[go: up one dir, main page]

RS83604A - Aminokiseline sa afinitetom prema alfa -2-delta-proteinu - Google Patents

Aminokiseline sa afinitetom prema alfa -2-delta-proteinu

Info

Publication number
RS83604A
RS83604A YUP-836/04A YUP83604A RS83604A RS 83604 A RS83604 A RS 83604A YU P83604 A YUP83604 A YU P83604A RS 83604 A RS83604 A RS 83604A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
acid
amino
aminomethyl
disorders
Prior art date
Application number
YUP-836/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Nancy Sue Barta
Jacob Bradley Schwarz
Andrew John Thorpe
David Juergen Wustrow
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28675482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS83604(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company Llc., filed Critical Warner-Lambert Company Llc.,
Publication of RS83604A publication Critical patent/RS83604A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na neke β-aminokiseline koje se vezuju za alfa-2-delta (α2δ) subjedinicu kalcijumovog kanala. Ova jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli korisni su za tretiranje raznih psihijatrijskih poremećaja, bola i drugih poremećaja.

Description

AMINOKISELINE SA AFINITETOM
PREMA a-25-PROTEINU
Ovaj pronalazak se odnosi na neke p-aminokiseline koje se vezuju za a-2-6-subjedinicu kalcijumovog kanala. Ova jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisna za tretman raznih psihijatrijskih poremećaja, bola i drugih poremećaja.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I:
gde su:
Rije vodonik ili (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora;
R2je vodonik ili (Ci-Ce)alkil, opciono supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora; ili
Ri i R2zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, formiraju tro- do šesto-ćlani cikloalkil prsten;
R3je (Ci-C6)alkil, (C3-Ce)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-(Ci-C3)alkil, fenil, fenil-(Ci-C3)alkil, piridil, pirdil-(Ci-C3)alkil, fenil-N(H)-, ili piridil-N(H)-, gde svaki od prethodnih alkil ostataka može opciono biti supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora, poželjno sa od nula do tri atoma fluora, i gde pomenuti fenil i pomenuti piridil i fenil i piridil ostaci u pomenutom fenil-(Ci-C3)alkil i pomenutom piridil-(Ci-C3)alkil, respektivno, mogu opciono biti supstituisani sa od jedan do tri supstituenta, poželjno od nula do dva supstituenta, koji se nezavisno biraju između hloro, fluoro, amino, nitro, cijano, (CrC3)alkilamino, (Ci-C3)alkil, opciono supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora, i (Ci-C3)alkoksi, opciono supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora;
R4je vodonik ili (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora;
R5je vodonik ili (d-C6)alkil, opciono supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora; i
Re je vodonik ili ili (Ci-C6)alkil;
i farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
Specifične realizacije ovog pronalaska su sledeća jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli: 3-amino-5,8-dimetil-nonanoinska kiselina;
3-amino-5,5,7-trimetil-oktanoinska kiselina;
3-amino-5,5,8-trimetil-nonanoinska kiselina;
3-amino-5,5,6-trimetil-heptanoinska kiselina;
(3S,5S)-3-amino-5,8-dimetil-nonanoinska kiselina;
(3S,5R)-3-amino-5,8-dimetil-nonanoinska kiselina;
(3S)-3-amino-5,5,6-trimetil-heptanoinska kiselina;
(3S)-3-amino-5,5,7-trimetil-oktanoinska kiselina;
(3S)-3-amino-5,5,8-trimetil-nonanoinska kiselina; i
(3S)-3-amino-5,5,9-trimetil-dekanoinska kiselina.
Drugi primeri specifičnih realizacija ovog pronalaska su sledeća jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli: 3-amino-6-ciklobutil-5-metil-heksanoinska kiselina;
3-amino-7-ciklopropil-5-metil-heptanoinska kiselina;
3-amino-7-ciklobutil-5-metil-heptanoinska kiselina; 3-amino-7-ciklopentil-5-metil-heptanoinska kiselina;
3-amino-7-cikloheksil-5-metil-heptanoinska kiselina;
3-amino-8-ciklopropil-5-metil-oktanoinska kiselina;
3-amino-8-dklobutil-5-metik)ktanoinska kiselina;
3-amino-8-dklopentil-5-metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-cikloheksil-5-metil-oktanoinska kiselina;
3-amino-6-ciklopropil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina;
3-amino-6-ciklobutil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina;
3-amino-6-dklopentil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina;
3-amino-6-dkloheksil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina;
3-amino-7-dklo<p>ro<p>il-5,5-dimetil-he<p>tanoinska kiselina;
3-amino-7-dklobutil-5,5-dimetil- heptanoinska kiselina;
3-amino-7-dklopentil-5,5-dimetil- heptanoinska kiselina;
3-amino-7-dkloheksil-5,5-dimetil- heptanoinska kiselina;
(3S, 5R)-3-ami no-6-d klobuti l-5-meti l-heksanoinska ki sel i na; (3S,5R)-3-amino-7-dklo<p>ro<p>il-5-metil-he<p>tanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-7-dklobutil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-7-dklopentil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-7-dkloheksil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-ciklopropil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-dklobutil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-dklo<p>entil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-dkloheksil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-6-ciklobutil-5-metil-heksanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-7-dklopropil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-7-dklobutil-5-metil-heptanoinska kiselina;
(3S,5S)-3-amino-7-ciklopentil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-7-dkloheksil-5-metil-he<p>tanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-8-dklopropil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S, 5S)-3-ami no-8-d klobutil-5-metil -oktanoi nska kiseli na; (3S, 5S)-3-amino-8-d klopenti l-5-meti l-oktanoinska kiseli na; (3S,5S)-3-amino-8-dkloheksil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-6-dklo<p>ro<p>il-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-6-dklobutil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina;
(3S)-3-aminio-6-dklopentil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselma; (3S)-3-aminio-6-dkloheksil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-7-dklo<p>ro<p>il-5,5-dimetil-he<p>tanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-7-dklobutil-5,5-dimetil-he<p>tanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-7-ciklopentil-5,5-dimetil-heptanoinska kiselina; i (3S)-3-aminio-7-dkloheksil-5,5-dimetil-he<p>tanoinska kiselina.
Druge spedfične realizadje ovog pronalaska su sledeća jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli: 3-ami no-5-meti l-heptanoi nska kiseli na;
3-amino-5-meti l-oktanoi nska kisel i na;
3-ami no-5-meti I -nonanoi nska kisel ina;
3-amino-5,5-dimetil-nonanoinska kiselina; 3-amino-5,5-dimetil-dekanoinska kiselina; (3S)-3-amino-5,5-dimetil-nonanoinska kiselina; i (3S)-3-amino-5,5-dimetil-dekanoinska kiselina.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule IA:
gde su:
Ri je vodonik ili (Ci-Cejalkil, opciono supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora;
R2je vodonik ili (Ci-CeJalkiI, opciono supstituisan sa od jedan do pet atoma "fluora; ili
Ri i R2zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, formiraju tro- do šesto-člani cikloalkil prsten;
R3je (Ci-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-(Ci-C3)alkil, fenil, fenil-(Ci-C3)alkil, piridil, pirdil-(Ci-C3)alkil, fenil-N(H)-, ili piridil-N(H)-, gde svaki od ? prethodnih alkil ostataka može opciono biti supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora, poželjno sa od nula do tri atoma fluora, i gde pomenuti fenil i pomenuti piridil i fenil i piridil ostaci u pomenutim fenil-(Ci-C3)alkil i pomenutim piridil-(Ci-C3)alkil, respektivno, mogu opciono biti supstituisani sa od jedan do tri supstituenta, poželjno sa od nula do dva supstituenta, koji se nezavisno biraju između hloro, fluoro, amino, nitro, cijano, (Ci-C3)alkilamino, (d-C3)alkil, opciono supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora, i (Ci-C3)alkoksi, opciono supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora;
pod uslovom da kada Ripredstavlja vodonik, da R2nije vodonik;
i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule IA-1:
gde je R3dedefinisano kao u formuli I gore, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja.
Druge sepcifične realizacije ovog pronalaska su sledeća jedinjenja formule IA i njihiove farmaceutski prihvatljive soli: 3-amino-5-metil-8-fenilamino-oktanoinska kiselina; 3-amino-5-metil-7-fenilamino-heptanoinska kiselina; 3-amino-5-metil-6-fenilamino-heksanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-5-metil-8-fenilamino-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-5-metil-7-fenilamino-heptanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-5-metil-6-fenilamino-heksanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-5-metil-8-fenilamino-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-5-metil-7-fenilamino-heptanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-5-metil-6-fenilamino-heksanoinska kiselina; 3-amino-5-metil-8-fenil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-(3-fluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-(2-trifluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; 3-ami no-8-(3-trifluoro-feni l)-5-meti l-oktanoi nska ki sel i na; 3-amino-8-(4-trifluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; 3-ami no-5-meti l-8-o-tol i I -oktanoi nska ki sel i na; 3-amino-5-metil-8-m-tolil-oktanoinska kiselina; 3-ami no-5-metil-8-p-tol il-oktanoi nska ki sel i na; 3-amino-8-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-5-metil-8-fenil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-5-metil-8-fenil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S, 5S)-3-ami no-8-(2-fluoro-feni I )-5-meti I -oktanoi nska ki sel ina; (3S,5R)-3-amino-8-(3-fluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-8-(3-fluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-8-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina;
(3S,5R)-3-amino-8-(2-trifluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-8-(2-trifluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-(3-trifluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-8-(3-trifluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-(4-trifluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kisefina; (3S,5S)-3-amino-8-(4-trifluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S, 5R)-3-ami no-5-meti I -8-o-toli l-oktanoi nska ki sel i na; (3S,5S)-3-amino-5-metil-8-o-tolil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-5-metil-8-m-tolil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-5-metil-8-m-tolil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-5-metil-8-p-tolil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-5-metil-8-p-tolil-oktanoinska kiselina; (3S, 5R)-3-ami no-8-(2,3-difl uoro-feni l)-5-meti l-oktanoi nska kisel ina; (3SI5S)-3-amino-8-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-8-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-8-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina; i (3S,5S)-3-amino-8-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoinska kiselina.
Poželjna jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju formulu IA-2:
gde su Ri, R2 i R3definisani u formuli I, gore.
Primeri poželjnijih jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule IA-2 u kojima Ri predstavlja vodonik, R2 je metil, a R3 je definisano u formuli I, gore.
Primeri specifičnih realizacija ovog pronalaska su sledeća jedinjenja formule IA-2 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoinska kiselina;
(3S, 5R)-3-ami no-5-meti l-oktanoinska kisel i na;
(3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoinska kiselina.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule IB:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je R3definisano gore, a gde se pomenuta jedinjenja biraju između sledećih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: 3-amino-4,5-dimetil-heksanoinska kiselina; 3-amino-4,6-dimetil-heptanoinska kiselina; 3-amino-4,7-dimetil-oktanoinska kiselina; 3-amino-4,8-dimetil-nonanoinska kiselina; 3-amino-4,9-dimetil-dekanoinska kiselina; 3-amino-4-ciklopropil-pentanoinska kiselina; 3-amino-4-ciklobutil-pentanoinska kiselina; 3-ami no-4-ci kl openti l-pentanoi nska ki sel i na; 3-amino-4-cikloheksil-pentanoinska kiselina; 3-amino-5-ciklopropil-4-metil-pentanoinska kiselina; 3-amino-5-ciklobutil-4-metil-pentanoinska kiselina; 3-amino-5-ciklopentil-4-metil-pentanoinska kiselina; 3-amino-5-cikloheksil-4-metil-pentanoinska kiselina; 3-amino-6-ciklopropil-4-metil-heksanoinska kiselina; 3-amino-6-ciklobutil-4-metil-heksanoinska kiselina; 3-amino-6-ciklopentil-4-metil-heksanoinska kiselina; 3-ami no-6-ci kloheksi l-4-metil-heksanoi nska ki sel i na; 3-amino-7-ciklopropil-4-metil-heptanoinska kiselina; 3-amino-7-ciklobutil-4-metil-heptanoinska kiselina; 3-amino-7-ciklopentil-4-metil-heptanoinska kiselina; 3-amino-7-cikloheksil-4-metil-heptanoinska kiselina; 3-amino-8-ciklopropil-4-metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-ciklobutil-4-metil-oktan6inska kiselina; 3-amino-8-ciklopentil-4:metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-cikloheksil-4-metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-9-ciklopropil-4-metil-nonanoinska kiselina; 3-amino-9-ciklobutil-4-metil-nonanoinska kiselina; 3-amino-9-ci kl openti l-4-metil-nonanoi nska kisel i na; 3-amino-9-cikloheksil-4-metil-nonanoinska kiselina; - 3-amino-4-metil-oktanoinska kiselina;
3-amino-4-metil-nonanoinska kiselina;
3-amino-4-metil-dekanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-4,5-dimetil-heksanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-4,6-dimetil-heptanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-4,7-dimetil-oktanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-4,8-dimetil-nonanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-4,9-dimetil-dekanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-4-ciklopropil-pentanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-4-ciklobutil-pentanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-4-ciklopentil-pentanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-4-cikloheksil-pentanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-5-ciklopropil-4-metil-pentanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-5-ciklobutil-4-metil-pentanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-5-ciklopentil-4-metil-pentanoinska kiselina;
(3R,4R)-3-amino-5-cikloheksil-4-metil-pentanoinska kiselina;
(3R, 4R)-3-amino-6-ci klopropi l-4-metil-heksanoi nska ki sel i na; (3R,4R)-3-amino-6-ciklobutil-4-metil-heksanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-6-ciklopentil-4-metil-heksanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-6-cikloheksil-4-metil-heksanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-7-ciklopropil-4-metil-heptanoinska kiselina; -
(3R,4R)-3-amino-7-ciklobutil-4-metil-heptanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-7-ciklopentil-4-metil-heptanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-7-cikloheksil-4-metil-heptanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-8-ciklopropil-4-metil-oktanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-8-ciklobutil-4-metil-oktanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-8-ciklopentil-4-metil-oktanoinska kiselina; (3R, 4R)-3-ami no-8-cikloheksi l-4-metil -oktanoi nska kisel i na; (3R,4R)-3-amino-9-ciklopropil-4-metil-nonanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-9-ciklobutil-4-metil-nonanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-9-ciklopentil-4-metil-nonanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-9-cikloheksH-4-metil-nonanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-4-metil-oktanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-4-metil-nonanoinska kiselina; (3R,4R)-3-amino-4-metil-dekanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4,5-dimetil-heksanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4,6-dimetil-heptanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4,7-dimetil-oktanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4,8-dimetil-nonanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4,9-dimetil-dekanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4-ciklopropil-pentanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4-ciklobutil-pentanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4-ciklopentil-pentanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4-cikloheksil-pentanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-5-ciklopropil-4-metil-pentanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-5-ciklobutil-4-metil-pentanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-5-ciklopentil-4-metil-pentanoinska kiselina;
