[go: up one dir, main page]

RU1780537C - Способ получени рацемического или оптически активного гетероциклического соединени или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу - Google Patents

Способ получени рацемического или оптически активного гетероциклического соединени или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу

Info

Publication number
RU1780537C
RU1780537C SU884356748A SU4356748A RU1780537C RU 1780537 C RU1780537 C RU 1780537C SU 884356748 A SU884356748 A SU 884356748A SU 4356748 A SU4356748 A SU 4356748A RU 1780537 C RU1780537 C RU 1780537C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
arh
mixture
cis
methoxy
compound
Prior art date
Application number
SU884356748A
Other languages
English (en)
Inventor
Фредерик Эгглер Джеймс
Марфэт Энтони
Шерман Мелвин Мл Лоренс
Original Assignee
Пфайзер Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк filed Critical Пфайзер Инк
Application granted granted Critical
Publication of RU1780537C publication Critical patent/RU1780537C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве ингибитора фермента 5-липоксигеназы и/или блркатора рецептора лейкотриена. Сущность изобретени : продукт общей формулы Изобретение относитс  к способу получени  рацемического или оптически активного гетероциклического соединени  общей формулы I чА Y1 Г f3 x4CH2)m-R A(7t Za X (Zf) й ч О к / Y Y2, fjxrx -to2)m-R2 Vx-iCz% где п равно 0 или 1; т 1- X1 -CH20.S; X2 -СНз, О; Y1 -Н, Y2 -ОН; Z -CHz; Z2 -СН, Я1-2-пиридил,2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5-фтор-2-бензотиазо- лил; Ra - фенил, пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой. Реагент 1: соединение общей формулы НО X. у Y2 Z(CH2)m-R2 )п Ё где п,т.,,,Ъ и Рз имеют указанные значени . Реагент 2: Ri-CH2-X3, где RI имеет указанные значени , X3 - нук- леофильно замещаема  группа. Услови  реакции: в присутствии основани . Табл.1. где п - 0; m - 1; X1 - СНа, О или S; X2 - СН2 или О; Y1 - водород; Y2 - оксигруппа; 21 - СНа; Z - СН; R - 2-пиридил. 2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5- фтор-2-бензотиазолил; R2 - фенил, пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой. или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионN 00 о ел CJ VI со

Description

ной соли, когда соединение содержит кар- боксигрулпу, которое может найти применение дл  профилактики и лечени  астмы, артрита и других родственных заболеваний у млекопитающих.-, - -
Широко известна реакци  алкилирова- ни  (1).
Цель изобретени  - синтез новых гетероциклических соединений с использованием известной реакции алкилировани , обладающих по р ду биолог 1ч е ёкШ: трестов преимуществами по сравнению с известными соединени ми.
Поставленна  цель достигаетс  предлагаемым способом получени  соединений общей формулы 1, заключающимс  во взаимодействии соединени  формулы II
Y Y2
nrS-x KHzV W2I)«
с соединением R1 - СНа - X3, где X3 представл ет собой нуклеофильно замещаемую группу, в присутствии основани , если необходимо , превращают полученное соединение формулы I в фа рма цевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или, если оно содержит карбоксигруппу, то в фармацевтически приемлемую катионную соль.
П р и м е р 1. 6-метокси-3-(3-пиридил)- метилен-4-хроманон,
К смеси 20 г (0,112 моль) ё-метокси-4- хроманона и 18,9 г (0,169 моль) 3-пиридин- карбальдегида в 100 мл метанола при 25°С добавл ли 14,1 мл (0,169 моль) пирролиди- на Полученный раствор оставл ли при перемешивании на 60 ч при 25°С, охлаждали до 0°С, фильтровали и получали 17,07 г (57%) целевого соединени , т.пл. 127- 131°С.
Масс-спектр (т/е) 267 (М), 238,161.150 (100%), 135 и 107.
ИК-спектр () 1671, (С 0). 1614, 1589 и 1566 см 1. 1Н-ЯМР-спектр (СДС1з). дельта (млн.д.).3,79 (с, ОСНз), 5,23 (д. J 1,5 Гц„СН2), 6,86 (д, j 8 Гц, С-8Н) 7,06 (дд, J 8 Гц, 2 Гц, С-7Н), 7,37 (д, j 1,5 Гц, винил, Н), 7,36, 7,5, 7,75, 8,52 и 8,57 (мультиплеты, 5 АгН).
Элементный анализ: вычислено дл  CieHiaNOa:
С 71,90; Н 4,90; N5,24%.
Найдено: С 71,72; Н 4,85; N 5,16%.
П р и м е р 2. б-метокси-3-(3-пиридилме- тил)-4-хроманон.
Смесь 25,2 г (94,4 моль) продукта, полученного по примеру 1, и 2 г 5%-ного паллади  на угле и 50% воды в 1 л этилацетата гидрогенизировали при 2,5 кг/см2 давлении водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю с промывкой этилацетатом и обьединен- ный фильтрат и промывочную жидкость выпаривали до получени  масла. Растира- ние этого масла с диизопропиловым эфиром давало целевое соединение в виде Кристаллов , т.пл. 82-84°С.
Масс-спектр (т/е) 269 (М4), 252, 177, 150 (100%), 135, 118 и 107.
ИК-спектр () 1685 (С 0), 1618 и 1578 . 1Н-ЯМР-спектр () дельта (млн.д): 2,71 (дд. j 15 Гц. 10 Гц, ICH2Ar), 2,86 (м, СН), 3,19 (дд. j 15 и 6 Гц). ICH2Ar/, 3.75 (с, ОСНз).4,07(дд, 11 и8 Гц), СН20/,4,30 (дд, J 11,6 Гц, 1СН20), 7.82 (д, j 9 Гц, С-8Н), 7,03 (дд, j 9 и 2 Гц), С-7Н/; 7.10 (дд, j - 7,7 Гц, С-5 пир, Н), 7,27 (д, j - 2 Гц, М-5Н), 7,53 (д, J 7 Гц, С-4 пир, Н) и 8,45 (м, 2 пир. Н).
Элементный анализ: вычислено дл  CieHisNOs:
С 71,13; Н5.57; N5,12%.
Найдено С 71,31; Н 5,58; N5,15%.
П р и м е р 3. б-окси-З-(З-пиридилметил)- 4-хроманон,
Смесь 13,75 г (51,1 моль) целевого соединени , полученного в примере 2, 46 мл концентрированной бромистоводородной кислоты и 47 мл уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником 10 ч и затем перемешивали 12 ч при 25°С. Реакционную смесь выливали в 470 мл льда и воды и рН устанавливали равным 7,7-8 твердым бикарбонатом натри . Образовавшийс  осадок перемешивали 0,5 ч, фильтровали, промывали водой, сушили в вакууме и получали 11,79 г (90%) указанного в названии примера соединени , т.пл. 163-166°С.
Масс-спектр (т/е) 255 (М+, 100%), 241, 163, 136, 120 и 108.
ИК-спектр (КВг) 1687 (С 0), 1625, 1598 и 1582см 1. -ЙМР-спектрСДМСО-йб), дельта (млн.д.): 2,69 (дд, j 11 и 17 Гц, СН2Аг), 3,10 (м, СН и ICHaAr). 4,11 (дд, j 11 и 11 г 10СН2,4,27(дд, 11 и 5 Гц, 10СН2), 6,85(д. j 8 Гц, С-8 6,98 (дд, j - 8 и 2 Гц, С-7Н), 7,07 (д, j 2 Гц, С-5Н), 7,31 (дд, j - 9 и 8 Гц, С-5, пир Н), 7,67 (д, j 8 Гц, С-4 пир Н). 8.4 (м, 2 пир Н), и 9,48 (с. ОН)
Элементный анализ дл  Ci5Hi3N03 -Н20:
Вычислено: С 69,35; Н 5,24; N 5,39%.
Найдено: С 69,39; Н 5,08; N 5,37%.
П р и м е р 4, Цис- и транс-3-(3-пири- дил)метилхроман-4.6-диол
К раствору 17,86 г (70 моль) соединени , полученного по примеру 3, в 150 мл тетра- гидрофурана и 150 мл метанола при 0°С добавл ли 7,94 г (0,21 моль) боргидрида натри  маленькими порци ми дл  избежани  избыточного вспенивани . Реакционную смесь перемешивали 18 ч при 0-25°С и затем растворители удал ли испарением в вакууме . Остаток раствор ли в 100 мл воды и 100 мл холодной хлористоводородной кис- лоты и перемешивали 20 мин. Полученный раствор подщелачивали твердым бикарбонатом натри  и смесь неоднократно экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магни  и выпаривали до масла (этот продукт  вл етс  моногидратом). Гидратаци  смешиваетс  со следующей операцией алкировани , так что гидратна  вода замещалась этанолом путем азеотропных перегонок на роторном ис- парителе со 100 мл этанола кажда . Полученное масло сушили в вакууме до получени  пены, котора  ЯМР-анализом на  драх 1Н определена как смесь транс- и цис-изомеров в отношении 3:5, содержаща  0,3 моль этанола.
Масс-спектр (т/е) 257 (М), 137, 120 и 101. 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de) дельта (млн.д): 1,02 (т, J 7 Гц, СНз от этанола. 2,02 и 2.13 (м, СН). 2,42 (м, СН2Аг). 2,72 (м, ), 3,40 (м, СН2 от этанола), 3.72 (м, ICH20), 3,84 (м, СН20), 3,97 (м, ICHaO), 4,17 (после обмена ДаО, д, j 4 Гц, транс-изомер СНОД), 4,22 (после обмена Д20, д, j 2 Гц, цис-изомер СНОД) 4,22 (т, j б Гц, ОН эта- нола), 5,33 (д, j 6 Гц, ОН), 5,42 (д, j 6 Гц, ОН), 6,55, 6,70, 7,28, 7,67 и-8,28 (м, 7 АгН), 8,77 и 8,81 (с, ОН).
Пример 4,а. Цис-3-(3-пиридил)-метил- хр оман-4,6-диол.
Смесь целевого соединени  по примеру 3 (6 г, 0,023 моль) и гептагидрат хлористого цери  (СеС з Н20: 5,25 г, 0,0141 моль) в метаноле (125 мл) охлаждали до 0-5°С и трем  порци ми добавл ли боргидрид натри  (0,445 г, 0,0117 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч. Метанол удал ли, затем в вакууме и пенистый остаток обрабатывали хлористым аммонием (насыщенным раствором) с по- следующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магни  и концентрировали в вакууме до пены . Пену обрабатывали толуолом и затем перекачивали под высоким вакуумом на не- сколько часов. Это повтор ли еще 2 раза и получали соединение, указанное в названии примера (5,7 г, 94%). Анализ ЯМР на Н (см. предыдущий пример) индентифициро- валоколо4% примеси трансизомера.
П р и м е р 5. Цис- и транс-3-(3-пиридил- метил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
К раствору 18,3 г (71,2 моль) смеси транс- и цис-3(3-пиридил) метилхроман-4,6- диола в отношении 3:5 и 13,3 г (75,1 моль) 2-(хлорметил)-хинолина в 75 мл сухого диме- тилформамида при 0°С добавл ли 1,8 г (75,1 моль) гидрида натри  в виде 60% суспензии в минеральном масле. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0-20°С с последующим быстрым прекращением реакции добавлением избытка насыщенного хлористого аммони . Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический Экстракт 2 раза промывали насыщенным хлористым аммонием, сушили над сульфатом натри  и упаривали до масла. Этот сырой продукт очищали хроматографией на колонке с 1 кг силикагел , элюиру  смесью, состо щей из 10% изопррпанола, 10% этилацетата и 80% дихлорметана. и получали в пор дке элюировани  указанное в названии примера соединение, т.е. циси- зомер, 10,31 (36%), т.пл. 107-110°С, и неочищенный трансизомер, который повторно хроматографировали на 750 г силикагел  и получали целевой трансизомер, 4,89 г(17%), т.пл. 123-126°С после перекристаллизации из смеси хлористый метилен-эфир.
Цисизомер. Спектр Н-ЯМР (СДС1з) дельта (млн.д): 2,22 (м, С-ЗН), 2,59 (дд, j 12 и 6 Гц, 1СН2Аг), 2,87 (дд, j 12 и 8 Гц, ICH2Ar), 4,00 (м, ОСН2), 4,40 (д, J 3,37 Гц, СНОН), 5,22 (с, СН20), 6,73 (д. j 8 Гц, С-8Н), 6,82 (д, j 2 Гц, С-5 6,85 (дд; j 8 и 2 Гц, С-7Н), 7.18 (м, АгН), 7,48 (дд, J 8 и 8 Гц, АгН). 7,55 (м. 2АгН), 7,66 (дд. j 8 и 8 Гц, АгН). 7,75 (д, J 8 Гц, АгН), 7,95 (д, j - 8 Гц, АгН). 8,10 (д, j 8 Гц, АгН), 8,40 (м. АгН) и 8,47 (м, АгН):
Масс-спектр: (т/е) 398 (М4), 288, 261, 256, 238. 210 и 142(100%).
ИК-спектр(СНдз)3591, 3285(ОН), 1617, 1601 и 1577см 1.
Элементный анализ дл  С25На2№Оз:
Вычислено: С 75,36; Н 5,56; N 7.03%.
Найдено: С 75,15; Н 5,15; N 6,89%.
Трансизомер: масс-спектр (т/е) 398 (М4), 288, 261, 256 и 142 (100%).
ИК-спектр() 3583.3302 (ОН), 1618, 1601 и 1577см 1.
1Н-ЯМР-спектр (СДС1з) дельта (млн.д.): 2,15(м, С-ЗН), 2,48 (дд, j 13 и8 Гц. 1СН2Аг), 2,69 (дд, j 13 и 6 Гц СН2Аг). 3,85 (дд, j 12 и 6 Гц, СН20), 4,15 (дд, j 12 и 3 Гц, ICHaO), 4,41 (д, j 3,95 Гц, СНОН), 5.27(с, СН20), 6.77 (д, j - 8 Гц, С-8Н), 6,90 (дд, j - 8 и 2 Гц, С-7Н), 7,16 (м, АгН), 7,46 (м, 2АгН). 7,63 (д. j 8 Гц, АгН), 7,69 (м, АгН), 7,79 (д, J 8 Гц) АгН /, 8,02 (д, j 8 Гц, АгН), 8,15 (д. J 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  С2бН22М20з:
Вычислено: С 75,36; Н 5,56; N 7,03%.
Найдено: С 75.15; Н 5,55; N 6,89.
Пример 5.а. Цис-3-(3-пиридил)-метил- 6-(2-хинолил}-метокси-4- хроманол.
К раствору 10 г (38,8 моль) целевого соединени , полученного по примеру 4,а, и 7,02 г (39,5 моль) 2-хлорметилхинолина в 70 мл диметилформамида добавл ли одной порцией 1,58 г (39,5 ммоль) гидрида натри  (60% дисперси  в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 25°С, быстро прекращали реакцию избытком насыщенного хлористого аммони  и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным хлористым натрием, сушили над сульфатом магни  и выпаривали до получени  пены, которую кристаллизовали и перекристалли- зовывали из смеси хлорформдиизопропило- вый эфир и получали 11,1 г (72%) целевого продукта, идентичного циссоединению из предыдущего примера.
П р и м е р 6. 3S, 4S- и 3R,4R-3-(3-nnpn- дил)-метил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хрома- нила R-0-ацетилманделат.
К раствору 4 г (10,1 ммоль) целевого цисизомера, полученного в двух предыдущих примерах, 2,3 г (11.,8 ммоль) (R)-(-)-0- ацетилминдальной кислоты и 1,44 г (11,8 ммоль) 4-N,N- диметиламинопиридина в 20 мл дихлорметана добавл ли 2,27 г (11 ммоль) дициклогексилкарбодиимида при 0°С. Реакционную смесь перемешивали 16 ч, нагревали приэтомдо25°С. Реакционную смесь фильтровали и фльтрат упаривали до масла. Хроматографи  этого сырого продукта на колонке с 600 г силикагел  с элюиро- ванием смесью 3% изопропанола, 5% этилацетата и 92% дихлорметана давала в последовательности элюировани  1,78 г (31 %)38,45-диастеромера, указанного в названии примера, и 2,08 (36%) 3R,4R-AnacTe- реомера, указанного в названии примера, в виде масла.
35,45-изомер: масс-спектр (т/е) 574 (М4), 397, 381, 28, 149, 147 и 142 (100%).
ИК-спектр () 1745 (С 0), 1619,
1600и 1579см 1.
1Н-ЯМР-спектр (), дельта (млн.д,): 1,91 (дд, j 15 и 10 Гц, ICH2Ar), 2,2 (ICH2Ar перекрываетс  пиком при 2,23), 2,23 (с, Ас), 2,35 (м, С-ЗН), 3,87 (м, ОСН2), 5,29 (с, СН20), 5,93 (д, J 3 Гц, С-4Н), 5,98 (с, манделат СН), 6.76 (д, j 9 Гц, С-8Н), 6,96 (м, С-5, 7Н) и 7,1-8,5 (9М, 15АгН).
ЗР,4Р-изомер: масс-спектр (т/е) 574 (М4) 397, 381, 288 (100%) 261. 238, 147 и 142.
ИК-спектр () 1742 (С 0), 1619,
1601и 1577см 1.
1Н-ЯМР-спектр () дельта (млн,д.): 2,22 (с, Ас), 2,48 (м. С-ЗН) 2.57 (дд, j - 14,9 Гц, 1СН2Аг), 2,83 (дд, j 14 и 6 Гц, ICH2Ar), 3,98 (м, ОСН2) 5,08 (м, ), 4,99 (с, СН эфира 5 миндальной кислоты), 5,93 (д, J 3 Гц, С-4Н), 6,59 (с, j - 3 Гц С-5Н). 6,69 (д, J 9 Гц, С-8Н). 6,84 (дд, j - 9 и 3 Гц, С-7Н), и 7,1-8,5 (8м, 15 АгН).
Строение и абсолютна  стереохими  10 этих размеров были подтверждены рентге- ноструктурными анализами. Дл  этой цели 35,4$-изомер был перекристаллизован из метанола, т.пл. 135-136°С (альфа)20 Д -7,78°(тетрагидрофуран, ,0465). 15 Элементный анализ дл  Сз5Нзо№Об: Вычислено: С 73,15; Н 5,26; N 4,88%. Найдено: С 72,88; Н 4,89; N 5,00%. Дл  той же цели 3R,4R-H30Mep был перекристаллизован из смеси хлороформ-гек- 0 сан, т.пл. 126,5-128°С, (альфа)20 Д +5а65° (тетрагидрофуран, с 0,034).
Элементный анализ дл  Сз5Нзо№Об 1 /4 Н20:
Вычислено: С 72.59; Н 5,31; N 4,84%. 5 Найдено: С 72,39; Н 5,30; N 4,80%.
Пример. 35-(3-пиридил)-метил-6-(2- хинолил)-метокси-45- хроманол.
35,45-диастереомерный сложный эфир, указанный в предыдущем примере, 1,78(3,1 0 ммоль) и 4,92 г (35,7 ммоль) карбоната кали  в смеси с 38 мл метанола, 38 мл тетрагидро- фуранаи 10мл воды перемешивали 16ч при 25°С. Органический растворитель удал ли на роторном испарителе и остаток раство- 5 р ли в 500 мл воды и 100 мл дихлорметана. Органический слой вместе с трем  100 мл экстрактами водного сло  сушили над сульфатом магни  и выпаривали до получени  масла. Неочищенный продукт кристаллизо- 0 вали из смеси диизопропиловый эфир-дих- лор метан и получали 1,06 г (88%) соединени , указанного в названии примера , т.пл. 137-138°С, (альфа)20 Д -98,40°. (СНзОН, с 0,01045).
5 Масс-спектр (т/е) 398 (М+ 100%), 288, 263, 256, 238 и 142.
ИК-спектр () 3589, 3244 (04), 1618, 1600 и 1577см 1.
1Н-ЯМР-спектр () дельта (млн.д.):
0 2,24 (м, С-ЗН), 2.16 (дд, j 14,8 Гц, ICH2Ar),
2,89 (дд, j 14 и 8 Гц, ICH2Ar)4,02 (м. ОСН2),
4,41 (д, j 3 Гц, С-4Н), 5,22 (с, СН20), 6,75 (д,
J 8 Гц, С-8Н), 6.83 (д. j 2 Гц, ), 6,86 (д,
j 8 и 2 Гц, С-7Н), 7,2 (м, IArH)- 7-49 (м, (АгН)5 7-57 (м, 2АгН), 6,67 (ддд, j 8.8 и 2 Гц. IArH),
7,77 (д, j 8 Гц, IArH), 7,98 (д, j 8 Гц, IArH),
8,11 Сд, j 8 Гц. IArH), 8,42 (м, IArH) и 8,49 (д.
I 2 Гц, IArH).
Элементный анализ дл  С25Н221М2Оз: Вычислено: С 75.36; Н 5,56; N 7,03%.
Найдено: С 75,06; Н 5,36; N 7,00%.
П р и м е р 8. (3-пиридил)-метил-6-(2- хинолил)-метокси-4Р- хроманол.
Способом, описанным в предыдущем примере, целевой ЗР,4Р-диастереомерный сложный эфир по примеру 6, 2,08 г (3,62 ммоль) превращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, 1,15 г (80%), перекристаллизованное из смеси ди- изопропиловый эфир-дихлорметан , т. Пп. 137-138°С, ( а)20 Д - + 98,40° (СН3ОН, с 0,0985).
Масс-спектр (т/е) 398 (М+) 288, 261,256, 238 и 142(100%).
ИК-спектр()3588, 3285 (ОН), 1619, 1600 и 1577см 1.
1Н-ЯМР-спектр (СДОз) д /(млн.д.): 2,24 (м, С-ЗН), 2,61 (дд. j 14 и 8 Гц, ICH2Ar), 2,89 (дд. J 14 и 8 Гц, ICH2Ar), 4,41 (д, j 3 Гц, С-4Н), 5,22 (с. СН20), 6,75 (д, J 8 Гц, С-8Н), 6,83 (д, j 2 Гц. С-5Н), 6,86 (дд, j 8 и 2 Гц, С-7Н), 7,2 (м, lArH). 7,49 (м, IArH), 7,57 (м. 2 АгН). 6,67 (дд, j 8,8 и 2 Гц, IArH), 7,77 (д, j 8 Гц, IArH), 7.98 (д, j 8 Гц, IArH, 8,11 (д, j 8 Гц IArH), 8.42 (м, IArH) и 8,49 (д, j 2, IArH).
Элементный анализ С2бН22№Оз:
Вычислено: С 75,36; Н 5,56; N 7,03%.
Найдено: С 75,19; Н 5,38; N 6,97%.
П р и м е р 9. 6-бензилокси-3-фенокси-4- хроманон.
Раствор 17 г 3-диазо-6-бензиокси-4- хроманона и 17 г фенола в 100 мл толуола нагревали до 110°С в масл ной бане. Добавл ли димер ацетата роди  (II) 50 мг одной порцией. После прекращени  выделени  азота (5 мин) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавл ли эти- лацетатом и промывали 10%-й гидроокисью натри  дл  удалени  избытка фенола. Органический слой сушили над сульфатом натри , выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке силикагел , элюиру  дихлорметаном, и получали 2,6 г целевого соединени , т.пл. 100-102°С.
1Н-ЯМР-спектр () дельта (млн.д.): 4,4 (м. 2Н). 4,84 (м, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 6,82 - 7,40 (м, 13Н).
Примерю. 6-окси-3-фенокси-4-хро- манон.
Смесь 2,76 г целевого соединени  гго примеру 9,60 мл этилацетата и 850 мг катализатора 10%-ного паллади  на угле гидро- генизировали под давлением водорода 3,1 кг/см2 в течение 4 ч. Катализатор удал ли фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме . Получали целевое соединение в виде твердого желтого вещества, т.пл. 142- 146°С.
Масс-спектр (т/е), вычислен дл  CisHi204: 256, 0736; найдено: 256, 0713.
Н-ЯМР-спектр (ацетон-de) б/ (млн.д.): 4,6 (м, 2Н), 4,15(дд, 1Н), 6,8-7,3 (м. 8Н). 5П р и м е р 11. Цис- и транс-3-феноксихроман-4 ,6-диол.
К раствору 1,86 г целевого продукта, полученного в предыдущем примере, в 50 мл тетрагидрофурана добавл ли 550 мг алю0 могидрида лити . Реакционную смесь перемешивали 2 ч, затем реакцию прекращали водой, подкисл ли до рН 4, разбавленной хлористоводородной кислотой, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой
5 сушили над сульфатом натри  и выпаривали в вакууме. Получали неочищенный продукт в виде смеси продуктов реакции, которую растирали с дихлорметаном, фильтровали и получали чистое циссоединение, указанное
0 в названии примера, 650 мг, т.пл. 207- 208°С. Фильтрат выпаривали в вакууме и раздел ли хроматографией на колонке силикагел , элюиру  смесью хлороформ-эфир. Было получено всего 800 мг менее пол рно5 го циссоединени  и 450 мг более пол рного трассоединени  (т.пл, 144-146°С).
Цисизомер: масс-спектр (т/е) 258 (М4).
1Н-ЯМР-спектр (ацетон-de) дельта
(млн.д.): 4,00-4,18 (с, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 4,95
0 (м, 1Н), 6,5-7,40 (м, 8Н).
Трансизомер: 1Н-ЯМР-спектр (ацетон- de) дельта (млн.д.): 4,25 (с, 2Н), 4,5-4,7 (м, 2Н), 6,55-7,3 (м,8Н).
П р и м е р 12. Цис-З-феноксихроман-4,65 диол.
Смесь 10,04 г целевого соединени , полученного в примере 9, 200 мл метанола, 100 мл тетрагидрофурана и 1 г катализатора - 10%-го паллади  науглегидрогенизирова0 ли при давлении водорода около 3 кг/см2 в течение 24 ч. Катализатор удал ли фильтрацией , фильтрат выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с дихлорметано м и получали 4,9
5 г целевого соединени , указанного в названии примера, имеющего свойства, идентичные таковым циссоединени , полученного в предыдущем примере.
П р и м е р 13. (2+-)-цис-3-фенокси-6-(20 хинолил)-метокси-4- хроманол.
К раствору 800 мг целевого продукта, полученного в предыдущем примере, и 8,5 мг 2- хлорметилхинолина в 55 мл диметилформамида добавл ли 299 мг 50%-го гидрида натри . Реак5 ционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом: Этилацетатный слой сушили над сульфатом натри , упаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали растиранием с эфиром, и
получали 455 мг соединени , указанного в названии примера, т.пл, 151 153°С.
1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de) дельта (млн.д.): 4,1-4,3 (м, 2Н), 4.75 (с, 1Н), 4,85 (с. 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,55 (д. j 1 Гц, 1Н), 6,65-8,0 (м, 14Н), 8,40 (д, j 1 Гц 1Н).
П р и м е р 14. (±)-транс-фенокси-6(2-хи- нолил)-метокси-4- хроманол.
К раствору 450 мг транссоединени , полученного по примеру 11, и 461 мг 2-хлор- метилхинолина в 30 мл диметилформамида добавл ли 168 мг50%-ного гидрида натри . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч. затем выливали выводу и экстрагировали этилацетатом. Эти- лацетатный слой сушат над сульфатом натри , упаривали в вакууме и Получали сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке силикагел , элюиру  дихлорме- тзном, и перекристаллизацией из смеси дихлорметан-изопропиловый эфир и получали 160 мг целевого соединени , т.пл. 127°С.
Пример15. (±}-цис-6-(5-фтор-2-бензо- тиазолил)-метокси-3- фенокси-4-хроманол.
Смесь 256 мг циссоединени , полученного в примере 11, 221 мг 2-хлорметил-6- фторбензотиазола, 415 мг карбоната кали , 165 мг йодистого натри  и 25 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение полусуток (оставл ли на ночь). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и неорганические вещества удал ли фильтрацией. Фильтрат выпаривали дл  получени  неочищенного продукта, который очищали хроматографией на колонке силикагел , элюиру  смесью дихлорме- тэн-эфир, и растирали с эфиром с получением 150 мг целевого соединени , т.пл. 144- 145°С.
Масс-спектр вычислен дл  CaaHieNFS: 423, 0940. найдено: 423, 0914.
1Н-ЯМР-спектр (ацетон-бе) дельта (млн.д.): 4,2-4,45 (м, 2Н), 4.85 (с, 1Н). 5,05 (с, 1Н), 5,5 (с, 2Н), 6,7-7,4 (м, 7Н), 7.75 (д, J 2 Гц, 1Н), 8,05 (м, 1Н).
П р и м е р 16. 3S.4R- и ЗР,45-3-фенокси- 6-(2-хинолил)-метокси-4- хроманиловый эфир R-0-ацетилминдальной кислоты.
К раствору 1,96 г соединени , полученного в примере 13, 710 мгдиметиламинопи- ридина и 1,13 г (Р)-(-)-0-ацетилминдальной кислоты добавл ли 1,2 г дициклогексилкар- бодиимида. Реакционную смесь оставл ли при комнатной температуре при помешивании на ночь. Выпавшую в осадок дицикло- гексилмбчёвину удал ли фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме дл  получени  смеси продуктов реакции. Смесь раздел ли хроматографией на колонке силикагел ,
элюиру  смесью дихлорметан-изопропило вый эфир. Менее пол рный продукт собирали и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан и получали 610 мг продукта , т.пл. 92-94°С. Более пол рный продукт собирали и перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан и получали 577 мг продукта с т.пл. 107-108°С.
Один из этих диастереомерных циссое0 динений обладает указанной в названии примера 35,4В-хроманильной стереохимией , а другой - ЗР,45-хроманильной стереохимией . Хот  их абсолюта  стереохими  самосто тельно еще не определена, но, ос5 новыва сь на их пол рности и оптическим вращении, можно полагать, что менее пол рный изомер  вл етс  35,4Р-диастереои- зомером.,
П р и м е р 17. (-)-35-фенокси-6-(2-хино0 лил)-метокси-4Р -хромано.
Смесь 610 мг менее пол рного сложного эфира, полученного в предыдущем примере , 1.7 г карбоната кали , 4 мл воды, 13 мл метанола и 13 мл тетрагидрофурана ос5 тавл ли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Избыточный карбонат кали  удал ли фильтрацией, а фильтрат выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очиаоли
0 растворением в этилацетате и промыванием водой. Этилацетатный слой сушили, выпаривали и получали 400 мг соединени , указанного в названии примера, т.пл. 155- 157°С (альфа) Д -21,6° (с 0,005, тетрагид5 рофуран).
Абсолютна  стереохими  этого циссоединени , по-видимому, 3S.4R.
П р и м е р 18. (+)-ЗН -фенокси-6- (2-хино- лил)-метокси-45 -хроман.
0Смесь 577 мг более пол рного сложного
эфира миндальной кислоты по примеру 16, 1,6 г карбоната кали . 4 мл воды, 13 мл тетрагидрофурана и 13 мл метанола оставл ли на ночь при перемешивании при ком5 натной температуре. Избыток карбоната кали  удал ли фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток раствор ли в этилацетате и промывали водой. Этилацетатный слой сушили, выпаривали и получали
0 300 г продукта, т.пл. 159-160°С.
(а) д + 19,6° (с 0,005, тетрагидрофу- ран). Абсолютна  стереохими  этого циссоединени , повидимому, 3R.4S,
П р и м е р 19. 6-бензилокси-3-(4-меток5 сифенокси)-4-хромано.
Замен   фенол мол рным эквивалентом 4-метоксифенола, способ из примера 9 был применен дл  превращени  З-диазо-6- бензилокси-4- хроманона (22 г) в насто щий целевой продукт, 6,8 г. т.пл 98 100°С.
П р и м е р 20. (±)-цис-3-(4-метоксифенок- си)-4,6-х рома ндиола.
Способом, описанным в примере 12, превращали соединение, полученное в предыдущем примере, в указанное в назва- нии насто щего примера соединени , 2,7 г, т.пл. 187-189°С.
1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-с б) дельта (млн.д.): 3,70 (с, ЗН), 4,05,4,30 (м, 2Н), 4,55(с, 1Н). 4,80 (с, 1Н). 6,50-7,10 (м, 7Н).
Пример21. (±)-цис-3-(4-метоксифенок- си)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 13, соединение , полученное в предыдущем примере (2,7 г), обращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, 1,1 г т.пл, 131-132°С.
Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de), д , (млн.д.): 3,65 (с, ЗН), 4,05-4,3 (м, 2Н), 4,55 (с, 1 Н), 4,85 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,55 (д, J 1,1Н), 6.70-8,4 (м. 13Н).
Пример22. (±)-цис-6-(5-фтор-2-бензо- тиазолил)-метокси-3-(4- метоксифенокси)-4- хроманол.
Способом, опи( энным в примере 15, це- левое соединение по примеру 20 (0,70 г) превращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, 0,11 г, т.пл. 180-181°С.
Масс-спектр (т /е) вычислен дл  C24H20N05FS: 453, 1047; найден: 453, 1043.
П р и м е р 23. (t-V и (-)-цис-3-(4-метокси- фенокси)-6-(2- xw олил)-меюкси-4-хрома- нол.
Способами, описанными в примерах 16-18, целевое соединение по примеру 21 (3,55 г) раздел ли на следующие целевые соединени :
(+)-изомер, 0,29 г, т.пл. 152-154°С (альфа ) д- +400°(с 0,005, дихлорметан); по-ви- димому 35,4-Р-изомер.
(-)-изомер: 0,40 г, т.пл. 152-154°С. (альфа ) д -42,9° (с 0,005, дихлорметан); по-видимому 3R,4S-H3OMep,
П р и м е р 24. Г -бензилокси-3-(3-меток- сифенокси)-4-хромс нон.
Замен   фенол мол рным эквивалентом 3-метоксифенола, примен ли метод, описанный в примере 9, дл  превращени  З-диазо-6- бензилокси-4-хроманона (76 г) в насто щее целевое соединение 5,5 г, т.пл. 98-100°С.
1Н-ЯМР-спектр () дельта, (млн.д.): 3.85 (с, ЗН), 4,45-4,55 (м, 2Н), 5,0-5,2 (М. ЗН). 6,5-7.6 (м. 12Н).
П р и м е р 25. (±)-цис-3-(3-метоксифенок- с и)-4,6-х рома н дно л.
