[go: up one dir, main page]

BG51045A3 - Метод за получаване на заместени тетралини, хромани и сродни съединения - Google Patents

Метод за получаване на заместени тетралини, хромани и сродни съединения Download PDF

Info

Publication number
BG51045A3
BG51045A3 BG085747A BG8574788A BG51045A3 BG 51045 A3 BG51045 A3 BG 51045A3 BG 085747 A BG085747 A BG 085747A BG 8574788 A BG8574788 A BG 8574788A BG 51045 A3 BG51045 A3 BG 51045A3
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
agh
title product
cis
product
title
Prior art date
Application number
BG085747A
Other languages
English (en)
Inventor
James EGGLER
Anthony Marfat
Lawrence Sherman Jun.
Original Assignee
Pfizer Inc., a corporation organized аnd existing under the laws of the State of Delaware
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc., a corporation organized аnd existing under the laws of the State of Delaware filed Critical Pfizer Inc., a corporation organized аnd existing under the laws of the State of Delaware
Publication of BG51045A3 publication Critical patent/BG51045A3/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Методът намира приложение във фармацията за получаване на тетралини, хромани и сродни съединения, които инхибират ензима на 5-липоксигеназата и/или блокират левкотриеновите рецептори. Получените съединения се прилагат превантивно или за лечение на астма, артрит, псориазис, язва, инфаркт на миокарда и др. Сродни болестни състояния у бозайници. 9 претенции

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на заместени тетралини, хромани и сродни съединения, които инхибират ензима на 5-липоксигеназа и/или блокират левкотриеновите рецептори и се използват превантивно или при лечение на астма, артрит, псориазис, язва, инфаркт на миокарда и други сродни болестни състояния у бозайници.
Известни са съединения /1/, които представляват дизаместени нафталини, дихидронафталини или тетралини с формула
в която пунктираните линии означават в даден случай двойни връзки, Ка означава 2-пиридилова, 2-хинолилова, 2-пиразинилова, 2-хиноксалинилова, 2-тиазолилова, 2-бензтиазолилова, 2-оксазолилова, 2-бензоксазолилова, 1алкил-2-имидазолилова или 1 -алкил-2-бензимидазолилова група и Кв означава хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил или перфлуоралкил. Тези съединения инхибират ензима на липоксигеназа и неутрализират действието на левкотриен Е>4 и се използват за предотвратяване или лекуване на астма.
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на нови тетралини, хромани и сродни съединения, които могат да се използват като противоастматични средства.
Химичната номенклатура, използвана съгласно изобретението, е според номенклатурата, описана в лит.източник /2/.
Задачата е решена, като е създаден метод за получаване на рацемични или оптичноактивни тетралини, хромани и сродни съединения със структурна формула
в която η има стойност 0 или 1; т е 0 или цяло число от 1 до 3; X е СНг, 0, 5» 80. 5Ог, ΝΗ или Ν/См/алкил; Χι е СНг, О, 8, 80 или ЗОг; Υ и Υι взети заедно образуват карбонилна група или поотделно Υ означава водород, а и Υΐ е хидрокси- или ацилоксигрупа, която се хидролизира, за да се получи хидроксигрупа при физиологични условия; Ζ е СНг, СНСНз, СНгСНг или СНгСНгСНг; Ζί е СН или Ν; К е
2θ 2-, 3- или 4-пиридилова, 2-, 3-, 4- или 8-хинолилова, 1-, 3- или 4-изохинолилова, 3- или 4-пиридазинилова, 3- или 4-цинолинилова, 1-фталазинилова, 2- или 4-пиримидинилова, 2- или 4-хи25 назолинилова, 2-пиразинилова, 2-хиноксалинилова, 1-, 2- или 3-индолизинилова, 2-, 4- или 5оксазолилова, 2-бензоксазолилова, 3-, 4- или 5изоксазолилова, 5-бенз/с/изоксазолилова, 320 бенз/й/изоксазолилова, 2-, 4- или 5-тиазолилова, 2-бензтиазолилова, 3-, 4- или 5-изотиазолилова, 5-бенз/с/изотиазолилова, З-бенз/й/изотиазолилова, 1-//С1-4/алкил/-2-, 4- или 5-имидазо25 лилова, 1-//См/алкил/-2-бензимидазолилова,
1-//С1-4/алкил/-3-, 4- или 5-пиразолилова, 2//С1-4/алкил/-3/2Н/-индазолилова или 1-//С14/алкил/-3/1Н/-индазолилова или една от избро40 ените групи моно- или дизаместена при въглерода с еднакви или различни заместители като бром, хлор, флуор, /См/алкил, трифлуорметил, хидрокси-, хидроксиметил или /См/алкок45 .си- или при съседните въглеродни атоми, заместени с триметилен, тетраметилен, -СНг-ОСНг- или -О-СНг-О-; и Κι е свързан с помощта на ароматен или хетероароматен въглероден
5θ атом и означава фенилова, нафтилова, пиридилова, хинолилова, изохинолилова, пиридазини2 лова, цинолинилова, фталазинилова, пиримидинилова, нафтиридинилова, пиролилова, Ν//Сьд/алкил/, пиролилова, индолилова, Ν-//€μ 4/алкил/индолилова, изоиндолилова 1Ч-//С1. 4/алкил/изоиндолилова, индолизинилова, пиразолилова, 1-//С1-4/алкил/пиразолилова, индазолилова, 1-//С1-4/алкил/-1Н-индазолилова, 2//С1-4/алкил/-2Н-индазолилова, имидазолилова, 1-/См/алкил/имидазолилова, бензимидазолилова, 1-//С1-4/алкил/бензимидазолилова, фурилова, бензфуранилова, изобензфуранилова, оксазолилова, бензоксазолилова, изоксазолилова, бенз/с/изоксазолилова, бенз/б/изоксазолилова, тиенилова, бензтиофенилова, изобензтиенилова, тиазолилова, бензтиазолилова, изотиазолилова, бенз/с/изотиазолилова, или бенз/й/изотиазолилова група; или само когато Χΐ е СН2 или т е най-малко 2, Κι е свързан с помощта на хетероцикличен азот и означава 1пиролилова, 1-индолилова, 2-изоиндолилова, 1пиразолилова, 1-/1Н/-индазолилова, 2/2Н/-индазолилова, 1-имидазолилова или 1-бензимидазолилова група; или Κι е една от споменатите групи, която е моно- или дизаместена при въглеродния атом с еднакви или различни групи, които са бром, хлор, флуор, хидрокси, хидроксиметилова, /См/алкилова, /С1.4/алкокси, карбокси, //См/алкокси/карбонилова група, или е заместена при съседните въглеродни атоми с триметилен, тетраметилен, -СН2-О-СН2- или О-СНг-О-; или е заместена при третичния азотен атом, като се образува Ν-оксид; и тяхна фармацевтично приемлива сол, получена чрез прибавяне на киселина; или фармацевтично приемлива катионна сол, когато съединението съдържа карбоксигрупа, чрез взаимодействие на съединение с формула
със съединение с формула К-СН2-Х2, в която Х2 е нуклеофилно изместима група, в присъствие на база; когато Υ и Υι са взети заедно Υ означава водород а Υ ι-хидроксигрупа, след което се редуцира полученото съединение с формула I, в която Υ и Υι заедно образуват карбонилна група; когато Υ и Υι заедно образуват карбонилна група и Χΐ е 0 или 5, чрез взаимодействие на съединение с формула
в която <3 е >С = Ν2 или. >СНВг, със съединение с формула К7СН2/тХ’Н в присъствие на димер на родиев/П/ацетат когато Ре >ϋ = Ν2 и база, когато <3 е >СНВг; когато Υ и Υι заедно образуват карбонилна група и Χΐ е СН2, след което съединението с формула
се хидрира и когато Χΐ е 80 или 8О2, предварително полученото съединение с формула I, в която Χΐ е сяра, се окислява; когато Υ и Υι поотделно означават Υ водород и Υι ацилоксигрупа, предварително полученото съединение е формула I, в която Υ и Υι поотделно означават Υ водород и Υ ι хидроксигрупац се ацилира; и в даден случай предварително полученото съединение с формула 1 се превръща в негова сол, получена чрез прибавяне на киселина,а когато съдържа карбоксигрупа, се превръща в негова сол.
Поради лесното им получаване и високата им биологична активност, предпочитани съединения с формула I, независимо от значенията на Υ и Υι, са тези, в които η е 1, т е 0, X и Χι са всяко поотделно СНг или 0, Ζ е СНг, Ζι е СН, К е 2-, 3- или 4-пиридилова, 2-хинолилова, 6-флуор-2-хинолилова, 5-флуор-2-бензтиазолилова или 2-пиразинилова група, и Κι е фенилова, 3-метоксифенилова, 4-метоксифенилова, 3-метоксикарбонилфенилова, 4-метоксикарбонилфенилова, 3-карбоксифенилова, 4-карбоксифенилова, 2-пиридилова или 3-пиридилова група.
Най-предпочитани съединения са тези, в които Υ и Υι взети заедно образуват карбонилна група, η е 1, т е 0, X е 0, Χι е СНг, Ζ е СНг, Ζι е СН, К е 2-хинолилова група и Κι е 3-пиридилова група.
Когато Υ е Н и Υι е ОН, най-предпочитани са рацемичните и оптичноактивните съединения със стереохимична формула
като най-предпочитани са тези рацемични или оптичноактивни съединения с формула II или III, в които X и Χι са поотделно 0 или СНг, К е 2-хинолилова, 6-флуор-2-хинолилова или 5-флуор-2-бензтиазолилова група и Κι е 3пиридилова, 3-карбоксифенилова или 4-метоксифенилова група.
Изброените фармацевтично приемливи соли, получени чрез прибавяне на киселина, включват соли, получени със следните киселини, като НС1, НВг, ΗΝΟ3, НгБОд, Н3РО4, СН3ЗО3Н, р-СНзСбНдЗОзН, СН3СО2Н, глюконова киселина, винена киселина, малеинова киселина, янтарна киселина. От съединенията с формула I, които съдържат друг базичен азотен атом, е възможно, разбира се, да се образуват дикиселинни присъединителни соли /например дихидрохлоридна сол/, както и обичайните монокиселинни присъединителни соли. Тези фармацевтично приемливи катионни соли включват натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, амонячни, Ν,Ν’-дибензилетилендиамннови, Νметилглукаиминови /меглуминови/, етаноламинови и диетаноламинови соли.
Когато Υ ι е ацилоксигрупа, която се хидролизира до хидроксигрупа при физиологични условия, съединенията с формула I са естери, известни като рго-с1ги§5. Тези естери са добре известни и широко се използват в медицината като фармацевтично приемливи соли. Тези естери обикновено се използват за повишаване на оралната абсорбция и лесно се хидролизират ин виво до основното хидрокси съединение. Но предпочитаните ацилоксигрупи са тези, в които ациловата молекулна част е алфааминоацилов остатък на естествено получена Ь-алфааминокиселина, с формула '1 θ <-/ΟΗ/ρΝΚ2Κ3, -€-ΟΗΝΗ2/αΗ2/ςΝΚ2Κ3,
Ο Ο
I II
-С-/СН2/ГСООН или -С-СНМН2/СН2/5СООН, в която Кг и Кз поотделно са водород или /Сц4/-алкил, или Кг и Кз взети заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват пиролидинов, пиперидинов, перхидроазепинов или морфолинов пръстен; р е цяло число от 1 до 4; ц е цяло число от 1 до 3; г е цяло число от 2 до 3 и 8 е цяло число от 1 до 3.
В обсега на изобретението също влизат фармацевтичните състави, които се използват за лечение на бозайници и съдържат съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител. Също и метод за инхибиране на ензим на 5-липоксигеназа и/или блокиране на левкотриенови Ό4 рецептори у бозайници, прилаган превантивно или за лечение на астма /по-специално у хора/, артрит, псориазис, стомашночревни язви или инфаркт на миокарда.
Съгласно изобретението се включват и ценни междинни съединения с обща формула
в която η, X, Ζ и Ζι имат посочените погоре значения, като Υ2 и Υ3 взети заедно могат да образуват карбонилна група или, когато Υ2 и Υ3 са взети поотделно, Υ2 е водород и Υ3 е хидроксигрупа, Ка е хидрокси- или бензилоксигрупа; Кв и Кс са взети заедно, като Кв е водород и Кс е -Хк/СНг/щ-Кь и т, Χι и Κι имат посочените по-горе значения, или в даден случай Кв и Кс взети заедно означават хидроксиметиленова група или диазогрупа, или Кв и Кс са взети поотделно, като Кв означава водород и Кс означава бром, Ка е ; и Ке е фенилова група или има значенията за К, посочени по-горе.
Без да се обръща внимание на геометричните /цис-транс/ или оптичните изомери, съединенията с формула I, в която Υ + Υι означават карбонилна група или Υ е Н и Υ; е ОН, и Χΐ е СН2, 8 или 0 се получават съгласно химическите превръщания, показани в диаграмите 1, 2 и 3, където символите п, т, X, Ζ, Ζι, К и Κι имат посочените по-горе значения. Различните трансформации, показани в диаграмите, както и трансформациите, необходими за получаването на съединенията с формула I с други значения за Υ, Υι и Хц и методите за отделянето на цистранс и оптичните изомери са описани подробно в следващото изложение.
Кондензацията, показана на диаграма 1, обичайно се извършва с фенолната група в защитена форма, както е показано, като метиловата група е предпочитаната защитна група само когато Χι е СН2. За предпочитане се използва моларен излишък от необходимия алдехид и моларен излишък от вторичен амин, например пиролидин или пиперидин за база. /Подразбира се, че тази база улеснява кондензацията, тъй като се образува енаминово междинно съединение/.
Диаграма 1 Когато Χι = СН2 (ΐ)
Υ+Υ ι =к арбонитрил Х1=СН2
К5=К, СНз, . ώλ« С6Н5СН2
Х2= Нуклеофилно - изместима група като I, Вг, СЗ, СН35О3 или р - СН3С6Н45О3
Диаграма 2
Когато Χι = О или δ
фенолно алкилиране
КбСН2Х2
змилиране (IV) втора алтернатива У2+ Уз = карбонил Кь + Кс= хидроксиметилен Χΐ = 0 или 8
Бромиране (IV) втора алтернатива У2+У3=карбонил КЬ + Кс = диазо Хр = О или 8 (а)
Кб=К (I)
У+У1=карбонил Х]= 0 или 8
(IV) втора алтернатива У2+Уз=карбонил КЬ = Н, Кс = Вг Хр= 0 или 5 (Ь)
Кб=СбН5 (IV) първа алтернатива Ка=бензилокси У2+Уз=карбонил Хр= О или 8
Кб = К. или С6Н5
Х2 = С1, Вг, I, СН35О3, р - СН3С8Н45О3 или друга нуклеофилно - изместима група (a) К1(СН2)щ5Н или К1(СН2)тОН родиев ( II ) ацегоатен димер (b) К1(СН2)т5Н или И1(СН2)тОН, база
Диаграма 3
Когато Хх=СН2, О или δ (I)
Υ +Υ1 =карбонил Χΐ= СН2, О или 8 (IV) първа алтернатиВа Ка=бензил°кси У2+Уз=карбонил Х1=СН2, О или 5
Ре® кция феЬрлно алкилЪране
▼ (I)
Υ=Η, Υι-οτί Х1=СН2, О или δ ред/кция (IV) първа алтернатива Ка=бензилокси У2=Н, У3=ОН Х1=СН2, О или 5
(IV) първа алтернатива Кя^хиарокси У2=Н, Уз-ОН Х1=СНг о или 5
Реакцията обикновено протича в разтворител, инертен по отношение на реакционната среда, като за тази цел са подходящи нисши алкохоли, по-специално метанол. Температурните условия не са критични за тази трансформация например подходяща е температура от 0 до 70°С, като най-подходяща е температурата на околната среда.
Както е използван тук изразът разтворител, инертен по отношение на реакционната среда, означава разтворител, който не взаимодейства с изходните материали, реагенти, междинни съединения или други продукти, при което не се влияе отрицателно върху добива от желания продукт.
С-алкилирането, показано на диаграма 1, се провежда като първо кетонът /А/ се превръща в литиева сол, обикновено ин ситу, под влиянието на един моларен еквивалент силна пространствено затруднена база като например литиев диизопропиламид, при ниска температура /например около -40 до -80°С, обикновено при температурата на баня от сух лед и ацетон/. Солта на свой ред взаимодейства с алкилиращ агент, за предпочитане високо реактивен йодид, обикновено в моларен излишък и в присъствието на моларен излишък от хексаметилфосфорамид, вече при висока температура /например около 0 до 40°С/. Обикновено споменатите реагенти се прибавят към студения разтвор на литиевата сол и температурата се оставя да се повиши до температурата на околната среда по време на реакцията. Получаването на солта и реакцията на алкилиране протичат обикновено в един и същ реакционно инертен разтворител /например тетрахидрофуран/. Всички свободни хидрокси- или карбоксигрупи в алкилиращия реагент са в защитена форма.
Трансформациите, достигнати с помощта на каталитично хидриране, като дибензилиране, добавяне на Н2 до получаването на двойна връзка, показани на диаграмите 1,2 и 3, протичат при обикновени условия, най-често в реакционно инертен разтворител и за предпочитане, като се използва катализатор благороден метал, умерени температури около 0 до 70°С и водородно налягане около 1 до 10 атмосфери. В даден случай е желателно да се използват повисоки налягания, но умереното налягане позволява да се използват опростени и не толкова скъпи съоръжения. Подходящи катализатори от благороден метал са платината, паладият, реният, родият и рутеният с или без носител, както и известните каталитични съединения, като окиси, хлориди и др. Примери на подходящи носители за катализатори са въгленът, силициевият двуокис и бариевият сулфат. Катализаторите могат да бъдат предварително получени или да се получат ин ситу посредством прередуциране на подходяща сол на каталитичното съединение. Примери за предпочитаните катализатори са 5% паладий върху въглен, 5% платина върху въглен, 5% родий върху въглен, платинов хлорид, паладиев хлорид, платинов окис и рутениев окис. Съгласно изобретението найпредпочитаният катализатор е паладият върху въглен. Разтворители, подходящи за провеждане на хидрирането, са нисшите алканоли, етилацетат и тетрахидрофуран.
Метиловите етери, които са съединенията с формула /С/ (от диаграма 1), се деблокират, за да се получи съответното фенолно производно, отново по стандартни методи например, като се използва концентриран НВг или ВВг, като по-нататък са описани примери, в които се използват и двете вещества.
Фенолното 'алйнлираке, показ?но на диаграмите 2 и 3, и бромното заместване, показано на диаграма 2, представляват стандартни реакции на нуклеофилно заместване. Тези замествания обикновено се провеждат в присъствието на база с достатъчна сила да превърне замес9 тващия фенол, алкохол или тиол в негова сол или в количество, поне достатъчно да неутрализира киселината като страничен продукт например НХг, НВг. При тези субстрати, които съ- 5 държат алифатна алкохолна група, например съединение с формула IV, в която Уг е Н и Уз е ОН, бази с достатъчна сила да превърнат тази група в анион, обикновено се използват в количества, достатъчни за превръщането на покиселинния фенол в сол. Когато реагентите съдържат киселинна група, подобна на или по-голяма от тази на нуклеофилното заместващо съединение, такива силно реактивни групи найдобре се въвеждат в защитена форма, например хетероароматна фенолна група, като метоксиили бензилоксигрупа, карбоксигрупа, като метилов или бензилов естер, които се отстраняват посредством хидролиза или хидрогенолиза съгласно методите, описани подробно в това изложение. Нуклеофилните замествания се провеждат в реакционно инертен разтворител, за предпочитане разтворител, който е по-малко киселинен от заместващия фенол, алкохол или меркаптан. Най-предпочитани са полярните, апротни разтворители като диметилформамид или ацетон, обикновено с моларен излишък от единия от реагентите, а именно, който се намира по-лесно на пазара. Температурата не е критична, например около 10-70°С обикновено са задоволителни, като най-удобна е температурата на околната среда. В един предпочитан вариант фенолът, алкохолът или меркаптанът се превръщат необратимо в анион с помощта на база като натриев хидрид. При други предпочитани варианти се използва К2СО3 като база в присъствието на натриев йодид или С82СО3 като база в присъствието на Сз1.
Когато X е ΝΗ, нуклеофилните замествания обикновено се провеждат със защитена ΝΗ група, например като Ν-бензилно производно, при което защитната група се отстранява чрез хидриране, или като Ν-алканоилно или Ν-сулфонилно производно, при което защитната група се отстранява при подходящи условия за хидролиза. Например Ν-тозилното производно се хидролизира посредством загряването му в смес от оцетна киселина и концентрирана солна киселина.
Формилирането, показано на диаграма 2, представлява стандартна реакция на кондензиране на кетон с алкилформиат. Тази реакция протича обикновено в апротен реакционно15 инертен разтворител, като толуол в присъствието на силна база като натриев хидрид при температурата на околната среда. Последващото превръщане в диазосъединение се осъществява 20 лесно с тозилазид като реагент, като реакцията обикновено се провежда при ниска температура, например около -10 до -60°С, в присъствието на моларен излишък на третичен амин, нап25 ример триетиламин, в реакционно инертен разтворител като СН2С12. На свой ред диазосъединението взаимодейства с подходящ алкохол или меркаптан в присъствието на каталитично 20 количество родиев /II/ диацетатен димер, за да се получи желаният етер или тиоетер. Последното превръщане обикновено се провежда в безводен реакционно-инертен разтворител като то25 луол при малко повишени температури, например около 50-100°С. Алкохолни или карбоксигрупи, които не трябва да взаимодействат, за предпочитане се защитават по време на това 4θ превръщане, както при реакциите на нуклеофилно заместване, разглеждани по-горе.
Реакциите на редуциране, показани на диаграма 3, изискват редуциране на кетон до вто45 ричед алкохол, за което се използват различни селективни реагенти. Когато няма други редуцируеми групи, например карбокси групи, метоксикарбонилни групи, освен ГЛАНЦ, този ре50 агент е подходящ за целта. От друга страна, ИаВНд се предпочита като редуциращ агент, когато такива редуцируеми групи се съдържат в съединенията. И в двата случая тези хидридни редукции се провеждат в реакционно-инертен разтворител, като тетрахидрофуран, в случая с реагент ΙΛΑΙΗ4, метанол или комбинация от метанол и тетрахидрофуран, в случая с реагент ИаВНф И в двата случая температурата не е критична - около 0 до 50°С са задоволителни, а температурата на околната среда се предпочита. При този етап на редуциране се получава смес от цис- и трансизомери, както е пояснено с формулите II и III. В даден случай, за да се получи един или друг от тези изомери, може да се намери подходящ метод за редуциране и подходящи за получаването на съответния изомер условия. Например редукция с ИаВЩ в присъствието на цезиев хлорид позволява да се получи повече цисизомер. Каталитичното хидриране е друг използван метод за редуциране, който се провежда при условия, по-различни от описаните по-горе например попродължително е реакционното време, по-високо е нивото на катализатора, по-високи са температурите и/или е по-високо налягането. Хидрирането за предпочитане се провежда при субстрати като тези с обща формула
които не съдържат друга лесно хидрираща се група. Катализаторът паладий върху въглен благоприятства образуването на цисизомер. Чрез сменяне на катализатора и условията е възможно да се модифицира или да се направи обратна тази тенденция. Когато чрез редукцията се образуват и цис- и трансизомери, те лесно се разделят по стандартните химически методи, например селективно или фракционно кристализиране, хроматография и пр.
Съединенията, в които Χι е 80 или 8О2, се получават от съответните съединения с формула I или IV, в които групата X ι е 8 и е вече на място. Като окисляващи вещества се използват перокисите. Особено добър реагент за тази цел е мета-хлорпербензоената киселина. Сулфидът взаимодейства по същество с един моларен еквивалент от този реагент, за да се получи сулфон, в реакционно-инертен разтворител като СН2С12. Температурата не е критична, например О-бО°С са задоволителни, като температурата на околната среда е предпочитана. Когато X е 8 и съединенията, в които Χι е 80 или 5О2, е желателно да бъдат получени, те за предпочитане се получават чрез обичайно сулфонилиране или сулфонилиране на незаместено кетоново съединение с формула А, ϋ или Е.
Тези кетонови съединения е формула I, в която Υ и Υι образуват карбонилна група, и с формула IV в първата алтернатива, съдържат асиметричен въглерод на алфапозиция, съседен на карбонилната група, и следователно са рацемични съединения, способни да бъдат разделени на оптично активни енантиомери, например чрез превръщане на рацемата в диастереоизомерни соли, с оптично активна киселина, които обикновено се разделят чрез фракционно кристализиране. Когато субстратът съдържа карбоксигрупа, се образуват разделими диастереоизомерни соли с оптично активен органичен амин. Оптичната активност може да бъде индуцирана и като се използва оптично активен реагент в етапа, в който се образува асиметричният въглерод, например, като се използва оптично активен катализатор тип Унлкяасон или благороден метал върху оптично активен носител в етапа на хидриране. Оптично активните кетони могат също да бъдат получени чрез обичайното повторно окисляване на оптично активен алкохол, което е описано в следващия па11 раграф, например чрез окисляване по Джоунз, съхцо пояснено по-долу.
Хидроксисъединенията с формула I и IV, в които Υ или Υ2 е водород и Υι или Υ3 е ОН, съдържат два такива асиметрични въглерода, съответстващи на два рацемата и четири оптично активни съединения. Един от тези рацемати е посоченият по-горе цисизомер, а другият е трансизомерът. Всеки един от тези рацемати може да бъде разцепен на двойка енантиомери чрез превръщане в диастереоизомерни соли, както е описано в предходния параграф. Предпочита се рацемичният алкохол да се превърне в съответните диастереизомерни естери или уретани, получени с помощта на оптично активна киселина или изоцианат. Тези производни с ковалентна връзка могат да бъдат обработени по различни методи на разделяне, например чрез хроматография за разлика от диастереизомерните соли. Диастереизомерните естери се получават от алкохол и оптично активна киселина по стандартните методи, обикновено такива, при които киселината се активира, например киселинен хлорид, смесен анхидрид с алкил хлорформиат или с обезводняващо купелуващо вещество като дициклохексилкарбодиимид. Предпочитана оптично активна киселина в този случай е 8-0-ацетилбадемовата киселина. След като получените диастереизомерни естери са разделени, например по хроматографски методи, те се хидролизират по обичайните методи, например с водна киселина или водна база, до получаване на енантиомерни оптично активни алкохоли.
Междинните естери съгласно изобретението се получават по методи, подобни на тези, използвани при синтеза на естери в предходния параграф. Естери с алфааминокиселини, включително натурални Ь-аминокиселини, обикновено се получават от подходящата аминокиселина, в която а -аминогрупата, заместителите групите ΝΗ2 или ΝΗ, например лизинова, орнитинова, аргининова, хистидинова, трипофанова група, хидроксигрупите, като серинова, хомосеринова, треонинова, тирозинова група, меркаптогрупите, например цистеинова, и заместителите карбоксигрупите, като глутаминова киселина, аспарагинова киселина, са в защитена форма, например Ν-бензилоксикарбонил, 0- и 3-бензил, обикновено отстранявана посредством каталитично хидриране в последващ етап. При естери с първични или вторични аминосубституенти, киселините са купелувани по подобен начин със защитените аминогрупи. Такава защита не е необходима при киселините, които съдържат третични аминосубституенти. Най-накрая, карбоксизаместените естери най-лесно се получават от цикличен анхидрид с формулата (СН2)Г
По отношение на биологичната активност на съединенията съгласно изобретението трябва да се посочи следното. Известно е, че арахидоновата киселина се метаболизира у бозайници по два различни начина: единият, водещ до образуването на простагландини и тромбоксани, и другият - до образуването на няколко продукта на окисляването, наречени левкотриени, които се обозначават с комбинация от буква и цифра, като В4, С4 и ϋ4. Първият етап на метода на окисляване е окисляването на арахидоновата киселина под влияние на ензим на 5-липоксигеназа, ензим, който обикновено се инхибира от съединенията с формула I от.,изобретението, като по този начин се блокира синтезата на всички левкотриени. този механизъм е достатъчен съединенията от изобретението да могат да се използват превантивно или за лечение на астма, при което Ь ТС4 и Ь Τϋ4 са медиатори, на артрит, при което Ь
ТВ4 е медиатор на възпалението, на псориаза, при което ЬТВ4 е медиатор, на язви, при което Ь ТС4 и Ь Τϋ4 са медиатори, и инфаркт на миокарда, при което Ь ТВ4 е медиатор. Допълваща на тази инхибираща ензима активност е способността на съединенията от изобретението да антагонизират левкотриен ϋ4 /т.е. да блокират Ь Τϋ4 рецепторите/. Също така, съединенията от изобретението антагонизират и левкотриен В4. Въпросът за левкотриените е описан в ВаНу е! а1., Апп. Керог1з. Меб. СЬет. 17, стр. 203-217 (1982).
Активността ин витро на съединенията с формула I се изпитва, както следва. КВЬ-1 клетка, поддържани в монослойна форма, се отглеждат в продължение на 1 или 2 дни в нишкова култура в среда /Еа§1е/ със соли на Еаг1 и 15% ембрионален телешки серум, към който е добавен антибиотичен/антимикотичен разтвор /С1ВСО/. Клетките се промиват един път с ΚΡΜΙ 1640 /С1ВСО/ и се суспендират отново в ΚΡΜΙ 1640 и 1 микроМ глутатион до гъстота на клетките 1 х 10 клетки на мл. Обем от 0,5 мл от клетъчната суспензия се инкубира при 30°С с 0,001 мл диметилсулфоксиден разтвор на лекарството в продължение на 10 мин. Реакцията се инициира чрез прибавяне на 0,005 мл /14С/-арахидонова киселина в етанол и 0,002 мл А23187 в диметилсулфоксид едновременно до получаване на крайни концентрации от 5,0 и 7,6 микроМ, съответно. След иикубиране в продължение на 5 мии при 30°С, реакцията се прекратява чрез прибавяне на 0,27 мл ацетонитрил и оцетна киселина (100/0,3) и средата се избистря чрез центрофугиране. Прави се анализ на профила на продуктите чрез инжектиране на 0,2 мл от избистрената супернатанта в колона за високо ефективна течна хроматография. Радиоактивните продукти се отделят на радиална РАХ СИ колона /5мм 1.0.,\Уа1егз/ с помощта на система от разтворители: ацетонитрил, вода и оцетна киселина /0,1%/ с линеен ацетонитрилен градиент от 35% до 70% в продължение на повече от 15 мин при 1 мл/мин. Количеството се определя с помощта на устройство за определяне на радиоактивност на Бертолд, снабдено с вграден интегратор и омнифлуор /ΝΕΝ/ за смесване на 0,2 мл поток от клетки със скорост
2,4 мл/мин със изтичащия от колоната поток. Обединените единици за всеки продукт се пресмятат като процентно съотношение към общото число на всички обединени единици и тогава се сравняват със средните контролни нива. Резултатите са нанесени в графа процентен контрол, срещу данните за концентрацията на лекарството. Ю50 стойностите се преценяват чрез графично определяне.
С левкотриен ϋ4 /Ь ΤΩ4/ рецепторният анализ се изпитва способността на съединенията от изобретението да се конкурират с радиоактивно маркирания Ь Τϋ4 за определени места на Ь Τϋ4 рецепторите върху мембрани от бели дробове на морски свинчета. В този опит нормални морски свинчета на възраст 3-4 седмици се аклиматизират при стандартни условия в продължение на три дни непосредствено преди да бъдат умъртвени. Крайната възраст на животните е 24-31 дни. Морските свинчета се зашеметяват с удар върху задната част на врата и кръвта им се изцежда чрез прерязване на сънната артерия. Гръдната кухина се отваря и белите дробове се изваждат, промиват се в 50 мМ буферен разтвор на Тпз /рН 7,0/ и се поставят в чист буферен разтвор. При тази и при всички останали операции всички тъкани и буферният разтвор се държат в лед по време на цялата манипулация и всж?-^нтрофугиране се извършва при 4°С. От дробовете се отделят бронхите и съединителните тъкани. Тъканта се претегля и поставя в 50 мл-ови поликарбонатни тръби с буферен разтвор при съотношение 1 г тъкан/3 мл буферен разтвор. Тъканта се хо13 могенизира с помощта на уред за хомогенизиране на тъкани на Текмар при пълни обороти в продължение на 30 сек и се центрофугира в ротор 88034 на ЗоуаН при 3250 об./мин в продължение на 15 мин. Супернатантът се центрофугира при 19,000 об./мин в продължение на 10 мин. Получената гранула се суспендира отново в буферен разтвор, като се използва уредът за хомогенизиране на тъкани на Текмар при средни обороти /позиция 75/ в продължение на 10 сек. Получената суспензия се центрофугира отново при 19,000 об./мин. в продължение на 10 мин. Получената гранула се суспендира отново, като се използва уреда за хомогенизира на Текмар при бавни обороти /позиция 50/ в продължение на 10 сек в 1 мл буферен разтвор/г изходно количество тъкани. Тази крайна суспензия се разбърква при 4°С и се разпределя в полипропиленови тръби и се съхранява при 70°С. Във всяка полистиролова тръба е размери 12 х 75 мм се прибавя 1,25 микролитър от един от следните продукти:
A. диметилсулфоксид, за да се определи общото свързване.
B. 1 микроМ Ь Τϋ4, за да се определи неспецифичното свързване.
C. 30 наноМ - 100 микроМ съединение в диметилсулфоксид.
2. 0,025 мл ЗН-Ь ΤΩ4 /специфична активност 30-60 С1 /ммола/ в 50 мМ буферен разтвор наТш/рН 7,0/ + 10 микроМ Ь-цистеин /12,00015,000 срт /0,025 мл/.
3. 0,2 мл разреден мембранен препарат /1 мг/мл/. /Препаратът се разрежда в 50 микроМ буферен разтвор на Тпз + магнезиев хлорид, така че в 200 микроМ протеин да се получи концентрация 10 микроМ магнезиев хлорид/.
Реакционните тръби се инкубират при 25°С в продължение на 30 мин. Към всяка тръба се прибавя 4 мл студен буферен разтвор на Тпз + 10 микроМ магнезиев хлорид. Съдържанието се филтрира бързо през филтър АУЪа1тап ОР/К с помощта на уред за разделяне на Уеба. Филтърната маса се промива три пъти с 4 мл Тпз-М§С12 буферен разтвор. Филтърната маса се премества във флакон за ецинтилация. Прибавя се ултрафлуорна течност за ецинтилация. Флаконът се запушва, завихря се и в продължение на три часа се извършва преброяване. Процентното специфично свързване се пресмята като се използва формулата: % 8В = (X Ν8Β)/(ΤΒ - Ν8Β), в която X = срт мостра, Ν8Β = срт неспецифично свързване, ТВ = срт общо свързване.
Процентното специфично свързване се изразява графично като функция на концентрацията на съединението. 1С50 представлява тази концентрация, при което се осъществява 50% ЗВ. Κΐ се пресмята като се използва формулата Κΐ = (1С50) / (1 - /Ь /Кб/), в която Ь = концентрация на добавената лиганда /микроМ/ = срт добавени /срт 1 микроМ ЗН-Ь Τϋ4, Кб = 1 микроМ /дисоциационна константа/.
Човешки полиморфоядрени левкоцити се използват за измерване на конкуренцията на изпитваните молекули с /ЗН/-Ь ТВ4 при свързването с Ь ТВ4 рецептора. За този опит неутрофили се изолират от хепаринизирана човешка периферна кръв /обикновено 100 мл/, като се използва градиента на Нурацие-р1со11 /плътност 1,095 г/мл/. Балансиран солен разтвор на Напкз /НВ38/, съдържащ 0,1 г/100 мл телешки албуминов серум /НВЗЗ-В8А/, се използва за повторно суспендиране на клетките. По описания по-горе едноетапен метод се получават неутрафили с висока чистота /по-висока от 95%/. Жизнеспособността на клетките се изпитва чрез изключване с трипанова синя боя /то трябва да бъде повече от 95%/ и функционалната цялост на неутрофилите се определя чрез редукция с нитросин тетразол /тя трябва да бъде положи14 телна повече от 85%/. Изпитваните съединения се разтварят в диметилсулфоксид при концентрация 100 микроМ. Тези разтвори се разреждат с фактор 500 като се използва НВЗЗ-ВЗА. Достига се концентрация на лекарството от 100 микроМ чрез въвеждане на разредената в 0,5 мл проба в реакционната тръба. Извършват се серийни разреждания от 1-3 и 1-5 /каквото е необходимо/ и 0,5 мл от тези разредени разтвори се прибавя към инкубационната тръба. /ЗН/-Ь ТВ4 /ΝΕΝ: специфична радиоактивност, по-висока от 180 СЯ/ммола; 0,005 мл абсолютен етанол/ се въвежда в боросиликатни тръби /12 х 75 мм/. После се прибавя 0,5 мл лекарствен разтвор /виж по-горе/. Реакцията на свързване се инициира чрез прибавяне на 0,5 мл ледено студени неутрофили с клетъчна плътност 5 х 10° клетки/мл и продължава при 4°С в продължение на 30 мин. Инкубирането се прекратява чрез бързо филтруване през стъклен филтър на \УЬа1тпап СР/С, за да се отдели свободната форма от свързаната радиоактивно маркиране лиганда. Филтърните маси се промиват 3 пъти с 3 мл леденостуден НВ53, изсушават се, поставят се в 4 мл Ултрафлуор и се извършва преброяване. Общото свързване се определя като срт, намиращо се върху филтъра /свързани клетки/, когато радиоактивно маркираните лиганди се инкубират с неутрофили в отсъствието на друг конкуриращ агент. Неспецифично свързване се получава чрез инкубиране на клетки с радиоактивно маркирани лиганди плюс 1 микроМ радиоактивно немаркиран Ь ТВ4. Специфичното свързване представлява общо свързване срт, коригирано със неспецифичното свързване срт. Всяка тръба се коригира за неспецифично свързване, точките на полумаксимално изместване на радиоактивно маркираните лиганди се определят чрез графичен анализ с помощта на полулогаритмична диаграма: специфично свързване в проценти /няма конкуриращ агент/ срещу концентрация.
Съединенията е формула I се изпитват ин виво по така наречения анализ на РАР леталност. Използваните материали са следните: мишки СО1 мъжки - всички с приблизително еднакво тегло /прибл. 26 г/, по 12 във всяка група. Носителят на оралната доза лекарство е ЕЕЗ, който представлява 5% етанол, 5% емулгатор, 90% солен разтвор. Съхранява се при стайна температура. Лекарствата са следните: за рутинно класифициране при 50 мг/кг, 20 мг лекарство се разтварят в 4 мл ЕЕЗ, използва се третиране със звук в акустична баня или смилане в мелница на Теп Вгоеск, за да се разтвори лекарството, ако е необходимо. Ако разтворимостта представлява все още проблем, лекарството се използва във формата на суспензия. Носителят за интравенозната инжекция е солен разтвор с 2,5 мг/мл телешки албуминов серум /В8А, 81£та А4378/ и 0,05 мг/мл пропранолол /31£та РО884/. Приготвя се пресен всеки ден и се съхранява при стайна температура. Пластинков активиращ фатро /РАР/ е 10 микроМ основен разтвор, приготвян посредством разтваряне на 1 мг РАР /СаПлосЬет 429460/ в 0,18 мл етанол. Този разтвор се съхранява при -20°С и се разрежда в носител /виж по-горе/ в деня на използването. Използваната РАР концентрация се калибрира така, че когато се инжектира 0,1 мл/10 г телесно тегло, да бъдат унищожени приблизително 80% от нетретираните контролни животни. Дозата обикновено е около 0,028 г/кг /от 1 до 2034 разреждане от основния разтвор/. Разтворът се приготвя в стъклени контейнери и се прилага, като се използват стъклени спринцовки, за-дясе ?.;оведе до минимум прилепването по повърхността на съдовете и инструментите на РАР. Съхранява се при стайна температура. За положителен контрол се използва фенидон при 25 мг/кг /това е приблизително Εϋδο/. Методът е следният: 45 мин преди инжектирането им с РАР, мишките се третират орално с лекарство, като се използват 0,1 мл/10 г телесно тегло. 35 до 40 мин по-късно те се поставят под нагревателни лампи, за да се разшири опашната вена, където се инжектира РАР интравенозно при концентрация 0,1 мл/10 г телесно тегло и смъртта обикновено настъпва в границите на 30 минути, рядко след 60 минути. Резултатите се изразяват в процентна смъртност в сравнение с контролните животни. Тъй като при опита се установява, че има чувствителност към ендогенните катехинамини /т.е. бета антагонистите предпазват мишките/, пропранололът се използва за преодоляване на този проблем. Също този проблем се преодолява по-лесно, ако мишките са се аклиматизирали към помещенията преди провеждането на опита и ако шумът и температурата в помещенията се поддържат постоянно в умерени граници. Разстоянието между нагревателните лампи и животни трябва да бъде определено така, че да позволява да се извършва вазодилация, без да се причинява видим стрес върху мишките. Мишките не трябва да гладуват.
В един вариант на решение времето за орално третиране може да бъде променено.
В друг вариант на решение е възможно интравенозното дозиране с лекарство да се извърши, като лекарството се инжектира едновременно е РАР в същия обем и като се използва същият носител. За съвместно инжектиране РАР се приготвя в двойна доза в сравнение със желаната концентрация в солен разтвор е ВЗА и пропранолол, както е описано по-горе, и лекарството се приготвя в двойна доза в сравнение със желаната концентрация в същия носител. Двата препарата се смесват в еднакви обеми непосредствено преди извършване на инжектирането.
За прилагане превантивно или за лечение на астма, артрит, псориазис и гастрочревни язви у бозайници, включително и у човека, съединение с формула I се дава във формата на дози около 0,5-50 мг/кг/дневно - количество, което може да блокира левкотриеновите рецептори и/или да инхибира 5-липогеназата. Дозите се дават или наведнаж за денонощие или са разпределени на по-малки дози. Предпочитани граници на дозиране са 2-20 мг/кг дневно, въпреки че в някои случай в зависимост от предписанието на лекаря могат да бъдат давани дози в количества, по-големи от крайната висока граница. Предпочитаният начин на третиране е оралният, но в специални случаи парентералното приложение /например интрамускулно, интравенозно, интрадермално/ може да бъде предпочитано например, когато оралното приемане е затруднено от заболяването или пациентът не може да преглъща.
Съединенията на изобретението обикновено се прилагат във формата на фармацевтични състави, съдържащи най-малко едно съединение с формула I, заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. Тези състави обикновено се приготвят по стандартен начин, като се използват твърди или течни носители или разредители, както е подходящо за начина на желаното им приложение: за орално приложение - във формата на таблети, твърди и меки желатинови капсули, суспензии, гранули, прахове и др., и за парентерално приложение във формата на инжекционни разтвори или суспензии и др.
Изобретението се пояснява със следващите примери.
Пример 1. 6-метокси-3-/3-пиридил/метилен-4-хромано·:. · ·
Към смес с температура 25°С от 20,0 г /0,113 мол/6-метокси-4-хроманон и 18,09 г /0,169 мол/ 3-пиридинкарбалдехид в 100 мл метанол се прибавят 14,1 мл /0,169 мол/ пиролидин. Полученият разтвор се разбърква в про16 дължение на 60 ч при 25°С, охлажда се до 0°С и се филтрира. Получават се 17,07 г /57%/ от съединението от заглавието на примера, т.т. 127-131°С. МЗ (т/е) 267 (М‘), 238, 161, 150, (100%), 135, 107. ΙΚ (СНС13) 1671 (С = 0), 1614, 1589, 1566 ст'1.
^-ΝΜΚ (СОС13) делта (ррт): 3,79 (5,ОСНз), 5,23 (4, 1 = 1,5 Ηζ, СН2) 6,86 (ά, 1 = (Ηζ, С-8Н), 7,06 (44, 1 = 8,2 Ηζ, С-7Н), 7,37 (ά, 1 = 1,5 Ηζ, винил Η), 7,36,7,58,7,75,8,52, 8,57 (мултиплети, 5АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СщН^МОз: С 71,90 Н 4,90 N 5,24%
Намерено: С 71,72 Н 4,85 N 5,16%
Пример 2. 6-метокси-3-/3-пиридилметил/-4-хроманон.
Смес от 25,2 г /94,4 ммол/ от съединение от заглавието на пример 1 и 2 г, 5% паладий върху въглен /50% вода в 1 л етилацетат се хид2 рира при 35,6,8649 κΝ/т водород в продължение на 18 ч. Реакционната смес се филтрира през диатомеева пръст, като се промива с етилацетат и обединените филтрат и промивни води се изпаряват, получава се масло. Това масло се разтваря в диизопропилов етер, получава се съединението от заглавието на примера във формата на кристали, т.т. 82-84°С.
М3(т/е) 269 (М+), 252, 177, 150 (100%), 135, 118, 107.
ΙΚ (СНС13) 1685 (С = О), 1618, 1578 ст'1.
’Η-ΝΜΚ (СОС13) делта (ррт): 2,71 (44, 1 = 15, 10 Ηζ, 1 СНгАг), 2,86 (т, СН), 3,19 (44, 1 = 15, 6 Ηζ, 1СНгАг), 3,75 (8,ОСН3), 4,07 (44, 1 = 11, (Ηζ, 1СН2О), 4,30 (44,1 = 11, Ηζ, 1СН2О), 6,82 (4, 1 = 9 Ηζ, С-8Н), 7,03 (44, 1 = 9,2 Ηζ, С7Н), 7.10 (44,1 = 7, 7Ηζ, С-5 РугН), 7,27 (4,1 = 2 Ηζ, С-5Н), 7,53 (4, 1 = 7 Ηζ, С-4 РугН), 8,45 (т, 2 РугН).
Елементен анализ:
Изчислено за СщН^ИОз: С 71,13 Н 5,57 N 5,12%
Намерено: С 71,31 Н 5,58 N 5,15%
Пример 3. б-хидрокси-3-/3-пиридилметил/-4-хроманон.
Смес от 13,75 г /51,1 ммола/ от съединение от заглавието на пример 2, 46 мл концентрирана бромоводородна киселина и 47 мл оцетна киселина се загрява под обратен хладник в продължение на 10 часа, после се разбърква в продължение на 12 часа при 25°С. Реакционната смес се излива в 470 мл лед и вода и рН се регулира та 7,5-8 с помощта на твърд натриев бикарбонат. Получената утайка се разбърква в продължение на 0,5 часа, филтрира се, промива се с вода и се изсушава във вакуум. Получават се 11,79 г /90%/ от съединението от заглавието, т.т. 163-166°С.
МЗ (т/е) 255 (М + , 100%), 241, 163, 136, 120, 108.
ΙΚ (КВг) 1687 (С = 0),1625,1598,1582 ст-1.
1Η-ΝΜΚ(ΟΜ5Ο-46) делта (ррт): 2,69 (44, 1 = 11,17 Ηζ, 1СН2Аг), 3,10 (т,СН и 1СНгАг), 4,11 (44,1 = 11, 11 Нг,10СН2), 4,27 (44, 1 = 11, 5 Ηζ, 10СН2), 6,85 (4, 1 = 8 Ηζ, С-8Н), 6,98 (44, 1 = 8, 2 Ηζ, С-7Н), 7,07 (4, 1 = 2 Ηζ, С-5Н), 7,31 (44, 1 = 9, 8 Ηζ, С-5 РугЬ), 7,67 (4, 1 = 8 Ηζ, С-4 РугН), 8,42 (т, 2РугН) и 9,48 (х, ОН).
Елементен анализ.
Изчислено за С^НпИОз. 1/2 Н20: С 69,35 Н 5,24 N 5,39%
Намерено: С 69,39 Н 5,08
N 5,37
Пример 4. Цис и транс-3-/3-пиридил/метилхроман-4,6-диол.
Към разтвор с температура от 17,36 г /70,0 ммола/ от съединението от заглавието на предходния пример в 150 мл тетрахидрофуран и 150 мл метанол се прибавят 7,94 г /0,21 мол/ натриев борхидрид на малки части, за да се избегне прекомерното образуване на пяна.
Реакционната смес се разбърква 18 часа при 025°С. После разтворителите се отстраняват чрез изпаряване във вакуум. Остатъкът се разтваря в 100 мл вода и 100 мл 4Ν солна киселина /студена/ и се разбърква в продължение на 20 мин. Полученият разтвор се алкализира с помощта на твърд натриев бикарбонат и сместа се екстрахира многократно с етилацетат. Обединените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и се изпаряват. Получава се масло и този продукт представлява монохидрат. В следващия етап на алкилиране хидратната вода се измества с етанол чрез три азеотропни дестилации в ротационен изпарител, като всяка дестилация се извършва със 100 мл етанол. Полученото масло се изсушава във вакуум до пяна, която се анализира с помощта на ^-ЯМР анализ, при който се установява, че това е смес в съотношение 3:5 от транс- и цисизомери заедно с 0,3 мол етанол.