(3R,4S)-3-amino-5-cikloheksil-4-metil-pentanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-6-ciklopropil-4-metil-heksanoinska kiselina; (3R, 4S)-3-ami no-6-ci klobuti l-4-meti I -heksanoi nska kisel ina;
(3R,4S)-3-amino-6-dklopentil-4-metil-heksanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-6-dkloheksil-4-metil-heksanoiriska kiselina; (3R,4S)-3-amino-7-dklo<p>ro<p>il-4-metil-he<p>tanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-7-dklobutil-4-metil-heptanoinska kiselina;
(3R,4S)-3-amino-7-dklo<p>entil-4-metil-he<p>tanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-7-dkloheksil-4-metil-heptanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-8-dklopropil-4-metil-oktanoinska kiselina; (3R,4S)-3-ami no-8-d klobuti l-4-meti I -oktanoi nska kisel i na; (3R,4S)-3-amino-8-dklopentil-4-metil-oktanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-8-dkloheksil-4-metil-oktanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-9-dklopropil-4-metil-nonanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-9-dklobutil-4-metil-nonanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-9-dklopentil-4-metil-nonanoinska kiselina; -
(3R,4S)-3-amino-9-dkloheksil-4-metil-nonanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4-metil-oktanoinska kiselina; (3R,4S)-3-amino-4-metil-nonanoinska kiselina; i (3R,4S)-3-amino-4-metil-dekanoinska kiselina.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule IC:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je R3definisano gore, a gde se pomenuta jedinjenja biraju između slededh jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: 3-ami no-6-meti l-dekanoi nska kisel i na;
3-ami no-6-d klopropi l-heptanoinska kisel i na;
3-ami no-6-ci klobuti l-heptanoi nska kisel ina;
3-amino-6-ciklopentil-heptanoinska kiselina;
3-amino-6-cikloheksil-heptanoinska kiselina;
3-amino-7-ciklopropil-6-metil-heptanoinska kiselina;
3-amino-7-ciklobutil-6-metil-heptanoinska kiselina; 3-amino-7-ciklopentil-6-metil-heptanoinska kiselina;
3-amino-7-cikloheksil-6-metil-heptanoinska kiselina;
3-amino-8-ciklopropil-6-metil-oktanpinska kiselina;
3-amino-8-ciklobutil-6-metil-oktanoinska kiselina; -
3-amino-8-dkIopentil-6-metil-oktanoinska kiselina; 3-amino-8-dkloheksil-6-metil-oktanoinska kiselina;
3-amino-9-dklopropil-6-metil-nonanoinska kiselina;
3-amino-9-dklobutil-6-metil-nonanoinska kiselina;
3-amino-9-dklopentil-6-metil-nonanoinska kiselina;
3-amino-9-dkloheksil-6-metil-nonanoinska kiselina;
3-amino-10-dklopropil-6-metil-dekanoinska kiselina;
3-amino-10-dklobutil-6-metil-dekanoinska kiselina;
3-amino-10-dklopentil-6-metil-dekanoinska kiselina;
3-amino-10-d kloheksi l-6-metil-dekanoi nska kisel i na;
3-amino-6-izopropil-heptanoinska kiselina;
3-amino-6,8-dimetil-nonanoinska kiselina;
3-amino-6,9-dimetil-dekanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-6-metil-dekanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-6-dklopropil-heptanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-6-dklobutil-heptanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-6-dklopentil-heptanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-6-dkloheksil-heptanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-7-dklopropil-6-metil-heptanoinska kiselina; (3S,6R)-3-amino-7-dklobutil-6-metil-heptanoinska kiselina; (3S,6R)-3-amino-7-dklopentil-6-metil-heptanoinska kiselina; (3S,6R)-3-amino-7-dkloheksil-6-metil-heptanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-8-ciklopropil-6-metil-oktanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-8-ciklobutil-6-metil-oktanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-8-ciklopentil-6-metil-oktanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-8-dkloheksil-6-metil-oktanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-9-dklopropil-6-metil-nonanoinska kiselina; (3S,6R)-3-amino-9-dklobutil-6-metil-nonanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-ami no-9-d klopenti I -6-metil-nonanoi nska ki sel i na; (3S,6R)-3-amino-9-dkloheksil-6-metil-nonanoinska kiselina; (3S,6R)-3-amino-10-dklopropil-6-metil-dekanoinska kiselina; -
(3S,6R)-3-amino-10-dklobutil-6-metil-dekanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-10-dklopentil-6-metil-dekanoinska kiselina; (3S,6R)-3-amino-10-dkloheksil-6-metil-dekanoinska kiselina; (3S,6R)-3-amino-6-izopropil-heptanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-6,8-dimetil-nonanoinska kiselina;
(3S,6R)-3-amino-6,9-dimetil-dekanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-6-metil-nonanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-6-metil-dekanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-6-dklopropil-heptanoinska kiselina;
(3S, 6S)-3-ami no-6-d klobuti l-heptanoi nska kiseli na;
(3S, 6S)-3-amino-6-d klopenti l-heptanoi nska kisel ina;
(3S, 6S)-3-ami no-6-d kloheksi l-heptanoi nska kiseli na;
(3S,6S)-3-amino-7-dklopropil-6-metil-heptanoinska kiselina; (3S,6S)-3-amino-7-dklobutil-6-metil-heptanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-7-dklo<p>entil-6-metil-he<p>tanoinska kiselina; (3S,6S)-3-amino-7-dkloheksil-6-metil-heptanoinska kiselina; (3S,6S)-3-amino-8-ciklopropil-6-metil-oktanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-8-dklobutil-6-metil-oktanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-8-dklopentil-6-metil-oktanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-8-dkloheksil-6-metil-oktanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-9-dklopropil-6-metil-nonanoinska kiselina; (3S,6S)-3-amino-9-dklobutil-6-metil-nonanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-9-ciklopentil-6-nnetil-nonanoinska kiselina; (3S,6S)-3-amino-9-cikloheksil-6-metil-nonanoinska kiselina; (3S,6S)-3-amino-10-ciklopropil-6-metil-dekanoinska kiselina; (3S,6S)-3-amino-10-ciklobutil-6-metil-dekanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-10-ciklopentil-6-metil-dekanoinska kiselina; (3S,6S)-3-amino-10-cikloheksil-6-metil-dekanoinska kiselina; (3S,6S)-3-amino-6-izopropil-heptanoinska kiselina;
(3S,6S)-3-amino-6,8-dimetil-nonanoinska kiselina; i
(3S,6S)-3-amino-6,9-dimetil-dekanoinska kiselina.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule II:
gde su Ri, R2i R3definisani za formulu I gore, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja.
Primeri specifičnih realizacija ovog pronalaska su sledeća jedinjenja formule IV i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli:
2-aminometil-4-propil-heptanoinska kiselina.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na jedinjenja formule NA:
gde je R3definisano u formuli I gore, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja.
Druge specifične realizacije ovog pronalaska obuhvataju sledeća jedinjenja formule IIA i njihove farmaceutski prihvatljive soli: 2-aminometil-4-metil-7-fenil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-4-metil-6-fenil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; 2-aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; 2-aminometil-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; 2-aminometil-7-(2,4-difluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; 2-amin0metil-7-(3,4-difluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; 2-aminometil-4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-heptanoinska kiselina; 2-aminometil-4-metil-7-(3-trifluorometil-fenil)-heptanoinska kiselina; 2-aminometil-4-metil-7-(4-trifluorometil-fenil)-heptanoinska kiselina; 2-aminometil-4-metil-6-fenilamino-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-4-metil-7-fenilamino-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-4-metil-8-fenilamino-oktanoinska kiselina;
(2R,4R)-2-aminometil-4-metil-7-fenil-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-6-fenil-heksanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R, 4R)-2-ami nometi l-7-(3-fluoro-feni I )-4-meti I -heptanoi nska ki seli na; (2R,4R)-2-aminometil-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-7-(2,4-difluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-7-(3,4-difluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-7-(3-trifluorometil-fenil)-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-7-(4-trifluorometil-fenil)-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-6-fenilamino-heksanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-7-fenilamino-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-8-fenilamino-oktanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-7-fenil-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-6-fenil-heksanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-7-(2,4-difluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-7-(3,4-difluoro-fenil)-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-arninometil-4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-7-(3-trilfuorometil-fenil)-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-arninometil-4-metil-7-(4-trifluorometil-fenil)-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-6-fenilamino-heksanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-7-fenilamino-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-4-metil-8-fenilamino-oktanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-6-dkloheksil-4-etil-heksanoinska kiselina; 2-aminometil-3-(1 -metil-dklopropil)-propionska kiselina; 2-aminometil-3-(1 -etil-dklopropil)-propionska kiselina;
2-aminometil-3-(1-<p>ro<p>il-dklopropil)-propionska kiselina; 2-aminometil-3-(1 -izopropil-dklopropil)-propionska kiselina; 2-aminometil-3-(1-butil-dklopropil)-propionska kiselina; 2-aminometil-3-(1 -izobutil-dklopropil)-propionska kiselina; 2-aminometil-3-[1-(4-metil-pentil)-dklopropil]-propionska kiselina; 2-aminometil-3-(1 -metil-dklobutil)-propionska kiselina;
2-aminometil-3-(1 -etil-dklobutil)-propionska kiselina;
2-aminometil-3-(1 -propil-dklobutil)-propionska kiselina; 2-aminometil-3-(1 -metil-dklopentil)-propionska kiselina; 2-aminometil-3-(1 -etil-dklopentil)-propionska kiselina;
2-aminometil-3-(1-<p>ro<p>il-dklopentil)-propionska kiselina; 2-aminometil-3-(1 -metil-dkloheksil)-propionska kiselina; 2-aminometil-3-(1 -etil-dkloheksil)-propionska kiselina;
2-aminometil-3-(1-<p>ro<p>il-dkloheksil)-propionska kiselina; 2-aminometil-4-etil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-4-etil-5-metil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-4-etil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-4-etil-6-metil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-4-etil-oktanoinska kiselina;
2-aminometil-4-etil-7-metil-oktanoinska kiselina;
2-aminometil-4-etil-nonanoinska kiselina;
2-aminometil-4-etil-8-metil-nonanoinska kiselina;
2-aminometil-4,4-dimetil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoinska kiselina;
2-aminometil-5-etil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-5-etil-6-metil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-7-ciklopropil-5-etil-heptanoinska kiselina; 2-aminometil-7-ciklobutil-5-etil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-7-ciklopentil-5-etil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-7-cikloheksil-5-etil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-5-etil-7-metil-oktanoinska kiselina;
2-aminometil-5-etil-nonanoinska kiselina;
2-aminometil-5-etil-8-metil-nonanoinska kiselina;
2-aminometil-4-ciklopropil-butema kiselina;
2-aminometil-4(1-metil-ciklopropil)-butema kiselina;
2-aminometil-4-(1 -etil-ciklopropil)-buterna kiselina;
2-aminometil-4-ciklobutil-buterna kiselina;
2-aminometil-4(1-metil-ciklobutil)-buterna kiselina;
2-aminometil-4-(1 -etil-ciklobutil)-buterna kiselina;
2-aminometil-4-dklopentil-buterna kiselina;
2-aminometil-4-(1-metil-dklopentil)-buterna kiselina;
2-aminometil-4-(1 -etil-dklopentil)-buterna kiselina;
2-aminometil-4-dkloheksil-buterna kiselina;
2-aminometil-4(1-metil-dkloheksil)-buterna kiselina;
2-aminometil-4-(1 -etil-dkloheksil)-buterna kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-6-dklopentil-4-etil-heksanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-6-dklobutil-4-etil-heksanoinska kiselina; i (2R,4S)-2-aminometil-6-dklopropil-4-etil-heksanoinska kiselina.
Druge specifične realizacije ovog pronalaska su sledeća jedinjenja formule IIA i njihove farmaceutski prihvatljive soli: 2-aminometil-4-metil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-4-metil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-4-metil-oktanoinska kiselina;
2-aminometil-4-metil-nonanoinska kiselina;
2-ami nometi l-4-metil-dekanoi nska ki sel i na;
(2R,4R)-2-aminometil-4-metil-heksanoinska kiselina;
(2R,4R)-2-aminometil-4-metil-heptanoinska kiselina;
(2R,4R)-2-aminometil-4-metn-oktanoinska kiselina;
(2R,4R)-2-aminometil-4-metil-nonanoinska kiselina;
(2R,4R)-2-aminometil-4-metil-dekanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-4-metil-heksanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-4-metil-heptanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-4-metil-oktanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-4-metil-nonanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-4-metil-dekanoinska kiselina;
2-aminometil-5-dklo<p>ro<p>il-4-metil-pentanoinska kiselina;
2-aminometil-5-dklobutil-4-metil-pentanoinska kiselina;
2-aminometil-5-dklopentil-4-metil-pentanoinska kiselina;
2-aminometil-5-dkloheksil-4-metil-pentanoinska kiselina;
2-aminometil-6-dklopropil-4-metil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-6-dklobutil-4-metil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-6-ciklopentil-4-metil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-6-dkloheksil-4-metil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-7-dklo<p>ro<p>il-4-metil-he<p>tanoinska kiselina;
2-aminometil-7-dklobutil-4-metil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-7-dklopentil-4-metil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-7-dkloheksil-4-metil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-8-dklopropil-4-metil-oktanoinska kiselina;
2-aminometil-8-ciklobutil-4-metil-oktanoinska kiselina;
2-aminometil-8-ciklopentil-4-metil-oktanoinska kiselina; 2-aminometil-8-cikloheksil-4-metil-oktanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-5-ciklopropil-4-metil-pentanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-5-ciklobutil-4-metil-pentanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-'5-ciklopentil-4-metil-pentanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-5-cikloheksil-4-metil-pentanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-6-dklopropil-4-metil-heksanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-6-dklobutil-4-metil-heksanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-6-dklopentil-4-metil-heksanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-6-dkloheksil-4-metil-heksanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-7-dklopropil-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-7-dklobutil-4-metil-he<p>tanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-7-dklopentil-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-7-dkloheksil-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-8-dklopropil-4-metil-oktanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-8-dklobutil-4-metil-oktanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-8-dklopentil-4-metil-oktanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-8-dkloheksil-4-metil-oktanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-5-dklopropil-4-metil-pentanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-5-dklobutil-4-metil-pentanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-5-dklopentil-4-metil-pentanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-5-dkloheksil-4-metil-pentanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-6-dklopropil-4-metil-heksanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-6-dklobutil-4-metil-heksanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-6-dklopentil-4-metil-heksanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-6-dkloheksil-4-metil-heksanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-7-dklopropil-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-7-dklobutil-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-7-dklopentil-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-7-dkloheksil-4-metil-heptanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-8-dklopropil-4-metil-oktanoinska kiselina;
(2R,4R)-2-aminometil-8-dklobutil-4-metil-oktanoinska kiselina; (2R,4R)-2-aminometil-8-ciklopentil-4-metil-oktanoinska kiselina; i (2R,4R)-2-aminometil-8-cikloheksil-4-metil-oktanoinska kiselina.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule III:
i njihove framaceutski prihvatljive soli, gde je R3definisano u formuli I, gore.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule IV:
i njihiove farmaceutski prihvatljive soli, gde su Ri i R3definisani za jedinjenja formule I, gore.