Способом, описанным в примере 12, соединение , полученное в предыдущем примере (5,5 г) превращали в насто щее целевое соединение, 2,3 г, т.пл. 187-189°С.
Масс-спектр (т/е) вычислен дл  CieHieOs: 288,0998: найдено: 288,0989.
П р и м е р 26. (±}-цис-3-{3-метоксифенок- си)-6-(2-хинолил)- метоксифенокси-6-(2-хино- лил)-метокси-4-хроманол.
Способом по примеру 13 превращали соединение, полученное в предыдущем примере (2,26 г), в насто щее целевое соединение , 3,5 г, т.пл. 128-129°С.
П р и м е р 27. 7-бензилокси-3,4-дигид- ро-4-фенокси-1-бензоксепин- 5(2Н)он.
К раствору 1,4 г фенола в 50 мл тетра- гидрофурана.добавл ли 720 мл 50%-го гидрида натри . После перемешивали  в течение 30 мин добавл ли раствор 4,5 г неочищенного 7-бензилокси-4-бром-3,4- ди- гид ро-1-бен зоксепин-5(2Н)-о на. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Тетрагидрофуран испар ли в вакууме, а остаток раствор ли в этилацетате и промывали водой. Этилацетат- ный слой сушили над сульфатом натри , выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из метанола и получали 2 г целевого соединени , т.пл. 112-114°С.
Масс-спектр (т/е) вычислено дл  С28Н20СМ: 360, 1361; найдено: 360, 1401.
Пример 28. 3,4-дигидро-7-окси-4-фе- нокси-1-бензоксепин- 5(2Н)-он.
Смесь 2 г продукта, полученного в предыдущем примере, 200 мг 10% паллади  на угле и 50 мл метанола гидрогенизировали в вибраторе Рарра при 3,5 кг/см2 в течение 2,5 ч. Катализатор удал ли фильтрацией, фильтрат выпаривали в вакууме и получали 1,5 г неочищенного продукта, который использовали без очистки на следующей операции .
П р и м е р 29, Цис- и транс-2,3,4,5-тет- рагидро-4-фено4кси-1- бензоксепин-5,7-ди- ол.
К раствору 3,5 г продукта, полученного в предыдущем примере, в 100 мл тетрагид- рофурана добавл ли 1 г алюмогидратэ лити . Реакционную смесь перемешивали пои комнатной температуре в течение 15 мин, затем быстро прекращали реакцию водой, подкисл ли до рН 4, разбавленной хлористоводородной кислотой, и экстрагировала этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натри , выпаривали в вакууме и получали смесь продуктов реакции. Их раздел ли хроматографией на колонке си- ликагел , элюиру  смесью дихлорметан- эфир, и получали 0,9 г менее пол рного целевого транссоединени  и 1,2 г более пол рного целевого соединени , оба в виде масел.
П р и м е р 30. (± трэнс-2,3,4,5-тетрагид- ро-4-фенокси-7-{2-хинолил)-метокси-1-бензо- ксепин-5-ол.
К раствору 840 мг транссоединени , полученного в предыдущем примере, в 25 мл диметилформамида добавл ли 154 мг 50%-го гидрида натри . После перемешивани  20 мин добавл ли 570 мг 2-хлорметил- хинолина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этила- цетатовый слой сушили над сульфатом натри  и выпаривали в вакууме дл  получени  неочищенного продукта. Его очищали перекристаллизацией из смеси метэнол-изопро- пиловый эфир и получали 820 мг целевого продукта, т.пл. 128-129°С.
П р и м е р 31. (±)-цис-2,3,4,5-тетрагидро- 4-фенокси-7-(2- хинолил)-метокси-1-бензо- ксепин-5-ол.
К раствору 950 мг циссоединени , полученного по примеру 29, в 25 мл диметилформамида добавл ли 173 мг 50%-го гидрида натри . После 20-минутного перемешивани  добавл ли 641 мг 2-хлорметил- хинолина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, выливали в водуи экстрагировали этилацетатом. Этила- цетатный слой сушили над сульфатом натри  и выпаривали в вакууме дл  получени  неочищенного продукта, который очищали перекристаллизацией из смеси метилового эфира уксусной кислоты и гексана и получали 200 мг целевого соединени , т.пл. -130- 132°С.
П р и м е р 32. Смесь 17 г 6-бензи окси- 4-хроманона, 11,3 г 3-карбометоксибен- зальдегида, 14,4 г пирролидина, 100 мл тетрагидрофурана и 300 мл метанола перемешивали при комнатной температуре полусутки (оставл ли на ночь при перемешивании). Летучие компоненты выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке сили- кагел , элюиру  дихлорметаном. Фракции продукта объедин ли и концентрировали до масла, которое кристаллизовалось при растирании с метанолом и получали 17,2 г целевого продукта, т,пл. 109-112°С.
П р и м е р 33. 6-окси-3- 3-(метоксикар- бонил)-бензил -4-хроманон.
Смесь 17 г продукта, полученного в предыдущем примере, 1.7 г катализатора- 10% паллади  на угле, 200 мл тетрагидрофурана и 200 мл метанола гидрогенизировали в вибраторе Рагг а при давлении 2,8 кг/см2 в течение 3 ч, Катализатор удал ли фильтрацией , а летучие компоненты выпаривали в вакууме и получали 10,6 г целевого продукта .
Н-ЯМР(ацетон-с1б) дельта, млн.д.: 2,653 ,30 (м, ЗН). 3,80 (с, ЗН), 4,2 (дд, j 4 и 8 Гц, 2Н), 6,80-8,30 (м, 7Н).
П р и м е р 34. Цис- и транс-3- 3-(3-меток- сикарбонил)-бензил}- хроман-4,5-диол. Способом, описанным в примере 4, продукт , полученный в предыдущем примере, превращали в разделенные хроматографией целевые соединени , указанные в названии насто щего примера, с теми же выходами. Этот цисизомер (т.пл. 135-137°С)
менее пол рен и трансизомер (т.пл. 158- 160°С) более пол рен; тонкослойна  хроматографи  (дихлорметан-эфир в отношении 7:3), Rf 0,25 и 0,20 соответственно.
П р и м е р 35. (±)-цис-3- 3-{метоксикарбонил )-бензил}-6-(2- хинолил}-метокси-4-хро- мэнол.
Способом, описанным в примере 30, цисизомер целевого продукта, полученного в предыдущем примере, переводили в целевой продукт, указанный в названии насто щего примера, примерно с тем же выходом. П р и м е р 36. (±)-транс-3-{3-{метоксикар- бонил)-бензил1 6-(2- хинолил)-метокси-4-хро- манол.
Способом, описанным в примере 30, трансизомер целевого продукта, полученного в примере 34, превращали в целевой продукт , указанный в названии насто щего примера, примерно с тем же выходом, т.пл.
153-154°С.
Масс-спектр (т/е) вычислено дл  C28H25NC-5: 455, 1733; найдено: 455, 1721.
Пример37. (±)-цис-3-{3-карб0ксибен- зил)-б-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
К раствору продукта примера 35 (0,50 г) в 30 мл метанола и 7,5 мл тетрагидрофурана добавили 2,5 мл 5н. NaOH. Смесь выпаривали в вакууме, остаток помещали в воду и доводили рН до 5 водным раствором HCI.
Осадок продукта, указанного в заголовке, выдел ли фильтрацией. Выход 0,14 г, т.пл. 165-168°С.
П р и м е р 38. (±)-цис-6-(5-фтор-2-бейзо- тиазолил)-метокси-3-(3- метоксикарбонил)- бензил-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 15, переводили целевое циссоединение по примеру 34 (0,74 г) в целевой продукт, указанный в названии насто щего примера, 0,70 г. т.пл. 171-173°С.
П р и м е р 39. (± цис-3-(3-карбоксибен- зил)-6-(5-фтор-2- бензотиазолил)-метокси-4- хроманол.
Способом, описанным в примере 37. превращали целевой продукт, полученный в предыдущем примере (0,7 г), в целевой продукт , указанный в названии насто щего примера, 0,4 г. т.пл. 208-210°С.
П р и м е р 40 (±)-транс-3-{3-карбокси- бензил)-6-(2-хинолил}- метокси-4-хроманол.
Способом, описаннывм в примере 37, превращали целевой продукт, полученный по примеру 36 (0,5 г, в целевой продукт, указанный в названии насто щего примера, 0,1 г. т.пл. 20б-209°С.
П р и м е р 41. (±)-транс-6-(5-фтор-2-бен- зотмазол)-метокси-3- 3- (метокси-карбонил)- бензил -4-хроманол
Способом,огги( энным в примере 15, целевое транссоединение, полученное в примере 34, переводили в целевой продукт, указанный в названии насто щего примера, с тем же выходом.
П р и м е р 42. (±)-транс-б-(5-фтор-2-бен- зотиазолил)-метокси-3-(3-карбоксибензил)-4- хроманол.
Способом, описанным в примере 37, переводили целево й продукт, полученный в предыдущем примерз (0,45 г), в продукт реакции , указанный в названии насто щего примера, 0,33 г, т.пл. 189-190°С.
Пример 43. 6-(2-хинолил)-метокси-4- хроманон.
Смесь 6-окси-хроманона (10 г, 0,0609 моль), 2-хлорметил-хинолина (11,9 г, 0,0670 моль), йодистого натри  (10 г, 0,0670 моль), карбоната кали  (25,3 г, 0,183 моль) и ацетона (200 мл) оставл ли на ночь при нагревании с обратным холодильником в атмосфере. Через 17 ч реакционна  смесь выгл дела светлее и анализ тонкослойной хроматографией показал полное превращение исходного материала в несколько менее пол рный продукт (ТСХ: 10% смесьэтилаце- тат-дихлорметан). Смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток раствор ли в этилацетате (400 мл), промывала водой и рассолом, сушили над сульфатом магни  и концентрировали в вакууме до получени  темно-коричневого масла. Очисткой хроматографией на колонке силикагел  с вымыванием смесью этилаце- татдихлорметан получали целе-вое соединение в виде несовсем белого твердого вещества, 15.3 г(82%).т.пл. 112-114°С; ТСХ (этилацетат-дихлорметан в отношении 1:9), Rf 0,30.
П р и м е р 44. 3-(4-метоксикарбонил)- бензилиден-6-(2-хинолил)- метокси-4-хро- манон.
Способом, описанным в примере 1, целевое соединение по предыдущему примеру (5 г, 0,0164 моль), метиловый эфир
4-формидбензойной кислоты (3,2 г, 0,0194 моль) и пирролидин (9,37 мл, 0,0286 моль) превращали в целевое соединение, указанное в названии насто щего примера, 5,36 г, 5 ТСХ (изопропиловый эфир), Rf 0,25.
П р и м е р 45. (метоксикарбонил)- бензил -б-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон. Целевое соединение, полученное в предыдущем примере, (3,6 г) в 50 мл тетра- 0 гидрофуране гидрогенизировали Ё вибраторе Рагг а при давлении водорода 3,15 кг/см2 над 0,40 г 10%-го паллади  на угле в течение 3 ч. Катализатор удал ли фильтрацией через диатомовую землю, а фильтрат отгон ли дл  5 получени  неочищенного целевого соединени  (2,9 г), которое очищали растиранием с эфиром, 1,38.
Масс-спектр (т/е) вычислено дл  C28H23NOs: 453, 1596; найдено: 453. 1552. 0 П р и м е р 46. Цис- и транс-3- 4-(меток- сикарбонил)-бензил -6- (2-хинолил)-меток- си-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 4, за исключением того, что использовали один 5 метанол в качестве растворител  и смесь дихлорметан-этилацетат в отношении 10:1 в качестве хроматографического растворител , превращали соединение, полученное в предыдущем примере (1,3 г), в неочищен- 0 ную смесь (1,4 г), раздел емую на 0.14 г менее пол рного цисиз мера целевого продукта , т.пл, 138-140°С и на 0,13 г более пол рного трансизомера целевого продукта , т.пл. 152-154°С.
5 Масс-спектр (т/е) вычислено дл  C28H25NOs: 455, 1733; найдено: 455, 1653.
П р и м е р 47. (±)-транс-3-(4-карбокси- бензил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 37, пе0 реводили трансизомер целевого продукта
по предыдущему примеру (0,24 г) в целевой
продукт, указанный в названии насто щего
примера, 0,1 г, т.пл. 214-215°С.
П р и м е р 48. (±)-цис-3-(4-карбоксибен- 5 зил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 37, ци- сизомер целевого продукта, полученного по примеру 46 (0,19 г), превращали в насто щее целевое соединение, 0,06 г, т.пл. 199- 0 201°С.
Масс-спектр (т/е) вычислено дл  C27H23NOs: 441, 1576; найдено 441. 1578.
П р и м е р 49. 3-оксиметилен-6-(2-хино- лил)-метокси-4-хроманон. 5 К раствору целевого продукта, полученного по примеру 43, (7 г, 0,0229 моль) и избытка этилового эфира муравьиной кислоты (35 мл) в толуоле (80 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавл ли
по част м в течение 5 мин 2,2 г (0,0458 моль) 50%-го гидрида натри  в минеральном масле . Желто-зеленую смесь перемешивали при комнатной температуре 5 мин с последующим добавлением двух капель этанола дл  инициировани  реакции. В течение 5 мин смесь становилась оранжево-красной с выделением газа и реакци  была умеренно экзотермической. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. после чего тонкослойна  хроматографи  (5% метанолдих- лорметан) показала полное превращение исходного материала в более пол рный продукт . Реакционную смесь выливали в 400 мл воды со льдом, устанавливали рН 5 с помощью 2н.хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали водой и рассолом , сушили над сульфатом магни  и концентрировали до получени  бледно-желтого твердого вещества. Повторное растирание с гексаном дл  удалени  минерального масла давало целевой продукт с 85% выходом; тонкослойна  хроматографи  (подвижна  фаза: смесь метанола с дихлорметаном), RfO,27.
Пример 50. 3-диазо-б-(2-хинолил)-ме- токси-4-хроманон.
К раствору целевого соединени , полученного в предыдущем примере. (7,60 г, 0,023 моль) и сухого триэтиламина (6,4 г, 0,047 моль) в сухом этилхлорметане (100 мл) при -30°С (суха  ацетонолед на  бан ) по капл м добавл ли в течение 20 мин раствор азида толилсульфонила (4,5, 0,023 моль) в дихлорметане (25 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры , оставл   на ночь при перемешивании . Через 18ч тонкослойна  хроматографи  (20% смесь этилацетата с дихлорметаном) показала полное исчезновение исходного материала и образование менее пол рного продукта. Смесь обрабатывали 1н.гидроокисью натри  (100 мл) и перемешивали в течение 10 мин. После промывки рассолом слои раздел ли и органический слой разбавл ли 200 мл этилацетата. Хлористый метилен удал ли в вакууме. Этилацетатный остаток промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магни  и концентрировали в вакууме дл  получени  насто щего целевого продукта в виде темно-желтого твердого вещества, 6 г (90%); тонкослойна  хроматографи  (смесью этилацетат-хлори- стый метилен в отношении 1:4), Rf 0,27.
П р и м е р 51. 3-фенилтио-б-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон.
К суспензии целевого продукта, полученного в предыдущем примере, (3 г, 0,0091 моль) и тиофенола (3 мл, 0,029 моль)
е 15 мл сухого толуола при 70°С добавл л 4 мг димера ацетата роди  (II). Реакционна5 смесь немедленно становилась гомогенной темнела, наблюдалось выделение газа. Ана
лиз тонкослойной хроматографией (10% смесь этилацетата-хлористого метилена, показал полную конверсию исходного материала в значительно менее пол рный продукт . Реакционную смесь охлаждали.
0 разбавл ли этилацетатом (50 мл), промывали 1н.гидроокисью натри  (3 раза по 50 мл), водой и рассолом, сушили над сульфатом магни  и концентрировали в вакууме до получени  темнобурого масла. Очистка хрома5 тографией на колонке силикагел  с элюированием смесью 10% этилацетат- дихлорметан давала целевой продукт, 1,83 г (49%); тонкослойна  хроматографи  (смесь этилацетат - хлористый метилен в отноше0 нии 1:4), Rf 0,50.
П р и м е р 52. 3-(2-пиридилтио)-6-(2-хи- нолил)-метокси-4- хроманон.
Способом, описанным в предыдущем примере, использу  15%-ную смесь этила5 цетата с хлористым метиленом в качестве хроматографического элюента, целевой продукт, полученный по примеру 50, (2 г) и 2-меркаптопиридин превращали в соединение , указанное в названии насто щего при0 мера, 1,13г(45%);тонкослойна хроматографи  (этилацетат-дихлорметан в отношении 1:4), RfO,57.
П р и м е р 53. 3-бензилокси-6-(2-хино- лил)-метокси-4-хроманон.
5 Способом, описанным в примере51, целевое соединение по примеру 60 (2 г) и бен- зиловый спирт превращали в насто щее целевое соединение, указанное в названии примера 0,94 г (38%), т.пл. 113-115°С; тон0 кослойна  хроматографи  (смесь этилацетат - хлористый метилен в отношении 1:4), RfO,69.
Пример 54, (±)-цис- и транс-фенилтио- 6-{2-хинолил)-метокси- 4-хроманол.
5 К суспензии целевого продукта, полученного в примере 51, (1,85 г, 0,00447 моль) в 70 мл метанола при 0-5°С добавл ли порци ми 208 мг (0,00538 моль) боргидрида натри . Реакционную смесь нагревали до
0 комнатной температуры при перемешивании , затем разбавл ли 20 мл тетрагидрофк- рана дл  получени  гомогенной смеси, которую после перемешивани  в течение 1,2 ч концентрировали в вакууме и остаток
5 раствор ли в 400 мл этилацетата, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натри  и концентрировали в вакууме до получени  желто-белой пены. Очистку проводили на колонке силикагел  методом хроматографии, элюиру  смесью 20% этилэцетат-хлористый метилен. Менее пол рный цисизомер целевого соединени  был выделен в виде белого твердого вещества (1,11 г, 60% выход). Перекристаллизацией из смеси изопропанол-гексан получали 1,04 г белых кристаллов, т.пл. 144-14б°С. Более пол рный трансизомер целевого соединени  получали в виде смеси с примесью небольшого количества менее пол рного продукта. Его повторно хроматографирова- ли с использованием того же элюента с выходом 400 мг (22%) трансизомера целевого соединени  в виде пенообразного твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси толуол-гексан получали 280 мг белых кристаллов , т.пл. 100-102°С.
Цис-изомер. ИК-спектр (КВг) 750, 1015, 1210, 1500 .
Масс-спектр (т/е) 415, 1191.
Элементный анализ дл  CasbteiNOaS:
Вычислено, %: С 72,27: Н 5,08; N 3,37.
Найдено, %: С 72,78, Н 5,52; N 3,36.
Трансизомер. ИК-спектр (KBг) 750,1015, 1215, 1500см 1.
Масс-спектр (т/е) 415, 1311.
Элементный анализ: как и дл  цисизо- мера (расчетн.значени ), найдено; С 72,10; Н5.02; N3,30%.
П р и м е р 55. (±)-цис- и транс-3-пиридил- тио-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
Способом, описанным в предыдущем примере, целевой продукт, полученный по примеру 52, (1,11 г) переводили в указанные в названии насто щего примера продукты, использу  смесь 40% этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента при хро- матографическом разделении.
Цисизомер: 0.50 г (45%), т.пл. 136- 138°С.
ИК-спектр (КВг) 1210, 1500см 1.
Масс-спектр (т/е) 416, 1239.
Элементный анализ дл  С24Н2с№Оз5:
Вычислено, %: С 69,21; Н 4,84; N 6,73.
Найдено, %: 68,88; Н 4,86; N 6,47.
Трансизомер, 0,44 г (39%), т.пл. 52- 55°С.
ЙК-спектр (КВг) 1500 .
Элементный анализ: расчетное значение как и дл  цисизомера:
Найдено; %: С 68,33, Н 4,82; N 6,45.
П р и м е р 56. (±)-цис-3-(фенилсульфо- н ил)-б-(2-хинол ил)-метокси-4-х ро ма нол.
К раствору целевого цисизомера, полученного по примеру 54, (240 мг, 0,57 моль) в хлористом метилене (25 мл) при 0°С добавл ли 125мг(0,57моль)м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 0°С 2 ч, после чего тонкослойна  хроматографи  (5% метанолхлористый метилен ) показала полную конверсию исходного материала в менее пол рный продукт Реакционную смесь разбавл ли дихлорме- таном (50-70 мл), промывали водой и рассолом , сушили над сульфатом натри  и 5 концентрировали в вакууме до получени  не совсем белого пенистого твердого вещества . Очистка хроматографией на колонке си- ликагел  с 5% метаноломхлористым метиленом в качеств е эл юента давала суль0 фоксид целевого соединени  в виде белого твердого вещества, 240 мг (96%). Перекристаллизацией из смеси гёксан-толуол получали более кристаллическое вещество, т.пл. 174-176°С.
5 ИК-спектр (КВг) 1500 .
Элементный анализ дл  C25H21N04S: Вычислено, %: С 69,59; Н 4,91; N 3,25. Найдено, %: С 69,90; Н 4,93; N 3,21. П р и м е р 57. (±}-транс-3-(фенилсульфи0 нил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
К раствору комнатной температуры трансизомера целевого соединени  по примеру 54 (230 мг, 0,55 моль) в метаноле (30 мл) добавл ли раствор кислого сернокислого
5 кали  (КНЗОз, оксомоноперсульфат; 340 г 0,55 ммоль) в воде (10 мл). Через 0,5 ч реакционную смесь разбавл ли этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Органический слой отдел ли, промывали водой ( 2 раза по 300
0 мл) и рассолом (300 мл), сушили над сульфатом натри  и концентрировали в вакууме до получени  пенообразного твердого вещества . Очищали хроматографией на колонке си- ликагел , элюиру  смесью из 5% метанола
5 и хлористого метилена, и получали сульфок- сид целевого продукта в виде пеноподобно- го твердого вещества (185 мг, 77%). Перекристаллизаци  из смеси изопропа- нолгексан давала 170 мг белого твердого
0 вещества, т.пл. 169-171°С. ИЕ-спектр (КВг) 1490 .
П р и м е р 58. 6-метокси-3-(3-пиридилок- си)-4-хроманон. К раствору комнатной температуры 35 оксипиридина (7,55 г, 0,0778 моль) в диме- тилформамиде (400 мл) по част м добавл ли 3,74 г (0,0780 моль) 50%-го гидрида натри . Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин с последующим добавлением
0 20 г (0,0778 моль) 3-бром-6-метокси-4-хро- манона одной порцией. Полученную оранжево-красную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, после чего тонкослойна  хроматографи  (20% этилацетат
5 - хлористый метилен) показала полное превращение исходного материала в более пол рные продукты. Реакционную смесь , выливали в 1,2 л воды, устанавливали рН 8-9 1н.гидроокисью натри  и экстрагировали этилацетатом (2 раза по 800 мл). Объединенные экстракты промывали водой и рассолом ., сушили над сульфатом натри  и концентрировали в вакууме до получени  желтого масла. Очищали испарительной колоночной хроматографией, использу  2,3 кг тонкодисперсного силикагел  и элюиру  смесью из 20% этилацетата и хлористого метилена. Получали целевой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества с 3,6% выходом. Т.пл. 135-136°С.
П р и м е р 59. б-окси-З-(З-пиридилокси)- 4-хроманон.
К раствору целевого соединени , полученного по примеру 58, (1,60 г, 5,90 ммоль) в 150 мл сухого хлористого метилена при -78°С медленно добавл ли с помощью шприца 11,8 мл (11,8 ммоль) 1 М трибромида бора за 30 мин. Полученную красную смесь медленно нагревали до -20°С и затем помещали в холодильник (-10°С) на ночь. На следующий день реакционную смесь перемешивали при 0-5°С (на лед ной бане) в течение 1 ч с последующим добавлением воды (150 мл). Смесь перемешивали при 0- 5°С еще 2 ч и затем слои раздел ли. Органическую фазу экстрагировали 150 мл воды, а объединенные водные экстракты доводили до рН 8 1 н.гидроокисью натри  и экстрагировали этилацегатом (2 раза, после 600 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом , сушили над сульфатом натри  и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке силикагел , элюиру  смесью из 5% метанола и хлористого метилена, и получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета 640 мг (42%); тонкослойна  хроматографи  (смесью метанол - хлористый метилен в отношении 119), Rf 0,21.
П р и м е р 60. Цис-6-окси-3-(3-пириди- локси)-4-хроманол.
К раствору целевого соединени , полученного по предыдущему примеру (640 мг, 2,49 ммоль), в смеси метанол - тетрагидро- фуран в отношении 2-1 (45 мл) при 0-5 С добавл ли 96 мг (2,49 ммоль) боргидрида натри . Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре и он почти обесцвечивалс  в течение 5 мин в то врем , когда тонкослойна  хроматографи  (10% метанол - хлористый метилен) показала полное превращение исходного материала в более пол рный продукт. Добавл ли еще примерно 20 мг боргидрида натри , смесь перемешивали 10 мин и затем концентрировали в вакууме . Неочищенную смесь очищали испарительной хроматографией на короткой колонке с кремнеземом, элюиру  смесью 10% метанол - хлористый метилен,
и получали целевое соединение в виде белого твердого вещества, 610 мг (94%), т.пл 194-197°С.
П р и м е р 61. (±)-цис-6-(6-фтор-2-хинолил )-метокси-3-(3- пиридилокси)-4-хроманол. К раствору комнатной температуры целевого соединени , полученного в предыдущем примере (460 мг, 1,74 ммоль), и 6-фтор-2- хлорметилхинолина (374 мг, 1,91
ммоль) в диметилформамиде (17 мл) по част м добавл ли 92 мг (1,91 ммоль) 50-го гидрида натри  в масле. Смесь перемешивали при комнатной температуре, цвет ее постепенно измен лс  от светло-желтого до коричневого . Через час тонкослойна  хроматографи  (10% метанолхлористый метилен ) показала образование значительно менее пол рного продукта и только следы исходного материала. Реакционную смесь
выливали в 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2 раза по 200 мл). Объединенные экстракты промывали водой и рассолом , сушили над сульфатом натри  и концентрировали в вакууме до получени 
темно-желтого масла Очищали испарительной хроматографией на колонке силикагел , элюиру  смесью 5% метанолхлористый метилен , и получали целевое соединение в виде не совсем белого цвета твердого
вещества, 460 мг (63%). Перекристаллизаци  из смеси эфирхлористый метилен дана- ла 420 мг белого кристаллического вещества. Т.пл. 157-159°С.
ИК-спектр (КВг) 1240, 1480, 1495 см 1,
масс-спектр (т/е) 418, 1302.
Элементный анапиз дл  C24HigFN204: Вычислено, %: С 68,89; Н 4,58; N 6,69 Найдено, %: С 69,20; Н 4.41; N 6,62.
П р и м е р 62. (±)-цис-3-(3-пиридилокси)6- (2-хинолил)-метокси- 4-хроманол.
Способом, описанным в предыдущем
примере, замен   мол рным количеством
2-хлорметилхинолина 6-фтор-2-хлорметилхинолин , превращали целевое соединение
по примеру 60 (0,26 г) в насто щий целевой
хроматографированный продукт (0,35 г,
88%), также перекристаллизованный из
смеси изопропиловый эфир-хлористый метилен .т.пл. 126-128°С.
ИК-спектр (КВг) 1500 . Масс-спектр (т/е) 400, 1433.
Элементный анализ дл  СазНаоМаОз:
Вычислено, %: С 71,99; Н 5,03; N 7,00, Найдено, %: С 71 52; Н 4,90; N 6,86.
П р и м е р 63,(±) -цис-б-{5-фтор-2-бензоти- азолил)-метокси-3-(3-пиридилокси)-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 61, замен   6-фтор-2-хлорметилхинолин мол рным
количеством 2-хлорметил-5- фторбензотиа- зола, превращали целевое соединение по примеру 60 (0,4 г) в целевой хроматографи- рованный продукт, указанный в названии насто щего примера, 0,19 г (29%), также перекристаллизованный из смеси изопропи- ловый эфир - хлористый метилен, т.пп. 213-215°С.
ИК-спектр (КВг) 1260, 1495 .
Масс-спектр (т/е) 424, 0870.
П р и м е р 64. 6-метокси-3-(2-тиазолил}- метилен-4-хромазон.
Способом, описанным в примере 1, 6- метокси-4-хроманон (3,97 г, 0,0223 моль) и 2-тиазолкарбальдегид (3,00 г, 0,0265 моль) превращали в целевое соединение, укапанное в названии насто щего примера, которое перекристаллизовывали из метанола, 1,20 г (20%), т.пл. 130-132°С, тонкослойна  хроматографи  (смесь метанолхлористый метилен в отношении 1:19), Rf 0,67,
П р и м е р 65. 3-(3-индолил)-метилен-б- метокси-4-хроманон.
Способом,описанным в примере 1,превращали 6-метокси-4-хроманон (10 г) и 3-ин- докарбальдегид в целевое соединение согласно насто щему примеру, перекри-1 сталлизованное из смеси метанолхлористый метилен, 16,7 (98%), т.пл. 217-219°С.
П р и м е р 66. 6-метокси-3-(2-тиазолил)- метил-4-хроманон.
Способом, описанным в примере 2, целевое соединение по примеру 64 (1,2 г, 0,0044 моль) переводили в целевое соединение , указанное в названии насто щего примера , перекристаллизованное из гексана, 1,01 г (83%), т.пл. 71-73°С; тонкослойна  хроматографи  (смесь этилацетатхлори- стый метилен в отношении 1:1) Rf 0,39.
Пример 67. 3-(3-индолил)-метил-6-ме- токси-4-хроманон.
Способом, описанным в примере 2, целевое соединение по примеру 65 (15,5 г) превращали в целевой продукт, указанный в названии насто щего примера, перекри- сталлизованнь|й из смеси изопропанолгек- са, 12,5 г (80%). т.пл. 121-123°С.
П р и м е р 68. 6-окси-3-(2-тиазолил)-ме- тил-4-хроманон.
Способом, описанным в примере 3, целевое соединение по примеру 66 (2,1 г) превращали в целевое соединение, указанное в названии насто щего примера, перекристаллизованное из смеси изопро- пиловый эфир-гексан, 1,80 г (95%), т.пл. 150-152°С; тонкослойна  хроматографи  (смесь метанолхлористый метилен в отношении 1:19), Rf 0,23.
П р и м е р 69. 6-окси-3-(3-индолил)-ме- тил-4-хроманон.
Способом, описанным в примере 50, целевой продукт, полученный по примеру 67 (2,5 г), превращали в целевое соединение , указанное в названии насто щего 5 примера, 0,43 г (18%), т.пл. 188-190°С.
П р и м е р 70. Цис- и транс-3-(2-тиазо- лил)-метил/хроман-4,6-диол.
Способом, описанным в примере 4, целевое соединение по примеру 68 (1,74 г) 0 превращали в неочищенный продукт, очищенный , но не разделенный хроматографией на колонке силикагел , про вл емой смесью метанол-хлористый метилен в отношении 1:9, с получением целевого сое- 5 динени , указанного в названии насто щего примера в виде смеси цис- и трансизомеров, 1,73 г (98%), т.пл. 50°С.
П р и м е р 71. Цис-и транс-3- -(3-индо- лил)метил -хроман-4,6-диол. 0 Способом, описанным в примере 4, целевое соединение по примеру 69 (0,4 г) превращали в смесь продукта, указанного в названии насто щего примера, 0,40, т.пл. 78°С (разлагаетс ),
5 Пример 72. (±)-цис- и -транс-б-(2-хи- нолил)-метокси-3- (2-тиазолил)-метил-4- хроманол.
Способом, описанным в примере 5, использу  смесь метанолхлористый ме- 0 тилен в отношении 1:39 в качестве элю- ента дл  хроматографического разделени  цис- и трансизомеров и перекристаллизу  конечные продукты из смеси изопропиловый эфир-гексан. смесь 5 продуктов, полученную по примеру 70, превращали в менее пол рный циспро- дукт, 0,28 г (40%), т.пл. 50°С (разлагаетс ), и в более пол рный трансизомер, указанные в названии примера, 0,27 г 0 (39%), т.пл. 125-127°С.
Цисизомер: ИК-спектр (КВг) 1210, 1495 .
Трансизомер: ИК-спектр (КВг) 1225, 1495, 3280 .
5 Элементныйанализдл 
С2зН2о№Оз5:
Вычислено, %: С 68.30: Н 4,98; N 6,98.
Найдено. % ; С 68,19; Н 4.75; N 6,60.
П р и м е р 73. (±)-цис- и транс-6-(60 фтор-2-хинолил)-мегокси-3- (2-тиазолил)метил-4-хроманол .
Способом, описанным в примере 5. использу  тот же самый элюент. что и в предыдущем пр имере дл  начальной хро- 5 матографии, смешанные целевые продукты по примеру 70 (0,45 г) и 2-хлор-метил-б- фторхинолин превращали в менее пол рный целевой цисизомер, растираемый с гексаном, 0,18. г (24%). т.пл. 47°С (разлагаетс ); и неочищенный, более пол рный трансизомер. Последний очищали хроматографией на колонке, использу  смесь 30% гексана и этилацетат в качестве элюента. получа  при этом целевой транспродукт, 0,24 г (33%), перекристаллиэованный из смеси изопропиловый эфир - хлористый метилен , т.пл. 159-161°С.
Цисизомер. ИК-спектр (КВг) 1210, 1500 .
Масс-спектр: (т/е) 422. 1057.
Трансизомер. ИК-спектр (КВг) 1220, 1495см 1.
Масс-спектр: (т/е) 422, 1103.
Элементный анализ дл  С2зН1эРЫ20з5:
Вычислено, %: С 65,39; Н 4,53; N 6,63.
Найдено, %: М 64,81; Н 4,00; N 6.20.
П р и м е р 74. (±)-цис- и транс-6-(5-фтор- 2-бензотиазолил)- метокси-3-(2-тиазолил)-ме- тил-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 5, смешанный целевой продукт, полученный по примеру 70(0,43 г) и 2-хлорметил-5-фтор-ти- азол превращали в неочищенную смесь продукта, указанного в названии насто щего примера. Целевой трансизомер кристаллизовали из неочищенного продукта с помощью СНзСМ, выход этого изомера составил 0,08 г (12%), т.пл. 168-170°С. Маточную жидкость отгон ли и хроматографировали на колонке силикагел , использу  тот же элемент, что и в примере 72 дл  получени  цисизомера, 0.14 н, перекристаллизован из смеси изопропиловый эфир-хллористый метилен, т.пл. 138-140°С.