МЗ (т/е) 257 (М+), 137, 120, 101.
’Η-ΝΜΚίϋΜδΟ-άβ) делта (ррт): 1,02 (1, Л =7 Ηζ, СН3 от ЕЮН), 2,02 и 2,13 (т, СН), 2,42 (т, 1СН2Аг), 2,72 (т, 1СНгАг), 3,40 (т, СН2 от ЕЮН), 3,72 (т, 1СН20), 3,84 (т, СН20), 3,97 (т, 1СН20), 4,17 (след ϋ20 обмен, 6, .1 = 4 Ηζ, трансизомер СНСЮ), 4,22 (след ϋ20 обмен, ά, 3 = 2 Ηζ, цис-изомер, СНСЮ), 4,22 (ί, Л = 6 Ηζ, ОН ош ЕЮН), 5,33 (6,3 = 6 Ηζ, ОН), 5,42 (6, 3 = 6 Ηζ, ОН), 6,55, 6,70, 7,28, 7,58, 7,67, 8,28 (т, 7 АгН), 8,77, 8,81 (з, ОН).
Пример 4А. Цис-3-/3-пиридил/метилхроман-4,6-диол.
Смес от съединението от заглавието на пример 3 /6,0 г, 0,023 мол и цериев хлорид, хептахидрат /СеС1з 7Н2О, 5,25 г, 0,0141 мол в метанол /125 мл/ се охлажда до 0-5°С и към сместа на три пъти се прибавя натриев борхидрид /0,445 г, 0,0117 мол/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 0,5 ч. После метанолът се отстранява във вакуум и пенестият остатък се третира с наситен разтвор на ΝΗ4α. Следва екстрахиране е етилацетат. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум до получаване на пяна. Пяната се третира с толуол, после се изпомпва под висок вакуум в продължение на няколко часа. Това се повтаря още два пъти, получава се продуктът от заглавието на примера /5,7 г, 94%/. ^-ЯМР анализ /виж предходния пример/ показва наличие на около 4% замърсяване с трансизомера.
Пример 5. Цис и транс-3-/3-пиридилметил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Към разтвор с температура 0°С от 18,3 г /71,2 ммола/ смес в съотношение 3:5 от транси цис-3-/3-пиридил/метилхроман-4,6-диол и
13,3 г /75,1 ммола/ 2-хлорметил/хинолин в 75 мл сух диметилформамид се прибавя 1,80 г /75,1 ммола/ натриев хидрид във формата на 60% суспензия от минерално масло. Реакционната смес се разбърква в продължение на един час при 0-20°С. Следва мигновено охлаждане чрез прибавяне на излишък от наситен амониев хлорид. Мигновено охладената реакционна смес се екстрахира с етилацетат и органичният екстракт се промива два пъти с наситен разтвор на натриев хлорид. Изсушава се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се масло. Този суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху 1 кг силикагел елюира се с 10% изопропанол /10% етилацетат /80% дихлорметан, като след елюирането се получава цис-изомер от заглавието на примера, 10,31 г /36%/, т.т. 107-110°С и суров трансизомер, който се хроматографира отново върху 750 г силикагел, при което се‘получава трансизомер от заглавието на примера 4,89 г /17%/, т.т. 123126°С след прекристализиране из метилен- хлорид/етер.
Цисизомер: М8 (т/е) 398 (М+), 288, 261, 256, 238, 210, 142 (100%).
ΙΚ (СНС13) 3591, 3285 (ОН), 1617, 1601, 1577 ст'1. ’Η-ΝΜΚ (СОС13) делта (ррт): 2,22 (т, С-ЗН), 2,59 (44, Л = 12, 6 Ηζ, ЮНгАг), 2,87 (44, Л = 12, 8 Ηζ, 1СН2Аг), 4,00 (т, ОСН2), 4,40 (ά, 3 = 3,37 Ηζ, СНОН), 5,22 (з, СН20), 6,73 (4, 3 = 8 Ηζ, С-8Н), 6,82 (4, Л = 2 Ηζ, С-5Н), 6,85 (44, 3 = 8, 2 Ηζ, С-7Н), 7,18 (т, АгН), 7,48 (44, 3 = 8, 8 Ηζ, АгН), 7,55 (т, 2АгН), 7,66 (44, 3 = 8, 8 Ηζ, АгН), 7,75 (4, 3 = 8 Ηζ, АгН), 7,95 (4, 3 = 8 Ηζ, АгН), 8,10 (4, 3 = 8 Ηζ, АгН), 8,40 (т, АгН), 8,47 (т, АгН).
Елементен анализ.
Изчислено за С25Н22И203: С 75,36 Н 5,56 N 7,03%
Намерено: С 75,15 Н 5,55 N 6,89%.
Трансизомер: М8 (т/е) 398 (М+)> 288, 261, 256, 142 (100%).
ΙΚ (СНС13) 3583, 3302 (ОН), 1618, 1601, 1577 ст'1. ’η-ΝΜΚ (СОС13) делта (ррт): 2,15 (т, С-ЗН), 2,48 (44, 3 = 13, 8 Ηζ, 1СНгАг), 2,69 (44, Л = 13, 6 Ηζ, 1СНгАг), 3,85 (44, 3 = 12, 6 Ηζ, 1СН2О), 4,15 (44, 3 = 12, 3 Ηζ, 1СН2О), 4,41 (4, 3 + 3,95 Ηζ, СНОН), 5,27 (з, СН2О), 6,77 (4, 3 = 8 Ηζ, С-8Н), 6,90 (44, 3 = 8, 2Ηζ, С-7Н), 7,16 (т,АгН), 7,46 (т, 2АгН), 7,63 (4, 3 = 8 Ηζ, АгН),
7,69 (т, АгН), 7,79 (4, 3 = 8 Ηζ, АгН), 8,02 (4, 3 = 8 Ηζ, АгН), 8,15 (4, 3 = 8 Ηζ, АгН), 8,36 (т, 2АгН).
Елементен анализ.
Изчислено за Ό25Η22Ν203: С 75,36 Н 5,56 N 7,03%
Намерено: С 75,15 Н 5,55 N 6,89%
Пример 5А. Цис-3-/3-пиридил/метил-6/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Към разтвор от 10 г /38,8 ммола/ от съединението от пример 4А и 7,02 г /39,5 ммола/
2-хлорметилхинолин в 70 мл диметилформамид се прибавя наведнаж 1,58 г /39,5 ммола/ натриев хидрид /60% дисперсия в минерално масло/. Реакционната смес се разбърква в продължение на два часа при 25°С, охлажда се мигновено с излишък от наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и наситен натриев хлорид, изсушава се над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на пяна, която кристализира, после се прекристализира из хлороформ-диизопропилов етер. Получават се 11,1 г /72%/ от съединението от заглавието на примера, който е идентичен с цис-продукта от предния пример.
Пример 6. 38,48- и ЗК,4К-3-/3-пиридил/метил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил К-О-ацетилманделат.
Към разтвор с температура 0°С от 4,00 г /10,1 ммола/ от цис-изомер от заглавието на предните два примера, 2,30 г /11,8 ммола/ /К//-/-0-ацетилбадемена киселина и 1,44 г /11,8 ммола/ 4-М,М-диметиламинпиридин в 20 мл дихлорметан се прибавят 2,27 г /11,0 ммола/ дициклохексилкарбодиимид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа, като се затопля до 25°С. Филтрира се и филтратът се изпарява, като се получава масло. След колонно хроматографиране на този продукт върху 600 г силикагел, елюиран с 3% изопропанол-5% етилацетат-92% дихлорметан, се получават по реда на елюирането 1,78 г /31 %/
38,48-диастереоизомер от заглавието и 2,08 г /36%/ ЗК,4К-диастереоизомер от заглавието на примера във формата на масло.
38,48-изомер: МЗ (т/е) 574 (М+), 397, 381, 288, 238, 149, 147, 142 (100%). 1К(СНС13) 1745 (С = 0), 1619, 1600, 1578 ст'1. ]Η1ЧМК(СОС13) делта (ррт): 1,91 (44, Л = 15,10Ηζ, 1СНгАг), 2,3 (1СНгАг), 2,3 (1СНгАг препокрива се с 2,23), 2,23 (з,Ас), 2,35 (т, С 3ί :). 3,87 (т,ОСН2), 5,29 (з,СН20), 5,93 (4,Л = 3 Ηζ, С-4Н), 5,98 (з, манделат СН), 6,76 (4, Л = 9Ηζ, С-8Н), 6,96 (т, С-5, 7Н), 7,1-8,5 (9т, 15 АгН).
ЗК,4К-изомер: МЗ (т/е) 574 (М+), 397, 381, 288 (100%), 261, 238, 147, 142. ΙΚ (СНС13)
1742 (с = О), 1619, 1601, 1577 ст'1.
'н-ΝΜΚ (СОС1з) делта (ррт): 2,22 (з,Ас),
2,48 (т,С-ЗН), 2,57 (άά, I = 14) Ηζ, 1СНгАг), 2,83 (άά, Л = 14, 6 Ηζ, ЮНгАг), 3,98 (т, = СН2), 5,08 (т,СН2О), 5,99 (з, манделат СН), 5,93 (ά, Л = 3 Ηζ, С-4Н), 6,59 (з, Л = 3 Ηζ, С-5Н), 6,69 (ά, Л = 9 Ηζ, С-8Н), 6,84 (άά, Л = 9, 3 Ηζ, С-7Н), 7,1-8,5 (8т, 15 АгН).
Структурата и абсолютната стереохимия на тези изомери се доказва с помощта на рентгенографско-кристалографски анализи. За тази цел 35,48-изомерът се прекристализира из метанол, т.т. 135-136°С.
/алфа/о2° = 7,78° /тетрахидрофуран, с = 0,0465/.
Елементен анализ:
Изчислено за Ο35Η30Ν2Ο6: С 73,15 Н 5,26 N 4,88%
Намерено: С 72,88 Н 4,89 N 5,00%
За същата цел ЗК,4К-изомерът се прекристализира из СНС1з/хексан, т.т. 126,5-128°С.
/алфа/р20 = + 50,65° /тетрахидрофуран/, с = 0,034/.
Елементен анализ:
Изчислено за СзбИзоИгОб. 1/2 Н20:
С 72,59 Н 5,31 N 4,84%
Намерено: С 72,39 Н 5,30 N 4,80%
Пример 7. 33-/3-/пиридил/метил-6-/2-хинолил/метокси-45-хроманол.
38,48-диастереоизомерен естер на съединението от заглавието на предходния пример, 1,78 г /3,10 ммола/ и 2,92 г /35,7 ммола/ калиев карбонат в смес от 38 мл метанол, 38 мл тетрахидрофуран и 10 мл вода се разбърква 16 часа при 25°С. Органичният разтворител се отстранява с помощта на ротационен изпарител и остатъкът се разтваря в 500 мл вода и 150 мл дихлорметан. Органичният слой заедно с три по 100 мл екстракта от водния слой се изсушават над магнезиев сулфат и се изпаряват, получава се масло. Този суров продукт кристализира из диизопропилов етер/дихлорметан, получава се 1,06 г /88%/ от съединението от заглавието, т.т. 137-138°С, /алфа/и20 = -98,40° /СНзОН, ¢ = 0,01045/.
М8 (т/е) 398 (М + 100%), 288, 263, 256, 238,142. ΙΚ (СНС1з) 3589, 3244 (ОН), 1618,1600, 1577 ст'1. ’Η-ΝΜΚ (СОС13) делта (ррт): 2,24 (т, С-ЗН), 2,16 (άά, ά = 14, 8Ηζ, 1СНгАг), 2,89 (άά, ά = 14, 8Ηζ, ЮНгАг), 4,02 (т, ОСНз), 4,41 (ά, 3 = 3 Ηζ, С-4Н), 5,22 (8, СН2О), 6,75 (ά, Ι = 8Ηζ, С-8Н), 6,83 (ά, ά = 2Ηζ, С-5Н), 6,86 (άά, ά = 8,2Ηζ, С-7Н, 7,2 (т,1АгН), 7,49 (т, ΙΑτΗ), 7,57 (т,2АгН), 6,67 (άάά,ά = 8, 8, 2Ηζ,1 АгН), 7,77 (ά, 1 = 8 Ηζ, ΙΑτΗ), 7,98 (ά, ά = 8Ηζ, ΙΑγΗ), 8,11 (ά, .1 = 8 Ηζ, ΙΑγΗ), 8,42 (т, ΙΑγΗ), 8,49 (ά, 3 = 2 Ηζ, ΙΑτΗ).
Елементен анализ:
Изчислено за ε25Η22Ν203: С 75,36 Η 5,36 Ν 7,03%
Намерено: С 75,06 Η 5,36 Ν 7,00%
Пример 8. ЗК-/3-пиридил/метил-6-/2-хинолил/метокси-4К-хроманол.
Работи се по метода от предния пример, като ЗК,4К-диастереоизомерният естер от заглавието на пример 6, 2,08 г /3,62 ммола/, се превръща в продукта от настоящия пример. Получава се 1,15 г /80%/, който се кристализира из диизопропилов етер/дихлорметан, т.т. 137138°С,/алфа/п2°= + 98,40°/СН3ОН, с = 0,00985/.
М8 (т/е) 398 (М+), 288, 261, 256, 238, 142 (100%). ΙΚ (СНС13) 3588, 328 (ОН), 1619, 1600, 1577 ст'1. ’Η-ΝΜΚ (СОС13) делта (ррт): 2,24 (т, С-ЗН), 2,61 (άά, ά = 14, 8, ЮНгАг), 2,89 (άά, ά = 14, 8 Ηζ, ЮНгАг), 4,02 (т, ОСН2), 4,41 (ά, ά-3 Ηζ, С-4Н), 5,22 (з,СН2О), 6,75 (ά, 2 = 8 Ηζ, С-8Н), 6,83 (ά, 3 = 2 Ηζ, С-5Н), 6,86 (άά, .1 = 8, 2Ηζ, С-7Н), 7,2 (т, ΙΑγΗ), 7,49 (т, ΙΑτΗ), 7,57 (т, 2АгН), 6,67 (άάά, .1 = 8, 8, 2Ηζ, ΙΑγΗ), 7,77 (ά, ά = 8Ηζ, ΙΑτΗ), 7,98 (ά, .1 = 8 Ηζ, ΙΑτΗ), 8,11 (ά, 1 = 8 Ηζ, 1АгН), 8,42 (т, 1АгН), 8,49 (ά, 1 = 2 Ηζ, 1АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С25Н22^Оз: С 75,36 Н 5,56 N 7,03%
Намерено: С 75,19 Н 5,38 N 6,97%
Пример 9. 6-бензилокси-3-фенокси-4-хроманон.
Разтвор от 17 г 3-диазо-6-бензилокси-4хроманон и 17 г фенол в 10 мл толуол се загрява до 110°С в маслена баня. Родиев /II/ ацетатен димер /50 мг/ се прибавя към посочения разтвор наведнъж. След като престане отделянето на азот /5 мин/, реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с етилацетат и се промива с 10% натриев хидроокис, за да се отстрани излишният фенол. Органичният слой се изсушава над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Получава се суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елюира с дихлорметан. Получават се 2,6 г продукт, т.т. 100-102°С. ’Η-ΝΜΚ /СОС13/ делта /ррт/: 4,4 /т, 2Н/, 4,84 /т, 1Н/, 4,88 /8, 2Н/, 6,82-7,40 /т, 13Н/.
Пример 10. 6-хидрокси-3-фенокси-4-хроманои.
Смес от 2,76 г от продукта от заглавието на предния пример, 60 мл етилацетат и 850 мг 10% паладий-върху-въглен за катализатор се хидрира при 44.6,8640 κΝ/т в продължение на 4 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява във вакуум. Получава се продуктът от заглавието на примера във формата на жълто твърдо вещество, т.т. 142-146°С.
М5 /т/е/
Изчислено за СпНпОф· 256.0736
Намерено: 256.0713
1Η-ΝΜΚ /ацетон-дб/делта/ /ррт/: 4,6 /т, 2Н, 4,15/άά, 1Н/, 6,8-7,3 /т, 8Н/.
Пример 11. Цис- и транс-3-феноксихроман-4,6-диол.
Към разтвор от 1,86 г от продукта от заглавието на предния пример в 50 мл тетрахидрофуран се прибавят 550 мг литиево-алуминиев хидрид. Рекционната смес се разбърква в продължение на два часа, после се охлажда рязко с вода, подкислява се до рН 4 е разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се изсушава над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Получава се суров продукт, който се разтваря в СН2С12 и се филтрира. Получава се цис-съединение от заглавието на примера, 650 мг, т.т. 207-208°С. Филтратът се изпарява във вакуум и се разделя чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елюира с хлороформ/етер. Получават се общо 800 мг по-малко полярен цис-продукт и 450 мг по-силно полярен транс-продукт /т.т. 144-146°С/.
Цис-изомер: М5 /т/е/ 258 /М+/. ’ηΝΜΚ/3πβτοΗ-ά6/Λβπτ3 /ррт/: 4,00-418 /т, 2Н/, 4,75 /т, 1Н/, 4,95 /т, 1Н/, 6,5-7,40 /т,8Н/.
Транс-изомер: ^-ΝΜΚ /ацетон-дб/делта /ррт/: 4,25 /в,2Н/, 4,5-4,7 /т,2Н/, 6,55-7,3 /т,8Н/.
Пример 12. Цис-З-феноксихроман-4,6диол.
Смес от 10,04 г от продукта от заглавието от пример 9, 200 мл метанол, 100 мл тетрахидрофуран и 1 г катализатор 10% паладий-върху-въглен се хидрира при налягане 44.6,8649 кЬ1/т в продължение на 24 часа. Катализаторът се извлича чрез филтриране и филтратът Се изпарява във вакуум. Получава се суровият продукт, който се разтваря в дихлорметан и се филтрира. Получават се 4,9 г съединение от заглавието на примера, който има идентични свойства с тези на цис-съединение от заглавие21 то на предния пример.
Пример 13. /±/-цис-3-фенокси-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Към разтвор от 800 мг от съединението от заглавието на предния пример и 835 мг 2хлорметилхинолин в 55 мл диметилформамид се прибавят 299 мг 50% 1ЧаН. Реакционната смес се оставя при стайна температура, като се разбърква в продължение на три часа, после се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се изсушава над натриев сулфат и се изпарява във вакуум, получава се суровият продукт, който се пречиства, като се разтваря в етер, получават се 455 мг от продукта от заглавието на примера, т.т. 151-153°С.
’Η-ΝΜΚ /Ό МЗО-йб/делта/ррт/: 4,1-4,3 /т, 2Н/, 4,75 /5,1Н/, 4,85 /з,1Н/, 5,30 /5,2Н/, 5,55 /ά, Л = 1,1Н/, 6,65-8,0 /т, 14Н/, 8,40 /й, Л = 1,1Н/.
Пример 14. /±/-транс-3-фенокси-6-/2-хииоЛил/метокси-4-хроманол.
Към разтвор от 450 мг от транс-продукт от заглавието ка иркмер 11 к 46.1 мг 2-хлорметилхинолиа з 30 мл диметилформамид се прибавят 168 мг 50% натриев хидрид. Реакционната смес ее оставя при стайна температура, като се разбърква в продължение на три часа, после се излива вън вода и се екстрахира е етияацетат. Етилацетатният слой се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява във вакуум. Получава се суровият продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел, който се елюира с дихлорметан и прекристализира от СЩСЛг/изопропилов етер, получават се 160 мг от продукта от заглавието, т.т. 127°С.
Пример 15. /±/-цис-6-/5-флуор-2-бензтиазолил/-метокси-3-фенокси-4-хроманол.
Смес от 256 мг цис-продукт от заглавието на пример 11, 221 мг 2-хлорметил-6-флуорбензтиазол, 415 мг калиев карбонат, 165 мг натриев йодид и 25 мл ацетон се загрява при температурата на обратния хладник в продължение на една нощ. Реакцията се охлажда до стайна температура и неорганичните продукти се отстраняват чрез филтриране. Филтратът се изпарява. Получава се суровият продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел, като се елюира с СНгОг/етер и се разтваря в етер, при което се получават 150 мг продукт, т.т. 144-145°С.
МЗ Изчислено за СгзНюИРЗ: 423.0940
Намерено: 423.0914 ^Η-ΝΜΚ /ацетон-бб/ делта /ррт/: 4,2-4,45 /т, 2Н/, 4,85 /з, 1Н/, 5,05 /8, 1Н/, 5,5 /8, 2Н/, 6,77,4 /т, 7Н/, 7,75 /й, 3 = 2, 1Н/, 8,05 /т, 1Н/.
Пример 16. 33,4К- и ЗК,48-3-фенокси-б/2-хинолил/-метокси-4-хроманил К-0-ацетилманделат.
Към разтвор от 1,96 г от продукта от заглавието на пример 13, 710 мг диметиламинпиридин и 1,13 г /К/-/-/-0-ацетилбадемова киселина в 125 мл дихлорметан се прибавя 1,2 г дициклохексилкарбодиимид. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура една нощ, като се разбърква. Утаеният дициклохекеилкарбамид се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява във вакуум, получава се смес от продуктите. Те се разделят чрез колонна хроматография върху силикагел като се елюира с дихлорметан/нзопропилов етер·. По-малко полярният продукт се събира и прекристализира из етилацетат/хексан. Получават се 610 мг продукт, т.т. 92-94°С. По-силно полярният продукт се събира и прекристализира из етер/хексан, получават се 577 мг продукт, т.т. 107-108°С.
Един от тези деастереоизомерни цис-съ?;адинения притежава стереохимията на 38-,4Кхроманила от заглавието на примера, а другият - стереохимията на ЗК,48-хроманила от заглавието на примера. Въпреки че тяхната стереохимия не е все още определена поотделно, на базата на полярността и оптичното въртене се предполага, че по-малко полярният изомер е 35,4К-диастереоизомера.
Пример 17. /-/-35*-фенокси-6-/2-хинолил/-метокси-4К*-хроманол.
Смес от 610 мг от по-малко полярния естер от предния пример, 1,7 г калиев карбонат, 4 мл вода, 13 мл метанол и 13 мл тетрахидрофуран се разбърква при стайна температура една нощ. Излишният калиев карбонат се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява във вакуум, получава се суровият продукт, който се пречиства чрез разреждане с етилацетат и промиване с вода. Етилацетатният слой се изсушава и изпарява. Получават се 400 мг от продукта от заглавието, т.т. 155-157°С. /алфа/ϋ = 21,6° /с = 0.005, тетрахидрофуран/.
Абсолютната стереохимия на този циспродукт се смята, че е 35,4К.
Пример 18. / + /-ЗК*-фенокси-6-/2-хинолил/-метокси-43*-хроманол.
Смес от 577 мг от по-силно полярния манделатен естер от пример 16, 1,6 г калиев карбонат, 4 мл вода, 13 мл тетрахидрофуран и 13 мл метанол се разбърква при стайна температура една нощ. Излишният калиев карбонат се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода. Етилацетатният слой се изсушава и изпарява, получават се 300 мг продукт, т.т. 159-160°С. /алфа/о = + 19,6° /с = 0,005, тетрахидрофуран/. Абсолютната стереохимия на този цис-продукт се предполага, че е ЗК,48.
Пример 19. 6-бензилокси-3-/4-метоксифенокси/-4-хроманон.
Като се замести фенолът с моларен еквивалент 4-метоксифенол и се използва методът от пример 9, 3-диазо-6-бензилокси-4-хроманонът /22 г/ се превръща в продукта от заглавието, 6,8 г, 98-100°С.
Пример 20. /± /-цис-3-/4-метоксифенокси/-4,6-хромандиол.
Работи се по метода от пример 12, като продуктът от предния пример /6,8 г/ се превръща в продукта от заглавието, 2,7 г, т.т. 187189°С.
’Η-ΝΜΚ/ϋ М8О-0б/делта /ррт/: 3,70 /з, ЗН/, 4,05-4,30 /т, 2Н/, 4,55 /з, 1Н/, 4,80 /з, 1Н/, 6,50-7,10 /т, 7Н/.
Пример 21. /±/-цис-3-/4-метоксифенокси/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 13, като продуктът от предния пример /2,7 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 1,1 г, т.т. 131-132°С.
'Η-ΝΜΚ/ϋ МЗО-дб/делта /ррт/: 3,65 /з, ЗН/, 4,05-4,3 /т, 2Н/, 4,55 /з, 1Н/, 4,85 /з,1Н/,
5,30 /з, 2Н/, 5,55 /ά, 3 = 1, 1Н/, 6,70-8,4 /т, 13Н/.
Пример 22. / /-цис-6-/5-флуор-2-бензтиазолил/-метокси-3-/4-метоксифенокси/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 15, като заглавният продукт от пример 20 /0,70 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример 0,11 г, т.т. 180-181°С.
МЗ /т/е/
Изчислено за СиНгоМОбРЗ: 453.1047
Намерено: 453.1043
Пример 23. / + /- и /-/-цис-3-/4-метоксифенокси/-6-/2-хинолил/-метокси-4-хроманол.
По методите от примери 16, 17 и 18 продукт от заглавието на пример 21 /3,55 г/ се разделя на продуктите от заглавието на настоящия пример:
/ +/-изомер, 0,29 г, т.т. 152-154°С /алфа/ϋ = +40.0° /с = 0.005, СН2С12/, предполага се че това е 38,4К-изомгрьт.
/-/-изомер, 0,40 г, т.т. 152-154°С, /алфа/о = -42,9° /с = 0,005, СН2С12/, предполага се че това ЗК,48-изомерът.
Пример 24. 6-бензилокси-3-/3-метоксифенокси/-4-хроманон.
Като се замести фенолът с моларен еквивалент на 3-метоксифенол и се използва метода от пример 9, 3-диазо-6-бензилокси-4-хроманонът /76 г/ се превръща в продукта от заглавието, 5,5 г, т.т. 98-100°С.
^-ΝΜΚ /СОС1з/делта/ррт/: 3,85 /з,ЗН/, 4,45-4,65 /т, 2Н/, 5,0-5,2 /т, ЗН/, 6,5-7,6 /т, 12Н/.
Пример 25. /± /-цис-3-/3-метоксйфенокси/-4,6-хромандиол.
Работи се по метода от пример 12, като продуктът от предния пример /5,5 г/ се превръща в продукта от заглавието, 2,3 г, т.т. 187189°С.
ινιο· /,η/е/ Изчислено за С16Н16О5: 288.0998
Намерено: 288.0989
Пример 2& /± ,/--якс-3-/3-метоксифоцок. еи/-6-/2-хйнояня/меток€н-4--х^о&£аа'ют.
Работи, ее по метода от пример 13,· като продуктът от предния пример /2,26 г/ се превръща в продукта от заглавието ва настоящия пример, 3„5 г» у-т. 128-129¾.
Лртйер 27. ?Ч7озя.яозсс»-З.Л-д,нжид'р(?-4фекокек-1 “бевзвсепин- 5/2Н/-е«..
Към разтвор ог 1,4 г фенол е 58 мя тетрахидрофуран се прибавят 720 мт 50% натриев хидрид. След разбъркван® в продължение на, 30 мин, ее прибавя разтвор от 4,5 г суров 7-бензилокси-4-бром-3,4-дихидро-1-бензксепин-5/2Н/он. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура 5 часа, като се разбърква. Тетрахидрофуранът се изпарява във вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода. Етилацетатният слой се изсушава над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Получава се суров продукт, който се пречиства чрез прекристализация из метанол. Получават се 2 г от продукта от заглавието, т.т. 112-114°С.
М8 /т/е/ Изчислено за СгяНгоОд: 360.1361
Намерено: 360.1401
Пример 28. 3,4-дихидро-7-хидрокси-4-фенокси-1 -бензксепин-5/2Н/-он.
Смес от 2 г от продукта от предния пример, 200 мг катализатор 10% паладий-върхувъглен и 50 мл метанол се хидрира във вибра2 тор на Пар при налягане 50.6,8649 кК/т в продължение на 2,5 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява във вакуум. Получава се 1,5 г суров продукт, който се използва без пречистване в следващия етап.
Пример 29. Цис и транс-2,3,4,5-тетрахидро-4-фенокси-1-бензксепин-5,7-диол.
Към разтвор от 3,5 г от продукта от предния пример в 100 мл тетрахидрофуран се прибавя 1 г литиев алуминиев хидрид. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура в продължение на 15 минути, като се •разбърква, после се охлажда бързо с вода, поджксажва е® де рН 4 с разредена солна киселина ά ее екстрахира е етилацетат. Етилацетатният слож ее изсушава иад натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Получава се смес от продуктите: от заглавието на примера. Извършва се разделяне 'чрез «окаяна. хроматография върху силикагел, като се еяюяра © диялорметав/етер. Получава се 0,9 т от по-малко полярния транспродукт от заглавието на примера и 1.2 г от посилно полярния цис-продукт от заглавието на примера, и двата продукта са под формата на масло.
Пример 30. / 5/-транс-2,3,4,5,-тетрахидро4-фенокси-7-/2-хинолил/-метокси-1-бензксепин-5-ол.
Към разтвор от 840 мг транс-продукта от заглавието на предния пример в 25 мл диметилформамид се прибавят 154 мг 50% №Н, След разбъркване в продължение на 20 минути 570 мг 2-хлорметилхинолин се прибавят към разтвора. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на един час, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се изсушава над натриев сулфат и се изпарява във вакуум, получава се суровият продукт. Той се пречиства чрез прекристализиране из дихлорметан/изопропилов етер. Получават се 820 мг от продукта, т.т. 128-129°С
Пример 31. /±/-цис-2,3,4,5-тетрахидро-4фенокси-7-/2-хинолил/-метокси-1-бензксепин5-ол.
Към разтвор от 950 мг от цис-продукта от заглавието на пример 29 в 25 мл диметилформамид се прибавят 173 мг 50% натриев хидрид. След разбъркване в продължение на 20 минути, 641 мг 2-хлорметилхинолин се прибавят към разтвора. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на един час, излива се във вода и се екстрахира о ет« лацетат. Етилацетатният слой се изсушава над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Получава се суровият продукт, който се пречиства чрез прекристализиране из метилацетат/хексан. Получават се 200 мг от продукта от заглавието на примера, т.т. 130-132°С.
Пример 32. 7-бензилокис-2,3-дихидро-4/3-пиридилокси/-1-бензксепин-5/2Н/-он.
Работи се по метода от пример 27, но като се замести фенолът с моларен еквивалент от
3-хидроксипиридин, 7-бензилокси-4-бром-3,4дихидро-1-бензксепкн-5/2Н/-он /4.1 г/ се превръща в продукта от заглавието на примера, 2,6 г, т.т. 140-141°С.
М5 /т/е/
Изчислено за СггН^ЩО^ 361.1392
Намерено: 361.1396
Пример 3. 2,3-дихидро-7-хидрокси-4-/3пиридилокси/-1-бензксепин-5/2Н/-он.
Работи се по метода от пример 28, но продуктът от заглавието на предния пример /3,3 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 2,5 г, т.т. 182-185°С.
Пример 34. Цис- и транс-2,3,4,5-тетрахидро-4-/3-пиридилокси/-1-бензксепин-5,7диол.
Работи се по метода на пример 29, но продуктът от предния пример /2,5 г/ се превръща в продуктите от заглавието на настоящия пример.
цис-изомер, 1,1 г, по-силно полярен. 5ΗΝΜΚ /ацетон-4б/делта /ррт/: 2,2-2,5 /т, 2Н/, 3,90-4,15 /т, 2Н/, 4,90 /I, 3 = 4, 1Н/, 5,20 /е, 1Н/, 6,70-8,35 /т, 7Н/.
транс-изомер: 0,84 г, т.т. 154-155°С, помалко полярен.
Пример 35. /±/-транс-2,3,4,5-тетрахидро4-/3-пиридилокси/-7-/2-хинолил/м'—-^и-Гбензксепин-5-ол.
габоти се по метода от пример 30, но транс-продуктът от заглавието на предния пример /0,80 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,23 г, т.т. 134-136°С.
М5 /т/е/
Изчислено за Сг5Нг2^04: 414.1579
Намерено: 414.1635
Пример 36. /±/-цис-2,3,4,5-тетрахидро-4/3-пиридилокси/-7-/2-хинолил/метокси-1-бензксепин-5-ол.
Работи се по метода от пример 31, но цис-продуктът от заглавието на пример 34/1,1 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,35 г.
^-ИМК/ОМЗО-бб/делта/ррт/: 2,40 /т, 2Н/, 3,80 /т, 1Н/, 4,10 /т, 1Н/, 4,85 /в, 1Н/, 5,0 /ά, 1Н/, 5,35 /8,2Н/, 5,80 /ά, 1Н/, 6,9-8,5 /т, 13Н/.
Пример 37. 7-бензилокси-3,4-дихидро-4/3-/метоксикарбонил/фенокси/-1-бензксепин5/2Н/-ОН.
Работи се по метода от пример 27, но като се замести фенолът с моларен еквивалент от метил 3-хидроксибензоат, 7-бензилокси-4бром-3,4-дихидро-1-бензксепин-5/2Н/-он /17,3 г/ се превръща в продукта от заглавието на нас25 тоящия пример, 10,9 г, т.т. 134-136°С.
М5/т/е/
Изчислено за СггН^ТЧОд: 361.1392
Намерено: 361.1396 ^-НМК/СОСЬ/делта/ррт/: 2,40 /т, 1Н/, 2,95 /т, 1Н/, 3,95 /8, ЗН/, 4,0 /т, 1Н/, 4,6 /т, 1Н/, 5,05 /8, 2Н/, 5,30 /I, 1 = 4, 1Н/, 6,9-7,7 /т, 12Н/.
Пример 38. 3,4-дихидро-7-хидрокси-4-/3метоксикарбонил/фенокси/-1-бензоксепин5/2Н/-ОИ.
Работи се по метода от пример 28, но от заглавието на предния пример /10,9 г/ се превръща в проду«та θτ заглавието на настоящия жример, 6,3 г.
Пример 39. Цис- и трая-£-23,4,$-течрахидро-4-/3-метоксикарбонйл/-фе«о-хси/4-беяз~ ксепин-5,7-диол.
Към разтвор от 4,7 г от продукта от заглавието на предния пример в 100 мл метанол се прибавят 550 мг изтрие® борхидрид, Реакционната емее ее разбърква я$и стаиш температура в продължение ка един час, после· ее охлажда бързо с вода. Разтворителят ее изпарява във вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода. Етилацетатккят слок се изсушава над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Получава се смес от суровия продукт. Той се разделя чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елюира с дихлорметан/етер. Получава се 1,14 г от по-слабо полярния транс-продукт от заглавието и 1,3 г от по-силно полярния цис-продукт от заглавието.
цис-изомер. ^Н-ИМК/СОСЛз/делта/ррт/: 2,1 /т, 1Н/, 2,4 /т, 1Н/, 3,8 /з, ЗН/, 3,84,1 /т,2Н/, 4,61 /з, 1Н/, 4,90 /з, 1Н/, 6,5-7,6 /т,
7Н/.
транс-изомер. ^-ИМК/СОСЪ/делта/ррт/: 2,1 /т,1Н/, 2,3 /т, 1Н/, 3,7 Д, ЗН/, 3,85 /з, ЗН/, 4,15 /т, 1Н/, 4,35 /т, 1Н/, 4,90 /т, 1Н/,
6,6-7,6 /щ, 7Н/.
Пример 40. /±/-транс-2,3,4,5-тетрахидро4-/3-метоксикарбонил/-фенокси-7-/2-хинолил/метокси/-1-бензксепин-5-ол.
Работи се по метода от пример 30, но продуктът от заглавието на предния пример /1,1 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 1,3 г, тънкослойна хроматография /етер/ КГ 0,65.
Пример 41. /±/-цис-2,3,4,5-тетрахидро-4/3-метоксикарбонил/фенокси-7-/2-хинолил/метокси-1-бензксепин-5-ол.
Работи се по метода от пример 31, но циспродуктът от заглавието на пример 39 /1,3 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,6 г.
^-НМК/ОМЗО-йб/делта/ррш/: 2,25 /т, Ж/, 3,80 /з, ЗН/, 3,85 /т, 1Н/, 4,05 /т, 1Н/, 4,85 М1Н/, 5,.1 /з, Ш/, 5,3 /з, 2Н/, 6,85-8,3 /т, 13Н/.
Пример 42, /±/-цнс-2,3,4,5-тетрахидро-4/3-кар&зксифенокси/-7-/2-хинолил/м.етокси-1беизксепии-бол.
Към разтвор от 630 мг от продукта от заглавието ка предния пример в 100 мл метанол и 25 мл тетрахидрофуран се прибавят 10 мл 5Ν КаОН, Реакцията се загрява на парна баня в продължение аа 10 минути. Летливите вещества се изпаряват във вакуум и остатъкът се разтваря във вода и се подкислява до рН 5 с разредена НС1. Утаеният продукт се събира чрез филтриране и се оставя да се изсуши на открито, получават се 0,21 г, т.т. 110-116°С /разлагане/.
М5 /т/е/
Изчислено за С27НгзМОб: 457.1525
Намерено: 457.1541 , ,Цример 43. / ^/-транс-2,3,4,5-тетрахидро4-/3-карбоксифенокси/-7-/2-хинолил/метокси-1бензксепин-5-ол.
Към разтвор от 1,3 г от продукта от заглавието от пример 40 в 100 мл метанол и 25 мл тетрахидрофуран се прибавят 10 мл 5Ν ИаОН.
Реакцията се загрява на парна баня в продължение на 10 мин. Летливите вещества се изпаряват във вакуум и остатъкът се разтваря във вода и се подкислява до рН 5. Утаеният заглавен продукт се събира чрез филтруване и се пречиства, като се разтваря в изопропилов етер, 0,13 г, т.т. 186-188°С.
М5 /т/е/
Изчислено за СгтНгзЬЮб: 457.1525
Намерено: 457.1576
Пример 44. 6-бензилокси-3-/3-/метоксикарбонил/бензилиден/-4-хроманон.
Смес от 17 г 6-бензилокси-4-хроманон,
11,3 г 3-карбометоксибензалдехид, 14,4 г пиролидин, 100 мл тетрахидрофуран и 300 мл метанол се разбърква при стайна температура една нощ. Летливите вещества се изпаряват във вакуум. Получава се суровият продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елюира с дихлорметан. Фракциите на продукта се смесват и концентрират, получава се масло, което кристализира при разтваряне с метанол. Получават се 17,2 г от продукта от заглавието на примера, т.т. 109112°С.
Пример 45. 6-хидрокси-3-/3-/метоксикарбонил/бензил/-4-хроманон.
Смес от 17 г от продукта от предния пример, 1,7 г катализатор 10% паладий-върху-въглен, 200 мл тетрахидрофуран и 200 мл метанол се хидрира във вибратор на Пар при налягане 40.6,8649 κΝ/т за 3 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и летливите вещества се изпаряват във вакуум.
Получават се 10,6 г от продукта от заглавието.
^-НМК/ацетон-бб/делта/ррт/: 2,65-3,30 /т, ЗН/, 3,80 /8, ЗН/, 4,2 ДМ, .1 = 4, .1 = 8, 2Н/, 6,80-8,30 /т, 7Н/.
Пример 46. Цис- и транс--3-/3-метоксикарбонил/бензил/хроман-4,6-диол.
Работи се по методите от пример 39, но продуктът от предния пример се превръща в продуктите от заглавието на примера в почти същите добиви. Цис-изомерът с т.т. 135-137°С е по-малко полярен, а транс-изомерът с т.т. 158160°С е по-силно полярен. Тънкослойна хроматография /7:3 СНгС&етер/ КГ 0,25 и 0,20, съответно.
Пример 47. /± /цис-3-/3-/метоксикарбонил/бензил/-6-/2-хинолил/-метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 30, но цис-продуктът от заглавието из пр»д«гия пример се превг’-гчл п продукта от заглавието на настоящия пример, като се получават почти същите добиви.
Пример 48. /± /-транс-3-/3-/метоксикарбонил/бензил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 30, но транс-продуктът от заглавието на пример 46 се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример в почти същите добиви, т.т. 153-154°С.
М5 /т/е/
Изчислено за €2»Η25ΝΟ5: 455.1733
Намерено: 455.1721
Пример 49. /±/-цис-3-/3-карбокеибензил/6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 42, но продуктът от заглавието на пример 47 /0,50 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,14 г, т.т. 165-168°С.
Пример 50. /±/-цис-6-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси-3-/3-/метоксикарбонил/бензил/-4-хроманол. ’
Работи се по метода от пример 15, но цис-продуктът от заглавието на пример 46 /0,74 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,70 г, т.т. 171-173°С.
Пример 51. /±/-цис-3-/3-карбоксибензил/27
6-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 42, но продуктът от заглавието на предния пример /0,70 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,40 г, т.т. 208-210°.
Пример 52. /± /-транс-3-/3-карбоксибензил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 43, но продуктът от заглавието от пример 48 /0,5 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,1 г, т.т. 206-209°С.
Пример 53. / 4/-транс-6-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси-3-/3-/метоксикарбонил/бензил/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 15, но транс-продуктът от заглавието на пример 46 се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, като се получават същите добиви.
Пример 54. / ф-транс-б-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси-3-/3-карбоксибензил/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 43, но продуктът от заглавието на предния пример /0,45 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,33 г, т.т. 189-190°С.
Пример 55. 6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Смес от 6-хидрокси-4-хроманон /10,0 г, 0,0609 мол/, 2-хлор-метилхинолин /11,9 г, 0,0670 мол/, натриев йодид /10,0 г, 0,0670 мол/, калиев карбонат /25,3 г, 0,183 мол/ и ацетон /200 мл/ се загрява под обратен хладник за една нощ под атмосфера от азот. След 17 часа реакционната смес става по-светла и анализ с тънкослойна хроматография /10% ЕЮАс/СН2С12/ показва пълно превръщане на изходния материал към по-слабо полярен продукт. Сместа се охлажда, филтрува се и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат /400 мл/, промива се с вода и солен разтвор, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум до получаване на тъмнокафяво масло. При пречистване през колона със силикагел, елюиране с 10% етилацетат/СН2С12, се получава продуктът от заглавието на примера във формата на мръснобяло твърдо вещество, 15,3 г /82%/, т.т. 112-114°С, тънкослойна хроматография /1:9 етилацетат и СН2С12 КГ 0,30.
Пример 56. 3-/4-/метоксикарбонил/бензилиден/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, но продуктът от предния пример /5,0 г, 0,0164 мол/, метил-4-формилбензоат /3,2 г, 0,0194 мол/ и пиролидин /9,37 мл, 0,0286 мол/ се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, 5,36 г, тънкослойна хроматография /изопропилов етер/ КГ 0,25.
Пример 57. 3-/4-/метоксикарбонил/бензил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Продуктът от заглавието на предния пример /3,6 г/ в 50 мл тетрахидрофуран се хидрира във вибратор на Пар при налягане 45.6,8649 κΝ/т в присъствието на 0,40 г катализатор 10% паладий-върху-въглен в продължение на три часа. Катализаторът се извлича чрез филтриране през диатомеева пръст и филтратът се дестилира. Получава се суровият продукт от заглавието на примера /2,9 г/, който се пречиства чрез разтваряне в етер, 1,38 г.
МЗ /т/е/
Изчислено за Ό^Η^ΝΟί: 453.1596
Намерено: 453.1552
Пример 58. Цис- и транс-3-/4-/метоксикарбонил/бензил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 4, но за разтворител се използва само метанол и 10:1
СН2С12 и етилацетат като елюент при хроматографирането, продуктът от заглавието на предния пример /1,3 г/ се превръща в 1,4 г су28 рова смес, която се разделя на 0,14 г по-малко полярен цис-продукт от заглавието на настоящия пример, т.т. 138-140°С и на 0,13 г по-силно полярен транс-продукт от заглавието на настоящия пример, т.т. 152-154°С.
М8 /т/е/
Изчислено за θ28Η25Ν05: 455.1733
Намерено: 455.1695
Пример 59. / 4/-транс-3-/4-карбоксибензил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 43, но транс-продуктът от заглавието на предния пример /0,24 г/ се превръща в продукт от заглавието на настоящия пример, 0,1 г, т.т. 214-215°С.
Пример 60. /±/-цис-3-/4-карбоксибензил/6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 42, но цис-продуктът от заглавието на пример 58 /0,19 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,06 г, т.т. 199-201°С.
М8 /т/е/
Изчислено С 27Η23ΝΟ5: 441.1576
Намерено: 441.1578
Пример 61. 3-хидроксиметилен-6-/2-хинолил/-метокси-4-хроманон.
Към разтвор от продукта от заглавието на пример 55 /7.00 г, 0,0229 мол/ и излишък от етилаформиат /35 мл/ в толуол /80 мл/ при стайна температура под аргон се прибавят на части в продължение на повече от 5 мин 2,2 г /0,0458 мол/ 50% натриев хидрид в минерално масло. Жълто-зелената смес се разбърква при стайна температура 5 мин. Следва прибавяне на 2 капки етанол, за да се инициира реакцията. След 5 мин сместа става червено-оранжева п, от отделянето на газ и е слабоекзотермична.
Сместа се разбърква при стайна температура един час, след това с тънкослойна хроматография /5% СН3ОН/СН2С12/ се определя, че се е извършило пълно превръщане на изходния материал в по-силно полярен продукт. Реакционната смес се излива в 400 мл ледена вода, регулира се на рН 5 с 2Ν НС1 и се екстрахира с етилацетат /500 мл/. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум до получаване на пастообразно жълто твърдо вещество. След неколкократно разтваряне в хексан, за да се отстрани минералното масло, се получава продуктът от заглавието на настоящия пример с 85% добив, тънкослойна хроматография /1:19 СН3ОН:СН2С12/ КГ 0,40.
Пример 62. 3-диазо-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Към разтвор на продукта от заглавието на предния пример /7,60 г, 0,023 мол/ и сух триетиламин /6,4 мл, 0,046 мол/ в сух СН2С12 /100 мл/ при -30°С /баня от сух лед-ацетон/ се прибавя на капки в продължение на повече от 20 мин разтвор от тозилазид /4,5 г, 0,023 мол/ в СН2С12 /25 мл/. Реакционната смес се оставя да се затопли постепенно до стайна температура през нощта като се разбърква. След 18 часа тънкослойната хроматография /20% етилацетат /СН2С12/ показва пълно превръщане на изходния материал и образуването на по-малко полярен продукт. Сместа се третира с 1Ν ИаОН /100 мл/ и се разбърква 10 мин. След третиране със солен разтвор слоевете се разделят и органичният слой се разрежда с 200 мл етилацетат. После метиленхлоридът се отстранява във вакуум. Етилацетатният остатък се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум, получава се продуктът от заглавието във формата на тъмножълтс твърдо вещество, 6 г /90%/, тънкослойна хроматография /1:4 етилацетат: СН2С12/ КГ 0,27.
Пример 63. 3-фенилтио-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Към суспензия от продукта от заглавие29 то на предния пример /3,0 г, 0,0091 мол/ и тиофенол /3,0 мл, 0,029 мол/ в 15 мл сух толуол при 70°С се прибавят 4 мг раднев II ацетатен димер. Веднага реакционната смес става хомогенна, тъмна от отделяне на газ. Анализ чрез тънкослойна хроматография /20% етилацетат /СН2С1г/ показва пълно превръщане на изходния материал в основно по-малко полярен продукт. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с етилацетат /50 мл/, промива се с 1Ν ИаОН /3 х 50 мл/, вода и солен разтвор, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум, получава се тъмнокафяво масло. При пречистване чрез колонна хроматография през силикагел и елюиране с 10% етилацетат /СН2С12 се получава продуктът от заглавието на примера, 1,83 г /49%/, тънкослойна хроматография /1:4 етилацетат и СН2С1г/ ВГ 0,50.
Пример 64. 3-/2-пиридилтио/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от предния пример, но се използва 15% етилацетат /СН2С12 за хроматографски елюент, продуктът от заглавието на пример 62 /2,00 г/ и 2-меркаптопиридин се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, 1,13 г /45%/, тънкослойна хроматография /1:4 етилацетат:СН2С12/ВГ 0,57.
Пример 65. 3-бензилокси-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по методите от пример 63, но продуктът от заглавието на пример 62 /2,00 г/ и бензилалкохол се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,94 г /38%/, т.т. 113-115°С, тънкослойна хроматография /1:4 етилацетат и СН2С1г/ КГ 0,69.