Druge specifične realizacije ovog pronalaska su sledeća jedinjenja formule IV i njihove farmaceutski prihvatljive soli: 2-aminometil-6-ciklopropil-5-metil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-6-ciklobutil-5-metil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-6-ciklopentil-5-metil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-6-cikloheksil-5-metil-heksanoinska kiselina;
2-aminometil-7-ciklopropil-5-metil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-7-ciklobutil-5-metil-heptanoinska kiselina;
2-ami nometi l-7-ci klopenti I -5-meti l-heptanoi nska ki sel i na;
2-aminometil-7-cikloheksil-5-metil-heptanoinska kiselina;
2-aminometil-8-ciklopropil-5-metil-oktanoinska kiselina;
2-aminometil-8-ciklobutil-5-metil-oktanoinska kiselina;
2-aminometil-8-ciklopentil-5-metil-oktanoinska kiselina; 2-aminometil-8-cikloheksil-5-metil-oktanoinska kiselina; 2-aminometil-5-metil-heptanoinska kiselina; 2-aminometil-5-metil-oktanoinska kiselina;
2-aminometil-5-metil-nonanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-6-aklopropil-5-metil-heksanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-6-ciklobutil-5-metil-heksanoinska kiselina;
(2R,6S)-2-aminometil-6-ciklopentil-5-metil-heksanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-6-cikloheksil-5-metil-heksanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-7-dklopropil-5-metil-heptanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-7-dklobutil-5-metil-he<p>tanoinska kiselina;
(2R,6S)-2-aminometil-7-dklopentil-5-metil-heptanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-7-dkloheksil-5-metil-heptanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-8-dklo<p>ro<p>il-5-metil-oktanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-8-dklobutil-5-metil-oktanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-8-dklopentil-5-metil-oktanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-8-dkloheksil-5-metil-oktanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-5-metil-heptanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-5-metil-oktanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-5-metil-heptanoinska kiselina; (2R,6S)-2-aminometil-5-metil-nonanoinska kiselina; (2R,6R)-2-aminometil-6-dklopropil-5-metil-heksanoinska kiselina; (2R,6R)-2-aminometil-6-dklobutil-5-metil-heksanoinska kiselina;
(2R,6R)-2-aminometil-6-dklopentil-5-metil-heksanoinska kiselina; (2R,6R)-2-aminometil-6-dkloheksil-5-metil-heksanoinska kiselina; (2R,6R)-2-aminometil-7-dklopropil-5-metil-heptanoinska kiselina; (2R,6R)-2-aminometil-7-dklobutil-5-metil-heptanoinska kiselina;
(2R,6R)-2-aminometil-7-dklopentil-5-metil-heptanoinska kiselina; (2R,6R)-2-aminometil-7-dkloheksil-5-metil-heptanoinska kiselina; (2R,6R)-2-aminometil-8-dklopropil-5-metil-oktanoinska kiselina; (2R,6R)-2-aminometil-8-dklobutil-5-metil-oktanoinska kiselina;
(2R,6R)-2-aminometil-8-ciklopentil-5-metil-oktanoinska kiselina; (2R,6R)-2-aminometil-8-tikloheksil-5-metil-oktanoinska kiselina; (2R,6R)-2-aminometil-5-metil-heptanoinska kiselina;
(2R,6R)-2-aminometil-5-metil-oktanoinska kiselina;
(2R,6R)-2-aminometil-5-metil-heptanoinska kiselina; i
(2R,6R)-2-aminometil-5-metil-nonanoinska kiselina.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, MA, III ili IV, ili na njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se biraju između epilepsije, napada vrtoglavice, fibromijalgije, hipokinezije, kranijalnih poremećaja, napada vrućine, esencijalnog tremora, hemijskih zavisnosti i narkomanija (npr. zavisnosti i i narkomanija od alkohola, amfetamina (ili supstanci nalik amfetaminu), kafeina, kanabisa, kokakina, heroina, halucinogena, duvana, inhalanata i aerosolnih propelanata, nikotina, opijata, derivata fenilglicidina, sedativa, hipnotika, benzodiazepana i drugih anksiolitika), simptoma odvikavanja povezanih sa takvim zavisnostima ili narkomanijama, zavisničkim ponašanjima kao što je kockanje; migrene, spastičnosti, artritisa, iritabilnog sindroma utrobe (IBS), hroničnog bola, akutnog bola, neuropatskog bola, vaskularne glavobolje, sinusne glavobolje, inflamatornih poremećaja (npr. reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijaza), diureze, predmenstrualnog sindroma, predmenstrualnog disforičnog poremećaja, tinitisa i gastričnog oštećenja kod sisara, uključujući humana bića, koji se sastoji od ordiniranja sisaru, kome je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, HA, III ili IV, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata tretiranje neurodegenerativnih poremećaja koji se nazivaju akutnom povredom mozga. To obuhvata, ali bez ograničavanja, moždani udar, traumu glave i gušenje.
Moždani udar se odnosi na cerebralnu vaskulamu bolest, a može takođe da se odnosi na cerebralni vaskularni incident (CVA), a obuhvata i tromboembolični vaskulami moždani udar. Moždani udar obuhvata i fokalnu i globalnu ishemiju. Takođe, obuhvaćeni su i prolazni cerebralni ishemični udari i drugi cerebralni vaskulami problemi praćeni cerebralnom ishemijom, kao što su oni koji se dešavaju kod pacijenata podvrgnutih endarterektomiji karotide ili drugim cerebrovaskularnim ili vaskularnim hirurškim procedurama, ili dijagnostičkim vaskulamim procedurama, uključujući cerebralnu angiografiju i slično.
Jedinjenja formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, li, MA, III ili IV korisna su takođe za tretiranje traume glave, traume kičmene moždine ili povrede od opšte anoksije, hipoksije, hipoglikemije, hipotenzije, kao i sličnih povreda koje se opažaju tokom precedura embolije, hiperfuzije i hipoksije. Ona su takođe korisna za prevenciju neuronskih oštećenja koja se dešavaju tokom hirurgije bajpasa srca, u incidentima intrakranijalne hemoragije, u perinatalnom gušenju, kod aresta srca i statusa epileptikusa. -
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine delirijum, demencija i amnezični i drugi kognitivni ili neuredegenerativni poremećaji, kao što su Parkinson-ova bolest (PD), Huntington-ova bolest (HD), Alzheimer-ova bolest, staračka demencija, demencija Alzheimer-ovog tipa, poremećaj memorije, vaskulama demencija i druge demencije, npr. usled bolesti HIV, traume glave, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti, ili usled multiplih etiologija; poremećaji u kretanju, kao što su akinezije, diskinezije, uključujući porodičnu paroksimalnu diskineziju, spasticitičnosti, Tourette-ov sindrom, Scott-ov sindrom, PALSYS i grubi akinetički sindrom; ekstrapiramidalni poremećaji kretanja, kao što su poremećaji kretanja izazvani medikacijom, na primer, neuroleptički poremećaji usled Parkinsonizma, neuroleptički maligni sindrom, neuroleptički izazvana akutna distonija, neuroleptički izazvana akutna akatisija, neuroleptički izazvana tardivna diskinezija i medikacijom izazvan posturalni tremor; Down-ov sindrom; bolesti demijelijacije, kao što je multipla skleroza (MS) i amilolateralna skleroza (ALS), periferna neuropatija, na primer neuropatija izazvana dijabetesom ili hemoterapijom i postherpetička neuralgija; trigeminalna neuralgija, segmentna ili interkostalna neuralgija i druge neuralgije; i cerebralni vaskulami poremećaji usledakutnih ili hroničnih cerebrovaskularnih oštećenja, kao što su cerebralni infarkt, subarahnoidna hemoragija ili cerebralni
edem kod sisara, uključujući humana bića, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru količine jedinjenja formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III ili IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna pri tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
Bol se odnosi, kako na akutni, tako i na hronični bol. Akutni bol je obično kratkotrajan, a povezan je sa hiperaktivnošću simpatetičkog nervnog sistema. Primeri su postoperativni bol i alodinija. Hronični bol se obično definiše kao bol koji traje od 3 do 6 meseci, a obuhvata somatogenični bol i psihogenični bol. Drugi bol je nociceptivan.
Primeri tipova bola koji se mogu tretirati sa jedinjenjima formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III ili IV iz ovog pronalaska i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, su bol koji potiče iz mekog tkiva i perifernih oštećenja, kao što su akutna trauma, bol povzan sa osteoartitisom i reumatoidnim artritisom, mišićno-skeletni bol, kao što je bol koji se oseća posle traume; bol u kičmi, bol zuba, bol miofacijalnog sindroma, bol usled epiziotomije i bol koji potiče od opekotina; duboki i intestinalni bol, kao što je bol srca, bol mišića, bol oka, orofacijalni bol, na primer, odontalgija, abdominalni bol, ginekološki bol, na primer, dismenoreja, bol pri porođaju i bol povezan sa endometriozom; bol povezan sa oštećenjem korena nerva, kao što je bol povezan sa poremećajima perifernih nerava, na primer, uklještenja nerva i kidanja brahijalnog pleksusa, amputacija, periferne neuropatije, bolni tik, atipični facijalni bol, oštećenje korena nerva, neuralgija trigeminusa, neuropatski bol u donjem delu leđa, neuropatski bol povezan sa HIV, neuropatski bol povezan sa kancerom, neuropatski dijabetički bol i arahnoiditis; neuropatski i ne-neuropatski bol povezan sa karcinomom, koji se često naziva bol kancera; bol centralnog nervnog sistema, kao što je bol usled oštećenja kičmene moždine ili prednjeg mozga; bol u donjem delu leđa; išijalgija; fantomski bol udova, glavobolja, uključujući migrenu i druge vaskularne glavobolje, akutna ili prolazna tenziona glavobolja, klaster glavobolja, temperomandibularni bol i bol maksilarnog sinusa; bol koji potiče od ankiloznog spondilitisa i gihta; bol izazvan povišenim kontrakcijama žuči; postoperativni bol; bol u ožiljku; i hronični ne-neuroptaski bol, kao što je bol povezan sa fibromijalgijom, HIV, reumatoidnim i osteoartritisom, antralgijom i mijalgijom, iščašenjem, uganućem i traumom, kao kod loma kostiju; i post-hirurškr bol.
Drugačiji bol je izazvan povredom ili infekcijom perifernih senzornih nerava. On obuhvata, ali bez ograničavanja, bol od periferne traume nerava, herpesnu virusnu infekciju, dijabetes melitus, fibromijalgiju, kauzalgiju, avulziju pleksusa, neurom, amputaciju udova i vaskulitis. Neuropatski bol izaziva takođe oštećenje nerva usled hroničnog alkoholizma, infekcije humanim virusom imunodeficitarnosti, hipotiroizmom, uremijom ili nedostatkom vitamina. Neuropatski bol obuhvata, ali bez ograničavanja, bol izazvan povredom nerva, kao što je na primer, bol od koga pate dijabetičari.
Psihogeni bol je onaj koji se dešava bez organskog porekla, kao što je bol u donjem delu leđa, atipični facijalni bol i hronična glavobolja.
Druge vrste bola su: inflamatomi bol, osteoartritični bol, trigeminalna neuralgija, bol usled kancera, dijabetska neuropatija, sindrom nemirnih nogu, akutna herpetička i postherpetička neuralgija, kauzalgija, avulzija brahijalnog pleksusa, okcipitalna neuralgija, giht, fantomski bol udova, opekotina i drugi oblici neuralgije, sindrom neuropatskog i idiopatskog bola.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za tretman depresije. Depresija može biti posledica organske bolesti, sekundarna u odnosu na stres izazvan gubitkom osobe, ili idiopatskog porekla. Postoji jaka tendencija porodične pojave nekih oblika depresije, što ukazuje na mehanicistički uzrok, bar nekih oblika depresije. Dijagnoza depresije se postavlja prvenstveno kvantitativnim određivanjem odstupanja u ponašanju pacijenta. Ove procene raspoloženja se obično obavljaju od strane lekara, ili ih kvantittavno određuje neuropsiholog, koristeći punovažne skale za ocenjivanje, kao što su Harni Iton-ova skala za ocenjivanje depresije, ili kratka psihijatrijska skala za ocenjivanje. Razvijene su brojne druge skale za kvantitatvno merenje stepena pramena u raspoloženju pacijenata sa depresijom, kao što su insomnija, teškoća koncentrisanja, gubitak energije, osećanje bezvrednosti i krivice. Standardi za dijagnozu depresije, kao i za psihijatrijske dijagnoze, su sabrani u priručniku "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (četvrto izdanje), koje će se ovde navoditi kao DSM-IV-R, koji je objavila American Psvchiatric Association, 1994.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se biraju iz grupe koju čine poremećaji raspoloženja, kao što je depresija, ili određenije poremećaji depresije, na primer prosti epizodni ili rekurentni veliki poremećaji depresije, distimički poremećaji, depresivne neuroze i neurotična depresija, melanholična depresija, uključujući anoreksiju, gubitak težine, nesanica, rano jutarnje buđenje i psihomotorna retardiranost, atipična depresija (ili reaktivna depresija), uključujući povećan apetit, hipersomniju, psihomotorne kretnje ili iritabilnost, sezonski afektivni poremećaj i pedijatrijsku depresiju; ili bipolarne poremećaje ili maničnu depresiju, na primer, bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II i ciklotimični poremećaj; poremećaj ponašanja i poremećaj remetilačkog ponašanja; poremećaji anksioznosti, kao što je pormećaj panike sa ili bez agorafobije, agorafobija bez poremećaja panike u njenoj istoriji, specifične fobije, na primer, specifične fobije prema životinjama, društvena anksioznost, društvena fobija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, poremećaji usled stresa, uključujući poremećaj postratumatskog stresa i poremećaj akutnog stresa, i opšte poremećaje anksioznosti; poremećaj granice ličnosti; šizofrenija i drugi psihotički poremećaji, na primer, poremećaji šizofrenog oblika, šizoafektivni poremećaji, poremećaji zabluda, kratki psihotički poremećaji, deljivi psihotički poremećaji, psihotički poremećaji sa zabludama ili halucinacijama, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznost povezana sa psihozom, poremećaji
psihotičkog raspoloženja, kao što je jak veliki depresivni poremećaj; poremećaji raspoloženja povezani sa psihotičkim poremećajima, kao što je akutna manija i derpesija povezana sa bipolarnim poremećajem, poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom; bihejvioralne smetnje povezane sa mentalnom retardiranošću, autistički poremećaj i poremećaj ponašanja kod sisara, uključujući humana bića, koji se sastoji u ordiniranju pomenutom sisaru količine jedinjenja formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III ili IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna pri tretmanu ovakvog poremećaja ili stanja.
Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe su korisna u tretmanu poremećaja sna. Poremećaji sna su smetnje koje utiču na sposobnost da se zaspi i/ili ostane u snu, koje obuhvataju prekomerno spavanje, ili koje dovode do abnormalnog ponašanja povezanog sa snom. Ovi poremećaj su, na primer, nesanica, uspavanost povezana sa lekovima, hipersomnija, narkolepsija, sindromi apneje sna i parasomnije.
Ovaj pronalazak odnosi se takođe na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se biraju iz grupe koju čine poremećaji sna (npr. nesanica, neispavanost povezana sa lekovima, REM poremećaji sna, hipersomnija, narkolepsija, poremećaji ciklusa san-budnost, sindromi apneje sna, parsomnije i poremećai sna povezani sa radnom smenom ili neregularnim radnim satima) sisara, uključujući humana bića, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru količine jedinjenja formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III ili IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna pri tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
Jedinjenja formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III ili IV sadrže najmanje jedan hiralni centar, pa stoga mogu da postoje u raznim enantiomernim i dijastereomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na sve optičke izomere i stereoizomere jedinjenja formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III ili IV, i na racemske smeše i na pojedinačne enentiomere i dijastereomere tih jedinjenja, i na njihove smeše, kao i na farmaceutske preparate i postupke gore definisanoh tretmana koji ih sadrže ili koriste, respektivno. Pojedinačni izomeri mogu da se dobiju poznatim metodama, kao što su optičko razdvajanje, optički seleketivne reakcije ili hromatografsko razdvajanje pri dobijanju konačnog proizvoda ili njegovih intermedijara. Pojedinačni enantiomeri jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati prednosti, u poređenju sa racemskim smešama ovih jedinjenja,
-prilikom tretmana raznih poremećaja ili stanja.
Ovaj pronalazak obuhvata takođe izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična sa onima koja su data formulama I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III ili IV, ali činjenica je da je jedan ili više atoma zamenjem sa atomom koji ima atomsku masu , ili maseni broj, koji se razlikuju od mase atoma ili masenog broja koji se uobičajeno nalaze u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ovog pronalaska su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su2H,3H,13C,<11>C,<14>C,<15>N, 1<8>0,<17>0,<32>P, ^Cl,18Fj3<6>q| reSpektjvno jedinjenja iz ovog pronalaska, njegovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli jedinenja pomenith prolekova, koje sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope, drugih atoma, su unutar obima ovog pronalaska. Neka izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi, kao štosu3H i<14>C, korisna su u analizi raspodele leka i/ili substrata u tkivu. Tricijumovani, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C izotopi su naročito poželjni zbog lakoće njihovog dobijanja i detekcije. Dalje, supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može dati neke terapeutske prednosti, koje potiču od veće metaboličke stabilnosti, na primer od povećanja poluvremenain vivo,ili umanjenja zahteva u pogledu doze, pa stoga mogu biti poželjni pod nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja formule I iz ovog pronalaska i njegovih prolekova mogu se dobiti obavljanjem procedura koje su opisane u Shemama i/ili Primerima i Preparatima, niže, zamenjujući lako dostupne izotopski obeležene reagense umesto reagenasa koji nisu izotopski obeleženi.
Naziv "alkil", kako se ovde koristi, ukoliko drugačije nije naznačeno, obuhvata zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju ravne, račvaste ili ciklične ostatke, ili njihove kombinacije. Primeri "alkil" grupa su, ali bez ograničavanja, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-, sek- i terc-butil, pentil, heksil, heptil, 3-etilbutil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil i slično.
Naziv "alkoksi", kako se ovde koristi, a ukoliko se drugačije ne naznači, označava "alkil-O-", gde je "alkil" definisan gore. Primeri "alkoksi" grupa su, ali bez ograničavanja, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i pentoksi.
Naziv "tretiranje", kako se ovde koristi, odnosi se na uzvraćanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili prevenciju, poremećaja ili stanja na koje se taj naziv odnosi, ili na prevenciju jednog ili više simptoma takvog stanja ili poremećaja. Naziv "tretman", kako se ovde koristi, odnosi se na čin tretiranja, onako kako je "tretiranje" definisano neposredno gore.
Zato što su aminokiseline amfoterne, farmakološki kompatibilne soli mogu biti soli odgovarajućih neorganskih i organskih kiselina, na primer, hlorovodonične, sumporne, fosforne, sirćetne, oksalne, mlečne, limunske, jabučne, salicilne, malonske, maleinske, ćilibarne i askorbinske kiseline. Polazeći od odovarajućih hidroksida ili karbonata, formiraju se soli sa alkalnim metalima ili zemnoalkalnim metalima, na primer sa natrijumom, kalijumom, magnezijumom ili kalcijumom. Mogu se takođe dobiti soli sa kvaternemim amonijumovim jonima, na primer, sa tetrametilamonijum jonom.
Efikasnost oralno ordiniranog leka zavisi od efikasnosti transporta leka kroz epitel sluzokože i od njegove stabilnosti u entero-hepatičkom krvotoku. Lekovi koji su efikasni posle parenteralnog ordiniranja, ali su manje efikasni oralno, ili čije se poluvreme u plazmi smatra suviše kratkim, mogu se hemijski modifikovati u oblik proleka. - Prolek je lek koji je hemijski modifikovan i može biti biološki neaktivan na mestu njegovog delovanja, ali koji se može razgraditi ili modifikovati sa jednim ili više enzimatskih ili drugih procesain vivou polazni bioaktivni oblik.
Ovaj hemijski modifikovan lek ili prolek treba da ima različit famrtakokinetički profil od polaznog leka, čime se omogućava lakša absorpcija kroz epitel sluzokože, bolje stvaranje soli i/ili rastvorljivost, poboljšana sistemska stabilnost (na primer, porast poluvremena u plazmi). Ove hemijske modifikacije mogu da budu: 1) derivati estra ili amida, koji se mogu cepati pomoću, na primer, esteraza ili lipaza. Za estarske derivate, estar se izvodi iz ostatka karboksilne kiseline u molekulu leka, poznatim načinima. Za amidne derivate, amid se može izvesti iz ostatka karboksilne kiseline ili iz aminskog ostatka molekula leka, poznatim načinima; 2) peptidi se mogu prepozati pomoću specifičnih ili nespecifičnih proteinaza.
Peptid se može kuplovati sa molekulom leka stvaranjem amidne veze sa aminom ili ostatkom karboksilne kiseline molekula leka, poznatim metodama;
3) derivati koji se akumuliranju na mestu dejstva pomoću selekcije
membrane za oblik proleka ili za modifikovani oblik proleka;
4) bilo koja kombinacija 1) do 3).
Današnja ispitivanja eskperimenata na životinjama su pokazala da se oralna absorpcija nekih lekova može povećati preparatom "mekih" kvaternernih soli. Kvaternerna so se naziva "mekom" kvaternernom solju, zato što, za razliku od normalnih kvaternernih soli, npr. R-N<+>(CH3)3, može da oslobađa aktivni lek nakon hidrolize.
"Meke" kvaternerne soli imaju korisna fizička svojstva, u poređenju sa baznim lekom ili njegovim solima. Rastvorljivost u vodi može biti veća, u poređenju sa drugim solima, kao što je hidrohlorid, ali je značajnije što može biti povećana absorpcija leka kroz creva. Povećana absorpcija je verovatno usled činjenice da "meka" kvaternerna so ima svojstva površinski aktivnog jedinjenja i u stanju je da formira micele i nejonizovane jonske parove sa kiselinama žuči itd., koji su u stanju da efikasnije penetriraju kroz epitel creva. Posle absorpcije, prolek brzo hidrolzuje uz oslobađanje aktivnog polaznog leka.
Prolekovi jedinjenja formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III i IV su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. U stanju tehnike su poznati prolekovi i meki lekovi (Palomino E.,Drugs ofthe Future,1990, 15(4), 361-368). Poslednja dva citata su ovde priključena kroz navođenje.
Neka od jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u nesolvatizovanim oblicima, kao i u solvatizovanim oblicima, uključujud hidratisane oblike. Obično, su solvatizovani oblid, uključujući hidratisane oblike, ekvivalentni nesolvatizovanim oblidma, i namera je da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Detaljan opis pronalaska
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti kao što je niže opisano. U reakcionim shemama i disuksiji koja sledi, strukturne formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III i IV, i radikali Ri, R2, R3, r4, Rs i Re, ukoliko se drugafije ne naglasi, definisani su gore.
Postoje razne metode za dobijanje hiralnih i racemskih p-aminokiselina. Ove metode se mogu nad u "Enantioselective Svnthesis of p-Amino Adds", Juaristi Eusebio; urednik, USA; 1997, Wiley-VCH, NewYork, N.Y.
Metode koje su niže opsane su ilustrativne metode, koje se mogu koristiti za dobijanje tih jedinjenja, ali po obimu nisu ograničene.
Metoda A
U skladu sa procedurom koju su dali Lazar et al., uSynth. Commun.1998, 28(2), 219-224, jedinjenja formule IA se mogu dobiti zagrevanejm pod refluksom jedinjenja formule 1, u alkoholnom rastvaraču, kao što je etanol, u prisustvu malonske kiseline i amonijum-acetata. Aldehidi formule 1 se mogu dobiti iz komercijalno dostupnih materijala, koristeći metode koje su dobro poznate u stanju tehnike.
Jedinjenja koja se mogu napraviti po gornjoj metodi su, ali bez ograničavanja, kao što sledi: 3-amino-6-ciklopropil-5-metil-heksanoinska kiselina;
3-ami no-6-ciklobuti l-5-meti l-heksanoi nska kisel ina;
3-ami no-6-ci kl penti I -5-meti I -heksanoi nska kisel i na;
3-amino-6-cikoheksil-5-metil-heksanoinska kiselina;
3-amino-7-ciklopropil-5-metil-heptanoinska kiselina;
3-amino-7-ciklobutil-5-metil-heptanoinska kiselina;
3-ami no-7-ci kl openti I -5-metil -heptanoinska kisel ina;
3-amino-7-cikloheksil-5-metil-heptanoinska kiselina;
3-amino-8-ciklopropil-5-metil-oktanoinska kiselina;
3-amino-8-ciklobutil-5-metil-oktanoinska kiselina;
3-amino-8-ciklopentil-5-metil-oktanoinska kiselina;
3-amino-8-cikloheksil-5-metil-oktanoinska kiselina;
3-amino-6-ciklopropil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina;
3-amino-6-ciklobutil-5,5-dimeti l-heksanoi nska kiselina;
3-amino-6-ciklopentil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina;
3-amino-6-cikloheksil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina;
3-amino-7-ciklopropil-5,5-dimetil-heptanoinska kiselina;
3-amino-7-ciklobutil-5,5-dimetil- heptanoinska kiselina;
3-amino-7-ciklopentil-5,5-dimetil- heptanoinska kiselina;
3-amino-7-cikloheksil-5,5-dimetil- heptanoinska kiselina.
Metoda B
Upotreba dodatka hiralnog amina u a,p-nezasićenim sistemima, kao pristup u sintezi p-aminokiselina, kao što ilustruje gornja Metoda B, opisana je ranije (videti npr. S.G. Davies et al.,J. Chem. Soc. Chem. Commun.,1993, 1153; S.G. Davies,Synlett.1994. 117; Ishikav/a etal.,Synlett.1998, 1291; Hawkins,J. Ong.Chem.,1985, 5J., 2820). Pozivajući se na gornju Metodu B, jedinjenja formule IA se mogu dobiti iz odgovarajudh jedinjenja formule 7, gde PG predstavlja pogodnu zaštitnu grupu estra, koja se može ukloniti hidrolizom ili hidrogenolizom, koristed uslove koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike, (za detaljan opis stvaranja i uklanjanja pogodnih zaštitnih grupa videti T.W. Greene i P.G.M. VVuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", Wiley, 1991). Na primer, ova reakcija se može obavljati pod hidrolitičkim uslovima, tretmanom sa odgovarajućom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksa reakdone smeše, poželjno na temperatiri refluksa, ili tretmanom sa odgovarajućom neorganskom bazom, kao što su natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid ili litijum-hidroksid, na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjno oko sobne temperature. Poželjno je da se ova reakcija obavlja korišćenjem hlorovodonične kiseline na temperaturi refluksa. Međutim, ako je PG t-butil, poželjno je da se reakdja vodi u trifluorosirćetnoj kiselini (TFA). Ukoliko PG predstavlja baznu grupu, hidroliza se može obaviti pod baznim uslovima, koristeći metode koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, na primer, korišćenjem natrijum- ili kalijum-hidroksida.
Jedinjenja formule 7 se mogu dobiti iz odgovarajućih jedinjenja formule 6, koristed uslove za hidrogenolizu, koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike. Na primer, ova reakdja se može obaviti tretiranjem jedinjenja formule 6 sa paladijumom kao katalizatorom, kao što je paladijum-hidroksid na ugljeniku, ili paladijum na ugljeniku, ili sa Raney-niklom, u rastvaraču, kao što je na primer metanol, etanol ili tetrahidrofuran, u atmosferi vodonika (na pritisku između oko 1 i 5 bar), dajud željeno jedinjenje formule 7. Poželjno je da se ova reakcija obavlja korišćenjem paladijuma na ugljeniku, u etanolu, u atmosferi vodonika, na oko 1 bar.
Jedinjenja formule 6 se mogu dobiti tretiranjem odgovarajudh jedinjenja formule 4 sa odgovarajudm aminom, kao što je (R)-(+)-N-benzil-a-metilbenzilamin,
(S)-(-)-N-benzil-a-metilbenzilamin, posle tretmana sa odgovarajućom bazom, kao što je litijum-diizopropilamid, n-butil-litijum ili litijum- ili kalijum-bis(trimetilsilil)amid, u rastvaraču kao što je etiletar, ili poželjno tetrahidrofuran (THF), na temperaturi od oko -80X do oko 25°C, a zatim dodavanjem odgovarajućeg jedinjenja formule 4. Stereohemija azota u aminu će odrediti stereohemiju azota u konačnom proizvodu. Poželjno je da se ova reakcija obavlja korišćenjem ili (R)-(+)-N-benzil-a-metilbenzilamina ili (S)-(-)-N-benzil-a-metilbenzilamina, posle deprotonizacije sa n-butil-litijumom, u tetrahidrofuranu, na temperaturi od oko -78°C, u skladu sa metodom koju su opisali Buli, Steven D .-Đavies, Stephen G. i Smith, Andrew D. uJ. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,2001, 22, 2931-2938. Poželjno je da se ova reakcija obavlja koristeći ili (R)-(+)-N-benzil-a-metilbenzilamin ili (S)-(-)-N-benzil-a-metilbenzilamin, posle deprotonizacije sa n-butil-litijumom, u tetrahidrofuranu, na temperaturi od oko -78°C, u skladu sa metodom koju su opisali Buli, Steven D., Davies, Stephen G. i Smith, Andrew D. uJ. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2001,22, 2931-2938.