Цисизомер. ИК-спектр (КВг) 1220, 1500
см 1.
Масс-спектр (т/е) 428, 0689.
Элементный анализ дл  C2iHi FN203S2:
Вычислено, %: С 58,73; Н 4,22; N 6,52.
Найдено, %: С 58,66; Н 4,03; N 6,42.
Трансизомер. ИК-спектр (КВг) 1430, 1460, 1500см 1.
Масс-спектр (т/е) 428, 0689.
Элементный анализ: расчетный такой же, что и дл  цисизомера: найдено: С 58,71; Н4.09; N6,50%.
П р и м е р 75. (±)-цис-3-(3-индолил)-ме- тил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 5, без выделени  соответствующего трансизоме- (5% в этом случае смешанный целевой продукт , полученный по примеру 71 (0,38 г), и 2-хлорметилхинолин, использу  смесь 40% этилацетата и гексана в качестве элюента дл  хроматографии, превращали в менее пол рный целевой продукт, 0,163 г (29%), перекристаллизованный из смеси изопропиловый эфир-гексан, т.пл. 60°С, масс- спектр (т/е) 436. 1762.
П р и м е р 76. (±)-цис-6-(2-пиридил)-ме- токси-3-(3-пиридил}- метил-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 5, использу  смесь 10% и опропанола и хлори- стого метилена в качестве элюента дл  хроматографии, но без выделени  соответствующего трансизомера в этом случае, смешанные целевые продукты, полученные по примеру 4 (1 г), и хлористый 2-пиколил 0 обращали в насто щий целевой менее пол рный продукт с аналогичным выходом, перекристаллизованный из смеси изопропа- нолгексан, т.пл, 108-1 Ю°С. МК-спектр (КВг) 1220,1505см 1. Масс-спектр (т/е) 348, 1500. 5 Элементный анализ дл  С21Н2оНзОз:
Вычислено, %: С 72,40; Н 5,79; N 8,04.
Найдено, %: С 72,30; Н 5,66; N 7,87.
П р и м е р 77. (±)-цис- и транс-6-{1-метил- 2-бензимидазолил)- метокси-З-(З-пиридил)- 0 метил-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 5, использу  хроматографический элемент, как и в предыдущем примере, смешанные целевые продукты, полученные в примере 4, 5 (0,97 г) превращали в менее пол рный циси- зомер указанного в названии насто щего примера соединени , 0,5 г (30%), перекристаллизованный из смеси изопропанолгек- сан, т.пл. 151-153°С, и более пол рный 0 трансизомер целевого соединени  0,27 г (18%), также перекристаллизованный из смеси изопропаногексан, т.пл. 181-183°С:
Цисизомер: ИК-спектр (КВг) 1212, 1500
-1
. 5 Масс-спектр (т/е) 401, 1717.
Трансизомер: ИК-спектр (КВг) 1490 см Масс-спектр (т/е) 401, 1721.
Элементный анализ дл  С24Н2зМзОз: Вычислено, %: С 71,80; Н 5,77; N 10,47. 0 Найдено, %: С 71,63; Н 5,67: N 10,14.
Пример 78. Цис-3-(4-метоксифонок- си)-6-(2-пиридил)-метокси- 4-хроманол.
Способом по примеру 13, использу  испарительную хроматографию со смесью 5 хлористый метилен-изопропанол в отношении 39:1 в качестве элюента и пе рекристэл- лизацию из смеси изопропиловый эфир - хлористый метилен дл  очистки продукта реакции, целевое соединение по примеру 0 20 и 2-пиколилхлорид переводили в целевой продукт, указанный в названии насто щего примера с 26% выхода, т.пл. 117-118°С. Масс-спектр, вычислено: 379, 1420; найдено: 379. 1412.
5П р и м е р 79. Цис-6-(6-фтор-2-хинолил)3- (4-метоксифенокси)- 4-хроманол.
Способом по примеру 13, использу  испарительную хроматографию со смесью хлористый метилен-изопропанол в отношении 35:1 в качестве элюента и перекристаллизацию из хлористого метилена дл  очистки продукта реакции, целевое соединение по примеру 20 (0,20 г), 0,69 ммоль) и 6-фтор- 2-хлорметилхинолин превращали в целевое соединение, указанное в названии насто щего примера, 1,104 г (34%), т.пл. 151- 153°С. Масс-спектр, вычислено 447, 1486; найдено: 447, 1494.
П р и м е р 80. Цис-6-(6-фтор-2-хинолил)- З-(З-метоксифенокси)- 4-хроманол.
Способом по примеру 13, использу  испарительную хроматографию смесью хлористый метилен-изопропанол в отношении 49:1 в качестве элюента и перекристаллизацию , как и в предыдущем примере, целевое соединение по примеру 25 (0,37 г, 0.00128 моль) и 2-хлорметил-7- фторхинолин превращали в целевой продукт, указанный в названии насто щего примера, 0,39 г после хроматографии на колонке, 0,113 г после перекристаллизации, т.пл. 131-133°С. Масс-спектр (гл/е) вычислено: 447, 1486; найдено: 447, 1497.
Пример 81.-Диастереомерные цис-6- (6-фтор-2-хинолил)- метокси-3(3-пиридилок- си)-4-хроманиловые эфиры -(Р-1 -найтилэтил)- карбаминовых кислот.
Соединение, указанное в названии примера 61 (0,93 г, 0,0022 моль), толуол (30 мл) и Р-(2-нафтилэтил)- 1эоциэнат(2 г, 0,01 моль) смешивали в указанном пор дке и смесь нагревали с обратным холодильником 18 ч, после чего тонкослойна  хроматографи  (смесью хлористый метилен-метанол в отношении 19:1) показала, по мпньшей мере, 95% конверсию в менее пол рный продукт. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, 3 раза промывали водой по 10 мл и водный слой промывали обратной струей этилацетата (2 раза по 8 мл). Органические слои объедин ли, сушили над сульфатом магни , отгон ли до смолы (2,88 г), которую хроматографировали на колонке силикагел , использу  смесь толуол- этилацетат в отношении 1:1 в качестве элюента, и получали очищенную смесь целевых диастереомеров 1,2 г. Диастереомеры раздел ли высокоэффективной жидкостной хроматографией, элюиру  смесью гекса- этилацетат в отноиении 53:47, и получали менее пол рный диастереомер, 0,52 г, смесь диастереомера, пригодную дл  повторного цикла, 0,23 г и более пол рный диастереомер 0,31 г,
П р и м е р 82. (-)-цис-6-(6-фтор-2-хино- лил)-метокси-3-(3- пиридилскси)-4-хрома- нол.
Осушенную в пламени спиртовки колбу в атмосфере сухого азота за-оужали последовательно менее пол рным диастереоме- ром, полученным в предыдущем примере (0,497 г, 0,81 ммоль), бензолом (30 мл), триэ- тиламином (0,404 г, 0,56 мл, 0,004 моль) и 5 (0,542 г, 0,40 мл, 0,004 моль) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре 61 ч, после чего тонкослойна  хроматографи  (смесь хлористого метилена и метанола в отноше0 нии 19:1) показала полное превращение в один более пол рный продукт. Реакцию быстро прекращали 60 мл воды, рН устанавливали 7 1 н.гидроокисью натри  и полученную эмульсию фильтровали через диатомовую
5 землю. Фазы фильтрата раздел ли и водную фазу 2 раза промывали этилацетатом по 30 мл. Органические слой объедин ли, сушили над сульфатом магни  и сухой раствор объедин ли с 3 см силикагел  и смесь отго0 н ли досуха. Сухую смесь продукта реакции и силикагел  загружали в колонку дл  хро- матографировани , которую элюировали смесью хлористый метилен - изопропанол в отношении 19:1, и полученный хроматогра5 фированный продукт перекристаллизовы- вали из метанола. Получали 0,16 г продукта, точка плавлени  , по-видимому, 35,4Н-изомер.
(Альфа)
,21 .
-57° (с 1,3 в хлористом
0 метилене).
П р и м е р 83. ()-цис-6-(6-фтор-2-хино- лил)-метокси-3-(3- гшридилокси)-4-хрома- нол.
Способом, описанным в предыдущем
5 примере, более пол рный диастереоизомер по примеру 80 (0,3 г, 0,49 ммоль) переводили в целевое соединение, указанное в названии насто щего примера, 1 г, т.пл. 163,5- 164,5°С, по-видимому, ЗР,45-изомер,
0 (альфа)д21 - +57° (с 1.1 в хлористом метилене ).
П р и м е р 84. 6-бензилокси-3-(4-меток- си-3-)метоксикарбонил(- бензилиден)-4-хро- манон.
5 Способом, описанным в примере 32, 6- бензилокси-4-хроманон (20,95 г) и 4-меток- си-3-метоксикарЬонилбензальдегид превращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, 25,75 г (73%);
0 тонкослойна  хроматографи  (смесь хлористый метилен-эфир в отношении 19:1), Rf 0,70.
Пример 85. 6-окси-3-(4-метокси-3-ме- токсикарбонил)-бензил- 4-хроманон.
5 Способом, описанным в примере 33, целевое соединение, полученное в предыдут щем примере (25 75 г), превращали Е соединение, указанное в названии насто щего примера, 13.2 г(64,5%); тонкослойна  хроматографи  (эфир), RfO,40.
1Н-ЯМР-спектр (СДС(з), б , млн.д.: 2,60- 3,40 (м, ЗН), 3,90 (с, ЗН). 3.95 (с, ЗН). 4,1 (д, j 3 Гц, 1Н), 4,35 (д, j 3 Гц, 1Н), 6,80-7,70 (м,6Н).
П р и м е р 86. Цис- и транс-3-{4-меток- си-3-)метоксикарбонил(- бензил)-4,6-хро- мандиол.
Способом, описанным в примере 4, использу  смесь 10% эфира и хлористый метилен в качестве элюента дл  хроматографического разделени , целевое соединение по предыдущему примеру (13,2 г) превращали в менее пол рный цисизомер, указанный в названии насто щего примера, 6,2 г; тонкослойна  хроматографи  (смесь хлористый метилен - эфир в отношении 7:3), Rf 0,20, и более пол чрный трансизомер целевого продукта, 3,94 г; тонкослойна  хроматографи  (смесь хлористый метилен - эфир в от- ношении 7:3), Rf 0,25.
Пример 87. Цис-3-(4-метокси-3-меток- сикарбонил)-бензил-6- (2-хинолил)-метокси- 4-хроманол.
Способом, описанным в примере 30, цисизомер целевого продукта, полученного в предыдущем примере, (1 г) и 2-хлор-метил- хинолин переводили в целевое соединение, указанное в названии насто щего примера, очищенное хроматографией на колонке си- ликагел  с использованием смеси 5% эфира и хлористый метилен в качестве элюента, 0,5г.
1Н-ЯМР-спектр(СДС1з), д , млн.д.: 2,3- 2,9(м, ЗН), 2,90(с, ЗН), 2,95(с, ЗН), 4,0(м, 2Н), 4,4 (с. 1 Н), 5,25 (с, 2Н), 6,70-8,20 (м, 12Н).
П р и м е р 88. Цис-б-(5-фтор-2-бензоти- азолил)-метокси-3-(4- метокси-3-(метокси- карбонил)бензил)-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 15, цисизомер целевого продукта, полученного в примере 86 (1 г), и 2-хлорметил-5-фторбен- зотиазол превращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, очищенного хроматографически, как и в предыдущем примере, 0,84 г, т.пл. 160- 162°С.
1Н-ЯМР-спектр (), д , млн.д.: 2,3- 2.9 (м, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 4,0 (д, j 2 Гц, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 5.30 (с, 2Н), 6,70-7,80 (м, 9Н).
.П р и м е р 89. Транс-3-(4-метокси-3-)ме- токсикарбонил(-бензил)-6 -(2-хинолил)-ме- токси-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 30, трансизомер целевого продукта, полученного по примеру 86, (1 г) и 2-хлорметилхино- лин обращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, которое очищали хроматографически, как описано в примере 87, 0,88 г.
1Н-ЯМР-спектр (). дельта, млн.д.: 2,1-2,8 (м, ЗН), 2,90 (с. 6Н), 4.10 (д, j 4 Гц, 1Н),4.4(с. 1Н), 5,25(с,2Н), 6.70-8,20(м. 12Н).
П р и м е р 90. Транс-6-(5-фтор-2-бензо- тиазолил)-метокси-3-(4-метокси)-3- (меток- сикарбонил)-бензил)-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 15, трансизомер целевого продукта, полученного в примере 86 (0.6 г), и 2-хлорметил-5-фтор- 0 бензотиазол превращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, очищенное хроматографически аналогично описанному в примере 87, 0,43 г.
-ЯМР-спектрССДаз), д , млн.д.: 2,1- 5 2,8 (м, ЗН), 2,90 (с, 6Н), 4,15 (д, j 4 Гц, 1Н), 4,4 (с. 1 Н). 5.30 (с, 2Н), 6,70-7,80 (м, 9Н).
П р и м е р 91. Цис-3-(3-карбокси-4-ме- токсибензил)-б-(б-хинолил) метокси-4-хро- манол.
0 Способом по примеру 37 целевой продукт , полученный в примере 87 (0.88 г), превращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, 0,25 г, т.пл. 167-169°С.
5 П р и м е р 92, Цис-3-(3-карбокси-4-ме- токсибензил)-6-(5-фтор-2- бензилтиазолил)- метокси-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 37, целевой продукт, полученный по примеру 88 0 (0,83 г), превращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, 0,56 г, т.пл. 197-198°С.
П р и м е р 93. Транс-3-(2-карбокси-4-ме- токсибензил)-6-(2- хинолил)-метокси-4-хро- 5 манол.
Способом, описанным в примере 37, целевое соединение по примеру 89 (0,50 г), превращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, 0,35 г. т.пл. 0 172-174°С.
П р и м е р 94. Транс-3-(3-карбокси-4-ме- токсибензил)-6-(5-фтор-2- бензотиазолил)- метокси-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 37, це- 5 левое соединение по примеру 90 (0.42 г), превращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, 0,28 г, т.пл. 149-151°С.
П р и м е р 95. 2-бензил-3.4-дигидро-7- 0 метокси-1(2Н)-нафталинон.
К раствору диизопиламида лити  при -78°С(из 43,8 мл, 0,312 моль) диизопропила- мина в 280 мл тетрагидрофурана и 119 мл (0,298 моль) 2,5-н-бутиллити , медленно до- 5 бавл ли раствор 50 г (0,285 моль) 7-метокси- 3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона в 100 м/г тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь перемешивали 10 мин при -78°С. Охлаждающую ванну замен ли на1 лед ную ва нну с температурой 0°С с последующим
немедленным быстрым добавлением 38 мл (0,32 моль) бромистого бензила, Затем добавл ли гексаметилфосфорамид (106 мл, 0,60 моль) и полученный раствор перемешивали при 25°С 2 ч. Реакционную смесь до- бавл ли к насыщенному хлористому аммонию и насыщенному хлористому натрию , сушили над сульфатом магни , выпаривали до получени  масла, которое очищали хроматографией на колонке с одним килограммом силикагел , элюиру  смесью 10% эфир-гексан, и получали 20 г (26%) целевого соединени  в виде масла, Масс-спектр (т/е) 266 (М4). 175 и 91.
ИК-спектр (СНС1з 1611. 1608, 1491 см
.-Г11 Н-ЯМР-спектр (СДС1з), 300 МГц, б , млн.д.: 1,70 (м, 1Н), 2.03 (м, 1Н), 2,5-2,9 (м, 4Н), 3,42 (дд, J 12 и 3 Гц, 1 Н), 3,79 (с, ОСНз), 6,98 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,07 (д, j 8 Гц, АгН), 7,2 (м, 5 Гц АгН) и 7,49 (д, j 2 Гц, АгН).
П р и м е р 96. 2-бензил-3,4-дигидро-7- окси-1(2Н)-нафталинон.
Смесь 9 г (33,8 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере , в 32 мл уксусной кислоты и 32 мл концентрированной бромистоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником 8 ч. Реакционную смесь охлаждали к медленно добавл ли к 150 мл воды со льдом. Выпавшие в осадок игольчатые кристаллы собирали фильтрацией, сушили в вакууме и получали 8,46 г (99%) соединени , указанного в названии насто щего примера . Часть продукта перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан, т.пл. 158-160°С (разлагаетс ).
Масс-спектр (т/е) 252 {М, 174, 161, 133, 115и91.
ИК-спектр (КВг) 1677, 1610 . 1Н- ЯМР-спектр ( - ДМСО - de, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,57(м, 1Н), 1,90(м, 1Н), 2.42 .7(м, 4Н). 3,28 (дд, j 14 и 3 Гц, 1Н), 6,38 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 6,91 (д, j 8 Гц. АгН),
7.08(м, 5 Гц АгН), 7,33 (д, J 2 Гц, АгН), и 8,86 (с, ОН).
Элементный анализ дл  СттНшОз: Вычислен, %: С 80,93; Н 6,39. Найдено, %: С 81,25; Н 6,16.
Пример 97.2-бензил-7-(2-хинолил)-ме- токси-3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинон.
Смесь 3,87 г (15,5 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере , 4,7 (54,9 ммоль) карбоната цези  и 220 мг (0,849 ммоль) йодистого цези  в 33 мл ацетона нагревали с обратным холодильником 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавл ли эфиром и фильтровали. После выпаривани  фильтрата получали масло. Неочищенный продукт кристаллизовали из
смеси эфиргексан и получали 4,17 г (69%) целевого соединени , т.пл. 117-118°С.
Масс-спектр (т/е) 393 (М4) 143, 142, 115 и91.
5ИК-спектр(СНС1з)1678. 1604, 1568см 1.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,72 (м. 1Н), 2,06 (м, 1Н), 2,5-3.0 (м, 4Н), 3.46 (м, 1Н), 5,40 (с, ОСН3), 7,2 (м, 7Н), 7,52 (дд, j 8 и 8 Гц, 1АгН), 7,65 (м, ЗАгН), 0 7,80 (д, j 8 Гц, АгН). 8,07 (д, j 8 Гц, АгН) и 8.17(д, J 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  С2 Н2зМ02:
Вычислено, %: С 82,42; Н 5,89; N 3,56.
Найдено, %: С 82,32; Н 5,91; N 3,51. 5 П р и м е р 98. Цис- и транс-2-бензил- 1,2,3,4-тетрагидро-7-(2-хинолил)-метокси-1- нафтол.
К раствору 3 г (7,63 ммоль) целевого соединени , полученного по предыдущему 0 примеру, в 100 мл смеси метанол-тетрагид- рофуран в отношении 1:1 при 0°С по част м добавл ли 1,5 г (39,5 ммоль) боргидрида натри  и реакционную смесь перемешивали 15 ч. Реакционную смесь концентрировали 5 на роторном испарителе и остаток раствор ли в смеси этилацетата и насыщенного хлористого натри . Органический слой промывали насыщенным раствором хлористого натри , сушили над сульфатом магни  и вы- 0 паривали до получени  твердого вещества, которое очищали жидкостной хроматографией умеренного давлени  на силикагеле, элюиру  66% эфиром с гексаном, и получали в пор дке элюировани  1,09 г (36%) цисизо- 5 мера целевого соединени  и 1,69 г (56%) трансизомера целевого продукта в виде масел . Кристаллизацией из смеси диизопропи- ловый эфир-дихлорметан получали 850 мг цис- и 1,30 г трансизомера. 0Цисизомер: т,.пл. 113-115°С: массспектр (т/е) 395 (М). 286, 142, 130, 115 и 91.
ИК-спектр()3596, 3435.1602, 1576 . 1Н-ЯМР-спектр(СДС1з, 300 МГц), дельта млн.д.: 1,5-1,9 (м, ЗН), 1,96 (м, 1Н), 2,5- 5 2,84 (м, 2Н и ОН), 2,90 (м, 1 Н), 4,42 (широкий синглет, ОСИ), 5,31 (с. ОСН2), 6,96 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 6,93 (д, j 2 Гц, АгН), 6,99 0 8 Гц, АгН), 7,22 (м, 5 Гц, АгН), 7,50 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7.60 (д, j 8 Гц, АгН), 7.69 (дд, j 8 0 и 8 Гц, АгН), 7,79 (д, j - 8 Гц, АгН), 8.03 (д, j 8 Гц, АгН) и 8,13 (д, j 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  С2 Н25М02:
Вычислено, %: С 82,00; Н 6.37; N 3,54.
Найдено, %: С 82,11; Н 6,36; N 3,50. 5 Трансизомер: т.пл. 112-113°С: масс- спектр (т/е) 395 (М4). 304, 303, 286, 143.142, 115и91.ИК-спектр(СНС1з)3578,3350, 1601, 1576 . 1Н-ЯМР-спектр (. 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,20 (м, 1Н), 1,9 {м, ЗН), 2.43 (дд, 12и8Гц. 1Н), 2,62(м, 1Н, и ОН), 3,03
(дд, j 13 и 5 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J 7 и 7 Гц. ОСН), 5,32 (с, ОСН2), 6,92 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 6,94 (д, j 8 Гц, АгН), 7,15 (м, 5АгН), 7,48 (дд, j 8 и 6 Гц, АгН), 7062 (д, j 8 Гц, АгН), 7,62 (дд, J 8 Гц и 8 Гц, АгН), 7,76 (д, j 8 Гц, АгН), 8,02 (д, j 8 Гц, АгН) и 8,12 (д, J 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  C27H25N02:
Вычислено, %: С 82,00; Н 6,37; N 3,54.
Найдено, %: С 82.12; Н 6.39; N 3,49,
П р и м е р 99. Транс-2-бензил-1,2,3,4- тетрагидро-7-(-хинолил)- метокси-1 -нафтол , гидрохлорид.
К раствору 1 г (2,53 ммоль) трансизомера соединени , полученного в предыдущем примере, в 100 мл этанола при 0°С добавл ли 2,53 мл 1 н.хлористоводородной кислоты (2,53 ммоль). Реакционный раствор выпаривали на роторном испарителе и остаток разбавл ли 100 мл этанола и выпаривали. Этот процесс повтор ли 3 раза и получили сухой продукт, Остаток кристаллизовали из смеси дихлорметан-эфир и получали 855 мг целевого соединени , т.пл. 183-185°С.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта , млн.д.: 1,40 (м, 1 Н), 1,8-2,05 (м, 2Н), 2,47 (дд, j 13 и 8 Гц, 1Н),2,73(м, 2Н), 3,19(дд, j 14 и 4 Гц, 1Н), 4,50 (д, j 7 Гц, ОСН), 5,85 (д, j 15 Гц, ОСН21 Н), 5,99 (д, j 15 Гц, ОСН2, 1 Н), 6,86 (дд. j 8 и 2 Гц, АгН), 7,86 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 8,08 (м, АгН), 0,75 (д, j - 8 Гц, АгН) и 8,98 (д, j 8 Гц, АгН).
Пример 100. 1R.2R- и 15,25-(транс)-2- бензил-1,2,3,4- тетрагидро-7-(2-хинолил)- метокси-1-нафтиловый эфир R-0- ацетилминдальной кислоты.
К раствору 2 г (10,3 ммол ь) (Р)-О-ацетил- миндальной кислоты и 1,26 г (10,3 ммоль) 4-М,Г 1-диметиламинопиридина в 16 мл хлористого метилена при 0°С добавл ли 3,4 г (8,60 ммоль) трансизомера соединени  по примеру 98 с последующим добавлением 1,95 (9,46 ммоль) дихлоргексилкарбодиими- да. Реакционную смесь перемешивали затем при 25°С до получени  неочищенного масла. Это масло очищали хроматографией на колонке с 500 г силикагел , элюиру  смесью 50% эфира и гексана, и получали в пор дке элюирс(вани  1,93 г(39%) 1R,2R-fln- астереомера целевого продукта и 2,03 г (41r%) 1S.2S- диастереометра. Первый из них кристаллизовали из смеси эфир-гексан.
1В,2В-диастереометр: т.пл, 150-151 °С: масс-спектр (т/е) 571 (М4), 378, 296, 286, 261, 241, 142, 125, 111, 97 и 85. ИК-слектр (СНС1з)1741, 1602, 1600см 1.
1Н-ЯМР-спектр (), дельта, млн.д.: 1,28 (м, 1 Н), 1,94 (с, 1 Н), 2,22 (с, СНзСО), 2,24 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,96 (дд, j 13 и 3 Гц, 1 Н), 4,94 (д, j 15 Гц, ОСН21Н), 5,04
(д, j 15 Гц, ОСН2. 1 Н), 5,90 (д, J - 7 Гц, ОСН), 5,94 (с, ОСН), 6,36 (д, j 2 Гц, АгН), 6,91 (дд; j 8 и 2 Гц, АгН), 6,96 (д, j 8 Гц, АгН), 7,1 -7,3 (м, ЭАгН), 7,56 (м, ЗАгН), 7,75 (дд, j 8 Гц, АгН), 7,85 (д, j 8 Гц, 1АгН), 8,11 (д, j 8 Гц, 1АгН), и 8,20 (д, 8Гц, АгН).
Элементный анализ дл  СзтНззМОб.
Вычислено, %: С 77,74; Н 5,83; N 2,45.
Найдено, %: С 78,40; Н 5,87; N 2,41.
0 15,25-диастереометр; 1Н-ЯМР-спектр
(, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,20 (м, 1 Н),
1,77 (м, 1 Н), 1,97 (м, 1 Н), 2,15 (м, 1 Н), 2,26 (с.
СНзСО), 2,45 (дд, J 15 и 2 Гц, 1Н), 2,65 (м,
2Н), 5,36 (АВ полосы, ОСН2), 5,91 (д, J 7 Гц,
5 ОСН), 5,98 (с, ОСН 6,85-7,04 (м, 5АгН), 7,2 (м,
4АгН), 7,38 (м, ЗАгН), 7,55 (м, 2АгН), 7,72 (м,
2АгН), 7,84 (д, j 8 Гц, 1 АгН), 8,11 (д, j 8 Гц,
АгН) и 8,21 (д, j 8 Гц, АгН).
Пример 101. 1R,2R-2-6eH3Mn-1,2,3,4- 0 тетрагидро-7- (2-хинолил)-метил-1-нафтол.
Смесь 1,7 г (2,98 ммоль) 1Р,2Р-диастере- омера целевого продукта, полученного в предыдущем примере, и 4,75 г (34,4 ммоль) безводного карбоната кали  в 35 мл тетра- 5 гидрофурана, 35 мл метанола и 9 мл воды перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток раствор ли в смеси 300 мл и 100 мл эфира. Объединенный 0 органический слой и два прежних 100 мл эфирных экстракта сушили над сульфатом магни  и выпаривали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси хлористый метилен-гексан и получали 1,10 г 5 (93%) целевого соединени , указанного в названии примера, т.пл. 130-132°С.
ИК-спектр(СНС1з)3580,3387,1602.1580
. Масс-спектр (т/е) 395 (М4) 395, 376,
366. 348, 303, 328, 286, 253. 143, 142, 115 и
0 91. 1Н-ЯМР-спектр(СДС1з, 300 МГц), дельта,
млн.д.: 1,25 (м, 1Н), 1,80 (д, j 7 Гц, ОН),
1,84-2.6 (М.2Н). 2,48 (дд,) 16 и 10 Гц, 1Н),
2,67 (м, 2Н), 3,07 (дд, j 15 и 6 Гц, 1Н), 4,43
(дд, j 7 и 7 Гц, ОСН), 5,37 (с, ОСН2), 6,85 (дд,
5 J 8 и 2 Гц, АгН), 6,98 (д, j 8 Гц, АгН), 7,1-7,4
(м, 7АгН), 7,52 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,66 (д,
j 8 Гц, АгН), 7,71 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,81
(д, j 8 Гц, АгН), 8,06 (д, j 8 Гц, АгН) и 8,16
(д, j 8 Гц, АгН).
0 Элементный анализ дл  С2 Н25М02:
Вычислено, %: С 82,00; Н 6,37; N 3,54.
Найдено. %: С 81,90; Н 6,42; N 3,51.
(Альфа)д21 -55,3° (метанол, с 0,01).
Пример 102. 15,25-2-бензил-1,2,3,4- 5 тетрагидро-7- (2-хинолил)-метокси-1-наф- тол.
Использу  способ, описанный в предыдущем примере, 700мг(1,23 ммоль) 1S.2S- диастереомера целевого соединени  по примеру 100, переводили в 393 мг (81%)
насто щего целевого соединени , перекристаллизованного из смеси дихлорметан-ди- изопропиловый спирт, т.пл. 131-132°С,
ИК-спектр () 3581, 3375, 1601, 1493 масс-спектр (т/е) 395 (М4), 376, 303,286,253 143, 142, 115 и 91.
(Альфа)д20 + 55,26° (метанол, с 0,01026).
П р и м е р 103. 3,4-дигидро-7-(2-хино- лил)-метокси-1(2Н}- нафталинон.
Способом, описанным в примере 97, из 5 г (30,9 ммоль) 7-окси- 3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинона и 9,91 г (46,3 ммоль) гидро- хдлорида 2-хлорметилхинолина, получали 3,5 г целевого соединени , указанного в названии насто щего примера (37%).
Macc-cneKTp(m/e)303(MJ.286,274,142 и 115.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта , млн.д.: 2,08 (м, 2Н), 2,60 (т, J 7 Гц, СН2), 2,87 (т, j 6 Гц, СН2). 5,39 (с, ОСН2), 7,16 (д, j 2 Гц, АгН), 7,52 (дд, j 7 и 8 Гц, АгН), 7,6-7,75 (м, 4АгН), 7,79 (д, j 8 Гц, АгН), 8,07 (д, j 8 Гц, АгН) и 8,16 (д, j 8 Гц, АгН).
П р и м е р 104. 2-(3-пиридилметилен)-7- (2-хинолил)-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-наф- талинон.
Раствор 3,5 г (11,5 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере , 2,47 г(23,1 ммоль) 3-пиридинкарбальдегида и 1,9 мл (23 ммоль) пирролидина в 12 мл метанола нагревали с обратным холодильником 22 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавл ли к 300 мл насыщенного хлористого натри  и 150 мл этилацетата. Органический слой объедин ли с двум  прежними 150 мл экстрактами этилацетата, сушили над сульфатом магни , выпаривали досуха, остаток растирали с эфиром и получали 2,95 г (66%) соединени , указанного в названии примера, т.пл. 147-148°С.
Масс-спектр (т/е) 392 (М4). 363, 300, 142 и115,ИК-спектр(СНС1з) 1667,1600,1566см 1.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта , млн.д.: 2,90 (т, j 7 Гц, 2Н), 3,08 (т, j 7 Гц, 2Н), 5,43 (с, ОСН2), 7,1-7,4 (м, ЗАгН), 7,54 (дд, j 8 Гц, АгН), 7.4-7,9 (м, 6АгН), 8,08 (д, j 8 Гц, АгН), 8,19 (д, j 8 Гц, АгН), 8,54 (д, j 2 Гц, АгН) и 8,66 (с, винил.Н).
П р и м е р 105. 2-(3-пиридилметил)-7-(2- хинолил)-метокси-3,4- дигидро-1 (2 Н)-нафтали- нон и цис-2-(3-пиридилметил)-7-(2-хинолил}- метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтол.
Смесь 3,3 г (8,42 ммоль) целевого соединени , полученного в прежнем примере, в 500 мл 10%-го паллади  на угле в 177 мл тетрагидрофурана перемешивали под давлением водорода в одну атмосферу. Когда поглощение водорода прекращалось, реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали до получени  твердого вещества. Колоночна  хроматографи  этого твердого вещества на 500 гсиликагел  с использованием смеси 25% ацетонитрила-дихлорметана в качестве
5 элюента в пор дке элюировани  1,35 г (41%) кетонного целевого соединени  в виде твердого вещества, т.пл. 115-117°С, и 350 мг(11%) циснафтольного целевого соединени , перекристаллизованного из дихлорметана,
0 т.пл, 157-160°С.
П ри м е р 106. Цис-итранс-1,2,3,4-тет- рагидро-2-(3-пиридилметил)-7-(2-хинолил)- метокси-1-нафтол.
К раствору 1,35 г (3,43 ммоль) кетонного
5 соединени , полученного в предыдущем примере, в 45 мл смеси метанол-тетрагидро- фуран в отношении 1:1 при 0°С добавл ли 320 мг (8,57 ммоль) боргидрида натри . Реакционную смесь перемешивали 2 ч и затем
0 добавл ли к 200 мл насыщенного хлористого натри  и 150 мл дихлорметана. Органиче- скийслойобъедин лисдвум  дополнительными 150 мл экстрактами хлористого метилена, сушили над сульфатом магни  м упаривали до
5 получени  твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на 500 г силикагел , элюиру  смесью 10% изопропи- ловый спирт - хлористый метилен и получали в пор дке элюировани  целевой
0 цисизомер, идентичный цисизомеру. полученному в предыдущем примере, и трансизомер целевого соединени  в виде масла. П р и м е р 107. 3,4-дигидро-7-метокси- 2-фенокси-1(2Н)-нафталино.
5Смесь 2,95 г (31,4 ммоль) фенола, 25,5 г
(78,2 ммоль) карбоната цези  и 320 мг (1,23 ммоль) йодистого цези  в 64 мл ацетона нагревали 40 мин с обратным холодильником и затем охлаждали до 0°С. К этой смеси
0 при 0°С добавл ли 8 г (31,4 ммоль) 2-бром- 3,4- дигидро-7-метокси-1(2Н)-нафталинона. Полученную реакционную смесь перемешивали 3 ч при 0°С и 15 ч при 25°С, затем фильтровали. Фильтрат выпаривали до пол5 учени  масла, которое очищали колоночной хроматографией на 400 г силикагел , элюиру  смесью 25% эфира и гексана, и получали 5,14 г (61%) насто щего целевого соединени  в виде масла, которое кристаллизовали
0 из смеси эфир-гексан, т.пл. 94,5-96,5°С.
Масс-спектр (т/е) 268 (М4), 174, 173. 160, 147, 131, 120, 115 и 103.
ИК-спектр (. 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,3-2,7 (м, 2Н). 3,0-3,4 (м, 2Н), 3,82 (с , ОСНз),
5 4.88 (ад, j 8 и 6 Гц, ОСН), и 6,9-7,6 (м, 8АгН). Элементный анализ дл  CnHteOa: Вычислено, %: С 76,10; Н 6,01. Найдено, %: С 75,75; Н 5,95. П р и м е р 108. Цис- и транс-1,2,3.4-тет- рагидро-7-метокси-2- фенокси-1-нафтол.