Пример 66. /±/-цис- и транс-3-фенилтио6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Към суспензия от продукта от заглавието на пример 63 /1,85 г, 0,00447 мол/ в 70 мл метанол при 0-5°С се прибавят части 208 мг /0,00538 мол/ натриев хлорид. Реакционната смес се затопля до стайна температура, като се разбърква, после се разрежда с 20 мл тетрахидрофуран. Получава се хомогенна смес, която след разбъркване в продължение на 1,2 ч се концентрира във вакуум и остатъкът се разтваря в 400 мл етилацетат. Промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Получава се жълто-бяла пяна. Пречистването се извършва чрез колонна хроматография през силикагел, като се елюира с 20% етилацетат СН2С12. По-малко полярният цис-продукт от заглавието на примера се изолира във формата на бяло вещество /1,11 г, 60%/. След прекристализиране от изопропанол/хексан се получава 1,04 г бели кристали, т.т. 144-146°С. По-силно полярният транс-продукт се получава във формата на смес, замърсена с малки количества от по-малко полярния продукт. Тя се хроматографира отново, като се използва същият елюент. Получават се 400 мг /22%/ транс-продукт от заглавието на примера, като бяло пенесто твърдо вещество. При прекристализиране от толуол-хексан се получават 280 мг бели кристали, т.т. 100-102°С.
цис-изомер: 1К/КВг/750, 1015, 1210, 1500 ст'1. М8/т/е/415.1191.
Елементен анализ:
Изчислено за С25Н21Ь1Оз5: С 72,27 Н 5,09 N 3,37% Намерено: С 72,78 Н 5,42 N 3,36%
Транс-изомер: 1К/КВг/ 750, 1015, 1215,
1500 ст'1. МЗ /т/е/ 415.1311.
Елементен анализ:
Изчислено за цис-изомера.
Намерено: С 72,10 Н 5,02 N 3,3% Пример 67. / :#-цис- и транс-3-пиридилтио-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 68, но продуктът от заглавието от пример 64 /1,11 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, като се използва 40% етилаце30 тат /СН2С12 като елюент при хроматографското разделяне.
цис-изомер: 0,50 г /45%/, т.т. 136-138°С. 1К/КВг/ 1210, 1500 ст'1. М5 /т/е/ 416.1239.
Елементен анализ:
Изчислено за С24Н2оМ2ОзЗ: С 69,21 Н 4,84 N 6,73%
Намерено: С 68,88 Н 4,86 N 6,47% транс-изомер: 0,44 г /39%/, т.т. 52-55°С,
1К./КВг/ 1500 ст'1.
Елементен анализ:
Изчислено за цис-изомера.
Намерено: С 68,33 Н 4,82 N 6,45%
Пример 68. /±/-цис-3-/бензилокси/-6-/2хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 66, но продуктът от заглавието на пример 65, 0,70 г, се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, без да се изолира съответният транс-изомер. При хроматография през силикагел, като се използва 30% етилацетат/СН2С12 като елюент, се получава пречистеният продукт от заглавието, 0,53 г /75%/, т.т. 134-136°С /1К/КВг/1495 ст'1. М5 /т/е/ 413.1579 /М+/.
Елементен анализ:
Изчислено за <326Η23ΝΟ4: С 75,53 Н 5,61 N 3,39%
Намерено: С 75,29 Н 5,62 N 3,34%
Пример 69. / ^/-цис-3-/фенилсулфинил/-6/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Към разтвор на цис-продукта от заглавието на пример 66 /240 мг, 0,57 ммол/ в СН2С12 /25 мл/ при 0°С се прибавят 125 мг /0,57 ммол/ мета-хлорбензоена киселина. Реакцията се разбърква при 0°С в продължение на два часа, след което тънкослойната хроматография /5% МеОН/СН2С12/ показва пълно превръщане на изходния материал в по-малко полярния продукт. Реакцията се разрежда с СН2С12 /50-70 мл/, промива се с наситен ИаНСОз, вода и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум, получава се мръснобяло пенесто твърдо вещество. При пречистване с помощта на колонна хрматография през силикагел, като се елюира с 5% МеОН/СН2С12, се получава сулфоксид на продукта от заглавието във формата на бяло твърдо вещество, 240 мг, 96%. При прекристализиране из хексан-толуол се получава бял кристален продукт, т.т. 174-176°С. ΙΚ/КВг/ 1500 ст'1.
Елементен анализ:
Изчислено за С 69,59 Н 4,91 N 3,25%
Намерено: С 69,90 Н 4,93 N 3,21%
Пример 70. /± /-транс-3-/фенилсулфинил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Към разтвор със стайна температура от транс-продукта от заглавието на пример 66 /230 мг, 0,55 ммол/ в метанол /30 мл/ се прибавя разтвор от КН50з /оксон моноперсулфат, 340 мг, 0,55 ммол/ във вода /10 мл/. След 0,5 ч реакционната смее се разрежда с етилацетат /300 мл/ и вода /300 мл/. Органичният слой се отделя, промива се с вода /2x300 мл/ и наситен разтвор на натриев хлорид /300 мл/, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Получава се пенесто твърдо вещество. С пречистване през колонна хроматография през силикагел, като се елюира с 5% МеОН1СН2С12, се получава сулфоксид на продукта от заглавието на примера под формата на пенесто твърдо вещество /185 мг, 77%/. При лрекристализиране из изопропанол/хексан се получават 170 мг бяло твърдо вещество, т.т. 169-171°С. 1К/КВг/ 1490 ст’1.
Пример 71. /±/-цис-3-/бензолсуйфонил/6-/-хинолил/метокси-4-хроманол.
Към разтвор от цис-продукта от заглавието на пример 66 /500 мг, 1,20 ммол/ в 50 мл горещ метанол се прибавя разтвор на КН50з /2,20 г, 3,58 ммола/ във вода /20 мл/. При при31 бавяне на оксоновия разтвор, реакцията става млечна като се утаява бяла утайка. Реакционната смес се разбърква при стайна температура. След 5 мин тънкослойната хроматография /20% етилацетат/СНгСЦ/ показва, че изходният материал се е превърнал напълно и са се получили по-силно полярни два продукта в приблизително съотношение 1:1, сулфоксид и сулфон. Реакционната смес се разбърква още 25 мин, после се разрежда с вода /200 мл/ и етилацетат /250 мл/. Органичният слой, който все още съдържа значително количество неразтворено твърдо вещество, се промива 2 пъти с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, филтрира се и се получават 170 мг бяло твърдо вещество. После филтратът се изсушава над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Получава се масло, което бавно се втвърдява. При пречистване чрез колонна хроматография през силикагел, като се елюира с 20% етилацетат/СНгСЦ, се получават 300 мг /56%/ сулфонов продукт от заглавието на примера във формата на бяло твърдо вещество. При прекристализиране из изопропанол/хексан се получават 280 мг бяло твърдо вещество, т.т. 168-171°С. 1К/КВг/ 1500 ст’1. М8 Ιτα.1&1 Изчислено: 447.1140, Намерено: 447.1149.
Пример 72. 6-метокси-3-/3-пиридилокси/4-хроманон.
Към разтвор със стайна температура на
3-хидроксипиридин /7,55 г, 0,0778 ммол/ в диметилформамид /400 мл/ се прибавят на части 3,74 г /0,0780 мол/ 50% натриев хидрид. Сместа се разбърква при стайна температура 30 мин, следва прибавяне на 20,0 г /0,0778 мол/ 3-бром6-метокси-4-хроманон наведнъж. Получената червено-оранжева смес се разбърква при стайна температура един час, след което тънкослойната хроматография /20% етилацетат/ СН2С12/ показва пълното превръщане на изходния материал в по-силно полярни продукти. Реакционната смес се излива в 1,2 л вода, рН се регулира на 8-9 с 1Ν ИаОН и се екстрахира с етилацетат /2x800 мл/. Обединените екстракти се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум, получава се жълто масло. При пречистване чрез флаш колонна хроматография, като се използват 2,3 кг фин силикагел и се елюира с 20% етилацетат/СН2С12, се получава продуктът от заглавието във формата на бледожълто твърдо вещество с добив 3,6%, т.т. 135-136°С.
Пример 73. 6-хидрокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманон.
Към разтвор от продукта от заглавието на предния пример /1,60 г, 5,90 ммола/ в 150 мл сух СНгСЦ при -78°С се прибавят бавно със спринцовка 11,8 мл /11,8 ммола/ 1М борен трибромид в продължение на повече от 30 мин. Получената червена смес се оставя постепенно да се затопли до -20°С с разбъркване, после се поставя в хладилник /-10°С/ в продължение на една нощ. На следващия ден реакционната смес се разбърква при 0-5°С /ледена баня/ в продължение на един час, след което се прибавят 150 мл вода. Сместа се разбърква при 0-5°С още два часа, после слоевете се разделят. Органичната фаза се екстрахира със 150 мл вода и смесените водни екстракти се регулират до рН с 1Ν ИаОН и се екстрахират с етилацетат /2х, общо 600 мл/. Обединените екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум, получава се жълто твърдо вещество. Суровият продукт се хроматографира през силикагелна колона за флашхроматография, като се елюира с 5% СНЗОН/СНгСЦ. Получава се продуктът от заглавието на примера във формата на жълто твърдо вещество, 640 мг /42%/, тънкослойна хроматография /1:19 СНзОН:СН2С12/ КГ 0,21.
Пример 74. Цис-6-хидрокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманол.
Към разтвор от продукта от заглавието на предния пример /640 мг, 2,49 ммола/ в 2:1 СНзОН и тетрахидрофуран /45 мл/ при 0-5°С се прибавят 96 мг /2,49 ммола/ натриев борхидрид. Жълтият разтвор се разбърква при стайна температура и след 5 мин става почти безцветен, в този момент тънкослойната хроматография /10% МеОН/СН2С1г/ показва пълно превръщане на изходния материал в по-силно полярен продукт. Приблизително още 20 мг ИаВНд се прибавят, сместа се разбърква 10 мин, после се концентрира във вакуум. Суровата смес се пречиства чрез флаш хроматография върху къса колона със силициев двуокис, елюира се с 10% СН3ОН/СН2С12. Получава се продуктът от заглавието във формата на бяло твърдо вещество, 610 мг /94%/, т.т. 194-197°С.
Пример 75. /± /-цис-6-/6-флуор-2-хинолил/метокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманол.
Към разтвор със стайна температура от продукта от заглавието на предния пример /450 мг, 1,74 ммола/ и 6-флуор-2-хлорметилхинолин /374 мг, 1,91 ммола/ в диметилформамид /17 мл/ се прибавя на части 92 мг /1,91 ммола/ 50% натриев хидрид в масло. Сместа се разбърква при стайна температура, цветът постепенно се променя от светложълт в кафяв. След един час тънкослойната хроматография /10% СН3ОН/СН2С12/ показва образуването на повече от по-малко полярен продукт и се наблюдават само следи от изходния материал. Реакционната смес се излива в 200 мл вода и се екстрахира с етилацетат /2x200 мл/. Обединените екстракти се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум, получава се тъмножълто масло. При пречистване чрез силикагелна флаш колонна хроматография, елюиране с 5% СН3ОН/СН2С12, се получава продуктът от заглавието на примера под формата на мръснобяло твърдо вещество, 460 мг /63%/. При прекристализиране из изопропилов етер -СН2С12 се получават 420 мг бяло кристално твърдо вещество, т.е. 157-159°С. ΙΚ /КВг/ 1240, 1480, 1495 ст'1. МЗ /т/е/ 418.1302.
Елементен анализ:
Изчислено за С24Н19ΡΝ2Ο4: С 68,89 Н 4,58 N 6,69%
Намерено: С 69,20 Н 4,41 N 6,62%
Пример 76. /±/-цис-3-/3-пиридилокси/-6/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по методите от предния пример, но се замества 6-флуор-2-хлорметилхинолина със 2-хлорметилхинолин, продуктът от заглавието от пример 74 /0,26 г/ се превръща в хроматографирания продукт от заглавието на настоящия пример, 0,35 г /88%/, който също прекристализира из изопропилов етер /СН2СЛ2, т.т. 126-128°С. ΙΚ /КВг/ 1500 ст'1. МЗ /т/е/ 400.1433.
Елементен анализ:
Изчислено за С24Н2(№04: С 71,99 Н 5,03 N 7,00%.
Намерено: С 71,52 Н 4,90 N 6,86%
Пример 77. /±/-цис-6-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 75, но моларният еквивалент от 6-флуор-2-хлорметилхинолин се замества с моларен еквивалент 2хлорметил-5-флуорбентиазол, продуктът от заглавието на пример 74 /0,40 г/ се превръща в хроматографирания продукт от заглавието на настоящия пример, 0,19 г /29%/, който също се прекристализира из изопропилов етер /СН2С12, т.т. 213-215°С. ΙΚ /КВг/ 1260, 1495 ей; ’. МЗ /т/е/ 424.0870.
Пример 78. /±/-цис-6-/2-пиридил/метокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 75, но се замества моларният еквивалент от 6-флуор-233 хлорметилхинолин с моларен еквивалент 2-пиколил хлорид и продуктът се хроматографира с етилацетат. Продуктът от заглавието на пример 74 /0,246 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,19 г /57%/, който също се прекристализира из изопропилов етер/СН2С12, т.т. 148-150°С. ΙΚ /КВг/ 1270,1435, 1500, 1590 ст'1.
Елементен анализ:
Изчислено за (32οΗΐ8Ν2θ4: С 68,56 Н 5,18 N 8,00% Намерено: С 68,19 Н 4,77 N 7,81%
Пример 79. /±/-цис-6-/3-пиридил/метокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 75, но се замества моларният еквивалент от 6-флуор-2хлорметилхинолин с моларен еквивалент 3-пиколил хлорид и като хроматографски елюент се използва 10% метанол/етилацетат. Продуктът от заглавието на пример 74 /0,259 г/ се превръща в продукта от заглавието «о. настоящия пример, 0,23 г /бб%/, който се прекристетизяря до метода, отюжв а жредикя ярвмер» т.т. 1.39141 ®С. ΙΚ. /Ог/ 14-25,. 1Ж 1575 <аа** М5 /®/е/ 350.1275/М 5 /,.
Прдасер Ж. /± си-3-/3-ккрйдил«.ея/-4-хромжйОй.
Работа се но метода от пример 75, но се замества моларният еквивалент от б-флуор-2хлорметилхинолин е моларен еквивалент 4-пиколил хлорид и се използва хроматографският елюент от предния пример, продуктът от заглавието на пример 74 /0,259 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,23 г /66%/, който прекристализира по метода, описан в пример 78, т.т. 149-151°С. ΙΚ /КВг/ 1260, 1280, 1490, 1575 ст'1.
Елементен анализ:
Изчислено за 02οΗΐ8Ν2θ4: С 68,56 Н 5,18 N 8,00% Намерено: С 68,12 Н 5,12 N 7,78%
Пример 81. б-метокси-3-/2-тиазолил/метилен-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, като 6метокси-4-хроманон /3,97 г, 0,0223 мола/ и 2тиазолкарбалдехид /3,00 г 0,0265 мол/ се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, който прекристализира от метанол,
1,20 г /20%/, т.т. 130-132°С, тънкослойна хроматография /1:19 СНзОН:СН2С1г/ КГ 0,67.
Пример 82. 3-/3-индолил/метилен-6-метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, но 6метокси-4-хроманон /10,0 г/ и 3-индолкарбалдехид се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, който прекристализира из СН3ОН/СН2С12, 16,7 г /98%/, т.т. 217-219°С.
Пример 83. 6-метокси-3-/2-тиазолил/метил-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 2, като продуктът от заглавието на пример 81 /1,20 г, 0,0044 мол/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, който прекристали'йфа йз хексан, 1,01 г /83%/, т.т. 71-73°С, тънкослойна хроматография /1:1 етилацетат и СН2СЗ2/КГ 0,39.
Пример 84. 3-/3-икдедюг/метил-б-меток©к-4-хр<ждае»;
Работи се я© метода от пример 2, а продуктът от заглавието на пример 82 /15,5 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, който прекристализира из изопропанол/хексан, 12,5 г, /80%/, т.т. 121-123°С.
Пример 85. б-хидрокси-3-/2-тиазолил/метил-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 3, като продуктът от заглавието на пример 8 /2,10 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, който прекристализира из изопропилов етер/хексан, 1,80 г /95%/, т.т. 150-152°С, тънкослойна хроматография /1:19 СН3ОН СН2С12/, КГ 0,23.
Пример 86. 6-хидрокси-3-/3-индолил/метил-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 73, като продуктът от заглавието на пример 84 /2,50 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,43 г /18%/, т.т. 188-190°С.
Пример 87. Цис- и транс-3-//2-тиазолил/метил/хроман-4,б-диол.
Работи се по метода от пример 4, като продуктът от заглавието на пример 85 /1,74 г/ се превръща в суров продукт, който се пречиства, но не се разделя, чрез колонна флаш хроматография върху силикагел, елюира се е 1:9 СНзОН и СН2С12. Получава се продуктът от заглавието под формата на смес, 1,73 г /98%/, т.т. 50°С.
Пример 88. Цис- и транс-3-//3-индолил/метил/хроман-4,6-диол.
Работи се по метода от пример 4, като продуктът от заглавието на пример 86 /0,40 г/ се превръща в сместа от продуктите на заглавието на настоящия пример, 0,40 г, т.т. 78°С /разлагане/.
Пример 89. /± /-цис- и транс-6-/2-хинолил/метокси-3-/2-тиазолил/-метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5 и се използва като елюент в съотношение 1:39 СНзОН и СН2С12 в хроматографското разделяне на цистранс изомерите и прекристализирането на крайните продукти из изопропилов етерхексан. Продуктът от заглавието на пример 87 се превръща в по-малко полярния цис-продукт от заглавието на настоящия пример, 0,28 г /40%/, т.т. 50°С /разлагане/, и в по-силно полярния транспродукт от заглавието на настоящия пример, 0,27 г /39%/, т.т. 125-127°С.
цис-изомер. ΙΚ /КВг/ 1210, 1495 ст’1. транс-изомер. ΙΚ /КВг/ 1225, 1495, 3280 ст1.
Елементен анализ:
Изчислено за С2зН2оЬ12ОзЗ: С 68,30 Н 4,98 N 6,93%
Намерено: С 68,19 Н 4,73 N 6,60%
Пример 90. /±/-цис- и транс-6-/6-флуор2-хинолил/метокси-3-/2-тиазолил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като се използва елюентът от предния пример за начална хроматография, като смесените продукти от заглавието на пример 87 /0,45 г/ и 2-хлорметил6-флуорхинолин се превръщат в по-малко полярния цис-продукт от заглавието на настоящия пример, който се разтваря в хексан, 0,18 г /24%/, т.т. 47°С /разлагане/ и суров, по-силно полярен транс-изомер. Последният се пречиства чрез колонна хроматография, като се използва като елюент 30% хексан/етилацетат, при което се получава транс-продуктът от заглавието на настоящия пример, 0,24 г /33%/, прекристализиран из изопропилов етер /СН2С12, т.т. 159-161°С.
цис-изомер: 1К/КВг/ 1210, 1550 ст1. М8 /т/е/422,1057. ______ транс-изомер: 1К./КВг/ 1220, 1495 ст’1. МЗ /т/е/ 422.1103.
Елементен анализ:
Изчислено за €23Η19ΡΝ2Ο33:
С 65,39 Н 4,53 N6,63%
Намерено: С 64,81 Н 4,00 N 6,20%
Пример 91. /±/-цис- и транс-6-/5-флуор2-бензтиазолил/метокси-3-/2-тиазолил/метнл4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като смесените продукти от заглавието на пример 87 /0,43 г/ и 2-хлорметил-5-флуортиазол се превръщат в сурова смес от продуктите от заглавието на настоящия пример. Транс-продуктът от заглавието кристализира из суровия прЬдукт е СНзС^ Получава се 0,08 г /12%/ от този изомер, т.т. 168-170°С. Матерната луга се дестилира чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва елюентът от пример 89, се получава цис-изомерът, 0,14 г, прек35 ристализиран из изопропилов етер/СНгОД, т.т. 138-140¾.
цис-изомер: 1К/КВг/ 1220, 1500 ст 9 М8 /т/е/ 428.0689.
Елементен анализ:
Нзч>..,цен0 за СгШпРИгОзЗг:
С 58,73 Н 4,22 N 6,52%
Намерено: ν 58 66 н 4)03 6}42ο/ο тране-изомер; Щ/Ог/ --430, 146О, 1500 ст'1. МЗ /т/е/ 428,0689..
Елементен анализ:
Изчислено за цяе-изомера.
Намерено: С 58,71 Н 4,09 N 6,50%
Пример 92, / ^-цис-3-/3-индолкл/метил6-/2-хинолил/метбггси-4-.хром2нол,
Работи се по метода, от пример 5. Без да се изолира съответният тракеизомер ка тази етап, смесените продукти от заглавяйте на пример 88 /0,38 г/ и 2-хлорметилжинолнн, като ее използва като елюеят за хроматографиране 40% етияацетат/хексан, е© превръщат в по-малко полярния продукт от заглавието иа настоящия пример, 0,163 г /29%/ прекристализиран из изопропилов етер/хексан, т.т. 60°С. МЗ Ιτη1&1 436.1762.
Пример 93. /±/-цис-6-/2-пиридил/метокси-3-/3-пиридил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като се използва 10% изопропанол/СНгОг като елюент за хроматографиране, но без да се изолира съответният транс-изомер на този етап. Смесените продукти от заглавието на пример 4 /1,00 г/ и 2-пиколил хлорид се превръщат в по-малко полярния продукт от заглавието на настоящия пример в същите добиви, прекристализиран из изопропанол/хексан, т.е. 108110°С.
ΙΚ /КВг/ 1220,1505 ст'1. МЗ /т/ 348.1500.
Елементен анализ:
Изчислено за СгШго^Оз:
С 72,40 Н 5,79 N 8,04%
Намерено: С 72,30 Н 5,66 N 7,87%
Пример 94. /±/-цис- и транс-б-/1-метил2-бензимидазолил/метокси-3-/3-пиридил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като се използва хроматографският елюент от предния пример, а смесените продукти от заглавието на пример 4 /0,97 г/ се превръщат в настоящия помалко полярен цис-продукт от заглавието, 0,5 г /30%/А прекристализиран из изопропанол/хекеан, т.г. 151-153¾ и по-силно полярния транс-иродуят ат заглавието, 0,27 г /18%/, също прекристализиран из изопропанол/хексан, т.т. 181-183¾.
цнс-изомер: 1К/КВг/ 1215, 1500 ст'1. МЗ /т/е/ 401.1717 тране-изомер: 1К/КВг/ 1490 ст'!. МЗ/т/е/ 461.1721
Елементен анализ:
Изчислено за СгдНгзКзОз:
С 71,80 Н 5,77 N 10,47%
Намерено: С 70,63 Н 5,67 N 10,14%
Пример 95. Цис-6-/3-пиридил/метокси-3/З-пиридил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 89, като продуктът от пример 4А /0,70 г/ и 3-пиколил хлорид се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,61 г /64%/, т.т. 145147°С.
ΙΚ/КВг/ 1500 ст'1. МЗ /т/е/ 348.1464 /М+/
Елементен анализ:
Изчислено за СгШгоЩзРз;
С 72,49 Н 5,79 N 8,04%
Намерено: С 72,01 Н 5,77 N 7,98%
Пример 96. Цис-6-/4-пиридил/метокси-3/З-пиридил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 89, като продуктът от пример 4А /0,70 г/ и 4-пиколил хлорид се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,57 г /60%/, т.т. 100102°С.
1К/КВг/ 1220, 1500 ст'1. МЗ /т/е/ 348.1474 /М+/
Елементен анализ: Изчислено, както в предходния пример.
Намерено: С 72,19 Н 5,72 N 7,81%
Пример 97. 7,8-дихидро-7-метил-3-/2-хинолил/метокси-5/бН/-хинолон.
Работи се по метода от пример 55, като
7,8-дихидро-3-хидрокси-7-мети^-5/6Н/-хинолон и 2-хлорметилхинолин се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример с добив 67%, т.т. 141-144°С.
МЗ /т/е/ Изчислено: 318.1365
Намерено 318.1325
Пример 98. 7-метил-6/8Н/-/3-пиридил/метилен-3-/2-хинолил/метокси-5/7Н/-хинолон.
Работи се по метода от пример 1, като продуктът от заглавието на предходния пример се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример с 54% добив.
МЗ /т/е/ 407,2 /М /, тънкослойна хроматография /19:1 СН2С12 и етанол/ КГ 0,12.
Пример 99. Цис- и транс-7,8-дихидро-7метил-6-/3-пиридил/-метил-3-/2-хинолил/меТ0КСИ-5/6Н/-ХИИ0Л0И.
Работи се по метода от пример 2, като продуктът от заглавието на предходния пример се превръща в сместа от заглавието на настоящия пример с добив 42%: МЗ /т/е/ 409.1 /М+/, тъйкбслойна хроматография /9:1 СН2С12 и етанол КГ 0,5. Предполага се, че това е смес от 6,7цис и 6,7-транс-изомери, въпреки че възможността продуктът да се състои само от единия или от другия продукт не е изключена.
Пример 100. 5,6,7,8-тетрахидро-с- и 1-7метил-с-6-/3-пиридил/-метил-3-/2-хинолил/метокси-г-5-хинолол.
5,6,7,8-тетрахидро-с- и Г^-метил-Г-б-2’ пиридил/-метил-3-/2-хинолил/метокО'''г-5-хинолол.
Работи се по мет(л от пример 4, с тази разлика, че като г-*лтвоРител се използва етилацетат. Пг^дУктьт от предния пример се превръща хроматографски разделените продукти от заглавието на настоящия пример, наименовани според ШРАС ЬГотепс1а1иге оГ Ог^атс СЬепивЬ-у, 1979 Ей., стр. 477-8. Всеки от тези продукти се предполага, че е смес от две съединения, в едното 7-метилната група е цис/с/ по отношение /г/ на 5-хидроксигрупата, а в другото 7-метилната група е транс /I/ по отношение /г/ на 5-хидроксигрупата. Но възможността всеки от тези продукти да се състои по същество от единия или от другия от тези с-7 или
1-1 изомери не е изключена.
г-5, с-6-изомер/и/; 47% добив, т.т. 179181°С, по-слабо полярен, МЗ/т/е/ 411,3 /М+/, Изчислена точната маса: 411, 1945, Намерено: 411,1941.
г-5, 1-6-изомер/и/: 10% добив, т.т. 190- 193°С, по-силно полярен, МЗ/т/е/ Изчислено: 411.1945, Намерено: 411.1896.
Елементен анализ:
Изчислено за С2бН25МзО2:
С 75,89 Н 6,12 N 10,21%
Намерено: С 75,78 Н 6,22 N 9,82%
Пример 101. 6/8Н/-хидроксиметилен-7метил-3-/2-хинолил/метокси-5/7Н/-хинолон.
Работи се по метода от пример 61, като продуктът от заглавието от пример 97 се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример с 99% добив, тънкослойна хроматография /19:1 СН2С12 и етанол/ КГ 0,6.
Пример 102. 6/8Н/-диазо-7-метил-3-/2хинолил/метокси-5/7Н/-хинолон.
Работи се по метода от пример 62, като продуктът от заглавието на предния пример се превръща в продукта от заглавието на настоящи.-. ПрИМер с 99% добив, тънкослойна хроматография л.9:1 СН2С12 и етанол/ КГ 0,25.
Пример Цис- и транс-7,8-дихидро-7метил-б-фек{>'й?.и-3-/2-,.Л,Нолил/метокси-5/бН/хинолок.
/Вижте зфвмерь 99 въ® връзка с коментара за състава жа ивдимера!/..
Работи ее· по метода от пример 6Д като продуктът от заглавието на предния пример и фенол се превръща в· сместа от заглавието иа настоящия пример е добкв 50%, МЗ /т/е/ 410.Ϊ /М+/, тънкослойна хроматография /19:1 СНзСЬ и етанол/ К 0,56.
Пример 104. 5,6,7,8~тетрахндро-с- и 1-7метил-с-6-фей©жси,-3-/2-хжноли'л/я?етекси-1Г-5хинолол и 5Д7Дтетрахзедр©-е- п ί-7-мегйл-Мфенокси-3-/2-жнлолия/метокей-г-5:-хйй©л®л\ /Виж пример 106 във връзка с абяеиенията за номенклатурата и състава яз изомерите/.
Работа се по метода от пример 66, като продуктите от заглавието иа предния пример се превръщат в хроматографска разделените продукти от заглавието на настоящия пример.
г-5, с-6-изомер/и/: 43% добив, т.т. 166167°С, по-слабо полярен. МЗ /т/е/ Изчислено: 412.1787, Намерено: 412.1829.
г-5, т-6-изомер/и/: 6% добив, т.т. 129132°С, по-силно полярен, МЗ /т/е/ Изчислено: 412.1787, Намерено: 412.1778.
Пример 105. 6/8Н/-бензилиден-3-бензилокси-7-метил-5/7Н/-хинолон.
Работи се по метода от пример 1, като 3бензилокси-7,8-дихидро-3-метил-5/6Н/-хинолон и бензалдехид се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример с добив 95%, МЗ Изчислено: 355.1752, Намерено: 355.1567.
Пример 106. Цис- и транс-6-бензил-7,8дехидро-3-хидрокси-7-метил-5/6Н/-хинолон.
/Виж пример 99 във връзка с обясненията за състава на изомера/.
Работи се по метода от пример 2, като продуктът от заглавието на предния пример се превръща в сместа от заглавието на настоящия пример с добив 67%, МЗ /т/е/ 267.1 /М+/, тънкослойна хроматография /9:1 СН2С12 и етилацетат/ КГ 0,08.
Пример 107. 5,6,7,8-тетрахидро-6-бензил7-метил-3,5-хинолиндиоли.
Работи се по метода от пример 4, като продуктите от заглавието на предния пример се иревръщят в продуктите от заглавието на настоящия пример с добив 99%, подразбира се, че това е смес от г-5, с-6, с-7; г-5,1-6, с-7, г-5, с-б, Г-7;и г-5, ί-6, ί-7 геометрични изомери с еднаква полярност, тънкослойна хроматография /9:1 сн2сь и ензон/ аг од
Пример 108. с-6-бензил-5,.6,7,8-тетрахидро-с- и 1-7-метил-3-/2-хинолил/метокс®-г-5-хииолол ж 6-6-беиЗля-5,6,7,8-тетрахидро-с- и 1-7м.етжя-3-/2-хийолил/мстокси-г-5-хинолол.
/Виж пример Ϊ00 във връзка с об теченията за номенклатурата и състава иа изоьгерите/.
Работи се по метода от пример 5, като продуктът от предходния пример се превръща в хроматографски разделените продукти от заглавието на настоящия пример.
г-5, с-б-изомер/и/: 18% добив, т.т. 146,5147.5°С, по-слабо полярен, МЗ /т/е/ Изчислено: 410.1994, Намерено: 410.2045.
г-5, т-6-изомер/и/: 18% добив, т.т. 151151.5°С, по-слабо полярен, МЗ /т/е/ Изчислено: 410.11994, Намерено: 410.1998.
Пример 109. /±/-цис- и транс-3-/3-пиридил/метил-6-/2-хиноксалинил/метоксз!-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като при хроматографията се използва градиентно елюиране с 39:1, 29:1 и накрая 19:1 СН2С12 и СНзОН, продуктите от заглавието на пример 4 и 2-хлорметилхиноксалин се превръщат в хроматографски разделените продукти от заглавието на настоящия пример, цис-продуктът кристализира от толуол и транс-продукта кристализира от СН2С12.
цис-изомер: 16% добив, т.т. 168,5169,5°С, по-слабо полярен, МЗ /т/е/ Изчислено: 399.1583 Намерено: 399.1569.
транс-изомер: 8% добив, т.т. 141.5-143°С, по-силно полярен, МЗ Ιτα,/^Ι Изчислено: 399.1583 Намерено: 399.1571.
Пример 110. Цис-3-/4-метоксифено1ССИ/* 6-/2-пиридил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода рг пример 13, като се използва бърза хроматография с елюент 39:1 СН2С12 и изопропанол и прекристализиране из изопропилов етер/СН2С12 за пречистване на продукта. Продуктът от заглавието на пример 20 и 2-пиколил хлорид се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример с добив 26%, т.т. 117-118°С, МЗ Изчислено 379.1420, Намерено: 379.1412.
Пример 111. Цис-6-/6-флуор-2-хинолил/3-/4-метоксифенокси/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 13, като се използва бърза хроматография с елюент 35:1 СН2С12 и изопропанол и прекристализиране из СН2С12 за пречистване на продукта, продуктът от заглавието на пример 20 /0,20 г, 0,69 ммол и 6-флуор-2-хлорметилхинолин се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,104 г /34%/, т.т. 151-153.5°С. МЗ Изчислено: 447.1486, Намерено: 447.1494.
Пример 112. Цис-6-/6-флуор-2-хинолил/3-/3-метоксифенокси/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 13, като се използва бърза хроматография с елюент 49:1 СН2С12 и изопропанол и прекристализиране, както е описано в предходния пример. Продуктът от заглавието на пример 25 /0,37 г, 0,00128 мол/ и 2-хлорметил-7-флуорхинолин се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,39 г от колоната, 0,113 г след прекристализирането, т.т. 131-132°С. МЗ /т/е/ Изчислено: 447.1486, Намерено: 447.1497.
Пример 113. Цис-3-/3-ме- /КСИФенокси/· 6-/2-пиридил/метокси-4-хг-'манОл·
Работи се по метода от пример 13, като се използва ^гьрза хроматография с елюент 40:9:1 Рг(2С12 и хексан и изопропанол и прекркстализиране из 1:1 толуол и хексан, продуктът от заглавието на пример 25 /0,37 г, 0,00128 мол/ и 2-пиколилхлорид се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,15 г /30%/, т.т. 105-107°С, МЗ /т/е/ Изчислено: 379.1424, Намерено: 379.1394.
Пример 114. диастереоизомерни цис-6-/6флуор-2-хинолил/метокси-3-/3-пиридилокси/-4хроманил-1Ч-/К-1-нафтилетил/-карбамати.
Продуктът от заглавието от пример 75 /0,093 г 0,0022 мол/, толуол /30 мл/ и К-/1-нафтилетил/изоцианат /2,0 г, 0,01 мол/ се смесват в посочения ред и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 18 часа, през това време тънкослойна хроматография /19:1 СН2С12 и СНЗОН/ показва, че се е осъществило най-малко 95% превръщане в по-олабо полярния продукт. После реакционната смес се охлажда до стайна температура, промива се 3 х 10 мл с вода и водният слой се промива противотоково с 2 х 8 мл етилацетат. Органичните слоеве се обединяват, изсушават се над магнезиев сулфат и се дестилират до получаване на смолообразно вещество /2.83 г/, което се хроматографира бързо върху силикагел, като за елюент се използва 1:1 толуол и етилацет. Получава се пречистена смес от диастереоизомерите от заглавието, 1.2 г. Диастереоизомерите се разделят чрез високоефективна течна хроматография с елюент 53:47 хексан и етилацетат, получава се по-слабо полярният диастереоизомер, 0,52 г, смес от диастереоизомери, подхо39 дяща за рециклиране, 0,23 г и по-силно полярен диастереозимер, 0,31 г.
Пример 115. /-/-цис-6-/6-флуор-2-хинолил/метокси-3-/3-пиридил-окси/-4-хроманол.
Колба, изсушена на пламък под сух азот, се пълни последователно с по-слабо полярния диастереоизомер от предходния пример /0,497 г, 0,81 ммол/, бензол /30 мл/, триетиламин /0,404 г, 0,56 мл, 0,004 мол/ и Н81С1з /0,542 г, 0,40 мл, 0,004 мол/, като се разбърква енергично. Сместа се разбърква 61 часа при стайна температура, като през това време тънкослойната хроматография /19:1 СН2С12 и СНзОН/ показва пълно превръщане в един по-силно полярен продукт. Реакционната смес се охлажда бързо със 60 мл вода, рН се регулира на 7 с 1Ν ИаОН и получената емулсия се филтрира през диатомеева пръст. Филтрираните фази се разделят и водната фаза се промива 2 х 30 мл с етилацетат. Органичните слоеве се обединяват, изсушават се над магнезиев сулфат и сухият разтвор се смесва с 3 куб.см. силикагел. Сместа се дестилира до сухо. Сухата смес от силикагел и продукт се подава в силикагелна хроматографска колона, която се елюира с 19:1 дихлорметан и изопропанол и полученият чрез хроматография продукт от заглавието на примера се прекристализира из метанол, 0,16 г, т.т. 163164°С, предполага се, че това е 35,4К-изомерът. /алфа/β21 — -57°/с = 1,3 в дихлорметан/.
Пример 116. / + /-цис-б-/6-флуор-2-хинолил/метокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманол.
Работи се по метода от предния пример, като по-силно полярният диастереоизомер от пример 112 /0,30 г, 0,49 ммол/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 1,0 г, т.т. 163.5-164.5°С, предполага се, че това е ЗК,48-изомерът. /алфа/β21 = +57° /с = 1,1 в СН2С1г/.
Пример 117. Цис-6-/6-флуор-2-хинолил/метокси-3-/3-метоксифенокси/-4-хроманил-М,М-диметилглицинат.
Продуктът от заглавието от пример 112 /0,10 г, 0,22 ммол/ ее разтваря в дихлорметан /3 мл/. После в посочената последователност се прибавят 4-/диметиламин/пиридин /0,043 г, 0,35 ммол/, Ν,Ν-диметилглицин хидрохлорид /0,038 г, 0,26 ммол/ и дициклохексилкарбодиимид /0,050 г, 0,26 ммол/ и сместа се разбърква 18 часа, като след това тънкослойната хроматография /1:1 толуол и етилацетат/ 1% триетиламин/ показва пълно превръщане в един единствен по-силно полярен продукт. Реакционната смее директно се хроматографира през силикагелна колона като се използва за елюент 1:1 толуол и етилацетат/1% триетиламин. Получава се пречистен продукт от заглавието под формата на бяло твърдо вещество, 0,10 г /86%/. М8/т/е/ 532,3 /М+/, тънкослойна хроматография /1:1 толуол и етилацетат/1% триетиламин/ КГ 0,32.
Пример 118. Цис-6-/6-флуор-2-хинолил/метокси-3-/3-метоксифенокси/-4-хроманил Ν,Ν-диметилглицинат дихидрохлорид.
Към продукта от предходния пример /0,10 г 0,19 ммол/, разтворен в 5 мл абсолютен етанол, се прибавя -0,475 мл/ 0,475 ммол/ 1 N НС1 и сместа се разбърква няколко мин, после се дестилира до сухо, след което отново се дестилира с 3 х 5 мл абсолютен етанол и накрая с 1x5 мл дихлорметан. Получава се продуктът от заглавието на примера под формата на бяло твърдо вещество, 0,11 г /95,6%/, т.т. 149-152°С.
Пример 119. Цис-3-/3-метоксифенокси/6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил Ν,Ν-диметилглицинат.
Към разтвор от продукта от заглавието от пример 26 /0,493 г/, 4-/диметиламин/пиридин /0,226 г/ и Ν,Ν-диметилглицин хидрохлорид /0,193 г/ в 30 мл дехлорметан се прибавя дициклохексилкарбодиимид в 5 мл дихлорметан. След разбъркване 18 ч страничният про40 дукт дициклохексилкарбамид се извлича чрез филтриране и филтратът се дестилира. Получава се маслено твърдо вещество, което се хроматографира върху силикагелна колона с етер като елюент, след което се получава пречистен продукт от заглавието на примера, 0,44 г.
^-ИМКССОаз) делта (ррт): 2,15 (8,6Н), 3,15(8,2Н), 3,80 (8,ЗН), 4,30 (ά, 1 = 5Ηζ, 2Н), 4,90 (т, 1Н), 6,30 (ά, Л = 3, 1Н), 6,30-8,30 (т, 13Н).
Пример 120. Цис-3-/3-метоксифенокси/6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил Ν,Ν-диметилглицинат дихидрохлорид.
Продуктът от заглавието на предходния пример /0,44 г/ взаимодейства по метода от пример 118, но реакционната смес само се дестилира до сухо и продуктът от заглавието се кристализира из изопропанол, 0,39 г, разлага се при загряване, без да се стопи.
Пример 121. Цис-3-/4-метоксифенокси/6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил Ν,Ν-диметилглицинат.
Работи се по метода от пример 119, като продуктът от заглавието от пример 21 /0,40 г/ се превръща в продуктът от заглавието на настоящия пример, 0,43 г, тънкослойна хроматография /9:1 етилацетат и СН3ОН КГ 0,5.
Пример 122. Цис-3-/4-метоксифенокси/6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил Ν,Ν-диметилглицинат дихидрохлорид.
Работи се по метода от пример 120, като продуктът от предния пример /0,35 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,31 г, който се разлага при загряване, без да се топи.
Пример 123. Цис-3-фенокси-6-/2-хинолил/метокси-Ахроманил Ν,Ν-диметилглицинат.
Работи се по метода от пример 119, като продуктът от заглавието на пример 13 /0,40 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,43 г.
!Н^МК(СОС1з) делта (ррт): 2,20 (з, 6Н), 3,10(8, 2Н), 4,30 (ά, .1 = 5, 2Н), 4,90 (з, 1Н), 5,30 (з, 2Н, 6,30 (ά, .1 = 3, 1Н), 6,80-8,30 (т, 14Н).
Пример 124. Цис-3-фенокси-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил Ν,Ν-диметилглицинат дихидрохлорид.
Работи се по метода от пример 120, като продуктът от предния пример се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,40 г, т.т. 157°С /разлагане/.
Пример 125. 6-бензилокси-3-/4-метокси3-/метоксикарбонил/бензилиден/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 44, като 6-беизилокси-4-хроманон /20.95 г/ и 4-метокси3-метоксикарбонилбензалдехид се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример,
25.75 г /73%/, тънкослойна хроматография /19:1 дихлорметан и етер/ КГ 0,70,
Пример 126. 6-хидрокси-3-/4-метокси-3/метоксикарбонил/бензил/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 45, като продуктът от заглавието на предния пример /25.75 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 13,2 г /64,5%, тънкослойна хроматография /етер/КГ 0,40, 1Н-НМК(СОС13)делта(ррт): 2,60-3,20 (т, ЗН), 3,90 (8,ЗН), 3,95 (8, ЗН), 4,1 (ά, 3 = 3, 1Н), 4,35 (ά, 3 = 3, 1Н), 6,80-7,70 (т,6Н).
Пример 127. Цис- и транс-3-/4-метокси-3/метоксикарбонил/бензил/-4,6-хромандиол.
Работи се по метода от пример 39, като се използват 10% етер/дихлорметан като елюент за хроматографско разделяне, продуктът от заглавието на предния пример /13,2 г/ се превръща в по-слабо полярния цис-продукт от заглавието на настоящия пример, 6,2 г, тънкослойна хроматография /7:3 дихлорметан и етер/ КГ 0,30 и по-силно полярния транс-продукт от заглавието на настоящия пример, 3,94 г, тънкослойна хроматография /7:3 дихлорметан и етер/ КГ 0,25.
Пример 128. Цис-3-/4-метокси-3-/метоксикарбонил/бензил-5-/2-хинолил/метокси-4хроманол.
Работи се по метода от пример 30, като цис-продуктът от заглавието на предния пример /1,0 г/ и 2-хлорметилхинолин се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, пречистен чрез колонна хроматография през силикагел като се използва елюент 5% етер/дихлорметан, 0,50 г.
‘Н-ИМК^БСЪ) делта (ррт): 2,3-2,9 (т, ЗН), 2,90 (8,ЗН) 4,0 (т, 2Н), 4,4 (я, 1Н), 5,25 (5, 2Н), 6,70-8,20 (т, 12Н).
Пример 129. Цис-6-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси-3-/4-метокси-3-/метоксикарбонил/бензил/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 15, като цис-продуктът от заглавието на пример 127 /1,0 г/ и 2-хлорметил-5-флуорбензтиазол се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, пречистен посредством хроматография, както е описано в предния пример, 0,84 г, т.т. 160-162°С.
^-ИМК/СОСЛз) делта (ррт): 2,3-2,9 (т, ЗН), 2,90 (8, ЗН), 2,95 (8, ЗН), 4,0 (ά, 1 = 2, 2Н), 4,40 (8, 1Н), 5,30 (8, 2Н), 6,70-7,80 (т, 9Н).
Пример 130. Транс-3-/4-метокси-3-/метоксикарбонил/бензил/-6-/2-хинолил/метокси4-хроманол.
Работи се по метода от пример 30, като транс продуктът от заглавието на пример 127 /1,0 г/ и 2-хлорметилхинолин се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, пречистен чрез хроматография, както е описано в пример 128, 0,80 г.
!Η-ΝΜΚ (СБС1з) делта (ррт): 2,1-2,8 (т, ЗН), 2,90 (δ, 6Н), 4,10 (ά, 1 = 4, 1Н), 4,4 (я, 1Н), 5,25 (8, 2Н), 6,70-8,20 (т, 12Н).
Пример 131. Транс-6-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси-3-/4-метокси-3-/метоксикарбонил/бензил/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 15, транспродуктът от заглавието на пример 127 /0,60 г/ и 2-хлорметил-5-флуорбензтиазол се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, пречистен посредством хроматография, както е описано в пример 128, 0,43 г.
’Η-ΝΜΚ (СБС1з) делта (ррт): 2,1-2,8 (т, ЗН), 2,90 (δ, 6Н), 4,15 (ά, 1=4, 1Н), 4,4 (з, 1Н),
5,30 (8, 2Н), 6,70-7,80 (т, 9Н).
Пример 132. Цис-3-/3-карбокси-4-метоксибензил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 42, като продуктът от заглавието на пример 128 /0,88 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,25 г т.т. 167-169°С.
Пример 133. Цис-3-/3-карбокси-4-метоксибензил/-б-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси4-хроманол.
Работи се по метода от пример 42, като продуктът от заглавието на пример 129 /0,83 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,56 г, т.т. 197-198°С.
Пример 134. Транс-3-/3-карбокси-4-метоксибензил/-6-/2-хинолил/-метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 42, като продуктът от заглавието на пример 130 /0,50 г/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,35 г, т.т. 172-174°С.
Пример 135. Транс-3-/3-карбокси-4-метоксибензил/-6-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 42, като продуктът от заглавието на пример 131 /0,42/ се превръща в продукта от заглавието на настоящия пример, 0,28 г т.т. 149-151°С.
Пример 136. 2-бензил-3,4-дихидро-7-метокси-/2Н/-нафталинон.
Към разтвор на литиев диизопропилов амид с температура -78°С /от 43,8 мл /0,312 мол/диизопропилов амин в 280 мл тетрахидро42 фуран и 119 мл /0,298 мол/ 2,5 п-бутиллитий/ бавно се прибавя разтвор от 50 г /0,285 мол/ 7метокси-3,4-дихидро-1/2Н/-нафталинон в 100 мл тетрахидрофуран. Получената реакционна смес се разбърква 10 мин при -78°С. Охлаждащата баня се поставя в ледена баня с температура 0°С, последвано веднага от бързо прибавяне на 38 мл /0,32 мол/ бензилбромид. После се прибавя хексаметилфосфорамид /106 мл, 0,60 мол/ и полученият разтвор се разбърква при 25°С 2 часа. Реакционната смес се прибавя към наситен разтвор на ИНдС! и наситен разтвор на ИаС1, изсушава се над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на масло, което се пречиства чрез колонна хроматография върху 1 кг силикагел, елюиран е 10% етер-хексан, при което се получават 20 г /26%/ от продукта от заглавието на примера под формата на масло.
М5(т/е) 266 (М+), 175,91. 1К(СОС13) 1677, 1608, 1491 ст'1. ’Η-ΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,70 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 2,5-2,9 (Μ, 4Н), 3,42 (дд, .1 = 12, 3Ηζ, 1Н), 3,79 (з, ОСН3), 6,98 (άά, Л = 8, 2Ηζ, АгН), 7,07 (д, .1 = 8 Ηζ, АгН), 7,2 (т, 5АгН), 7,49 (ά, Ί = 2 Ηζ, АгН).
Пример 137. 2-беизил-3,4-дихидро-7-хидрокси-1 /2Н/-нафталинон.