Jedinjenja formule 4 se mogu dobiti iz odgovarajućih jedinjenja formule 3, tretiranjem sa odgovarajućim fosfonatnim estrom, u prisustvu pogodne baze, kao što je natrijum-hidrid, litijum-diizopropilamid ili trietilamin, i ili litijum-hlorida ili litijum-bromida, u rastvaraču kao što je etar ili THF. Poželjno je da jedinjenje formule 3 reaguje sa fosfonatnim estrom (ALK = metil, etil, izopropil, benzil, ili slično), u prisustvu litijum-bromida i trietilamina, u tetrahidrofuranu, oko sobne temperature. Jedinjenja formule 3 se mogu dobiti iz komercijalno dostupnih materijala, koristeći metode koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike. Podrazumeva se da jedinjenja formule 3 mogu posedovati jedan ili više stereogenih centara. Koristed gore opisanu metodu, mogu se dobiti jedinjenja sa specifičnim stereohemijskim konfiguracijama.
Jedinjenja koja se mogu dobiti ovom metodom, su, ali bez ograničavanja, kao što sledi: (3S,5R)-3-amino-6-dklo<p>ro<p>il-5-metil-heksanoinska kiselina; (3S, 5R)-3-ami no-6-ci kl obuti l-5-meti l-heksanoi nska kisel ina; (3S,5R)-3-amino-6-ciklopentil-5-metil-heksanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-6-cikloheksil-5-metil-heksanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-ciklopropil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S, 5R)-3-ami no-8-ci kl obuti l-5-meti l-oktanoi nska ki sel ina; (3S,5R)-3-amino-8-ciklopentil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-8-cikloheksil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-6-ciklopropil-5-metil-heksanoinska kiselina; (3S, 5S)-3-ami no-6-ci klobuti l-5-metil-heksanoi nska kisel i na; (3S,5S)-3-amino-6-ciklopentil-5-metil-heksanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-6-cikloheksil-5-metil-heksanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-8-ciklopropil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-8-ciklobutil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-8-ciklopentil-5-metil-oktanoinska kiselina; (3S, 5S)-3-ami no-8-ci kl oheksi l-5-metil-pktanoi nska kisel ina; (3S)-3-aminio-6-ciklopropil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-6-ciklobutil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-6-ciklopentil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-6-cikloheksil-5,5-dimetil-heksanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-7-ciklopropil-5,5-dimetil-heptanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-7-ciklobutil-5,5-dimetil-heptanoinska kiselina; (3S)-3-aminio-7-ciklopentil-5,5-dimetil-heptanoinska kiselina; i (3S)-3-aminio-7-cikloheksil-5,5-dimetil-heptanoinska kiselina. Metoda C
Dijastereoalkilovanje imida, kao što su imidi formule 10, dajući hiralne sukcinatne analoge, kao što su oni formule 11, opisano je ranije u pristupu za dobijanje p-aminokiselina (videti, npr. E.G: Evans et al.,J. Org. Chem.1999, 64, 6411; Sibi i Desphanade,J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,2000, 1461; Arvanitis et al.,J. Chem. Soc Perkin Trans. 1,1998,521).
Jedinjenja sa strukturom 11 se mogu dobiti iz jedinjenja sas trukturom 10, u prisustvu pogodnog derivata estra (PG je definisano gore, LG = Br ili I ili Cl), kao što je na primer, t-butil-bromoacetat, benzil-bromoacetat, sa organometalnom bazom, kao što je na primer, litijum-diizopropilamid ili I itij um-bi s(tri meti I si I i I )amid, ili natrijum-bis(tirmetilsilil)amid i slično, u rastvaraču kao što je na primer, tetrahidrofuran, etar i slično. Ova reakcija se može obavljati korišćenjem natrijum-bis(trimetilsilil)amida, u tetrahidrofuranu, na -78°C, pa tretmanom dobijenog anjonskog intermedijara sa t-butil-bromoacetatom, na-78°C do -30°C
Jedinjenja formule 12 se mogu dobiti hidrolizom odgovarajućih jedinjenja formule 11, u prisustvu litijum-hidroksida i vodonik-peroksida, u rastvaraču kao što je voda ili THF, na-temperaturi od oke 0°C do oko sobne temperature. Poželjno je da se ova reakcija obavlja korišćenjem vodonik-peroksida i litijum-hidroksida, u tetrahidrofuranu i vodi, na oko 0°C, u skladu sa metodom koja je opisana u literaturi (videti, Yuen P-W, Kanter G.D., Taylor CP. i Vartanina M.G.,Bioorganic andMedicmal Chem. Lett.1994, 4(6), 823-826).
Tretman jedinjenja formule 12 sa difenilfosforilazidom, u prisustvu pogodnog alkohola, kao što je t-butanol, benzilalkohol ili p-metoksibenzilalkohol, u pogodnom rastvaraču, kao što su toluen, benzen ili THF, na temperaturi od oko 50°C do oko temperature refluksa reakcione smeše, daje odgovarajuće jedinjenje formule 13, gde Rs predstavlja metil, etil, t-butil, benzil ili p-metilbenzil. Rs zavisi od izbora alkohola koji je upotrebljen. Poželjno je da se ova reakdja obavlja u toluenu kao rastvaraču, u prisustvu p-metoksibenzilalkohola, pod uslovima refluksovanja.
Jedinjenja formule 13 se mogu konvertovati u željena jedinjenja formule IA hidrolizom ili hidrogenolizom, koristeći uslove koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike (za detaljan opis stvaranja i uklanjanja pogodnih zaštitinih grupa videti T.W. Greene i P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991). Na primer, ova reakdja se može voditi pod hidrolitičkim uslovima, tretmanom sa odgovarajućom kiselinom, kao što je hlorovodonična ili sumporna kiselina, na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, ili tretmanom sa odgovarajućom neorganskom bazom, kao što je natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid ili litijum-hidroksid, poželjno natrijum-hidroksid, na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjno oko sobne temperature. Poželjno je da se ova reakcija obavlja korišćenjem hlorovodonične kiseline, na temperaturi refluksa. Međutim, ukoliko PG predstavlja t-butil, poželjno je da se reakcija obavlja u trifluorosirćetnoj kiselini (TFA). Ako PG predstavlja baznu grupu, hidroliza se može obaviti pod baznim uslovima, korišćenjem metoda koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, na primer, korišćenjem natrijum- ili kalijum-hidroksida.
Jedinjenja formule 10 se mogu dobiti tretiranjem odgovarajućeg jedinjenja formule 8 sa aminskom bazom, kao što je trietilamin, u prisustvu trimetilacetilhlorida, u etarskom rastvaraču, kao što je THF, a zatim tretiranjem intermedijara stvorenih ovom reakcijom( in situ)sa hiralnim oksazolidinonom formule 9. Primeri ostalih oksazolidinona koji se mogu upotrebiti u ovoj metodi su: (4S)-(-)-4-izopropil-2-oksazolidinon; (S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinon; (4S.5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oksazolidinon; (R)-(+)-4-benzil-2-oksazolidinon; (S)-(+)-4-fenil-2-oksazolidinon; (R)-(-)-4-fenil-2-oksazolidinon; (R)-4-izopropil-2-oksazolidinon; i (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oksazolidinon i litijum-hlorid. Poželjno je da se ova reakcija obavlja tretiranjem kiseline formule 8 sa trimetilacetilhloridom i trietilaminom, u tetrahidrofuranu, na -20°C, a zatim sledi tretman intermedijara nastalog u toj reakciji sa oksazolidinonom formule 9 i litijum-hloridom, oko sobne temperature, u skladu sa procedurama iz literature (videti Ho G-J. i Mathre D.J.,J. Org. Chem.1995, 60, 2271-2273).
Alternativno, jedinjenja formule 10 se mogu dobiti tretiranjem odgovarajućih jedinjenja formule 9 sa hloridom kiseline, koji se izvodi iz tretmana odgovarajućeg jedinjenja formule 8 sa oksalilhloridom, u rastvaraču kao što je dihlorometan, u prisustvu dimetilformamida (DMF). Kiseline formule 8 se mogu dobiti iz komercijalno dostupnih materijala, koristeći metode koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike. Ove kiseline mogu posedovati jedan ili više hiralnih centara. Upotreba citronelilbromida i citronelola, u sintezi tih kiselina, opisana je u Primerima 1, 2 i 3 ove prijave.
Jedinjenja koja se mogu dobiti u skladu sa gornjom Metodom C su, ali bez ograničavanja, kao što sledi: (3S,5R)-3-amino-5-meti l-heptanoi nska kiselina;
(3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanoinska kiselina;
(3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoinska kiselina;
(3S,5R)-3-amino-5-metil-dekanoinska kiselina;
(3S,5S)-3-amino-5-metil-heptanoinska kiselina;
(3S,5S)-3-amino-5-meti I -oktanoi nska kiselina;
(3S,5S)-3-amino-5-metil-nonanoinska kiselina;
(3S,5S)-3-amino-5-metil-dekanoinska kiselina;
(3S)-3-amino-5,5-dimetil-heptanoinska kiselina;
(3S)-3-amino-5,5-dimetil-oktanoinska kiselina;
(3S)-3-amino-5,5-dimetil-nonanoinska kiselina;
(3S)-3-amino-5,5-dimetil-dekanoinska kiselina;
(3S,5R)-3-amino-7-ciklopropil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-7-ciklobutil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-7-ciklopentil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5R)-3-amino-7-dkloheksil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-7-dklopropil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-7-dklobutil-5-metil-heptanoinska kiselina; (3S,5S)-3-amino-7-dklopentil-5-metil-heptanoinska kiselina; i (3S,5S)-3-amino-7-cikloheksil-5-metil-heptanoinska kiselina.
Alternativno, pozivajud se na reakdonu shemu niže (Metoda D), jedinjenja formule 11 se mogu tretirati sa odgovarajućom kiselinom (na primer, ako se koristi t-butilestar, sa trifluorosirćetnom kiselinom (TFA)), dajud odgovarajuća jedinjenja formule 14, koja se zatim mogu podvrgnuti Curtius-ovom premeštanju (gde je R5definisano gore), dajući odgovarajuća jedinjenja formule 15 (za opis ovakvog pristupa videti, Arvanitis et al.,J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1998, 521). Dalja hidroliza imidne grupe (koja daje odgovarajuće jedinjenje formule 16) i karbamatne grupe daje željene p-aminokiseline formule II.
Jedinjenje 16 se može izvesti iz jedinjenja 15, kao što je opisano gore, za konverziju jedinjenja formule 11 u jedinjenja formule 12. Jedinjenja formule 17 se mogu dobiti iz odgovrajaućih jedinjenja formule 16, tretmanom sa jakom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina ili slično, ili sa jakom bazom, kao što je natrijum- ili kalijum-hidroksid, ili ako je Rsbenzil ili p-metoksibenzil, pod hidrogenolitičkim uslovima, koristeći paladijum na ugljeniku, u etanolu ili THF, u atmosferi vodonika. Ovaj pristup, kojim se zadržava stereohemija oko hiralnog centra u jedinjenjima formule 11, i koja je takođe prisutna u proizvodu formule II, opisana je u Primeru 4 ove prijave.
Metoda D
Jedinjenja koja se mogu napraviti ovom metodom, ali bez ograničavanja, su kao što sledi: (2R, 4R)-2-ami nometi l-4-meti l-heksanoi nska ki sel i na;
(2R,4R)-2-aminometil-4-metil-heptanoinska kiselina;
(2R,4R)-2-aminometil-4-metil-oktanoinska kiselina;
(2R,4R)-2-aminometil-4-metil-nonanoinska kiselina;
(2R,4R)-2-aminometil-4-metil-dekanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-4-metil-heksanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-4-metil-heptanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-4-metil-oktanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-4-metil-nonanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-4-metil-dekanoinska kiselina;
(2R,4S)-2-aminometil-6-ciklopropil-4-metil-heksanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-6-ciklobutil-4-metil-heksanoinska kiselina; (2R,4S)-2-aminometil-6-ciklopentil-4-metil-heksanoinska kiselina; i
(2R,4S)-2-aminometil-6-dkloheksil-4-metil-heksanoinska kiselina.
Drugi alternativni pristupi sintetizovanju a-supstituisanih p-aminokiselina, koji se mogu koristiti za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, su oni koje su opisali Juaristi et al. uTetrahedron Asymm.19976, 7(8), 2233, i Seebach et al.,Eur. J. Org. Chem.,1999, 335, ili Arvanitis et al.J. Chem. Soc. perkin Trans. 1,1998, 521, kao što je pokazano u Metodi E niže:
Metoda E
Metoda F ilustruje alternativnu metodu za dobijanje jedinjenja formule II.
Metoda F
U skladu sa procedurom opisanom u Hoffman-La Roche (FR 1377736 19641106), jedinjenja formule 3 se mogu dobiti redukcijom ili hidrolizom iz nezasićenih cijanoestara formule 2. Zatim, cijanoestri 2 se mogu dobiti Knoevenagel-ovom kondenzacijom aldehida 1 sa cijanosirćetnim estrima (npr. Paine, J.B.; Woodward, R.B.; Dolphin, D.,J. Org. Chem.1976, 41, 2826). Aldehidi formule 1 se mogu dobiti iz komercijalno dostupnih materijala metodama koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Jedinjenja formula III i IV se mogu dobiti korišćenjem procedura analognih onima iz Metode F, što je očigledno onima koji su verzirani u stanje tehnike. Kada se sintetizuje jedinjenje formule III, polazni materijal treba da je jedinjenje slično formuli 1 u Metodi F, ali u kome je vodonik, vezan za karbonil grupu u formuli 1, zamenjen metil grupom.
Upotreba hiralnih imina za dobijanje p-aminokiselina, kao što ilustruje Metoda G niže, opisana je ranije (videti npr. Tang, T.P.; Ellman, J.A.,J. Org. Chem.1999, 64, 12-13).
Metoda G
Krajnji korak u gornjoj shemi je hidroliza i sulfonamidne i estarske grupe. Ova reakcija se obično obavlja korišćenjem jake kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina ili sumporna kiselina, u rastvaraču kao što je voda ili dioksan, ili smeša vode i dioksana, na temperaturi od oko 20°C do oko 50°C, poželjno oko sobne temperature.
Dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska koja nisu specifično opisana u prethodnom eksperimentalnom odeljku, može se obaviti korišćenjem kombinacija reakcija koje su opisane gore, što je jasno onima koji su verzirani u stanje tehnike.
U svakoj od gore diskutovanih ili ilustrovanih reakcija pritisak nije kritičan, ukoliko to nije drugačije naglašeno. Obično su prihvatljivi pritisci od oko 0,5 bar do oko 5 bar, a zbog pogodnosti poželjan je pritisak okoline, tj. oko 1 bar.