Способом, описанным в примере 98. превращали 2,86 г (10,8 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере , в 2,88 г (100%) смеси насто щих целевых продуктов в виде твердого вещества.
Масс-спектр (т/е) 270 (М4), 176,159.147 и 121.
ИК-спектр (хлороформ) 3560. 1611, 1597, 1588см 1.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта , млн.д.: 1,9 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,85 (м, 1 Н), 3,79 (с, ОСНз), 4,4, 4,69. 4,85 (м, 2Н), 6,79, 7,0, 7,25 (м. 8АгН).
П р и м е р 109. Цис- и транс-2-фенокси- 1,2,3,4-тетрагидро-1,6- нафталиндиол.
К раствору 2,8 г (10,4 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере, в 5 мл гексаметилфосфорамида (дистиллированный в вакууме из натри ) был добавлен в 15,66 мл (около 42 ммоль) раствора н-пропилмеркаптида лити , полученного из 74,6 ммоль пропантиола в 75 мл тетрагидрофурана и 44 мл 1,6н.н-бутилли- ти  в гексане с последующим разбавлением 70 мл гексаметилфосфорамида. Реакционный раствор нагревали при 105°С в течение 4,5 ч и затем перемешивали 15 ч при 25°С. Реакционную смесь добавл ли к 200 мл воды , содержащей 2,6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь с быстро прекращенной реакцией экстрагировали двум  порци ми по 100 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывали водой и насыщенным хлористым натрием , сушили над сульфатом магни  и выпаривали до получени  твердого вещества . Перекристаллизацией из бензола получали 1,94 г (73%) насто щего целевого продукта в виде смеси цис- и трансизомеров , т.пл. 140-157°С.
Масс-спектр (т/е) 256 (М4), 162, 145 и 144. ИК-спектр(КВг), 1615, 1597, 1588см 1.
1Н-ЯМР-спектр(СДС13,300 МГц), (5, млн.д.: 1,85 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,5-2,9 (м, 2Н), 4,39, 4,55, 4,7 (м, 2Н), 6,64, 6,85, 7,15 (м, 8АгН).
Элементный анализ дл  СчеНшОз:
Вычислено, %: С 74,98; Н 6,29.
Найдено, %: С 74,79; Н 6,26.
ПримерИО. Цис- и транс-2-фенокси- 7-(2-хинолил)-метокси- 1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтол,
Способом, описанным в примере 97, 1,82 г (7,16 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, и 2,30 г (10,8 ммоль) 2-хлорметилхинолина гидрохлорида превращали в 2,2 г смеси цис- и трансизомеров целевого соединени  после хроматографии на колонке силикагел . Разделение изомеров проводили посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке 21,4 мм х 25 см Dynamax Marco, кварцевой колонке дл  высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюиру  смесью из 15% эфира с дихлормет- ном (при скорости потока 16 мл/мин) и получали менее пол рный цисизомер (186 мг, 6%) и более пол рный трансизомер (28 мг, 1 %) в виде чистых фракций.
Цисизомер: т.пл. 118°С: масс-спектр 0 (т/е) 387 (М+), 304, 286, 274, 143, 142, 116 и 115. ИК-спектр (хлороформ) 3562, 1609, 1599, 1583см 1.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), млн.д.; 2,0 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,93 (м, 5 1 Н), 4,71 (ддд, j 3,02, 3,02 и 8,44 Гц, АгОСН). 4,81 (с, ОСИ), 5,39 (с, ОСН2) 6,9-7,1 (м, 5АгН), 7,15-7,35 (м, ЗАгН), 7,54 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,7 (м, 2АгН). 7,83 (д, j 8 Гц, АгН), 8,08 (д. j - 8 Гц. АгН) и 8,19 (д, j 8 Гц, АгН). 0 Элементный анализ дл  С2бН2зМОз:
Вычислено, %: С 78,57; Н 5,83; N 3,52.
Найдено, %: С 78,30; Н 5,82; N 3,33.
Трансизомер; 1Н-ЯМР-спектр (,
300 МГц), дельта, млн.д.: 1,85(м, 1Н), 2,22 (м,
5 1 Н), 2,82 (м, 2Н), 4,44 (ддд, j - 2,77, 6,85 и 9.82
Гц, АгОСН), 4,84 (д, j 7 Гц, ОСН), 5,35 (с,
ОСН2), 6,8-7,1 (м, 5АгН), 7,24 (м, ЗАгН), 7,50
(дд, j - 7 и 8 Гц, АгН), 7,65 (м, 2АгН), 7,78 (д,
j 8 Гц, АгН), 8,04 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,14 (д,
0 j 8 Гц, АгН),
П р и м е р 111. 3(2Н)-бензилиден-6-ме- токси-1(п-толуолсульфонил)- 4(1 Н)-хиноли- нон.
Способом, описанным в примере 104, 5 превращали25г(75,5ммоль)б-метокси-1-(п- толуолсульфонил)-2,3-дигидро-4(1Н)-хинол ина (j.Chem.Soc. vol, том 71, стр.1901, 1949) и 12 г(113ммоль)бензальдегида в 20 (63%) целевого соединени , указанного в назва- 0 нии насто щего примера, перекристаллизованного из смеси эфир-гексан, т.пл. 131-132°С. Масс-спектр (т/е) 419 (М4), 264 и 221.
ИК-спектр (хлороформ) 1672,1599, 1569
.1Н-ЯМР-спектр(СДС1з): дельта, млн.д.:
5 2,32 (с, АгСНз), 3,83 (с. ОСНЗ), 5,05 (д, j Гц,
СНа), 7,0-7,77 (м, ЮАгН, винил, Н), и 7,75 (д,
j 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  C24H21N04S:
Вычислено, %: С 68,72; Н 5,05: N 3,34. 0Найдено, %: С 68,85; Н 4,98; N 3,17. ,
Пример112. 6-метокси-1-(п- толуол- сульфонил)-3-бензил-2,3- дигидро-4(1 Н)-хи- нолинон.
Способом, описанным в примере 105, 5 19,9 г (47,4 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, переводили в 13,8 г (69%) целевого соединени , указанного в названии насто щего примера , т.пл. 101-103°С.
Масс-спектр (т/е) 421 (М4). 266 и 91.
ИК-спектр (хлороформ) 1683, 1604 . 1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,2-2,5 (м, 2Н). 2,38 (с, АгН), 3,28 (дд, j 15 и 2 Гц, 1Н), 3,56 (дд, j 13 и 12 Гц, 1Н), 3,62 (с, ОСНз), 4,24 (дд, j 15 и 5 Гц, 1Н), 7,0 (м, 2АгН), 7.11 (с, 1АгН), 7,25 (м, 6АгН), 7,39 (д, j 2 Гц, АгН) и 7,77 (д, J 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  C24H24NCMS:
Вычислено, %: С 68,39: Н 5,50; N 3,32.
Найдено, %: С 68,52; Н 5,51; N 3,28.
П р и м е р 113. б-метокси-З-бензил-2,3- дигидро-4(1 Н)-хинолинон,
Смесь 9,71 г (23,1 ммоль) целевого продукта , полученного в предыдущем примере, в 78 мл уксусной кислоты и 48 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником 8 ч, Реакционную смесь добавл ли к 1 л воды со льдом и осадок собирали фильтрацией. Получали 6,2 г (100%) целевого соединени , указанного в названии насто щего примера, т.пл. 108-111 °С.
Масс-спектр (т/е) 267 (М+), 190, 176,91.
ИК-спектр (КВг) 1638 . 1Н-ЯМР- спектр (СДС1з), дельта, млн.д.: 2,4-3,5 (м, 5Н), 3,73 (с, ОСНз), 6,64 (д, j 8 Гц, АгН), 6,96 (д, J 2 Гц, АгН) и 7,3 (м, 6АгН).
П р и м е р 114. 6-окси-3-бензил-2,3-ди- гидро-4(1 Н)-хинолинон.
Способом, описанным в примере 96, превращали 6,16 г (23 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере , в 2,52 г (43%) целевого соединени , указанного в названии насто щего примера , т.пл. 143-149°С.
Масс-спектр (т/е) 253 (М4) ,176, 162 и 91.
ИК-спектр (КВг) 1640 см 1. 1Н-ЯМР- спектр (ДМСО-Об. 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,5-2,7 (м, 2Н), 2,9-3,3 (м, ЗН), 6,25 (с, ПН), 6,64 (д, j 8 Гц, АгН), 6,84 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,01 (д, J 2 Гц, АгН), 7,25 (м, 5АгН) и 8,81 (с, ОН).
Элементный анализ дл  CieHisNOa:
Вычислено, %: С 75,87; Н 5,97; N 5,53.
Найдено, %: С 75,61; Н 5,94; N 5,37.
П р и м е р 115. 6-окси-1-(п-толуолсуль- фонил)-3-бензил-2,3- дигидро-4(1 Н)-хиноли- нон.
К раствору 2,19 г (8,66 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере , в 13 мл пиридина добавл ли (постепенно ) 1,65 г (8,66 ммоль) хлористого n-толуолсульфонила. Реакционную смесь перемешивали 1 ч и затем добавл ли к 200 мл 1н.хлористоводородной кислоты. Погашенную реакционную смесь экстрагировали зтилацетоном и органический экстракт промывали однонормальной хлористоводородной кислотой и насыщенным хлористым
натрием; сушили над сульфатом магни , выпаривали , остаток растирали со смесью эфиргексана и получали 2,88 г (82%) насто щего целевого соединени , перекристалли5 зованного из эфира, т.пл, 200-205°С.
Масс-спектр (т/е) 407 (М), 252 и 91. ИК-спектр (КВг), 1687, 1604 см 1. 1Н- ЯМР-спектр (СДС1з + ДМСО - de, 300 МГц), дельта, млн., д.: 2,1-2,3 (м, 2Н), 2,32 (с,
10 АгСНз), 3,20 (м, 1 Н), 3,47 (т, J 12 Гц, 1 Н), 4,15 (дд, J 14 и 4 Гц, 1 Н), 6,8-7,3 (м, 11 АгН), 7,61 (д, j 8 Гц, АгН) и 8,96 (с, ОН).
Элементный анализ дл  C23H2iN04Sx х1/2Н20:
15 Вычислено, %: С 66,33; Н 5,32; N 3,36. Найдено, %: С 66,57; Н 5,29; N 3,30. П р и м е р 116. 1-(п-толуолсульфонил)-3- бензил-6-(2-хинолил)- метокси-2,3-дигидро- 4-(1 Н)-хинолинон.
20 Смесь 2,88 г (7,08 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере , 1,38 г (7,79 ммоль) 2-хлорметилхинолина, 2,93 г (21,2 ммоль) безводного карбоната кали  и 1,17 г (7,79 ммоль) йодистого натри  в
25 7 мл ацетона нагревали с обратным холодильником 20 ч. Реакционную смесь охлаждали , фильтровали и фильтрат выпаривали. Кристаллизаци  из смеси эфир-гексан давала 2,19 г (56%) насто щего целевого соеди30 нени , т.пл. 165-175°С.
Масс-спектр (т/е), 393, 154, 142, 115 и 91. .
ИК-спектр (КВг) 1687, 1604 . 1Н- г ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта,
5 млн.д.: 2,2-2,5 (м, 2Н), 2,39 (с. АгСНз), 3,29 (дд, j 15 и 2 Гц, 1Н), 3,57 (т, j 15 Гц. 1Н), 4,25 (дд, j 15 и 5 Гц, 1 Н), 5,40 (с, ОСН2), 7,03, 7,12 (м, 4АгН), 7,3 (м, 6АгН), 5,57 (м, 2АгН), 7,65 (д, j 8 Гц, АгН), 7,74 (дд, j 8 Гц, 8 Гц,
0 АгН), 7,82 (М, 2АгН), 8,08 (д. j 8 Гц, АгН) и 8,21 (д, j 8 Гц, АгН).
Пример 117. 3-бензил-б-(2-хинолил)- метокси-2,3-дигидро-4- (1 Н)-хинолинон,
5 Смесь 2,05 г (3,74 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере , 13 мл уксусной кислоты, 8 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл воды нагревали с обратным
0 холодильником 9 ч . Реакционную смесь добавл ли к 250 мл воды со льдом, устанавливали рН 6 6н.тидроокисью натри  (около 45 мл) и затем устанавливали рН 8 добавлением твердого кислого углекислого натри .
5 Смесь экстрагировали хлористым метиленом , экстракт сушили над сульфатом магни , выпаривали и остаток растирали с эфиром и получали 850мг(58%)соединени , указанного в названии примера, т.пл. 174- 176°С.
Масс-спектр (m/e) 394 (М4), 252,143,115 и 91. ЯМР-спектр (на 1Н. ДМСО-de, 300 МНг), дельта, млн.д.: 2,62 (м, 1Н), 2,9-3,2 (м, ЗН), 3,29 (м, 1Н). 5,27 (с, ОСН2), 6,51 (с.ПН), 6,74 (д, J 8 Гц, АгН), 7,1-7,3 (м, 9АгН), 7,6 (м, 2АгН), 7,76 (дд. J - 8 и 8 Гц, АгН), 7,98 (м, 2АгН), и 8,37 (д, j 8 Гц, АгН).
Пример 118. Цис- и транс-3-бензил- б-(2-хинолил)-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4- хинолинол.
Способом, описанным в примере 98, 810 мг (2,06 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере, переводили в соединение, указанное в названии насто щего примера. При очистке колоноч- ной хроматографией на 300 г силикагел  элюировали цисизомер целевого продукта, т.пл. 163-164°С, 260 мг (32%) трансизомера целевого продукта, т.пл. 152-153°С, оба изомера перекристаллизовывали из смеси дйхлорметандиизопропиловый эфир.
Цисизомер: масс-спектр (m/e) 396 (М4), 254, 143, 117 и 91. ПК-спектр (хлороформ) 1616,1600,1560см 1.
1Н-ЯМР-спектр (ДМССЮб, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,86 (м, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н, трансформирован пиком Н20), 4,26 (широкий синглет, ОН), 4,97 (д, J 5 Гц, ОСИ), 5,19 (с, ОСН2), 5,46 (с, ПН), 6,38 (д, j 8 Гц, АгН), 6,75 (м, 2 АгН), 7,1-7,4 (м, 6АгН), 7,6 (м, 2АгН), 7,75 (дд, j 8 Гц, 8 Гц, АгН), 7,97 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), и 8,36 (д, J - 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  С2бН22№Оах Х1/2Н20:
Вычислено , %: С 78,27; Н 5,68; N 7,02.
Найдено, %: С 78,35; Н 6.25; N 6,92.
Трансизомер; масс-спектр (m/e) 396 (М4), 254, 143, 117 и 91. ИК-спектр (хлороформ ) 1619, 1601, 1561 .
1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - ое, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,92 (м, 1Н), 2,31 (дд, j 12 и 10 Гц, 1Н), 2,67(дд, 15и6Гц, 1Н), 2,78 (м, 1 Н), 3,09 (м, 1 Н), 4,18 (т, j 6 Гц, ОСИ, с. Д20: д, j 5,8 Гц), 5,15 (д, J 6 Гц. ОН), 5,26 (с, ОСН2), 5,46 (с, ПН), 6,44 (д, j 8 Гц, АгН), 6,76 (широкий дублет, j 8 Гц, АгН), 6,92 (широкий синглет, АгН), 7,1-7,3 (м, 5АгН), 7,63 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,69 (д, J 8 Гц, АгН), 7,80 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 8,02 (м, 2АгН), и 8,22 (д, j 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  С2бН22№02 1/2Н20:
Вычислено, %: С 78,27; Н 5,68; N 7,02.
Найдено. %: С 78,32; Н 5.80; N 6,89.
П р и м е р 119. З-бензилилен-6-меток- ситиохроман-4-он.
Способом, описанным в примере 1, 39,9 г (0,206 моль) 6-метокситиохроман-4-она (Chem. Abstracts, 66 : 4629) и 21,8 г (0,206
моль) бензальдегида давали 54,8 г (95%) соединени , указанного в названии насто щего примера, т.пл, 124-126°С. Масс-спектр (m/e) 282 (М4), 265, 253, 194. 177. 166. 151, 138.122 и 115. ИК-спектр (хлороформ) 1661, 1594см 1.
1Н-ЯМР-спектр () дельта, млн.д.: 3,85 (с, ОСНз), 4,05 (д, j 1,5 Гц, СН2). 6.92 (дд, J 8 и 2 Гц, АгН). 7,1-7.4 (м, 6АгН), 7.63 (д, J 2 Гц, АгН) и 7.70 (широкий синглет, винильный Н).
П р и м е р 120.З-бензил-6-метокситиох- роман-4-он.
Способом, описанным в примере 2, за исключением использовани  метанола в качестве растворител , 52 г (0,184 моль) целевого соединени  по предыдущему примеру превращали в 39,8 г (76%) соединени , указанного в названии насто щего примера, перекристаллизованного из смеси дихлор- метан-диизопропиловый эфир, т.пл. 66- 68°С.
Масс-спектр (m/e) 284 (М+): 251, 229, 193, 180, 166, 150, 138, 123 и 91. ИК-спектр (хлороформ) 1669, 1600 .
Н-ЯМР-спектр (СДС12) дельта, млн.д.: 2,6-3,5 (м, 54), 3,89 (м, ОСНз). 6,97 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,08 (широкий синглет, АгН), 7,28 (м, 5АгН), и 7,62 (д, J 2 Гц, АгН).
Пример 121. З-бензил-6-окситиохро- ман-4-он.
Способом, описанным в примере 3.39,8 г (0,140 ммоль) целевого соединени  по предыдущему примеру переводили в 37,1 г (98%) соединени , указанного в названии насто щего примера, т.пл, 73-77°С. Масс- спектр (m/e) 270 (М4), 251,237.179,166.153. 152, 124. 115 и 91.
ИК-спектр (КВг) 1662, 1594, 1579. 1552 .1Н-ЯМР-спектр ( + ДМСО - de), д. млн.д.: 2,5-3.5 (м, 5Н), 6,9-7,4 (м. 7АгН) и 7,52 (д. J - 2 Гц, АгН).
П р и м е р 122. 3-бензил-6-(2-хинилил)- метокситиохроман-4-он.
Способом, описанным в примере 43. 36 г (0,133 моль) целевого соединени  по предыдущему примеру и 26 г (0,147 моль) 2-хлор- метилхинолина переводили в 20 г (37%) насто щего целевого соединени , перекристаллизованного из смеси дйхлорметандиизопропиловый эфир, т.пл. 127-130°С.
Масс-спектр (m/e) 411 (М), 320. 142, 117, 116, 115и91.
ИК-спектр (хлороформ) 1669, 1598 .
1Н-ЯМР-спектр (. 300 МГц), дельта , млн,д.: 2,74-2,91 (м, 2Н), 2,96(м. Ж). 3,07 (дд, J - 12 и 3 Гц, 1Н). 3.28 (дд, j - 15 и 4 Гц, 1Н), 5,35 (с, ОСН2). 7,06-7,32 (м. 7АгН). 7,50 (дд, j - 8 Гц. АгН). 7,69 (дд, J - 8 и 8 Гц. АгН),
7.78 (м. 2АгН). 8,05 (д, 8 Гц, АгН) и 8,14 (д, j 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  C26H21N02S:
Вычислено, %: С 75,89; Н 5,14; N 3,40.
Найдено, %: С 75,72; Н 5,12; N 3.33.
П р и м е р 123. Цис- и транс-З-бензил-6- (2-хи нол ил)-метокси- тиох рома н-4-ол.
Способом, описанным в примере 4, из 2,91 г (7,08 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере, в по- р дке элюировани  получали 1,45 г (50%) цисизомера соединени , указанного в названии насто щего примера, перекристаллизованного из смеси эфир-гексан, т.пл. 93-108°С и 1,13 г 39%) трансизомера, пе- рекристаллизованного из смеси дихлорме- тан-диизопропиловый эфир, т.пл. 128°С.
Цисизомер: масс-спектр (пл/е) 413 (М4), 322,277,215, 182. 143, 117, 116, 115 и 91.
ИК-спектр(КВг): 1618, 1599, 1568
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта , млн.д.: 2,2 (м, 1Н), 2,61 (дд, j 12 и 2 Гц, 1 Н), 2,72 (дд. J 14 и 8 Гц; 1 Н), 2,92 (дд. j 14 и 8 Гц, 1 Н), 3,10(т, j - 12 Гц, 1 Н), 4,46 (с, ОСН). 5,26 (с, ОСН2), 6,82 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 6,89 (с, АгН), 6,98 (д, j 8 Гц, АгН), 7,1-7,3 (м, 5АгН). 7,50 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,56 (д, j 8 Гц, АгН), 7,68 (дд. j 8 и 8 Гц. АгН), 7,77 (дг j 8 Гц. АгН), 8,01 (д, j - 8 Гц, АгН) и 8,12 (д. j 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  C26H23N02S:
Вычислено, %: С 75,52; Н 5,61; N 3,39.
Найдено, %: С 75,63; Н 5,53; N 3,26.
Трансизомер: масс-спектр (т /е)413(М+), 271, 143, 142, 117, 116, 115 и 91.
ИК-спектр(КВг): 1617, 1598, 1565см 1.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта , млн.д.; 2,35-2,7 (м, 4Н), 3,34 (дд, j 15 и 3Гц, 1 Н),4,43(fl.j 4 Гц, ОСН), 5,13(с, ОСН2), 6,88 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,00 (д. J - 2 Гц, АгН), 7,1-7,3 (м, 5АгН), 7,52 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,62 (д, j 8 Гц, АгН), 7,68 (дд, j - 8 и 8 Гц, АгН), 7,80 (д, j 8 Гц, АгН), 8,05 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,16 (д, j 8 Гц, АгН).
Элементный анализ расчетный такой же, как и дл  цисизомера:
Найдено: С 75,63; Н 5,53; N 3,26%.
Пример 124. З-бензилиден-6-меток- си-4-хроманон.
Способом, описанным в примере 1, 20 г (0,112 моль) 6-метокси-4- хроманон и 11,9 г (0,112 моль) бензальдегида переводили в 25,1 г (84%) насто щего целевого соединени .т.пл. 118°С.
Масс-спектр (т/е) 266 (М4), 151, 150. 115, и 107.
ИК-спектр (хлороформ). 1668, 1610см 1.
1Н-ЯМР-спектр (). дельта, млн.д.: 3.85 (с. ОСНз), 5,29 (д, j 2 Гц, СН2), 6,86 (д,
j 8 Гц, АгН), 7,00 (д, j - 2 Гц, АгН), 7,1-7,5 (м, 6АгН), и 7,83 (т, j 2 Гц, винильный Н)
Элементный анализ дл 
Вычислено, %: С 76,68; Н 5,30.
Найдено, %: С 76,64; Н 5,08.
П р и м е р 125. 3-бензил-6-метокси-4- хроманон.
Способом, описанным в примере 2, использу  метанол в качестве растворител , 6,85 г (25,8 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, превращали в 5,04 г (88%) соединени , указанного в названии насто щего примера, т.пл, 71- 72°С.
Масс-спектр (т/е) 268 (), 237, 177, 150, 107 и 91.
И К-спектр (хлороформ): 1682,1617,1586 , 1Н-ЯМР-спектр(СДС1з), дельта, млн.д.: 2,6-3,4 (м, ЗН), 3,83 (с, ОСНз), 4,2 (м, СН2), 6,80 (д, j 8 Гц, АгН), 6,98 (д, j 2 Гц, АгН), и 7,2 (м, АгН).
Элементный анализ дл  CirHieOs:
Вычислено, %: С 76,10; Н 6,01.
Найдено, %: С 76,31; Н 5,90.
П р и м е р 126, 3-бензил-6-окси-4-хро- манон.
Способом по примеру 3 превращали 5,5 г (20,5 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере, в 5,11 г (98%) насто щего целевого соединени , т.пл. 140-143°С.
1Н-ЯМР-спектр (СДС1з), дельта, млн.д.: 2,6-3,6 (м, ЗН), 4,3 (м, СН2), 6,35 (широкий синглет, ОН), 6,82 (д, j 8 Гц, АгН), 7,15 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН). 7,3 (м, 5АгН) и 7,51 (д, j 2 Гц, АгН).
П р и м е р 127. 3-бензил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон.
Способом по примеру 97 из 4,96 г (19,5 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере, и 4,18 г (19,5 ммоль) 2-хлорметилхинолина сол нокислого получали 2,58 г (33%) насто щего целевого соединени .
1Н-ЯМР-спектр (), дельта, млн.д.: 2,66(дд.15и12Гц, 1Н),2,86(8лин.м. 1Н), 3,24 (дд, j 14,4 Гц, 1Н). 4,1 (дд, j 14 и 10 Гц, 1Н), 4,29 (дд, j 14 и 10 Гц, 1Н), 5,34 (с, ОСН2), 6.89 (д, j 8 Гц, АгН), 7.25 (м. 8АгН), 7,53 (м. 2АгН), 7,62 (д, j 8 Гц, АгН), 7,70 (дд, j - 8 и 8 Гц, АгН). 7,80 (д, j 8 Гц, АгН). 8,07 (д, J 8 Гц, АгН), и 8,17 (д, j 8 Гц. АгН).
П р и м е р 128. Цис- и транс-З-бензил-6- (2-хинолил)-метокси-4- хроманол.
Способом, описанным в примере 98, из 2,58 г (6,53 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере, в пор дке элюировани  (на 150 г силикагел  со смесью 66% эфира и гексана в качестве элю- ента) после перекристаллизации из смеси
дихлорметан-диизопропиловый эфир получали 853 мг (33%) цисизомера целевого соединени , т.пл. 107-108°С, 710 мг (27%) трансизомера, т.пл. 148-149°С.
Цисизомер: масс-спектр (т/е) 397 (), 262, 142, 115 и 91.ИК-спектр (хлороформ): 1619, 1601, 1566см 1.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта млн.д.: 2,28 (м, СН), 2,63 (дд, j 13 и 17 Гц, 1Н), 2,86 (дд, j 13 и 7 Гц, 1Н), 4,02 (д, j 9 Гц, 1 Н), 4,45 (дд. J 8 и 4 Гц, ОСИ), 5,62 (с, ОСН2), 6,75 (д, J 8 Гц, АгН), 6,87 (м, 2АгН), 7,25 (м, 5АгН), 7,52 (м, АгН), 7,60 (д, J 8 Гц, АгН). 7,70 (дд, J 8 Гц. АгН), 7,80 (д. j - 8 Гц, АгН), 8,04(д, j 8 Гц, АгН), и 8,14 (д, 8 АгН).
Элементный анализ дл  C26H23N03:
Вычислено, %: С 78,57; Н 5,38; N 3,52.
Найдено, %: С 78,61: Н 5,80; N 3,47.
Трансизомер: масс-спектр (т/е) 397 (), 255, 142, 115 и 91. ИК-спектр (хлороформ ): 1619, 1601, 1566 .1Н-ЯМР-спектр (. 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,05 (д, J 6Гц, ОН), 2,18 (м, 1Н), 2,52(дд, 14и 10 Гц, 1 Н), 2,70 (дд, j 14 и 6 Гц, 1 Н), 3,98 (дд, J 13 и 4 Гц, 1Н), 4,16 (дд, j 12 и 2 Гц, 1Н), 4,43 (широкий триплет, ОСН), 5,32 (с, ОСНз), 6,80 (д, j 8 Гц, АгН), 6,92 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,00 (д, j 2 Гц, АгН), 7,1-7,3 (м, 5АгН), 7,54 (дд, J 8 и 8 Гц, АгН), 7,66 (д, j 8 Гц, АгН), 7,72 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,82 (д, j 8 Гц, АгН), 8,06 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,18 (д, j 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  С2бН2зМОз:
Вычислено, %: С 78,57; Н 5,38; N 3.52.
Найдено, %: С 78,54; Н 5,76; N 3,47.
П р и м е р 129. 6-окси-3-(3,4-метиленди- окси)-бензилиден-4- хроманон.
Способом, описанным в примере 1, из 5,7 г (34,8 ммоль) 6-окси-4-хроманона и 5,21 н (34,8 ммоль) пиперонола получали 9,21 г (90%) насто щего целевого соединени , указанного в названии примера, тонкослойна  хроматографи  (60% эфира-гексан) Rf 0,30.
1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - de), дельта, млн.д.: 5,33 (д, j 2 Гц, СН2), 6,10 (с, ОСН20), 7,0 (м, бАгН), 7,15 (м, АгН), и 7,61 (т, j 2 Гц, винильный Н).
Пример 130. 6-окси-3,3,4-(метиленди- окси)-бензил-4-хроманон.
Способом, описанным в примере 2, из 9 г (30,4 ммоль) целевого соединени  по предыдущему примеру получали 7,15 г (79%) соединени , указанного в названии насто щего примера; тонкослойна  хроматографи  (смесь 60% эфира-гексана), Rf 0.38.
1Н-ЯМР-спектр ( + ДМСО - de), дельта, млн.д.: 2,3-3,3(м. ЗН), 3,9-4,5(м, 2Н), 5,96 - с, ОСН20) и 6,6-7,6 (м. 6АгН).
Пример 131. ,4-(метилендиокси)бензил -б- (2-хинолил)- метокси-4-хроманон.
Способом по примеру 97 из 6,9 г (23,1
ммоль) целевого соединени , полученного в
предыдущем примере, и 4,96 г (23,1 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметилхинолина получали 5,40 г (53%) насто щего целевого соединени ; тонкослойна  хроматографи  (смесью 10% эфира-дихлорметан), Rf 0,39.
0 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - de). дельта, млн.д.: 2,65(м. 1 Н), 3.0 (м, 2Н), 4,08 (дд, j 12 и 12 Гц, 1Н), 4,27 (дд, j 12 и 5 Гц, 1Н). 5,35 (с, ОСН2), 5.97 (с, ОСН20), 6.62 (д, j 8 Гц, АгН), 6,78 (м, 2. АгН). 6.98 (д. j - 8 Гц. АгН),
5 7.30 (м. 2АгН), 7.60 (м. 2АгН), 7,76 (дд, j - 8
Гц, АгН), 7,98 (м, 2 АгН), и 8,38 (д. J 8 Гц, АгН).
П р и м е р 132. Цис- и транс-3-(3,4-метилендиокси )-бензил-6-(2- хинолил)-метокси4-хроманол .
0 Способом по примеру 98 из 3.92 г (8,92 ммоль) целевого соединени  по предыдущему примеру в пор дке элюировани  (на 400 г силикагел , элюированного смесью 25% этилацетата-лихлорметана) и после пере5 кристаллизации из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир получали 1,91 г (49%) цисизомера, т.пл, 140-143°С, 1,16 г (30%) трэнсизомера целевого соединени , т.пл, 153-155°С.
0 Цисизомер: масс-спектр (т/е) 441 (), 281,261,251, 160, 142. 135 и 115. ИК-спектр (хлороформ): 3590, 3355. 1619, 1601, 1566 . -ЯМР-спектр (СДС1з, 300 МГц), дельта , млн.д.: 1,85 (д. j 6 Гц, ОН), 2,17 (м, 1Н).
5 0,51 (дд, j - 14 и 7 Гц. 1Н). 2.71 (дд, j 13 и 8 Гц, 1Н), 3,97 (д, J 8 Гц. 2Н). 4,41 (широкий триплет, ОСН: с Д20 : Д, j 3,37 Гц), 5,24 (с, ОСН2), 6,65 (м, 4АгН), 6,83 (м, 2АгН). 7,48 (дд. j 8 и 8 Гц, АгН). 7,57 (д, j - 8 Гц. АгН), 7.67
0 (дд, j 8 и 8 Гц. АгН), 7,76 (д, J - 8 Гц. АгН), 8,00 (д. j 8 Гц, АгН). и 8.11 (д, j 8 Гц. АгН). Элементный анализ дл  С2 Н2зМ05: Вычислено, %: С 73.46; Н 5.25: N 3.17. Найдено, %: С 73.73; Н 5,15; N 3,12.
5 Трансизомер: масс-спектр (т/е) 441 (М4). 281.261,251, 160, 143, 142, 135 и 115. ИК-спектр (хлороформ): 3590, 2255. 1619, 1601, 1566 см т.
1Н-ЯМР-спектр (. 300 МГц). 6 ,
0 млн.д.: 2,08 (м, 1Н), 2,40 (дд, J 15 и 11 Гц, 1 Н), 2,58 (дд, j 14 и 6 Гц, 1 Н), 3,87 (дд, j 12 и 5 Гц. 1Н). 4.12 (дд. J 11 и 2 Гц. 1Н). 4,38 (широкий триплет, ОСН: с ДО: д, j 3.96 Гц). 5,28 (с, ОСНг), 5,89 (с, ОСН20), 6,54 (д. j - 8
5 Гц. АгН). 6,62 (д, J 2 Гц. АгН), 6,67 (д. j - 8 Гц, АгН), 6.75 (д, J 8 Гц, АгН), 6,89 (дд, j - 8 и 2 Гц, АгН), 6,95 (д. j - 2 Гц, АгН), 7,50 (дд, j - 8 и 8 Гц. АгН), 7,62 (д, j - 8 Гц, АгН), 7,66 (д. J - 8 и 8 Гц. АгН), 7,68 (д, J 8 Гц, АгН), 8,02 (д, 8 Гц, АгН), и 8,14 (д, j 8 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  C27H23NOs:
Вычислено. %: С 73.46; Н 5,25: N 3,17.
Найдено, %: С 73,89: Н 5,08; N 3,16.
П р и м е р 133. 6-окси-3-(3.4-диметокси- бензилиден)-4-хроманон.
Способом, описанным в примере 1, из 5 г (30,5 ммоль) б-окси-4- хроманона и 5,06 г (30,5 ммоль) вератральдегида получали 4,29 г 145%) насто щего целевого соединени , тонкослойна  хроматографи  (66% эфира - гексан), Rf 0,13.
П р и м е р 134. Транс-6-окси-3-(3,4-ди- метоксибензил)-4-хроманол.