Смес от 9,00 г /33,8 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример в 32 мл оцетна киселина и 32 мл концентриран НВг се загрява под обратен хладник 8 часа. Реакционната смес се охлажда и бавно се прибавя към 150 мл лед и вода. Утаените кристали с формата на иглички се събират чрез филтриране и се изсушават във вакуум. Получават се 8,46 г /99%/ от продукта от заглавието на примера. Една част от 'тСго се прекристализира из етер/хексан, 158-160°С /разлагане/.
М8(т/е) 252(М+), 171, 161, 133, 115, 106, 91. ΙΚ (КВг) 1677, 1610 ст'1. ’Η-ΝΜΚ (СОС13ϋΜδΟ-άβ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,57 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 2,4-2,7 (т, 4Н), 3,28 (<М, Д = 14,3Ηζ,
1Н), 6,83 (<М, Л = 8, 2Ηζ, АгН), 6,91 (ά, Л = 8Нг, АгН), 7,08 (т, 5АгН), 7,33 (ά, .Ι = 2Ηζ, АгН), 8,86 (5, ОН).
Елементен анализ:
Изчислено за С17Н16О2: С 80,93 Н 6,39%
Намерено: С 81,25 Н 6,16%
Пример 138. 2-бензил-7-/2-хинолил/метокси-3,4-дихидро-1/2Н/-нафталинон.
Смес от 3,87 г /15,4 ммола/ от продукта от заглавието на предния пример, 4,7 г /22,9 ммола/ 2-хлорметилхинолин, 17,9 г /54,9 ммола/ цезиев карбонат и 220 мг /0,849 ммол/ цезиев йодид в 33 мл ацетон се загрява под обратен хладник 15 часа. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с етер и се филтрира. След изпаряване на филтрата се получава масло. Този суров продукт кристализира из етер-хексан. Получава се 4,17 г /69%/ от продукта от заглавието, т.т. 117-118°С.
М8 (т/е) 393 (М+), 143, 142, 115, 91. ΙΚ (СНС13) 1678, 1604, 1568 ст1. ’η-ΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,72 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 2,5-3,0 (т, 4Н), 3,46 (т, 1Н), 5,40 (з, ОСН3), 7,2 (т, 7Н), 7,52 (άά, Л = 8, 8Ηζ, 1АгН), 7,65 (т, ЗАгН), 7,80 (д, Д = 8Нг, АгН), 8,07 (ά, Ί = 8Ηζ, АгН), 8,17 (ά, 1 = 8 Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С 27Η23ΝΟ2:
С 82,42 Н 5,89 N 3,56%
Намерено: С 82,32 Н 5,91 N 3,51
Пример 139. Цис- и транс-2-бензил1,2,3,4-тетрахидро-7-/2-хинолил/метокси-1нафтол.
Към разтвор от 3,00 г /7,63 ммола/ на заглавния продукт от предния пример с температура 0°С в 100 мл 1:1 метанол и тетрахидрофуран се прибавят на части 1,5 г /39,5 ммола/ натриев борхидрид и реакционната смес се разбърква 15 часа. После се концентрира в ротационен изпарител и остатъкът се разтваря в смес от етилацетат и наситен разтвор на ИаС!. Ор43 ганичният слой се промива с наситен разтвор на ИаС1, изсушава се над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на твърдо вещество, което се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане върху силикагел, елюиран с 66% етер-хексан, като по реда на елюирането се получават 1,09 г /36% / цис-продукта от заглавието и 1,68 г /56%/ транс-продукта от заглавието на примера под формата на масла. Кристализирането се извършва с диизопропилов етер-дихлорметан. Получават се 850 мг цис и 1,30 г транс-изомер.
цис-изомерът: т.т. 113-115°С, М8(т/е) 395(М+), 286, 142, 130,115, 91. ΙΚ (СОС13) 3596, 3435, 1602, 1576 ст'1. ^-ΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,5-1,9 (т, ЗН), 1,96 (т, 1Н), 2,5-2,84 (т, 2Н + ОН), 2,90 (т, 1Н), 4,42 (Ьз, ОСН), 5,31 (з, ОСН2), 6,96 (сМ, 5 = 8, 2Ηζ, АгН),
6,92 (ά, 5 = 2Ηζ, АгН), 6,99 (5 = 8Ηζ, АгН), 7,22 (т, 5АгН), 7,50 (άά, 1 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,60 (4, 5 = 8Ηζ, АгН), 7,69 9άά, Л = 8, 8 Ηζ, АгН), 7,78 (ά, 5 = 8Ηζ, АгН), 8,03 (ά, 5 = 8 Ηζ, АгН), 8,13 (а, 5 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С27Н25МО2:
С 82,00, Н 6,37 N 3,54%
Намерено: С 82,11 Н 6,36 N 3,50% транс-изомер: т.т. 112-113°С, М8 (т/е)
395 (М+), 304, 303, 286, 143, 142, 115, 91. 1К(СОС13) 3578, 3350, 1601, 1576 ст'1. !ΗΝΜΚ(Οθα3, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,20 (т, 1Н), 1,9 (т, ЗС), 2,43 (аа, 5 = 12, 8Ηζ, 1Н), 2,62 (т, 1Н + ОН), 3,03 (аа, Л-13, 5Ηζ, 1Н), 4,19 (аа, 5=ι, 7Ηζ, осн), 5,32 (з, осн2), 6,92 (аа, 5 = 8, 2Ηζ, АгН), 6,94 (а, 5 = 8Ηζ, АгН), 7,15 (т, 45АгН), 7,48 (аа, 5 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,62 (ά, 5 = 8Ηζ, АгН), 7,62 (аа, 5 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,76 (ό, 5 = 8Ηζ, АгН), 8,02 (а, 5 = 8Ηζ, АгН), 8,12 (а, 5 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за Ο27Η25ΝΟ2:
С 82,00 Н 6,37 N 3,54%
Намерено: С 82,18 Н 6,39 N 3,49
Пример 140. Транс-2-бензил-1,2,3,4-тетрахидро-7-/2-хинолил/метокси-1-нафтол хидрохлорид.
Към разтвор с температура 0°С от 1,00 г /2,53 ммола/ транс-продуктът от заглавието на предния пример в 100 мл етанол се прибавят
2.53 мл 1Ν солна киселина /2,53 ммола/. Реакционният разтворител се изпарява в ротационен изпарител и остатъкът се разрежда със 100 мл етанол и се изпарява, този процес се повтаря три пъти до получаване на сух материал. Остатъкът кристализира из дихлорметан-етер. Получават се 855 мг /78%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 183-185°С.
’Η-ΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,40 (т, 1Н), 1,8-2,05 (т, 2Н), 2,47 (<М, 5 = 13, 8Ηζ, 1Н), 2,73 (т, 2Н), 3,19 (<М, 5 = 14,4Ηζ, 1Н),
4,50 (ά, 5 = 1 Ηζ, ОСН), 5,85 (ά, 5 = 15Ηζ, ОСН2 1Н), 5,99 (ά, 5 = 15Ηζ, ОСН2 1Н), 6,86 (άά, 5 = 8, 2Ηζ, АгН), 6,97 (ά, 5 = 8Ηζ, АгН), 7,26 (т, 5АгН),
7.54 (<3, 5 = 2Ηζ, АгН), 7,86 (<М, 5 = 8, 8Ηζ, АгН), 8,08 (т, ЗАгН), 8,75 (ά, 5 = 8Ηζ, АгН), 8,98 (ά, 5 = 8 Ηζ, АгН).
Пример 141.1К,2К-и 18,25-/транс/-2-бензил-1,2,3,4-тетрахидро-7-/2-хинолил/метокси-1нафтил К-О-ацетилманделат.
Към разтвор с температура О°С от 2,00 г /10,3 ммола/ /К/-О-ацетилбадемова киселина и 1,26 г /10,3 ммола/ 4-М,М-диметиламинпиридин в 16 мл дихлорметан се прибавят 3,40 г /8,60 ммола/ транс-продукта от заглавието на пример 139, последвани от 1,95 г /9,46 ммола/ дициклохексилкарбодиимид. Реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение иа 24 часа. След това се филтрира и филтратът се изпарява. Получава се сурово масло, което се пречиства посредством колонна хроматография върху 500 г силикагел, елюиран с 50% етерхексан, като по реда на елюирането се получа44 ват 1,93 г /39%/ 1К,2К-продукта от заглавието на примера и 2,03 г /41 %/ 18,28-продукта от заглавието на примера. Първият кристализира из етер/хексан.
1К,2К-диастереоизомер: т.т. 150-151°С, М8 (т/е) 571 (М+), 378, 296, 286, 261, 241, 142, 125, 111, 97, 85. ΙΚ (СНС13) 1741, 1602, 1600 ст' \ !Η-ΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,28 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 2,22 (з, СН3СО), 2,24 (т, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 2,66 (т, 2Н), 2,96 (<1<1,1 = 13, 3Ηζ, 1Н), 4,94 (ό, 1 = 15Ηζ, ОСН2 1Н), 5,04 (ά, 1 = 15Ηζ, ОСН2 1Н), 5,90 (ά, 1 = 7Ηζ, ОСН), 5,94 (з, ОСН), 6,36 (ά, 1 = 2 Ηζ, АгН), 6,81 (άά, 1 = 8, 2Ηζ, АгН), 6,96 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 7,1-7,3 (т, 9АгН), 7,56 (т, ЗАгН), 7,75 (άά, 1 = 8Ηζ, 1АгН), 7,85 (а, 1 = 8 Ηζ, 1АгН), 8,11 (ά, 1 = 8Ηζ, 1АгН), 8,20 (а, 1 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за Сз7НззИ05:
С 77,74 Н 5,83 N 2,45%
Намерено: С 78,30 Н 5,87 N 2,41%
18,28-диастереоизомер: ^-ΝΜΚ (СОС1з, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,20 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 2,26 (з, СН3СО), 2,45 (аа, 1 = 15, 2Ηζ, 1Н), 2,65 (т, 2Н), 5,36/АВ ра«ет, ОСН2), 5,91 (а, 1 = 7Ηζ, ОСН), 5,98 (з, ОСН), 6,85-7,04 (т, 5АгН), 7,2 (т, 4АгН), 7,38 (т, ЗАгН), 7,55 (т, 2АгН), 7,72 (т, 2АгН), 7,84 (а, 1 = 8Ηζ, 1АгН), 8,11 (а, 1 = 8Ηζ, АгН), 8,21 (а, 1 = 8Ηζ, АгН).
Пример 142. 1К,2К-2-бензил-1,2,3,4-тетрахидро-7-/2-хинолил/-метил-1-нафтол.
Смес от 1,70 г /2,98 ммола/ 1К,2К-продукта от заглавието на предходния пример и
4,75 г /34,4 ммола/ безводен К2СО3 в 35 мл тет; й , ... рахидрофуран, 35 мл метанол и 9 мл вода се разбърква при 25°С в продължение на 20 часа. Реакционната смес се концентрира в ротационен изпарител и остатъкът се разтваря в смес от 300 мл вода и 100 мл етер. Обединените органичен слой и два последващи 100 мл етерни екстракта се изсушават над магнезиев сулфат и се изпаряват. Полученото твърдо вещество се прекристализира из дихлорметан/хексан. Получават се 1,10 г /93%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 130-132°С.
ΙΚ (СОС13) 3580,3387,1602,1580 ст'1. М8 (т/е) 395 (М+), 376, 366, 348, 303, 286, 253,143, 142, 115, 91. ’Η-ΝΜΒ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,25 (т, 1Н), 1,80 (ά, 1 = 7Ηζ, ОН), 1,842,6 (т, 2Н), 2,48 (άά, 1 = 16, 10 Ηζ, 1Н), 2,67 (т, 2Н), 3,07 (άά, 1 = 15, 6Ηζ, ΙΗ), 4,43 (άά, 1 = 7, 7Ηζ, ОСН), 5,37 (κ, ОСН2), 6,85 (άά, 1 = 8, 2Ηζ, АгН), 6,98 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 7,1-7,4 (т, 6АгН), 7,52 (άά, 1 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,66 (ά, 1 = 8Ηζ, ΑτΗ),
7,71 (άά, 1 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,81 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 8,06 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 8,16 (а, 1 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за Ο27Η25ΝΟ2:
С 82,00 Η 6,37 Ν 3,54%
Намерено: С 81,90 Η 6,42 Ν 3,51% /алфа/β20 = -55,3° /метанол с = 0,01/.
Пример 143. 18,28-2-бензил-1,2,3,4-тетрахидро-7-/2-хинолил/метокси-1-нафтол.
Работи се по метод от предходния пример, като 700 мг /1,23 ммола/ 15,28-продукт от заглавието на пример 141 дават 393 мг /81%/ от продукта от заглавието на примера, който се прекристализира из дихлорметан/диизопропилов етер, т.т. 131-132°С.
ΙΚ (СОС13) 3581,3375,1602,1492 ст'1. М8 (т/е) 395 (М+), 376, 303, 286, 253, 143, 142, 115, 91.
/алфа/β20 = + 55,26° /метанол с = 0,01026/.
Пример 144. Транс-2-бензил-1,2,3,4-тетрахидро-7-/2-хинол ил/метокси-1 -нафтнда 7 -лглперидинбутират дихидрохлорид.
Към разтвор с температура 0°С от 935 мг /4,52 ммола /хидрохлорид на 4-пиперидинмаслена киселина, 733 мг /6,01 ммола/ 4-/Ν,Ν-ληметиламин/-пиридин и 1,49 г /3,77 ммола/ транс-продуктът от заглавието на пример 139 в 7,5 мл дихлорметан се прибавят 852 мг /4,14 ммола/ дициклохексилкарбодиимид. Получената реакционна смес се разбърква 15 часа при 25°С, после се филтрира и филтратът се изпарява до получаване на масло. Последното се пречиства чрез колонна хроматография върху 120 г силикагел, елюиран с 10% метанол-дихлорметан. Получава се втори продукт масло, което се разтваря в 100 мл етанол 1Ν солна киселина /7,54 мл/ се прибавя в реакционната смес се концентрира до сухо в ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря два пъти в 100 мл етанол, после се изпарява. Получава се твърдо вещество, което се прекристализира из дихлорметан и диизопропилов етер. Получават се 2,00 г /85%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 132-135°С.
ΙΚ (КВг) 1745, 1648, 1606 ст'1. Μδ (т/е) 549 (М+-2НС1), 405, 286, 170, 142, 98, 91. *НΝΜΚ (ϋΜδΟ-46, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,3-2,1 (т), 2,1-3,0 (т), 3,36 (Μ, 2Н), 5,47 (з, ОСН2), 5,73 (4, Л = 7Ηζ, ОСН), 6,80 (4, Л = 2Ηζ, АгН), 7,00 (44, Л = 8, 2Ηζ, АгН), 7,10 (4, Л = 8Ηζ, АгН), 7,13-7,32 (т, 5АгН), 7,73 (44, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 7,81 (4, Л = 8Ηζ, АгН), 7,92 (44, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 8,12 (4, Л = 8Нг, АгН), 8,18 (4, Л = 8Нг, АгН), 8,66 (4, Л = 8Нг, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СзбН42С12Ц2Оз.1.5 Н2О:
С 66,66 К 6,99 N 4,32%
Намерено: С 66,20 Н 6,82 N 4,23%
Пример 145. 3,4-дихидро-7-/2-хинолил/метокси-1/2Н/-нафталинон.
Работи се по метода от пример 138, като 5,00 . /30,9.-ммола/ 7-хидрокси-3,4-дихидро1/2Н/нафталинон и 9,91 г /46,3 ммола/ 2-хлорметилхинолин хидрохлорид дават 3,5 г /37%/ от продукта от заглавието на примера.
Μδ (т/е) 303 (М+), 286, 274, 142,115. !НΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,08 (т,
2Н), 2,60 (I, Л = 7Ηζ, СН2), 2,87 (1, Л = 6Ηζ, СН2), 5,39 (8, ОСН2), 7,16 (4, Л=2Нг, АгН), 7,52 (44, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 8,07 (4, Л = 8Нг, АгН), 8,16 (4, Л = 8Нг, АгН).
Пример 146. 2-/3-пиридилметилен/-7-/2хинолил/метокси-3,4-дихидро-1/2Н/-нафталинон.
Разтвор от 3,50 г /11,5 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример, 2,47 г /23,1 ммола/ 3-пиридинкарбалдехид и 1,9 мл /23 ммола/ пиролидин в 12 мл метанол се загрява под обратен хладник 22 часа. Реакционната смес се охлажда и се прибавя към 300 мл наситен №С1 и 150 мл етилацетат. Органичният слой се обединява с двата последващи 150 мл етилацетатни екстракта, изсушава се над магнезиев сулфат, изпарява се до сухо и остатъкът се разтваря в етер. Получават се 2,95 г /66%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 147148°С.
М8(т/е)392(М+), 363, 300, 142, 115. ΙΚ. (СНС13) 1667, 1600, 1566 ст'1. ^-НМКССОаз, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,90 (I, Л = 7Ηζ, 2Н), 3,08 (I, Л = 7Ηζ, 2Н), 5,43 (8, ОСН2),/.1-7,4 (т, ЗАгН),
7,54 (44, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 7,4-7,9 (т, 6АгН), 8,08 (4, Л = 8Нг, АгН, 8,19 (4, Л = 8 Ηζ, АгН), 8,54 (4, Л = 2Нг, АгН), 8,66 (δ,νΐίψΐ Н).
Пример 147. 2-/3-пиридилметил/-7-/2-хинолил/метокси-3,4-дихидро-1/2Н/-нафталинон и цис-2-/3-пиридилметил/-7-/2-хинолил/метокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтол.
Смес от 3,30 г /8,42 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример и 500 мг 10% паладий-върху-въглен в 177 мл тетрахидрофуран се разбърква под една атмосфера водород. Когато по имането на водород престане, реакционната смес се филтрира и филтратът се изпарява. Получава се твърдо вещество. При колонна хроматография на това твърдо вещество върху 500 г силикагел, като се използва елюент 25% ацетонитрил-дихлорметан, по ре46 да на елюирането се получава 1,35 г /41 %/ от кетонения продукт от заглавието на примера като твърдо вещество, т.т. 115-117°С и 350 мг /11%/ цис-нафтоловият продукт от заглавието на примера, прекристализира из дихлорметан, т.т. 157-160°С.
Пример 148. Цис- и транс-1,2,3,4-тетрахидро-2-/3-пиридилметил/-7-/2-хинолил/метокси-1-нафтол.
Към разтвор с температура 0°С от 1,35 г /3,43 ммола/ кетонът от заглавието на предходния пример в 45 мл 1:1 метанол и тетрахидрофуран се прибавят 320 мг /8,57 ммола/ ИаВИд. Реакцията се разбърква 2 часа, после се прибавя към 200 мл наситен ИаС1 и 150 мл дихлорметан. Органичният слой се обединява с двата допълнителни 150 мл дихлорметанови екстракта, изсушава се над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография през 500 г силикагел, елюиран с 10% изопропилов алкохол-дихлорметан. Получават се по реда на елюирането цис-изомер от заглавието на примера, идентичен с цис-изомера от предходния пример и транс-изомер от заглавието на примера под формата на масло.
Пример 149. 2-бензилиден-6-метокси-1инданон.
Към смес с температура 0°С от 9,66 г /59,6 ммола/ 6-метокси-1-инданон и 6,32 г /59,6 ммола/ бензалдехид в 10 мл етанол се прибавят 9,66 мл 4% КОН в етанолов разтвор. Реакционната смес се разбърква един час, после се прибавя към 300 мл вода и рН на бързо охладената смес се регулира до 2 с 1Ν солна кисеПолучената смес се екстрахира 3 х 300 мл етер и екстрактите се обединяват, изсушават се над магнезиев сулфат, изпаряват се и остатъкът се разтваря в етер. Получават се 10,8 г /72%/ от продукта от заглавието под формата на твърдо вещество.
^-ШМКССОСЬ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 3,80 (8, ОСНз), 3,92 (5, СНг), 7,13 (άά, 3 = 8, 2Ηζ, АгН), 7,35 (т, 4АгН + уту1 Н), 7,6 (т, ЗАгН).
Пример 150. 2-бензил-6-метокси-1-инданон.
Работи се по метода от пример 147, като 9,94 г /39,8 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример и 1,00 г 10% паладийвърху-въглен в 500 мл етилацетат се превръща в 8,04 г /80%/ от продукта от заглавието на примера под формата на твърдо вещество от хексан.
М8(т/е)252(М+),161,91;1Н-НМК(СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,62 (άά, ά = 13, 10Ηζ, ΙΗ), 2,74 (ά, ά = 13Ηζ, ΙΗ), 2,92-3,12 (т, 2Η), 3,34 (άά, I = 16, 3 Ηζ, ΙΗ), 3,80 (δ, ОСН3),/.08-7,5 (т, 8АгН).
Пример 151. 2-бензил-6-хидрокси-1-инданон.
Работи се по метода от пример 137, като 8,00 г /31,7 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример се получават 7,44 г /97%/ от продукта от заглавието на примера, прекристализиран из вода-оцетна киселина, т.т. 140143°С.
М8(т/е)238(М+), 161,147,91.1 К(СНС13)366 5, 3583, 1701, 1618, 1602 ст'1. ^-ИМК^ОСЦ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,62 (άά, ά = 15, 12Ηζ, ΙΗ), 2,74 (ά, ά = 15Ηζ, ΙΗ), 2.93-3.13 (т, 2Η), 3,34 (άά, ά = 12, 3Ηζ, ΙΗ), 7,10 (άά, ά = 8, 2Ηζ, ΑτΗ), 7,23 (т, 7АгН).
Пример 152. 2-бензил-б-/2-хинолил/метокси-1 -инданон.
Работи се по метода от пример 138, като от 3,50 г /14,7 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример и 4,80 г /22,4 ммока/' 2-хлорметилхинолин хидрохлорид се получават 890 мг /16%/ от продукта от заглавието на примера, прекристализиран из етер, т.т. 104106°С.
М5(т/е)379(М+),344,143,115,91.1К(СНС1з) 1705, 1617, 1603, 1567 ст’1. ’Η-ΝΜΚζΟΟα^,
300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,60 (йй, й = 13, ΙΟΗζ, 1Н), 2,74 (йй, й = 16, 3Ηζ, 1Н), 2,9-3,1 (т, 2Н), 3,33 (йй, й = 11, 3Ηζ, 1Н), 5,36 (8, ОСНз), 7,1-7,4 (т, 8АгН), 7,51 (йй, й = 8, 8Ηζ, АгН), 7,59 (й, й = 8Ηζ, АгН), 7,70 (йй, й = 8, 8Ηζ, АгН), 7,79 (й, й = 8Нг, АгН), 8,05 (й, й = 8Нг, АгН), 8,15 (й, й = 8Нг, АгН).
Пример 153. Цис- и транс-2-бензил-6-/2хинол ил/метокси-1 -инданол.
Работи се по метода от пример 139, като от 0,89 г /2,35 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример се получават по реда на елюирането 220 мг /25% от цис-продукта от заглавието на примера, т.т. 138-139°С и 459 мг /52%/ от транс-продукта от заглавието на примера, т.т. 137-138°С.
цис-изомер: М5(т/е) 381 (М+), 272, 142, 115,91. 1К(СНС13) 3593, 3432, 1613, 1603, 1584,
1567 ст'1. ^-ИМ^СОСЪ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,6-2,8 (т, 4Н), 3,07 (йй, й = 13, 6Ηζ, 1Н),
4,92 (Ьз, νζϊΐΗ ϋ2Ο; й, й = 6Нг, ОСН), 5,37 (з, ОСН2), 6,92 (йй, й = 8,2Ηζ, АгН), 7,04 (й, й = 2Ηζ, АгН), 7,11 (й, й = 8Нг, АгН), 7,15-7,4 (т, 5АгН),
7,54 (йй, й = 8, 2Ηζ, АгН), 7,65 (й, й = 8Ηζ, АгН),
7,72 (йй, Й0), 8Ηζ, АгН), 7,81 (й, й = 8Нг, АгН), 8,07 (й, й = 8Нг, АгН), 8,17 (й, й = 8Нг, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С2бН2зМО2:
С 81,86 Н 6,08 N 3,67%
Намерено: С 81,86 Н 6,00 N 4,06%
Транс-изомер: МЗ(т/е)381(М+), 272,142, 130, 115, 91. 1К(СНС13) 3585, 3436, 1614, 1602,
1568 сг··’ !Н-ММК(СОС1з, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,5 (т, 2Н), 2,76 (йй, й = 15, 9Ηζ, 1Н), 2,9 (т, 1Н), 3,06 (йй, й = 12, 6Ηζ, 1Н), 4,88 (Ьз, тоЛ ϋ2Ο; й, й = 6Нг, ОСН), 5,36 (8, ОСН2), 6,87 (йй, й = 8, 2Ηζ, АгН), 7,64 (й, й = 8Ηζ, АгН), 7,71 (йй, й = 8, 8Ηζ, АгН), 8,06 (й, й = 8Нг, АгН), 7,80 (й, й = 8 Ηζ, АгН), 8,06 (й, й = 8Нг, АгН), 8,16 (й, й = 8Нг, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгзИОг:
С 81,86 Н 6,08 N 3,67%
Намерено: С 81,51 Н 6,05 N 3,57%
Пример 154. 2-бензил-6-/2-пиридил/метокси-1-инданон.
Работи се по метода от пример 138, като
3,50 г /14,7 ммола/ от продукта от заглавието на пример 151 и 3,61 г /22,0 ммола/ 2-хлорметилпиридин хидрохлорид се превръщат в 3,40 мг /69%/ от продукта от заглавието на примера, прекристализиран из дихлорметан-хексан, т.т. 94-97°С.
М5(т/е)329(М+), 314, 300, 238, 93, 92, 91. 1К(СНС13) 1704, 1617, 1595, 1574 ст'1. !НΝΜΚ(ΟϋΟ13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,61 (йй, й = 15, 11 Ηζ, 1Н), 2,73 (йй, й = 15, 4Ηζ, 1Н), 2,93,1 (т, 2Н), 3,34 (йй, 3 = 12, 4Ηζ, 1Н), 5,19 (з, ОСН2), 7,1-7,4 (т, 9АгН), 7,44 (й, й = 8 Ηζ, АгН), 7,67 (йй, й = 8, 8Ηζ, АгН), 8,56 (й = 5 Ηζ, АгН).
Пример 155. Цис- я транс-2-бензил-6-/2пиридил/-метокси-1 -инданол.
Работи се по метода от пример 139, като продуктът от заглавието на предния пример /3,40 г, 10,3 ммола/ се превръща в продукта от заглавието на примера. Получават се по реда на елюирането 810 мг /24% / цис-продукта от заглавието, т.т. 124,5-125,5°С и 1,32 г /39%/ транс-продукта от заглавието, т.т. 112-113°С, като и двата продукта се прекристализират из дихлорметан/нзопропилов етер.
цис-изомер: М3(т/е) 331(М+), 313, 240, 222, 115, 91. 1К(СНС13) 3591, 1613, 1596, 1574 ст’1. ’Η-ΝΜΚίΟΟΟ^ 300 ΜΗζ) делта (ррт):
2,75 (т, 4Н), 2,09 (йй, й = 12, 6Ηζ, 1Н), 4,95 (й, 3 = 6 Ηζ, ОСН), 5,20 (8, ОСН2), 6,90 (йй, й = 8, 2Ηζ, АгН), 7,02 (й, й = 2Ηζ, АгН), 7,12 (й, й = 8Ηζ, АгН), 7,2-7,4 (т, 6АгН), 7,52 (й, й = 8Нг, АгН),
7,72 (йй, й = 8, 8Ηζ, АгН), 8,57 (й, й = 5Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СггНг^Ог:
С 79,73 Н 6,39 N 4,23% Намерено: С 79,38 Н 6,32 N 4,11% транс-изомер: М5(т/е)331(М+), 240, 239,
222, 148, 91. 1К(СНС13) 3538, 3411, 1613, 1596, 1575 ст'1. ’η-ΝΜΚ^ΟΟ^, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,55 (т, 2Н), 2,77 (άά, 1 = 14, 8Ηζ, ΙΗ),
2,92 (т, ΙΗ), 3,09 (άό, 1 = 12, 6Ηζ, ΙΗ), 4,89 (ά, 1 = 6Ηζ, ОСН), 5,19 (8, ОСН2), 6,85 (άά, 1 = 8, 2Ηζ, ΑγΗ), 7,00 (ά, 1 = 2Ηζ, ΑτΗ), 7,05 (ά, 1 = 8Ηζ, ΑγΗ), 7,15-7,4 (т, АгН), 7,51 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 7,70 (άά,1 = 8, 8Ηζ, ΑτΗ), 8,56 (ά, 1 = 5Ηζ, ΑγΗ).
Елементен анализ:
Изчислено за СггНг^Ог:
С 79,73 Н 6,39 N 4,23% Намерено: С 79,67 Н 6,37 N 4,16%
Пример 156. 3,4-дихидро-7-метокси-2-фенокси-1/2Н/-нафталинон.
Смес от 2,95 г /31,4 ммола/ фенол, 25,5 г /78,2 ммола/ цезиев карбонат и 320 мг /1,23 ммола/ цезиев йодид в 64 мл ацетон се загрява под обратен хладник 40 мин, после се охлажда до 0°С. Към тази смес с температура 0°С се прибавят 8,00 г /31,4 ммола/ 2-бром-3,4-дихидро-7-метокси-1/2Н/-нафталинон. Получената реакционна смес се разбърква три часа при 0°С и 15 часа при 25°С, после се филтрира. Филтратът се изпарява, получава се масло, което се пречиства чрез колонна хроматография върху 400 г силикагел, елюира се с 25% етер-хексан, получават се 5,14 г /61 %/ от настоящия продукт от заглавието на примера под формата на масло, кристализира из етер-хексан, т.т. 94,596,5°С.
М8(т/е)268(М+), 174, 173, 160, 147, 131,
120, 115, 103. 1К(СНС1з) 1696, 1610, 1598 ст'1. ^-ИМЩСОСЪ) делта (ррт): 2,3-2,7 (т, 2Н), 3,0-3,4 (т, 2Н), 3,82 (8, ОСНз), 4,88 (44, 1 = 8, 6Ηζ, ОСН), 6,9-7,6 (т, 8АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СрНщОз: С 76,10 Н 6,01%
Намерено: С 75,75 Н 5,95%
Пример 157. Цис- и транс-1,2,3,4-тетрахидро-7-метокси-2-фенокси-1-нафтол.
Работи се по метода от пример 139, като от 2,86 г /10,8 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример се получават 2,88 г /100%/ смес от продуктите от заглавието на примера като твърдо вещество.
М5(т/е)270(М+), 176, 159, 147, 121. 1К(СНС13) 3560, 1611, 1597, 1588 ст'1. ’н1ЧМК(СОС1з, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,9 (т, 1Н), 2,3 (т, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 3,79 (8, ОСНз), 4,45,4,69, 4,85 (т, 2Н), 6,79,7,0,7,25 (т, 8АгН).
Пример 158. Цис- и транс-2-фенокси1,2,3,4-тетрахидро-1,7-нафтал индиол.
Към разтвор от 2,80 г /10,4 ммола/ от продуктите от заглавието на предходния пример в 5 мл хексаметилфосфорамид, дестилиран във вакуум от натрий, се прибавят 15,66 мл /около 42 ммола/ разтвор от литиев Н-пропилмеркаптид, получен от 74,6 ммола пропанетиол в 75 мл тетрахидрофуран и 44 мл 1,6 N Н-бутиллитий в хексан, последвани от разреждане със 70 мл хексаметилфосфорамид. Реакционната смес се загрява при 105°С 4,5 часа, после се разбърква 15 часа при 25°С. Сместа се прибавя към 200 мл вода, съдържаща 2,6 мл концентрирана солна киселина. Бързо охладената реакционна смес се екстрахира с две 100 мл части етер. Смесените етерни екстракти се промиват с вода и наситен 14аС1, изсушават се над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаване на твърдо вещество. При прекристализиране из бензол се получават 1,94 г /73%/ от продукта от заглавието на примера под формата на смес от цис- и транс-изомери, т.т. 140-157°С.
М5(т/е)256(М+), 162, 145, 133. 1К(КВг) 1615, 1597, 1588 ст-1= ’Η-ΝΜΚ (СОС13, 300
ΜΗζ) делта (ррт): 1,85 (т, 1Н), 2,18 (т, 1Н), 2,5-2,9 (т, 2Н), 4,39, 4,55, 4,7 (т, 2Н), 6,64, 6,85, 7,15 (т, 8 АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С16Н16О3: С 74,98 Н 6,29%
Намерено: С 74,79 Н 6,26%
Пример 159. Цис- и транс-2-фенокси-7-/2хинолил/метокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтол.
Работи се по метода от пример 138, като от 1,82 г /7,16 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример и 2,30 г /10,8 ммола/ 2-хлорметилхинолин хидрохлорид се получават 2,2 г цис-транс-смес от продуктите от заглавието след колонна хроматография върху силикагел. Разделянето на изомерите се извършва чрез високоефективна тънкослойна хроматография през 21,4 мм х 25 см ϋ упатах Масго силициева колона, елюирана с 15% етер-дихлорметан /16 мл/мин/, при което се получава по-слабо полярният цис-изомер /186 мг, 6%/ и по-силно полярният транс-изомер /28 мг, 1%/ като чисти фракции.
цис-изомер: т.т. 118°С, М8(т/е)397(М+), 304, 286, 274, 143,142,116, 115. 1К(СНС13) 3562, 1609, 1599, 1583 ст'1. ‘Н-ИМКЧСОСЬ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,0 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,7 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 4,71 (άάά, .1 = 3,02, 3,02, 8,44 Ηζ, АгОСН), 4,87 (8, ОСН), 5,39 (з,ОСН2), 6,9-7,1 (т, 5 АгН), 7,15-7,35 (тЗАгН), 7,54 (άά, 1 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,7 (т, 2АгН), 7,83 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 8,08 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 8,19 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СиШзМОз:
С 78,57 Н 5,83 X 3,52%
Намер ·;.· < С 78,30 Н 5,82 N 3,33% транс-изомер: ^-ΝΜΚζΟϋΟΙ;}, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,85 (т, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 2,83 (т, 2Н), 4,44 (άάά, 1 = 2,77, 6,85, 9,82 Ηζ, АгОСН), 4,84 (ά, 1 = 7Ηζ, ОСН), 5,35 (8, ОСН2), 6,8-7,1 (т, 5 АгН), 7,24 (т, ЗАгН), 7,50 (άά, 1 = 8,8Ηζ, АгН),
7,65 (т, 2АгН), 7,78 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 8,04 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 8,14 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН).
Пример 160. 3/2Н/-бензилиден-6-метокси-1-/р-толуолсулфонил/-4/1Н/-хинолинон.
Работи се по метода от пример 146, като от 25,0 г /75,5 ммола/ 6-метокси-1-/р-толуолсулфонил/-2,3-дихидро-4/1 Н/-ХИНОЛИНОН /1.Ат.СЬет.5ос. том 71, стр. 1901, 1949/ и 12,0 г /113 ммола/ бензалдехид се превръщат в 20,0 г /63%/ от продукта от заглавието на примера, прекристализиран из етер-хексан, т.т. 131132°С.
М8(т/е)419(М+), 264, 221. 1К(СНС13) 1672, 1599, 1569 ст'1. ’Η-ΝΜΚζΟϋα^ делта (ррт): 2,32 (з, АгСНЗ), 3,83 (з, ОСНз), 5,05 (ά, 1 = 2Н, СН2), 7,0-7,6 (т, 10 АгН), уту1 Н), 7,75 (ά, 1 = 8 Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за Ο24Η2ιΝΟ45:
С 68,72 Н 5,05 N 3,34%
Намерено: С 68,85 Н 4,98 N 3,17%
Пример 161. 6-метокси-1-/р-толуолсулфонил/-3-бензил-2,3-дихидро-4/1Н/-хинолинон.
Работи се по метода от пример 147, като 19,9 г /47,4 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример се превръщат в 13,8 г /69%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 101-103°С.
М5(т/е)421(М+), 266, 91. ΙΚ (СНС13) 1683,1604 ст'1. ’Η-ΝΜΚ^ΟΟ^, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,2-2,5 (т, 2Н), 2,38 (з, АгСНз), 3,28 (άά, 1 = 15, 2Ηζ, 1Н), 3,56 (άά, 1 = 13, 12 Ηζ, 1Н), 3,62 (з, ОСНз), 4,24 (άά, 1 = 15, 5Ηζ, 1Н), 7,0 (т, 2АгН), 7,11 (т, 2АгН), 7,25 (т, 6АгН), 7,39 (ά, 1 = 2Ηζ, АгН), 7,77 (ά, 1 = 8 Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за Ο24Η23ΝΟ45:
С 68,39 Н 5,50 N 3,32%
Намерено: С 68,52 Н 5,51 N 3,28%
Пример 162. 6-метокси-3-бензил-2,3-дихидро-4/1 Н/-хинолинон.
Смес от 9,71 г /23,1 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример в 78 мл оцетна киселина и 48 мл концентрирана солна киселина се загрява под обратен хладник 8 часа. Реакционната смес се прибавя към един литър лед и вода и утайката се събира чрез филтриране. Получават се 6,2 г /100%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 108-111°С.
М8(ш/е)267(М+), 190, 176, 91. 1К(КВг) 1638 ст'1. ^-ИМКССОСЬ) делта (ррт): 2,4-3,5 (т, 5Н), 3,73 (8, ОСНз), 6,64 (б, 6 = 8Ηζ, АгН),
6,96 (б, 6 = 2Ηζ, АгН), 7,3 (т, 6АгН).
Пример 163. 6-хидрокси-3-бензил-2,3-дихидро-4/1 Н/-ХИНОЛИНОН.
Работи се по метода от пример 137, като 6,16 г /23,0 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример се превръщат в 2,52 г /43%/ от настоящия продукт от заглавието на примера, т.т. 143-149°С.
М8(т/е)253(М+), 176, 162, 91. 1К(КВг) 1640 ст'1. 1Η-ΝΜΚ(ϋΜ8Ο-66 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,5-2,7 (т, 2Н), 2,9-3,3 (т, ЗН), 6,25 (8, ΝΗ), 6,64 (б, 6 = 8Ηζ, АгН), 6,84 (бб, 1-8, 2Ηζ, АгН), 7,01 (б, 1 — 2Ηζ, АгН), 7,25 (т, 5АгН), 8,81 (8, ОН).
Елементен анализ:
Изчислено за С^Н^О#
С 75,87 Н 5,97 N 5,53%
Намерено: С 75,61 Н 5,94 N 5,37%
Пример 164. 6-хидрокси-1-/р-толуолсулфонил/-3-бензил-2,3-дихидро-4/1Н/-хинолинон.
Към разтвор от 2,19 г /8,66 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример в 13 мл пиридин се прибавят /постепенно/ 1,65 г /8,66 ммола/ р-толуолсулфонов хлорид. РеакционнйШ-емес се разбърква един час, после се прибавя към 200 мл 1Ν солна киселина. Бързо охладената смес се екстрахира с етилацетат, органичният екстракт се промива с 1Ν солна киселина и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се над магнезиев сулфат, изпарява се и остатъкът се разтваря в етер-хексан. Получават се 2,88 г /82%/ от продукта от заглавието на примера, прекристализиран из етер, т.т. 200205°С.
МЗ(т/е)407(М+), 252, 91. 1К(КВг) 1687, 1604 ст'1. ^-ИМ^СОСЬ + ОМ8О-бб, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,1-2,3 ((т, 2Н), 2,32 (8, АгСНз), 3,20 (т, 1Н), 3,47 (1,1 = 12Ηζ, 1Н), 4,15 (бб, 1 = 14, 4Ηζ, 1Н), 6,8-7,3 (т, ИАгН), 7,61 (б, 1 = 8Ηζ, АгН), 8,96 (δ,96 (8,ОН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгзНг^ОдЗ. 1/2 Н2О:
С 66,33 Н 5,32 N 3,36%
Намерено: С 66,57 Н 5,29 N 3,30%
Пример 165. 1-/р-толуолсулфонил/-3бензил-6-/2-хинолил/метокси-2,3-дихидро4/1 Н/-хинолинон.
Смес от 2,88 г /7,08 ммола/ от продукта от заглавието на предния пример, 1,38 г /7,79 ммола/ 2-хлорметилхинолин, 2,93 г /21,2 ммола/ безводен К2СОз и 1,17 г /7,79 ммола/ натриев йодид в 7 мл ацетон се загрява под обратен хладник 20 часа. Реакционната смес се охлажда, филтрира и филтратът се изпарява. След кристализиране из етер-хексан се получават 2,19 г /56%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 165-175°С.
М8(т/е)5438(М+), 393, 154, 142, 115, 91. 1К(КВг) 1687, 1604 ст'1. ’η-ΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,2-2,5 (т, 2Н), 2,39 (з, АгСНз), 3,29 (бб, Л —15, 2Ηζ, 1Н), 3,57 (1, Л —15Ηζ, 1Н), 4,25 (бб, Л = 15, 5 Ηζ, 1Н), 5,40 (з,ОСН2), 7,03, 7,12 (т, 4АгН), 7,3 (т, 6АгН),
7,57 (т, 2АгН), 7,65 (б, Л-δΗζ, АгН), 7,74 (бб, Л-8, 8Ηζ, АгН), 7,82 (т, 2АгН), 8,08 (б, Л = 8Ηζ, АгН), 8,21 (б, Л = 8Н,, АгН).
Пример 166. 3-бензил-6-/2-хинолил/метокси-2,3-дихидро-4/1Н/-хинолинон.
Смес от 2,05 г /3,74 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример, 13 мл оцетна киселина, 8 мл концентрирана солна ки51 селина и 2 мл вода се загрява под обратен хладник 9 часа. Реакционната смес се прибавя към 250 мл лед и вода, рН се регулира на 6 е 6Ν натриева основа /около 45 мл/, след което рН се регулира на 8 чрез прибавяне на твърд ИаНСОз. Тази смес се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се изсушава над магнезиев сулфат, изпарява се и остатъкът се разтваря в етер. Получават се 850 мг /58%/ от продукта от заглавието, т.т. 174-176°С.
М5(т/е)394(М+), 252, 143, 115, 91. !НΝΜΚ(ϋΜ5Ο-ύ6, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,62 (т, 1Н), 2,9-3,2 (т, ЗН), 3,29 (т, 1Н), 5,27 (з, ОСН2),
6,51 (8, ΝΗ), 6,74 (6, Л = 8Ηζ, АгН), 7,1-7,3 (т, 9АгН), 7,6 (т, 9АгН), 7,6 (т, 2АгН), 7,76 (66, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 7,98 (т, 2АгН), 8,37 (6, Л = 8Ηζ, АгН).
Пример 167. Цис- и транс-3-бензил-6-/2хинолил/метокси-1,2,3,4-тетрахидро-4-хинолинол.
Работи се по метода от пример 139, като 810 мг /2,06 ммола/ от продукта от заглавието на предния пример се превръщат в настоящия продукт от заглавието. При пречистване чрез колонна хроматография през 300 г силикагел, се получава цис-продуктът от заглавието, т.т. 163-164°С и 260 мг /32%/ от транс-продукта от заглавието, т.т. 152-153°С, и двата продукта се прекристализират из дихлорметан/диизопропилов етер.
цис-изомер: М5(т/е)396(М+), 254, 143, 117, 91. ΙΚ (СНС13), 1616, 1600, 1560 ст'1. ^ΝΜΚ(ϋΜδΟ-66, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,86 (т, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 3,3 (т, 1Н покрит от пика на водата), 4,26 Ьз, ОН), 4,97 (6, Л —5Ηζ, ОСН). / (^ОСН2), 5,46 (з, ΝΗ), 6,38 (6, Л = 8Нг, АгН), 6,75 (ш, 2АгН), 7,1-7,4 (т, 6АгН), 7,6 (т, 2АгН), 7,75 (66, Л = 8, 8Ηζ, АгН),
7,97 (66, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 8,36 (6, Л = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгвНггМгОг. 1/2 Н2О:
С 78,27 Н 5,68 N 7,02%
Намерено: С 78,35 Н 6,25 N 6,92 транс-изомер: М5(т/е)396(М+), 254, 143,
117, 91. 1К(СНС13) 1619, 1601, 1561 ст'1. ’НΝΜΚ(ϋΜ5Ο-66, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,92 (т, 1Н), 2,31 (66, Л = 12, 10Ηζ, 1Н), 2,67 (66, Л = 15, 6Ηζ, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 4,18 (ί, Л = 6Нг, ОСН, \νΐίΗ ϋ2=:6, Л = 5,8 Ηζ), 5,15 (6, Л = 6Нг, ОН), 5,26 (5, ОСНз), 5,46 (8, ΝΗ), 6,44 (6, Л = 8Нг, АгН), 6,76 (Ь6, Л = 8Нг, АгН), 6,92 (Ьз, АгН), 7,1-7,3 (т, 5АгН), 7,63 (66, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 7,69 (6, Л = 8Нг, АгН), 7,80 (66, Л = 8, (Ηζ, АгН), 8,02 (т, 2АгН), 8,22 (6, Л = 8Нг, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНггМгОг. 1/2 Н2О:
С 78,27 Н 5,68 N 7,02%
Намерено: С 78,32 Н 5,80 N 6,89%
Пример 168. З-бензилиден-6-метокситиохроман-4-он.
Работи се по метода от пример 1, като 39,9 г /0,206 мол/ 6-метокситиохроман-4-он /СЬет. АЪз1гас1з 66:46292 п/ и 21,8 г /0,206 мол/ бензалдехид се получават 54,8 г /95%/ от настоящото съединение от заглавието, т.т. 124126°С.
МЗ(т/е)282(М+), 265, 253, 194, 177, 166, 151, 138, 122, 115. ΙΚ (СНС13) 1661, 1594 ст'1. ’Η-ΝΜΚίΟϋΟ^) делта (ррт): 3,85 (8, ОСН3), 4,05 (6, Л = 1,5Нг, СН2), 6,92 (66, Л = 8, 2Ηζ, АгН), 7,1-7,4 (т, 6АгН), 7,63 (6, Л = 2Нг, АгН), 7,70 (6з, уту1 Н).
Пример 169. З-бензил-6-метокси-тиохроман-4-он.
Работи се по метода от пример 2, но като разтворител се използва метанол, 52,0 г /0,184 мола/ от продукта от заглавието на предходния пример се получават 39,8 г /76%/ от продукта от заглавието на примера, прекристализиран из дихлорметан/диизопропил етер, т.т. 66-68°С.
МЗ(т/е)284(М+), 251, 229, 193, 180, 166, 150, 138, 123, 91. ΙΚ (СНС13) 1669, 1600 ст'1. !Н1ЧМК(СОС1з) делта (ррт): 2,6-3,5 (т, 5Н), 3,89 (в, ОСН3), 6,97 (άά, Л = 8, 2Ηζ, АгН), 7,08 (Ьз, АгН), 7,28 (т, 5АгН), 7,62 (ά, Ί = 2Ηζ, АгН).
Пример 170. З-бензил-6-хидрокситиохроман-4-он.
Работи се по метода от пример 3, но от 39,8 г /0,140 мол/ от продукта от заглавието на предходния пример се получават 37,1 г /98 %/ от продукта от заглавието на настоящия пример, т.т. 73-77°С.
МЗ(т/е)270(М+), 251, 237, 179, 166, 153, 152, 124, 115, 91. 1К(КВг) 1662, 1594, 1579, 1552 ст*1. ’Η-ΝΜΚ^ϋΟ^ + ϋΜδΟ-άβ) делта (ррт): 2,5-3,5 (т, 5Н), 6,9-7,4 (т, 7АгН), 7,52 (ά, ά = 2Ηζ, АгН).
Пример 171. 3-бензил-6-/2-хинолил/метокситиохроман-4-он.
Работи се по метода от пример 55, като от 36,0 г /0,133 мол/ от продукта от заглавието на предния пример и 26,0 г /0,147 мол/ 2-хлорметилхинолин се получават 20,0 г /37%/ от настоящия продукт от заглавието, прекристализиран из дихлорметан/диизопропилов етер, т.т. 127-130°С.
М8(т/е)411(М+),320, 142, 117, 116, 115, 91. 1К(СНС13) 1669, 1598 ст'1. ^-ИМК^ОСЬ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,74-2,91 (т, 2Н), 2,96 (т, 1Н), 3,07 (άά, .1 = 12,3Ηζ, ΙΗ), 3,28 (άά, ά = 15, 4Ηζ, ΙΗ), 5,35 (δ, ОСН2), 7,06-7,32 (т, 7АгН), 7,50 (άά, Д = 8, 8Ηζ, АгН), 7,60 (ά, Ί = 8Ηζ, ΑτΗ), 7,69 (άά, Λ^'·8Ηζ;·ΑτΗ), 7,78 (т, 2АгН), 8,05 (ά, ά = 8Ηζ, АгН), 8,14 (ά, Ί = 8Η, ΑτΗ).