Jedinjenja formule 1 i jedinjenja Grupe A, i intermedijari pokazani u gornjim reakcionim shemama, mogu se izolovati i prečistiti konvencionalnim procedurama, kao što su rekristalizacija ili hromatografsko razdvajanje.
Svojstvo jedinjenja iz ovog pronalaska da grade a25-subjedinicu kalcijumovog kanala određeno je sledećim testom vezivanja.
Koristi se test vezivanja radioliganda, koji koristi [<3>H]-gabapentin i a.25-subjedinicu, izvedene iz tkiva svinjskog mozga (videti, Gee, Nicolas S. et al., "The Novel Anticonvulsant Drug, Gabapentin (Neurontin), Binds to the a28-Subunit of a Calcium Channel" uJ. Biol. Chem.1996, 27110). 5768-76). Jedinjenja iz ovog pronalaska se vezuju sa nanomolarnim do mikromolarnim afinitetom za protein a26. Na primer, R-3-amino-5,9-dimetil-dekanoinska kiselina se vezuje sa 527 nM afinitetom za protein a28, (3S,5S)-3-amino-5-metil-oktanoinska kiselina se vezuje sa 1 uM afinitetom, (2R,4R)-2-aminometil-4-metil-heptanoinska kiselina se vezuje sa 29 nM afinitetom, 2-aminometil-4,4-dimetil-heptanoinska kiselina se vezuje sa 83 nM afinitetom.
Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalskain vivomože se odrediti na animalnim modelima za hiperalgeziju (videti, Sluka, K. et' al., "Unilateral Intramuscular Injections of Acidic Saline Produce a Bilateral Long-Lasting Hvperalgesia",Muscle Nerve,2001, 24, 37-46; Dixon, W., "Efficient Analysis of Experimental Observations",Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.,1980, 20, 441-462; Randall L.O. i Selitto J.J., "A Method for Measurement of Analgesis Activity on Inflamed Tissue",Are. Int. Pharmacodyn.,1957, 4, 409-419; Hargreaves K., Dubner R., Brown F., Flores C. i Joris J., "A New Sensitive Method for Mesuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperaglesia",Pain,1988, 32 77-88), anksioznost (Vogel J.R., Beer B. i Clody D.E., "A Simple Reliable Conflict Procedure for Testing Anti-Anxiety Agents",Psychopharmacologia,1971, 21, 1-7).
Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se ordinirati sisarima bilo kojim od oralnog, parenteralnog (kao što je subkutana, intravenozna, intramuskulama, intrasternalna i infuziona tehnika), rektalnog, bukalnog ili intranazalnog puta.
Nova jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se ordinirati sama, ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, bilo kojim od puteva koji su ranije naznačeni, a to ordiniranje se može obaviti u jednoj ili u višestrukim dozama. Određenije, novi terapeutski agensi iz ovog pronalaska mogu se ordinirati mnogobrojnim različitim oblicima za doziranje, tj. mogu se kombinovati sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u oblike tableta, kapsula, pastila, troheja, tvrdih bonbona, supozitorija, želea, gelova, pasti, masti, suspenzija u vodi, rastvora za injekcije, eliksira, sirupa i slično. Ovi nosači su čvrsti razblaživači ili punioci, sterilni vodeni medijumi i razni netoksični organski rastvarači, itd. Pored toga, oralni farmaceutski preparati se mogu pogodno zasladiti i/ili aromatizovati. Obično, maseni odnos novih jedinjenja iz ovog pronalaska prema farmaceutski prihvatljivom nosaču može biti u opsegu od oko 1:6 do oko 2:1, a poželjno od oko 1:4 do oko 1:1.
Za oralno ordiniranje, tablete koje sadrže razne dodatke, kao što su mikrokristalna celuloza, natrijum-citrat, kalcijum-karbonat, dikalcijum-fosfat i, glicin, mogu se koristiti zajedno sa raznim dezintegrantima, kao što su škrob (poželjno škrob iz krompira ili škrob iz tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni sislikati, zajedno sa vezivima za granulaciju, kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Pored toga, za potrebe tabletiranja vrlo često se koriste agensi za podmazivanje, kao što su magnezijum-stearat natrijum-laurilsulfat i talk. Čvrsti preparati slične vrste mogu takođe da se koriste kao punioci želatinskih kapsula; poželjni materijali u vezi sa ovim su takođe laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilenglikoli visoke molarne mase. Ukoliko su za oralno ordiniranje poželjne suspenzije u vodi i/ili eliksiri, aktivni sastojak se može kombinovati sa raznim agensima za zaslađivanje ili aromatizovanje, obojenim materijama ili bojama i takođe, a isto tako ako se želi, sa agensima za emulgovanje i/ili suspendovanje, zajedno sa razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin i razne njihove kombinacije.
Za parenteralno ordiniranje mogu se koristiti rastvori jedinjenja iz ovog pronalaska ili u susamovom ulju ili u kikirikijevom ulju, ili u propilenglikolu u vodi. Rastvori u vodi treba da su, ako je to potrebno, pogodno puferovani (poželjno je da pH bude veće od 8), a tečni razblaživač se pre svega mora učiniti izotoničnim. Ovi rastvori u vodi su pogodni za potrebe intravenoznih injekcija. Rastvori u ulju su pogodni za svrhe intra-artikularnih, intra-muskularnih i subkutanih injekcija. Preparat svih ovih rastvora, pod sterilnim uslovima, jednostavno se priprema u skladu sa standardnim farmaceutskim tehnikama, dobro poznatim onima koji su verzirani u stanje tehnike.. _
Za intranazalno ordiniranje ili ordiniranje inhalacijom, nova jedinjenja iz ovog pronalaska pogodno je da se oslobađaju u obliku rastvora ili suspenzije iz suda sa pumpicom za raspršivanje, koji pacijent stiska ili pumpa, ili kao prezentacija u obliku aerosola iz suda pod pritiskom, ili nebulizatora, uz upotrebu odgovarajućeg propelanta, npr. dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen-dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, jediničnu dozu može da odredi ventil koji obezbeđuje oslobađanje odmerene količine. Sud pod pritiskom ili nebulizator može da sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i kartridži (napravljeni, na primer, od želatina) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru, mogu se formulisati tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja iz ovog pronalaska i pogodne praškaste osnove, kao što je laktoza ili škrob. Formulacije aktivnog jedinjenja iz ovog pronalaska za tretman gore navedenih stanja kod prosečnog humanog odraslog bića podesno je da se podese tako da svaka odmerena doza, ili "puf aerosola, sadrži 20 ug do 1000 ug aktivnog jedinjenja. Ukupna dnevna doza aerozola je u opsegu od 100 ug do 10 mg. Ordiniranje može biti nekoliko puta na dan, na primer 2, 3, 4 ili 8 puta, uzimajuđ za primer, 1, 2 ili 3 doze svaki put.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti i ordinirati u raznovrsnim oralnim i parenteranim oblicima za doziranje. Tako se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu ordinirati injekcijama, tj. intravenozno, intramuskularno, intrakutano, subkutano, intraduodenalno ili intraperitonealno. Takođe, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati inhalacijom, na primer, intranazalno. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati transdermalno. Onima koji su verzirani u stanje tehnike je jasno da oblici za doziranje koji slede mogu da sadrže kao aktivnu komponentu bilo koje od jedinjenja formule I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA,
III ili IV, ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu so tih jedinjenja.
Za dobijanje farmaceutskih preparata iz jedinjenja ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti ili čvrsti ili tečni. Čvrsti oblici preparata su prahovi, tablete, pilule, kapsule, kašete, supozitorije i dispergovane granule. Čvrst nosač može biti jedna ili više supstanci, koje mogu takođe da deluju kao razblaživači, agensi za aromatizovanje, veziva, prezervativi, agensi za dezintegraciju tableta ili kao materijal za kapsuliranje. Kod prahova, nosač je fino usitnjena čvrsta supstanca koja je u smeši sa fino usitnjenom aktivnom komponentom. Kod tableta, aktivna komponenta je pomešana u pogodnoj proporciji sa nosačem koji ima potrebna vezujuća svojstva, pa se učini kompaktnim u oblik i veličinu koja se želi.
Poželjno je da prahovi i tablete sadrže od pet ili deset, do oko sedamdeset procenata aktivnog jedinjenja. Pogodni nosači su magnezijum-karbonat, magnezijum-stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstran, škrob, želatin, tragant, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, vosak niske temperature topljenja, kakaobuter i slično. Nazivom "preparat" namera je da se obuhvati formulacija aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsuliranje kao nosačem koji daje kapsulu u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez drugih nosača, okružena nosačem, koji je na taj način povezan sa njom. Slično su obuhvaćene kašete i pastile. Tablete, prahovi, kapsule, pilule, kašete i pastile se mogu koristiti kao oblici za doziranje pogodni za oralno ordiniranje.
Za dobijanje supozitorija, vosak niske temperature topljenja, kao što je smeša glicerida masne kiseline ili kakobutera, prvo se istopi, pa se u njemu aktivna komponenta disperguje do homogenosti, na primer mešanjem. Istopljena homogena smeša se zatim prespe u kalupe pogodne veličine i ostavi da se ohladi i očvrsne.
Tečni oblik preparata su rastvori, suspenzije i emulzije, na primer, voda ili rastvori propilenglikola u vodi. Za parenteralne injekcije tečni preparati se mogu formulisati kao rastvor, u rastvoru polietilenglikola u vodi. Rastvori u vodi, pogodni za oralnu upotrebu, mogu se dobiti rastvaranjem aktivne komponente u - vodi, pa dodavanjem pogodnih agenasa za bojenje, aromu, stabilizovanje i zgušnjavanje, prema potrebi. Suspenzije u vodi pogodne za oralnu upotrebu mogu se napraviti dispergovanjem fino usitnjene aktivne komponente u vodi, sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetske gume, smole, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza i drugi dobro poznati agensi za suspendovanje.
Obuhvaćeni su takođe i čvrsti preparati čija je namena da se, neposredno pred upotrebu, konvertuju u tečni oblik preparata za oralno ordiniranje. Ovakvi tečni oblici su rastvori, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu da sadrže, pored aktivne komponente, agense za bojenje, arome, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzante, zgušnjivače, agense za solubilizaciju i slično.
Poželjno je da farmaceutski preparat bude u obliku jedinične doze. U takvom obliku preparat se deli u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Oblik jedinične doze može da bude pakovani preparat, paket koji sadrži diskretne količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule i prahovi u fiolama ili ampulama. Takođe, oblik jedinične doze može biti sama kapsula, tableta, kašeta ili pastila, ili može biti odgovarajući broj bilo koje od ovih u pakovanom obliku.
Količina aktivne komponente u jediničnoj dozi praparata može da varira ili da se podešava od 0,01 mg do 1 g, u skladu sa određenom primenom i snagom aktivne komponente. U medicinskoj upotrebi lek se može ordinirati tri puta dnevno, kao na primer, kaspule od 100 ili 300 mg. U sastavu mogu, ukoliko se želi, takođe da se sadrže i drugi kompatibilni terapeutski agensi.
U terapeutskoj upotrebi, jedinjenja koja se koriste u farmaceutskoj metodi iz ovog pronalska, ordiniraju se sa početnom dozom odo oko 0,1 mg do oko 1 g na dan. Međutim, ove doze mogu da variraju zavisno od zahteva pacijenta, ozbiljosti stanja koje se tretira i od jedinjenja koje se koristi. Određivanje odgovarajuće doze u određenoj situaciji je unutar stanja tehnike. Obično, tretman počinje sa manjim dozama, koje su manje od optimalne doze za to jedinjenje. Zatim se doza povećava u malim inkrementima dok se pod datim okolnostima ne postigne optimalni efekat. Pogodnostoi radi, ukupna dnevna doza se može podeliti i ordinirati u porcijama tokom dana, ukoliko se to želi.
Sledeći Primeri ilusutruju dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska. To ne znači da su oni obimom ograničeni. Temperature topljenja nisu korigovane. Podaci za NMR se daju u delovima na milion (ppm), i odnose se na deuterijumski polazni signal u uzorku rastvarača.
Primeri
Primer 1.
( 3S, 5R)- 3- amino- 5- metil- oktanoinska kiselina hidrohlorid
( R)- 2, 6- dimetil- non- 2- en
U (S)-citronelil-bromid (50 g, 0,228 mol) u THF (800 mL), na 0°C, doda se LiCI (4,3 g), a zatim CuCb (6,8 g). Posle 30 min doda se metilmagnezijum-hlorid (152 mL, 3M rastvor u THF, Aldrich), pa se rastvor zagreje na sobnu temperaturu. Posle 10 h rastvor se ohladi na 0°C, pa se pažljivo dodaje zasićeni rastvor amonijum-hlorida u vodi. Dobiju se dva sloja, pa se razdvoje, a vodena faza se ekstrahuje etrom. Sjedinjene organske faze se osuše (MgS04) i koncentrišu, dajući (R)-2,6-dimetil-non-2-en. 32,6 g; 93%. Koristi se bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 8 6,1 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,2 (m, 2H), 0,8 (d, 6H);<13>C NMR (100 MHz; CDCb) 8 131,13, 125,28, 39,50, 37,50, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60.
( R)- 4- metil- heptanoinska kiselina.
U (R)-2,6-dimetil-non-2-en (20 g, 0,13 mol) u acetonu (433 mL), tokom 50 min se dodaje rastvor Cr03(30 g, 0,39 mol) u H2S04(33 mL) / H20(146 mL). Posle 6 h doda se sledeća količina Cr03(26 g, 0,26 mol) u H2S04(22 mL) / H20 (100 mL). Posle 12 h ovaj rastvor se razblaži - rastvorom soli, pa ekstrahuje etrom. Sjedinjene organske faze se osuše (MgS04) i konceritrišu. Fleš hromatografija (gradijent 6:1 do 2:1 heksan/EtOAc) daje (R)-4-metil-heptanoinsku kiselinu, kao ulje. 12,1 g; 65%. MSm/ z(relativni intenzitet): 143 [M-H, 100%];<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 8 2,35 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,3 (m, 4H), 1,1 (m, 1H), 0,85 (s, 6H).
( 4R, 5S)- 4- metil- 3-(( R)- 4- metil- heptanoil)- 5- fenil^ ksazolidin- 2- on.
Doda se (R)-4-metilheptanoinskoj kiselini (19 g, 0,132 mol) i trietilaminu (49,9 mg, 0,494 mol) u THF (500 mL), na 0°C, trimetilacetilhlorid (20 g, 0,17 mol). Posle 1 h doda se LiCI (7,1 g, 0,17 mol), a zatim (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oksazolidinon, 3 (30 g, 0,17 mol). Smeša se zagreje na sobnu temperaturu, a posle 16 h filtrira, filtrat odvoji i taj rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (7:1, heksan/EtOAc) daje (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on, kao ulje. 31,5 g, 78%. [a]D=+5,5 (c=1u CHCb). MS,m/ z(relativni intenzitet): 304 [M+H, 100%];<X>H NMR (400 MHz; CDCb) 8 7,4-7,2 (m, 5H), 5,6 (d, J=7,32 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 1,12 (m, 1H), 0,85 (m, 9H);
<13>C NMR (100 MHz, CDCb) 8 173,70, 153,23, 133,81, 133,59, 128,92, 128,88, 125,83, 79,12, 54,93, 39,24, 22,66, 32,32, 31,47, 27,18, 26,52, 20,25, 19,75, 14,75, 14,52.