«суспензии 1,2 г(33,6ммоль)алюмогид- рида лити  в 26 мл тетрагидрофурана при 0°С медленно добавл ли суспензию 4,14 г (13,4 ммоль) целевого соединени , полученного по предыдущему примеру в 30 мл тетрагидрофурана . Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 30 мин, затем охлаждали до §.°С и быстро прекращали реакцию водой. Реакционную смесь подкисл ли 60 мл 10%-й серной кислотой и экстрагировали эфиром. Органический экстракт сушили над сульфатом магни  и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на 400 г си- ликагел , элюиру  смесью 50% этилацетата-дихлорметана, и получали (после перекристаллизации из смеси дихлорметан- диизопропиловый эфир) 900 мг (21 %) насто-  щего целевого соединени , т.пл. 165-166°С.
Масс-спектр (т/е)316 (М4), 152,137,121 и 107.
ИК-спектр (КВг): 1593, 1515: 1495 . 1Н-ЯМР-спектр(СДС1з + ДМСО-de), дельта, млн.д.: 2,05 (м, 1Н), 2,34 (дд, j 15 и 10 Гц, 1Н), 2,59 (дд, j 15 и 6 Гц, 1Н), 3,45 (д, j 6 Гц, ОН), 3,76 (с, 20СН3), 4,05 (дд, j 12 и 2 Гц, 1 Н), 4,26(т, j 6 Гц, ОСН), 6,5-6,8(м, АгН), и 7,91 (с, ОН).
Элементный анализ дл  Cis Н 2оОбх 1/8Н20:
Вычислено, %: С 67,86; Н 6,41.
Найдено, %: С 67,81; Н 6,37.
П р и м е р 135. Транс 3-(3,4-диметокси- бензил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 97, 700 мг (2,22 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере, и 711 мг (3,32 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил- хинолина переводили в 700 мг(69 %) насто щего целевого соединени , перекристаллизованного из смеси этилацетат-эфир, т.пл. 175°С.
Масс-спектр (гл/е) 457 (М4), 306, 261, 176, 152, 151, 144. 143 и 115.
ИК-спектр (КВг): 1617. 1599, 1570см 1. 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - об, 300 МГц), дельта , млн.д.: 2,00 (м, 1Н), 2,21 (дд. j 14 и 9 Гц.
1Н), 2,61 (дд, j 14 и 6 Гц, 1Н), 3,70 (L, 20СНЗ), 3,77 (дд, J 12 и 6 Гц, 1 Н), 3,99 (дд, J 12 и 2 Гц, 1Н), 4,19 (широкий синглет, ОСН), 5,28 (с, ОСН2), 5,43 (широкий синглет, 5 ОН), 6,57 (д, J 8 Гц, АгН). 6,66 (д, j 8 Гц, АгН), 6,72 ( широкий синглет, АгН), 6,78 (д, j 8 Гц, АгН), 6.85 (дд, J 8 и 2 Гц, АгН), 6,99 (д, j 2 Гц, АгН), 7,57 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,62 (д, j 8 Гц, АгН), 7,74 (дд, j 8 и 8 Гц, 0 АгН), 7,94 (м, 2АгН), и 8,37 (д, j 8 Гц, АгН), Элементный анализ дл  C2eH27NOs: Вычислено, %: С 73,51; Н 5,95; N 3,06. Найдено. %: С 73.28; Н 5,92; N 2,92. Пример 136. 3S,4R- и ЗН,45-3-бензил- 5 б-(2-хинолил)-метокси- 4-хроманиловый эфир R-0-ацетилминдальной кислоты.
Способом по примеру 6 из 19,97 г(50,90 ммоль) трансизомера целевого продукта по примеру 181 и 11,71 г (60,36 моль) (RJ-3-0- 0 ацетилминдальной кислоты в пор дке элю- ировани  (на 2,7 кг силикагел  элюировали смесью из 10% эфира и толуола) и после перекристаллизации из смеси дйхлорметан- эфир получали 10,87 г(37%)35,4Р-диостере- 5 ометра, т.пл. 142-145°С, 5,97 г (20,7%) 3R,4S-AnacTepeoMeTpa. Абсолютна  конфигураци  этих диастереоизомеров была определена методом реНтгено-структурного анализа.
0 3S,4R-flnacTepeoH30Mep: масс-спектр (т/е) 573 (М4); 396, 380, 288, 261, 237, 142 и 91.
И К-спектр (хлороформ): 1740,1612, 1599
. . н-ЯМР-спектр (СДСЬ, 300 МГц), дель5 та, млн.д.: 2,16 (с, СН3СО), 2,33 (м, 1Н), 2,47
(дд, 12 и 10 Гц, 1Н). 2,71 (дд.) 12 и 6 Гц,
1 Н), 3,90 (дд, j 12 и 3 Гц, 1 Н), 4,05 (дд, j 12
и 2 Гц. 1Н), 5.04 (д, J- 14 Гц, 1Н), 5,11 (д. J14 Гц, 1 Н), 5,63 (д. j 3 Гц. ОСН), 5,81 (с, СН).
0 6,52 (д, j 2 Гц, АсН), 6,74 (д. j 8 Гц. АгН),
6,87(дд, 8и2Гц,АгН),7,1-7,45(м, ЮАгН),
7,51 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,57 (д, j 8 Гц,
АгН), 7,70 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,80 (д, j 8
Гц, АгН), 8,05 (д, j 8 Гц, АгН), 8,15 (д, J 8
5 Гц, АгН). (Альфа)д20 +0,69° (ацетон, с
0,0116).
Элементный анализ дл  СзеНзтМОе: Вычислено, %: С 75,38; Н 5,45; N 2,44. Найдено, %: С 75,54; Н 5,47; N 2,45. 0 ЗР,45-диастереоизомер: масс-спектр (т/е) 573 (М4), 380, 288, 260, 237. 142 и 91. И К-спектр (хлороформ): 1740, 1599см 1. 1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта , млн.д.: 1,99 (м, 1Н), 2,18 (с, СНзСО), 2,37 5 (дд, 12 и 10 Гц, 1Н), 2,53(дд, 12 и 6 Гц, 1Н). 3,76 (д, j 3,29 Гц. СНз), 5,28 (с. ОСН2) 5,68 (д, j 3 Гц, ОСН), 5.87 (с, СН), 6.77 (д, j 8 Гц, АгН), 7,01 (д, j 8 Гц, АгН), 7,1-7,45 (м АгН), 7,51 (дд. j 8 и 8 Гц, АгН), 7.7 (м. 2HJ 7,80 (д, j 8 Гц, АгН), 8.06 (д. j 8 Гц, АгН). и
8,18 (д, j 8 Гц, АгН), (альфа)д20 -41,65° (ацетон, с 0,0121).
Элементный анализ дл  СзбНзМОе:
Вычислено, %: С 75,38; Н 5,45; N 2,44.
Найдено, %: С 75,13; Н 5,51; N 2,39.
П р и м е р 137. 35-бензил-6-(2-хинолил) метокси-4В-хроманол.
Способом, описанным в примере 7, из 35,4Р-диастереомера, полученного в предыдущем примере, получали 6,42 г (87%) со- единени , названного в названии примера, перекристаллизованного из смеси хлористый метилендиизопропиловый эфир, т.пл. 137-138°С.
Масс-спектр, И К- и ЯМР-спектры были идентичны таковым дл  рацемического целевого трансизомера по примеру 181 и 3R.4S- энатиометру в следующем примере. (Альфа)д20 +21.6° (метанол, с 0,101).
Элементный анализ дл  С2бН2зМОз:
Вычислено, %: С 78,57; Н 5,38; N 3.52.
Найдено, %: С 78,19; Н 5,74; N 3,50.
П р и м е р 138. ЗР-бензил-6-(2-хинолил}- метокси-45-хроманол.
Способом, описанным в примере 7, из 5.91 г (10,3 ммоль) 3R.4S- диастереомера по примеру 135 получали 3,76 г(92%) насто щего целевого соединени , перекристаллизованного из смеси хлористый метилендиизопропиловый эфир, т.пл. 138°С.
Масс- ИК- и ЯМР-спектры были идентич- ны спектрам целевого рацемического трансизомера по примеру 181 и спектрам 3S,4R- энантиомера по предыдущему примеру (альфа)д20 21,9° (метанол, с 0,122).
Элементный анализ дл  С26 Н2зМОз:
Вычислено, %: С 78,57; Н 5,38; N 3,52.
Найдено, %: С 78,32; Н 5,75; N 3,47.
Пример 139. 6-метокси-3-(2-пиридил)- метилен-4-хроманон.
Способом, описанным в примере 1, из 20 г (0,112 моль) 6-метокси- 4-хроманона и 18 г (0,168 моль) 2-пиридинкарбальдегида получали 17,5 г (60%) насто щего целевого соединени , т.пл. 109-111°С.
Масс-спектр (т/е) 267 () и 117. ИК- спектр (хлороформ): 1668, 1611, 1586, 1564 .
1Н-ЯМР-спектр (СДСЬ, 300 МГц), дельта , млн.д.: 3,80 (с, ОСНз), 5,83 (д, j 2 Гц, СН-2), 6,89 (Д, j 8 Гц, АгН), 7,17 (дд, j 8 и 2 Гц. АгН), 7,2 (м, АгН), 7,39 (д, j 2 Гц, АгН), 7,46 (д, j 8 Гц, АгН), 7,70 (м, АгН), и 8,76 (д, j 2 Гц, Н винила).
Элементный анализ дл  CieHisNOs:
Вычислено, %; С 71,90; Н 4,90; N 5,24.
Найдено. %: С 71,98; Н 4,90; N 5,22.
П р и м е р 140.6-метокси-3-(пиридилме- тил)-4-хроманон.
Способом, описанным в примере 2, из 2, 154 г (0,577 моль) целевого соединени  по предыдущему примеру получали 128 г (82 %) насто щего целевого соединени , т.пл. 112- 114°С.
Масс-спектр (т/е) 269 (М4), 254, 177, 118, 107 и 93.
ИК-спектр(КВг): 1684, 1641, 1620, 1588, 1565см 1.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта , млн.д.: 2,82 (дд, j 14 и 9 Гц. 1 Н), 3,29 (м, 1Н). 3,39 (дд, j 14,4 Гц, 1Н), 3,74 (с, ОСНз), 4,17(дд, 10и9Гц. 1Н), 4.45(дд. 11 и 5 1Н), 6,84 (д, j 8 Гц, АгН), 7.02 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН). 7,08 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,18 (дд, 8 и 2 Гц), 7,27 (д, j - 2 Гц, АгН), 7,56 (ддд, j 8, 8 и 2 Гц, АгН), и 8,47 (д, j 5 Гц, АгН),
Элементный анализ дл  CieHisNOs:
Вычислено, %: С 71,13; Н 5,57; N5,12.
Найдено, %: С 71,36; Н 5,61; N 5,12.
Пример 141. 6-окси-3-(2-пиридилме- тил)-4-хроманонч
Способом, описанным в примере 3, из 128 г (0,474 моль) целевого соединени , полученного по примеру 140, получали 104 г (86%) соединени , указанного в названии примера, кристаллизованного из этилацета- та,т.пл. 150-151°С.
Масс-спектр (т/е) 255 (М4). 163, 137, 118, 117и93.
ИК-спектр (КВг): 1691, 1645, 1616, 1599 .
1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de). дельта, млн.д.:2.81(дд, 16иЮГц, 1Н), 3,2-3,3 (м, 2Н и Н20), 4,20 (т, j 12 Гц, 1 Н). 4.36 (дд, j 12 Гц, 4 Гц, 1Н), 6,88 (д, j 8 Гц, АгН), 7,01 (дд, J 8 и 2 Гц , АгН), 7,10 (д, J - 2 Гц, АгН), 7,22 (дд, j - 8 и 6 Гц, АгН). 7,31 (д. j 8 Гц, АгН), 7,72 (дд, J 8 и 8 Гц. АгН), 8,47 (д, J 5 Гц, АгН) и 9,50 (широкий синглет, ОН).
П р и м е р 142. Цис- и транс-6-окси-3-(2- пиридилметил)-4- хроманол.
Способом, описанным в примере 4, из 11,5 г (45,1 ммоль) целевого соединени  по предыдущему примеру получали неочищенную смесь изомеров. Эту смесь очищали и изомеры раздел ли хроматографией на колонке из 830 г силикагел , элюируемой смесью 10% изопрапанола - 60% этилаце- тата - 30%, дихлорметана. и получали в пор дке элюировани  4,27 г (31%) цисизомера, т.пл. 153-155°С и 5,50 г (40%) трансизомера, т.пл, 146-147°С.
Цисизомер: масс-спектр (т/е) 257 (М4), 240, 147, 118 и 93.
ИК-спектр (КВг): 1617, 1590. 1569см 1.
-ЯМР-спектр (ДМСО-de). дельта, млн.д.: 2,41 См, 1Н). 2.68 (м, 1Н), 2,96 (дд. j
14 и 6 Гц, 1 Н), 3,91 (м. 2Н), 4,35(широкий синглет, ОСН). 5,36 (д, j - 7 Гц. ОН). 6.6 (м,
ЗАгН), 7,22 (м, АгН), 7,31 (д, J 8 Гц, АгН). 7,72 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 8,48 (широкий синглет, АгН), и 8,81 (с, ОН).
Элементный анализ дл  CisHisNOs,:
Вычислено, %: С 70,02; Н 5,83; N 5,44.
Найдено, %: С 69,96; Н 5,82; N 5,33.
Трансизомер: масс-спектр (т/е) 257 (М4), 240, 118, и 93.
ИК-спектр(КВг): 1613, 1595, 1570см 1.
1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de), дельта, млн.д.: 2,88 (дд, j 13 и 5 Гц, 1 Н), 2,32 (м, 1 Н), 2,61 (дд, J 13 и 8 Гц, 1Н), 3,82 (дд, j 12 и 6 Гц, 1 Н), 4,07 (дд, j 12 и 2 Гц, 1 Н), 4,25 (т, j б Гц, ОСН), с Д20: (д, j 6 Гц), 4,47 (д, j 6 Гц, ОН), 6,58 (широкий синглет, 2АгН), 7,75 (широкий синглет, АгН), 7,24 (д, j 8 Гц, АгН), 7,72 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 8,51 (д, j 4 Гц, АгН), и 8,84 (с, ОН).
Элементный анализ Ci5Hi5N03«1/8H20:
Вычислено, %: С 69,42; Н 5,92; N 5,40.
Найдено, %: С 69,61; Н 5,86; N 5,35.
П р и м е р 143. Цис-3-(2-пиридилметил)- 6-(2-хинолил)-метокси-4- хроманол.
Способом по примеру 5 из 5 г (19,5 ммоль) цисизомера целевого соединени  по предыдущему примеру и 3,54 г (20 ммоль) 2-хлорметилхинолина получали 4,41 г (57%) насто щего целевого соединени , перекри- сталлизованного из смеси дихлорметандии- зопропиловый эфир, т.пл.115-118°С.
Масс-спектр (т/е) 398 (М4), 306, 288, 256, 142, 118 и 93.
ИК-спектр(КВг): 1618, 1594, 1566см 1.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта , млн.д.: 2,38 (м, 1 Н), 2,84 (дд. j 15 и 5 Гц, 1 Н). 3,00 (дд. J-12 и 11 Гц, 1Н), 4,07 (м, 2Н), 4,38 (д, J 3 Гц, ОСН с Д20: д, j 3,63 Гц), 5,32 (с, ОСНз), 5,38 (широкий синглет, ОН), 6,78 (д, J 8 Гц, АгН), 6,88 (дд, j « 8 и 2 Гц, АгН). 7,01 (д, j 2 Гц, АгН), 7,2 (м, ЗН), 7,52 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,81 (д, j 8 Гц, АгН), 8,05 (д, j 8 Гц, АгН) 8,16 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,54 (д, j 5 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  С2бН22МОз:
Вычислено, %: С 75,36; N 7,03.
Найдено, %: С 75,30; Н 5,52; N 6,98.
П р и м е р 144. Транс-3-(2-пиридилме- тил)-6-(2-хинолил)-метокси-4 -хроманон.
Способом по примеру 5 из 4 г (15,6 ммоль) трансизомера целевого соединени  по примеру 142 и 2,89 г (16,3 ммоль) 2-хлорметилхинолина получали 3,8 г (61 %) насто щего целевого соединени , также кристаллизованного из смеси дихлорметан- диихлорпропиловый эфир, т.пл. 121-123°С.
Масс-спектр (т/е) 306, 288, 144, 118 и 93. ИК-спектр (КВг): 1658, 1619, 1589см 1.
1Н-ЯМР-спектр ( + Д20, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,7 (м, 1Н), 2,75(дд, j 13 и 6 Гц, 1Н), 2.94 (дд. j 13 и 7 Гц, 1 Н), 3.89 (дд, j
12 и 6 Гц, 1Н), 4,20 (дд. j 12 и 2 Гц, 1Н), 4,56 (д, j 6.26 Гц. ОСН), 5,30 (с. ОСН2), 6,74 (д, J 8 Гц, АгН), 6,87 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,12 (м, ЗАгН), 7,5-7,9 (м, 5АгН), 8,45 (д, J 8 Гц, АгН), 8,15 (д, 8 Гц, АгН), и 8,44 (д. j 5 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  С25Н22№Оз: Вычислено, %: С 75,36; Н 5.56; N 7,03. Найдено, %: С 75,11, Н 5,64, N 6,95. Трансизомер: масс-спектр (т/е) 348 (М4) 331,256, 238, 118, и 93.
ИК-спектр (): 3200,1595,1571 см 1 1Н-ЯМР-спектр (СДС1з, 300 МГц), дельта , млн.д.: 2,47 (м, 1Н), 2,79(дд, j 15 и 6 Гц, 5 1Н), 2,95(дд, 14 и 6 Гц, 1Н), 3.92 (дд, J 15 и 6 Гц, 1Н), 2,95 (дд, j 13 и 6 Гц. 1Н), 3,92 (дд,11и9Гц, 1Н),4.21Сдд,-11иЗГц, 1Н), 4,59 (д, j 6 Гц, ОСН), 4,98 (широкий синглет (ОН), 5,14 (с. ОСН2), 6,73 (д, j 8 Гц, 0 АгН), 6,82 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,15 (м, 4 АгН), 7,49 (д, j 8 Гц, АгН), 7,60 (ддд, j 8, 8 и 2 Гц. АгН). 7,68 (ддд, j - 8, 8 и 2 Гц, АгН), 8,48 (д, J 6 Гц, АгН), и 8,54 (д, j 6 Гц, АгН).
Элементный анализ дл  С21Н2о№Оз: 5Вычислено, %: С 72.40; Н 5,79; N 8,04.
Найдено, %: СЧ 72,41; Н 5,52; N 8,05. П р и м е р 145. Цис- и транс-6-(2-пири- дил)-метокси-3-(2- пиридилметил)-4-хрома- нол.
0Способом, описанным в примере 61, из
10 г (38,8 ммоль) смеси целевого продукта, полученного по примеру 142, из 5,08 г (39,9 ммоль)2-пиколилхлорида получали в пор дке элюировани  (на 360 г силикагел  смесью 5 50% ацетон-дихлорметан в качестве элюен- та) 3,3 г (24%) цисизомера, т.пл. 85-95°С, 5,95 г (42%) трансизомера, т.пл. 103-104°С, оба перекристаллизованы из смеси дихлор- метан-диизопропиловый эфир, 0Цисизомер: масс-спектр (т/е) 348 (М4),
256, 238, 119, 118 93 и 92. ИК-мпектр (хлороформ ): 3262, 1596.1571 см 1.1Н-ЯМР-спектр (СДС1з, 300 МГц), дельта, млн.д,: 2,37(м, 1 Н), 2,83 (дд, j 12 и 5 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J 12 и 5 11 Гц, 1 Н), 4,05 (м, 2Н), 4,38 (д, j 4 Нц, ОСЕ), 5,11 (с, ОСН2), 5,36 (широкий синглет, ОН), 6,73 (д, j 8 Гц, АгН), 6,82 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 6,93 (д, j 2 Гц. АгН), 7,2 (м, ЗАгН). 7,48 (д, j 8 Гц, АгН), 7.63 (м, 2АгН), и 8,52 (м, 0 2АгН),
Элементный анализ дл  С21Н2о№Озх хЗ/4Н20: s
Вычислено, %: С 69,69; Н 5,99; N 7,74. Найдено, %: С 69,89; Н 5,69; N 7,88. 5П р и м е р 146.3R.4S- и 35,4Р-3-(2-пиридилметил )-6-(2-хинолил)- метокси-4-хрома- ниловый эфир R-0-ацетилминдальной кислоты.
Способом, описанным в примере 136, из 4.78 г (12 ммоль) целевого продукта по
примеру 144 и 3,2 г (16,5 ммоль) (R)-0- аце- тилминдальной кислоты получали в пор дке элюировани  (на 1,2 кг силикагел  смесью 33% этилацетата и дихлорметана в качестве элюента) и после кристаллизации из смеси дихлорметан- диизопропиловый эфир 980 мг (14%) ЗР,45-диастереомера, т.пл. 97- 1026С, 1,64 г (24%) 35,4Р -дистереомера, т.пл. 109-110°С.
ЗР,45-диастереомер: 1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2.18 (с, СНзСО), 2,33 (м, 1Н), 2,64 (2Н), 3,85 (м, 2Н), 5,28 (с, ОСИ), 5,72 (д, J 4 Гц, ОСИ), 5,87 (с. СН), 6,78 (д, j 8 Гц, АгН), 6,9 (м, ЗАгН), 7,07 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,35 (м, 6АгН), 7,51 (дд, j 8 Гц, АгН), 7,68 (м, 2АгН), 7,80 (д, J - 8 Гц, АгН), 8,05 (д, j 8 Гц, АгН), 8,18 (д. J 8 Гц, АгН). 8,48 (д, j 5 Гц, АгН).
35,4Р-диастереометр: Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,17 (с. СНгСО), 2,65 (широкий синглет, ОЕ), 2.75 (дд, j 9 и 9 Гц, 1Н), 2,87 (дд, j 12 и 6 Гц, 1Н). 3,97 (дд, j 12 иЗ Гц, 1Н), 5,11 (д, j 14 Гц, 1Н), 5,71 (д, j 4 Гц, ОСН), 5,85 (с, СН), 6,55 (д, j 2 Гц, АгН), 6.73 (д, j 8 Гц, АгН), 6,87 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,09 (м, 2АгН), 7,38 (м, 2АгН), 7,55 (м, 2АгН), 7,71 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,81 (д, j 8 Гц, АгН), 8,07 (д, j 8 Гц, АгН), 8.17 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,52 (д, j 4 Гц, АгН).
Пример 147, ЗР-(2-пиридилметил)-6- (2-хинолил)-метокси-45- хроманол.
Способом, описанным в примере 7, из 949 мг (1,64 ммоль) 4S.3R- диастереомера целевого продукта по предыдущему приме- ру получали 470 мг (72%) насто щего целевого соединени , перекристаллизованного из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир, т.пл. 142-143°С. Масс-. ИК-и 1Н-ЯМР- спектры были идентичны таковым дл  реце- мического транссоединени  по примеру 206.
Элементный анализ дл  С25Н22№Оз 1/2Н20:
Вычислено, %: С 74,52; Н 5,63; N 6.95.
Найдено, %: С 74,68; Н 5,54; N 6,96.
(Альфа)д -18,51° (метанол, с 0,01345).
Пример 148.35-(2-пиридилметил)-6-(2- хинолил)-метокси-4Р- хроманол.Способом, отписанным в примере 7, из 1,6 г(2,78 ммоль) 3S.4R- диастереомера по примеру 146 получали 900 мг (82%) насто щего целевого соединени , перекристаллйзованного из смеси хлористый метилен-диизопропило- вый эфир, т.пл. 142-143°С.
Масс-, ИК-и н-ЯМР-спектры были идентичны спектрам рецемического транссоединени  по примеру 146.
Элементный анализ дл  С2бН22М20з 1/2Н20:
Вычислено. %: С 74,52; Н 5,63; N 6,95.
Найдено, %: С 74,71; Н 5,58; N 6,98.
П р и м е р 149. Цис-З-(З-пиридилметил)- 6-(2-хинолил)-метокси-4- хромано.дигидрох- лорид.
К продукту предшествующего примера (800 мг, 2,31 ммоль), растворенному в 4 мл абсолютного этанола, добавили 0,4 мл (0,4 ммоль) 1 NHCI и смесь перемешивали несколько минут, отпаривалои досуха и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-простой эфир, получали 841 мг указанного в заголовке продукта, т.пл. 138- 140°.С.
П р и м е р 150. Транс-3-(3-пиримидил- метил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хрома- нол .дигидрохлорид.
Способом по примеру 149 трансизомер целевого продукта по примеру 4 (560мг, 1,41 ммоль) превращали в 572 г (87%) целевого дигидрохлорида, кристаллизованного из ацетона, этанола и эфира, т.пл. 197°С.
Элементный анализ дл С25Н24С12М20з 1/4Н20:
Вычислено, %: С 63,10; Н 5,19; N 5,89.
Найдено, %: С 63,24; Н 5,16; N 5,85.
Пример 51. 3-(4-)этоксикарбонил- и метоксикарбонил(2- пиридил)метилен-6-(2- хинолил)-метокси-4-хроманон,
Способом по примеру 1 из 12,1 г (39,7 ммоль) целевого соединени  по примеру 43 и 7,1 г (39,7 ммоль) К-карбоэтокси-2-пири- дин- карбальдегида получали 11,8 (64%) насто щего целевого соединени  в виде смеси сложных метилового и этилового эфиров.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта , млн.д.: 1:40 (т, 6 Гц, СНз), 3,95 (с, ОСНз), 4,39 (g, j 6 Гц, ОСНз этилового эфира), 5,36 (с, ОСН2), 5,81 (д, j 2 Гц, СН2), 6,91 (д, j - 8 Гц, АгН), 2,2 (м, 2АгН), 7,4-7,8 (м, 5АгН), 7,98 (широкий синглет, винильный Н), 8,05 (д, j 8 Гц, АгН), 8.15 (д, j - 8 Гц, АгН), и 8,79 (д. j -- 5 Гц, АгН).
П р и м е р 152. 3-/4-/-этоксикарбонил- и метоксикарбонил(-2- пиридин)-метил-6-(2- хинолил)-метоксихроманон.
Способом по примеру 2 из 11,8 г (25,3 ммоль) целевого продукта, полученного по предыдущему примеру, в тетрагидрофуранс получали 11,7 г (99%) насто щих целевых соединений в виде смеси этилового и мети лового эфиров.
1Н-ЯМР-спектр(СДС1з, 300 МГц).
1,35 (т, j 6 Гц, СНз). 2,87 (дд, j 15 и 10 Гц, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н). 3,39 (с ОСН), 4.16 (т, J 11 Гц, 1Н), 4,34 0 6 Гц, ОСН2 эфира), 4,43 (дд, j 11 и 5 Гц, 1 Н), 5,29
(с, ОСН2), 6,85 (д, J 8 Гц, АгН), 7,15 (м, АгН), 7,4-7,8 (м. 7АгН). 8,01 (д, j 8 Гц, АгН), 8,11 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,59 (д, j 5 Гц, АгН).
П р и м е р 153. 3-бензил-6-(6-фтор-2-хи- нолил)-метокси-4- хроманон.
Способом, описанным в примере 43, из 1 г (3,94 ммоль) целевого продукта, полученного по примеру 126, и 847 мг (4,33 ммоль) 6-фтор-2-хлорметилхинолина получали 1,38 г (85%) насто щего целевого соединени , перекристаллизованного из смеси хлористый метилен-диизопропиловый эфир, т.пл. 142-143°С.
Масс-спектр (т/е) 413 (), 160, 134 и 91. ИК-спектр (хлорофил): 1687, 1628, 1609, 1585, 1567 . 1Н-ЯМР-спектр (СДС1з, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,62 (дд, j 15 и 12 Гц, 1Н), 2,88 (8-лин.м,, 1Н), 3,26 (дд, j 14 и 4 Гц, 1Н),4,11(дд, 11 и8Гц, 1Н),4,31(дд. 10 и 4 Гц, 1Н), 5,33 (с, ОСН2), 6,91 (д, j 8 Гц, АгН), 7,25 (м, 6АгН), 7,45 (м, ЗАгН), 7,63 (д, j 8 Гц, АгН), 8,06 (дд, j 12 и 8 Гц, АгН), и 8,12 (д, j 8 Гц, АгН).
Элементный а.нализ дл  С2бН2оМОз:
Вычислено, %: С 75,53; Н 4,88; N 3,39.
Найдено, %: С 75,53; Н 4,33; N 3,44.
П р и м е р 154. Цис- и транс-З-бензил-6- (6-фтор-2-хинолил)-4- хроманол.
Способом, описанным в примере 4, из 1,33 г (3,22 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере в пор дке элюировани  (130 г силикагел , про вл емого смесью Ю.% эфира-дихлорметана) и последующей перекристаллизации из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир, получали 691 мг(52%) цисизомера целевого соединени , т.пл. 145-147°С и 444 мг (33%) трансизомера, т.пл. 154-155°С.
П р и м е р 155. 6-бензилокси-3-(1-ими- дазолил)-метил-хроманон.
Раствор 3,7 г 6-бензилокси-З-метилен- 4-хроманона и 3,7 г имидазола в 50 мл диме- тилформамида нагревали при 60°С 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатбм. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натри , выпаривали и получали 4 г неочищенного продукта, кбторый очищали перекристализацией из смеси дих- лорметан-эфир, и получали 3 г целевого соединени , т.пл. 108-110°С.
Масс-спектр, вычисленный дл  С2оН18№Оз: 334, 1317; найдено: 334. 1317.
П р и м е р 156. 6-окси-3-(1-имидазолил)- метокси-4-хроманон.
Способом, описанным в примере 2, 3 г целевого соединени , полученного в предыдущем примере, превращали в 2 г насто щего целевого соединени ; тонкослойна 
хроматографи  (смесь хлористого метилена и метанола в отношении 9:1) Rf 0,5.
П р и м е р 157. Цис- и транс-6-окси-3-(1- имидазолил)-метил-4- хроманол. 5 Способом по примеру 4, 2 г целевого соединени  по предыдущему примеру переводили в смесь указанных в названии примера продуктов, 1,8 г; тонкослойна  хроматографи  (смесь дихлорметанметанол Ю в отношении 9:1) Rf 0,15 - цисизомер и 0,17 - трансизомер.
П р и м е р 158. Цис- и транс-3-(1-имида- золил)-метил-6-(2- хинолил)-метокси-4-хро- манол.
15 Способом, описанным в примере 13,1,8 г смеси цис- и трансизомеров целевого соединени  по предыдущему примеру превращали в смесь насто щих цис- и транссоединений, которые раздел ли хро- 0 матографией на силикагеле, элюиру  смесью хлористый метилен метанол. Менее пол рный цисизомер (680 мг) был получен таким образом. Его перекристаллизовали из смеси метанол-этилацетат и получали 500
5 мг чистого цисизомера целевого соединени , т.пл. 168°С. Масс-спектр дл  С2зН21МзОз (расчетный): 387, 1610; найдено 387, 1613.
Более пол рный трансизомер (720 мг)
0 перекристаллизовывали из тетрагидрофу- рана и этилацетата и получали 440 мг чистого целевого трансмзомера, т.пл. 142-144°С. П р и м е р 159.6-бензилокси-3-(3-меток- сикарбонил)-бензилиден/-4-хроманон.
5 Способом, описанным в примере 1, б- бензилокси-4-хроманон (2,5 г, 0,0098 моль) превращали в насто щий целевой продукт, 5,76 г в виде смолы; тонкослойна  хроматог- рави  (смесь дихлорметан-нексан вотноше0 нии 9:1), Rf 0,5.
П р и м е р 160. 6-окси-3-(3-метоксикар- бонил)-бензил-4-хроманон.
Целевое соединение по предыдущему примеру (5,74 г) в 167 мл тетрагидрофурана
5 и 83 мл этилацетата гидрогенизировали примерно при 3,5 кг/см2 в течение 24 ч над 2,5 г 10%-го паллади  на угле, после чего тонкослойна  хроматографи  (смесь хлористого метилена и этилацетата в отношении
0 9:1) показала полное превращение в желаемый продукт. Катализатор удал ли фильтрацией через диатомовую землю, а фильтрат отгон ли досуха и получали насто щий целевой продукт в виде желтой смолы, 3 г;
5 тонкослойна  хроматографи  (смесь хлористого метилена-гексана в отношении 9:1), Rf 0,07.
Пример 161. Цис- и транс-3-{3-меток- сикарбонил)-бензил-4,6- хромандиол.
Целевое соединение по предыдущему примеру (4,38 г, 0,014 моль) и боргидрид натри  (0.568 г, 0,015 моль) смешивали в 65 мл метанола и перемешивали 30 мин. Затем добавл ли силикагель и смесь выпаривали досуха, загружали в колонку с силикагелем размерами 25 см х 10 см и смешанные целевые продукты элюировали 2500 мл смеси хлористый метилен-изопропэнол с получением после отгонки желаемых фракций, 2,2 г насто щей смеси изомеров, указанной в названии примера; тонкослойна  хроматографи  (смесь хлористый метилен-изопропа- нол в отношении 29:1) Rf 0,31 (цисизомер) и 0,28 (трансизомер).
П р и м е р 162, Цис- и транс-3-(3-меток- сикарбонил)-бензил-6-(2-пиридил)-метокси- 4-хроманол.
Способом, описанным в примере 61, целевой продукт, полученный в предыдущем примере, превращали в насто щие целевые продукты, которые раздел ли колоночной хроматографией на силикагеле, элюиру  смесью хлористый метилен-изопропанол в отношении 33:1, и получали 0,463 г менее пол рного цисизомера; тонкослойна  хроматографи , троекратно про вленна  смесью хлористый метилен-изопропэнол в отношении 33:1, Rf 0,4 и смесь упом нутого цисизомера с более пол рным трансизомером (Rf 0,3 в той же системе элюентов дл  тонкослойной хроматографии), Цисизомер далее очищали хроматографией на колонке смесью толуол-этилацетат в отношении 3:1 в качестве элюента снижающей выход продукта до 0,422 г.
П р и м е р 163. Цис-3-(3-карбоксибен- зил)-6-(2-пиридил)- метокси-4-хроманол.
Способом, описанным в примере 37, целевой цисизомер по предыдущему способу (0,42 г, 0,001 моль) превращали в целевое соединение по насто щему примеру, очищенное хроматографией на силикагеле, использу  смесь хлористый метилен-метанол в отношении 6:1 в качестве элюента. и перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфирхлористый метилен-гексан, 0,26 г, т.пл. 196,5-197,5°С: масс-спектр (т/е) теоретический: 391, 1424; найдено:391, 1425.