Елементен анализ:
Изчислено за Οϊ6Η2ιΝ02:
С 75,89 Η 5,14 Ν 3,40%
Намерено: С 75,72 Η 5,12 Ν 3,33%
Пример 172. Цис- и транс-3-бензил-6-/2хинолил/метокситиохроман-4-ол.
Работи се по метода от пример 4, като от 2,91 г /7,08 ммола/ от продукта от заглавието на предния пример се получават по реда на елюирането 1,45 г /50%/ цис-изомера, прекристализиран из етер/хексан, т.т. 93-108°С и 1,13 г /39%/ транс-изомера, прекристализиран из дихлорметан/диизопропилов етер, т.т. 128°С.
цие-изомер: М8(т/е)413(М+), 322, 277, 215,182,143,142,117,116,115,91.1К(КВг) 1618, 1599,1568 ст'1. ’Η-ΝΜΚ^ϋα^ 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,2 (т, 1Н), 2,61 (<М, 3 = 12, 2Ηζ, 1Н), 2,72 (άά, .1 = 14, 8Ηζ, ΙΗ), 2,92 (άά, 3 = 14, 8Ηζ, ΙΗ), 3,10 (ί, ά = 12Ηζ, ΙΗ), 4,46 (8, ОСН), 5,26 (8, ОСН2), 6,82 (άά, Ί = 8, 2Ηζ, АгН), 6,89 (ά, ά = 8Ηζ, ΑτΗ), 7,1-7,3 (т, 5ΑτΗ), 7,50 (άά, Ί = 8, 8Ηζ, ΑτΗ), 7,77 (ά, Ί = 8Ηζ, ΑτΗ), 8,01 (ά, 1 = 8Ηζ, Ατ), 8,12 (ά, Ί = 8Ηζ, ΑτΗ).
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгзЬЮгЗ:
С 75,52 Н 5,61 N 3,39%
Намерено: С 75,63 Н 5,53 N 3,26% транс-изомер: М5(т/е)413(М+), 271, 143,
142, 117, 116, 115, 91. 1К(КВг) 1617, 1598, 1565 ст'1. ’Η-ΝΜΚ^ϋ^, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,35-2,7 (т, 4Н), 3,34 (άά, .1 = 15, 3Ηζ, ΙΗ), 4,43 (ά, ά = 4Ηζ, ОСН), 5,31 (δ, ОСН2), 6,88 (άά, Ί = 8, 2Ηζ, ΑτΗ), 7,00 (ά, ά = 2Ηζ, АгН), 7,05 (ά, ά = 8 Η, ΑτΗ), 7,1-7,3 (т, 5АгН), 7,52 (άά, ά = 8, 8Ηζ, ΑτΗ), 7,62 (ά, Л = 8Ηζ, ΑτΗ), 7,68 (άά, Ί = 8, 8Ηζ, ΑτΗ), 7,80 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 8,05 (ά, Ί = 8Ηζ, АгЬ), 8,16 (ά, ά = 8Ηζ, ΑτΗ).
Елементен анализ:
Изчислено за цис изомера.
Намерено: С 65,63 Н 5,53 N 3,26%
Пример 173. Цис- и транс-3-бензил-6-/2хинолил/метокситиохроман-4-он-1-оксид и 3бензил-6-/2-хинолил/метокси-тиохроман-4-он1,1-диокеид.
Към разтвор с температура от -5° до 0°С от 12,0 г /29,2 ммола/ от продукта от заглавието на пример 171 в 100 мл дихлорметан се прибавя бавно разтвор от 3-хлорпербензоена киселина /8,02 г, 46,6 ммола/ в 50 мл дихлорметан. Реакционната смес се прибавя към допълнително количество дихлорметан и наситен разтвор на ИаНСОз, органичните слоеве се отделят, изсушават се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Получава се твърд продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография през един кг силикагел, елюиран с дихлорметан и етер, като се получава по реда на елюирането 650 мг /5%/ от 1,1-диоксида, 1,16 г /9,3%/ от цис-1-оксида и 6,56 г /52,б%/ от транс-1-оксида.
1,1-диоксид: прекристализирал от дихлорметан/диизопропилов етер, т.т. 177-178°С. М8(т/е)443(М + ), 143, 142, 117, 116, 115, 91. ΙΚ (СНС13) 1695, 1619, 1590, 1571 ст1. ’ηΝΜΚ(ΟΟΟ13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,92 (дд, .1 = 14, 10Ηζ, 1Н), 3,4 (т, 2Н), 3,52 (дд, 3 = 14, 5Ηζ, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 5,48 (з, ОСН2), 7,17 (т, 2АгН), 7,25 (т, ЗАгН), 7,39 (дд, Ί = 8, 2Ηζ, АгН),
7,58 (т, 2АгН), 7,76 (т, 2АгН), 7,83 (д, 3 = 8 Ηζ, АгН), 7,89 (д, 3 = 8Ηζ, АгН), 8,09 (д, 3 = 8Ηζ, АгН), 8,21 (д, 3 = 8 Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за ϋ^Η^ΝΟ-χδ:
С 70,41 Н 4,77 N 3,16%
Намерено: С 70,19 Н 4,93 N 3,10% транс-1-оксид: прекристализирал от дихлорметан/диизопропилов етер, т.т. 176-179°С. И8(т/е) 427(М+), 143, 142, 117, 116, 115, 91. 1К(КВг) 1684 ст'1. ’-ΝΜΚ^ϋϋ^, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,8-3,1 (т, ЗН), 3,48 (дд, 3 = 12,2Ηζ, 1Н), 3,56 (дд, 3 = 12,.¾¾ Ш), 5,45 (з,ОСН2), 7,17,35 (т,6АгН), 7,42 (дд, 3 = 8, 2Ηζ, АгН), 7,54 (дд, 3 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,60 (д, 3 = 8Ηζ,ΑγΗ), 7,73 (ддд, 3 = 8, 8, 1.5Ηζ, АгН), 7,8 (т,2АгН), 8,07 (д, = 8Ηζ, АгН), 8,19 (д, 3 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С2бН2^0з8:
С 73,05 Н 4,95 N 3,28%
Намерено: С 72,98 Н 5,21 N 3,25 цис-2-оксид: прекристализирал от дихлорметан/диизопропилов етер, т.т. 149-151°С. М3(т/е) 427(М+), 411, 410, 143, 142, 115, 105, 91. 1К(СНС13) 1693, 1588, 1567 ст'1. *НΝΜΚ(ΟϋΟ13), 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,8-3,1 (т, 2Н), 3,35 (дд, 3 = 12, 3Ηζ, 1Н), 3,49 (дд, 3 = 15, 5Ηζ, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 5,48 (з, ОСН2), 7,1-7,9 (т, 12АгН), 8,08 (дд, 3 = 8 Ηζ, АгН), 8,20 (д, 3 = 8 Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за цис-изомера.
Намерено: С 73,25 Н 5,18 N 3,26%
Пример 174. Транс-3-бензил-6-/2-хинолил/метокситиохроман-4-ол-1,1-диоксид.
Към разтвор с температура 0° до 400 мг /0,903 ммол/ 1,1-диоксид от заглавието на предходния пример в 6 мл метанол, 2 мл тетрахидрофуран и 2мл дихлорметан се прибавят 25 мг /0,657 ммол/ натриев борхидрид. След 5 мин реакционната смес се разрежда с 2 мл вода и утайката, която се образува, се събира чрез филтриране. При изсушаване на твърдото вещество във вакуум се получават 391 мг /97%/ от продукта от заглавието, т.т. 190-191°С.
М8(т/е) 445(М+), 354, 263, 143, 142, 115, 105, 91. 1К(СНС13) 3573, 3390, 1597, 1571 ст'1. 1Η-ΝΜΚ(ϋΜ8Ο^6 + СОС13) делта (ррт): 2,25 (дд, 3 = 14, ΙΙΗζ, 1Н), 2,42 (т,1Н), 2,46 (дд, 3 = 13, 10Ηζ, 1Н), 2,8 (дд, 3 = 12, 4Ηζ, 1Н), 2,99 (дд, 3 = 14, 5Ηζ, АгН), 4,09 (ί, 3 = 8 Ηζ, ОСН; теЬЬ ϋ2Ο: д, 3 = 9.23 Ηζ), 5,04 (з, ОСН2), 5,49 (д, 3 = 8 Ηζ, ОН), 6,69 (дд, 3 = 8, 2Ηζ, АгН), 6,75-6,95 (т, 5АгН), 7,07 (д, 3 = 2Ηζ, АгН), 7,1-7,4 (т, 4АгН),
7,46 (д, ЗО( Ηζ, АгН), 7,63 (д, 3 = 8Ηζ, АгН), 7,84 (д, 3 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгзИ045.1/2 Н20:
С 69,39 Н 5,26 N 3,11%
Намерено: С 69,58 Н 5,01 N 3,08%
Пример 175. Г-3-бензил-6-/2-хинолил/метокситиохроман-1-4-ол-1-1-оксид.
/За обяснения относно номенклатурата вижте пример 99/.
Работи се по метода от предходния пример, без да се изолира 1-3-бензил-г-4-ол изомерът, 2,00 г /4,68 ммола/ от транс-1-оксида от заглавието на пример 173 се превръща в 1,45 г /72%/ от продукта от заглавието на настоящия пример, т.т. 213-215°С.
М5(т/е)429(М + , 412, 312, 311, 294, 143, 142,117,116,115,91. ’Η-ΝΜΚζΟΟΟ^, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,41 (άά, 1 = 14,10Ηζ, 1Н, 1Н), 2,61 (66, 1 = 13, 8Ηζ, АгН), 3,05 (т, 2Н), 3,25 (66, 1 = 14, 5Ηζ, 1Н), 4,25 (66, 3 = 9Ηζ, ОН), 4,39 (66, 3 = 9, 7Ηζ, ОСН; \νΐθι ϋ2=: ά, 1 = 7,26 Ηζ), 6,98 (66, 3 = 8, 2Ηζ, ΑτΗ), 7,1-7,3 (т, 5АгН), 7,36 (ά, 3 = 2Ηζ, АгН), 7,5-7,6 (т, ЗАгН), 7,71 (666, 3 = 8, 8, 1,5 Ηζ, АгН), 7,79(6, 3 = 8Ηζ, АгН), 8,05 (ά, 3 = 8Ηζ, ΑτΗ), 8,15 (6, 3 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгзЬЮзЗ:
С 72,70 Н 5,40 N 3,26%
Намерено: С 72,55 Н 5,42 N 3,23%
Пример 176. Г'-3-бензил-6-/2-хинолил/метокситиохроман-с- и 1-4-ол-с-1 -оксид.
/За обяснения относно номенклатурата вижте пример 99/.
Към смес с температура 10°С от 600 мг /1,41 ммола/ от цис-1-оксида от продукта от пример 173 в 4 мл метанол, 2 мл тетрахидрофуран и 4 мл? язгхяорметан се прибавят 54 мг /1,42 ммола/ натриев борхидрид. След 15 мин реакционният разтвор се разрежда с вода и се прибавя към допълнително количество дихлорметан и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя над 1Ча25О4 и се изпарява до получаване на масло, което кристализира из дихлорметан и диизопропилов етер, получават се 554 мг /92%/ от продукта от заглавието като смес 2:1 транс-4-ол-1.оксид и цис4-ол-1-оксид от заглавието на примера, т.т. 133140°С.
М5(т/е)429(М+), 412, 294, 143, 142, 117, 116, 115, 91. 1К(СОС13) 3575, 3350, 1597, 1572 ст'1. ’Η-ΝΜΚίΟϋΟ^ + ϋ2Ο, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 4,50 (ά, 3 = 2.64 Ηζ, С13-(1,4) ОСН), 4,79 (ά, 3 = 7,85 Ηζ, 1гапз-(1,4) ОСН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгзЬЮзЗЛ/г Н2О:
С 71,95 Н 5,46 N 3,23%
Намерено: С 71,98 Н 5,11 N 3,13%
Пример 177. 3-бензилиден-6-метокси-4хроманон.
Работи се по метода от пример 1, 20,0 г /0,112 мола/ 6-метокси-4-хроманон и 11,9 г /0,112 мола/ бензалдехид се получават 25,1 г /84%/ от продукта от заглавието, т.т. 118°С.
М5(т/е)266(М+), 151, 150, 115, 107. 1К(СНС13)1668, 1610 ст’1. ’Η-ΝΜΚίΟϋΟ^) делта (ррт): 3,85 (8,ОСНз), 5,29 (ά, 3 = 2Ηζ, СН2), 6,86 (ά, 3 = 8 Ηζ, АгН), 7,00 (6,3 = 2 Ηζ, АгН), 7,1-7,5 (т, 6АгН), 7,83 (ί, 3 = 2Ηζ, уту1 Н).
Елементен анализ:
Изчислено за С17Н14О3: С 76,68 Н 5,30%
Намерено: С 76,64 Н 5,08%
Пример 178. 3-бензил-6-метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 2, като се използва СН3ОН като разтворител, а 6,85 г /25,8 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример се превръщат в 6,04 г /88%/ от настоящия продукт от заглавието, т.т. 71-72°С.
М5(т/е)268(М+), 237, 177, 150, 107, 91. 1К(СНС13)1682, 1617, 1586 ст'1. !Н1ЧМК(СОС1з) делта (ррт): 2,6-3,4 (т, ЗН), 3,83 (8, ОСНз), 4,2 (т, СН2), 6,80 (6, 3 = 8Ηζ, АгН),
6,98 (6, 3 = 2Ηζ, АгН), 7,2 (т, 6АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С17Н16О3: С 76,10 Н 6,01%
Намерено: С 76,31 Н 5,90%
Пример 179. 3-бензил-6-хидрокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 3, като
5.50 г /20,5 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример се превръщат в 5,11 г /98%/ от настоящия продукт от заглавието, т.т. 140-143°С.
^-ИМКССОСЬ) делта (ррт): 2,6-2,6 (т, ЗН), 4,3 (т, СН2), 6,35 (Ья, ОН), 6,82 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 7,15 (άά, 1 = 8, 2Ηζ, АгН), 7,3 (т, 5АгН),
7.51 (ά, 1 = 2Ηζ, АгН).
Пример 180. 3-бензил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 138, като от 4,96 г /19,5 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример и 4,18 г /19,5 ммола/ 2-хлорметилхинолин хидрохлорид се получават 2,58 г /33%/ от продукта от заглавието на настоящия пример.
’Η-ΝΜΚζΟϋΟυ) делта (ррт): 2,66 (άά, 1 = 15, 12Ηζ, 1Н), 2,86 (8 Ппе т, 1Н), 3,24 (άά, 1 = 14, 4Ηζ, 1Н), 4,10 (άά, I = 14, 10Ηζ, 1Н), 4,29 (άά, 1 = 14, 10Ηζ, 1Н), 5,34 (8, ОСН2), 6,89 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 7,25 (т, 8АгН), 7,53 (т, 2АгН),
7,62 (ά, I = 8 Ηζ, АгН), 7,70 (άά, 1 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,80 (ά, 1 = 8 Ηζ, АгН), 8,07 (άΟΙ = 8Ηζ, АгН), 8,17 (ά,Ι = 8Ηζ, АгН).
Пример 181. Цис- и транс-3-бензил-6-/2хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 139, като
2,58 г /6,53 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример се получават по реда на елюирането /през 150 г,'<игдикагел с 66% етерхексан като елюент/ и след прекристализиране из дихлорметан/диизопропилов етер, 853 мг /33%/ от цис-изомера, т.т. 107-108°С и 710 мг /27%/ от транс-изомера, т.т. 148-149°С.
цис-изомер: М8(т/е)397(М+), 261, 142,
115, 91. 1К(СНС13) 1619, 1601, 1566 ст*1. НМК(СОС1з, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,99 (<3, 1 = 6Ηζ, ОН), 2,28 (т, СН), 2,63 (άά, 1 = 13, 7Ηζ, 1Н), 2,86 (άά, 1 = 13, 7Ηζ, 1Н), 4,02 (ά, 1 = 9Ηζ, 1Н), 4,45 (άά, 1 = 8, 4Ηζ, ОСН), 5,26 (8, ОСН2), 6,75 (ά, Ι = 8Ηζ, АгН), 6,87 (т, 2АгН), 7,25 (т, 5АгН), 7,52 (т, АгН), 7,60 (ά, I = 8Ηζ, АгН), 7,70 (άά, 1 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,80 (ά, I = 8Ηζ, АгН), 8,04 (ά, Ι = 8Ηζ, АгН), 8,14 (ά, Ι = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгзЬЮз:
С 78,57 Н 5,38 N 3,52%
Намерено: С 78,61 Н 5,80 N 3,47% транс-изомер: М8(т/е)397(М+), 255, 142,
115, 91. 1К(СНС13) 1619, 1601, 1566 ст*1. ^ΝΜΚ(Οϋα3, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,05 (ά,Ι = 6Ηζ, ОН), 2,18 (т, 1Н), 2,52 (άά, I = 14, 10 Ηζ, 1Н), 2,70 (άά, 1 = 14, 6Ηζ, 1Н), 3,93 (άά, 1 = 13, 4Ηζ, 1Η), 4,16 (άά, 1 = 12, 2Ηζ, 1Η), 4,43 (Ъ1, ОСН), 5,32 (δ,ОСНз), 6,80 (ά, Ι = 8Ηζ, АгН), 6,92 (άά, 1 = 8, 2Ηζ, АгН), 7,00 (ά, I = 2Ηζ, АгН),
7,1-7,3 (т, 5АгН), 7,54 (άά, 1 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,66 (ά, Ι = 8Ηζ, ΑτΗ), 7,72 (άά, 1 = 8, 8Ηζ, ΑτΗ), 7,82 (ά, Ι = 8Ηζ, АгН), 8,06 (ά, Ι = 8Ηζ, АгН), 8,18 (ά, Ι = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгзЪЮз:
С 78,57 Н 5,38 N 3,52%
Намерено: С 78,54 Н 5,76 N 3,47%
Пример 182. 3-бензил-6-/2-пиридил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 138, като от 5,00 г /19,7 ммола/ от продукта от заглавието на пример 179 и 4,84 г /29,5 ммола/ 2-хлорметилпиридин хидрохлорид се получават 5,6 г /82%/ от продукта от заглавието на примера.
Пример 183. Цис- и транс-3-бензил-б-/2пиридил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 139, като от 5,60 г /16,2 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример се получават по ре56 да на елюирането 600 г силикагел, елюент и етер и след прекристализиране из етер-хексан,
3,59 г /54%/ от цис-изомер, т.т. 125°С и 1,97 г /35% от транс-изомера, т.т. 126-127°С.
цис-изомер: М8(т/е)347(М+), 255, 209, 191,167,137,117,91.1К(СНС13) 3653,3340,1595, 1574 ст1. ^-КМЩСОСЬ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,29 (т, 1Н), 2,85 (сМ, 1 = 13, 7Ηζ, 1Н), 2,87 (άά, Л = 13, 7Ηζ, ΙΗ), 4,03 (ά, Л = 7Ηζ, СН2),
4.47 (ά, Л = ЗНг, ОСН), 5,10 (8, ОСН2), 6,75 (ά, Л = 8Нг, АгН), 6,83 (т, 2АгН), 7,1-7,4 (т, 6АгН),
7.47 (ά, Л = 8Ηζ, АгН), 7,69 (<М, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 8,53 (ά, Л = 5Нг, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за €22Η2ιΝΟ3:
С 76,06 Н 6,09 N 4,03%
Намерено: С 75,87 Н 6,32 N 4,12% транс-изомер: М8(т/е)347(М +), 255, 211,
191,167,137,117,91.1К(СНС13) 3583,3376,1595, 1573 ст1. ^-ИМЩСОСЬ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,19 (т, 1Н), 2,52 (<М, Л = 14, 9Ηζ, 1Н), 2,72 (<Ш, Л = 14, 7Ηζ, 1Н), 3,90 (<М, Л = 12, 6Ηζ, 1Н), 4,16 (άά, Л = 12, 2Ηζ, 1Н), 4,43 (ά, Л = 5Нг, ОСН), 5,14 (8, ОСН3), 6,78 (ά, Л = 8 Ηζ, АгН), 6,90 9<И, Л = 8, 2Ηζ, АгН), 6,95 (ά, Л = 2Ηζ, АгН),
7,1-7,4 (т, 6АгН), 7,51 (ά, Л = 8Ηζ, АгН), 7,71 (άά, Л = 8, 8 Ηζ, АгН), 8,54 (ά, Л = 5 Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за Ο22Η2ιΝΟ3:
С 76,06 Н 6,09 N 4,03%
Намерено: С 75,93 Н 6,31 N 4,30%
Пример 184. Транс-3-бензил-6-/2-пиридил/метокси-4-хроманол хидрохлорид.
Работи се по метода от пример 118, като от 800 мг /2,31 ммола/ от продукта от заглавието на предходних крзмер се получават 841 мг /95%/ от настоящия продукт, кристализирал из етанол-етер, т.т. 138-140°С.
М8(т/е)347(М + -НС1), 255, 211, 191, 137, 91. 1К(КВг) 3355, 1615, 1527, 1491 ст1. ’нΝΜΚ(ΟΜ8Ο-ά6, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2.10 (т,
1Н), 2,44 (<М, Л = 14, 8Ηζ, 1Н), 2,77 (сИ, Л = 14, 6Ηζ, 1Н), 3,84 (άά, Л = 12, 6Ηζ, 1Н), 4,05 (<М, Л = 12, 2Ηζ, 1Н), 4,30 (ά, Л = 6Нг, ОСН), 5,38 (8, 5 ОСН3), 6,76 (ύ, Л = 8Нг, АгН), 6,93 (<М, Л = 8, 2Ηζ, АгН), 7,08 (ά, Л = 2Нг, АгН), 7,1-7,4 (т, АгН), 7,82 (άά, Л = 8Нг, АгН), 7,94 (ά, Л = 8Нг, АгН), 8,36 (άά, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 8,82 (ά, Л = 5Нг,
Ю АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С22Н22С1Моз-Н2О:
С 65,75 Н 6,02 N 3,49%
Намерено: С 65,58 Н 6,14 N 3,05%
Пример 185. 6-хидрокси-3-/3,4-/метилендиокси/бензилиден/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, като от 5’7 г /34,8 ммола/ 6-хидрокси-4-хроманон и 5,21 г /34,8 ммола/ пиперонол се получават 9,21 г /90%/ от настоящия продукт, тънкослойна хроматография /60% етер-хексан/ КГ 0,30.
25 ’Η-ΝΜΚφΜδΟ-άδ) делта (ррт): 5,33 (ά,
Л=2 Ηζ, СН2), 6,10 (8, ОСН2О), 7,0 (т, 5АгН), 7,15 (т, АгН), 7,61 (I, Л = 2 Ηζ, чту1 Н).
Пример 186. б-хидрокси-3-/3,4-/метилен20 диокси/бензил/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 2, като от
9,00 г /30,4 ммола/ от продукта от заглавието на предния пример се получават 7,15 г /79%/ от продукта от заглавието на примера, тънкослойна хроматография /60% етер-хексан/ КГ 0,38.
’Η-ΝΜΚ^ϋ^ + ϋΜ8Ο-ά6) делта 4θ (ррт): 2,3-3,3 (т, ЗН), 3,9-4,5 (т, 2Н), 5,96 (8, ОСН2О), 6,6-7,6 (т, 6АгН).
Пример 187. 3-/3,4-/метилендиокси/бен42 зил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 138, като от 6,90 г /23,1 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример и 4,96 г /23,1 ммола/
2-хлорметилхинолин хидрохлорид се получават 5,40 г /53%/ от настоящия продукт, тънкос57 лойна хроматография /10% етер-дихлорметан/, КГ 0,39.
’Η-ΝΜΚφΜδΟ-άβ) делта (ррт): 2,55 (т, 1Н), 3,0 (т, 2Н),4,08 (άά, Ί = 12, 12 Ηζ, 1Н), 4,27 (άά, 3 = 12, 5Ηζ, 1Н), 5,35 (я, ОСН2), 5,97 (з, ОСН2О), 6,62 (д, ·Ι = 8Ηζ, АгН), 6,78 (т, 2АгН),
6,98 (ά, 1 = 8 Ηζ, АгН), 7,30 (т, 2АгН), 7,60 (т, 2АгН), 7,76 (άά, Д = 8, 8Ηζ, АгН), 7,98 (т, 2АгН), 8,38 (а, .1 = 8 Ηζ, АгН).
Пример 188. Цис- и транс-3-/3,4-/метилендиокси/бензил/-6-/2-хинолил/метокси-4хроманол.
Работи се по метода от пример 139, като от 3,92 г /8,92 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример се получават по реда на елюирането /през 400 г силикагел, елюиран с 25% етилацетат-дихлорметан/ и след прекристализиране из дихлорметан-диизопропилов етер, 1,91 г /49%/ от цис-изомера, т.т. 140-143°С и 1,16 г /30%/ от транс-изомера, т.т. 153-155°С.
цис-изомер: М8(т/е) 441(М+), 281, 261, 251, 160, 142, 135, 115. 1К(СНС13) 3590, 3355, 1619, 1601, 1566 ст'1. ^-ИМ^СОСЦ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,85 (д, 3 = 6 Ηζ, ОН), 2,17 (т, 1Н), 2,51 (άά, 3 = 14, 7 Ηζ, 1Н), 2,71 (άά, 3 = 13, 8 Ηζ, 1Н), 3,97 (ά, 3 = 8 Ηζ, 2Η), 4,41 (Ь1, ОСН; χνίίΗ ϋ2Ο: ϋ, 3 = 3,37Ηζ), 5,24 (з, ОСН2), 5,89 (я,ОСН2О), 6,65 (т, 4АгН), 6,83 (т, 2АгН),
7,48 (άύ, 3 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,57 (ά, 3 = 8 Ηζ, АгН), 7,67 (ύύ, 3 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,76 (ά, 3 = 8Ηζ, АгН), 8,00 (ά, 3 = 8Ηζ, ΑτΗ), 8,11 (ά, 3 = 8 Ηζ, ΑτΗ).
Елементен анализ:
Изчислено за Ο27Η23ΝΟ5:
С 73,46 Η 5,25 Ν 3,17% ι Намерено: С 77,7+Η 5,15 Ν 3,12% транс-изомер: МЗ(т/е)441(М+), 281, 261,
251,160,143,142, 135,115.1К(СНС13)3590, 3355, 1619, 1601, 1566 ст'1. ’Η-ΝΜΚζΟϋα^ 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,08 (т, 1Н), 2,40 (дд, 3 = 15, и Ηζ, ϊη), 2,58 (аа, з = 14,6 Ηζ, 1Н), 3,87 (аа, = 12, 5Ηζ, 1Н), 4,12 (άά, 3 = 11, 2 Ηζ, 1Н), 4,38 (Ь1, ОСН; νπΛ ϋ2Ο: а, 3 = 3,96 Ηζ), 5,28 (я, ОСН2), 5,89 (я, ОСН2О), 6,54 (а, 3 = 8Ηζ, АгН),
6.62 (а, 3 = 2 Ηζ, АгН), 6,67 (а, 3 = 8 Ηζ, АгН), 6,75 (а, 3 = 8Ηζ, АгН), 6,89 (аа, 3 = 8, 2 Ηζ, АгН), 6,95 (а, 3 = 2 Ηζ, АгН), 7,50 (άά, 3 = 8,8Ηζ, АгН),
7.62 (ά, 3 = 8 Ηζ, АгН), 7,66 (аа, 3 = 8, 8 Ηζ, АгН), 7,68 (а, 3 = 8 Ηζ, АгН), 8,02 (а,.3 = 8 Ηζ, АгН), 8,14 (а, 3 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за Ο27Η23ΝΟί:
С 73,46 Н 5,25 N 3,17%
Намерено: С 73,89 Н 5,08 N 3,16%
Пример 189. 6-хидрокси-3-/3,4-диметоксибензилиден/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, като от 5,00 г /30,5 ммола/ 6-хидрокси-4-хроманон и 5,06 г /30,5 ммола/ вератралдехид се получават 4,29 г /45%/ от настоящото съединение, тънкослойна храматография / 66 % етер - хексан/, КГ 0,13.
Пример 190. Траис-6-хидрокси-3-/3,4-диметоксибензнл/-4-хроманол.
Към суспензия с температура 0°С от 1,20 г /33,6 ммола/ литиев алуминиев хидрид в 26 мл тетрахидрофуран се прибавя бавно суспензия от 4,19 г /13,4 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример в 30 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се загрява под обратен хладник 30 мин, после се охлажда до 0°С и се охлажда бързо с вода. Охладената реакционна смес се подкислява с 60 мл 10% сярна киселина и се екстрахира с етер. Органичният екстракт се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография през 400 : силикагел, елюиран е 50% етилацетат/дихлорметан. Получават се /след кристализиране из дихлорметан-изопропилов етер/ 900 мг /21 %/ от настоящия продукт, т.т. 165-166°С.
М5(т/е)316(М+), 152, 137, 121, 107. ΙΚ(ΚΒγ) 1593, 1515, 1495 ст'1. ’Η-ΝΜΚίΌΟϋ^ + ϋΜδΟ-όό) делта (ррт): 2,05 (т, 1Н), 2,34 (44, Л = 15, ΙΟΗζ, 1Н), 2,59 (44, Л = 15, 6Ηζ, 1Н), 3,45 (4, Л = 6Ηζ, ОН), 3,76 (8,2ОСН3), 4,05 (44, Л = 12, 2Ηζ, 1Н), 4,26 (I, Л = 6 Ηζ, ОСН), 6,5-6,8 (т, 6АгН), 7,91 (8, ОН).
Елементен анализ:
Изчислено за С18Н20О5.1/8 Н2О:
С 67,86 Н 6,41%
Намерено: С 67,81 Н 6,37%
Пример 191. Транс-3-/3,4-диметоксибензил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 138, като от 700 мг /2,22 ммола/ от продукта от заглавието на предния пример и 711 мг /3,32 ммола/ 2хлорметилхинолин хидрохлорид се получават 700 мг /69%/ от настоящото съединение, прекристализирано из етилацетат-етер, т.т. 175°С.
М8(т/е)457(М+), 306, 261, 176, 152, 151, 144, 143, 115. 1К(КВг) 1617, 1599, 1570 ст'1. ’ηΝΜΚ(ϋΜδΟ-46, 300 ΜΚζ) делта (ррт): 2,00 (т, 1Н), 2,29 (44, Л = 14, 9 Ηζ, 1Н), 2,61 (44, Л = 14, 6Ηζ, 1Н), 3,70 (з,2ОСН3), 3,77 (44, Л = 12, 6Ηζ, 1Н), 3,99 (44, Л = 12, 2 Ηζ, 1Н), 4,19 (Ьз, ОСН), 5,28 (8, ОСН2), 5,43 (Ьз, ОН), 6,57 (4, Л = 8 Ηζ, АгЬ), 6,66 (4, Л = 8 Ηζ, АгН), 6,72 (Ьз, АгН), 6,78 (4, Л = 8 Ηζ, АгН), 6,85 (44, Л = 8,2 Ηζ, АгН), 6,99 (4, Л = 2 Ηζ, АгН), 7,57 (44, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 7,96 (т, 2АгН), 8,37 (4, Л = 8 Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за Ο^Η^ΝΟδ:
С 73,51 К 5,95 N 3,06%
Намерено: С 73,28 Н 5,92 N 2,92%
Пример 192. 33,4К- и ЗК,43-3-/бензил-б/2-хинолил/метокси-4-хроманил К-0-ацетилманделат.
Работи се по метода от пример 6, като от 19,97 г /50,30 мола/ от транс-продукта от заглавието на пример 181 и 11,71 г /60,36 мола/ /К.//-/-0-ацетилбадемова киселина се получават по реда на елюирането /2,7 кг силикагел, елюиран с 10% етер-толуол/ и след прекристализиране из дихлорметан-етер 10,87 г /37,7%/ от 33,4Кдиастереоизомера, т.т. 142-145°С и 5,97 г /20,7%/ от ЗК,43-диастереоизомера. АбсолютΙθ ната конфигурация на тези диастереоизомери се определя с помощта на рентгенографска кристалография.
33,4К-диастереоизоер:МЗ(т/е)573(М+), 15 396, 380, 288, 261, 237, 142, 91. 1К(СНС13) 1740, 1612,1599 ст'1. ‘Н-ИМ^СОСЪ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,16 (з, СН3СО), 2,33 (т, 1Н), 2,47 (44, Л = 12,10 Ηζ, 1Н), 2,71 (44, Л = 12, 6Ηζ, 1Н), 3,90 20 (44, Л = 12, 3Ηζ, 1Н), 4,05 (44, Л = 12, 2 Ηζ, 1Н), 5,04 (4, Л = 14 Ηζ, 1Н), 5,11 (4, Л = 14 Ηζ, 1Н),
5,63 (4, Л = 3 Ηζ, ОСН), 5,81 (δ, СН), 6,52 (4, Л = 2Нг, АгН), 6,74 (4, Л = 8 Ηζ, АгН), 6,87 (44, 25 Л = 8, 2Ηζ, АгН), 7,1-7,45 (т, ЮАгН), 7,51 (44, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 7,57 (4, Л = 8 Ηζ, АгН), 7,70 (44, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 7,80 (4, Л = 8 Ηζ, АгН), 8,05 (4, Л = 8Нг, АгН), 8,15 (4, Л = 8 Ηζ, АгН).
/алфа/β20 = +0,69° (асе1опе, с = 0,0116) Елементен анализ:
Изчислено за СзбНз^Об: С 75,38 Н 5,45 N 2,44% 35 Намерено: С 75,54 Н 5,47 N 2,45%
ЗК,43-диастереоизоер:МЗ(т/е)573(М+),
380, 288, 260, 237, 142, 91. 1К(СНС13) 1740, 1599 ст'1. ^-ЦМ^СОСЛз, 300 ΜΗζ) делта (ррт):
4θ 1,99 (т, 1Н), 2,18 (5, СН3СО), 2,37 (44, Л = 12, ΙΟΗζ, 1Н), 2,53 (44, Л = 12, 6 Ηζ, 1Н), 3,76 (4, Л = 3,29 Ηζ, СН2), 5,28 (з, ОСН2), 5,68 (4, Л = 3 Ηζ, ОСН), 5,87 (8, СН), 6,77 (4, Л = 8 Ηζ, АгН), 45 6,90 (4, Л = 2 Ηζ, АгН), 6,94 (44, Л = 8, 2Ηζ, АгН), 7,01 (4, Л = 8Нг, АгН), 7,1-7,45 (т, 9АгН), 7,51 (44, Л = 8, 8 Ηζ, АгН), 7,7 (т, 2Н), 7,80 (4, Л = 8 Ηζ, АгН)), 8,06 (4, Л = 8 Ηζ, АгН), 8,18 (4, Л = 8 5θ Ηζ, АгН).
/алфа/ц20 = -41,65° (асеГопе, С = 0,0121)
Елементен анализ:
Изчислено за СзбНз^Ов:
С 75,38 Н 5,45 N 2,44%
Намерено: С 75,13 Н 5,51 N 2,39%
Пример 193. 38-бензил-6-/2-хинолил/метокси-4К-хроманол.
Работи се по метода от пример 7, като 38,4К-диастереоизомерът от предния пример дава 6,42 г /87%/ от съединението от заглавието на примера, прекристализиран из дихлорметан-диизопропилов етер, т.т. 137-138°С.
Μδ,ΙΚ и ^-ΝΜΚ са идентични с тези на рацемичния транспродукт от заглавието на пример 181 и на ЗК,45-енантиомера от следващия пример, /алфа/о20 = +21,6° /метанол, с = 0,0101/.
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгзИОз:
С 78,57 Н 5,38 N 3,52%
Намерено: С 78,19 Н 5,74 N 3,50%
Пример 194. ЗК-бензил-6-/2-хинолил/метокси-48-хроманол.
Работи се по метода от пример 7, като 5,91 г /10,3 ммола/ ЗК,45-диастереоизомер от пример 191 дават 3,76 г /92%/ от съединението от заглавието на примера, прекристализирано из дихлорметан-диизопропилов етер, т.т. 138°С.
Μδ,ΙΚ и ’η-νμκ са идентични с тези на рацемичния транс-продукт от пример 181 и на 38,4К-енантиомера от предния пример. /алфа/β20 = -21,9°/метанол, с = 0,0122/
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгзИОз:
С 78,57 Н 5,38 N 3,52%
Намерено: С 78,32 Н- ¢,75 N 3,47%
Пример 195. 3-бензил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил-4-пиперидинбутират дихидрохлорид.
Към смес с температура 0°С от 980 мг /8,04 ммола/ 4-/М,М-диметиламин/пиридин,
1,25 г (6,04 ммола) хидрохлорид на 4-пиперидинмаслена киселина и 2,00 г /5,04 ммола/ от транспродукт от заглавието на пример 181 в 10 мл дихлорметан, се прибавят 1,14 г /5,54 ммола/ дициклохексил карбодиимид. Получената смес се разбърква 15 часа при 25°С, после се филтрира. Филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през 150 г силикагел, елюиран с 10% метанол-дихлорметан. Получава се масло, което се разтваря в етанол и се подкислява с 10,1 мл 1Ν солна киселина. Разтворителят се отстранява в ротационен изпарител и остатъкът кристализира от дихлорметан-диизопропилов етер. Получават се 2,97г /95%/ от продукта от заглавието, т.т. 145-150°С.
’Η-ΝΜΚ^ϋσ^, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,25(т), 1,8(т), 2,22(т), 2,38(т), 2,47 (άά„ Л = 14, 9Ηζ, 1Н), 2,60 (άά, 3 = 12, 6Ηζ, ΙΗ), 2,81 (т), 2,93,2(т), 3,46 (т), 3,99 (άά, 3 = 12, 2Ηζ, ΙΗ), 4,04 (άά, Л = 12, 2Ηζ, ΙΗ), 5,64 (ά, Л = 3Ηζ, ОСН), 5,76 (ά, Л = 20Нг, ΙΗ), 5,82 (ά, Л = 20Нг, ΙΗ), 6,81 (ά, Л = 8Нг, АгН), 6,96 (т, 2АгН), 7,1-7,3 (т, 5АгН), 7,82 (άά, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 8,01 (άά, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 8,08 (ά, Л = 8Нг, АгН), 8,12 (ά, Л = 8Нг, АгН), 8,82 (т, 2АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СзбНдоСЬКгОфНгО:
С 65,52 Н 6,60 N 4,37%
Намерено: С 65,69 Н 6,40 N 4,37%
Пример 196. 35-бензил-6-/2-хинолил/метокси-4К-хроманил 4-пиперидинбутират.
Работи се по метода от пример 195, като от 3,21 г /8,09 ммола/ от продукта от заглавието на пример 193 и 2,01 г /4,70 ммола/ хидрохлорид на 4-пиперидинмаслена киселина се по лучават 4,45 г /88%/ от продукта от заглавието като твърдо вещество.
М8(т/е)550(М+-2 НС1), 407, 379,288,237, 169, 147, 142, 115, 98, 91. ΙΚ (СНС13) 1730, 1647, 1602 ст'1.
Елементен анализ:
Изчислено за СззН^СЦИгОд:
С 67,40 Н 6,46 N 4,49%
Намерено: С 67,56 Н 6,57 N 4,40% /алфа/β20 = +44,20° /метанол, с = 0,0119/
Пример 197. ЗК-бензил-6-/2-хинолил/метокси-48-хроманол 4-пиперидинбутират.
Работи се по метода от пример 195, като от 1,88 г /4,74 ммола/ от продукта от заглавието на пример 194 и 1,18 г /5,68 ммола/ хидрохлорид на 4-пиперидинмаслена киселина се получават 2,68 г /91%/ от продукта от заглавието като твърдо вещество.
М5(т/е)550(М+-2 НС1), 407, 379,288,237, 170, 169, 147, 142, 115, 98, 91. ΙΚ (СНС13) 1730, 1646, 1602 ст'1.
Елементен анализ:
Изчислено за С35Н4оС12М204:
С 67,40 Н 6,46 N 4,49%
Намерено: С 67,58 Н 6,55 N 4,41% /алфа/β20 = -43,38°/метанол, с = 0,0114/
Пример 198. Транс-3-бензил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил хемисукцинат.
Към разтвор от 1,00 г /2,52 ммола/ от транс-продукта от заглавието на пример 181 в 8 мл пиридин се прибавят 277 мг /27,7 ммола/анхидрид на янтарната киселина и реакцията се загрява при 80°С 12 часа. Реакционната смес се изпарява във вакуум. Получава се масло, което кристализира при прибавяне на етер. При прекристализиране из дихлорметан-диизопропилов етер се получават 912 мг /73%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 175-176°С.
М5(т/е)497(М + ), 39¾ <79, 362, 261, 237, 142, 91. ΙΚ (КВг) 1731, 1703 ст'1. ^ΝΜΚ(€ϋα3, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,30 (т, 1Н), 2,4-2,8 (т, 6Н), 3,83 (άά, .1 = 12, 6Ηζ, 1Н), 4,00 (сМ, 1 = 12, 2Ηζ, 1Н), 5,29 (ύ, Л = 15Ηζ, 1Н), 5,22 (ά, .1 = 15 Ηζ, 1Н), 5,75 (ά, 5 = 6 Ηζ, ОСН),
6,70 (ά, Л = 8 Ηζ, АгН), 6,84 (άά, .1 = 8, 2Ηζ, АгН),
6,94 (ά, Л = 2Ηζ, АгН), 7,1-7,3 (т, 5АгН), 7,52 (όό, Л = 8, 8 Ηζ, АгН), 7,70 (т, 2АгН), 7,79 (б, .1 = 8 Ηζ, АгН), 8,15 (ά, 5 = 8Ηζ, АгН), 8,21 (ά, Ί = 8 Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С3оН271ЧОб:
С 72,42 Н 5,47 N 2,82%
Намерено: С 72,16 Н 5,43 N 2,70%
Пример 199. Транс-3-бензил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил хемисукцинатен естер, натриева сол.
Към разтвор от 300 мг /0,604 ммол/ от продукта от заглавието на предходния пример в 50 мл етанол се прибавят 0,604 мл 1Ν натриев хидроксид. Реакционният разтвор се изпарява във вакуум и остатъкът се разтваря в етер. Получава ее добър добив от продукта от заглавието под формата на твърдо вещество.
Пример 200. Транс-3-бензил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил хемисукцинатен естер, етаноламинова сол.
Към разтвор от 300 мг /0,604 ммол/ от продукта от заглавието на пример 198 в 50 мл дихлорметан се прибавят 36,8 мг /0,604 ммол/ етаноламин. Реакционният разтвор се изпарява във вакуум и остатъкът се разтваря в етер. Получава се добър добив от продукта от заглавието под формата на твърдо вещество.
Пример 201. 6-метокси-3-/2-пиридил/метилен-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, но от 20,0 г /0,112 мол/ 6-метокси-4-хроманон и 18,0 г /0,168 мол/ 2-пиридинкарбалдехид се получават 17,5 г /60%/ от продукта от заглавието, т.т. 109-111°С.
М8(т/е)267(М+), апд 117. 1К(СНС13) 1668,1611,1586,1564 ст'1. ’Η-ΝΜΚ^ϋΰ^, 300 ΜΝζ) делта (ррт): 3,80 (я,ОСН3), 5,83 (ό, 5 = 2 Ηζ, СН2), 6,89 (4, .1 = 8 Ηζ, АгН), 7,17 (άά, 5 = 8, 2 Ηζ, АгН), 7,2 (т, АгН), 7,39 (ά, Л = 2 Ηζ, АгН),
7,46 (ά, Л = 8 Ηζ, АгН), 7,70 (т, 2ΑτΗ), 8,67 (ά, 1 = 2 Ηζ, νίηγΐ Η).
Елементен анализ:
Изчислено за СюНвЬЮз:
С 71,90 Н 4,90 N 5,24%
Намерено: С 71,98 Н 4,90 N 5,22%
Пример 202. 6-метокси-3-/2-пиридилметил/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 2, като 154 г /0,577 мол/ от продукта от заглавието на предходния пример дават 128 г /82%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 112-114°.
МЗ(т/е)269(М+), 254, 177, 118, 107, 93. ΙΚ,(ΚΒγ) 1684, 1641, 1620, 1588, 1565 ст'1. ^1ЧМК(СОС1з, 300 ΜΗζ) дека (ррт): 2,82 (άά, 1 = 14, 9 Ηζ, ΙΗ), 3,29 (т, ΙΗ), 3,39 (άά, ά = 14, 4Ηζ, ΙΗ), 3,74 (8, ОСНз), 4,17 (άά, ά = 10, 9Ηζ, ΙΗ), 4,45 (άά, ά = 11, 5 Ηζ, ΙΗ), 6,84 (ά, .1 = 8 Ηζ, АгН), 7,02 (άά, .1 = 8, 2 Ηζ, ΑτΗ), 7,08 (άά, Л = 8, 8 Ηζ, ΑτΗ), 7,18 (άά, Л = 8, 2Ηζ), 7,27 (ά, ά = 2Ηζ, АгН), 7,56 (άάά, Л = 8, 8, 2Ηζ, ΑτΗ), 8,47 (ά, ά = 5Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СюН^ИОз:
С 71,13 Н 5,57 N 5,12%
Намерено: С 71,36 Н 5,61 N 5,12%
Пример 203. 6-хидрокси-3-/2-пиридилметил/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 3, като 128 г /0,474 мола/ от продукта от заглавието на предния пример дават 104 г /86%/ от настоящия продукт, кристализирал от етилацетат, т.т. 150-151°С.
М8(т/е) 255(М+), 163, 137, 118, 117, 93. ΙΚ (КВг) 1691, 1645, 1616, 1599, 1566 ст'1. ’НΝΜΡ(ϋΜ5Ο-ά6) делта (ррт): 2,81 (άά, А -16, 10 Ηζ, 1Н), 3,2-3,3 (т, 2Н апд Н2О), 4,20 (I, Л = 12 Ηζ, 1Н), 4,36 (άά, Л = 12, 4Ηζ, 1Н), 6,88 (ά, Л = 8Ηζ, АгН), 7,01 (άά, Л = 8, 2Ηζ, АгН), 7.10 (ά, Л = 2 Ηζ, АгН), 7,22 (άά, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 7,31 (ά, Л = 8 Ηζ, АгН, 7,72 (άά, Л = 8, 8 Ηζ, АгН), 8,47 (ά,
Л = 5 Ηζ, АгН), 9,50 (Ьз, ОН).
Пример 204. Цис- и транс-б-хидрокси-3/2-пиридилметил/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 4, като от 11,5 г /45,1 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример дават сурова смес от изомери. Тази смес се разделя чрез колонна хроматография през 830 г силикагел, елюиран с 10% изопропанол-60% етилацетат-30% дихлорметан, като по реда на елюирането се получават 4,27 г /31%/ от цис-изомера, т.т. 153155°С и 5,50 г /40%/ от транс-изомера, т.т. 146147°С.
цис-изомер: М8(т/е) 257 (М+), 240, 147, 118, 93. 1К(КВг) 1617, 1599, 1569 ст'1. !Н1ЧМК(ОМ8О-дб) делта (ррт): 2,41 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,96 (άά, Л = 14, 6Ηζ, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 4,35 (Ь8, ОСН), 5,36 (ά, Л = 7 Ηζ, ОН), 6,6 (т, ЗАгН), 7,22 (т, АгН), 7,31 (ά, Л = 8 Ηζ, АгН), 7,72 (άά, Л = 8, 8 Ηζ, АгН), 8,48 (Ьз, АгН), 8,81 (8, ОН).
Елементен анализ:
Изчислено за С15Н151ЧО3:
С 70,02 Н 5,88 N 5,44%
Намерено: С 69,86 Н 5,82 N 5,33% транс-изомер: М8(т/е) 257 (М+), 240,
118, 93. ΙΚ (КВг) 1613, 1595, 1570 ст'1. !НΝΜΚ(ϋΜ8Ο-ά6) делта (ррт): 2,32 (т, 1Н), 2,61 (άά, Л = 13, 8 Ηζ, 1Н), 2,88 (άά, Л = 13, 5 Ηζ, 1Н), 3,82 (άά, Л = 12, 6 Ηζ, ΙΗ), 4,07 (άά, Л = 12, 2Ηζ, ΙΗ), 4,25 (ί, Л = 6 Ηζ, ОСН;к ™Ь ϋ2Ο: ά, Л = 6 Ηζ), 5,47 (ά, Л = 6 Ηζ, ΟΗ), 6,58 (Ьз, 2АгН), 7,75 (Ьз, АгН), 7,24 (ά, Л = 8 Ηζ, АгН), 7,72 (άά, Л = 8, 8Ηζ, АгН), 8,51 (ά, Л = 4 Ηζ, АгН), 8,84 (δ, ОН).
