметоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом или две смежные группы из R^a-R^d вместе образуют фрагмент сконденсированного 1,4-диоксанового, 1,3-диоксоланового, 1-оксанового или арильного кольца.

3. Соединения по п.2, где R^a-R^d каждый независимо друг от друга обозначает алкенил, алкенилокси, алкинил, алкокси, алкоксиалкенил, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбониларилалкокси, алкил, алкилкарбонилалкокси, алкилсульфанилалкокси, арилкарбоксамидоалкокси, карбамоилалкокси, карбоксиарилалкокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкиламинокарбонилокси, циклоалкилкарбамоилалкокси, дигидроксиалкокси, галоген, галоалкенил, галоалкокси, галоалкил, гидроксиалкокси, гидроксиалкоксиалкокси, гидроксиалкил, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гетероциклический заместитель выбранный из группы, включающей пиперидинилокси, фуранилалкокси, изотиазолилокси, морфолинилалкил, пиридиниламиноалкил, пирролидинилалкил, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси и тетрагидропиранилокси, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом, алкокси-, тетразолил-метоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом.

4. Соединения по п.3, где R^a-R^d каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкенил, алкинил, алкокси, алкил, карбамоилалкокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, дигидроксиалкокси, галоген, галоалкокси, галоалкил, гидроксиалкокси, гидроксиалкил, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей морфолинилалкил, пиперидинилокси, пиридиниламиноалкил, пирролидинилалкил, пирролидинилокси и тетрагидропиранилокси, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом, алкокси-, тетразолилметоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом.

5. Соединения по п.4, где R^a-R^d каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкенил, алкинил, алкокси, алкил, карбамоилалкокси, галоген, гидроксиалкокси, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей морфолинилалкил, пиперидинилокси, пиридиниламиноалкил, пирролидинилалкил и тетрагидропиранилокси, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом, алкокси-, тетразолилметоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом.

6. Соединения по любому из пп.1-5, где X¹ обозначает группу C(R^a), X²обозначает группу C(R^b), Х³ обозначает группу C(R^c) и X⁴ обозначает группу С(R^d).

7. Соединения по любому из пп.1-6, где R^a обозначает водород, карбамоилалкокси, гидроксиалкокси или галоген.

8. Соединения по любому из пп.1-7, где R³ обозначает водород.

9. Соединения по любому из пп.1-8, где R^b обозначает водород, алкенил, алкинил, алкокси или алкил.

10. Соединения по любому из пп.1-9, где R^b обозначает алкокси.

11. Соединения по любому из пп.1-10, где R^c обозначает водород, алкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гидроксиалкокси.

12. Соединения по любому из пп.1-11, где R^c обозначает водород или алкокси.

13. Соединения по любому из пп.1-12, где R^d обозначает водород, алкокси, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей морфолинилалкил, пиперидинилокси, пиридиниламиноалкил, пирролидинилалкил или тетрагидропиранилокси, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом или алкилсульфонилом.

14. Соединения по любому из пп.1-13, где один из символов G¹ и G²обозначает водород, а другой обозначает водород, алкил, гидрокси, алкокси, ароил или группу COO-R^e или OCO-R^e и R^e обозначает алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси-, алкокси-, карбоксигруппой, алкилкарбонилоксикарбонилом или арилкарбонилоксикарбонилом.

15. Соединения по любому из пп.1-14, где один из символов G¹ и G²обозначает водород или гидрокси, а другой обозначает водород.

16. Соединения по любому из пп.1-15, где символы G¹ и G² обозначают водород.

17. Соединения по любому из пп.1-16, где R¹ обозначает водород.

18. Соединения по любому из пп.1-17, где Е обозначает водород.

19. Соединения по любому из пп.1-18, выбранные из группы, включающей:

а) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[4-(2-диметиламиноэтокси)-3-этоксифенил]уксусную кислоту;

б) (RS)- и (SR)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-[(1-RS,2RS)-2-гидроксициклопентилокси]фенил]уксусную кислоту;

в) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфе-нил)уксусную кислоту;

г) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-[(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]уксусную кислоту;

д) (RS)- и (SR)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-4-[(RS)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]уксусную кислоту;

е) (RS)- и (SR)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-[(1RS,2RS)-2-гидроксициклогексилокси]фенил]уксусную кислоту;

ж) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-(1-метан-сульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]уксусную кислоту;

з) (4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]уксусную кислоту;

и) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3-этинил-5-пирролидин-1-илметилфенил)уксусную кислоту;

к) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3-пирролидин-1-илметил-5-винилфенил)уксусную кислоту;

л) гидрохлорид(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3-этокси-4-метоксифенил)уксусной кислоты;

м) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифе-нил)уксусную кислоту;

н) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-(пиридин-2-ил-аминометил)фенил]уксусную кислоту;

о) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3-этокси-5-морфолин-4-ил-метилфенил)уксусную кислоту;

п) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту;

р) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[4,5-диэтокси-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту;

с) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси)-5-этилфенил]уксусную кислоту;

т) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту;

у) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[4,5-диэтокси-2-(3-гидроксипропокси)фенил]уксусную кислоту; и

ф) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-карбамоилметокси-4,5-диэтоксифенил)уксусную кислоту.

20. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по любому из пп.1-19 в виде галеновой формы для введения.

21. Соединения по любому из пп.1-19, предназначенные для применения в качестве лекарственных средств, прежде всего для ингибирования образования факторов свертывания Ха, IXа и тромбина, индуцируемого фактором VIIa и тканевым фактором, прежде всего в качестве лекарственных средств для лечения или предупреждения тромбоза, апоплексии, инфаркта сердца, воспаления и артериосклероза или в качестве противоопухолевого агента.

22. Применение соединения по любому из пп.1-19 для приготовления лекарственных средств, содержащих соединение по любому из пп.1-19, которые предназначены для лечения или предупреждения тромбоза, апоплексии, инфаркта сердца, воспаления и артериосклероза или в качестве противоопухолевого агента.

23. Способ получения соединений по любому из пп.1-19, предусматривающий превращение нитрильной группы в соединении формулы II

где Х¹, Х², X³, Х⁴, R¹ и Е имеют значения, указанные в пп.1-19, в карбамимидоильную группу или в N-гидроксикарбамимидоильную группу и при необходимости модификацию реакционноспособной группы, присутствующей в полученном соединении формулы I, и при необходимости превращение полученного соединения формулы I в физиологически совместимую соль или превращение соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.

24. Соединения по любому из пп.1-19, полученные способом по п.23.

25. Соединения формулы II по п.23, где Х¹, Х², Х³, X⁴, R¹ и Е имеют значения, указанные в пп.1-19.

26. Изобретение как оно представлено в настоящем описании.