П р и м е р 164. 3-(3-пиридил)-метилен- 6-(2-хинолил)-метокси- 4-хроманон.
Способом по примеру 1, 3,4 г (11,1 ммоль) целевого соединени  по примеру 43 и 1,19 г (11, 1 ммоль) пиридин-карбальдеги- да давали 1.6 г (36%) целевого соединени  по насто щему примеру, т.пл. 163-165°С.
Масс-спектр (т/е) 393 (М4), 302,142,116 и 115. ИК-спектр(КВг) 1639, 1613,1584см 1.
Пример 165. 3-(3-пиридилметил)-6 (2- ханолил)-метокси-4- хроманон.
Способ А.
Способом, описанным в примере 2, из 1 г (2.53 ммоль) целевого соединени , полученного в предыдущем примере, получали
530 мг (53%) насто щего целевого соединени , кристаллизованного из смеси этилаце- тат-гексан, т.пл. 108-1 Ю°С.
Масс-спектр (т/е) 396 (М4), 304, 142, 116,115. 107 и 92,
0ИК-спектр(КВг): 1681, 1614, 1601, 1574,
1562 см 1.
1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта . млн,д.: 2,73 Сад, j 14 и 11 Гц, 1Н), 2,89 (м, 1Н),3,13(дд, 15и5Гц, 1Н), 4,11 (дд, j
5 12 и 9 Гц, 1Н),4,34(дд, J 15 и 11 Гц, 1Н), 5,34 (с, СН2), 6,91 (д. j 8 Гц, АгН), 7,23 (м, 2АгН), 7,53 (м, ЗАгН), 7,62 (д, J 8 Гц, АгН), 7,71 (дд, j 8 Гц, 8 Гц, АгН), 7,80 (д, j 8 Г2, АгН), 8.07 (д, J 8 Гц, АгН), 8,17 (д, J 8 Гц,
0 АгН), 8,47 (широкий синглет, АгН).
Элементный анализ дл  С25Й2оМ20з: Вычислено, %: С 75,74; Н 5,09; N 7,07. Найдено. %: С 75,64j Н 4.76: N 6,97. Способ В.
5 К смеси 22,2 г (55,7 ммоль) целевого трансизомера по примеру 5 в 75 мл воды при 5°С добавл ли 5,9 мл (111 ммоль) концентрированной серной кислоты. К этому раствору добавл ли 300 мл ацетона и затем
0 быстро добавл ли 79,6 мл (55,7 ммоль) 0.7 М реагента Джонеса. Полученную смесь перемешивали 1 ч при 25°С и затем добавл ли насыщенный бикарбонат натри  (300 мл). Реакционную смесь с погашенной реакцией
5 2 раза экстрагировали этилацетатом по 150 мл и один раз 150 мл дихлорметана. Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом магни  и выпаривали до получени  твердого вещества. Очищали хрома0 тографией на колонке силикагел . элюиру  смесью дихлорметан-изопропанол-этила- цетат в отношении 90:5:5 и получали 18,5 г (34%), а после перекристаллизации из смеси эти л ацетат-re ксан получали продукт, иден5 тичный соединению, полученному по способу А.
Этот способ, примененный к целевому цисизомеру по примеру 5, дает тот же продукт . Будучи применен к соединению по
0 примеру 7, получают 35-(3-пиридил)-метил- 6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманон. Примененный к соединению по примеру 8 дает ЗР-(3-пиридил-метил- 6-(2-хинолил)-меток- си-4-хроманон.
5 П р и м е р 166. Цис-3-(3-пиридил)-метил- 6-(2-хинолил)-метокси- 4-хроманол.
Способом, описанным в примере 4А, из 5 г (12.6 ммоль) целевого соединени  по предыдущему примеру получали 3,75 г(74%) насто щего целевого соединени  (после перекристаллизации из смеси хлороформ-ди- изопропиловый эфир), идентичного продукту , полученному способом по примеру 5А.
П р и м е р 167. ТраИс-3-бензил-6-(6- хлор-2-пиридил)-метокси-4- хроманол.
Способом, описанным в примере 5, 0,5 г (1,96 ммоль)транс-3- бензил-4,6-хроманди- ола и 445 мг (2,16 ммоль) 2-хлор-6- (бромме- тил)-пиридина переводили в соединение, указанное в названии насто щего примера, очищенное перекристаллизацией из хлористого метилена-гексана, с выходом 0,50 г (67%), т.пл. 117-119°С.
Масс-спектр (т/е) 381 (М4), 363, (М+ - НаО), 137,91 (100% спектроскопи  высокого разрешени : 363,0986 (М+- Н20). ИК-спектр (): 3674, 3577, 3011, 1602. 1588, 1491,
1261,1157, 1013,991,852см 1. 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - de), дельта,
млн.д.: 7,91 (т, j - 7.8 Гц, 1Н), 7,47 (д, J 7,8 Гц. 1Н), 7,15-7,32 (м, 5Н), 6,98 (д, j 3,7 Гц, 1Н). 6,95 (дд, J 9,7 и 3,7 Гц, 1Н), 6,71 (д, J 9,7 Гц, 1 Н), 5,49 (д, j 5,7 Гц, 1 Н), 5,09 (с, 2Н). 4,25 (т, j 5,7 Гц, 1Н), 4,02 (дд, J - 10.3 и 3.1 Гц, 1H),3,80&w.J 10.3M6,Oru, 1Н),2,73(дд, J 12,5 и 6,1 Гц, 1Н). 2,41 (дд, j 12,5 и 8,6 Гц, 1Н). и 2,03-2.10 (м, 1Н).
П р и м е р 168. Транс-6-(2-пиридил)-ме- токси-З-(З-пиридил)- метил-4-хроманол.
Способом по примеру 5 500 мг (1,95 ммоль) транс-З-(З-пиридил)- 4,6-хромандио- ла и 226 мг (2,09 ммоль) хлористого 2-пико- лила превращали в указанное в названии насто щего примера соединение, которое очищали экспресс-хроматографией на 100 г силикагел , использу  смесь метанол-эфир в отношении 1:19 в качестве элюента, и получали 136 мг(20%) целевого продукта в виде масла.
Масс-спектр (т/е) 348 ( 256, 92 (100%): высокое разрешение: 348, 1429. ИК- спектр (хлороформ): 3592, 2957, 1595, 1491,
1262,1206, 1015см 1.
-ЯМР-спектр (ДМСО - de), дельта, млн.д.: 8,54 (д, т. j 4,8 Гц, 1 Н), 8,40 СвД. j 5.0 и 1,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, j 1,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, т, 1,8 и 7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, т, j 7,8 и 1,2 ГцО 1Н), 7,49 (д, j 7,8 Гц, 1Н), 7,28-7.36 (м, 2Н), 6,98 (д, j 3,6 Гц, 1 Н), 6,84 (дд. J 8,5 и 3,6 Гц, 1 Н), 6,69 (д, j 8.5 Гц, 1 Н), 5,53 (д. J - 6 Гц. 1Н. -ОН), 5,10 (с, 2Н), 4, 4,26 (т. J 6 Гц, 1Н), 4,03 (дд, j 10,9 и 3,1 Гц, 1Н), 3,80 (дд. j - 10,9 и 5,8 Гц, 1Н), 2,73 (дд, j 13,9 и 6,0 Гц, Ж), 2,46 (дд, j 13,9 и 8,7 Гц, Ж), и 2,04-2.1 б (м, Ж).
П р и м е р 169. 6-(6-фтор-2-хинолил)-ме- токси-3-(3-пиридилокси)- 4-хроманон.
Способом, описанным в примере 165 метод В, целевой продукт по примеру 61 (500 мг, 1,2 ммоль) переводили в соединение , указанное в названии насто щего примера , очищенное экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием смеси дих- лорметанметанол в отношении 21:1 в каче- 5 стве элюента, 202 мг, т.пл. 188°С; масс-спектр: вычислено: 416,1176; найдено: 416,0798.
П р и м е р 170. (-)- и (+)-цис-3-(4-меток- сифенокси}-6-2- пиридил-метокси-4-хрома- 0 нол.
Способами, описанными в примерах 16-18, целевой продукт по примеру 78 (14 г) расщепл ли на соединени , указанные в названии насто щего примера. Начальное 5 разделение промежуточных диастереомер- ных сложных эфиров достигали с использованием градиентного элюировани  смесью толуол-этилацетат в отношении 5:1,4:1,3:1 и в заключение 1:1 и получали 11,87 г чистого 0 менее пол рного (-)-цисизомера и 19,51 г более пол рного (+}-цисизомера, загр зненного некоторым количеством IR-изомера. Последний повторно хроматографировали с использованием смеси толуол-этилацетат в 5 отношении 3:1, затем 2:1 и получали 15,32 г чистого, более пол рного (+)-цисизомера. Гидролизом по примеру 18 получали целевой (- цисизомер, 7.17 г: т.пл. 117-118,5°С; точна  расчетна  масса: 379,1454; найдено: 0 379, 1437.
Элементный анализ дл  C22H2iNOs:
Вычислено, %: С 69,64; Н 5,58; N 3,69Г
Найдено, %: С 69.53; Н 5,59; N 3,77.
Целевой (+)цисизомер, 8,21 г; т.пл. 115- 5 117°С, точна  расчетна  масса: 379, 1420; найдено:379, 1282.
Расчетный элементный анализ такой же, что и дл  (-)-изомера; найдено: С 69,46; Н 5,51 ;N3,74%.
0 П р и м е р 171. (+ и (-)-цис-3-(3-пириди- локси)-6-(2-пиридил)- метокси-4-хроманол.
Способом по примерам 81-83 расщепл ли целевой продукт, полученный по примеру 61 (1,52 г), в соединени , указанные в 5 названии насто щего примера. Промежуточные карбаматные диастереоизомеры раздел ли хроматографией на силикагеле, элюиру  смесью дихлорметан-изопропа- нол, с последующей высокоэффективной 0 жидкостной хроматографией на колонке, упакованной Zorbax s с использованием смеси хлороформа с ... в отношении 19:1 в качестве элюента, и получали 986 мг (-)-цис- диастереомера низкого давлени  и 875 мг 5 очищенного (+)-цисизомера, хроматографи- рованного при среднем давлении. Гидролизом этих диастереомеров по примеру 82 получали: целевой (-)-цисизомер, очищенный хроматографией с использованием смеси дихлорметан-изопррпанол в отношении
7:1 в качестве элюента и перекристаллизованный из толуола, 338 мг; т.пл. 146,5- 148,5°С; точна  расчетна  масса: 350, 1267; найдено: 350,1315. Элементный анализ дл  С2оН18№См:5
Вычислено, %: С 68,56; Н 5,15; N 8,00.
Найдено, %: С 68,27; Н 5,09; N 7,97.
(Альфа)д -39° (с 0,1, хлороформ).
Целевой (+)-цисизомер хроматографи- рован и перекристаллизован аналогичным 10 образом, 312мг; т.пл. 150,5-151,5°С; точна  расчетна  масса как и у (-)-цисизомера; найдено: 350,1267. Элементный анализ расчетный такой же, что и дл  (-)-изомера; найдено: С 67,91; Н 5,07; N 0,98%.15
(Альфа)д +39° (с 0,1. хлороформ).
П р и м е р 172. (-)-цис-3-(4-метоксифе- нокси)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманола.
Способом по примерам 16-18 целевой продукт, полученный по примеру 21 (9,1 г) 20 расщепл л / через диастереомерные сложные эфиры Р(-)-0-ацетилминдальной кислоты . Хроматографией, этих сложных эфиров на силикагеле с использованием смеси хлористый метилен-изопропанол в отношении 25 49:1 получали чистый, менее пол рный сложный (-)-цисэфир, перекристаллизованный из смеси толуол-гексан в отношении 1:1, 1,87 г; и 8,83 г смешанного (-)-цис- и (+)-циспродукта (менее пол рного и более 30 пол рного соответственно), пригодного дл  последующего введени  в технологический цикл и дальнейшего разделени .
Чистый (-)-цисизомерный сложный эфир гидролизовали способом, описанным в при- 35 мере 17, и получали указанный в названии насто щего примера целевой продукт, перекристаллизованный из толуола, 1,13 г; т.пл. 154-156°С.
(Альфа)д -52,8° (с 0,1, хлороформ). 40
П р и м е р 173 (+)- и (-)-цис-3-(3-пириди- локси)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
Способом по примерам 16-18 целевой продукт, полученный по примеру 61 (1,28 г) превращали в продукты, указанные в назва- 45 нии насто щего примера. Промежуточные диастереомерные сложные эфиры раздел ли хроматографически с использованием смеси хлороформ - гексан в отношении 53:43, содержащей 0,5% триэтиламина. По- 50 слетидролиза каждое соединение перекри- сталлизовывали из толуола и получали:
(н-)-цисизомер, 292 мг; т.пл. 156,5- 158,5°С; точна  расчетна  масса: 400, 1423; найдено: 400, 1395.55
Элементный анализ дл  С24Нао№04х хН20:
Вычислено, %: С 71,18; Н 5,10; N 6,92.
Найдено, %: С 71.39: Н 4,92; N 6,77.
(Альфа)д +40,6°
(-)-цисизомер, 171 мг;т.пл. 152-153,5°С; точна  расчетна  масса как и у (+)-цисизоме- ра; найдено: 400, 1418.
Элементный анализ дл  C24H20N204 0,75Н20:
Вычислено, %: С 69,63; Н 5,23; N 6.77.
Найдено, %: С 69,83; Н 4,84; N 6,58. .
П р и м е р 174. (±)-цис-6-(6-фтор-2-хино- лил)-метокси-3-{6- метил-3-пиридилокси)-4- хроманол.
Способом по примеру 13 целевой продукт , полученный в предыдущем примере (250 мг, 0,92 ммоль) и хлористый (6-фтор-2- хинолил)-метил (179 мг, 0,92 ммоль) превращали в насто щий целевой продукт, очищенный хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирова- ни  смесью метанол-дихлорметан в отношении 1:50, 1:19 и 1:10, 262 мг; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,28 (смесь метанол-дихлорметан в отношении 9:1), т.пл. 164-165°С; ИК-спектр(КВг): 1501, 1483 см-1.
Тем же способом изомерный продукт, полученный в предыдущем примере (270 мг, 0,99 ммоль) превращали в (+)-цис-6-(6-фтор- 2- хинолил)-метокси-3-(2-метил-3-пириди- локси-4-хроманол), 325 мг; т.пл. 158-159°С; тонкослойна  хроматографи  Rf 0,37 (метанол-дихлорметан в отношении 1:9); точна  расчетна  масса: 432, 1496; найдено: 432, 1469; ИК-спектр(КВг): 1491, 1457см 1.
П р и м е р 175. (±)-цис-3-(6-метил-3-пи- ридилокси)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хрома- нол.
Способом, описанным в предыдущем примере, за исключением использовани  в качестве элюента смеси метанол-дихлорметан в отношении 1:50, а затем 1:19, целевой продукт по примеру 10 (420 мг, 1,54 ммоль) и хлористый (2-хинолил)-метил (274 мг, 2,54 ммоль), превращали в целевой продукт согласно насто щему примеру, 250 мг; т.пл. 134-136°С; ИК-спектр(КВг) 1618,1571,1494 см-1; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,4 (дихлорметан-метанол в отношении 9:1).
Тем же способом изомерный продукт по примеру 174(300 мг, 1,10 ммоль), превращали в (±)-цис-3(2-метил-3-пиридилокси)-6-(2- хинолил)-метокси-4-хроманол, 390 мг; т.пл. 159-161°С; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,35 (метанол-дихлорметан в отношении 1:9): ПК-спектр (хлороформ): 3594, 1491 см, точна  расчетна  масса: 414,1581; найдено: 414, 1580:1Н-ЯМР-спектр включает, дельта, млн.д.: 5,33 (с, 2Н), 2,39 (с, ЗН).
П р и м е р 176. 6-метокси-3-(5-пирими- дил)-метилен-4-хроманон.
Способом по примеру 1 6-метокси-4- хроманон (6,76 г, 0,038 моль) и пиримидин- 4-карбальдегид (4,14 г, 0,038 моль)
превращали в целевое соединение по насто щему примеру, очищенное экспресс- хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан-изопропанол в отношении 45:1 и получали 2,03 г продукта: масс- спектр: 268 (М4).
Пример 177. 6-метокси-3-(5-пирими- дилметил)-4-хроманон,
Способом по примеру 2 целевое соеди- нение по предыдущему примеру (2,03 г) пре- вращали в соединение, указанное в названии насто щего примера, без растирани , 2,96 г; масс-спектр: 270 (М4).
П р и м е р 178. 6-окси-3-(5-пиримидил- метил)-4-хроманон.
Способом по примеру 3 целевое соединение , полученное в предыдущем примере (2,05 г, 0,0076 моль), превращали в целевое соединение согласно насто щему примеру, очищенное хроматографическим методом по примеру 176,296 мг; масс-спектр согласуетс  с составом продукта.
П р и м е р 179. (+)-цис-3-(5-пиримидил- метил)-4,5-хромандиол.
Способом по примеру 4 целевое соединение по предыдущему примеру (264 мг, 1 ммоль) превращали в насто щий целевой продукт, очищенный хроматографией на колонке силикагел  с использованием смеси дихлорметан-метанол в отношении 19:1 в качестве элюента, 125 мг; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,18 (смесь дихлорметан-метанол в отношении 19:1).
П р и м е р 180. (+)-цис-6-(6-фтор-2-хино- лил)-метокси-3-(5- пиримидилметил)-4-хро- манол.
Способом по примеру 61 целевой продукт , полученный в предыдущем примере (125 мг, 0,48 ммоль) превращали в продукт, указанный в названии насто щего примера, с использованием смеси хлористый мети- лен-изопропанол в качестве элюента сначала в отношении 9:1. а затем 9:1, и получали 37мг продукта; т.пл. 188-191°С; точна  рас- четна  масса: 417, 1489; найдено 417, 1508.
Пример181.6-бензилокси-3-(3-меток- сикарбонил)-фенокси-4- хроманон.
Способом по примеру 58 6-бензилокси- З-бром-4-хроманон (49,9 г, 0,15 моль) и ме- тиловый эфир оксибензойной кислоты (22,8 г 0,15 моль) превращали в целевое соединение по насто щему примеру, очищенное хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качеств элюента, 2,19 г; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,22 (хлористый метилен).
Пример 182. (±)-цис-6-бензилокси-3- (3-метоксикарбонил)- фенилокси-4-хрома- нол.
Целевое соединение по предыдущему примеру (2,18 г, 5,4 ммоль) раствор ли в 120 мл тетрагидрофурана. Добавл ли хлористый церий (СеС з 7Н20, 1,20 г, 0,32 ммоль), смесь охлаждали до -40°С и перемешивали в атмосфере азота. Добавл ли боргидрид натри  (0,204 г, 0,54 ммоль) и перемешивание продолжали 25 мин. Чтобы достигнуть полного превращени  в целевой продукт, добавл ли дополнительный хлористый церий (1 г) и боргидрид натри  (0,102 г) и перемешивание продолжали 15 мин. Реакцию быстро прекращали добавлением 2 мл ацетона и нагреванием реакционной смеси до комнатной температуры. Растворитель отгон ли и остаток распредел ли между 150 мл воды и 100 мл этилацетата. Водный слой отдел ли и экстрагировали один раз 100 мл свежего этилацетата. Органические слои объедин ли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натри , отгон ли до получени  2,41 г масла, которое хроматографиро- вали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-дихлор- метан в отношении 1:19 и получали 1,34 г продукта; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,52 (метанол-дихлорметан в отношении 1:9).
П р и м е р 183. (+)-цис-3-(3-метоксикар- бонил)-фенокси-4,6- хромадиол.
Способом по примеру 12 целевой продукт по предыдущему примеру (1,34 г) превращали в продукт, указанный в названии насто щего примера, очищенный хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат в отношении 1:4 в качестве элюента сначала одну смесь, затем 1% метанола, и получали 935 мг; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,3 (метанол-дихлорметан в отношении 1:19); масс-спектр 316 (М4), 138 (пик основани ).
П р и м е р 184. (-г)-цис-6-(замещенный)- метокси-3-(3)метокси- карбонил(-фенокси)- 4-хроманол.
Способом по примеру 15 целевой продукт , полученный в предыдущем примере обращали в следующие целевые соединени :
a)6-(5-фтор-2-бензтиазолил)-метоксип- роизводное, 726 мг, (1,83 ммоль), использу  градиентное элюирование смесью метанол- дихлорметан в отношени х 1:99,1:49 и 1:24; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,48 (метанол-дихлорметан в отношении 1:19); масс- спектр: 481 (М4), 166 (пик основани ); ИК-спектр (хлороформ): 1722, 1489см 1.
b)6-(2-хинолил)-метокси-производное 411 мг из 322 мг (1,02 ммоль), использу  в качестве элюента смесь метанол-дихлорметан в отношении 1:99, затем 1:49, тонкослоима  хроматографи , Rf 0.47 (метанол- дихлорметна, 1:19): масс-спектр 457 (М4) 142 (пик основани ; ИК-спектр (КВг): 1725, 1499
см 1.
c)6-{6-фтор-2-хинолил)-метокси-произ- водное, 454 мг из 320 мг (1,01 моль), элюент такой же, как и в пункте Ь); тонкослойна  хроматографи , Rf 0,63 (смесь метанол-хлористый метилен в отношении 1:19); ИК- спектр (КВг): 3415, 1722 см 1.
d)б-(2 пиридил)-метокси-производное, 363 мг из 359 мг (1.13 ммоль), элюент как и в пункте а); тонкослойна  хроматографи , Rf 0,29 (метанол-дихлорметан в отношении 1:19); масс-спектр: 407 (М4), 93 (пик основани ); ИК-спектр (хлороформ): 3565, 1721, 1490 см 1.
П р и м е р 185. (±)-цис-б-(замещенный)- метокси-3-(3- карбоксифенокси)-4-хромэ- нол.
Способом по примеру 37 соединени  по предыдущему примеру гидролизовали до следующих целевых продуктов:
a)6-(5-фтор-2-бензтиазолил)-метокси- производное, 383 мг из 650 мг, перекристаллизованное из смеси метанол-дихлорметан в соотношении 1:19; т.пл. 211-212°С; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,27 (смесь метанол-дихлорметан в.отношении 1:9); точна  расчетна  масс: 467, 0839; найдено: 467, 0658.
b)6-(2-хинолил)-метокси-производное, 336 мг из 400 мг не перекристаллизовывали, т.пл. 144-145°С: тонкослойна  хроматографи , Rf 0,30 (метанол-дихлорметан в отношении 1:9); масс-спектр: 443 (М4), 142 (пик основани ); точна  расчетна  масса 443. 1369; найдено: 443, 1468.
c)6-(6-фтор-2-хинолил)-метокси-произ- водное, 306 мг из 445 мг не перекристаллизовали; т.пл. 128-130°С; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,27 (смесь метанол-хлористый метилен в отношении 1:9); масс- спектр 461 (М4), 160 (пик основани ); ИК-спектр (KB г): 1699,1498 точна  расчетна  масса: 461, 1275; найдено:461,1253.
d)6-(2-пиридил)-метокси-производное, 79 мг из 344 мг. хроматографировано смесью метанол-хлористый метилен в отношении 1:9 в качестве элюента и перекристаллизовано из смеси метанол-хлористый метилен в отношении 1:19; т.пл. 174-176°С; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,2 (смесь метанол-дихлорметан в отношении 1:9); масс-спектр 393 (М4), пик основани , 137; ИК-спектр (KBг): 3325, 1703, 1498 см-1.
П р и м е р 186. (+)-{-)-транс-3-(3-пиридил- метил)-6-{2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
Способами по примерам 6-8 целевое транссоединение по примеру 5 (3,3 г, 8.28
ммоль) раздел ли через его диастереомер- ные сложные эфиры Р-(-)-0-ацетилминдаль- ной кислоты:
Диастереомер А, 1,2 г; масс-спектр 574 (М4), 142 (пик основани ); ИК-спектр (КВг): 1743. 1673, 1618, 1600. 1575 см-1.
Диастереомер В, 0,9 г; т.пл. 108-110°С; масс-спектр 574 (М4), 142 (пик основани ); ИК-спектр (KBг): 1745,1671,1617,1599, 1574 см 1.
Элементный анализ дл  Сз5Нзс№Об хО,25Н20:
Вычислено, %: С 72,59; Н 5,31; N 4,84.
Найдено, %: С 72,55; Н 5,15; N 4,77. После гидролиза получали следующие целевые соединени :
(-)-трансизомер (из диастереомера А), 0,88 г; т.пл. 150-151 °С; (альфа)д20 -30,8° (метанол, с 0,006); ИЕ-спектр (КВг): 1638, 1601, 1575см 1.
Элементный анализ дл  С25Н22М20з 0,25Н20:
Вычислено, %: С 74.52; Н 5,63; N 6,95.
Найдено, %: С 74,68; Н 5,51; N 7,10. (+)-трансизомер (из диастереомера В), 0,84 г; т.пл. 151-152,5°С; (альфа)д20 +30,6° (метанол, с 0,005); ИК-спектр идентичен спектру (-)-изомера.
Пример 187. 6-метокси-3-(4-пиридил)- метилен-4-хроманон.
Способом по примеру 1 6-метокси-4- хроманон (26,7 г, 0,15 моль) и пиридин-4- карбальдегид превращали в насто щее целевое соединение, 13,5 г; т.пл, 170- 171,5°С; ИК-спектр (КВг): 1675, 1616, 1598, 1552 см 1.
Элементный анализ дл  CieHiaNOa:
Вычислено, %: С 71,90; Н 4,90; N 5,24.
Найдено, %: С 71,76; Н 4,90; N 5,29. П р и м е р 188. 6-метокси-3-(4-пиридилметил )-4-хроманон,
Способом по примеру 2 целевое соединение , полученное в предыдущем примере (3,5 г), превращали в насто щее целевое со- единение, перекристаллизованное из смеси этилацетат-гексан, 3,2 г; т.пл. 91-92°С; масс-спектр 269 (М4); 150 (базовый пик): ИК- спектр (КВг): 1676, 1618, 1604, 1588, 1561 см 1; ИК-спектр (КВг): Элементный анализ дл  CieHisNCb:
Вычислено. %: С 71.36; Н 5,61; N 5,20.
Найдено, %: С 71,35; Н 5,58; N 5,03.
П р и м е р 189. б-окси-З-(пиридилметил)- 4-хроманон.
Способом по примеру 3 целевое соединение , полученное в предыдущем примере (7,6 г), обращали в насто щее целевое соединение , перекристаллизованное из этила- цетата, 5.2 г; т.пл. 188-189.5°С; масс-спектр
255 (М4), 93 (базовый пик); ИК-спектр (КВг): 1688, 1633, 1611, 1587, 1560см 1.
П р и м е р 190. Цис- и транс-3-(4-пири- дилметил)-4,6-хромандиол.
Способом по примеру 5 целевое соединение , полученное в предыдущем примере (5г. 19,6 ммоль) превращали в смесь продуктов , указанную в названии насто щего примера , 4,8 г; масс-спектр 257 (); ИК-спектр (КВг): 1610, 1561 см 1; Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц) включает, дельта, млн.д.: 4,18 и 4,26 (широкий синглет, отношение 2.7:2.1, СНОН).
Пример 191. ()-цис и (±}-транс-3-{4- пиридилметил)-6- (2-хинолил)-метокси-4- хроманол.
Способом по примеру 5 за исключением использова ни  КОС(СНз)3 в качестве основани  смешанный целевой продукт, полученный в предыдущем примере (4 г, 0,016 моль), превращали в продукты, указанные в названии насто щего примера, разделенные хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-этилацетат-диизопропило- вый эфир в качестве элюента с получением следующих целевых соединений:
(+)-цисизомер, перекристэллизован из смеси хлороформ-диизопропиловый эфир, 1,2 г; т.пл. 115-117°С; масс-спектр: 398 (Ml. 142 (пик основани ); ИК-спектр (КВг): 1621, 1603, 1571, 1557см 1.
Элементный анализ дл  С2бН22№Оз:
Вычислено, %: С 75,36; Н 5,57; N 7,03.
Найдено, %: С 75,08; Н 5,55; N 6,87.
(±)-трансизомер, перекристаллизован из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир, 0,90 г; т.пл. 145,5-147°С; масс-спектр: 398 (М, 142 (пик основани ); ИК-спектр; 1619, 1601, 1560см 1.
Элементный анализ дл  Са5Н22МОз:
Вычислено, %: С 75,36; Н 5,57; N 7,03.
Найдено, %: С 75,31; Н 5,51; N 6,89.
Пример 192. (± транс-3-(6-метил-3- пиридилокси)-4,6- хромандиол.
Описанный выше пример 10 повтор - лим на 6,02 г целевого продукта, полученного в примере 4. После хроматографии продукт (4,04 г) далее очищали растиранием с 100 мл дихлорметана и получали целевой (±)-циспродукт по примеру 10 (2,54 г). Маточный раствор отгон ли дл  получени  неочищенного (±)-трансизомера целевого продукта, 0,5 г; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,35 (смесь метанол-дихлорметан в отношении 1:9); 1Н-ЯМР-спектр включает 20% примесей (±)-цисизомера.
..Пример 193. (±}-транс-3-(6-метил-3- пиридилокси)-6-(2-хинолил)-4-хроманол.
. Без дальнейшей очистки продукт, полученный в предыдущем примере (160 мг,
0,59 ммоль), подвергали взаимодействию методом, описанным в примере 5, дл  получени  насто щего целевого соединени , выделенного и очищенного хроматографией 5 на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси м етҐн б71 -Дихл-о рйёта н с градиентом элюировани  1:99, 1:49, 1:25 и 1:12,5; 113 мг; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,48 (метанол-дихлорметан в отно0 шении 1:9).
П р и м е р 194. 6-бензилокси-3-(3-пири- дилокси)-4-хроманон.
К раствору 3-оксопиридина (80,56 г, 90 ммоль) в 300 мл безводного диметилформа5 мида по част м добавл ли 3,6 г (60%) гидрида натри  в масле (90 ммоль, 1,0 эквивалент). Перемешивание в течение 0,5 ч сопровождалось добавлением 30 г (90 ммоль), 1 эквивалент, 3-бром- 6-бензилокси0 4-хроманона одной порцией. Через 1 ч реакционную смесь выливали в 1 л воды и экстрагировали этилацетатом 3 раза по 250 мл. Органические слои объедин ли, промывали один раз 100 мл воды, один раз 100 мл
5 10%-го хлористого лити  и один раз 100 мл рассола, затем сушили над сульфатом натри . Фильтрацией и удалением растворител  получали 40 г неочищенного продукта. После хроматографии на силикагеле смесью
0 этилацетат-хлористый метилен в отношении 1:4 в качестве элюента получали 1,13 г (3,6%) очищенного целевого соединени , т.пл. 133-134°С.
П р и м е р 195. Цис- и транс-6-бензилок5 си-3-(3-пиридилокси)- 4-хроманол.
Целевой продукт по предыдущему примеру (2,38 г. 6,85 ммоль) раствор ли в 120мл метанола и 80 мл тетрагидрофурана. После охлаждени  до 0-5°С добавл ли боргидрид
0 натри  (285 мг, 7,64 ммоль, 1,1 эквивалента) одной порцией. Через 75 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Разбавление 600 мл этилацетата сопровождалось про5 мывками 2 раза водой по 100 мл и один раз рассолом, 100 мл. Органический слой сушили (сульфат натри ), концентрировали и сушили до получени  2,4 г насто щего целевого продукта; 1Н-ЯМР (, 250
0 МГц), дельта, 2HS 5,05 (с. 2Н с небольшим изгибом пика 5,02 (5%) при интегрировании ). Это основное соединение  вл етс  ци- сизомером (95%) и небольшое количество (5%)трансизомера. Масс-спектр349 (, 91
5 (пик основани ).
П р и м е р 196. Цис- и транс-3-(3-пири- дилокси)-4,6-хромандиол.
К раствору смешанного целевого продукта , полученного в примере 195 (6,82 г), в 150 г метанола и 75 мл тетрагидрофурана
добавл ли 2,5 г 10%-го паллади  на угле (50% влажности) и смесь гидрогенизирова- ли 24 ч при давлении 3,5 кг/см . Катализатор удал ли фильтрацией, из маточного раствора отгон ли растворитель и остаток хрома- тографировали на силикагеле с использованием градиентного элюирова- ни  смесью метанол-хлористый метилен в отношении от 1:19 до 1:9 с получением соединени , указанного в названии насто щего примера, в виде белого порошка: 4,42 г; масс-спектр 295 (М+, пик основани ).
П р и м е р 197. (+)-транс-б-(6-фтор-2-хи- нолил)-метокси-3- (3-пиридилокси)-4-хрома- нон.
Методами по примеру 61 смешанный целевой продукт, полученный в предыдущем примере (2,75 г, 10,6 ммоль), превращали в хроматографированный целевой продукт по насто щему примеру в виде смеси цис-трансизомеров в отношении 10:1, 3,29 г. Перекристаллизаци  из смеси изо- пропиловый эфир-дихлорметан давала 2,8 г (+)-цисизомерного очищенного целевого продукта, идентичного продукту по примеру 61. Маточный раствор отгон ли и получали 1,1 г продукта, обогащенного трансизомером в виде масла, которое хроматографиро- вали на силикагеле (смесь метанол-хлористый метилен в отношении 1:24 в качестве элюен- та) и получали 0,76 г смеси цис-трансизомеров в отношении 3:2 в виде белой пены. Конечное выделение целевого (±)-трансизо- мера достигали с использованием высокоэффективной обращенно-жидкостной хроматографии с 40% СНзСМ - 60% 0,1 М (pH 4,3) в качестве подвижной фазы , детектирование при 254 нм, скорость потока 6,3 мл/мин на колонке 9,6 мм на 25 см с Dupont Zorbax C-8 в качестве стационарной фазы. Смесь цис-трансизомеров в отношении 3:2 раствор ли в 3,3 мл подвижной фазы и инъецировали в каждый приготовл емый погон. Врем  задержки дл  цис- и трансизомеров было 15 и 16 мин соответственно . Фракции продукта из 10 погонов объедин ли, отгон ли и получали 60,2 мг цисизомера и целевой (±)-трансизомер, 50,5 мг; т.пл, 163-165°С; масс-спектр: вычислено: 418, 1330; найдено: 418, 1214.
П р и м е р 198. 6-метокси-3-(2 и 3-)триф- торметил(-фенил)- метилен-4-хроманоны.