( 3S, 5R)- 5- metil- 3-(( 4R)- 4- metil- 2- okso- 5- fenil<>ksazolidin- 3- kam^
kiselina terc- butilestar
Doda se u (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on (12,1 g, 0,04 mol) u THF (200 mL), na -50°C, natrijum-bis(trimetilsilil)amid (48 mL, 1M rastvor u THF). Posle 30 min se doda t-butilbromoacetat (15,6 g, 0,08 mol). Ovaj rastvor se 4 h meša na -50°C, a zatim zagreje na sobnu temperaturu. Posle 16 h doda se zasićeni rastvor amonijum-hlorida u vodi, pa se razdvoje dva sloja. Vodena faza se ekstrahuje etrom, a kombinovane organske faze se osuše (MgS04) i koncentrišu. Fleš hromatografija (9:1, heksan/EtOAc) daje (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanoinska kiselina terc-butilestar, kao belu čvrstu supstancu. 12 g, 72%. [o.]d=+30,2 (c=1, u CHCb).<13>C NMR (100 MHz; CDCb) 5 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23,20,38, 20,13, 14,50, 14,28.
( S)- 2-(( R)- 2- metil- pentil)- ćilibarna kiselina 4- terc- butilestar
Doda se u (3S,5R)-5-metil-3-((4R)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanoinska kiselina terc-butilestar (10,8 g, 0,025 mol) u H20 (73 mL) i THF (244 mL), na 0°C, prethodno pomešan rastvor LiOH (51,2 mL 0,8 M rastvor) i H2O2(14,6 mL, 30% rastvor). Posle 4 h doda se još 12,8 mL LiOH (0,8 M rastvor) i 3,65 mL H2O2(30% rastvor). Posle 30 min dodaju se natrijum-bisulfit (7 g), natrijum-sulfit (13 g) i voda (60 mL), a zatim heksan (100 mL) i etar (100 mL). Razdvoje se dva sloja, a vodeni sloj se ekstrahuje etrom. Sjedinjene organske faze se koncentrišu do ulja, koje se rastvori u heptanu (300 mL). Dobijena čvrsta supstanca se odvoji filtriranjem, a filtrat osuši (MgSO-t) i koncentriše, dajud (S)-2-((R)-2-metil-pentil)-ćilibarna kiselina 4-terc-butilestar (6 g, 93%), koji se odmah koristi, bez daljeg prečišćavanja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 257 [M+H, 100%].
( 3S, 5R)- 3- benziloksikarbonilamino- 5- metil- oktanoinska kiselina, terc- butilestar
Tretira se rastvor (S)-2-((R)-2-metil-pentil)-ćilibarna kiselina 4-terc-butilestra (6,0 g, 23,22 mmol) i trietilamina (3,64 mL, 26,19 mmol) u toluenu (200 mL) sa difenilfosforilazidom (5,0 mL, 23,22 mmol), pa se 0,5 h meša na sobnoj temperaturi. Posle toga, reakciona smeša se zagreva 3 h pod refluksom, brzo ohladi, pa doda benzilalkohol (7,2 mL, 69,7 mmol) i rastvor još 3 h zagreva pod refluksom. Pošto se reakciona smeša ostavi da se ohladi, razblaži se etiletrom (200 mL), a sjedinjeni organski slojevi operu redom, zasićenim TvlaHCQ3, pa rastvorom soli i osuše (NaaSCU). Koncentrisana organska komponenta se prečisti hromatografijom (MPLC) i eluira sa 8:1 heksani/etilacetom, dajući (3S,5R)-3-benziloksikarbonilamino-5-metil-oktanoinska kiselina terc-butilestar (6,4 g, 75,8%). MS, M+1: 364,2, 308,2. 1H NMR (400 MHz; CDCb) 6 0,83 (t, 3H, J=6,59 Hz), 0,87 (d; 3H, J=6,59 Hz), 1,08-1,34 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,41-1,52 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,09 (m, 1H) i 7,24-7,32 (m, 5H) ppm.
( 3S, 5R)- 3- amino- 5- metil- oktanoinska kiselina terc- butilestar
Tretira se 2 h rastvor (3S,5R)-3-benziloksikarbonilamino-5-metil-oktanoinska kiselina terc-butilestra (2,14 g, 5,88 mmol) u THF (50 mL) sa Pd/C (0,2 g) i H2pod 3,4 bar. Reakciona-smeša se zatim filtrira i koncentriše pod vakuumom do ulja, dajući (3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanoinska kiselina terc-butilestar u kvantitativnom prinosu. MS: M+1: 230,2, 174,1.<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 8 0,85-0,86 (preklopljeni t i d, 6H), 1,13-1,40 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 2,31 (dd, 1H, J=7,81 i 15,86 Hz), 2,38 (dd, 1H, J=5,13i 15,86 Hz), 3,31 (m, 1H) i 3,45 (br s, 2H) ppm.
( 3S, 5R)- 3- amino- 5oktanoinska kiselina hidrohlorid
Gusta suspenzija (3S,5R)-amino-5-metil-oktanoinska kiselina terc-butilestra (2,59 g, 11,3 mmol) u 6M HCI (100 mL) zagreva se 18 h pod refluksom, ohladi i filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentriše pod vakuumom na 25 mL, sakupe dobijem' kristali i osuše, dajući (3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanoinska kiselina hidrohlorid, temp. toplj. 142,5-142,7°C (1,2 g, 50,56%). Druga žetva dobija se iz filtrata (0,91
g). Analiza, izrač. za C9H19NO2HCI: C: 51,55; H: 9,61; N: 6,68; Cl: 16,91. Nađeno: C: 51,69; H: 9,72; N: 6,56; Cl: 16,63. MS: M+1: 174,1.<1>H NMR
(CD3OD) 8 0,89 (t, 3H, J=7,32 Hz), 0,92 (d, 3H, J=6,35 Hz), 1,12-1,18 (m, 1H),
1,25-1,35 (m, 2H), 1,35-1,42 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 2,50 (dd, 1H, J=7,81 i 17,33 Hz), 1,65 (dd, 1H, J=4,64i 17,32 Hz) i 3,52 (m, 1H) ppm.
Primer 2
( 3S, 5R)- amino- 5- metil- heptanoinska kiselina
Metansulfonska kiselina ( S)- 3, 7- dimetil- okt- 6- enilestar
Doda se u (S)-(-)-citronelol (42,8 g, 0,274 mol) i trietilamin (91 mL, 0,657 mol) u CH2CI2(800 mL), na 0°C, metansulfonilhlorid (26 mL, 0,329 mol) u CH2CI2(200 mL). Posle 2 hfia 0°C, ovaj rastvor se opere sa 1M HCI, a zatim rastvorom soli. Organska faza se osuši (MgS04) i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (60,5 g, 94%), koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS,n/ z(relativni intenzitet): 139 [100%], 143 [100%].<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 8 5,05 (1H, m), 4,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,6 (3H, s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2H, m), 1,2 (1H, m), 0,91 (3H, d, J=6,5 Hz).
( R)- 2, 6- dimetil- okt- 2- en
Doda se u metansulfonska kiselina (S)-3,7-dimetil-okt-6-enil estar (60 g, 0,256 mol) u THF (1 L), na 0°C, litijum-aluminijum-hidrid (3,8 g, 0,128 mol). Posle 7 h doda se još 3,8 g litijum-aluminijum-hidrida, pa se rastvor zagreje na sobnu temperaturu. Posle 18 h doda se još 3,8 g litijum-aluminijum-hidrida. Posle sledeah 21 h reakcija se pažljivo tretira sa 0,5 M limunskom kiselinom, pa se rastvor razblaži rastvorom soli. Razdvoje se dobijene dve faze, a organska faza se osuši (MgS04) i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS,m/ z(relativni ntenzitet): 139 [M+H, 100%].
( R)- 4- metil- heksanoinska kiselina
Koristi se procedura slična sintezi (R)-4-metil-heptanoinske kiseline, dajući kiselinu kao ulje (9,3 g, 56%). IR (film) 1963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414 cm"<1>; MS,m/ z(relativni intenzitet): 129 [M-H, 100%];<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 8 2,35 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 1,29 (m, 1H), 0,86 (m, 6H);
<13>C NMR (100 MHz; CDCb) 8 181,02, 34,09, 32,12, 31,39, 29,29, 28,94, 11,44.
( 4R, 5S)- 4- metil- 3-(( R)- 4- metil- heksanoil)- 5- fenil- oksazolidin- 2- on
Koristi se procedura slična sintezi (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-ona, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (35,7 g, 95%). MS,m/ z(relativni intenzitet): 290 [M+H, 100%];<1>H NMR (400 MHz; CDCI3) 6 7,4-7,25 (m, 5H), 5,6 (d, J=7,32Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,87 (m, 9H);<13>C NMR (100 MHz; CDCI3) 5 173,71, 153,24, 133,56, 128,94, 128,90, 125,83, 79,14, 54,95, 34,22, 22,72, 31,07, 29,45, 27,20, 26,52, 19,19,19,15, 14,77, 14,53, 11,54.
( 3S, 5R)- 5- metil- 3-[ 1-(( 4R)- 4- metil- 2<>kso- 5- fenil- oksazolidin- 3- i^
heptanoinska kiselina terc- butilestar
Koristi se procedura slična dobijanju (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanoinska kiselina terc-butilestra, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (7,48 g, 31%). IR (film) 2967, 2934, 1770, 1716, 1696, 1344, 1148, 1121, 1068, 1037, 947 cm'<1>; MS,m/ z (relativniintenzitet): 178 [100%], 169 [100%]; [a]D=+21,6 (c=1, u CHCI3).
( S)- 2-(( R)- 2- metil- butil)- ćilibama kiselina 4- terc- butilestar
Dodaje se u metil-3-[1-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-il)-metanoil]-heptanoinska kiselina terc-butilestar (7,26 g, 0,018 mol) u H2O (53 mL) u THF (176 mL), na 0°C, prethodno pomešan rastvor LiOH (37 mL 0,8M rastvora) i H20 (10,57 mL, 30% rastvora), pa se rastvor zagreje na sobnu temperaturu. Posle 2 h dodaju se natrijum-bisulfit (7 g), natrijum-sulfit (13 g) i voda (60 mL), a dva sloja se razdvoje, pa se vodeni sloj ekstrahuje etrom. Sjedinjene organske faze se koncentrišu do ulja, koje se rastvori u heptanu (200 mL). Nastali talog se odvoji filtriranjem, a filtrat osuši (MgSO-i) i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (4,4 g), koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 243 [100%];<1>H NMR (400MHz; CDCb) 5 2,88 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (m, 4H), 0,84 (m, 6H).
( 3S, 5R)- 3- benziloksikarbonilamino- 5- metil- heptanoinska kiselina terc- butilestar
Ovo jedinjenje se dobija kao što je opisano gore, polazeći od (S)-2-((R)-2-metilbutil)ćilibarna kiselina 4-terc-butilestra, dajući (3S,5R)-3-benziloksikarbonilamino-5-metil-heptanoinska kiselina terc-butilestar kao ulje (prinos 73,3%).<1>H NMR (400 MHZ;CdCI3) 8 0,84 (t, 3H, J=7,33Hz), 0,89 (d, 3H, J=6,60 Hz), 1,42-1,38 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,43-159 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 5,07 (t, 2H, J=12,95 Hz) i 7,28-7,34 (m, 5H).
( 3S, 5R)- amino- 5- metil- heptanoinska kiselina terc- butilestar
Ovo jedinjenje se dobija kao što je opisano gore, polazeći od (3S,5R)-3-benzifoksikarbonilamino-5-metil-heptanoinska kiselina terc-butilestra, umesto od (3S,5R)-3-benziloksikarbonilamino-5-metil-oktanoinska kiselina terc-butilestra, dajud naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 6 0,84 (preklopljeni t i d, 6H), 1,08-1,16 (m, 2H), 1,27-1,30 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62 (br s, 2H), 2,15 (dd, 1H, J=8,54i 16,52 Hz), 2,29 (dd, 1H, J=4,15i 15,37 Hz) i 3,20 (br s, 2H).
( 3S, 5R)- amino- 5- metil- heptanoinska kiselina hidrohlorid
Zagreva se 3 h pod refluksom (3S,5R)-amino-5-metil-heptanoinska kiselina terc-butilestar (1,44 g, 6,69 mmol) u 3M HCI, vruć filtrira kroz Celite, pa se koncentriše do suva. Trituriranje dobijene čvrste supstance sa etiletrom daje (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoinska kiselina hidrohlorid (0,95 g, 85%) temp. toplj. 126,3-128,3°C.<1>H NMR (CD3OD) 8 0,92 (t, 3H, J=7,32Hz), 0,92 (d, 3H, J=6,35 Hz), 1,15-1,124 (m, 1H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 1H), 2,57 (ddd, 1H, J=7,32, 17,67 i 5,12 Hz), 2,69 (ddd, 1H, J=0,97, 4,88 i 17,32 Hz) i 3,28 (m, 1H). Analiza izrač. za C8Hi7NO2-HCI-0,1H2O: C: 48,65; H: 9,29; N: 7,09; Cl: 17,95. Nađeno: C: 48,61; H: 9,10; N: 7,17; Cl: 17,87. M+1: 160,2.
Primer 3
( 3S, 5R)- 3- amino- 5- metil- nonanoinska kiselina
( R)- 4- metil- oktanoinska kiselina
Kombinuju se litijum-hlorid (0,39 g, 9,12 mmol) i bakar(l)hlorid (0,61 g, 4,56 mmol) u 45 mL THF, na temperaturi okoline, pa se mešaju 15 min i zatim ohlade na 0°C, kada se doda etilmagnezijum-bromid (1M rastvor u THF, 45 mL, 45 mmol). U kapima se dodaje (S)-citronelilbromid (5,0 g, 22,8 mmol), pa se rastvor ostavi da se lagano zagreje na temperaturu, okoline, uz mešanje preko noći. Reakcija se tretira pažljivim dodavanjem zasićenog rastvora NH4CI u vodi, pa se 30 min meša sa Et20 i zasićenim NH4CI u vodi. Razdvoje se faze, organska faza osuši (MgS04) i koncentriše. Sirovi (R)-2,6-dimetil-2-dec-2-en se koristi bez daljeg prečišćavanja. U rastvor (R)-2,6-dimetil-dec-2-ena (3,8 g, 22,8 mmol) u 50 mL acetona, na 0°C, doda se Jones-t>v reagens (2,7M u H2SO4(aq), 40 mL, 108 mmol), pa se rastvor ostavi da se lagano zagreje na temperaturu okoline, uz mešanje preko noći. Smeša se raspodeli između Et20 i H2O, faze razdvoje, a organska faza opere rastvorom soli, osuši (MgSCv) i koncentriše. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (8:1, heksani/EtOAc), dajući 2,14 g (59%) naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje: LRMS:m/ z156,9 (M+);<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 8 2,33 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Jones-ove reagens se priprema kao 2,7M rastvor, kombinovanjem 16,7 g Cr03, 23 mL H2S04i razblaživanjem do 100 mL sa H20.