Елементен анализ:
Изчислено за 0ΐ5Ηΐ5Ν03·1/8 Н2О:
С 69,42 Н 5,92 N 5,40%
Намерено: С 69,61 Н 5,86 N 5,35%
Пример 205. Цис-3-/2-пиридилметил/-6/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като 5,00 г /19,5 ммола/ от цис-продукта от заглави62 ето на предния пример и 3,54 г /20,0 ммола/ 2хлорметилхинолин дават 4,41 г /57%/ от продукта от заглавието, прекристализиран из дихлорметан-диизопропилов етер, т.т- 115-118°С.
М3(т/е) 398 (М+), 306,288, 256, 142, 118, 93. 1К(КВг) 1618, 1594, 1566 ст'1. ’ΗИМК(СОС1з 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,38 (т, 1Н), 2,84 (άά, ά = 15, 5Ηζ, ΙΗ), 3,00 (άά, ά = 12,11 Ηζ, 1 Η), 4,07 (т, 2Η), 4,38 (ά, ά = 3Ηζ, ОСН, χνίίΗ ϋ2Ο: ά, ά03.63Ηζ), 5,32 (8, ОСН2), 5,38 (Ьз, ОН), 6,78 (ά, ά = 8 Ηζ, АгН), 6,88 (άά, .1 = 8,2 Ηζ, ΑτΗ), 7,01 (ά, ί = 2 Ηζ, АгН), 7,2 (т, ЗН), 7,52 (άά, ά = 8, 8Ηζ, АгН), 7,65 (т, ЗАгН), 7,81 (ά, ά = 8 Ηζ, АгН), 8,05 (ά, ά = 8 Ηζ, ΑτΗ), 8,16 (ά, ά = 8 Ηζ, ΑγΗ), 8,54 (ά, ά = 5 Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за Ο25Η22Ν2Ο3:
С 75,36 Н 5,56 N 7,03%
Намерено: С 75,30 Н 5,52 N 6,98%
Пример 206. Транс-3-/2-пиридилметил/6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 5, като 4,00 г /15,6 ммола/ от транс-продукта от заглавието на пример 204 и 2,89 г /16,3 ммола/ 2хлорметилхинолин дават 3,80 г /61%/ от продукта от заглавието, прекристализиран из дихлорметан-диизопропилов етер, т.т. 121-123°С.
М5(т/е) 306, 288, 256, 144, 118, 93. 1К(КВг) 1658, 1619, 1589 ст'1. ’Η-ΝΜΚίΟϋΟυ + ϋ20,300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,27 (т, 1Н), 2,75 (άά, ά = 13, 6 Ηζ, ΙΗ), 2,94 (άά, ά = 13, 7 Ηζ, ΙΗ), 3,89 (άά, ά = 12, 6 Ηζ, ΙΗ), 4,20 (άά, ά = 12, 2Ηζ, ΙΗ), 4,56 (ά, .1 = 6,26 Ηζ, ОСН), 5,30 (8, ОСН2), 6,74 (ά, ά = 8 Ηζ, ΑγΗ), 6,87 (άά, ά = 8,2 Ηζ, ΑγΗ), 7,12 (т, 3 АгН), 7,5-7,9 (т, 5 АгН), 8,45 (ά, ά = 8 Ηζ, АгН), 8,15 (ά, .1 = 8 Ηζ, ΑγΗ), 8,44 (ά, ά = 5 Ηζ, ΑγΗ).
Елементен анализ:
Изчислено за С25Н22М2Оз:
С 75,36 Н 5,56 N 7,03%
Намерено: С 75,11 Н 5,64 N 6,95% транс-изомер: М5(т/е) 348 (М+), 331, 256, 238, 118, 93. 1К(СНС13) 3200, 1595,1571 ст' ί ’Η-ΝΜΚίεϋΟυ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,47 (т, 1Н), 2,79 (άά, 3 = 15,6Ηζ, ΙΗ), 2,95 (άά,ά = 13, 6Ηζ, ΙΗ), 3,92 (άά, ά = 11, 9 Ηζ, ΙΗ), 4,21 (άά, ά = 11,3Ηζ, ΙΗ), 4,59 (ά, ά = 6 Ηζ, ОСН), 4,98 (ά8, ΟΗ), 5,14 (8, ОСН2), 6,73 (ά, ά = 8Ηζ, ΑτΗ), 6,82 (άά, ά = 8, 2Ηζ, ΑγΗ), 7,15 (т, 4 АгН), 7,49 (ά, 1 = 8Ηζ, ΑτΗ), 7,60 (άάά, ά = 8, 8, 2 Ηζ, ΑτΗ), 7,68 (άάά, ά = 8, 8, 2 Ηζ, ΑτΗ), 8,48 (ά, ά = 6 Ηζ, ΑγΗ), 8,54 (ά, .1 = 6 Ηζ, ΑγΗ).
Елементен анализ:
Изчислено за <32ιΗ20Ν2θ3:
С 72,40 Η 5,79 Ν 8,04%
Намерено: С 72,41 Η 5,52 Ν 8,05%
Пример 207. Цис- и транс-6-/2-пиридил/метокси-3-/2-пиридилметил/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 78, като 10,0 г /38,9 ммола/ от сместа от заглавието на пример 204 и 5,08 г /39,9 ммола/ 2-пиколилхлорид дават по реда на елюирането /360 г силикагел, елюиран с 50% ацетон-дихлорметан/, 3,30 г /24%/ от цис-изомера, т.т. 85-95°С и 5,69 г /42%/ от транс-изомера, т.т. 103-104°С, и двата изомера, прекристализиран из дихлорметан-диизопропилов етер.
цис-изомер: М5(т/е) 348 (М+), 256, 238, 119, 118, 93, 92. 1К(СНС13) 3262, 1595, 1571 ст' \ ’Η-ΝΜΚίΟΟϋυ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,37 (т, 1Н), 2,83 (άά, ά = 12, 5 Ηζ, ΙΗ), 2,99 (άά, ά = 12, 11 Ηζ, ΙΗ), 4,05 (т, 2Η), 4,38 (ά, ά = 4Ηζ, ОСН), 5,11 (8, ОСН2), 5,36 (ά8, ΟΗ), 6,73 (ά, ά = 8 Ηζ, ΑγΗ), 6,82 (άά, ά = 8, 2 Ηζ, ΑγΗ), 6,93 (ά, Л = 2 Ηζ, ΑγΗ), 7,2 (т, ЗАгН), 7,46 (ά, Ί = 8 Ηζ, ΑγΗ),
7,63 (т, 2 АгН), 8,52 (т, 2 АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С21НгоМ2Оз.З/4 Н2О:
С 69,69 Н 5,99 N 7,74%
Намерено: С 69,89 Н 5,69 N 7,88%
Пример 208. ЗК,48- и 38,4К-3-/2-пиридилметил /- 6 -/ 2-хинолил / метокси-4-хроманил
К-О-ацетилманделат.
Работи се по метода от пример 192, като 4,78 г /12,0 ммола/ от продукта от заглавието на пример 206 и 3,20 г /16,5 ммола/ /К/-/-/-0ацетил-бадемова киселина дават по реда на елюирането /от 1,2 кг силикагел, елюиран с 33% етилацетат-дихлорметан/ и след прекристализиране из дихлорметан-диизопропилов етер, 980 мг /14%/ ЗК,43-диастереоизомер, т.т. 97-102°С и 1,64 г /24%/ 33,4К-диастереоизомер, т.т. 109-110°С.
33,4К-диастереоизомер:
300, ΜΗζ) делта (ррт): 2,17 (5, СНзСО), 2,65 (Ъх, ОН), 2,75 (44, 1 = 9, 9Ηζ, 1Н), 2,87 (44, 3 = 12,6 Ηζ, 1Н), 3,97 (44, 1 = 12, 3Ηζ, 1Н), 5,04 (4, 1 = 14Ηζ, 1Н), 5,11 (ά, 1 = 14 Ηζ, 1Н), 5,71(0,1 = 4 Ηζ, ОСН), 5,85 (з,СН), 6,55 (ά, 1 = 2 Ηζ, АгН), 6,73 (ά, 1 = 8 Ηζ, АгН), 6,87 (44, 1 = 8,2 Ηζ, АгН), 7,09 (т, 2АгН), 7,25 (т, ЗАгН), 7,38 (т, 2АгН),
7,55 (т.ЗАгН), 7,71 (44, 1 = 8, 8 Ηζ,ΑγΗ), 7,81(4,1 = 8 Ηζ, АгН), 8,07(4,1 = 8 Ηζ, АгН), 8,17(4,1 = 8 Ηζ, АгН), 8,52(4,1 = 4 Ηζ, АгН).
ЗК,43-диастереоизомер: }ΗΝΜΚ(Οθα3,300ΜΗζ) делта (ррт): 2,18 (5,СНзСО), 2,33(т,1Н), 2,64 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 5,28 (з, ОСН2), 5,72 (4,1 = 4 Ηζ, ОСН), 5,87 (8, СН), 6,78 (4, 1 = 8 Ηζ, АгН), 6,9 (т, ЗАгН), 7,07 (44, 1 = 8, 8 Ηζ, АгН), 7,35 (т, 6АгН), 7,51 (44, 1 = 8, 8 Ηζ, АгН), 7,68 (т, 2АгН), 7,80 (4, 1 = 8 Ηζ, АгН), 8,05 (4, 1 = 8 Ηζ, АгН), 8,18 (4, 1 = 8 Ηζ, АгН), 8,48 (4, 1 = 5 Ηζ, АгН).
Пример 209. ЗК-/2-пиридилметил/-6-/2хинолил/метокси-43-хроманол.
Работи се по метода от пример 7, 949 мг /1,64 ммола/ 43,ЗК-диастереоизомер от предния пример дават 470 мг /72%/ от продукта от заглавието на примера, прекристализирал из дихлорметан-диизопропилов етер, т.т. 142143°С.
Μ8.ΙΚ и *Η-ΝΜΚ са идентични с тези на рацемичния транс-продукт от пример 206.
Елементен анализ:
Изчислено за С25Н22М2Оз.1/2 Н2О:
С 74,52 Н 5,63 N 6,95%
Намерено: С 74,68 Н 5,54 N 6,96% /алфа/о20 = -18,51° /метанол, 0,01345/
Пример 210. 38-/2-пиридилметил/-6-/2хинолил/метокси-4К-хроманол.
Работи се по метода от пример 7, като 1,60 г/2,78 ммола/ 38,4К-диастереоизомер от пример 208 дават 900 мг /82%/ от продукта от заглавието на примера, прекристализирал из дихлорметан-диизопропилов етер, т.т. 142143°С.
Μδ,ΙΚ и ’η-νμκ са идентични с тези на рацемичния транс-продукт от пример 206. /алфа/2°о = +17,74°/метанол, 0,0155/.
Елементен анализ:
Изчислено за ϋ25Η22Ν2Ο3.1/2 Н20:
С 74,52 Н 5,63 N 6,95%
Намерено: С 74,71 Н 5,58 N 6,98%
Пример 211. Цис-3-/3-пиридилметил/-6/2-хинолил/метокси-4-хроманол-дихидрохлорид.
Работи се по метода от пример 184, като цис-3-/2-пиридилметил/-6-/2-хинолил/метокси4-хроманол /1,00 г, 2,51 ммола/ се превръщат в 830 мг /70%/ от дихидрохлоридната сол от заглавието на примера, която кристализира из смес от етанол, етер и вода, т.т. 110°С /разлагане/.
Елементен анализ:
Изчислено за С25Н24С12М2О3.2Н2О:
С 59,18 Н 5,56 N 5,52%
Намерено: С 59,04 Н 5,32 N 5,44%
Пример 212. Транс-3-/3-пиридилметил/6-/2-хинолил/метокси-4-хромангл дихидрохлорид.
Работи се по метода от пример 184, като транс-продуктът от заглавието на пример 4 /560 мг, 1,41 ммола/ се превръща в 572 мг /87%/ от дихидрохлорида от заглавието на примера, кристализирал из смес от ацетон, етанол и вода, т.т. 197°С.
Елементен анализ:
Изчислено за С25Н24С12Н2Оз. 1/2 НгО:
С 63,10 Н 5,19 N 5,89%
Намерено: С 63,24 Н 5,16 N 5,85%
Пример 213: 3-/4-/етоксикарбонил и метоксикарбонил/-2-пиридил/-метилен-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, като 12,1 г /39,7 ммола/ от продукта от заглавието на пример 55 и 7,10 г /39,7 ммола/ 4-карбетокси-2-пиридинкарбалдехид дават 11,8 г /64%/ от продукта от заглавието на настоящия пример, който представлява смес от метилов и етилов естер.
^-ΝΜΚζΟϋΟΗ, 300 ΜΗζ) делта (ррт):
I, 40 (I, 1 = 6Ηζ, СНз), 3,95 (з, ОСНз), 4,39 (8, 1 = 6, ОСНг рГ е1Ьу1 ез^ег), 5,36 (з, ОСНг), 5,81 (ά, 1 = 2Ηζ, СН2), 6,91 (4, 1 = 8Ηζ, АгР), 2,2 (т, 2АгН), 7,4-7,8 (т, 5АгН), 7,98 (Ьз, уту1 Н), 8,05 (4, 1 = 8 Ηζ, АгН), 8,15 (4, 1 = 8 Ηζ, АгН), 8,79 (4, 1 = 5Ηζ, АгН).
Пример 214. 3-/4-/етоксикарбонил и метоксикарбонил/-2-пиридил/-метил-6-/2-хинолил/метоксихроманон.
Работи се по метода от пример 2, като
II, 8 г /25,3 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример в тетрахидрофуран дават 11,7 г /99%/ от продукта от заглавието на примера, като смес от етилов и метилов естер.
^-ТЧМЩСРСЪ, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 1,35 (ί, 1 = 6Ηζ, СНз), 2,87 (44,1 = 15, 10Ηζ, ΙΗ), 3,31 (т, ΙΗ), 3,46 (т,1Н), 3,89 (з, ОСНз), 4,16 (ί, 1 = 11 Ηζ, ΙΗ), 4,34 (β, 1 = 6Ηζ, ОСН2 оГ ез1ег), 4,43 (44,.-1-= 11, 5Ηζ, 1Н), 5,29 (з, ОСН2), 6,85 (4, 1 = 8Ηζ, АгН), 7,15 (т, АгН), 7,4-7,8 (т,7АгН), 8,01 (4,1 = 8Ηζ, АгН), 8,11 (4,1 = 8Ηζ, АгН), 8,59 (4, 1 = 5Ηζ, АгН).
Пример 215. Цис- и транс-3-/4-хидроксиметил/-2-пиридил/метил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 190, като се използва достатъчно количество Ι4ΑΙΗ4 за редуциране на кетоновите и естерните групи, 11,7 г /25,0 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример дават по реда на елюирането /като се използват 650 г силикагел, елюиран с ацетон/ 1,98 г /19%/ от цис-продукта от заглавието във формата на стъкло и 2,04 г /20%/ от транс-продукта от заглавието на примера, които кристализират из етилацетат, т.т. 147.149°С.
цис-изомер: М5 (М/е) 306 (М+), 286, 148, 123, 115. 1К(КВг) 1608,, 1561 ст’1. ’Η-ΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,26 (т, 1Н), 2,71 (44,1 = 14, 6Ηζ, 1Н), 2,87 (44,1 = 14, 10Ηζ, 1Н),
3.95 (т, 2Н), 4,25 (4, 1=4Ηζ, ОСН), 4,62 (з, ОСН2), 5,18 (з, ОСНз), 5,65 (4, 1 = 8Ηζ, АгН), 6,77 (44,1 = 8, 2Ηζ, АгН), 6,94 (4,1 = 2Ηζ, АгН), 7,06 (4,1 = Ηζ, АгН), 7,16 (4,1 = 8Ηζ, АгН), 7,44 (44,1 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,54 (4,1 = 8Ηζ, АгН), 7,62 (444,1 = 8,8,1,5 Ηζ, АгН), 7,72 (4,1 = 8Ηζ, АгН),
7.96 (4,1 = 8Ηζ, АгН), 8,07 (4,1 = 8Ηζ, АгН), 8,32 (4,1 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгд^Оф 3/4 Н2О:
С 70,65 Н 5,81 N 6,34%
Намерено: С 70,49 Н 5,80 N 5,98% транс-изомер: М5(т/е) 306 (М+), 148,
123, 115, 94. ΙΚ (КВг) 1602, 1557 ст'1. ’η-ΜΝΚ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,39 (т, 1Н), 2,72 (44, 1 = 15, 6Ηζ, 1Н), 2,88 (44, 1 = 14, 7Ηζ, 1Н), 3,85 (44, 1 = 10, 8Ηζ, 1Н), 4,14 (44, 1 = 12, 2Ηζ, 1Н), 4,52 (4,1 = 7Ηζ, ОСН), 4,66 (з, ОСН2), 5,24 (з, ОСН2), 6,67 (4, 1 = 8Ηζ, АгН), 6,80 (44,1 = 8, 2 Ηζ, АгН), 7,05 (т, ЗАгН), 7,47 (44, 1 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,61 (4,1 = 8Ηζ, АгН), 7,66 (44,1 = 8, 8Ηζ, АгН), 7,76 (4, 1Ο(Ηζ, АгН), (.= =(4, 1 = 8Ηζ, АгН), 8,12 (4, 1 = 8 Ηζ, АгН), 8,33 (4, 1 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНгд^ОфНгО:
С 69,94 Н 5,87 N 6,27%
Намерено: С 70,21 Г 5,49 N 6,23%
Пример 216. 3-бензил-6-/6-флуор-2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 55, като 1,00 г /3,94 ммола/ от продукта от заглавието на пример 179 и 847 мг /4,33 ммола/ 6-флуор2-хлорметилхинолин дават 1,38 г /85%/ от продукта от заглавието на примера, прекристализирал из СН2С12-диизопропилов етер, т.т. 142143,5°С.
М8 (т/е) 413 (М+), 160, 134, 91. ΙΚ (СНС1з), 1687 1628, 1609, 1585, 1567 ст'1. !НΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ) делта (ррт): 2,62 (άά, 1 = 15, 12 Ηζ, 1Н), 2,88 ((8-Нпе т, 1Н), 3,26 (άά, 1 = 14, 4Ηζ, 1Н), 4,11 (άά, 1 = 11,8 Ηζ, 1Н), 4,31 (άά, 1 = 10, 4Ηζ, 1Η), 5,33 (з,ОСН2), 6,91 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН), 7,25 (т, 6АгН), 7,45 (т, ЗАгН),
7,63 (ά, 1 = 8 Ηζ, АгН), 8,06 (άά, 1 = 12, δΗζ,ΑτΗ), 8,12 (ά, 1 = 8Ηζ, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено са СгъНгоРМОз:
С 75,53 Н 4,88 N 3,39%
Намерено: С 75,53 Н 4,33 N 3,44%
Пример 217. Цис- и транс-3-бензил-6-/6флуор-2-хинолил/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 4, като 1,33 г /3,22 ммола/ на продукта от заглавието на предходния пример дават по реда на елюирането /като 30 г силикагел се елюират с 10% етер-дихлорметан/ и след прекристализирането из дихлорметан-диизопропилов етер: 691 мг /52%/ от цис-продукта на заглавието на примера, т.т. 145-147°С и 444 мг /33%/ от транспродукта от заглавието на примера, т.т. 154-155°С.
Пример 218. 6-бензилокси-3-/1-имидазолил/метил-4-хроманон.
Разтвор от 3,7 г 6-бензилокси-З-метилен4-хроманон и 3,7 г имидазол в 50 куб.см диметилформамид се загрява при 60°С в продължение на 1,5 ч. Реакционната смес се оставя да се охлади, после се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични слоеве се изсушават над натриев сулфат и се изпаряват, получават се 4 г суров продукт, който се пречиства чрез прекристализиране из дихлорметан и етер, като се получават 3 г от продукта от заглавието на примера, т.т. 108-110°С. М8 Изчислено за 020Η18Ν203: 334.1317. Намерено: 334.1317.
Пример 219. 6-хидрокси-3-/1-имидазолил/метил-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 2, като 3 г от продукта от заглавието на предходния пример се превръщат в 2 г от продукта от заглавието. Тънкослойна хроматография /9:1 дихлорметан и СН3ОН/ КГ 0,5.
Пример 220. Цис- и транс-б-хидрокси-31-имидазолил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 39, като 2 г от продукта от заглавието на предходния пример се превръщат в смес от продуктите от заглавието на примера. Добив 1,8 г, тънкослойна хроматография /9:1 дихлорметан: СНзОН/ КГ 0,15 /цис-изомер/ и 0,17 /транс-изомер/.
Пример 221. Цис- и транс-3-/1-имидазолил/метил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 13, като 1,8 г от сместа от цис- и транс-изомерите от заглавието на предходния пример се превръщат в смес от цис- и транспродуктите от заглавието на примера, след което се разделят, като се елюират през силикагел с дихлорметан и МеОН. По-слабо полярният цис-изомер /680 мг/ се получава при прекристализиране из СНзОН и етилацетат. Получават се 500 мг чист циспродукт от заглавието на примера, т.т. 168°С. М8
Изчислено за С2зН21Нз0з: 387:1610,
Намерено: 387.1613.
По-слабо полярният транс-изомер /720 мг/ прекристализира из тетрахидрофуран и етилацетат. Получават се 440 мг чист транс-продукт от заглавието на примера, т.т. 142-144°С.
Пример 222. 6-хидрокси-3-/3-метоксикарбонил/бензил-4-хроманон.
Продуктът от заглавието на предходния пример /222/ /5,74 г/ в 167 мл тетрахидрофуран и 83 мл етилацетат се хидрира при 50.6,8649 κΝ/т в продължение на 24 часа над 2,5 г 10% паладий-върху-въглен, като през това време тънкослойната хроматография /9:1 дихлорметан и етилацетат/ показва пълно превръщане в желания продукт. Катализаторът се извлича чрез филтриране през диатомеева пръст и филтратът се дестилира до сухо. Получава се продуктът от заглавието на примера като жълта смола, 3,0 г тънкослойна хроматография /9:1 дихлорметан и хексан/ КГ 0,07.
Пример 223. 6-бензилокси-3-/3-метоксикарбонил/бензилиден/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, като 6бензилокси-4-хроманон /2,5 г, 0,0098 мол/ се превръща в продукта от заглавието на примера, 5,76 г във формата на смола. Тънкослойна хроматография /9:1 дихлорметан и хексан/
КГ 0,5.
Пример 224. Цис- и транс-3-/3-метоксикарбонил/бензил-4,6-хромандиол.
Продуктът от заглавието на предходния пример /223/ /4,38 г, 0,014 мол/ и ИаВНд /0,568 г, 0,015 мол/ се смесват в 65 мл СНзОН и се разбъркват в продължение на 30 мин. После се прибавя силикагел и сместа се изпарява до сухо. Поставя се в 25 см х 10 см колона със силикагел и смесеният продукт от заглавието се елюира с 2500 мл 49:1 дихлорметан и изопропанол, като след дестилиране се получават 2,2 г от смесените продукти от заглавието на настоящия пример. Тънкослойна хроматография /29:1 дихлорметан и изопропанол/ КГ 0,31 /цисизомер/ и 0,28 /транс-изомер/.
Пример 225. Цис- и транс-3-/3-метоксикарбонил/бензил-6-/2-пиридил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 78, като продуктът от заглавието на предходния пример се превръща в продуктите от заглавието на примера, които се разделят чрез колонна хроматография, като се елюират през силикагел с 33:1 дихлорметан и изопропанол. Получава се 0,463 г от по-слабо полярния цис-изомер. Тънкослойна хроматография /3 пъти елюиране с по 33:1 дихлорметан и изопропанол/ КГ 0,4 и смес от описания по-горе цис-изомер с по-силно полярния транс-изомер /КГ 0,3 получено чрез тънкослойна хроматография по системата за цис-изомера/.
Цис-изомерът се пречиства по-нататък чрез колонна хроматография, като се използва като елюент смес от 3:2 толуол и етилацетат. Добивът става 0,422 г.
Пример 226. Цис-3-/3-карбоксибензил/-6/2-пиридил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 42, като цис-продуктът от заглавието на предходния пример /0,42 г, 0,001 мол/ се превръща в продукта от заглавието на примера, който се пречиства чрез хроматография през силикагел, като се използва 6:1 дихлорметан и СНзОН като елюент и прекристализиране из изопропилов етер/дихлорметан/хексан, 0,26 г, т.т. 196,5197,5°С, М5 /т/е/ Изчислено: 391.1424, Намерено: 391.1425.
Пример 227. Цис-3-/3-метоксифенокси/6-/2-пиридил/метокси-4-хроманол диметилглицинатен естер, дихидрохлоридна сол.
Работи се по метода от пример 117, като
0,125 г от цис-продукта от пример 113 се превръщат в свободна база на продукт от заглавието на примера, който се пречиства чрез хроматография, а се използва като елюент дихлорме67 тан и изопропанол 29:1, 0,061 г /37%/, който на свой ред се превръща в дихидрохлоридна сол по метода от пример 118, 0,68 г , т.т. по-висока от 250°С /разлага се, без да се топи, при температура, по-висока от 95-150°С/.
’Η-ΝΜΚφΜδΟ-άβ) делта (ррт): 2,82 (з,6Н), 3,73 (8,ЗН), 4,16-4,5 (т, ЗН), 5,1-5,21 (т, 1Н), 5,32 (8, 2Н), 6,3-6,4 (т, 1Н), 6,51-6,70 (т,ЗН), 6,83-6,93 (т,1Н), 7,05 (8, 2Н), 7,12-7,29 (т,1Н), 7,62-7,73 (т,1Н), 7,73-7,91 (т,1Н), 8,138,4 (т,1Н), 8,67-8,83 (т, 1Н).
Пример 228. 3-/3-пиридил/метилен-6-/2хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, като 3,40 г /11,1 ммола/ от продукта от заглавието на пример 55 и 1,19 г /11,1 ммола/ пиридин-3карбалдехид дават 1,6 г /36%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 163-165°С. М8 (т/е) 394 (М+), 302, 142, 116 и 115. ΙΚ (КВг) 1639, 1613, 1584 ст1.
Пример 229. 3-/3-пиридилметил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Метод А. Работи се по метода от пример 2, като 1,00 г /2,53 ммола/ от продукта от заглавието на предния пример дават 530 мг /53%/ от продукта от заглавието на примера, който кристализира из етилацетат и хексан, т.т. 108110°С.
М5(ш/е) 396 (М+), 304,142, 116, 115,107, 92. ΙΚ (КВг) 1681, 1614, 1601, 1574, 1562 ст'1. ‘н^М^СОСЬ, 300Ηζ) делта (ррт): 2,73 (бб, Л = 14, 11 Ηζ, 1Н), 2,89 (т, 1Н), 3,13 (бб, Л = 15,5Нг, 1Н), 4,11 (бб, 6 = 12,9Ηζ, 1Н), 4,34 (бб, 6 = 15,11 Ηζ, 1Н), 5,34 (з,СН2), 6,91 (б, Л = 8Ηζ, АгН), 7,23 (т,2АгН), 7,53 (т,ЗАгН), 7,62 (б,Л = 8Ηζ,ΑγΗ), 7,71 (66,6=8, 8Нг,АгН), 7,80 (б,Л = 8Ηζ,ΑγΗ), 8,07(6, Л-8Нг,АгН), 8,17 (б, Л = 8Нг,АгН), 8,47 (Ьз, АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за С^НгоИгОз:
С 75,74 Н 5,09 N 7,07%
Намерено: С 75,64 Н 4,76 N 6,97%
Метод Б. Към смес с температура 5°С от
22,2 г /55,7 ммола/ транс-продукт от заглавието на пример 5 в 75 мл вода се прибавят 5,9 мл /111 ммола/ концентрирана сярна киселина. Към този разтвор се прибавят 300 мл ацетон, после бързо се добавят 79,6 мл /55,7 ммола/ 0,7 М реагент на Джоне. Получената смес се разбърква един час при 25°С и се прибавя към наситен разтвор на натриев бикарбонат, 300 мл. Бързо охладената реакционна смес се екстрахира два пъти със 150 мл етилацетат и един път със 150 мл дихлорметан. Обединените органични екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаване на твърдо вещество. След пречистване чрез колонна хроматография през силикагел, като се елюира с 92:3:3-90:5:5 дихлорметан:изопропанол:етилацетат се получават 18,5 г /84%/ продукт, който след прекристализиране из етилацетат дава продукт, идентичен с този, получен по метод А.
Този метод, приложен върху циспродукт от заглавието на пример 5, дава същия продукт, а когато се приложи към продуктът от пример 7, се получава 35-/3-пиридил/метил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон. Приложен към продукта от пример 8, се получава ЗК-/3-пиридил/метил-б-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Пример 230. Цис-3-/3-пиридил/метил-6/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 4А, като 5,00 г /12,6 ммола/ от продукта от заглавието на предходния пример дават 3,75 г /74%/ от продукта от заглавието на примера /след кристализиране из хлороформ-диизопропилоι етер/, идентичен е продукта, получен по метода от пример 5А.
Пример 231. Транс-3-бензил-6-/6-хлор-2пиридил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като
0,50 г /1,96 ммола/ транс-3-бензил-4,6-хромандиол и 445 мг /2,16 ммола/ 2-хлор-6-/бромметил/пиридин се превръщат в продукта от заглавието на примера, пречистен чрез прекристализиране из дихлорметан и хексан, при което се получава 0,50 г /67%/ от продукта от заглавието на настоящия пример, т.т. 117-119°С.
'Η-ΝΜΚίϋΜδΟ-άδ) делта (ррт): 7,91 (ΐ, 1 = 7,8Ηζ, ΙΗ), 7,51 (ά, 1 = 7,8Ηζ, ΙΗ), 7,47 (ά, 1=7,8 Ηζ, ΙΗ), 7,15-7,32 (т,5Н), 6,98 (ά, 1 = 3,7Ηζ, ΙΗ), 6,85 (άά, 109,7, 3,7 Ηζ, ΙΗ), 6,71 (ά, 1 = 9,7Ηζ,1Η), 5,49 (ά,1 = 5,7Ηζ, ΙΗ), 5,09(8,2Η), 4,25 (ί,1 = 5,7Ηζ, ΙΗ), 4,02 (άά, 1 = 10,3, 3,1Ηζ, ΙΗ), 3,80 (άά, 1 = 10,3, 6,0 Ηζ, ΙΗ), 2,73 (άά, 1 = 12,5, 6,1 Ηζ, ΙΗ), 2,41 (άά, 1 = 12,5, 8,6 Ηζ, ΙΗ), 2,03-2,10 (т, ΙΗ).
Пример 232. Транс-/6-хлор-2-пиридил/метокси-3-/3-пиридил/метил-4-хроманол.
Работи се метода от пример 5, като 500 мг /1,95 ммола/ транс-3-/3-пиридил/метил-4,бхромандиол и 442 мг /2,14 ммола/ 2-хлор-6/бромметил/пиридин се превръщат в продукта от заглавието на примера, от който пречистен, чрез флаш хроматография през силикагелна колона, и като се използва за елюент изопропилов алкохол, етилацетат и дихлорметан, 1:2:17, се получава 0,11 г /14%/ от продукта от заглавието на примера под формата на стъкло.
М8(т/е) 382 (М+), 256,137,9 (100%), Ь1§Ь Γβδοίυίϊοη 382.1039. 1К(СНС13) 3589, 2923, 1587, 1491, 1421, 1261, 1157, 1140, 1012, 852 ст'1. ’НΝΝΜΚ(ΟΜ3Ο-ά6) делта (ррт): 8,42 (άά, 1 = 5,0, 1,5Ηζ, ΙΗ), 8,38 (ά, 1 = 1,2Ηζ, ΙΗ), 7,85 (ί, 1 = 8 Ηζ, ΙΗ), 7,61 (άί, 1=7,8, 1,2 Ηζ, ΙΗ), 7,47 (ά, 1 = 7,8Ηζ, ΙΗ), 7,43(ά, 1 = 7,8Ηζ, ΙΗ), 7,33 (άά, 1 = 7,8, 5,0Ηζ, 1 Η), 6,96 (ά, ! = 3,6Ηζ, ΙΗ), 6,83 (άά, 1 = 8,5, 3,6ΗΖ) ΙΗ), 6,68 (ά, 1 = 8,5Ηζ, ΙΗ), 5,53 (ά, 1 = 5,5 Ηζ, ΙΗ), 5,07 (δ,2Η), 4,24 (ί, 1 = 5,5Ηζ, ΙΗ), 4,00 (άά, 1 = 10,9, 3,1 Ηζ, ΙΗ), 3,78 (άά, 1 = 10,9, 5,8Ηζ, ΙΗ), 2,72 (άά, 1 = 13,9, ό,ΟΗζ, ΙΗ), 2,43 (άά, 1 = 13,9, 8,7Ηζ, ΙΗ), 2,01-2,14 (т, ΙΗ).
Пример 233. Транс-3-бензил-6-/6-метил2-пиридил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като
500 мг /1,96 ммола/ транс-3-бензил-4,6-хромандиол и 401 мг 2-/бромметил/-6-метилпиридин се превръщат в продукта от заглавието на при10 мера, който, пречистен чрез флаш хроматография през силикагел, като се използва за елюент 1:1 етилацетат и хексан, дава 0,38 г /53% добив/ от продукта от заглавието на примера във фор15 мата на бели кристали, т.т. 87-90°С.
М8(т/е) 361(М+), 343 (М+ -Н20), 91; висока разрешителна способност: 361.1692. 1К(СНС13) 3586, 2923, 1598, 1492, 1454, 1257, 20 1230, 1014, 681 ст'1. ’Η-ΝΜΚίϋΜδΟ-άβ) делта (ррт): 7,67 (ί, 1 = 7,8Ηζ, ΙΗ), 7,08-7,32 (т,7Н), 6,95 (ά, 1 = 3,7Ηζ, ΙΗ), 6,81 (άά, 1 = 9,7, 3,7Ηζ, ΙΗ), 6,67 (ά, 1 = 9,7Ηζ, ΙΗ), 5,47 (ά, 1 = 5,7Ηζ, 25 ΙΗ), 5,04 (δ,2Η), 4,25 (I,1 = 5,7Ηζ, ΙΗ), 4,02 (άά, 1 = 10,3,3-1Ηζ, ΙΗ), 3,78 (άά, 1 = 10,3, ό,ΟΗζ, ΙΗ), 2,72 (άά, 1 = 12,5, 6,1Ηζ, ΙΗ), 2,40 (άά, 1 = 12,5, 8,6Ηζ, ΙΗ), 2,00-2,12 (т, ΙΗ).
Пример 234. Транс-6-/6-метил-2-пиридил/метокси-3-/3-пиридил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода на пример 5, като 0,50 г /1,95 ммола/ транс-3-/3-пиридилметил/25 4,6-хромандиол и 400 мг /2,15 ммола/ 2-/бромметил/-6-метил пиридин се превръща в продукта от заглавието на примера, пречистен чрез флаш хроматография през силикагел, като се използва етилацетат като елюент. Получава се пречистеният продукт от заглавието на примера, 0,14 г /20%/, т.т. 66-68°С.
М8(т/е) 362 (М+, 100%), 344 (М+-Н2О),
256, 92; висока разрешителна способност: 362.1615. 1К(СНС13) 3589,2921, 1597, 1491, 1458, 1255, 1156, 1015, 850 ст'1. ^-ΝΜΚφΜδΟ^) делта (ррт): 8,42 (άά, 1 = 5,0,1,5Ηζ, ΙΗ), 8,38 (ά, 50 1 = 1,2Ηζ, ΙΗ), 7,70 (ί, 1 = 7,8Ηζ, ΙΗ), 7,57 (άί, 1 = 7,8, 1,2Ηζ, ΙΗ), 7,28 (άά, 1 = 7,8, 5,0 Ηζ, ΙΗ),
7,24 (6, Л = 7,8 Ηζ, ΙΗ), 7,15 (6, Л=7,8Нг, ΙΗ), 6,96 (6, Л = 3,6Нг, ΙΗ), 6,81 (άά, Л = 8,5, 3,6Ηζ, 1 Η), 6,67 (6, Л = 8,5Ηζ, 1 Η), 5,51 (6, Л = 5,5Ηζ, 1 ΗΘΗ), 5,05(з,2Н), 4,24 (I, Л = 5,5Нг, ΙΗ), 4,00 (66, Л = 10,9, 3,1Ηζ, ΙΗ), 3,78(66, Л = 10,9, 5,8Ηζ, ΙΗ), 2,72 (66, Л = 13,9, 6,0Ηζ, ΙΗ), 2,43 (66, Л = 13,9, 8,7Ηζ, ΙΗ), 2,02-2,14 (т, ΙΗ).
Пример 235. Транс-6-/2-пиридил/метокси-3-/3-пиридил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като 500 мг /1,95 ммола/ транс-3-/3-пиридилметил/4,6-хромандиол и 266 мг /2,09 ммола/ 2-пикОлилхлорид се превръщат в продукта от заглавието на примера, пречистен чрез флаш хроматография през 100 г силикагел, като се използва 1:19 СНзОН и етер като елюент. Получават се 136 мг /20% / от продукта от заглавието на примера под формата на масло.
М5(т/е)348 (М+), 256, 92 (100%) висока разрешителна способност: 348.1429. 1К(СНС1з) 3592, 2957, 1595, 1491, 1262, 1206, 1015 ст'1. !НΝΜΚ (ΘΜδΟ-бб) делта (ррт): (.54 (61, Л = 4,8, 1,8Ηζ, 1Н), 8,40 (66, Л = 5,0, 1,5Ηζ, 1Н), 8,38 (6, Л = 1,2Нг, 1Н), 7,81 (61, Л = 1,8, 7,8Ηζ, 1Н), 7,60 (61, Л = 7,8, 1,2Ηζ, 1Н), 7,49 (6, Л = 7,8Нг, 1Н), 7,28-7,36 (т, 2Н), 6,98 (6, Л = 3,6Ηζ, 1Н), 6,84 (66, Л = 8,5, 3-6Ηζ, 1Н), 6,69 (6, Л = 8,5Нг, 1Н), 5,53 (6, Л = 6Ηζ, 1Н, -ОН), 5,10 (з, 2Н), 4,26 (1, Л = 6Ηζ, 1Н), 4,03 (66, Л = 10,9, 3,1 Ηζ, 1Н), .80 (66, Л = 10,9, 5.(Ηζ,1Η), 2,73 (66, Л = 13,9, 6,0Ηζ, 1Н), 2,46 (66, Л = 13,9, 8,7Ηζ, 1Н), 2,04-2,16 (т,1Н).
Пример 236. Цис-6-/3-бром-6-метил-2пиридил/метокси-3-/3-пиридил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като 203 мг /0,79 ммол/ от продукта ог заглавието на пример 4А и 218 мг /0,82 ммол/ З-бром-2/бромметил/-6-метилпиридин се превръщат в продукта от заглавието на настоящия пример, който се пречиства чрез флаш хроматография през силикагел, като се използва етилацетат като елюент. Получават се 93 мг /38%/ от пречистения продукт от заглавието на примера под формата на стъкло.
М3(т/е) 440(М+), 442 (М+ -Н2О), 256 (100% 9,92; висока разрешителна способност: 440.0682.1К(СНС1з) 3588,2949, 1576,1491,1443, 1275, 1237, 1192, 1151, 1020 ст'1. ’Η-ΝΜΚ (ОМЗО-бб) делта (ррт): 8,49 (6, Л = 1,2Нг, 1Н),
8.44 (66, Л = 5,0, 1,5Ηζ, 1Н), 7,97 (6, Л = 8,2Нг, 1Н), 7,74 (61, Л = 7,8, 1,2Ηζ, 1Н), 7,35 (66, Л = 7,8, 5,0 Ηζ, 1Н), 7,22 (6, Л = 8,2 Ηζ, 1Н), 6,92 (6, Л = 3,5Нг, 1Н), 6,86(66, Л = 9,0, 3,5Ηζ, 1Н), 6,69 (6, Л = 9,0Ηζ, 1Н), 5,47(6, Л = 5,5Ηζ,1Η, ОН), 4,30 (1,Л = 5,5Нг, 1Н),3,93(6, Л = 6,9Нг, 2Н), 2,82 (66, Л = 12,6,7,7Ηζ, 1Н), 2,59 (66, Л = 12,6,7,3Ηζ, 1Н),
2.44 (з,ЗН), 2,18-2,32 (т,1Н).
Пример 237. Цис-6-/5-бром-6-метил-2пиридил/метокси-3-/3-пиридил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като 240 мг /0,93 ммол/ от продукта от заглавието на пример 4А и 270 мг /1,02 ммола/ от 3-бром6-/бромметил/-2-метилпиридин се превръщат в продукта от заглавието на примера, пречистен чрез прекристализиране из етер. Получават се 65 мг /16%/ под формата на бяло твърдо вещество, т.т. 134-137°С.
М5 (т/е)440 (М+), 442 (М+ -Н2 =), 256 (100%), 92; висока разрешителна способност: 440.0714. ’Η-ΝΜΚίΟΘΟΗ) делта (ррт): 8,59 (6, Л = 1,2Нг, 1Н), 8,51 (66, Л = 5,0, 1,5Ηζ, 1Н), 7,80(6, Л = 7,8Ηζ, 1Н), 7,69 (61, Л = 7,8,1,2Ηζ, 1Н), 7,33(66, Л = 7,8, 5,0Ηζ, 1Н), 7,19 (6, Л = 7,8Нг, 1Н), 6,75-6,90 (т,ЗН), 5,01 (з,2Н), 4,45 (6, Л = 5,5Нг, 1Н), 4,07 (6, 3 = 8,4Ηζ, 2Н), 2,95 (66, Л = 12,6,7,7Ηζ, 1Н), 2,70(66, Л = 12,6,7,3 Ηζ, 1Е),
2,63 (к,ЗН), 2,22-2,40 (т, 1Н).
Пример 238. Цис-/б-метил-2-пиридил/метокси-3-/3-пиридил/метил-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като 500 мг /1,95 ммола/ от продукта от заглавието на пример 4А и 544 мг /2,93 ммола/ 2-/бромметил/-6-метилпиридин се превръщат в продукта от заглавието на примера, пречиства се чрез мигновена хроматография през силикагел, като се използва като елюент 1:19 СНзОН и етер. Получават се 204,2 мг /29%/ от съединението ~т заглавието на примера.
1л<СНС1з) 3591, 2952, 1597, 1491, 1459, 1425, 1277, 12чг., 1152) Ю73, 1023 ст'1. *НΝΜΚ(ΒΜ5Ο-ίΕ$) делта 8>4б (а, 3 = 1,2 Ηζ, 1Н), 8,39 (άά, 1 = 5,6, 1,5 Ηζ, аЧ), 7,62-7,72 (ш,2Н), 7,30 <ддУ=7Д 5,0Нг, 1Н), т,23 ((Μ = 7,8Ηζ,ΙΗΧ 7,14 ((сУ = 7,Жх, 1Н}« й.,86 (<υ = 3,6Ηζ,ΪΗ), 6,80 = 3,5Н2,’Н!г
6,66(6,1 = 9,ΟΗζ, 1Н), 5,41 (<у = 5,5Н?., 1Н),ОН), 5,02(з,2Н), 4,28(1,1 = 5,5 Нг, Ш), 3,91((1,1 = 6,9Иг, 2Н), 2,77(64, 1 = 12,6, 7,7Нг, ПГ),
2,53(66,1 = 12,6, 7,3Ηζ, 1Н), 2,46(5,ЗН), 2,10-2)27 (т,1Н).
Пример 239,. 6^/6-фл.у®р-2-хи«олет/метокси-3-/3-я8фад®ш^и/-4^хр««авой.Работи се по метода жример 229, метод Б, като продуктът <иг заглавието иа пример 75 /500 мг, 1,2 ммола/ се превръща в продукта от заглавието ка примера, който продукт се пречиства чрез флзш хроматография яре» склккагел, като се използва като елюент 22:1 дихлорметан и СНзОН. Добив 202 мгр т.т. 188°С, М8 Изчислено: 416, 1176; Намерено: 416.0798.
Пример 240. /-/-цис-/6-флуор-2-хинолил/метокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманил диметилглицинатен етер.
Работи се по метода от пример 117, като продуктът от заглавието на пример 115 /608 мг, 1,4 ммола/ се превръща в продукта от заглавието на примера, 578 мг, тънкослойна хроматография /5:1 дихлорметан и изопропанол/КГ 0,3, М8 503 (М ). Работи се и по метода от пример 118, но се използват 4 молни еквивалента солна киселина и този продукт се превръща в трихидрохлоридна сол, която прекристализира /дегазиране/, 180°С /разлагане/; 1К 1775 см*1.
Пример 241. /-/-и / +/-цис-3-/4-метоксифенокси/-6-/2-пиридил/-метокси-4-хроманол.
Работи се по методите от примери 16-18, като продуктът от заглавието на пример 110 /14 г/ се разцепва до продуктите от заглавието на примера. Първоначалното разделяне на меж2θ динните диастереоизомерни естери се постига, като се използва градиентно елюиране с 5:1,4:1, 3:1 и накрая с 1:1 толуол и етилацетат. Получават се 11,87 г от чист, по-слабо полярен, /-/25 цис-изомер и 19,51 г от по-силно полярния / + /цис-изомер, замърсен с известно количество по-слабо полярен изомер. Вторият получен изомер се хроматографира отново като се елюира с 3:1, после 2:1 толуол и етилацетат. Получават се 15,32 г чкст, по-силно полярен, / + /-цис изомер. След хидролиза, проведена както е описано в пример 18, се получават: /-/-цис изомер
2$ от заглавието иа примера 7,17 г, т.т. 217ί 18.5 С, Йзтаслеиа точна маса: 379.1454, Намерено: 379.1437.
Блемеяге» анализ;
Изчислено за. ΟβΗ^ιΝΟ#
С 69,64 Н 5,58 N 3,69%
Намерено: С 69,53 Н 5,59 N 3,77% и / + /-цис изомер от заглавието на при25 мера 8,21 г, т.т. 115,5-117,5°С, Изчислена точна маса: 379.1420, Намерено: 379.1282.
Елементен анализ:
Изчислено за /-/-изомера. Намерено: С 40 69,46 Н 5,51 N 3,79%
Пример 242. /-/-цис-3-/4-метоксифенокси/-6-/2-пиридил/метокси-4-хроманил диметилглицинатен естер.
45 Работи се по метода от пример 117, като /-/цис продуктът от заглавието от предния пример /1,0 г/ се превръща в продукта от заглавието на този пример, който се пречиства чрез ^0 хроматография през силикагел чрез градиентно елюиране със 7:1, 5:1 и 3:1 толуол и изопропа71 нол, при което се получава пречистеният продукт от заглавието, 1,20 г, тънкослойна хроматография КГ 0,1 /7:1 толуол и етилацетат/; МЗ 464 (М+). Полученият продукт се превръща в дихидрохлоридна сол по метода от пример 118 и прекристализира из изопропанол. Получава се 1,12 г дихидрохлорид, т.т. 200 - 203°С, ΙΚ 1757 см'1.
Елементен анализ:
Изчислено за С2бН28МгОб.2НС1:
С 57,61 Н 5,26 N 5,17%
Намерено: С 57,60 Н 5,62 N 5,16%
Работи се по същия метод, като продуктът от заглавието от пример 111 /0,45 г, 0,916 мол/ се превръща в /ч/-цис-3-/4-метоксифенокси/-6-/6-флуор-2-хинолил/метокси-4-хроманил диметилглицинатен естер, дихлорид, 0,44 г, т.т. 190-195°С; 'Η-ΝΜΚ /250 ΜΗζ, БМЗО-дб/ включва ό 3,71 /8,ЗН/, 2,81 (δ,3Η), 2,85 /я,ЗН/, 5,34 /8,2Н/.
По същия начин се получава трихлорид на /^/-цис-6-/6-флуор-2-хинолил/метокси-3-/3пиридилокси/-4-хроманил диметилглицинат /т.т. 215-217°С, !Η-ΝΜΚ /при същите условия/ включва<52,84 /з, 6Н/, 5,39 /з, 2Н// и трихлорид на / +/-цис-6-/2-пиридил/метокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманил диметилглицинатен естер /т.т. 190-200°С, ^-ΝΜΚ /при същите условия/ включва δ 2,85 /з, 6Н/, 5,33 /з,2Н/.