Насто щие целевые соединени  в отдельности были получены из 6-метокси-4- хроманона (26,7 г, 0,15 моль) и 2- или 3-(трифторметил)-бензальдегида (29,6 г, 0,17 моль) способом по примеру с выходом 34 г 2-изомера (т.пл. 130 131°С) и 23 г 3-изо- мера, т.пл. 166-117°С соответственно.
П р и м е р 199. 3-/2 и З-(трифторметил)- бензил-б-метокси-4- хроманолы,
Способом по примеру 2 целевые продукты , полученные в предыдущем примере, обращали в насто щие целевые соединени , каждое растирали с гексаном:
2-изомер: 23 г из 33 г; т.пл. 72-73°С; масс-спектр 336 (М4): ИК-спектр (КВг): 1687, 1658, 1623. 1609, 1583см 1. 3-изомер:9 г из 20 г: элементный анализ дл  CieHisFsOa:
Вычислено, %: С 64,29; Н 4,50.
Найдено, %: С 64,37; Н 4,42.
Пример 200. 6-окси-3-/2 и 3-(трифтор- 5 метил)-бензил-4,6-хроманолы.
Способом по примеру 3 целевые соединени , полученные в предыдущем примере, обращали в насто щие целевые соединени :
0 2-изомер: 16,5 г из 21 г; выделен из циклогексана; т.пл. 115-116°С; масс-спектр 322 (М), 136 (пик основани ): ИК-спектр (КВг): 1683, 1624, 1610, 1587см 1.
Элементный анализ дл  СттЖзРзОз: 5 Вычислено, %: С 63,36; Н 4,07.
Найдено, %: С 63,35; Н 4,08.
3-изомер: 6,4 г из 9 г; выделен в виде
твердого вещества из смеси ацетон-гексан;
тонкослойна  хроматографи , Rf 0,23,
0 (смесь гексан-этилацетат-диизопропиловый
эфир в отношении 8:8:1).
Пример 201. Цис- и транс-3-(2- и 3-(трифторметил)-бензил- 4,6-хромандиолы.
Способом, описанным в примере 4, це- 5 левые соединени  по предыдущему примеру превращали в насто щие целевые соединени :
2-изомер: 7,5 г из 8 г: смесь цистранс в отношении 2:3; масс-спектр 324 ( ИК- 0 спектр (КВг): 1647, 1621. 1608см 1. 1Н-ЯМР- спектр (ДМСО - de, 300 МГц), включает, дельта, млн.д.: 4,24 (дд, j 6 и 6 Гц) и 4,39 (широкий синглет), СН-ОН, интегрированный , чтобы показать отношение цис-транс- 5 изомеров 2:3.
3-изомер: 6 г из 6 г: смесь цис-трансизомеров в отношении 9:8; 1Н-ЯМР-спектр (в тех же услови х) включает, дельта, млн.д.: 4,26 (д, j - 6 Гц) и 4,33 (д, j 3 Гц), СН-ОН, 0 интегрирован, чтобы показать отношение цис-трансизомеров 9:8.
Пример 202. (+)-цис и (+ транс-6-(2- хинолил)-метокси-3-/2 и 3-(трифторметил)- бензил-4-хроманол.
5 Способом по примеру 5 каждую смесь цис-трансизомеров, полученных в предыдущем примере, превращали в хроматографи- чески разделенные целевые соединени :
из 6 г цис-транс-2-изомера: 1,3 г (+)-ци- сизомера; т.пл. 119-120,5°С; масс-спектр
465 (М4): ИК-спектр (КВг) 1621, 1600, 1584, 1570 3 г смеси цис-трансизомеров. пригодной дл  введени  в технологический цикл; и 0,4 г (±)-трансизомера; т.пл. 110- 112°С (из смеси хлороформ-гексан); масс- спектр: 465 (М4); ИК-спектр (КВг): 1607,1583, 1569см 1;
из 5,3 г цис-транс-3-изомера: 0,6 г (+)-ци- сизомера; т.пл. 149-150°С (из смеси дихлор- метан-гексан); ИК-спектр (КВг): 1670, 1617, 1602, 1565 см ; 3,7 г как смесь цис-трансизомеров , пригодна  дл  введени  в технологический цикл; и 0,4 г трансизомера; т.пл. 147-148°С (из смеси дихлорметан-гексан); ИК-спектр (КВг): 1617,1597,1584 и 1564см 1.
Пример 203. 3-(6-метил и 6-метокси- 3-пиридил)-метилен-6- (2-хинолил)-метокси- 4-хроманоны.
Способом по примеру 1 6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон и соответственно 6-за- мещенный 3-пиридинкарбальдегид превращали в насто щие целевые соединени :
6-метильный аналог: 3,38 г из 4,20 г хро- манона; т.пл. 185-186°С из смеси метанол- дихлорметан.
6-метокси-аналог: 6,23 г из 7 г хромано- на; т.пл. 155-158°С, из смеси метанол-дии- зопропиловый эфир.
Пример 204. 3-/6-метил- и б-метокси- 3-пиридил(-бензил-6- (2-хинолил)-метокси- 4-хроманолы.
Способом по примеру 2 продукты, полученные в предыдущем примере, превращали в насто щие целевые соединени :
6-метильный аналог: 2,78 г из 3,28 г; т.пл. 108-110°С (из смеси дихлорметан-дии- зопропиловый эфир); масс-спектр 410 (М4); ИК-спектр (КВг): 1680, 1637. 1614, 1601, 1584, 1560см 1.
6-метокси (аналог): 3,71 г из 5,90 г; т.пл. 98-99°С (из смеси хлористый метилен-дии- зопропиловый эфир); масс-спектр 426 (М4); ИК-спектр (KBг): 1686, 1639, 1611, 1571 .
Пример 205. (+)-цис и (+)-транс-3-(6- метил- и 6-метокси-З- пиридил)-бензил-6-(2- хинолил)-метокси-4-хроманолы.
Способом по примеру 5 каждое целевое соединение, полученное в предыдущем примере, превращали в насто щие, хрома- тографические разделенные цис- и трансизомеры , каждый из которых выделен из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир:
из 2 г 6-метильного аналога 0,516 г ци- сизомера; т.пл, 121-123°С; масс-спектр: 412 (М4); и 0,48 г трансизомера: т.пл. 164-165°С; масс-спектр: 412 (М4);
из 2,48 г метокси-аналога 1,08 г цисизо- мера; т.пл. 132-133°С. масс-спектр: 428
(М4); ИК-спектр (хлороформ): 3589, 3388. 1610, 1571 и 0,75 г трансизомера; т.пл. 144-145°С; масс-спектр 428 (М4); ИК-спектр (хлороформ): 3582. 3374, 1610, 1572 . Пример 206. Кислотно-аддитивные
соли 3S,4S-3-(3- пиридилметил)-6-(2-хино- лил)-метокси-4-хроманол,дигидрохлорид.
К раствору 500 мг (1,26 ммоль) целевого соединени , полученного в примере 7, в хлори- 0 стом метилене добавл ли избыток дихлормета- на, насыщенного смесью хлористо-водородной кислоты и дихлорметана. Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир и получали 495 мг (84%) гидрата 5 дигидрохлоридной соли; т.пл. 135°С (разлагаетс ).
Элементный анализ дл  С25Н24О2М20з 0,5Н20:
Вычислено, %: С 62,51; Н 5,24; N 5,83. 0 Найдено, %: С 62.21; Н 5,17; N 5.72.
Моно-1-тартрат.
Смесь 398 мг (1 ммоль) целевого соединени  по примеру 7 и 300 мг (2 ммоль) L-вин- ной кислоты в 20 мл ацетона нагревали, 5 чтобы получить раствор, и затем охлаждали до 25°С. Добавл ли петан, вызывающий выпадение осадка. Осадок собирали и перекристаллизовывали из смеси ацетон-пентан и получали 187 мг (34%) гидрата моно-1 -тар- 0 трата, т.пл. 152-154°С.
Элементный анализ дл  С29Н28№Оэ х1,25Н20:
Вычислено, %: С 61.00; Н 5,38; N 4,91,
Найдено. %: С 60,66; Н 5,00; N 4,74. 5 Дифосфат.
К раствору 500 мг (1,26 ммоль) целевого продукта, полученного в примере 7, в метаноле добавл ли 0,172 мл (2,51 ммоль) 85% фосфорной кислоты. Смесь нагревали дл  0 получени  раствора и затем охлаждали до 25°С. Образовавшийс  осадок собирали фильтрацией и получали 390 мг(45%) дифос- фатной соли, сольватированной с одним эквивалентом фосфорной кислоты; т.пл. 5 148-150°С.
Элементный анализ дл  C25H28N2011P2 НзРО
Вычислено. %: С 43.36; Н 4,51; N 4,05.
Найдено, %: С 43,69; Н 4,50: N 4,05. 0 Моно-фумарат.
Смесь 500 мг (1,26 ммоль) целевого соединени  по примеру 7 и 291 мг(2,51 ммоль) фумаровой кислоты в ацетоне нагревали дл  получени  раствора и затем охлаждали до 5 25°С. Образовавшийс  преципитат собирали и получали 500 мг (77%) соли одноосновной фумаровой кислоты, т.пл. 165-166°С.
Элементный анализ дл  C29H26N20 :
Вычислено, %: С 67,69; Н 5.09; N 5,45.
Найдено, %: С 67,63; Н 5.04; N 5,22.
Пример 207. 7-метокси-3-(3-пиридил)- метилен-4-хроманон.
Способом по примеру 1 7-метокси-4- хроманон (10 г, 56 ммоль) и 3-пйридинкар- бальдегид (5,2 г, 73 ммоль) превращали в насто щее целевое соединение, выделенное непосредственно из реакционной смеси охлаждением до 0°С, 11,9 г; т.пл. 176-178°С; масс-спектр 267 (М4, пик основани ).
Элементный анализ дл  CieHisNOs:
Вычислено, %: С 71,90; Н 4,90; N 5,24.
Найдено, %: С 71,94; Н 4,93; N 5,05.
Тем же способом 7-метокси-4-хроманон (5 г, 28 ммоль) и 3-(метоксикарбонил)-бен- зальдегид (2,04 г, 28,7 ммоль) превращали в 7-метокси-3-/-3-метоксикарбонил(-фенил) -метилен-4-хроманон, 6,14 г; т.пл. 126- 128°С; масс-спектр 324 (М+, основание); ИК- спектр(нуйол): 2950, 2918, 2851, 1730, 1661, 1583, 1460, 1292, 1239, 925, 817, 288 .
Пример 208. 7-метокси-3-(3-пиридил- метил)-4-хроманон.
Целевое соединение, полученное в предыдущем примере (12,85 г) в 300 мл ме- танола гидрогенизировали 12 ч при 3,5 кг/см2 над 1,4 г 10%-го паллади  на угле. Катализатор удал ли фильтрацией. Фильтрат отгон ли до получени  масла, из которого целевое соединение кристаллизовали растиранием с 200 мл теплого изопропило- вого эфира, 9,89 г; т.пл. 95-99°С; масс- спектр: 269 (М4) 122 (пик основани ); ИК-спектр (хлороформ): 2959, 1611, 1577, 1435,1258,837см 1.
Элементный анализ дл  СшЖбМОз:
Вычислено, %: С 71,13; Н 5,57; N 5,12.
Найдено, %: С 70,94; Н 5,54; N 5,06.
Аналогичным образом другое соединение по примеру 207 (6,14 г) в 100 мл смеси метанол-тетрагидрофуран в соотношении 1:1 превращали в 7-метокси-3-(3-метокси- карбонил)-бензил-4-хроманон, выделенный непосредственно при отгонке каталитического фильтрата, 4,50 г; масс-спектр: 326 (М+, основание).
Пример 209. 7-окси-3-(3-пиридилме- тил)-4-хроманон.
Способом по примеру 3 целевое соединение по предыдущему примеру (3,8 г) пре- вращали в насто щее целевое соединение, 13,2 г; т.пл. 181-190°С.
Элементный анализ дл  dsHisNOs 0,25Н20:
Вычислено, %: С 69,35; Н 5,24; N 5,39.
Найдено, %: С 69,96; Н 5,16; N 5.33.
Применение этого способа к другому соединению по предыдущему примеру (4,5 г, 13,8 ммоль) одновременно гидролизован- ного сложного метилового эфира давало
1,54 г 7-окси-3-(3- карбоксибензил)-4-хрома- нона, т.пл. 234-236°С; масс-спектр 298 (М4), 136 (основание); ИК-спектр (нуйол): 3316, 2920, 2850, 1706, 1609, 1578,1448, 1284,848, 695,276см 1.
Дл  реэтерификации кислоту раствор ли в 34 мл метанола и раствор насыщали сухой хлористо-водородной кислотой и затем нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь отгон ли, остаток пе- рекристаллизовывали из хлористого метилена и получали соответствующий метиловый эфир, 1,39 г; т.пл. 157-159°С; масс-спектр: 312 (М4), 136 (основание). ИК- спектр, (нуйол): 2947, 2921,2848, 1717, 1459, 1376, 1297, 1248, 1172, 753, 282 .
Пример210. 3-(3-пиридилметил)-7-(2- хинолил)-метокси-4- хроманон.
Способом по примеру 5 целевое соединение по предыдущему примеру (3 г, 11,7 ммоль) обращали в насто щее целевое соединение , использу  последовательно хлористый метилен, эфир и в заключение смесь метанол-эфир в соотношении 1:19 в качестве хроматографических элюентов, и получали очищенный продукт, 2,17 г, т.пл. 111-114°С. ИК-спектр (нуйол): 2950, 2921, 2851, 1677, 1611, 1243, 1173,834,267см 1.
Аналогичным образом другое соединение -этерифицированный продукт по предыдущему примеру (700мг, 2,24 ммоль) превращали в хроматографически очищенный 3-(3-меток- сикарбонил)-бензил-7-(2- хинолил)-метокси- 4-хроманон, 394 мг; масс-спектр: 453 (М4), 142 (основание); ИК-спектр (хлороформ) 2947, 1721, 1607, 1466, 1287, 1256, 1237, 1163,822,218см 1.
Замен   2-(хлорметил)-хинолин на 2- (хлорметил)-б-фторбензитиазол, другой этерифицированный продукт по предыдущему примеру (1,63 г, 5,22 ммоль) превращали в 7-(6-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-3- (ме- токсикзрбонил)-бензил(-4-хроманон), 1,5 г, т.пл. 162-165°С; ИК-спектр (нуйол) 2946, 2926, 1723, 1457, 1366, 1276, 1156, 965, 800, 748,266см 1.
П р и м е р 211. ( и (±)-транс-3-(3- пиридилметил)-7- (2-хинолил)-метокси-4- хроманон.
Способом по примеру 4 целевое соединение по предыдущему примеру (1,97 г, 5 ммоль) превращали в насто щие целевые соединени , разделенные хроматографией на силикагеле с использованием эфира, а затем смеси метанол-эфир в отношении 1:19 в качестве элюентас получением следующих целевых соединений:
(±)-циспродукт: 944 мг; т пл. 48-65°С; масс-спектр: 398 (М4). 142 (основание), ИКспектр (хлороформ): 2948, 1617. 1265, 1163. 723 см
Элементный анализ дл  С2бН22№Оз:
Вычислено, %: С 75,36; Н 5,56: N 7,03.
Найдено, %: С 75,08; Н 5,41: N 6,81.
(±)-транспродукт: 680 мг; т.пл. 53-55°С; масс-спектр: 398 (М4), 131 (основание); ИК- спектр (хлороформ): 2954, 1618. 1425, 1270, 1162,249см 1.
Аналогичным образом другой 2-хино- лил-замещенный продукт по предыдущему примеру (396 мг, 0,87 ммоль) превращали в соответствующие цис-транссоединени . разделенные хроматографией на силикаге- ле смесью гексан-эфир в отношении 1:1 в качестве элюента, и получали 3-(3-метокси- карбонил)-бензил-7-(2-хинолил)- метоксисо- единени  в следующем виде:
(±)-циспродукт, 175 мг; т.пл. 50-70°С; масс-спектр 455 (М4), 142 (основание); ИК- спектр (хлороформ): 2941, 1720, 1617, 1588. 1287, 1164, 250 .
(±)-транспродукт, 161 мг; т.пл. 60-65°С; масс-спектр 455 (М4), 142 (основание): ИК- спектр (хлороформ): 2946, 1720, 1618, 1288, 1163. 1113, 242 см
Аналогичным образом без разделени  изомеров 6-фтор-2- тиазолилсоединение по предыдущему примеру превращали в простой эфир, перекристаллизованный из смеси цис-транс-изомеров, в отношении 3:1, 7-(6-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-3-(3- метоксикарбонилбензил)-4-хроманола, 262 мг, т.пл. 149-151°С; ИК-спектр (хлороформ): 3405,2949,1720,1615,1588,1288,853.623 .
1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - de). дельта, включает: 7,24 (дд, J 8,8 Гц, 0,25Н), и 7,13 (д, j 8,8 Гц, 0.75Н), 6,67 (ад, j - 8,8 и 2,4 Гц, 0.25Н), и 6,60 (дд, j - 8,8 и 2,4 Гц, 0.75Н), 6,53 (д, J 2,4 Нц, 0.25Н), и 6,49(д, j 2,4 Гц, OJ5H).
Пример212. (±)-цис-3-(3-карбокси бензил)-7-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.
К 175 мг (0,38 ммоль) (±)-цис-3-(3-метокси- карбонил)-бензильного производного, полученного в предыдущем примере, в 2,7 мл тетерагидрофурана, 2,6 мл метанола и 0,7 мл воды добавл ли 335 мг (2,57 ммоль) свежеразмолотого карбоната кали  и смесь нагревали и перемешивали при 90°С в течение 18 ч, затем охлаждали и разбавл ли 25 мл эфира и 25 мл воды. Водный слой раздел ли, устанавливали рН 2 1н.хлористо-водород- ной кислотой и 3 раза экстрагировали свежим эфиром по 25 мл каждый раз. Органические слои объедин ли, сушили над сульфатом магни , отгон ли и получали целевой продукт, 138 мг; т.пл. 165-168°С; масс- спектр: 423 (М+ - Н20), 142 (основание): ИК-спектр (КВг): 3415.2955.1692,1451, 1170, 827,225,215см 1.
Аналогичным образом соответствующее транс-(2-хинолил)-производное по предыдущему примеру (161 мг) превращали в соответствующий (+)-транс-3-(3-кэрбокси- 5 бензил )-7-(2-хинолил)-метокси-4-хроманол, 99 мг; т.пл. 155-157°; масс-спектр 423 (М+ - Н20, основание); ИК-спектр (КВг): 3414, 2918, 1713, 1619. 1502, 1322, 1253, 830, 756. 246 .
0 Аналогичным образом смесь в отношении 3:1 цис-транспроизводных 6-фтор-2- бензотиазолила по предыдущему примеру (262 мг, 0,55 ммоль) превращали в смесь в отношении 3:2 цис-трансизомеров 3-(3-кар- 5 боксибензил)-7-(6-фтор-2-бензотиазолил)- метокси-4- хроманола, 203 мг; т.пл. 122- 133°С; масс-спектр 447 (М+. основание); ИК- спектр (хлороформ): 2924, 1696, 1589, 1458, 1162,830см 1.
0 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - de), дельта, включает: 7,28 (д, j 8,8 Гц, 0,6Н) и 6,63 (дд. j 8,8 и 2,4 Гц. 0.4Н). и 6,65 (д, j 2,4 Гц, 0.6Н). 6,56 (д, j - 2,4 Гц, 6Н) и 6,52 (д, j 2,4 Гц. 0.4Н).
5 Получение промежуточных соединений. Приготовление 1: 4-(2-цианоэтокси)- анизол.
4-метоксифенол (248 г), гидроокись кали  (5,6 г) и акрилонитрил (397 мл) раствор 0 ли Kb 1 в литре третбутанола, нагревали с перемешиванием при 75°С 5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и отгон ли в вакууме до получени  твердого остатка , который повторно суспендировали в
5 эфире и нерастворимые вещества выдел ли фильтрацией. Последние раствор ли в 2 л этилацетата, последовательно промывали 1 л воды, насыщенного кислого карбоната натри  и насыщенного хлористого натри , су0 шили над сульфатом магни  и повторно отгон ли дл  получени  очищенного целевого соединени , 190,4 г, т.пл. 62-64°С.
Приготовление 2. 6-метокси-4-хрома- нон.
5 Целевое соединение по предыдущему примеру (199 г) смешивали с 240 мл воды и 480 мл концентрированной хлористо-водо- родной кислоты и оставл ли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Ре0 акционную смесь охлаждали до комнатной
температуры и твердые вещества Еыдел ли
фильтрацией. Последние помещали в 2 л
этилацетата, промывали 200 мл воды, суши . ли над сульфатом магни , отгон ли в вакууме
5 и получали промежуточную 3-(4-метоксифе- нокси)- пропиновую кислоту, 195 г, т.пл. 105- 107°С. Последнюю добавл ли к 600 мл гор чей полифосфорной кислоты, поддерживаемой при 75°С и смесь перемешивали 2 ч. Температуру повышали максимально при
79°С в течение первых полчаса, затем снижали до температуры бани 75°С. Реакционную смесь выливали в 3,2 л воды со льдом и экстрагировали 1,2 л этилацетата. Органический экстракт промывали последовательно 600 мл воды, насыщенного кислого карбоната натри  и насыщенного хлористого натри  и отгон ли до получени  180 г твердого вещества, которое помещали в 400 мл хлористого метилена, обрабатывали активированным углем и снова отгон ли до такого же количества твердой фазы. Последнюю перекристаллизовывали из изопропи- лового эфира и получали очищенный целевой продукт, 120 г, т.пл. 46-48°С, идентичный имеющемус  в продаже соединению .
Приготовление 3. 6-окси-4-хроманон. ч Раствор 36 г соединени , полученного в предыдущем примере, в 250 мл уксусной кислоты и 290 мл 48%-й бромистоводород- ной кислоты нагревали с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и отгон ли в вакууме дл  получени  неочищенного продукта, который разбавл ли водой (6 л), охлаждали до 0-5°С и целевое соединение выдел ли фильтрацией , 25,7 г (80%), т.пл. 133-136°С. Необ зательно полученное соединение очищали дальше хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат - гексан в качестве элюента.
Приготовление 4. 6-бензилокси-4-хро- манон.
Смесь 25 г соединени , полученного в предыдущем примере, 26,5 г бромистого бензила и 28 г карбоната кали  в 150 мл ацетона оставл ли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали дл  удалени  карбоната кали . Фильтрат выпаривали и остаток раствор ли в этилацетате и промывали водой. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натри  и выпаривали в вакууме дл# получени  неочищенного продукта, который очищали перекристаллизацией из смеси хлористый метилен-гексан и получали 29 г целевого соединени , т.пл. 107-108°С. Н-ЯМР-спектр (ацетон - de), дельта, млн.д.: 2,7 (т, 2Н), 4,4 (т. 2Н), 5,03 (с, 2Н), 7,2-7,5 (м, ЗН).
Приготовление 5. З-оксиметилен-6-бен- зилокси-4-хроманон.
К раствору 172,5 г соединени , полученного в предыдущем примере, в 1,7 л толуола, содержащего 168 мл этилового эфира муравьиной кислоты и 3,5 мл этанола, по част м добавл ли 66 г 50%-го гидрида натри . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, затем выливали в
1,5 л воды со льдом и подкисл ли до рН 4 разбавленной хлористоводородной кислотой . Водный слой экстрагировали несколькими порци ми этилацетата. Органические
слои смешивали, сушили над сульфатом натри , выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с гексаном дл  удалени  гидридного масла. Полученный продукт кристаллизовали отстаиванием , т.пл. 82-85°С.
Приготовление 6. З-диазо-6-бензилок- си-4-хроманон.
К раствору 35,3 г целевого соединени , полученного в предыдущем примере, в 250
5 мл дихлорметана, содержащего 25,2 г триэ- тиламина, при -10°С по капл м добавл ли раствор 24,4 г ази да толилсульфонида в 100 мл дихлорметана. По окончании добавки реакционную смесь нагревали до комнатной
0 температуры и оставл ли на ночь с перемешиванием . Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом натри , выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией
5 на колонке силикагел , элюиру  дихлорме- таном, и получали 21 г целевого соединени , т.пл. 100-103°С. 1Н-ЯМР-спектр (), дельта, млн.д.: 5,02 (д, j 4 Гц, 2Н), 6,7-7,5 (м, ЮН).
0 Приготовление 7. 4-метоксифенокси - масл на  кислота.
4-метоксифенол добавл ли к раствору этилата натри , полученному растворением 2,3 г натри  в 50 мл этанола. Через 5 мин
5 добавл ли гамма-бутилактон и смесь оставл ли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Этанол отгон ли и остаток оставл ли на ночь при нагревании при 155°С, затем охлаждали, разбавл ли водой
0 и подкисл ли до рН разбавленной хлористоводородной кислотой. Целевое соединение собирали фильтрацией, 18,5 г, т.пл. 103- 104°С. Приготовление 8. 3,4-дигидро-7-меток5 си-1-бензоксепин-5(Н)-он.
Соединение, полученное в предыдущем примере, 34 г раствор ли в 300 мл полифосфорной кислоты и нагревали при 100°С 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в
0 воду и экстрагировали эфиром с получением неочищенного продукта. Его очищали дистилл цией , т.к. 100°С при 0,5 мм.
Приготовление 9. 3,4-дигидро-7-окси-1- бензоксепин-5(2Н)-он.
5 Смесь 19,23 г соединени , полученного в предыдущем примере, 95 мл 48%-й броми- стоводородной кислоты и 95 мл уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на колонке силикагел , элюиру  хлористым метиленом, и получали 8,3 г целевого соединени , т.пл. 116-120°С. 1Н- ЯМР-спектр(СДС1з), дельта, млн.д.: 2,0-2,45 (м, 2Н), 2,95 (м, J - 7 Гц, 2Н), 4,20 (т. j 7 Гц, 2Н), 6,8-7,1 (м, ЗН), 7,4 (м, 1Н).
Приготовление 10.7-бензилокси-3,4-ди- гидро-1-бензоксипиен- 5(2Н)-он.
Смесь 6,5 г соединени  по предыдущему примеру, 4,3 мл бромистого бензила, 6,3 г карбоната кали  и 40 мл ацетона оставл ли на ночь при нагревании с обратным холодильником с перемешиванием. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали дл  удалени  неорганической фазы. Фильтрат выпаривали в вакууме, остаток раствор ли в этилацетате и промывали водой. Этилаце- татный слой сушили над сульфатом натри  и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали перекристаллизацией из изопропилового эфира и получали 8,4 г целевого соединени , т.пл. 62-63°С.
Приготовление 11. 7-бензилокси-4- бром-3,4-дигидро-1- бензоксепин-5(2Н)-он.
К раствору 6,3 г целевого соединени , полученного в предыдущем примере, в 25 мл уксусной кислоты добавл ли раствор 3,76 г брома в 25 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали 3 мин и летучие компоненты выпаривали в Ёакууме до получени  остатка, который раствор ли в этилацетате, и промывали водой, Этилаце- татный слой сушили, выпаривали и получали 8,2 г соединени , которое использовали без очистки на следующей операции.
Приготовление 12. 3-бром-6-метокси-4- хинолон.
К раствору 6-метокси-4-хроманона (35 г) в этиловом эфире (1,6 л) при 5-10°С по капл м добавл ли в течение 30 мин 10,6 мл брома. Смесь перемешивали при 5-10°С в течение 30 мин и затем оставл ли дл  нагревани  до комнатной температуры. Через 2 ч тонкослойна  хроматографи  (дихлорме- тан) показала образование менее пол рных продуктов и только остаточные следы исходного материала. Реакционную смесь промывали водой (1 л), насыщенным кислым карбонатом натри  (500 мл) и рассолом (500 мл), сушили над сульфатом магни  и концентрировали в вакууме до получени  желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке ссили- кагелем (2,4 кг тонкодисперсного силикагел ), элюиру  градиентной системой, состо щей из смеси гексан-дихлорметан в отношении 3:1, с последующим элюирова- нием смесью гексан-дихлорметан в отношении 21 и в заключение смесью 30% гексан- дихлорметан. Полученное целевое соединение представл ло собой желтое твердое вещество, полученное с 80% выходом. 5Приготовление 13. 1-змино-5-метилциклогексан-1-ен-З-он .
5-метил-1,3-циклогександион (40 г, 0,32 моль) раствор ли в 500 мл бензола при 70°С. Раствор нагревали с обратным холодильни- 0 ком 2 ч с барботированием в это врем  аммиака через реакционную смесь и образовавшуюс  воду собирали в ловушке Dean-Starwa. Затем смесь охлаждали до 0°С и целевое соединение выдел ли фильтра- 5 цией,39,8г, т.пл. 165-169°С.
1Н-ЯМР- (ДМСО - de), дельта, млн.д.: 0,98 (с. ЗН), 1,6-1,88 (2Н), 2,14-2,38 (2Н), 3,14-3,6 (1Н), 4,93 (с, 1Н), 6,2-7,2 (м., 2Н). Приготовление 14.7.8-дигидро-7-метил0 3-нитро-5-(6)-хинолон.
Нитромалональдегид натри  (Org. Synth. Coll., vol.4, стр. 844:42,4 г, 0,269 моль) раствор ли в 200 мл диметилформамида и полученный раствор сушили над молекул р5 ными ситами типа 4 А, выдел ли фильтрацией с 100 мл того же растворител  дл  промывки. К объединенному фильтрату и промывочной жидкости добавл ли пиридин (91 мл, 89 г, 1,13 моль) и смесь охлаждали до
0 -5°С. Добавл ли по капл м толилсульфонил- хлорид (53 г, 0,277 моль) в 200 мл диметилформамида , поддержива  температуру в интервале -5 до -8°С, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Це5 левое соединение, полученное в предыдущем примере (33,6 г. 0,270 моль), раствор ли при нагревании в 200 мл диметилформамида и добавл ли с посто нной скоростью в реакционную смесь, которую
0 затем перемешивали 18 ч при комнатной температуре, затем выливали в 2 л воды со льдом и экстрагировали 2 раза по литру эти- лацетата. Органические слои объедин ли, сушили над сульфатом магни  и отгон ли с
5 получением насто щего целевого соединени , 33, (61 %), т.пл. 64-67°С.
Приготовление 15. 3-амино-7,8-дигид- ро-7-метил-5(6Н)-хинолон.
Соединение, полученное в предыдущем
0 примере (27 г), помещали в скл нку Рагг а с 830 мл абсолютного этанола и 9 г 10%-го паллади  на угле. Содержимое скл нки перемешивали на аппарате Рагг а под давлением водорода 3,5 кг/см2 в течение 2 ч при
5 комнатной температуре. Катализатор выдел ли фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат концентрировали досуха. Полученное твердое вещество бурого цвета подвергали экспресс-хроматографии первым растворением в метаноле, добавлением 50 мл сухого силикагел  с размером части 32-36 микрон и концентрировали досуха. Полученный продукт загружали затем сухим в колонку размером 30 см х 15 см со свежим силикагелем, который упаковали влажным с 1 % триэтиламина в смеси дихлорметан-изо- пропанол в отношении 19:1. Колонку элюи- ровали той же системой растворителей. Средние фракции, содержащие желаемый продукт, объединили и отгонЖиЪ получени- ем целевого соединени , масс-спектр (т/е): вычислено: 176. 0950; найдено: 176, 0944; тонкослойна  хроматографи  (смесь дих- лорметан - этанол, 19:1) Rf 0,32.
Получение 16. 7,8-дигидро-7-метил- 5(6Н)-хинолон-6-диазони , гексафторфос- фат.
При комнатной температуре целевое соединение по предыдущему примеру (15,26 г) загружали в 500 мл трехгорловую колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и вентил ционной трубой , помещенной у задней стенки выт жного шкафа Затем добавл ли 6,93 мл лед ной уксусной кислоты Потом добавл - ли сразу 159 мл 3,48 н хлористо-водородной кислоты, при этом реакционна  смесь превращалась в прозрачный раствор темно- красного цвета. Последний охлаждали до 0°С, при этом из раствора выпадало в оса- док некоторое количество твердого вещества . К этому шламму по прежнему при 0°С добавл ли затем 5,98 г азотнокислого натри  в 35 мл воды который добавл ли по капл м в течение 5-10 мин, и полученную смесь перемешивали при 0°С 30 мин Поддержива  температуру на , в течение 5 мин добавл ли 15,24 мл HPFe (60 вес.% в воде). Немедленно образовывалс  светло- коричневый осадок Энергичное перемеши- вание продолжали еще 10-15 мин по окончании добавки Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали 2 раза по 25 мл холодной водой и 2 раза по 25 мл эфиром и затем сушили под высоким вакуу- мом, оставл   на ночь, над п тиокисью фосфора и получали 25,62 г (89%) целевого соединени , т.пл 175-176,5°С
Приготовление 17 7,8-дигидро-З-окси- 7-метил-5(6Н)-хинолон
Целевое соединение по предыдущему примеру (25,62 г) добавл ли 0,5 г порци ми к 500 мл кип щей 5%-ной серной кислоте в течение некоторого периода времени (в данном случае 2,5 ч), чтобы избежать экстенсив- ного вспенивани  вследствие выделени  азота. Реакционную смесь дополнительно нагревали с обратным холодильником 40 мин, затем охлаждали до 0°С и устанавливали рН 7 6н гидроокисью натри  (160 мл потребовалось в данном случае). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза по 250 мл. В первой экстракции эмульсию разрушали фильтрацией через диатомовую землю. Органические экстракты смешивали , сушили над сульфатом магни , отгон ли до получени  твердого вещества, остаток раствор ли в метаноле с суспендированным в нем силикагелем, отгон ли и подвергали экспресс-хроматографии, как и в предыдущем примере, использу  смесь дихлорме- тан-изопропанол в качестве элюента, и получали целевое соединение 9,2 г (67%), т.пл. 210,5-212°С.
Приготовление 18.3-бензилокси-7,8-ди- гидро-7-метил-5(5Н)- хинолон.
Способом по приготовлению 4 соединение , полученное в предыдущем примере, превращали в насто щее целевое соединение с 78% выходом, т.пл. 80,5-81,5°С; масс- спектр (т/е) вычислено: 267, 1259; найдено: 1261.
Приготовление 19. 2-хлорметилхинок- салин.