Пример 243. /ά/- и /-/-цис-3-/3-пиридилокси/-6-/2-пиридил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от примери 114-116р като продуктът от заглавието на пример 78 /1,52 г/ се разделя на продуктите от заглавието на примера. Междинните карбаматни диастереоизомери се разделят чрез силикагелна хроматография, като се използва елюент СНС12 и изопропанол, последвана от високоефективна течна хроматография, като се използва колона, напълнена със гогЬах ЗП, и се елюира е 19:1
СНС1з. Получават се 986 мг по-слабо полярен, /-/-цис диастереоизомер и 875 мг по-силно полярен пречистен /+/-цис изомер. След хидролиза на тези диастереоизомери по метода от пример 115, се получават: /-/-цис изомер от заглавието на примера, пречистен чрез хроматография, като се използва елюент 7:1 дихлорметан и изопропанол, и чрез прекристя ^хзиРане из толуол, 338 мг, т.т. 146.5 С, Изчислена точна маса: 350.Намерено: 350.1315.
Елем”лТен анализ:
Изчислено за СгоН^ИгО^
С 68,56 Н 5,18 N 8,00%
Намерено: С 68,27 Н 5,09 N 7,97% /алфа/ϋ = -39° /с = 0,1 СНС13 и / +/-цис-изомера от заглавието, хроматографиран по подобен начин и прекристализирал, 312 мг, т.т. 150.5-151.5°С, точната маса изчислена, както е описано по-горе, Намерено: 350.1267.
Елементен анализ:
Изчислено, както е описано по-горе.
Намерено: С 67,91 Н 5,07 N 7,98%.
/алфа/ϋ = +39°/с = 0,1 СНС13/
Пример 244. /-/-цис-/3-/4-метоксифенокси/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от примери 16-18, като продуктът от заглавието от пример 21, /9,10 г/, се разцепва на диастереоизомерни естери на К/-/-0-ацетнлбадемовата киселина. След хроматография на тези естери през силикагел, като се използва елюент 49:1 дихлорметан и изопропанол, се получава чист, по-слабо полярен /-/-цис естер, който прекристализира из 1:1 толуол и хексан, 1,87 г, и 8,83 г смес от /-/-цис и / + /-цис съответно по-слабо полярен и по-силно полярен изомер, подходящи за рециклиране и по-нататъшно разделяне.
Чистият /-/-цис естер се хидролизира по метода от пример 17. Получава се продукта от заглавието на примера, прекристализирал из толуол, 1,13 г, т.т. 154-156°С.
/алфа/о = -52,8° /с = 0,1 СНС13/.
Пример 245. / + /- и /-/-цис-3-/3-пиридилокси/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от примери 16-18, като продуктът от заглавието на пример 78 /1,28 г/ се превръща в продуктите от заглавието на примера. Междинните диастереоизомерни естери се разделят чрез хроматография, като се използва елюеит 53:43 СНС13 и хексан, съдържащ 0,5% триетиламин. След хидролиза веехги продукт сепрекристаличира из толуол. Получават се /ааямер, 292 мг, т-τ. 156.5158,5°С, Изчислеше точна маса; 400-1423, Намерено: 400.1395.
Елементен кййлиз:
Изчислено за СгдНгйНгОНЬЗб Н20:
С 71,18 Н 5ДО N 6,92%
Намерено: С 71,39 Н 4,92 N 6,77% /алфа/о = +40,6° и /-/-цис изомер, 171 мг, т.т„ 152+153,5¾^ точната маса е изчислена както по-горе. Намерено: 400.1418.
Елементен анализ:
Изчислено за С!мН2яМ^4.0'»75 Нзб:
С Н 5,23 N 6,77%
Намерено: С 69,83 Н 4,84 N 6,58%
Пример 246Г/ /-цис-3-/3-пиридилокси/-6/2-хинолил/метокси-4-хроманил диметилглицинатен естер, трихидрохлорид.
Работи се по методите от пример 240, като продуктът от заглавието на пример 76 /250 мг, 0,87 ммол/ се превръща в продукта от заглавието на примера, 320 мг, т.т. 165°С /дегазиране/, изчислена точна маса: 485.1953, Намерено: 485.1929.
Работи се по същите методи, като продуктите от заглавието на предходния пример се превръщат в съответните оптично активни форми: / + /-цис изомер, 181 мг от 184 мг, точно изчислена маса: 485.1954, Намерено: 485.1975.
Елементен анализ:
Изчислено за С28Н2705Н3.ЗНС1.2Н20:
С 53,29 Н 5,43 N 6,66%
Намерено: С 53,42 Н 5,29 N 6,61% /-/-цис изомер, 228 мг от 235 мг.
Елементен анализ:
Изчислено за С28Н27М305.3НС1. 2.5 Н20:
С 52,54 Н 5,51 N 6,57%
Намерено: С 52,56 Н 5,53 N 6,63%
Пример 247. / :#-цис-3-/4-метоксифенокси/-6-/4-метокси-2-пиридил/-метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 13, като продуктът ог заглавието на пример 20 /494 мг, 3 ммола/ и току-що приготвен 4-метокси-2-пиколилхлорид /903 мг, 3 ммола/ се превръщат в продукта от заглавието на примера, който се пречиства чрез хроматография през силикагел, като се използва за елюент 51:25:4 толуол, етилацетат и изопропанол и прекристализира из толуол,) 564 мг, тл; 80-82йС, тънкослойна хромзтографяя КГ 0,3 /19:1 дихлорметан и изолроканой/, изчислена точна маса: 409.1531, Намерено: 409.1530..
Елементен анализ:
Изчислено за Ο23Η23Ν06:
С 67,47 Н 5,66 N 3,42%
Намерено: С 67,13 Н 5,77 N 3,39%
Пример 248. /^-цис-3-/3-метоксифенокси/-6-/4-метокси-2-пиридил/-метокси-4-хроманол.
Работи се по методите от предходния пример, като продуктът от заглавието на пример 25 /267 мг, 1,7 ммола/ се превръща в продукта от заглавието на примера, 112 мг, т.т. 165-166°С, Изчислена точна маса: 409.1531, Намерено: 409.1540.
Пример 249. / й/-цис-6-/4~метокси-2-пиридил/метокси-3-/3-пиридилметил/-4-хроманол и неговата дихидрохлоридна сол.
Работи се по метода от предходния пример, като продуктът от заглавието на пример 4А /612 мг/ се превръща в суровия продукт от заглавието на примера в свободна база. Последният се разтваря в 25 мл метанол и 2Ν НС1 /2,7 мл/ се прибавя към разтвора. След разбъркване в продължение на 15 мин сместа се дестилира във вакуум. Остатъкът се разбърква с 20 мл толуол и се дестилира отново три пъти. Остатъкът се разтваря в етилацетат. Получава се дихидрохлоридната сол на заглавието на примера, 1,07 г, т.т. 113°С, /дегазиране/ 135°С, /разлагане/.
Това получаване се повтаря, като ос използват 266 мг от същия изходен материал. Чрез силикагелна хроматография, като за елюент се използва 3:3:2 толуол, етилацетат и изопропанол, и след прекристализиране из дихлорметан, се получава пречистеният продукт от заглавието на примера под формата на свободна база, 119, мг, т.т. 66,5-68,5°С, Изчислена точна маса: 380.1372, Намерено: 380.1379.
Елементен анализ:
Изчислено за (32ιΗ2οΝ2θ5:
С 66,30 Н 5,30 N 7,36%
Намерено: С 66,55 Н 5,29 N 7,24%
Пример 250. /6/-цис-3-/3-/метоксикарбонил/бензил/-6-/2-пиридил/-метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 13, като смесеният продукт от заглавието от пример 46 /1,0 г, 3,18 ммола/ и 2-пиколилхлорид /444 мг,
3,48 ммола/ се превръща в смес от продуктите от заглавието на примера и съответния трансизомер. Продуктът от заглавието на примера се разделя чрез силикагелна хроматография на два етапа, като първо се елюира с 33.1 дихлорметан и изопропанол, после с 3:2 толуол и етилацетат, при което се получава пречистеният продукт от заглавието на примера, 422 мг.
Пример 251. /4/-Цис-3-/3-карбоксибензил/-6-/2-пиридил/метокси-4-хроманол.
Продуктът от заглавието на предходния пример /422 мг/ се смесва с 11 мл метанол и 5 мл 1Ν натриева основа, после се загрява на обратен хладник 15 мин, охлажда се, дестилира се и повторно се дестилира. Изсушеният остатък се хроматографира през силикагел, като за елюент се използва 6:1 дихлорметан и СНзОН, после се прекристализира из изопропилов етер/дихлорметан/хексан. Получава се пречистеният продукт от заглавието на примера, 254 мг, т.т. 196,5-197,5®С, Изчислена точна маса: 391.1424, намерено: 391.1425.
Елементен анализ:
Изчислено за <323Η2ιΝ05.0.5Η20:
С 68,98 Н 5,29 N 3,49%
Намерено: С 69,10 Н 5,36 N 3,58%
Пример 252. 6-/2-пиридил/метокси-3-/3пиридилохси/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 229, метод Б, като продуктът от заглавието на пример 78 /150 мг, 0,43 ммол/ се превръща в продукта от заглавието на примера, който се пречиства чрез силикагелна хроматография, като за елюент се използва 19:1 дихлорметан и изопропанол и прекристализира из толуол, 63 мг, т.т. 155-156,5°С, Изчислена точна маса: 348.1114, Намерено: 348.1035.
Елементен анализ:
Изчислено за СиН^МгОдЛ^бЩО:
С 64,75 Н 5,03 N 7,55%
Намерено: С 64,94 Н 4,77 N 7,29%
Пример 253. 3-/3-пиридилокси/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 229, Метод Б, като продуктът от заглавието на пример 76 /527 мг/ и/или съответният транс-изомер се превръщат в продукта от заглавието на примера, който се пречиства чрез силикагелна хроматография, като елюент се използва 1:1 толуол и етилацетат, съдържащ 1% ледена оцетна киселина, 216 мг, т.т. 174-175°С, Изчислена точната маса: 398.1266, Намерено: 398.1232.
Елементен анализ:
Изчислено за СгдЖяИгОд:
С 72,34 Н 4,55 N 7,03%
Намерено: С 72,10 Н 4,49 N 6,97%
Пример 254. 6-бензилокси-3-/6-метил-3пиридилокси/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 72, като съединенията 2-метил-5-хидроксипиридин /8,18 г, 0,025 мол/ и 6-бензилокси-3-бром-4-хроманон /25,0 г, 0,0075 мол/ се превръщат в продукта от заглавието на примера. Добив 1,34 г, тънкослойна хроматография КГ 0,25 /1:4 етилацетат и дихлорметан/, ΙΚ /СНС1з/ 1702, 1484 см1.
Работи се по същия метод, като 2-метил3-хидроксипиридин /7,30 г„ 0,067 мол/ се превръща в 1,17 г 6-бензилокси-3-/2-метил-3-пиридилокси/-4-хроманон /η-ΝΜΚ включва<52,48 /з,ЗН/, 4,6 /т,2Н/, 4,93 /άά, 1 Η/; М5 включва 361 /М+/ и основен пик на 91, ΙΚ /СНС1з/ 1697, 1486 см*1/.
Пример 255. /д/-цис-6-бензилокси-3-/6метил-3-пиридилокси/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 4, като продуктът от заглавието на предходния пример /1,33 г, 0,0037 мол/ се превръща в продукта от заглавието на примера, 1,40 г, онечистен с 1015% трансизомер, потвърдено чрез 1Η-ΝΜΚ, тънкослойна хроматография К 0,4 /19:1 дихлорметан и СНзОН/, ΙΚ /СНС13/ 3562 ст*1.
Работи се по същия метод, като изомерният продукт от предходния пример /1,16 г, 3,21 ммола/ се превръща в /д/-цис-6-бензилокси-3/2-метил-3-пиридилокси/-4-хроманол, 1,12 г, т.т. 133-134°С, тънкослойна хроматография КГ 0,28 /1:19 СНзОН и дихлорметан КГ 0,58 /1:9 СНзОН:дихлорметан/.
Пример 256. /^-цис-3-/6-метил-3-пиридилокси/-4,6-хромандиол.
Работи се по метода от пример 10, като се използва за разтворител 2:1 СНзОН и тетрахидрофуран. Продуктът от заглавието на пред5 ходния пример се превръща в продукта от заглавието на пример 255, който се пречиства чрез силикагелна хроматография, а първоначално като елюент се използва 19:1 и после 9:1 дих10 лорметан и СНзОН, 0,85 г, тънкослойна хроматография КГ 0,14 /9:1 дихлорметан и СН3ОН/.
Работи се по същия метод, като изомерният продукт от предния пример /1,02 г/ се превръща в /д/-цис-3-/2-метил-3-пиридилокси/4,6-хромандиол, 395 мг, тънкослойна хроматография КГ 0,24 /1:9 СН3ОН и дихлорметан/, т.т. 240-241°С.
Пример 257. /н/-цис-б-/6-флуор-2-хинолил/метокси-3-/6-метил-3-пиридилокси/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 13, като продуктът от заглавието на предходния пример /250 мг, 0,92 ммол/ и /6-флуор-2-хинолил/метил хлорид /179 мг, 0,92 ммол/ се превръща в продукта от заглавието на примера, който се пречиства чрез силикагелна хроматография, като се използва градиентно елюиране с 1:50,1:19 и 1:10 СНзОН и дихлорметан, 262 мг, тънкослойна хроматография К 0,28 /9:1 СНзОН дих35 лорметан/, т.т. 164 -165°С, ΙΚ /КВг/ 1501, 1483 см*1.
Работи се по същия метод, като изомерният продукт от предходния пример /270 мг, 0 ,99 ммол/ се превръща в / ^-цис-6-/6-флуор-2хинолил/метокси-3-/2-метил-3-пиридилокси/-4хроманол, 325 мг, т.т. 158-159°С, тънкослойна хроматография КГ0,37 /1:9 СНзОН и дихлорме43 тан/. Изчислено - точна маса: 432.1486, Намерено: 432.1469, ΙΚ/ΚΒγ/ 1491, 1457 см*1.
Пример 258. /^-цис-3-/6-метил-3-пиридилокси/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от предходния пример, но като елюент се използва първо 1:50 и после 1:19 СН3ОН и дихлорметан. Продуктът от заглавието на пример 256/420 мг, 1,54 ммол/ и 2-хинолил/метилхлорид /274 мг, 2,54 ммола/ се превръщат в продукта от заглавието на примера, 520 мг, т.т. 134-136°С, ΙΚ /КВг/1618,1571, 1494 см’1, тънкослойна хроматография КГ 0,4 /9:1 дихлорметан и СН3ОН/.
Работи се по същия метод, като изомерният продукт от пример 257 /300 мг, 1,10 ммол/ се превръща в /^/-цис-3-/2-метил-3-пиридилокси/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол, 390 мг, т.т. 159-160°С, тънкослойна хроматография КГ 0,35 /1:9 СН3ОН и дихлорметан/, ^-ΝΜΚ включва05,33 /з, 2Н/, 2,39 /з, ЗН/, ΙΚ /СНС1з/ 3564,1491 см’1, Изчислена точна маса: 414.1581, Намерено: 414.1580.
Пример 259. / + /- и /-/-цис-3-/6-метил-3пиридилокси/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол през естери с ЬЬ/третичен-бутоксикарбонил/-Ь-триптофан.
Работи се по метода от пример 16, като се замени 0-ацетилбедемовата киселина с моларен еквивалент М-/третичен-бутоксикарбонил-Ь-трипофан, продуктът от заглавието на предния пример /4,73 г, 11,4 ммола/ се превръща в диастереоизомерните продукти от заглавието на примера, които се разделят чрез силикагелна хроматография, а елюентът е 21:7:1 СНС1з, хексан и изопропанол. Получават се 2,1 г от по-слабо полярния / + /-цис изомер и 1,51 г от по-силно полярния /-/-цис изомер. Тези естери се хидролизират като се разбъркват един час във воден метанол /20 мл метанол и 8 мл 1Ν ИаОН за всеки грам естер/. Реакционната смес се разрежда с вода /20 мл/г/, рН се регулира на 7 з 2Ν НС1. Разделените продукти от заглавието се извличат чрез филтриране и се пречиства, като се прекристализира из толуол:
750 мг / +/-цис-продукт от заглавието, т.т. 128,5-130°С, Изчислена точна маса: 414.1580, Намерено: 414.1572.
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНггНгОд.НгО:
С 69,34 Н 5,59 N 6,48%
Намерено: С 69,34 Н 5,20 N 6,30% /алфа/ϋ — +44,7°.
/-/-цис-продукт от заглавието, 720 мг, Изчислената точна маса, както е описано по-горе, Намерено: 414,1564. /алфа/о - -44,2°.
Пример 260. Диметилглицинатни естери на / + /- и /-/-цис-3-/6-метил-3-пиридилокси/-6/2-хинолил/метокси-4-хроманил, трихидрохлориди.
Работи се по методите от пример 240, като продуктите от заглавието на предходния пример /250 мг от всеки/ се превръщат в продуктите от заглавието на примера: / + /-цис продукт, 317 мг, т.т. 155°С /дегазиране/ 180°С /разлагане/ и /-/-цис продукт, 220 мг, т.т., идентична с очакваната.
Пример 261. 6-метокси-3-/5-пиридил/метилен-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, като 6метокси-4-хроманон /2,76 г, 0,038 мол/ и пиримидин-4-карбалдехид /4,14 г, 0,038 мол/ се превръщат в продукта от заглавието на примера. Пречиства се чрез флаш хроматография през силикагел, като се използва за елюент 45:1 дихлорметан и изопропанол, 2,03 г, М5 268 /М + /.
Пример 262. б-метокси-3-/5-пиримидилметил/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 2, като продуктът от заглавието на предходния пример /2,03 г / се превръща в продукта от заглавието на примера, без да се разтваря, 2,96 г, М8 270 /М+/.
Пример 263. 6-хидрокси-3-/5-пиримидилметил/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 3, като продуктът от заглавието на предходния пример /2,05 г, 0,0076 мол/ се превръща в продукта от заглавието на примера. Пречиства се чрез хро76 матографския метод от пример 261,269 мг, М5 съответства на продукта.
Пример 264. /4/-цис-3-/5-пиримидилметил/-4,5-хроманднол.
Работи се по метода от пример 4, като продуктът от заглавието на предходния пример /264 мг, 1 ммол/ се превръща в продукта от заглавието иа примера, който се пречиства чрез хроматография през силикагел, а за елюент се използва 19:1 дихлорметан и СНзОН, 125 мг, тънкослойна хроматография КГ 0,18 /19:1 дихлорметан: СН3ОН/.
Пример 265. /4/-цис-6-/6-флуор-2-хинолил/метокси-3-/5-пиримидилметил/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 75, като продуктът от заглавието на предходния пример /125 мг, 0,48 ммол/ се превръща в продукта от заглавието на примера, като за елюент се използва първо 14:1, после 9:1 дихлорметан и изопропанол, 37 мг, т.т. 188-191°С, Изчислена точната маса: 417.1489, Намерено: 417.1508.
Пример 266. 6-бензилокси-3-/3-/метоксикарбонил/фенокси/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 72, като 6-бензилокси-3-бром-4-хроманон /49,9 г, 0,15 мол/ и метил 3-хидроксибензоат /22,8 г, 0,15 мол/ се превръщат в продукта от заглавието на примера, който се пречиства чрез хроматография през силикагел, като за елюент се използва дихлорметан, 2,19 г, тънкослойна хроматография КГ 0,22 /дихлорметан/.
Пример 267. /й/-цис-6-бензилокси-3-/3/метоксикарбонил/фенокси-4-хроманон.
Продуктът от заглавието на предходния пример /2,18 г, 5,4 ммола/ се разтваря в 120 мл тетрахидрофуран. Прибавя се СеС1з 7Н2О /1,20 г, 0,32 ммол/ и сместа се охлажда до -40°С и се разбърква под азот, след което МаВН4 /0,204 г, 0,54 ммол/ се прибавя и разбъркването продължава 25 мин. За да се получи пълно превръщане до съответния продукт, допълнителни количества СеС1з 7Н20 /1,0 г/ и №ВНд /0,102 г/ се прибавят и разбъркването продължава 15 мин. Реакционната смес се охлажда бързо чрез прибавяне на 2 мл ацетон, а след това се затопля до стайна температура. После разтворителят се дестилира и остатъкът се разтваря в 150 мл вода и 100 мл етилацетат. Водният слой се отделя и екстрахира 1 път със 100 мл ново количество етилацетат. Органичните слоеве се смесват, промиват се със солен разтвор, изсушават се /натриев сулфат/ и се дестилират. Получават се 2,41 г масло, което се хроматографира през силикагел, като се използва за елюент 1:19 етилацетат и дихлорметан. Получава се 1,34 г, тънкослойна хроматография КГ 0,52 /1:9 СНзОН:дихлорметан/.
Пример 268. /4/-цис-3-/3-/метоксикарбонил/фенокси-4,6-хромандиол.
Работи се по метода от пример 12, като продуктът от заглавието на предходния пример /1,34 г/ се превръща в продукта от заглавието на примера. Пречиства се чрез силнкагелна хроматография, като се използва за елюент 1:4 етилацетат и дихлорметан. При второто елюиране към посочената смес се прибавя 1% СНзОН. Получават се 935 мг, тънхослонна хроматография КГ 0,30 /1:19 СНзОН и дихлорметан/, МЗ 316 /М + /, 138 /основен пик/.
Пример 269. /4/-цис-6-/заместен/метокси-3-/3-/метоксикарбонил/-фенокси/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 15, като продуктът от заглавието на предходния пример се превръща в продуктите от заглавието на примера:
а) 6-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси производно/ 726 мг от 547 мг /1,73 ммол/, използва се градиентно елюиране с 1:99, 1:49 и
1:24 СН3ОН и дихлорметан, тънкослойна хроматография КГ 0,48 /1:19 СНзОН и дихлорме77 тан/, МЗ 481 /М + /, 166 / основен пик/, 1К /СНС13/ 1722, 1489 см'1.
б) 6-/2-хинолил/метокси производно, 411 мг от 322 мг /1,02 ммол/, като елюент се използва 1:99, после 1:49 СНзОН и дихлорметан, тънкослойна хроматография КГ 0,47 /1:19 СН3ОН и дихлорметан/, МЗ 457 /М + / 142 /основен пик/, ΙΚ /КВг/ 1725, 1499 см-01.
в) 6-/6-флуор-2-хинолил/метокси производно 454 мг от 320 мг /1,01 ммол/, елюентът е като описания πο-горе в подточка б., тънкослойна хроматография КГ 0,63 /1-.19 СНзОН и дихлорметан/, ΪΚ,/ΚΒγ/ 3415» 1722 см'1.
г) 6-/2-пиридал/мето»и производно, 363 мг от 359 мг /1,13 ммол/, елюентът е като описания по-горе в подточка а., тънкослойна хроматографм КГ 0,29 /1,19 СНзОН и дихлорметан/, МЗ 407 /М 4 /, 93 /ссгаеи пик/, /СНС1з/ 3565, 1721,1490 <ямЛ
Пример 270. /^-дке>4-/а^ее1«»/метож·си-3-/3-карбоксифенокси./-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 251, като продуктите от заглавието на предходния пример се хидролизират до продуктите от заглавието на примера, както следва.
а) 6-/5-флуор-2-бензтиазолил/метокси производно, 383 мг от 620 мг, прекристализирало от 1:19 СНзОН и дихлорметан, т.т. 211212°С, тънкослойна хроматография КГ 0,27 /1:9 СНзОН и дихлорметан/. Изчислена точна маса: 467.0839, Намерено: 467.0658.
б) 6-/2-хинолил/метокси производно, 336 мг от 400 мг, не е прекристализирало, т.т. 144145°С, тънкослойна хроматография КГ 0,30 /1:9 СНзОН:дихлорметан/, МЗ 443 /М+/, 142 /основен пик/, Изчислена точна маса: 443.1369, Намерено: 443.1468.
в) 6-/б-флуор-2-хинолил/метокси производно, 306 мг от 445 мг, не е кристализирало, т.т. 128-130°С, тънкослойна хроматография КГ 0,27 /1:9 СНзОН и дихлорметан/, МЗ 461 /М+/,
160 /основен пик/, ΙΚ /КВг/ 1699, 1498 см \ Изчислена точна маса: 461.1275, Намерено: 461.1253.
г) 6-/2-пиридил/метокси производно, 79 мг от 344 мг, хроматографирано с 1:9 СНзОН и дихлорметан като елюент и прекристализирало от 1:19 СНзОН и дихлорметан, т.т. 174-176°, тънкослойна хроматография КГ 0,20 /1:9 СНзОН и дихлорметан/, МЗ 393 /М + , основен пик/, 137, ΙΚ /КВг/ 3325, 1703, 1498 см'1.
Пример 271. / + /- и /-/-транс-3-/3-пири15 дилметил/-6-/2-хинолил/-метокси-4-хроманол.
Работи се по методите от примери 6, 7 и
8, като транс-продуктът от заглавието на пример 5 /3,30 г, 8,28 ммола/ се разцепва през не20 гоакте диаетереоизомерни естери на К-/-/-0ащетжябадемовата киселина, както следва.
Диастереежзомер А, 1,2 г, МЗ 574 /М /, 142 /вак&ъен пик/, ΪΚ /КВг/ 1743, 1673, 1618,
1600, 1575 см1.
Λ
Диастсреоизомср Б, 0,9 г, т.т. 108-110 С, МЗ 574 /М+Д 142 /основен пик/, ΙΚ /КВг/ 1745, 1671, 1617, 1599, 1574 см'!.
Елементен анализ:
Изчислено за СзхНзоИгОб. 0,25 Н2О:
С 72,59 Н 5,31 N 4,84%
Намерено: С 72,55 Н 5,15 N 4,77%
Чрез последваща хидролиза се получават продуктите от заглавието, както следва.
/-/-транс-изомер /от А/, 0,88 г, т.т. 150151°С, /алфа/о20 = -30,8° /СНзОН, с = 0,006/, 40 ΙΚ /КВг/ 1638, 1621, 1601, 1575 см'1.
Елементен анализ:
Изчислено за С25Н22М2Оз. 0,25 Н2О:
С 74,52 Н 5,63 N 6,95% 45 Намерено: С 74,68 Н 5,51 N 7,10% / +/-транс-изомер /от Б/, 0,84 г, т.т. 151152,5°С, /алфа/ϋ20 = + 30,6° /СНзОН, с = 0,005/, ΙΚ идентично с /-/-изомера.
Пример 272. 6-метокси-3-/4-пиридил/метилен-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, като 6метокси-4-хроманон /26,7 г, 0,15 мол/ и пиридин-4-карбалдехид се превръщат в продукта от заглавието на примера, 13,5 г, т.т. 170-171,5°С, ΙΚ /КВг/ 1675, 1616, 1598, 1552 см'1.
Елементен анализ:
Изчислено за СиНпИОз:
С 71,90 Н 4,90 N 5,24%
Намерено: С 71,76 Н 4,90 N 5,29%
Пример 273. 6-метокси-3-/4-пиридилметил/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 2, като продуктът от заглавието на предходния пример /3,50 г/ се превръща в продукта от заглавието на примера, който прекристализира из етилацетат/хексан, 3,2 г, т.т. 91.92.5°С, МЗ 269 /М+/, 150 /основен пик/, ΙΚ /КВг/ 1676, 1618, 1604, 1588, 1561 см'1.
Елементен анализ:
Изчислено за СцбНиМОз:
С 71,36 Н 5,61 N 5,20%
Намерено: С 71,35 Н 5,58 N 5,03%
Пример 274. 6-хидрокси-3-/4-пиридилметил /-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 3, като продуктът от заглавието на предходния пример /7,5 г/ се превръща в продукта от заглавието на примера, който се прекристализира из етилацетат, 5,2 г, т.т. 188-189,5°С, МЗ 255 /М+/ 93 /основен пик, ΙΚ /КЪт/ 1688, 1633, 1611, 1587, 1560 см'1.
Пример 275. Цис- и транс-3-/4-пиридилметил/-4,6-хромандиол.
Работи се метода от пример 5, като продуктът от заглавието на предходния пример /5,0 г, 19,6 ммола/ зе превръща в сместа от продуктите от заглавието на примера, 4,8 г, М5 257 /М+/, ΙΚ /КВг/ 1610, 1561 см'1.
’Η-ΝΜΚ /300 ΜΗζ, СОС13/ включва δ
4,18 и 4,26 /Ъз, съотношение 2,7:2,1, СНОН.
Пример 276. /ф-цис- и /4/-транс-3-/4-пиридилметил/-б-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се метода от пример 5, но с тази разлика, че като база се използва КОС/СН3/3, смесеният продукт от заглавието на предходния пример /4,0 г, 0,016 мол/ се превръща в продуктите от заглавието на примера, които се разделят чрез хроматография през силикагел, като се използва елюент 8:1:1 дихлорметан ети‘ лацетат и диизопропипов етер. Получават се продуктите от заглавието, както следва.
/#-цис-изомер, прекристализира из хлороформ и диизопропилов етер, 1,2 г, т.т. 115117°С, МЗ 398 /М+/, 142 /основен пик/, ΙΚ /КВг/ 1621, 1603, 1571, 1557 см'1.
Елементен анализ:
Изчислено за Сг5Н22^03:
С 75,36 Н 5,57 N 7,03%
Намерено: С 75,08 Н 5,55 N 6,87% /ф-транс-изомер, прекристализира из дихлорметан и диизопропилов етер, 0,90 г, т.т.
145,5-147°С, МЗ 398 /М+/, 142 /основен пик/ ΙΚ /КВг/ 1619, 1601, 1560 см'1.
Елементен анализ:
Изчислено за СгбНггМОз:
С 75,36 Н 5,57 N 7,03%
Намерено: С 75,31 Н 5,51 N 6,89%
Пример 277. Трихидрохлорид на 33,43-3/3-пиридилметил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил диметилглицинатен естер.
Работи се по методите от пример 240, като 33,48-продуктът от заглавието на пример 6 /1,0 г, 2,51 ммола/ се превръща в продукта от заглавието на примера, който продукт се прекристализира из етанол и етер, 900 мг, т.т. 148°С /разлагане/.
Елементен анализ:
Изчислено за С29Н3гС1зКзО4 . 0,25 НгО:
С 58,30 Н 5,48 N 7,03%
Намерено: С 58,08 Н 5,08 N 6,94%
Пример 278. 38,48-3-/3-пиридилметил/-6/2-хинолил/метокси-4-хроманол Ь-лизинов естер.
Работи се по метода от пример 117,35,43продуктът от заглавието на пример 6 /0,50 г,
1,2о «мол/ и М/епсилон/-/третичен бутоксикарбонил/ Ь-лизин /160 мг, 1,32 ммол/ се купелуват до получаване на м»ждинен Ν-1-Ьос защитен естер, който ее ирефясталнчира из СНС1з: хексан, 700 мг, т.т. 109-111°С.
Елементен анализ:
Изчислено за С^НбоЩОв:
С 67,75 Н 6,93 N 7,71%
Намерено: С 67,99 Н 7,14 N 7,77%
Междинното съединение, получено по този метод /1,1 г, 1,52 ммол/ се разтваря в 100 мл диоксан, наситен със сух НС1, разбърква се 12 часа при стайна температура и продуктът от заглавието на примера се извлича чрез филтруване. Изчислена точна маса: 526.2580, Намерено: 526.2549.
Пример 279. Трихидрохлоржд иа 3.5,45-3/3-пиридилметил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманил 4-пиперидкн6утиратен естер.
Работи се по методите ка пример 144, като се използва елюент 1:9 СНзОН и етер при хроматографиране на свободната база, 35,48продуктьт от заглавието на пример 6 /1,0 г, 2,5 ммола/ се превръща в продукта от заглавието на примера, който се изолира във формата на трихлорид чрез барботиране на сух НС1 през разтвора на свободната база в етер, 331 мг, т.т. 74-78°С, М8 551 /М+/, 168 /основен пик/, ΙΚ /пуо1/ 3359, 3372, 2913, 2865, 1642, 1494, 1457, 1377, 1210, 500, 453 см'1.
Пример 280. 38,45-3-/3-пиридилметил/-6/2-хинолил/метокси-4-хроманол ацетатен естер.
Към 38,48-продукта от заглавието на пример 6 /0,398 г, 1,0 ммол/ в 10 мл дихлорметан и при разбъркване под азот, се прибавят 10 мл оцетен анхидрид. След разбъркване в продължение на два дни реакционната смес се дестилира, за да се отстранят летливите вещества във вакуум и остатъкът се хроматографира на флаш колона през силикагел, като се използва елюент етилацетат. Получава се продуктът от заглавието под формата на масло, 385 мг, М8
Ю 440 /М+/, 142 /основен пик/. ^-ΝΜΚζϋΜδΟйб) делта (ррт) 8,45 (й,1Н), 8,42 (йй, 1Н; 8,38 (й, 1Н), 7,99 (й, 1Н), 7,97 (й, 1Н), 7,60-7,77 (т, 4Н),
7,30 (йй, 1Н), 6,97 (ЙЙ, 1Н), 6,87 (й, 1Н), 6,77 (й, 1Н), 5,67 (й, 1Н), 5,25 (АВ циагГеГ, 2Н), 4,09 (йй, 1Н), 3,92 (I, 1Н), 2,51-2,65 (т, ЗН), 1,99 (з, ЗН).
Пример 281. /ф-цис-6-/5-флуор-2-бензтиазвлм/метокеи~3-/3-/хидроксиметил/бензил-420 хромакол.
Работе се по метода от пример 215, като продуктът от заглавието йй. пример 50 /2 г/ се превръща в продукта от заглавието на приме25 ра, който се пречиства, без да се хроматографира чрез прекристализиране из тетрахидрофуΛ рав/етелацетат, 1,20 г, т.т· 192-194 С, Изчислена точна маса: 451.1253, Намерено: 451.1213.
Пример 282. /^-транс-3-/6-метил-3-пиридилокси/-4,6-хромандиол.
Горният пример 256 се повтаря, като се използват 6,02 г от продукта от заглавието на пример 255. След хроматографиране продуктът /4,04 г/ се пречиства още, като се разтваря в 100 мл дихлорметан. Получава се /ф-цис-продуктът от заглавието на пример 256 /2,54 г/. Ма40 терната луга се дестилира, получава се суров /ф-транс-продукт от заглавието, 0,5 г, тънкослойна хроматография КГ0,35/1:9 СНзОН и дихлорметан/, ^-ΝΜΚ показва 20% замърсяване с /3/-цис-изомера.
Пример 283. /й/-транс-3-/6-метил-3-пиридилокси/-б-/2-хинолил/-4-хроманол.
Без по-нататъшно пречистване продук50 тът от заглавието на предходния пример /160 мг, 0,59 ммол/ взаимодейства по метода от пример 5. Получава се продукта от заглавието на примера, който се отделя и пречиства чрез хроматография през силикагел, като се използва градиентно елюиране с 1:99, 1:49, 1:25 и 1:12,5 СНзОН и дихлорметан, 113 мг, тънкослойна хроматография КГ 0,48 /1:9 СНзОН и дихлорметан/.
Пример 284. 6-бензилокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманон.
Към разтвор от 3-хидроксипиридин /8,56 г, 90,0 ммола/ в 300 мл безводен диметилформамид се прибавят на части 3,6 г 60% в масло /90 ммола, еквивалентни на 1,0 г/. След разбъркване в продължение на 0,5 ч се прибавят 30,0 г /90,0 ммола, еквивалентни на 1,0/ 3бром-6-бензилокси-4-хроманон наведнаж. След един час реакционната смес се излива в един литър вода и се екстрахира три пъти с по 250 мл етилацетат. Органичните слоеве се смесват, промиват се 1 х 100 мл вода, 1 х 100 мл 10% Ь1С1 и 1 х 100 мл солен разтвор. После се изсушава над натриев сулфат. След филтриране и отстраняване на разтворителя се получават 40 г суров продукт. След хроматография през силикагел, като се използва за елюент 1:4 етилацетат и дихлорметан, се получават 1,13 г /3,6% пречистен продукт от заглавието на примера, т.т. 133-134°С.
Пример 285. Цис- и транс-6-бензилокси3-/3-пиридилокси/-4-хроманол.
Продуктът от заглавието на предходния пример /2,38 г, 6,85 ммола/ се разтваря в 120 мл метанол и 80 мл тетрахидрофуран. След охлаждане до 0-5°С, №ВНд /285 мг, 7,54 ммола, еквивалентни на 1,1 г /се прибавя наведнаж. След 75 мин, реакционната смес се затопля до стайна температура и се концентрира във вакуум. Разреждате със 600 мл етилацетат е последвано от промиване 2 х 100 мл вода и 1 х 100 мл солен разтвор. Органичният слой се изсушава /натриев сулфат/, концентрира се и се изсушава. Получават се 2,4 г от продуктите от заглавието на примера, 'νΜΚ /250 ΜΗζ, СОС1з/ ό 2Ηδ 5,05 /δ, 2Н/ със малко рамо при 5,02 /5% чрез интегриране/. Основното съединение е цис /95%/, а по-малкото по количество съединение е транс /5%/. МЗ 349,0 /М+/, 91,0 /основе» пик/.
Пример 286. Цис- и транс-3-/3-пиридилокси/-4,6-хромандиаЛ·
Към р*лтвор от смесения продукт от заглавиего на предходния пример /6,82 г/ в 150 мл метанол и 75 мл тетрахидрофуран се прибавят
2,5 г 10% паладий-върху-въглен /намокрен 50% 2 с вода и сместа се хидрира при 50.6,8649 к14/т 24 ч. Катализаторът се извлича чрез филтриране. Матерната луга се дестилира, за да се отстрани разтворителят, и остатъкът се хроматографира през силикател, като се използва градиентно елюиране с от 1:19 до 1:9 метанол и дихлорметан. Получава се продуктът от заглавието под формата на бял прах, 4,42 г, МЗ 295 /М+, основен пик/.
Пример 287. /4/-транс-6-/6-флуор-2-хинолил/метокси-3-/3-пиридилокси/-4-хроманон.
Работи се по методите от пример 75, като смесените продукти от заглавието на предходния пример /2,75 г, 10,6 ммола/ се превръщат в продукта от заглавието на примера, който е хроматографиран и представлява 10:1 цистранс смес, 3,29 г. След прекристализиране из изопропилов етер/дихлорметан се получават
2,8 г пречистен /^-цис изомер от продукта от заглавието /еднакъв с продукта от пример 75/. Матерната луга се дестилира. Получава се 1,1 г продукт, обогатен с транс-изомер под формата на масло, който се хроматографира през силикагел /1:24 СНзОН и дихлорметан като елюент. Получава се 0,76 г смес от 3:2 цис и транс изомери под формата на бяла пяна. Крайното изолиране на /4/-транс-изомера от заглавието се постига, като се използва високоефективна течна хроматография с обратна фаза, с
40% СНзСИ /60% 0,1 Μ ΝΗ4ΟΑο /рН 4,3/ като подвижна фаза, присъствието се доказва при
254 пт, скорост на потока 6,3 мл/минута и Дюк пои Зорбакс С-8 9,6 мм х 25 см колона като неподвижна фаза. Сместа, състояща се от 3:2 цис и транс изомер се разтваря в 3,3 мл от подвижната фаза и при всеки препаративен цикъл се инжектират 0,11 мл. Времената на задържане на цис- и транс-йзомерите са съответно 15 и 16 мин. Продуктите, получени от 10 цикъла, се смесват и се дестиларат. Получават се 60,2 мг от цис-изомера и /^/-транс-изомера от заглавието, 50,5 мг, т.т. 163-165°С, М8 Изчислено: 418.1330. Намерено: 418.1214.
Пример 288. 6-метокси-3-/2- и 3-/трифлуорметил/фенил/метилен-4-хроманони.
Всеки от продуктите от заглавието на примера се получава от 6-метокси-4-хроманон /26,7 г, 0,15 ммол/ и 2- или 3-/трифлуорметил/бензалдехид /29,6 г, 0,17 мол/ по метода, описан в пример 1. Получават се 34 г от 2-изомера /т.т. 130-131°С/ и 23 г от 3-изомера /т.т. 116-117°С/ съответно.
Пример 289. 3/2- и 3-/трифлуорметил/бензил-6-метокси-4-хроманони.
Работи се по метода от пример 2, като продуктите от заглавието на предходния пример се превръщат в продуктите от заглавието на примера, като всеки се разтваря в хексан:
2- изомерът: 23 г от 33 г, т.т. 72-73°С, МЗ 336 /М+/, ΙΚ /КВг/ 1687, 1658, 1623, 1609, 1583 см1.
3- изомерът: 9 г от 20 г.
Елементен анализ:
Изчислено за С18Н15Р3О3:
С 64,29 Н 4,50%
Намерено: С 64,37 Н 4,42%
Пример 290. 6-хидрокси-3-/2- и 3-/трифлуорметил/бензил-4,6-хроманоли.
Работи се по метода от пример 3, като продуктите от заглавието на предходния пример се превръщат в продуктите от заглавието на примера:
2- изомерът: 16,5 г от 21 г, изолиран от циклохексан, т.т. 115-116°С, МЗ 322 /М+/, 136 /основен пик/, ΙΚ /КВг/ 1683, 1624, 1610, 1587 см1.
Елементен анализ:
Изчислено за С17Н13Р3О3:
С 63,36 Н 4,07%
Намерено: С 63,35 Н 4,08%
3- изомерът: 6,4 г от 9 г, изолиран като твърдо вещество от ацетон/хексан, тънкослойна хроматография КГ 0,23 /8:2:1 хексан; етилацетат и диизопропилов етер/.
Пример 291. Цис- и транс-3-/2- и 3-/триф2θ луорметил/бензил/-4,6-хромандиоли.
Работи се по метода от пример 4, като продуктите от заглавието на предходния пример се превръщат в продуктите от заглавието на примера:
2- изомерът: 7,5 г от 8 г, 2:3 цис и транс смес, МЗ 32£ /М + /, ΙΚ /КВг/ 1647, 1621, 1608 см1, ’Η-ΝΜΚ /300 ΜΗζ, ά6-ΟΜ3Ο/ включва <5 части на милион 4,24 /ά,ά, 3 = 6,6 Ηζ/ и 4,39 /Ьз/, СН-ОН, интегриран, за да се определи съотношението 2:3 на цис и транс.
3- изомерът: 6 г от 6г, 9:8 цис и транс смес, ’Η-ΝΜΚ /същите условия/ включва <5 части на милион 4,26 /ά, 3 = 6 Ηζ/ и 4,33 /ά, 3 = 3 Ηζ/, СН-ОН, интегриран, за да се определи 9:8 цис и транс съотношението.
Пример 292. /^/-цис- и /ф-транс-6-/2-хинолил/метокси-3/2- и 3-/трифлуорметил/бензил/-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 5, като всяка от цис-транс смесите от предходния пример се превръща в продуктите от заглавието, разделени чрез хроматография:
от 6 г цис/транс 2-изомера: 1,3 г / + /-цис50 изомер, т.т. 119-120,5°С, МЗ 465 /М+/, ΙΚ /КВг/ 1621, 1600, 1584, 1570 см’1; 3 г от цис-транс сместа, подходяща за редактиране; и 0,4 г от / +/-транс-изомера, т.т. 110-112°С /от СНСЬз/хексан/, МЗ 465 /М+/, ΙΚ /КВг/ 1607,
1583, 1569 см'1.
От 5,3 г цис/транс 3-изомера: 0,6 г /д/цис-изомер, т.т. 149-150° /от дихлорметан/хексан/, ΙΚ /КВг/ 1670, 1617, 1602, 1565 см'1; 3,7 г като цис-транс смес, подходяща за рециклиране; и 0,4 г транс-изомер, т.т. 147-148°С /от дихлорметан/хексан/, ΙΚ /КВг/ 1617, 1597, 1584, 1564 см1.
Пример 293. 3-/6-метил и 6-метокси-З-пиридил/метилен-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманони.
Работи се по метода от пример 1, като 6/2-хинолил/метокси-4-хроманон и подходящият 6-заместен-З-пиридин карбалдехид се превръщат в продуктите от заглавието на примера.
6-метиловият аналог: 3,38 г от 4,20 г от хроманона, т.т. 185-186°С от СНзОН/дихлорметан.
6-метокси аналогът: 6,23 г от 7,0 г от хроманона, т.т. 155-158°С от СНОН/диизопропилов етер/.
Пример 294. 3-/6-метил- и 6-метокси-Зпиридил/бензил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманони.
Работи се по метода от пример 2, като продуктите от предходния пример се превръщат в продуктите от заглавието на примера.
6-метиловият аналог: 2,78 г от 3,28 г, т.т. 108-110°С /из дихлорметан и диизопропилов етер/, МЗ 410 /М+/, ΙΚ 1680, 1637, 1614, 1601,
1584, 1560 см'1.
6-метокси аналогът: 3,71 г от 5,90 г, т.т. 98-99°С /от дихлорметан и диизопропилов етер/, МЗ 426 /М+/, ΙΚ /КВг/ 1686, 1639, 1611, 1571 см'1.
Пример 295. /+/-цис- и /:#-транс-3-/6-метил- и 6-метокси-3-пиридил/бензил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманоли.
Работи се по метода от пример 5, като всеки от продуктите от заглавието на предния пример се превръщат в продуктите от заглавието на този пример, разделени чрез хроматография, цис- и транс-изомери. Всеки е изолиран от дихлорметан/диизопропилов етер:
от 2,0 г от 6-метиловия аналог: 0,516 г от цисизомера, т.т. 121-123°С, МЗ 412 /М+/; и 0,48 г от трансизомера, т.т. 164-165°С, МЗ 412 /М+/.
От 2,48 г метокси аналогът, 1,08 г от цисизомери, т.т. 132-133°С, МЗ 428 /М+/, ΙΚ /СНС13/ 3589, 3388, 1610, 1571 см'1; 0,75 г от транс-изомера, т.т. 144-145°С, МЗ 428 /М+/, ΙΚ /СНС13/, 3582, 3374, 1610, 1572 см'1.
Пример 296. 33,43-3-/1-оксо-3-пиридил/метил-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Продуктът от заглавието на пример 7 /1,0 г, 2,5 ммола/ и метахлорбензоена киселина /0,55 г, 3,19 ммола) в 100 мл дихлорметан се разбъркват 12 часа. После реакционната смес се промива с наситен разтвор на ИаНСОз, изсушава се /магнезиев сулфат/, дестилира се, за да се отстрани разтворителят, и остатъкът се хроматографира през силикагел, като се използва за елюент 8:1:1 дихлорметан, етилацетат и изопропанол и накрая се прекристализира из етилацетат и диизопропилов етер. Получава се пречистен продуктът от заглавието на примера, 0,29 г, т. т. 163- 164°С, Изчислена точна маса: 414 . 1487 , Намерено : 414.1579 , /алфа/о20 = -65,38° /етанол/.
Елементен анализ:
Изчислено за €25Η22Ν2θ4.0,5Η2θ:
С 70,91 Н 5,47 N 6,62%
Намерено: С 71,01 Н 5,39 N 6,37%
Пример 297. Присъединителни с киселина соли на 35,45-3-/3-пиридилметил/-6-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Дихидрохлорид. Към разтвор от 500 мг /1,26 ммол/ от продукта от заглавието на пример 7 в дихлорметан се прибавя излишък от дихлорметан, наситен с НС1/дихлорметан. Разтворителят се изпарява и остатъкът прекристализира из етанол-етер. Получават се 495 мг /84%/ хидрат на дихидрохлоридната сол, т.т. 135°С /разлагане/.
Елементен анализ:
Изчислено за Ο25Η24Ο12Ν203 . 0.5 Н20:
С 62,51 Н 5,24 N 5,83%
Намерено: С 62,21 Н 5,17 N 5,72%
Моно Ь-тартарат. Смес от 398 мг /1,0 ммол/ от продукта от заглавието на пример 7 и 300 мг /2,0 ммола/ Ь-винена киселина в 20 мл ацетон се загрява до получаване на разтвор, който се охлажда до 25°С. Прибавя се пентан /80 мл/, което причинява утаяване. Утайката се събира и се прекристализира из ацетон-пентан. Получават се 187 мг /34%/ хидрат на моно Ьтартарат, т.т. 152-154°С.