2-метилхиноксалин (8,94 г) смешивали с 50 мл четыреххлористого углерода и 6,5 углекислого натри  в 125 мл конической колбе . Смесь нагревали до 68°С и затем вводили хлор посредством перевернутой воронки так, что хлор барботировал очень медленно, Это продолжалось час и затем реакционную смесь охлаждали до 20°С на лед ной бане и распредел ли между эфиром и насыщенным раствором бикарбоната натри . Эфир отдел ли, сушили над сульфатом магни  и концентрировали досуха. Остаток немедленно хроматографировали на колонке, упакованной на 20 см по высоте силикагелем с размером частиц 32-63 микрона (колонка имела диаметр 3 см) с исполь- зованием в качестве элюента смеси эфиргексан в отношении 1:1. После прохода 1 л головного погона собирали 250 мл фракции Фракции 3-5 объедин ли, концентрировали и получали 2,59 г (23%) целевого соединени  в виде твердого вещества желтого цвета; тонкослойна  хроматографи  (смесь этилацетат-дихлорметан в отношении 3:7), Rf 0,65.
1Н-ЯМР-спектр (СДС1з), дельта, млн.д.: 4,86 (с, 2Н), 7,74-7,78 (м, 2Н), 8,02-8,16 (м, 2Н),9,0(м, 1Н).
Получение 20. 2-бром-3,4-дигидро-7-ме- токси-1(2Н)-нафталинон.
К раствору 25 г (0,142 моль) 7-метокси- 3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинона в 1 л эфира при 10°С по капл м добавл ли, поддержива  температуру около 10°С, 37,9 г (0,237 моль) брома. Реакционный раствор выпаривали на роторном испарителе и остаток кристаллизовали из эфира, получа  31,6 г (57%) насто щего целевого соединени , т.пл. 79- 80°С.
Масс-спектр (т/е) 256 и 254 (М4), 174, 173, 148, 131, 120. 115 и 103. ИК-спектр (хлороформ): 1680, 1610см 1.
1Н-ЯМР-спектр (), дельта, млн.д.: 2,2-2,7 (м, 2Н), 2,9-3,5 (м. 2Н), 3,95 (с,.ОСНз), 4,78 (т, j 4 Гц, СНВг), 7,0-7,4 (м, 2АгН), и 7,58 (широкий синглет, АгН).
Элементный анализ дл  СцНцВг02 1/4НгО:
Вычислено, %: С 50,89; Н 4,46.
Найдено, %: С 50,71; Н 4,36.
Приготовление 21, 6-бензилокси-З-ме- тилен-4-хроманон.
Раствор 9,2 г 6-бензилокси-4-хромано- на, гидрохлорида диметиламина и 1,3 г пара-формальдегида в 100 мл уксусной кислоты нагревали на паровой бане 5 ч. Ле- тучие компоненты выпаривали в вакууме и остаток очищали на силикагеле. элюиру  хлористым метиленом, и получали 3,7 г соединени , Rf 0,5 (хлористый метилен); Н- ЯМР-спектр (), дельта, млн.д.: 4,95 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,8-7,50 (м, 8Н).
Приготовление 22. 3-бром-2-(бромме- тил)-6-метилпиридин и 3-бром- 6-(бромме- тил)-2-метилпиридин.
В 25-мл колбу с круглым дном, снабженную мешалкой и холодильником, в инертной атмосфере добавл ли 1,4 г (7,35 ммоль) 3- бром-2,6-лутидина, 1,21 г(6,77ммоль)М-бром- сукцинимида, 4,5 мл четыреххлористого углерода и 10 мг (0,04 ммоль) перекиси бен- зоила. Полученную смесь оставл ли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Тонкослойна  хроматографи  к этому времени показала, что все еще присутствовал исходный материал, так что добавл ли 0,7 г (3,9 ммоль) N-бромсукцинимида в реакционную смесь, нагревали с обратным холодиль- ником дополнительно 4 ч. Осадок фильтровали и 2 раза промывали гор чим четыреххлористым углеродом по 50 мл. Фильтрат концентрировали до получени  масла и неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на 200 г силикагел , элюиру  смесью гексан-дихлорметан в отно- шении 3:1, получали два целевых соединени , 218мг(11% выход)2-(бромметил)-производно- го и 285 мг(14% выход) 6-{бромметил)-произ- водного; тонкослойна  хроматографи  (смесь гексам-дихлорметан в отношении 3:1), Rf 0,07 и 0,13 соответственно.
2-(бромметильное)-производное. 1Н- ЯМР-спектр (ДМСО-de), дельта, млн.доли: 7.99 (д, j 7.8 Гц, 1 Н), 7,19 (д. j - 7.8 Гц, 1 Н), 4,71 (с, 2Н). 2,46 (с. ЗН).
6-(бромметильное)-производное. 1Н- ЯМР-спектр(ДМСО-с)б), дельта, млн.д.: 8,00 (д, J 7,8 Гц, 1 Н). 7,32 (д, J 7,8 Гц, 1 Н), 4,63 (с, 2 Гц), 2,56 (с, ЗН).
Получение 23. 2-метокси-2-метилпири- дин, М-оксид.
При перемешивании гранулы натри  (3,95 г, 0,172 моль), сохран емые сухими под гексаном, добавл ли к 540 мл сухого метанола в атмосфере азота. После растворени  смесь разбавл ли 900 мл метанола, добавл ли 4-нитро-2-метилпиридин, М-оксид (26 г, 0,169 моль) и смесь нагревали с обратным холодильником час, охлаждали до комнатной температуры и подкисл ли 18 мл лед ной уксусной кислоты. После перемешивани  15 мин из реакционной смеси отгон ли растворитель , органический остаток помещали в 300 мл воды, нейтрализовали кислым карбонатом натри , повторно концентрировали досуха и остаток 5 раз растирали с 50 мл этанола. Этаноловые порошки объедин ли, отгон ли досуха и остаток повторно отгон ли 3 раза с 50 мл толуола. Получали твердое вещество (36,1 г), которое хроматографиро- вали на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в отношении 6:1 в качестве элюента, и очищенный целевой продукт , 21,14 г; масс-спектр 139 (М4).
Получение 24. 2-ацетокси-4-метоксипи- ридин.
Целевое соединение по предыдущему примеру (21,14 г) нагревали с обратным холодильником в 100 мл уксусного ангидрида в течение 45 мин, затем отгон ли в вакууме. Остаток помещали в 100 мл воды и 4 раза экстрагировали по 100 мл хлороформа каждый раз. Органические слои смешивали, сушили над сульфатом натри , отгон ли и остаточное масло хроматографировали на силикагеле, градиентно элюиру  смесью эти л ацетат-толуол в отношении 3:2, 7:1 и 2 1, и получали целевое соединение в виде масла, 20,75 г; тонкослойнна  хроматографи , Rf 0,9 (смесь дихлорметан-метанол в отношении 6:1), масс-спектр: 181 (М4).
Получение 25. 2-оксиметил-4-метокси- пиридин.
Целевое соединение по предыдущему примеру (20,75 г, 0,114 моль) и метилат натри  (9,23 г, 0,171 моль) смешивали в 110 мл метанола и нагревали с обратным холодильником 65 мин. Смесь охлаждали и отгон ли в вакууме, остаток помещали в 100 мл воды, нейтрализовали 1 н.хлористо-водородной кислотой и 3 раза экстрагировали этилаце- татом по 70 мл каждый раз. Органические слои смешивали, сушили над сульфатом натри  и отгон ли с получением целевого соединени  в виде твердого вещества 14,2 г.
Получение 26. 4-метокси-2-пиколилхло- рид.
К целевому соединению по предыдущему примеру (500 мг, 3,6 ммоль) а 6 мл дих- лорметана, перемешиваемому в атмосфере азота, по капл м добавл ли 0,26 мл (3,6 ммоль) SOCI2 в течение 5 мин, затем перемешивали 20 мин, смешивали с 20 мл воды, нейтрализовали насыщенным маслом карбонатом натри  и экстрагировали 25 хлороформа . Органический слой сушили над сульфатом магни  и отгон ли при низкой температуре с получением цТеле &ого соединени  в виде масла, 494 мг, которое использовали немедленно в следующей химической реакции.
Получение 27. 6-бензилокси-3-бром-4- хроманон.
Способом, описанным в примере 12, 6- метокси-4-хроманон, (200 г, 0,79 моль) превращали в насто щее целевое соединение, очищенное хроматографически на силика- геле градиентным элюированием смесью дихлорметан-гексан в отношени х 1:1, 2:1, 3:1 и 1:0, перекристаллизовывали из изо- пропилового эфира, 41,4 г; тонкослойна  хроматографи , Rf 0,4 (хлористый метилен).
Получение 28. З-окси-2-метйлипиридин.
2-ацетилфуран (21,2 г), концентрированна  гидроокись аммони  (325 мл) и вода (175 мл) смешивались и нагревались в автоклаве при 150°С (контролируемое давление около 20 кг/см2) в течение 22 мин. Смесь охлаждали , отгон ли и остаток хроматографировали на силикагеле, элюиру  последовательно смесью метанолдихлорметан в отношении 1:19 и затем 1:9, и получали 13,2 г целевого соединени . Перекристаллизаци  из изо- пропанола давала 9,68 г очищенного целевого соединени  в двух выходах: тонкослойна  хроматографи , Rf 0,3 (смесь метанол-дих- лорметан в отношении 1:9).
Каса сь биологической активности соединений согласно изобретению, известно, что арахидонова  кислота преобразуетс  в процессе обмена у мелкопитающих двум  различными пут ми, один из которых приводит к простагландинам и тромбоксанам, а другой - к нескольким продуктам окислени , называемым лейкотриенами, которые обозначают буквенно-цифровыми сочетани ми , такими как В4, С4 и Д4. Первым шагом на этом окислительном пути  вл етс  окисление арахидоновой кислоты под вли нием фермента 5-липоксиРеназы, фермента, который обычно ингибируетс  соединени ми (I) согласно насто щему изобретению, блокиру  таким образом бинтез всех лейкотрие- нов. Это само по себе представл ет механизм, достаточный дл  подтверждени 
полезности насто щих соединений в лечении или дл  профилактики астмы (где лей- котриены С4 и Д4 по пон тным причинам  вл ютс  медиаторами), артрита (где лейкотриен В4  вл етс  посредником в воспалении ), псориаза (где лейкотриен В4  вл етс  посредником),  зв (где лейкотрие- ны С4 и Д4, пон тно,  вл ютс  медиаторами ) и инфаркта миокарда (где лейкотриен
В4, пон тно, также  вл етс  посредником). Дополнением к этой ингибирующшей фермент активности  вл етс  обща  способность насто щих соединений про вл ть антагонизм к лейкотриену Д4 (т.е. блокиро5 вать рецепторы лейкотриена Д4). В общем, насто щие соединени   вл ютс  также антагонистами лейкотриена В4.
Активность соединений формулы (I) In vitro испытывали следующим образом.
0 Клетки РВЫ, содержащиес  в моно- слойной культуре, выращивали 1 или 2 дн  в Spinner культуре в минимальной существенной среде (Игла) С сол ми Игла и 15%- ной сывороткой плода теленка с
5 добавлением антибиотического и противогрибкового раствора (GIBCO). Клетки 1 раз промывали антибиотическим и противогрибковым раствором RPMI (GIBCO) и повторно суспендировали в RPMI 1640, плюс
0 1 микромоль глутатиона до достижени  плотности клеток 1x10 клеток/мл. Суспензию клеток объемом 0,5 мл инкубировали при 30°С с 0,001 мл раствора лекарства в диметилсульфоксиде в течение 10 мин. Ре5 акцию инициировали добавлением 0,005 мл меченой С-арахидоновой кислоты в этаноле и 0,002 мл А23187 в диметилсульфоксиде до получени  конечных концентраций 5 и 7,6 микромолей соответственно. После 50 минутной инкубации реакцию прекращали добавлением 0,27 мл смеси ацетонитрил-ук- сусна  кислота в отношении 100:0,3 и среду осветл ли центрифугированием. Анализ концентрационного профил  продукта был
5 выполнен на 0,2 мл инъекции осветленного надосадочного сло  методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Выделение радиоактивных продуктов осуществл ли на радиальной колонке
0 PAXCN (внутренний диаметр 5 мм, Waters) системой растворителей из смеси ацетонит- рила-воды-уксусной кислоты (0,1 %) с линейным градиентом ацетонитрила от 35 до 70% за 15 мин при скорости потока 1 мл/мин.
5 Количественное определение осуществл ли датчиком радиоактивности Бертольда, оборудованным встроенным интегратором и 0,2 мл потоком клеток, смешиваемых на Omnlflour (NEN) при скорости 2,4 млн/мин с выход щим из колонки потоком. Интеграционные единицы дл  каждого продукта рассчитывали как проценты от общего количества интеграционных единиц и затем сравнивали со средними контрольными уровн ми. Результаты выражали в процентах от контрол  и наносили на график в зависимости от логарифма концентрации лекарства. Значени  50%-й ингибирующий концентрации ИКю оценивали на графике.
Тесты дл  оценки способности соединени  согласно изобретению конкурировать с меченым радиоактивным изотопом лейкот- риеном Д4 дл  специфических локализаций рецепторов лейкотриена Д4 проводили на легочных мембранах морских свинок. В этом тесте нормальных морских свинок в возрасте 3-4 недель акклиматизировали в стандартных услови х в течение 3 дней до умерщвлени . Конечный возраст животных - 24-31 день. Морских свинок оглушали ударом в затылок и обескровливали вскрытием конной артерии. Вскрывали грудную полость и удал ли легкие, ополаскивали их в 50-миллимол хтрисбуфера(рН 7) и помещали в чистый буфер. В этой и на всех последующих операци х все ткани и буферные растворы хранили на льду в течение всего времени приготовлени  препаратов и все центрифугировани  проводили при 4°С. Бронхи и соединительную ткань удал ли из легкого. Ткань взвешивали и помещали в 50 мл поликарбонатные пробирки с буфером при соотношении 1 г ткани на 3 мл буфера. Ткань гомогенизировали на смесителе ткани Текмара при полной скорости в течение 30 с и центрифугировали на роторе Sovall SS-34 при 3250 оборотах в минуту в течение 15 мин. Отсто вшийс  слой центрифугировали при 19000 оборотов в минуту втечение 10 мин. Полученный осадок в пробирке повторно суспендировали в буфере на смесителе ткани со средней скоростью (положение 75) в течение 10 с. Ресуспензию снова центрифугировали при 19000 оборотов в минуту в течение 10 мин. Полученный осадок еще раз суспендировали в смесителе тканей при медленной скорости (положение 50) в течение 10 с в смеси из 1 мл буфера и 1 г исходной ткани. Конечную суспензию перемешивали при 4°С и готовили аликвот- ные пробы в полипропиленовых пробирках и хранили при -70°С. В полипропиленовые пробирки 12 х 75 мм добавл ли:
(1) 25 микролитров одного из следующих компонентов:
A.Диметилсульфоксид (дл  определени  общего св зывани );
B.1 ммоль лейкотриена Д4 (дл  определени  неспецифического св зывани );
С. 30 наномолей - 100 ммоль соединени  в диметилсульфоксиде.
(2)0,025 мл меченого тритием лейкотриена Д4 (удельна  активность 30-60 кю5 ри/ммоль) в 50 ммол х трисбуфера (рН 7) плюс 10 микромолей L-цистеина (12000- 15000 отсчетов в минуту на 0,025 мл).
(3)0,2 мл разбавленного мембранного препарата (1 мг/мл).
0 Препарат разбавл ли в 50 микромол х трисбуфера плюс MgCIa, так что в 200 ммоль белка концентраци  MgCb достигала 10 ммоль).
Реакционные пробирки инкубиррвали
5 при 25°С в течение 30 мин. К каждой пробирке добавл ли по 4 мл холодного трисбуфера и 10 ммоль хлористого магни . Содержимое пробирки быстро фильтровали через фильтр Ватмана GF/C в сепарацион0 ном приборе Yeda. Фильтр 3 раза промывали 4 мл трис-МдС 2-буфера. Фильтр переносили в сцинтилл ционную пробирку. Добавл ли ультрафлюоресцирующую сцин- тилл ционную жидкость. Пробирку закупо5 ривали, взбалтывали содержимое и обсчитывали 3 ч. Процент специфического св зывани  рассчитывали, использу  формулу: % специфического св зывани  (число отсчетов образца минус число отсчетов
0 неспецифического св зывани ) : (число отсчетов общего св зывани  - число отсчетов неспецифического св зывани ), т.е.
%СС (Х-НСС)(ОС-НСС), где X - число отсчетов образца;
5 СС - специфическое св зывание;
НСС - неспецифическое св зывание; ОС - общее св зывание. Процент специфического св зывани  нанесен на график как функци  концентра0 ции соединени . (см.таблицу)  вл етс  такой концентрацией, при которой по вл етс  50% специфическое св зывание. Ki рассчитан по формуле KI (IC50)/(1 +/(L/Kd).
5 где L - концентраци  добавленных лиганд (ммоль)числу добавленных отсчетов, поделенному на число отсчетов of 1 ммоль меченого тритием лейкотриена Д4;
Kd 1 ммоль (константа диссоциации).
0 Полиморфно- дерные лейкоциты человека применили дл  измерени  конкуренции испытуемых мол екул с меченым тритием лейкотриеном В4 при св зывании на рецепторе лейкотриена В4. В этом тесте
5 нейтрофилы выдел ли из гепаринизирован- ной периферической крови человека (обыч но 100 мл) с использованием градиента Hypaque-Flcoll (плотность 1,095 г/мл). Сбалансированный солевой раствор Hanks a (HBSS), содержащий 0,1 г на 100 мл альбумина бычей сыворотки (HBSS-BSA) использовали дл  ресуспендировани  клеток. Одностадийный метод Hypaque-Ficoll дает попул ции нейтрофилов весьма высокой чистоты (более 95%). Жизнеспособность клеток оценивали исключением триптановым синим красителем (должна быть более 95%) и функциональную целостность нейтрофилов определ ли восстановлением нитроси- ним тетразолием (должна быть более 85% положительной). Подлежащие испытанию соединени  раствор ли в диметилсульфок- сиде в концентрации ЮОммоль. Эти растворы разбавл ли с кратностью 500, использу  сбалансированный солевой раствор (HBSS-BSA) с альбумином бычей сыворотки . Концентрацию в 100 ммоль лекарства получали введением разбавленного образца в 0,5 мл аликвотную пробу в реакционной пробирке. Проводили серийные разбавлени  1-3 и 1-5 (как прин то) и 0,5 мл аликвоту этих разбавлений добавл ли в инкубационную пробирку. Меченый тритием лейкотри- ен В4 (NEN, удельна  радиоактивность более 180 кюрн/ммоль: 0,005 мл в абсолютном этаноле) вводили в боросиликатные пробирки (12 х 75 мм). Затем добавл ли 0,5 мл лекарственного раствора (см. выше). Реакцию св зывани  инициировали добавлением 0,5 мл охлажденных льдом нейтрофилов при плотности клеток 5 х 106 клеток/мл и продолжали при 4°С в течение 30 мин. Инкубацию заканчивали быстрой фильтрацией через стекл нный фильтр Ватмана G Р/С дл  отделени  свободных от св занных меченых радиоактивным изотопом лигандов. Фильтры 3 раза промывали охлажденным льдом, сбалансированным солевым раствором HBSS, сушили, помещали в 4 мл ультрафлюоресцирующей сцинтилл - ционной жидкости и обсчитывали. Общее св зывание определ ли как количество отсчетов в минуту, зарегистрированных на фильтре (св занные клетки), если меченый радиоактивным изотопом лиганд инкубирован с нейтрофилами в отсутствии какого-либо конкурирующего агента. Неспецифическое св зывание получали инкубированием клеток с меченым радиоактивным изотопом лиган- дом, плюс 1 ммоль не имеющего радиоактивной метки лейкотриена В4. Специфическое св зывание равно общему св зыванию в отсчетах в минуту, скорректированному на неспецифическое св зывание в отсчетах в минуту Каждую пробирку корректировали на неспецифическое св зывание . Точки полумаксимального смещени  лиганда с радиоактивной меткой оценивали графическим анализом на полулогарифмическом графике в процентах специфического св зывани  (конкурент не присутствует) от концентрации.
Дл  оценки соединений формулы (I) in vivo их подвергали испытанию на летальность так называемым фактором активации тромбоцитов.
Материалы: мыши, самцы, линии СД1, все приблизительно одинакового веса (около 26 г), по 12 зверьков в группе.
0 Носитель дл  перорального дозировани  лекарств: EES (5% этанола, 5% эмуль- фора и 90% физиологического раствора). Хранитс  при комнатной температуре. Лекарства: дл  обычной проверки при
5 50 мг/кг 20 мг лекарства раствор ли в 4 мл EES (см. выше), использу  ультразвуковое облучение в ультразвуковой ванне или растирание в аппарате дл  измельчени  Fen Broeck дл  растворени  лекарства, если это
0 необходимо. Если растворимость представл ет проблему, то лекарство используют в виде суспензии.
Носитель дл  внутривенной инъекции: физиологический раствор с 2,5 мг/мл альбу5 мина бычей сыворотки (BSA, Sigma # A4378) и 0,05 мг/мл пропранолола (Sigma # P0884). Готовили свежим ежедневно и хранили при комнатной температуре.
Фактор активации тромбоцитов (PAF)
0 10 ммоль маточного раствора готовили растворением 1 мг фактора активации тромбоцитов (Calbloclum # 429460) в 0,18 мл этанола. Этот раствор хран т при -20°С и разбавл ют в. носителе (см. выше) в день
5 использовани . Концентрацию фактора активации тромбоцитов калибруют так, что будучи инъецирован в количестве 0,1 мл на 10 г веса тела он убивает приблизительно 80% не получавших лекарство контрольных жи0 вотных. Это обычно составл ет 0,028 г/кг (от 1 до 2034 разбавлений маточного раствора). Раствор готов т в стекл нной емкости и используют стекл нный шприц дл  сведени  к минимуму поверхности адгезии фактора ак5 тивации тромбоцитов. Хран т при комнатной температуре.
Положительный контроль: фенидон используют в количестве 25 мг на кг веса тела (это приблизительно ЭДео).
0 Метод.
За 45 мин до инъекции фактора активации тромбоцитов мышам вводили перораль- но лекарство из расчета 0,1 мл на 10 г веса тела. Через 35-40 мин их помещали под
5 лампу накаливани  дл  расширени  хвосто- вой вены при инъекцировании фактора активации тромбоцитов. ФАТ инъецировали внутривенно в концентрации 0,1 мл на 10 г веса тела и смерть наступала обычно в пределах 30 мин, реже через 60 мин. Результаты выражали как процент смертности в сравнении с контролем. Поскольку анализ, по-видимому, чувствителен к эндогенным катехоламинам, те бета-кон курентьч, про -  вл ющие сродство к рецептору, защищают мышь, то использовали пропранолол дл  сн ти  этой потенциальной проблемы. Помогает также и аккомодаци  мышей к помещению до начала испытаний, если комнатный шум и температуру поддержива- ют на умеренном уровне и посто лыми. Лампа должна быть удалена на такое рассто ние , чтобы вызвать сосудорасширёние, не вызыва  видимого стресса у мышей. Фиксации мышей следует избегать
Вариации.
1. Врем  перорального введени  может быть изменено,
2 Внутривенное дозирование лекарства возможно путем совместного инъециро- вани  лекарства и фактора активации тромбоцитов в том же объеме и с носителем, как описано выше Дл  совместной инъекции фактор активации тромбоцитов готов т отдельно в желаемой концентрации в физи- ологическом растворе с альбумином бычей сыворотки и пропанолом, как описано выше , а лекарство готов т отдельно в желаемой концентрации в том же носителе. Два препарата смешивают в равных объемах не- посредственно перед введением инъекции.
При использовании дл  профилактики или лечени  астмы, артрита, псориаза и же- лудочно-кишечных  зв у млекопитающих, включа  человека, соединение формулы (I) ввод т в ингибирующем 5-липоксигеназу и/или блокирующем рецептор лейкотриена количестве примерно or 0,5 до 50 мг/кг/день однократной и; и дробными дневными дозами. Более предпочтителен интервал доз от 2 до 20 мг/кг/день, хот  в особых случа  по усмотрению лечащего врача могут быть предписаны дозы, выход щие за пределы более широкого интервала. Предпочтительным путем введени   вл е т- с  введение через рот но парентеральное введение, т.е, внутримышечное внутривенное , внутрикожное, может быть предпочтительно в особых случа х т е. ко гда нарушена абсорбци  во рту как случаетс  при болезни, или больной не в состо нии проглотить.
Соединени  согласно нагло щемуизо- бретению обычно ввод т о форме фармацевтических композиций содержащих по меньшей мере одно из соединений формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем Такие композиции готов т традиционным способом, использу  твердые или жидк носители й/Ги
разбавители в зависимости от желаемого пути введени : дла пёрорального введени  в форме таблеток. твердых или м гких жела- ти новых капёул, суспензий, гранул, порошков и тому подобного; и дл  парентерального введени  в форме растворов дл  инъекций или суспензий и тому подобного.
Соединени  обладают преимуществом по сравнению с известными соединени ми на основании по крайней мере одного из двух биологических тестов. Кроме того, даже если некоторые из насто щих соединений имеют некоторые недостатки в обоих этих тестах, то четко установлено, что практикующие медики xofafViMCTb два или более медицински агентов, доступных дл  данного показани  так как один медицинский агент может оказывать вредное действие на конкретного ийдивйдуума и, следовательно, требуетс  лечение другим агентом, хот  он может быть несколько менее эффективным по массовому основанию.
Что касаетс  токсичности, то не было отмечено никакизГэ ффектов, которые могли бы считатьс  токсическими по природе при испытании насто щих соединений.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  рацемического или оптически активного гетероциклического соединени  общей формулы I
    X Y,
    ОЙАЧСН
    ,
    е,)
    где п равно нулю или единице
    Xi - СН2 О или S,
    Х2- СН2 или Oi
    YI - водород1
    Y2 - оксигруппаZi-CH2 ,
    Z2-CH,
    RI - 2-пиридил 2-хинолил, 2-бензотиа- золил, 2-пиримидинип, или 5-фтор-2-бензо- тиазолил;
    R2 фенил, пир/дил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метокси группой,
    или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной со ли или фармацевтически приемлемой кптионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу, отл и- чающийс  тем, что осуществл ют взаимодействие соединени  формулы II
    HOj.,c4(CH2lm-R«
    ЙЈ
    z Ґ(г г Ai
    с соединением формулы RI - СН2 - Xat где Хз - нуклеофильно замещаема  группа в присутствии основани ; с выделением в виде рацемата или оптически активного соединени  и, если необ- ходимо. превращают полученное
    соединение формулы I в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соли или, если оно содержит карбоксигруппу, в фармацевтически приемлемую катион- ную соль.
    - t Ч N
    ,)
    5 (цис, основание)
    (цис, НС1)
    (транс, основание)
    (транс, НС1) 7 (цис), (-),основание
    UMC, (-), НС1)
    8(цис, (+),
    13(цис)
    14(транс)
    (цис)
    22(цис)
    23(-)
    26 (+), (цис)
    30(транс)
    31(цис)
    35(транс)
    36(цис, НС1)
    42(цис)
    43(транс) 7 (цис)
    48(транс)
    49(цис) 51(цис)
    52 (транс) 54 (транс)
    58(цис) (транс)
    59(транс)
    60(цис)
    66 (цис) (транс)
    основание)
    2,41
    0,227
    1,931
    5,88
    0,117
    0,0364
    0,006
    0,014
    0,002
    0,063 0,008
    0,11 0,06 1,01 0,29 1,20 1,36
    10,26 10,655 0,38 0,65
    9,00
    101
    1780537
    102 Продолжение таблицы
    Примечание, а) Значение Ki определ ют известным
    способом В этом испытании значение Ki дл 
    ОН
    СН-,
    (А)
    известного соединени ,имеющего этот тип активности,составл ло 7,986 мкМ„
    ) Значени  ИК5о определ ют известным способом
    В этом испытании указанное соединение формулы (А) дало значение ИКТО равное 0,Й8мкМ.
SU884356748A 1987-10-19 1988-10-18 Способ получени рацемического или оптически активного гетероциклического соединени или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу RU1780537C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
USPCTUS8702745 1987-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1780537C true RU1780537C (ru) 1992-12-07

Family

ID=22202624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356748A RU1780537C (ru) 1987-10-19 1988-10-18 Способ получени рацемического или оптически активного гетероциклического соединени или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0313295B1 (ru)
JP (1) JPH0629248B2 (ru)
KR (1) KR900006744B1 (ru)
CN (1) CN1021823C (ru)
AP (1) AP83A (ru)
AT (1) ATE92061T1 (ru)
AU (1) AU599516B2 (ru)
BG (1) BG51045A3 (ru)
CA (1) CA1335451C (ru)
CZ (2) CZ279784B6 (ru)
DD (1) DD275684A5 (ru)
DE (1) DE3882642T2 (ru)
DK (1) DK579088A (ru)
EG (1) EG18730A (ru)
ES (1) ES2058306T3 (ru)
FI (1) FI96030C (ru)
HU (1) HU209559B (ru)
IE (1) IE61512B1 (ru)
IL (1) IL88080A (ru)
IS (1) IS1571B (ru)
MA (1) MA21409A1 (ru)
MX (1) MX13485A (ru)
MY (1) MY104341A (ru)
NO (1) NO171212C (ru)
NZ (1) NZ226611A (ru)
OA (1) OA08919A (ru)
PL (1) PL160188B1 (ru)
PT (1) PT88777B (ru)
RO (1) RO104330B1 (ru)
RU (1) RU1780537C (ru)
YU (1) YU47203B (ru)
ZA (1) ZA887721B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5298512A (en) * 1989-04-07 1994-03-29 Pfizer Inc. Substituted chromans and their use in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US4987231A (en) * 1989-08-04 1991-01-22 Pfizer Inc. Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
CA2023492A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
WO1991012253A1 (en) * 1990-02-07 1991-08-22 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases
US5073562A (en) * 1990-05-10 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL112568A0 (en) * 1994-02-10 1995-05-26 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10273467A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
ZA981080B (en) * 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6162810A (en) * 1997-11-17 2000-12-19 The Regents Of The University Of California Inadone and tetralone compounds for inhibiting cell proliferation
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
BR0309278A (pt) * 2002-04-17 2005-04-26 Cytokinetics Inc Composto, composição, métodos para modular a atividade da cinesina ksp, para inibir a ksp, para o tratamento de uma doença proliferativa celular, e, uso de um composto
ATE532777T1 (de) 2004-09-21 2011-11-15 Marshall Edwards Inc Substituierte chromanderivate, medikamente und anwendungen in der therapie
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
JP2008531558A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 イーライ リリー アンド カンパニー 新規なリポオキシゲナーゼ阻害剤
WO2012061409A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
CN107427003B (zh) 2015-02-02 2023-01-31 梅制药公司 联合治疗

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES537023A0 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.
US4661596A (en) 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд - Хильгитаг, Методы эксперимента в органической химии. М,: Хими , с.325. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1021823C (zh) 1993-08-18
IE883145L (en) 1989-04-19
FI884806A0 (fi) 1988-10-18
ZA887721B (en) 1990-05-30
CZ279784B6 (cs) 1995-06-14
CN1032659A (zh) 1989-05-03
CZ567889A3 (en) 1995-03-15
PL275372A1 (en) 1990-02-19
IS3403A7 (is) 1989-04-20
AP8800106A0 (en) 1990-05-01
DD275684A5 (de) 1990-01-31
YU194088A (en) 1990-04-30
IL88080A0 (en) 1989-06-30
NO884638L (no) 1989-04-20
ES2058306T3 (es) 1994-11-01
NO171212C (no) 1993-02-10
CZ279757B6 (cs) 1995-06-14
BG51045A3 (bg) 1993-01-15
NZ226611A (en) 1990-09-26
DE3882642D1 (de) 1993-09-02
EP0313295A2 (en) 1989-04-26
FI884806A7 (fi) 1989-04-20
HUT54141A (en) 1991-01-28
EP0313295A3 (en) 1990-07-11
IE61512B1 (en) 1994-11-16
AU2403288A (en) 1989-05-18
HU209559B (en) 1994-07-28
JPH01157969A (ja) 1989-06-21
DK579088D0 (da) 1988-10-18
JPH0629248B2 (ja) 1994-04-20
MX13485A (es) 1993-05-01
CZ686888A3 (en) 1994-11-16
PT88777B (pt) 1992-12-31
ATE92061T1 (de) 1993-08-15
OA08919A (fr) 1989-10-31
MY104341A (en) 1994-03-31
IL88080A (en) 1992-12-01
CA1335451C (en) 1995-05-02
YU47203B (sh) 1995-01-31
PL160188B1 (pl) 1993-02-26
RO104330B1 (en) 1993-04-25
AU599516B2 (en) 1990-07-19
IS1571B (is) 1995-02-28
EG18730A (en) 1993-12-30
DE3882642T2 (de) 1993-11-04
FI96030C (fi) 1996-04-25
FI96030B (fi) 1996-01-15
DK579088A (da) 1989-06-16
KR900006744B1 (ko) 1990-09-20
NO171212B (no) 1992-11-02
AP83A (en) 1990-05-01
MA21409A1 (fr) 1989-07-01
NO884638D0 (no) 1988-10-18
KR890006628A (ko) 1989-06-14
EP0313295B1 (en) 1993-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1780537C (ru) Способ получени рацемического или оптически активного гетероциклического соединени или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу
US5998451A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
FI96512C (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
JP4820518B2 (ja) モルホリノ置換化合物治療薬
JP4157178B2 (ja) 複素環式−縮合ピリジン類
US8227511B2 (en) Substituted chromanol derivatives and their use
JP3449620B2 (ja) トロンビンレセプターアンタゴニスト
JP4805166B2 (ja) アロイルフランおよびアロイルチオフェン
US5091533A (en) 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran analogs as leukotriene biosynthesis inhibitors
US6166031A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
KR900006743B1 (ko) 천식치료제인 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련화합물
JPS60149576A (ja) 坑炎症剤として有用な置換ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフランおよびその類似体
AU642265B2 (en) Imidazo (4,5-c) pyridines with PAF antagonist activity
US5952326A (en) Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
EP0441515B1 (en) Tetralin and chroman derivatives in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
HU209292B (en) Process for producing tetralins, chromans and similar compounds for treating asthma
WO1989006232A1 (fr) Composes de butadiene et leur utilisation en medecine