Елементен анализ:
Изчислено за 0^4^1^09.1,25^0:
С 61,00 Н 5,38 N 4,91%
Намерено: С 60,66 Н 5,00 N 4,74%
Дифосфат. Към разтвор от 500 мг /1,26 ммол/ от продукта от заглавието на пример 7 в метанол се прибавя 0,172 мл /2,51 ммола/ 85% фосфорна киселина. Сместа се загрява до получаване на разтвор, който се охлажда до 25°С. Получената утайка се филтрира, получават се 390 мг /45% / дифосфатна сол, разтворена е един еквивалент фосфорна киселина, т.т. 148-150°С.
Елементен анализ:
Изчислено за С25Нг8М20цР2-НзРО4:
С 43,36 Н 4,51 N 4,05%
Намерено: С 43,69 Н 4,50 N 4,50%
Монофумарат. Смес от 500 мг /1,26 ммол/ от продукта от заглавието на пример 7 и 291 мг /2,51 ммола/ мравчена киселина в ацетон се загрява до получаване на разтвор, който се охлажда до 25°С. Получената утайка се събира. Получават се 500 мг /77%/ монофумаратна сол, т.т. 165-166°С.
Елементен анализ.
Изчислено за Ο^Η^Ν^γ:
С 67,69 Н 5,09 N 5,45% 5 Намерено: С 67,63 Н 5,04 N 5,22%
Пример 298. 7-метокси-3-/3-пиридил/метилен-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 1, като 710 метокси-4-хроматот /10 г, 56 ммола/ и 3-пиридин карбалдехид /5,2 г, 73 ммола/ се превръщат в продукта от заглавието на примера, който се изолира директно от реакционната смес чрез ох15 лаждане до 0°С, 11,9 г, т.т. 176-178°С, М8 267 /М+/, основен пик/.
Елементен анализ:
Изчислено за СщЩзТЧОз:
2θ С 71,90 Н 4,90 N 5,24%
Намерено: С 71,94 Н 4,93 N 5,05%
Работи се по същия метод като 7-метокси-4-хроманон /5,0 г, 28 ммола/ и 3-/метокси25 карбонил/бензалдехид /2,04 г, 28,7 ммола/ се превръщат в 7-метокси-3-/3-метоксикарбонил/фенил/метилен-4-хроманон, 6,14 г, т.т. 126128°С, МЗ 324 /М + , база/, ΙΚ /пщо1/ 2950, 2918, 30 2851, 1730,1661, 1583, 1460, 1292, 1239, 925, 817, 288 см1.
Пример 299. 7-метокси-3-/3-пиридилметил/-4-хроманон.
35 Продуктът от заглавието на предходния пример /12,85 г/ н 300 мл СНзОН се хидрира 12 ч при 50.6,8649 кИ/т2 /налягане/ над 1,4 г 10% паладий-върху въглен. Катализаторът се извлича чрез филтриране. Филтратът се дестилира. Получава се масло, от което продуктът от заглавието кристализира след разтваряне в 200 мл топъл изопропилов етер, 9,89 г, т.т. 95-99°С, МЗ 45 /М+/, 122 /база/ ΙΚ /СНС13/ 2958, 1678, 1611, 1577, 1435, 1258, 837 см*1.
Елементен анализ:
Изчислено за СщНвЬЮз:
50 С 71,13 Н 5,57 N 5,12%
Намерено: С 70,94 Н 5,54 N 5,06%
Работи се по същия метод, като другият продукт от предходния пример /6,14 г/ в 100 мл 1:1 метанол и тетрахидрофуран се превръща в
7-метокси-3-/3-/метоксикарбонил/бензил-4хроманон, който се изолира директно след дестилиране на филтрата, съдържащ катализатора, 4,50 г, МЗ 326/М + , база/.
Пример 300. 7-хидрокси-3-/3-пиридилметил/-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 3, като продуктът от заглавието на предходния пример /3,8 г/ се превръща в продукта от заглавието на примера, 13,2 г, т.т. 181-190°С.
Елементен анализ:
Изчислено за Οΐ5Ηΐ3Ν03.0,25Η20:
С 69,35 Н 5,24 N 5,39%
Намерено: С 69,96 Н 5,16 N 5,33%
Прилагането на този метод към другия продукт на предния пример /4,5 г, 13,8 ммола/ води до хидролизиране на метиловия естер до получаване на 7-хидрокси-3-/3-карбоксибензил/-4-хроманон, 1,54 г, т.т. 234-236°С, МЗ 298 /М+/, 136 /база/, ΙΚ /пщо1/ 3316, 2920, 2850, 1706, 1609, 1578, 1448, 1284, 848, 695, 276 см'1. За повторно естерифициране киселината се разтваря в 34 мл СНзОН и разтворът се насища със сух НС1. После се загрява под обратен хладник един час. Реакционната смес се дестилира и остатъкът се прекристализира из дихлорметан. Получава се съответният метилов естер, 1,39 г, т.т. 157-159°С, МЗ 312 /М+/, 136 /база/ 1К /туо1/2947,2921,2848,1717,1459,1376,1346, 1297, 1248, 1172, 753, 282 см'1.
Пример 301. 3-/3-пиридилметил/-7-/2-хинолил/метокси-4-хроманон.
Работи се по метода от пример 5, като продуктът от заглавието на предходния пример /3,0 г, 11,7 ммола/ се превръща в продукта от заглавието на примера, като се използва последователно дихлорметан, етер и накрая 1:19 СНзОН и етер като елюент за хроматографиране, след което се получава настоящият пречистен продукт от заглавието, 2,17 г, т.т. 114114°С, ΙΚ /пщо1/ 2950, 2921, 2851, 1677, 1611, 1243, 1173, 834, 267 см'1.
Работи се по подобен метод, като другият естерифициран продукт от предходния пример /700 мг, 2,24 ммола/ се превръща в хроматографски пречистен 3-/3-/метоксикарбонил/бензил-7-/2-хинолил/метокси-4-хроманон, 394 мг, МЗ 453 /М + /, 142 /база/, 1Я /СНС13/ 2947, 1721, 1607, 1466, 1436, 1287, 1256, 1237, 1163, 822, 218 см'1.
Когато 2-/хлорметил/хинолинът се замести с 2-/хлорметил/-6-флуорбензтиазол, другият естерифициран продукт от предходния пример /1,63 г, 5,22 ммола/ се превръща в 7-/6флуор-2-бензтиазолил/метокси-3-/3-/метоксикарбонил/бензнл-4-хроманон, 1,5 г, т.т. 162165°С, ΙΚ /туо1/ 2946, 2926, 1723, 1457, 1366, 1276, 1156, 965, 800, 748, 266 см'1.
Пример 302. /б/-Цис- и /б/-транс-3-/3-пиридилметил/-7-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Работи се по метода от пример 4, като продуктът от заглавието на предходния пример /1,97 г, 5,0 ммола/ се превръща в продукта от заглавието на примера, който се разделя чрез хроматография през силикагел, като се използват първо етер и после 1:19 СНзОН и етер като елюент. Получават се продуктите от заглавието на примера, както следва:
/б/-циспродуктът: 944 мг, т.т. 48-65°С, МЗ 398 /М+/, 142 /база/, ΙΚ /СНС13/ 2948, 1617, 1265, 1163, 723 см'1.
Елементен анализ:
Изчислено за С25Н22М20з:
С 75,36 Н 5,56 N 7,03%
Намерено: С 75,08 Н 5,41 N 6,81% /б/-транспродуктът: 680 мг, т.т. 53-55°С,
МЗ 398 /М+/, 131 /база/, ΙΚ /СНС13/ 2954, 1618,
1425, 1270, 1162, 249 см'1.
По подобен метод другият 2-хинолил заместен продукт от предния пример /396 мг, 0,87 ммол/ се превръща в съответните цис-транспродукти, които се разделят чрез силикагелна хроматография с 1:1 хексан и етер като елюент. Получават се 3-/3-метоксикарбонил/бензил/-7/2-хинолил/метокси продукти, както следва:
/4/-циспродуктът: 175 мг, т.т. 50-70°С, М8 455 /М+/, 142 /база, ΙΚ /СНС13/ 2947, 1720,
1617, 1588, 1287, 1164, 250 см'1.
/^/-транс-продуктът: 161 мг, т.т. 60-65°С,
МЗ 455 /М+/, 142 /база/, ΙΚ /СНС13/ 2946, 1720,
1618, 1288, 1163, 1113, 242 см'1.
Работи се по подобен метод, но без да се разделят изомерите, като 6-флуор-2-тиазолил продуктът от предходния пример се превръща в етер, който се прекристализира из 3:1 цис и транс смес на 7-/6-/флуор-2-бензтиазолил/метокси-3-/3-/метоксикарбонил/бензил-4-хроманоли, 262 мг, т.т. 1 49-151°С, 1К /СНС13/ 3405,2947, 1720, 1615, 1588, 1288, 1163, 858, 623СШ1.; ^-ΝΜΚ/ϋΜδΟ-ίΙβ/ делта /ррт/ включва: 7,24 /4, 1 = 8,8 Ηζ, 0,25Н/, 7,13 /4, 1 = 8,8 Ηζ, 0,75Н/, 6,67 /44,1 = (.8, 2,4Ηζ, 0,25Н/, 6,60 /6,60 /44, 1 = 8,8, 2,4Ηζ, 0,75Н/, 6,53 /4, 1 = 2,4Ηζ, 0,25Н/, 6,49 /4,1 = 2,4Ηζ, 0,75Н/.
Пример 303. /4/-цис-3-/3-карбоксибензил/-7-/2-хинолил/метокси-4-хроманол.
Към 175 мг /0,38 ммол/ от /4/-цис-3-/3/метоксикарбонил/-бензил производното от предходния пример и 2,6 мл тетрахидрофуран,
2,6 мл СН3ОН и 0,7 мл вода се прибавят 355 мг /2,57 ммола/ прясно смлян калиев карбонат и сместа се загрява и разбърква при 90°С в продължение на 18 ч, после се охлажда и разрежда с по 25 мл вода и етер. Водният слой се отделя, рН се регулира на 2,0 е 1N НС1 и се екстрахира три пъти с по 25 мл пресен етер. Органичните слоеве се смесват, изсушават се /магнезиев сулфат/ и се дестилират. Получава се продуктът от заглавието на примера, 138 мг,
т.т. 165-168°С, МЗ 423 /М + -Н20/, 142 /база/, ΙΚ /КВг/ 3415, 2955, 1692, 1451, 1170, 827, 225, 215 см’1.
По подобен метод се работи, като съответното транс-/2-хинолил/производно от предходния пример /161 мг/ се превръща в съответния /4/-транс-3-/3-карбоксибензил/-7-/2-хино10 лил/метокси-4-хроманол, 99 мг, т.т. 155-157°С, МЗ 423 /М + -Н20, база/, ΙΚ /КВг/ 3414, 2918, 1713, 1619, 1502, 1322, 1253, 830, 756, 246 см'1.
По подобен метод се работи, като 3:1 цис и транс сместа от 6-флуор-2-бензтиазолил производни от предходния пример /262 мг, 0,55 ммол/ се превръща в 3:2 цис и транс смес от 3/3-карбоксибензил/-7-/6-флуор-2-бензтиазо20 лил/метокси-4-хроманоли, 203 мг, т.т. 122133°С, МЗ 447 (М + , Ъазе); ΙΚ (СНС13) 2924, 1696, 1616, 1589, 1458, 1162, 830 ст'1. !НΝΜΚ(ϋΝ8Ο-46) включва делта (ррт) 7,28 (4, 25 1 = 8,8 Ηζ, 0,6Н), 7,17 (4, 4 = 8,8Ηζ, 0,4Н), 6,70 (44, Л = 8,8,2,4, 0.6Н), 7,63 (44, Л = 8,8,2,4, 0,4Н),
6,56 (4, Л = 2,4Ηζ, 0,6Н), ,6,56 (4, Л = 2,3 Ηζ, 0,бН),
6,52 (4, Л = 2,3 Ηζ, 0,4 Н).
Получаване на изходните съединения.
Получаване 1. 4-/2-цианоетокси/анизол.
4-метоксифенол /248 г/, КОН /5,6 г/ и акрилонитрил /397 мл/ се разтварят в един литър третичен бутанол и се загряват при 75°С в продължение на 5 ч, като сместа се разбърква. После сместа се охлажда до стайна температура и се дестилира във вакуум. Получава се твърд ос^0 татък, който се разбърква в етер и неразтворените вещества се извличат чрез филтриране. Последните се разтварят в 2 литра етилацетат, промиват се последователно с по един литър вода. наситен разтвор 1ЧаНСО3 и наситен разтвор натриев хлорид, изсушават се над магнезиев сулфат и се дестилират. Получава се пречистеният продукт от заглавието на примера ,п 199,4 г, т.т. 62-64°С.
Получаване 2. 6-метокси-4-хроманон. Продуктът от заглавието на предходния пример /199 г/ се смесва с 240 мл вода и 480 мл концентрирана солна киселина и се загрява под обратен хладник за една нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и твърдите вещества се събират чрез филтриране. Последните се разтварят в два литра етилацетат, промиват се с 200 мл вода, изсушават се над магнезиев сулфат и се дестилират във вакуум. Получава се междинно съединение 3-/4метоксифенокси/-пропионова киселина, (195 г, т.т. 105-107°С), която се прибавя към 600 мл гореща разбърквана полифосфорна киселина, чиято температура се поддържа на 75°С, и сместа се разбърква два часа. Температурата на сместа се повишава максимално до 89°С след първия половин час, после се понижава до 75°С, като тази температура се поддържа с баня. Реакционната смес се охлажда бързо в 3,2 л лед и вода и се екстрахира из 1,2 л етилацетат. Органичният екстракт се промива последователно с по 600 мл вода, наситен ИаНСОз и наситен натриев хлорид, изсушава се над магнезиев сулфат и се дестилира. Получават се 180 г твърди вещества, които се разтварят в 400 мл дихлорметан, третира се с активиран въглен и се дестилира до получаване на твърди вещества в същото количество. Последните се прекристализират из изопропилов етер. Получава се пречистеният продукт от заглавието на примера, 120 г, т.т. 46-48°С, идентичен с търговския продукт.
Получаване 3. 6-хидрокси-4-хроманон. Разтвор от 36 г от продукта от предното получаване в 290 мл оцетна киселина и 290 мл 48% бромоводородна киселина се загрява под обратен хладник три часа. Реакционната смес се охлажда и дестилира във вакуум до получаване на суров продукт, който се разрежда с вода /6 литра/, охлажда се до 0-5°С и продуктът от заглавието се извлича чрез филтриране, 25,7 г /80%/, т.т. 133-136°С. По избор продуктът се пречиства по-нататък чрез хроматография през силикагел, като се използва етилацетат и хексан като елюент.
Получаване 4. б-бензилокси-4-хроманон.
Смес от 25 г от продукта от предходното получаване, 26,5 г бензил бромид и 28 г калиев карбонат в 150 мл ацетон се загрява под обратен хладник една нощ. Реакционната смес се охлажда и се филтрира, за да се отстрани калиевият карбонат. Филтратът се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода. Етилацетатният слой се изсушава над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Получава се суровият продукт, който се пречиства чрез прекристализиране из метилен хлорид и хексан. Получават се 29 г от продукта от заглавието, т.т. 107-108°С; ^-ИМК^цетонбб)дслта(ррт): 2,7(1, 2Н), 4,4(1, 2Н), 5,08 (8, 2Н),
7,2-7,5 (т, ЗН).
Получаване 5. З-хидроксиметилен-6-бензилокси-4-хроманон.
Към разтвор от 172,5 г от продукта от предходното получаване в 1,7 л толуол, съдържащи 168 мл етилформиат и 3,5 мл етанол, се прибавят на части 66 г 50% натриев хидрид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура един час, после се излива в 1,5 литра лед и вода и се подкислява до рН 4 с разредена солна киселина. Водният слой се екстрахира с няколко порции етилацетат. Органичните слоеве се смесват, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Получава се суров продукт, който се разтваря в хексан, за да се отстрани хидридното масло. Полученият продукт кристализира, като престои, т.т. 8285°С.
Получаване 6. 3-диазо-6-бензилокси-4хроманон.
ι;
Към разтвор с температура -10°С от 35,3 г от продукта от заглавието на предходното получаване в 250 мл дихлорметан, съдържащи
25,2 г триетиламин, се прибавя на капки разтвор от 24,4 г тозил азид в 100 мл дихлорметан. След приключване на прибавянето реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Реакционната смес се промива с вода, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Получава се суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел, като се елюира с дихлорметан, получават се 21 г продукт, т.т. 100-103¾. ^-ИМКССОС^делта(ррт): 5,02 (ά, ά = 4, 2Н), 6,7-7,5 (т, 10Н).
Получаване 7. 4-/4-метоксифенокси/маслена киселина.
Прибавя се 4-метоксифенол към разтвор на ШОСгЩ, приготвен чрез разтваряне на 2,3 г натрий в 50 мл етанол. След 5 мин се прибавя у -бутиролактон и сместа се загрява под обратен хладник една нощ. Етанолът се дестилира и остатъкът се загрява при 155°С една нощ, после се охлажда, разрежда се с вода и се подкислява до рН 3 с разредена солна киселина. Продуктът се събира чрез филтриране, 19,5 г, т.т. 103-104°С.
Получаване 8. 3,4-дихидро-7-метокси-1бензксепин-5/2Н/-он.
Продуктът от предходното получаване, 34 г, се разтваря в 300 мл полифосфорна киселина и се загрява при 100°С един час. Реакцията се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етер, получава се суровият продукт. Той се пречиства чрез дестилация, т.т. 100°С/0,5 мм живачен стълб налягане.
Получаване 9. 3,4-дихидро-7-хидрокси-1бензксепин-5/2Н/-он.
Смес от 19,23 г от продуктът от предното получаване, 95 мл 48% бромоводородна киселина и 95 мл оцетна киселина се загрява под обратен хладник в продължение на четири часа. Реакционната смес се охлажда и изпарява във вакуум. Получава се суровият продукт, 5 който се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел, като се елюира с дихлорметан. Получават се 8,3 г продукт, т.т. 116120°С. ^-НМКССОС^делтаСррт): 2,0-2,45 (т,2Н), 2,95 (I, Ί = 7, 2Н), 4,20(1, Д = 7,2Н), 6,87,1 (т,ЗН), 7,4(8,1Н).
Получаване 10. 7-бензилокси-3,4-дихидро-1-бензксепин-5/2Н/-он.
Смес от 6,5 г от продукта от предходното получаване, 4,3 мл бензил бромид, 6,3 г калиев карбонат и 40 мл ацетон се загрява с разбъркване под обратен хладник една нощ. Реакционната смес се охлажда и филтрира, отстраняват се органичните вещества. Филтратът се изпарява във вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода. Етилацетатният слой се изсушава над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Получава се суровият продукт, който се пречиства чрез прекристализиране из изопропилов етер. Получават се 8,4 г от продукта от заглавието, т.т. 62-63°С.
Получаване 11. 7-бензилокси-4-бромо3,4-дихидро-1-бензксепин-5/2Н/-он.
Към разтвор от 6,3 г от продукта от заглавието на предходното получаване в 25 мл оцетна киселина се прибавя разтвор от 3,76 г бром в 25 мл оцетна киселина. Реакционната смес се разбърква 3 мин и летливите вещества се изпаряват във вакуум. Получава се остатък, който се разтваря в етилацетат и се промива с вода. Етилацетатният слой се изсушава и изпарява. Получава се 8,2 г продукт, който се използва без пречистване в следващото получаване.
Получаване 12. 3-бром-6-метокси-4-хинолон.
Към разтвор от 6-метокси-4-хроманон /35 г/ в етилов етер /1,6 литра/ при 5-10°С се прибавят на капки в продължение на около 30 мин 10,6 мл бром. Сместа се разбърква при 510°С в продължение на 30 мин, после се оставя да се затопли до стайна температура. След два часа тънкослойната хроматография /дихлорметан/ показва, че са се образували по-слабо полярни продукти и има само следи от изходния материал. Реакционната смес се промива с вода /1 литър/, наситен 14аНСОз/500мл/ и солен разтвор /500 мл/, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум до получаване на жълто твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез флашколонна хроматография през 2,4 кг фин силикагел, елюира се със система, състояща се от 3:1 хексан и дихлорметан, последвана от 2:1 хексани и дихлорметан и накрая 30% хексан и дихлорметан. Получава се продуктът от заглавието под формата на жълто твърдо вещество с добив 80%.
Получаване 13. 1-амин-5-метилциклохекс-1-ен-З-он.
5-метил-1,3-циклохександион /40 г, 0,32 мола/ се разтваря в 500 мл бензол при 70°С. Разтворът се загрява под обратен хладник два часа, като през това време ΝΗ3 се барботира през реакционната смес и се образува вода, която се събира в кондензатор на Дийн-Старк. После сместа се охлажда до 0°С и продуктът от заглавието се извлича чрез филтриране, 39,8 г, т.т. 165-169°С. ’Η-ΝΜΚφΜδΟ-άβ^βπта(ррт): 0,98(з,ЗН), 1,6-1,88(2Н), 2,14-2,38(2Н), 3,14-3,6(1 Н), 4,93(8,1Н), 6,2-7,2(т,2Н).
Получаване 14. 7,8-дихидро-7-метил-3нитро-5/бН/-хинолон.
Натриев нитромалоналдехид /42,4 г, 0,269 мол/ се разтваря в 200 мл диметилформамид и полученият разтвор се изсушава над молекулни сита 4А-тип. Продуктът се извлича чрез филтриране със 100 мл от същия разтворител, като по този начин се промива. Към смесените филтрат и промивни води се прибавя пиридин /91 мл, 89 г, 1,13 мола/ и сместа се охлажда до -5°С. Прибавя се на капки тозил хлорид /53 г, 0,277 мола/ в 200 мл диметилформамид, като температурата на сместа се поддържа от -5° до -8°С и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. Продуктът от заглавието на предходния пример /33,6 г, 0,270 мол, разтворен чрез затопляне в 200 мл диметилформамид, се прибавя под формата на постоянен поток към реакционната смес, който след това се разбърква 18 ч при стайна температура, после се излива в 2 литра лед и вода и се екстрахира 2x1 литър етилацетат. Органичните слоеве се смесват, изсушават се над магнезиев сулфат и се дестилират. Получава се продуктът от заглавието, 33 г /61 %/, т.т. 64-67°С.
Получаване 15. 3-амино-7,8-дихидро-7метил-5/6Н/-хинолон.
Продуктът от заглавието от предходното получаване /27 г/ се поставя в 250 мл бутилка на Пар с 830 мл абсолютен етанол и 9,0 г 10% паладий-върху-въглен. После бутилката се разбърква, като се поставя върху апарат на Пар под налягане 50 фунта на кв.инч. водород в продължение на 2 ч при стайна температура. Катализаторът се извлича чрез филтриране през диатомеева пръст и филтратът се концентрира до сухо. Полученото тъмнокафяво твърдо вещество се хроматографира на флаш колона, като продуктът първо се разтваря в СНзОН, към разтвора се прибавят 50 мл сух 32-63 микрона силикагел, после разтворът се концентрира до сухо. Полученият материал после се поставя, както е сух, в колона 30 см х 15 см със пресен силикагел, който е навит намокрен с 1% триетиламин в 19:1 дихлорметан и изопропанол. Колоната се елюира със същата система разтворители. Фракциите, съдържащи продукт, получени по средата на елюирането, се смесват и дестилират. Получава се продуктът от заглави89 ето на примера, МЗ /т/е/ Изчислено: 176.0950, Намерено: 176.0944 тънкослойна хроматография /19:1 дихлорметан и С2Н5ОН/ КГ 0,32.
Получаване 16. 7,8-дихидро-7-метил5/6Н/-хинолон-6-диазониев хексафлуорфосфат.
При стайна температура продуктът от заглавието на предходното получаване /15,26 г/ се поставя в 500 мл 3-гърлена колба с механична бъркалка, фуния за прикапване и вентилационна клапа, намираща се на гърба на аспирационния чадър. После се прибавя 6,93 мл ледена оцетна киселина. След това наведнаж се прибавят 159 мл 3,48Ν НС1, след което реакционната смес става бистър, наситеночервен разтвор. Последният се охлажда до 0°С, като през това време от него се утаява известно количество твърдо вещество. Към този шлам, все още с температура 0°С, се прибавят 5,98 г ΝβΝΟ2 в 35 мл вода, на капки в продължение на 5-10 мин и получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 мин. Температурата от 0°С се поддържа все още и към разтвора се прибавят
15.24 мл НРРб /60 тегл.% във вода/ в продължение на 5 мин. Веднага се образува светлокафява утайка. Енергичното разбъркване продължава 10-15 мин след приключване на прибавянето. Полученото твърдо вещество се филтрира, промива се с 2 х 25 мл студена вода, 2 х 25 мл етер и после се изсушава при висок вакуум една нощ на Р2О5. Получават се 25,62 г /89%/ от продукта на заглавието на примера, т.т. 175176,5°С.
Получаване 17. 7,8-дихидро-З-хидрокси7-метил-5/6Н/-хинолон.
Продуктът от заглавието на предходния пример /25,62 г/ се прибавя на порции то 0,5 г към 500 мл кипяща 5% сярна киселина в продължение на един период /2,5 ч в този случай/, при който се избягва образуването на голямо количество пяна, дължащо се на отделянето на азот. Реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на още 40 мин, после се охлажда до 0°С и рН се регулира на 7 с 6Ν натриева основа /160 мл се необходими в този случай/. Реакционната смес се екстрахира 3 х 250 мл етилацетат. При първото екстрахиране емулсията се филтрира през диатомеева пръст. Органичните екстракти се смесват, изсушават се над магнезиев сулфат, дестилират се до получаване на твърди продукти и остатъкът се разтваря в СНзОН, шламува се със силикагел, дестилира се и се хроматографира на флашко15 лона, както е описано в предходния пример, като се използва 19:1 дихлорметан и изопропанол като елюент. Получава се продуктът от заглавието на примера, 9,2 г /67%/, т.т. 210.5-212°С.
Получаване 18. 3-бензилокси-7,8-дихидро-7-метил-5/6Н/-хинолон.
Работи се по метода от получаване 4, като продуктът от предходното получаване се превръща в продукта от заглавието на примера с добив 78%, т.т. 80,5-81,5°С. М8 /т/е/ Изчислено: 267.1259. Намерено: 267.1261.
Получаване 19. 2-хлорметилхиноксалин.
2-метилхиноксалин /8,94 г/ се смесват с мл ССЦ и 6,5 г Ца2СОз в 125 мл чаша. Сместа се загрява до 68°С, после в нея се въвежда хлор през фуния, така че хлорът се барботира много бавно. Това продължава един час, после реакционната смес се охлажда до 20°С в ледена баня и се разпределя между етер и разтвор от наситен ЦаНСОз. Етерът се отделя, продук40 тът се изсушава над магнезиев сулфат и се концентрира до сухо. Остатъкът се прекарва надолу през флашколона, напълнена с 20 см 32-63 микрона силикагел /колоната е с диаметър 8 см/, като се използва 1:1 етер и хексан за елюент. След изтичане на един литър фракции се събират 250 мл фракции. Фракциите 3-5 се смесват и концентрират, получават се 2,58 г
5θ /23%/ от продукта от заглавието под формата на жълто твърдо вещество, тънкослойна хрома90 тография /3:7 етилацетат и дихлорметан/ КГ 0,65.
^^МШСБСадделтаСррт): 4,86 (δ, 2Н), 7,74-7,78 (т, 2Н), 8,02-8,16 (т,2Н), 9,0 (т,1Н).
Получаване 20. 2-бром-3,4-дихидро-7-метокси-1/2Н/-нафталенон.
Към разтвор с температура 10°С от 25 г /0,142 мол/ 7-метокси-3,4-дихидро-1/2Н/-нафталенон в един литър етер се прибавят на капки /като реакционната температура се поддържа около 10°С /37,9 г /0,237 мол/ бром. Реакционният разтвор се концентрира във въртящ се изпарител и остатъкът кристализира из етер. Получават се 31,6 г /87%/ от продукта от заглавието на примера, т.т. 79-80°С.
М5(т/е) 256, 254 (М+), 174, 173, 148, 131, 120, 115, 103. 1К(СНС13)1680, 1610 ст'1. ’нΝΜΚ(ΰΟθ3)ΛβΗΤΒ(ρριη): 2,2-2,7(т,2Н), 2,93,5(т,2Н), 3,95(8,ОСНз), 4,78 (1,Ι = 4Ηζ, СНВг), 7,0-7,4(т,2АгН), 7,58(6$,АгН).
Елементен анализ:
Изчислено за СпНпВгО2.1/2Н2О:
С 50,89 Н 4,46%
Намерено: С 50,71 Н 4,36%
Получаване 21. 6-бензилокси-З-метилен4-хроманон.
Разтвор от 9,2 г 6-бензилокси-4-хроманон, диметиламин хидрохлорид и 1,3 г параформалдехид в 100 мл оцетна киселина се загрява на парна баня 5 ч. Летливите вещества се изпаряват във вакуум и остатъкът се пречиства през силикагел, като се елюира с дихлорметан. Получават се 3,7 г продукт, КГ /СН2С1г/ = 0,5.
^-ИМК^Оаз^елтаСррт): 4,95 (δ,2Η), 5,05(з,2Н), 5,55(8,1Н), 6,30 (δ,1Η),6,807,60(т,8Н).
Получаване 22. 3-бром-2-/бромметил/-6метил пиридин и 3-бром-6-/бромметил/-2-метил пиридин.
Към облодънна 25 мл колба с бъркалка и кондензатор под инертна атмосфера се прибавя 1,4 г /7,35 ммола/ 3-бром-2,6-лутидин, 1,21 г /6,77 ммола/ Ν-бромсукцинимид, 4,5 мл тетрахлорметан и 10 мг /0,04 ммол/ бензоил пероксид. Получената смес се загрява под обратен хладник една нощ. Тънкослойната хроматография в този момент показва, че все още в сместа има изходен материал, така че 0,7 г /3,9 ммола/ Ν-бромсукцинимид се прибавя и реакционната смес се загрява под обратен хладник още 4 часа. Утайката се филтрира и промива 2 х 50 мл СС14 /горещ/. Филтратът се концентрира до масло и после суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография през 200 г силикагел с 3:1 хексан и дихлорметан като елюент, получават се двете съединения от заглавието, 218 мг /11%/ добив от 2-/бромметилното/производно и 285 мг /14%/ добив от 6/бромметилното/производно, тънкослойна хроматография /3:1 хексан и дихлорметан/ КГ 0,07 и 0,13 съответно.
2-/бромметилното/производно: ^, ИМК(ОМ5О-с1б)дела(ррт):7,99(<1,1 = 7,8Ηζ,1Η), 7,19(ά,Ι =7,8Ηζ,1Η), 4,71(з,2Н),2,46(8,ЗН).
6-/бромметилното/производно: ^N МК(ОМ50-йб)дела(ррт):8,00(ύ,Ι = 7,8 Ηζ, 1Н), 7,32(ά,Ι = 7,8Ηζ, 1Н), 4,63 (з,2Нг), 2,56 (з,ЗН).
Получаване 23. 4-метокси-2-метилпиридин Ν-оксид.
С разбъркване натрий под формата на гранули /3,95 г, 0,172 мола/, поддържани сухи под хексан, се прибавя към 540 мл сух метанол под азот. След разтварянето сместа се разрежда с 900 мл метанол, прибавя се 4-нитро-2-метилпиридин Ν-оксид /26,0 г, 0,169 мол/ и сместа се загрява под обратен хладник един час, охлажда се до стайна температура и се подкислява с 18 мл ледена оцетна киселина. След разбъркване 15 мин реакционната смес се дестилира, за да се отстрани разтворителят, оранжевият остатък се разтваря в 300 мл вода, неутрализира се с наситен разтвор на ^НСО3, кон91 центрира се отново до сухо и остатъкът се разтваря 5 х 50 мл етанол. Етаноловите разтвори се смесват, дестилират се до сухо и остатъкът се дестилира отново 3 х 50 мл толуол. Получават се твърди продукти /36,1 г/, които се хроматографират през силикагел, като се използва 6:1 дихлорметан и СНзОН като елюент, при което се получава пречистеният продукт от заглавието, 21,14 г, М8 139, /М+/.
Получаване 24. 2-ацетокси-4-метоксипиридин.
Продуктът от заглавието на предходното получаване /21,14 г/ се загрява под обратен хладник в 100 мл оцетен анхидрид 45 мин, после се дестилира във вакуум. Остатъкът се разтваря в 100 мл вода и се екстрахира 4 х 100 мл СНС1з. Органичните слоеве се обединяват, изсушават се /натриев сулфат/, дестилират се и остатъчното масло се хроматографира през силикагел чрез градиентно елюиране с 3:2, 7:1 и 2:1 етилацетат и толуол. Получава се пречистеният продукт от заглавието под формата на масло, 20,76 г, тънкослойна хроматография КГ 0,9 /6:1 дихлорметан:СНзОН/, М8 181 /М+/.
Получаване 25. 2-хидроксиметил-4-метоксипиридин.
Продуктът от заглавието на предходното получаване /20,75 г, 0,114 мол/ и натриев метилат /9,23 г, 0,171 мол/ се смесват в 110 мл метанол и се загряват под обратен хладник 65 мин. Сместа се охлажда, дестилира се във вакуум, остатъкът се разтваря в 100 мл вода, неутрализира се с 1Ν НС1 и се екстрахира 3 х 70 мл етилацетат. Органичните слоеве се обединяват, изсушават се /натриев сулфат/ и се дестилират. Получава се продуктът от заглавието във формата на твърдо вещество, 14,2 г.
Получаване 26. 4-метокси-2-пиколилхлорид.
Към продукта от заглавието на предходното получаване /500 мг, 3,6 ммола/ в 6 мл дихлорметан, разбъркван под азот, се прибавя на капки 0,26 мл /3,6 ммола/ ЗОС12 в продължение на 5 мин, после се разбърква 20 мин, добавят се 20 мл вода, сместа се неутрализира с ИаНСОз и се екстрахира е 25 мл СНС1з. Органичният слой се изсушава /магнезиев сулфат/ и се дестилира при ниска температура. Получава се продуктът от заглавието под формата на масло, 494 мг, използва се веднага в следващото получаване.
Получаване 27. 6-бензилокси-3-бром-4хроманон.
Работи се по метода от получаване 12, като 6-метокси-4-хроманон /200 г, 0,79 мол/ се превръща в продукта от заглавието на примера, който се пречиства чрез хроматография през силикагел, като се използва градиентно елюиране с 1:1, 2:1, 3:1 и 1:0 дихлормета’’ и хексан, прекристализира се из изопропилов етер, 41,4 г, тънкослойна хроматография КГ 0,4 /дихлорметан/.
Получаване 28. З-хидрокси-2-метилпиридин.
2-ацетилфуран /21,2 г/, концентрирана ΝΗ4ΟΗ /325 мл/ и вода /175 мл/ се смесват и загряват в автоклав при 150°С, наблюдава се налягане 262.6,8649 к1Ч/т в продължение на 22 мин. Сместа се охлажда, дестилира се и остатъкът се хроматографира през силикагел като се елюира последователно с 1:19 и после с 1:9 СН3ОН и дихлорметан. Получават се 13,2 г от продукта от заглавието на примера. След прекристализиране из изопропанол се получават 9,68 г от пречистения продукт от заглавието в две реколти, тънкослойна хроматография КГ 0,3 /1:9 СН3ОН и дихлорметан/.

Claims (9)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на рацемични или оптично активни съединения с обща формула
    в която η има стойност 0 или 1; т - 0 или цяло число от 1 до 3; X е СНг, 0, 5, ЗОг, ΝΗ или 1Ч/С1-С4/алкил; Χι е СНг, О, 8, 80 или 8Ог; Υ и Υι взети заедно образуват карбонилна група, или когато Υ и Υι са взети поотделно, Υ е водород, а Υι е хидрокси- или ацилоксигрупа, която се хидролизира, за да образува хидроксигрупа при физиологични условия; Ζ е СНг, СНСНз, СНгСНг или СНгСНгСНг; Ζι е СН или Ν; К е 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3-, 4- или 8-хинолил, 1-, 3- или 4-изохинолил, 3- или 4-пиридазинил, 3- или 4-цинолинил, 1-фталазинил, 2или 4-пиримидинил, 2- или 4-хиназолинил, 2пиразинил, 2-хиноксалинил, 1-, 2- или 3-индолизинил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-бензоксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 5-бенз/с/изоксазолил, 3-бенз/<1/-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 2-бензтиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил,
    5-бенз/с/изотиазолил, З-бенз/д/изотиазолил, 1//С1-4/алкил/2-, 4- или 5 - имидазолил, 1 -/ /С ι -4/ал ки л/-2-бензимидазол и л, 1 -ЦС\.4/ал кил/3-, 4- или 5-пиразолил, 2-//С1-С4/алкил/-3/2Н/индазолил, или 1-//С]-4/алкил-3/1Н/-индазолил; или една от посочените по-горе групи, която е моно- или дизаместена при въглерода с еднакви или различни заместители, като бром, хлор, флуор, /С1-4/алкил, трифлуорметил, хидрокси, хидроксиметил или /См/алкокси; или при съседните въглеродни атоми, заместени с триметилен, тетраметилен, -СНг-О-СНг- или О-СНг-О; и Κι е свързан посредством ароматен или хетероароматен въглерод и означава фенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиридазинил, цинолинил, фталазинил, пиримидинил, нафтиридинил, пиролил, 1Ч-//См/алкил/пиролил, индолил, 1Ч-//См/алкил/-индолил, изоиндолил, М-//С1-4/алкил/изоиндолил, индолизинил, пиразолил, 1-//С1-4/алкил/пиразолил, индазолил, 1-//С1.4/алкил/-1Н-индазолил, 2-//С1_4/алкил-2Н-индазолил, имидазолил,
    1-//С1-4/алкил/имидазолил, бензимидазолил, 1//С1-4/алкил/бензимидазолил, фурил, бензфуранил, изобензфуранил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бенз/с/изоксазолил, бенз/4/изоксазолил, тиенил, бензтиофенил, изобензтиенил, тиазолил, бензтиазолил, изотиазолил, бенз/с/изотиазолил или бенз/д/изотиазолил; или само когато Χι е СНг, или т е наймалко 2, Κι е свързан посредством хетероцикличен азотен атом и означава 1-пиролил, 1-индолил, 2-изоиндолил, 1-пиразолил, 1/1Н/-индазолил, 2/2Н/-индазолил, 1-имидазолил или 1бензимидазолил; или Κι е една от посочените по-горе групи, която е моно- или дизаместена при въглерода с еднакви или различни групи, които са бром, хлор, флуор, хидрокси-, хидроксиметил, /См/алкил, /С^/алкокси-, карбокси, //См/алкокси/-карбонил, или е заместена при съседни въглеродни атоми с триметилен, тетраметилен, -СНг-О-СНг- или -0-СНг-О-; или е заместена при третичния азотен атом, за да се получи азотен окис; техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли или фармацевтично приемливи катионни соли, когато съединението съдържа карбоксигрупа, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула
    със съединение с формула
    К-СН2-Х2 в която Х2 е нуклеофилно изместима група, в присъствието на база; когато Υ и Υι са взети заедно, Υ е водород, а Υι е хидрокси-, редуциране на предварително полученото съединение с формула I, в която Υ и Υι взети заедно образуват карбонилна група; когато Υ и Υι взети заедно образуват карбонилна група и Χι е 0 или 8 чрез взаимодействие на съединение с формула
    Мч
    в която <3 означаваме = Ν2 или^СНВг, със съединение с формула К’/СН2/тХ’Н в присъствие на димер на родиев /II/ ацетат, когато <3 е^С = Ν2 , и в присъствие на база, когато 9 е^СНВг; когато Υ и Υι заедно образуват карбонилна група и Χι е СН2, съединението с формула
    се хидрира, и когато Χι е 80 или 8О2, предварително полученото съединение с формула I, в която Χι е сяра, се окислява; когато Υ и Υι поотделно означават Υ водород и Υι ацилоксигрупа, предварително полученото съединение с формула I, в която Υ и Υι поотделно означават Υ-водород и Υι- хидроксигрупа, се ацилира; и по желание предварително полученото съединение с формула I се превръща в негова сол чрез прибавяне на киселина, а когато съдържа карбоксигрупа, се превръща в негова катионна сол.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характе5 ризиращ се с това, че се получава съединение, в което Υ и Υι заедно образуват карбоксилна група.
  3. 3. Метод съгласно претенция 1, характе10 ризиращ се с това, че се получава съединение, в което Υ и Υι поотделно означават Υ- водород и Υ ι-ацилоксигрупа, в която ацилната част е алфааминокиселинен остатък на естествено полу15 чена Ь-алфааминокиселина, ί! ίι <-/αι/ρΝΚ2Κ3, -с-снмн^снг/дЖгКз, 20 ίί ίί
    -С-/СН2/ГСООН или -С-СНМН2/СН2^СООН,
    К2 и Кз са взети поотделно, като всяко поотделно е водород или /Сцд/алкил, или К2 и
    25 Кз са взети заедно с азотния атом, към който са прикрепени, и образуват пиролидинов, пиперидинов, перхидроазепинов или морфолинов пръстен; р е цяло число от 1 до 4, ц е цяло чис20 ло от 1 до 3; г е цяло число от 2 до 3; и з е цяло число от 1 до 3.
  4. 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получава съединения,
    25 с което Υ и Υι са взети поотделно, като Υ е водород и Υι е хидроксигрупа.
  5. 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се получава съединение,
    40 в което пе1,те0, ХиХ1Са всяко поотделно СН2 или 0, Ζ е СН2, Ζι е СН, К е 2-, 3- или
    4-пиридил, 2-хинолил, 6-флуор-2-хинолил, 5флуор-2-бензтиазолил или 2-пиразинил, и Κι е
    45 фенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метоксикарбонилфенил, 3-карбоксифенил, 4-карбоксифенил, 2-пиридил или 3-пиридил.
  6. 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че се получава рацемично ί
    или оптично активно съединение със стереохимична формула
  7. 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че се получава съединение, в чиято формула X е 0, Χι е СН2, К е 2-хинолил или 5-флуор-2-бензтиазолил и Κι е 3-пиридил или 3-карбоксифенил.
  8. 8. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че се получава оптично активно съединение със стереохимична формула
  9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че се получава съединение, в чиято формула X е 0, Χι е СН2, К е 2-хинолил или 5-флуор-2-бензтиазолил и Κι е 3-пиридил или 3-карбоксифенил.
BG085747A 1987-10-19 1988-10-18 Метод за получаване на заместени тетралини, хромани и сродни съединения BG51045A3 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
USPCTUS8702745 1987-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG51045A3 true BG51045A3 (bg) 1993-01-15

Family

ID=22202624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG085747A BG51045A3 (bg) 1987-10-19 1988-10-18 Метод за получаване на заместени тетралини, хромани и сродни съединения

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0313295B1 (bg)
JP (1) JPH0629248B2 (bg)
KR (1) KR900006744B1 (bg)
CN (1) CN1021823C (bg)
AP (1) AP83A (bg)
AT (1) ATE92061T1 (bg)
AU (1) AU599516B2 (bg)
BG (1) BG51045A3 (bg)
CA (1) CA1335451C (bg)
CZ (2) CZ279784B6 (bg)
DD (1) DD275684A5 (bg)
DE (1) DE3882642T2 (bg)
DK (1) DK579088A (bg)
EG (1) EG18730A (bg)
ES (1) ES2058306T3 (bg)
FI (1) FI96030C (bg)
HU (1) HU209559B (bg)
IE (1) IE61512B1 (bg)
IL (1) IL88080A (bg)
IS (1) IS1571B (bg)
MA (1) MA21409A1 (bg)
MX (1) MX13485A (bg)
MY (1) MY104341A (bg)
NO (1) NO171212C (bg)
NZ (1) NZ226611A (bg)
OA (1) OA08919A (bg)
PL (1) PL160188B1 (bg)
PT (1) PT88777B (bg)
RO (1) RO104330B1 (bg)
RU (1) RU1780537C (bg)
YU (1) YU47203B (bg)
ZA (1) ZA887721B (bg)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
WO1990012010A1 (en) * 1989-04-07 1990-10-18 Pfizer Inc. Substituted chromans in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US4987231A (en) * 1989-08-04 1991-01-22 Pfizer Inc. Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
CA2023492A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
WO1991012253A1 (en) * 1990-02-07 1991-08-22 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases
US5073562A (en) * 1990-05-10 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL112568A0 (en) * 1994-02-10 1995-05-26 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10273467A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
ZA981080B (en) 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6162810A (en) * 1997-11-17 2000-12-19 The Regents Of The University Of California Inadone and tetralone compounds for inhibiting cell proliferation
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
CN100381437C (zh) * 2002-04-17 2008-04-16 赛特凯恩蒂克公司 化合物、组合物和方法
EP1794141B1 (en) 2004-09-21 2011-11-09 Marshall Edwards, Inc. Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
CN101128423A (zh) * 2005-02-25 2008-02-20 伊莱利利公司 新型脂氧化酶抑制剂
US9708283B2 (en) 2010-11-01 2017-07-18 Mei Pharma, Inc. Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer
CN116139125A (zh) 2015-02-02 2023-05-23 梅制药公司 联合治疗

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8602588A1 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.
US4661596A (en) * 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
US4994479A (en) * 1985-04-03 1991-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives and anti-allergic use thereof
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
IE883145L (en) 1989-04-19
NO171212C (no) 1993-02-10
JPH01157969A (ja) 1989-06-21
AP8800106A0 (en) 1990-05-01
NO171212B (no) 1992-11-02
CZ567889A3 (en) 1995-03-15
HUT54141A (en) 1991-01-28
ATE92061T1 (de) 1993-08-15
YU194088A (en) 1990-04-30
CZ686888A3 (en) 1994-11-16
MX13485A (es) 1993-05-01
KR890006628A (ko) 1989-06-14
JPH0629248B2 (ja) 1994-04-20
DE3882642D1 (de) 1993-09-02
IL88080A0 (en) 1989-06-30
YU47203B (sh) 1995-01-31
PL275372A1 (en) 1990-02-19
DK579088A (da) 1989-06-16
AU599516B2 (en) 1990-07-19
EP0313295B1 (en) 1993-07-28
RU1780537C (ru) 1992-12-07
EG18730A (en) 1993-12-30
CZ279757B6 (cs) 1995-06-14
CZ279784B6 (cs) 1995-06-14
AU2403288A (en) 1989-05-18
FI884806A0 (fi) 1988-10-18
NO884638D0 (no) 1988-10-18
FI884806A7 (fi) 1989-04-20
FI96030B (fi) 1996-01-15
DD275684A5 (de) 1990-01-31
CA1335451C (en) 1995-05-02
NZ226611A (en) 1990-09-26
DK579088D0 (da) 1988-10-18
IL88080A (en) 1992-12-01
PT88777B (pt) 1992-12-31
EP0313295A2 (en) 1989-04-26
MA21409A1 (fr) 1989-07-01
HU209559B (en) 1994-07-28
MY104341A (en) 1994-03-31
FI96030C (fi) 1996-04-25
CN1021823C (zh) 1993-08-18
NO884638L (no) 1989-04-20
IS3403A7 (is) 1989-04-20
PL160188B1 (pl) 1993-02-26
RO104330B1 (en) 1993-04-25
EP0313295A3 (en) 1990-07-11
OA08919A (fr) 1989-10-31
ZA887721B (en) 1990-05-30
DE3882642T2 (de) 1993-11-04
IS1571B (is) 1995-02-28
AP83A (en) 1990-05-01
KR900006744B1 (ko) 1990-09-20
ES2058306T3 (es) 1994-11-01
CN1032659A (zh) 1989-05-03
IE61512B1 (en) 1994-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5998451A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
BG51045A3 (bg) Метод за получаване на заместени тетралини, хромани и сродни съединения
US5641789A (en) Sulfonamide derivatives of benzenefused hydroxy substituted cycloalkyl and heterocyclic ring compounds
JPH02268158A (ja) 複素環式シクロアルカン、その製造方法および該シクロアルカンを含有する、ロイコトリエン仲介の疾病または症状に使用するための医薬組成物
US6166031A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
EP0313296B1 (en) Substituted chromans and related compounds in the treatment of asthma
EP0391624B1 (en) Substituted 1-[3-heteroarylmethoxy)phenyl] alkanols and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
EP0533695B1 (en) IMIDAZO (4,5-c) PYRIDINES WITH PAF ANTAGONIST ACTIVITY
EP0441515B1 (en) Tetralin and chroman derivatives in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US5698550A (en) Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US7553965B2 (en) 5-HT7 receptor antagonists
EP1676840A1 (en) 5-HT7 Receptor antagonists
HU209292B (en) Process for producing tetralins, chromans and similar compounds for treating asthma