( 4R, 5S)- 4- metil- 3-(( R)- 4- metil- oktanoil)- 5- fenil<>ksazo
U (R)-4-metil-oktanoinsku kiselinu (2,14 g, 13,5 mmol) u 25 mL CH2CI2, na 0°C, dodaju se 3 kapi DMF, a zatim oksalilhlorid (1,42 mL, 16,2 mmol), što dovodi do burnog izdvajanja gasa. Ovaj rastvor se direktno zagreje na temperaturu okoline, meša 30 min i koncentriše. U međuvremenu se u kapima dodaje rastvor oksazolidinona (2,64 g, 14,9 mmol) u 40 mL THF, na -78°C, u n-butil-litijum (1,6M rastvor u heksanima, 9,3 mL, 14,9 mmol). Ova reakcija se 30 min meša na
-78°C, a zatim direktno zagreje na temperaturu okoline, pa tretira zasićenim NH4CI. Ova smeša se raspodeli između Et20 i zasićenog NH4CI (aq), faze razdvoje, a organska faza osuši (MgS04) i koncentriše, dajući 3,2 g naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje. LRMS:m/ z318,2 (M+);<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 5 7,34 (m, 5H), 5 64 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,73 (kvint., J=6,8 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 5H), 1,13 (m, 1H), 0,88 (m, 9H). Ovaj sirovi proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.
( 3S, 5R)- 5- metH- 3-(( 4R, 5S)- 4- rnetil- 2<>kso- 5- fenil- oksazolidin- 3- karbonil)-nonanoinska kiselina terc- butilestar
U rastvor diizopropilamina (1,8 mL, 12,6 mmoL) u 30 mL THF, na -78°C, dodaje se n-butil-litijum (1,6M rastvor u heksanima, 7,6 mL, 12,1 mmol), pa se smeša 10 min meša, kada se u kapima dodaje (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-oktanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on (3,2 g, 10,1 mmol) u 10 mL THF. Ovaj rastvor se 30 min meša, brzo u kapima dodaje t-butilbromoacetat (1,8 mL, 12,1 mmol) na -50°C, pa se smeša ostavi da se tokom 3 h lagano zagreje na 10°C. Ova smeša se raspodeli između Et20 i zasićenog rastvora NH4CI (aq), faze razdvoje, a organska faza osuši (MgS04) i koncentriše. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (16:1 do 8:1 heksani/EtOAc), dajući 1,65 g (61%) naslovljenog jedinjenja kao bezbojnu kristalnu supstancu, temp. toplj. 84-86°C. [a]D<23>=+17,1 (c=1,00, CHCb); 1H NMR (400 MHz; CDCb): 5 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,73 (kvint,J=6, 8Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,67 (dd, J=9,8 i 16,4 Hz, 1H), 2,40 (dd, J=5,1i 16,4 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, 1H), 0,8 (m, 9H);<13>C NMR (100 MHz; CDCb) 5 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Analiza izrač. za C25H37NO5: C: 69,58; H: 8,64; N:3,25. Nađeno: C: 69,37; H: 8,68; N: 3,05.
( S)- 2-(( R)- 2- metil- heksil)- ćilibarna kiselina 4- terc- butilestar
U rastvor (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-nonanoinska kiselina terc-butilestra (2,65 g, 6,14 mmol) u 20 mL THF, na 0°C, dodaje se prethodno ohlađen (0°C) rastvor LiOH monohidrata (1,0 g, 23,8 mmol) i vodonik-peroksida (30 mas% rastvor u vodi, 5,0 mL) u 10 mL H20. Ova smeša se snažno meša 90 min, a zatim zagreje na temperaturu okoline i meša 90 min. Reakcija se tretira na 0°C dodavanjem 100 mL 10% NaHS03(aq), a zatim ekstrahuje sa Et20. Razdvoje se faze, a organska faza opere rastvorom soli, osuši (MgSCU) i koncentriše. Naslovljeno jedinjenje se koristi bez daljeg prečišćavanja.
( 3S, 5R)- 3- benziloksikarbonilamino- 5- metil- nonanoinska kiselina terc- butilestar
Ovo jedinjenje se dobija slično kao što je gore opisano, polazeći od (S)-2-((R)-2-metilheksil)-ćilibarna kiselina 4-terc-butilestra, umesto od (S)-2-((R)-2-metilpentil)-ćilibarna kiselina 4-terc-butilestra, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (prinos 71,6%).<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 5 0,81 (t, 3H, J=4,40 Hz), 0,85 (d, 3H, J=6,55 Hz), 1,06-1,20 (m, 7H), 1,36 (s, 9H), 1,38-1,50 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 5,02 (m+s, 3H) i 7,28-7,28 (m, 5H).
( 3S, 5R)- 3- amino- 5- metil- nonanoinska kiselina terc- butilestar
Ovo jedinjenje se dobija kao što je opisano gore, polazeći od (3S.5R)-benziloksikarbonilamino-5-metil-nonanoinska kiselina terc-butilestra, umesto od (3S,5R)-benziloksikarbonilamino-5-metil-oktanoinska kiselina terc-bujtilestra. Prinos 97%. 1H NMR (400 MHz; CDCb) 5 0,82 (preklopljeni d i t, 6H), 1,02-1,08 (m, 1H), 1,09-1,36 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,47 (br s, 1H), 1,80 (s, 2H), 2,13 (dd, 1H, J=8,54 i 15,61 Hz) i 2,27 (dd, 1H, J=4,15 i 15,38 Hz).
( 3S, 5R)- 3- amino- 5- metil- nonanoinska kiselina hidrohlorid
Smeša (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoinska kiselina terc-butilestra (1,50 g 6,16 mmol) i 3 M HCI (100 mL) zagreva se 3 h pod refluksom, vruća filtrira kroz Celite i koncentriše na 30 mL pod vakuumom. Sakupe se dobijeni kristali, operu sa još 3M HCI i osuše, dajući naslovljeno jedinjenje, temp. toplj. 142,5-143,3°C. Dodatni prinos se dobija iz filtrata, dajući 1,03 g (70,4%).<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 5 0,91 (t, 3H, J=6,84Hz), 0,92 (d, 3H, J=6,35 Hz), 1,16-1,26 (m, 1H), 1,27-1,35 (m, 4H), 1,38-1,45 (m, 1H), 1,61 (br s, 1H), 1,63-1,68 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H, J=7,32 i 17,34 Hz), 2,69 (dd, 1H, J=5,13i 17,59 Hz) i 3,59 (m, 1H). Analiza izrač. za C10H21NO2 HCI: C: 53,68; H: 9,91; N: 6,26; Cl: 15,85. Nađeno: C: 53,89; H: 10,1; N:6,13. MS: M+1: 188,1.
Primer 4
( 2R. 4R)- 2- aminometil- 4- metil- heptanoinska kiselina
5R- metil- 3R-( 4S- metil- 2- okso- 5R- feniloksazolidin- 3- karbonil) oktanoinska kiselina
Rastvor (3R,4R)-5-metil-3-((4S,5R)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanoinska kiselina terc-butilestra (3,9 g, 9,34 mmol) u dihlorometanu (150 mL) tretira se sa trifluorosirćetnom kiselinom (7,21 mL, 93,4 mmol), pa se 18 h meša na temperaturi okoline. Nakon što se rastvarač i reagens uklone pod vakuumom, dobijem' ostatak se triturira u 100 mL heksana, dajući 3,38 g naslovljenog jedinjenja (100%), temp. toplj. 142-143°C. MS M+1 = 362,1.<1>H-NMR (400 MHz; CDCb) 5 0,85 (2t, 6H, J=7,1Hz), 0,93 (d, 3H, J=6,1 Hz), 1,14 (m, 1H), 1,2-1,49 (m, 6H), 2,56 (dd, 1H, J=4,15 i 17,57 Hz), 2,81 (dd, 1H, J=17,33 i 10,74 Hz), 4,28 (m, 1H), 4,74 (kvint., 1H, J=6,84Hz), 5,64 (d, 1H, J=7,32 Hz), 7,29-7,43 (m, 5H).
[ 4R- metil- 2R-( 4S- metil- 2<>kso- 5R- feniloksazolidin- 3- kamonil)- hep^^
kiselina benzilestar
Tretira se rastvor 5R-metil-3R-(4S-metil-2-okso-5R-feniloksazolidin-3-karbonil)-oktanoinske kiseline (1,98 g, 5,46 mmol) i trietilamina (0,92 mL, 6,57 mmol) sa difenilfosforilazidom (1,2 mL, 5,48 mmol), meša se 30 min na temperaturi okoline, pa se zatim 3 h zagreva pod refluksom. Posle kratkog hlađenja reakciona smeša se tretira benzilalkoholom (2,8 mL, 27,4 mmol), pa se još 3 h zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se ohladi, razblaži dietiletrom (150 mL), opere redom zasićenim NaHCCb i rastvorom soli, osuši (MgSO-Oi koncentriše pod vakuumom do ulja. Hromatografija (MPLC, eluiranje sa 4:1 heksani/etilacetatom) daje naslovljeno jedinjenje (2,0 g, 78,3%) kao ulje. MS M+1 = 467,1. 1H NMR (400 MHz; CDCb) 5 0,86 (2t, 6H, J=7,1 Hz), 0,93 (d, 1H,J=5, 9Hz), 1,14 (m, 1H), 1,09-1,36 (m, 6H), 1,50 (d, 1H, J=5,2 Hz), 3,49 (t, 1H, J=6,1 Hz), 4,10 (m, 1H), 4,71 (kvint., 1H, J=6,61Hz), 5,06 (d, 2H, J=3,42Hz), 5,20 (t, 1H, J=5,61 Hz), 5,64 (d, 1H, J=7,08 Hz), 7,29-7,43 (m, 10H).
2R-( benziloksikarbonilaminometil)- 4R- metilheptano kiselina
Rastvor 4R-metil-2R(4S-metil-2-okso-5R-feniloksazolidin-3-karbonil)heptil] karbaminska kiselina benzilestra (4,12 g, 8,83 mmol) u 3:1 THF:vodi (100 mL), ohladi se na 0°C, pa tretira smešom 0,8 M LiOH (17,5 mL, 14 mmol) i 30% H202(4,94 mL, 44 mmol). Pošto se reakciona smeša 3 h meša na hladno, ona se tretira gustom suspenzijom NaHSOa (2,37 g) i Na2S03(4,53 g) u vodi (30 mL), pa se meša 1 h. Reakciona smeša se razblaži etiletrom (200 mL), raspodeli, a organski sloj opere rastvorom soli i osuši (MgSO-t). Koncentrisani organski ekstrakt se hromatografira (MPLC), uz eluiranje sa etilacetatom, dajući 1,25 g 2R-(benziloksikarbonilaminometil)-4R-metilheptanoinsku kiselinu (46%). MS M+1 = 309,1.<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 6 0,83 (t, 3H, J=6,84 Hz), 0,87 (t, 3H, J=6,35Hz), 1,14 (m, 1H), 1,06-1,54 (m, 7H), 2,7 (brs, 1H), 3,30 (m, 2H), 5,05 (q, 2H, J=12,2 Hz), 5,14 (t, 1H, J=5,61 Hz), 7,30 (brs, 5H).
( 2R, 4R)- 2- amino- 4- metil- heptanoinska kiselina hidrohlorid
Smeša 2R-(benziloksikarbonilaminometil)-4R-metil-heptanoinska kiselina (1,25 g, 4,07 mmol) i Pd/C (20%, 0,11 g) u metanolu (50 mL) hidrogenuje se 18 h na 3,4 bar. Posle uklanjanja katalizatora filtriranjem, rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijeni čvrsti ostatak se triturira etrom, dajući (2S,4R)-2-amino-4-metil-heptanoinska kiselina hidrohlorid (0,28 g, 40%), temp. toplj. 226,3-228,0°C. MS M+1 = 174,0. 1H NMR (400 MHz; CD3OD) 8 0,89 (t+d, 6H, J=6,35Hz), 1,11 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 4H), 1,47-1,62 (m, 2H), 2,48 (br s, 1H), 2,93 (m, 2H). Analiza izrač. za C9Hi9NO20,1H2O: C: 61,75; H: 11,06; N: 8,00. Nađeno: C: 61,85; H: 10,83; N: 8,01.
Primer 5
2- aminometil- 4. 4- dimetil- heptanoinska kiselina hidrohlorid
2- cijano- 4, 4- dimetil- hepta- 2, 6- dienoinska kiselina etilestar
Rastvor 2,2-dimetil-pent-4-enala (5,0 g, 44 mmol), cijanosirćetna kiselina etilestra (5,12 mL, 48 mmol), piperidina (1,3 mL, 14 mmol) i sirćetne kiseline (4,52 mL, 80 mmol) u 170 mL toluena zagreva se 18 h pod refluksom u balonu koji je opremljen Dean-Stark-ovim separatorom. U hvataču se sakupi nekoliko mililitara vode. Reakcija se ohladi i pere redom, sa 1M HCI, NaHC03.i rastvorom soli. Organski slojevi se osuše iznad Na2S04 i koncentrišu do tamnog ulja. Ovo ulje se hromatografira, uz eluiranje sa 20% EtOAc u heksanu, dajući kombinaciju dve šarže, od ukupno 8,3 g (91%). 1H NMR (400 MHz; CDCb) 1,28 (s, 6H), 1,32 (t, 3H,J=7Hz), 2,26 (d, 2H, J=7,6 Hz), 4,27 (q, 2H, J=7,2 Hz), 5,08 (d, 1H, J=12 Hz), 5,10 (d, 1H, J=4 Hz), 5,72 (m, 1H).
2- aminometil- 4, 4- dimetil- heptanoinska kiselina hidrohlorid
Rastvori se 2-cijano-4,4-dimetil-hepta-2,6-dienoinska kiselina etilestar (5,88 g, 28 mmol) u smeši 91 mL etanola i 6 mL HCI, pa se tretira sa 0,4 g Pt02- Reakcija se vodi 15 h pod pritiskom vodonika od 6,9 bar, na sobnoj temperaturi. Katalizator se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše, dajući 3,8 g željenog proizvoda 2-aminometil-4,4-dimetil-heptanoinska kiselina etilestra kao ulje. MS (APCI): 216,2 (M+1). Ovo ulje se 18 h refluksuje u 75 mL 6M HCI. Prilikom hlađenja reakcije stvara se talog. Ovaj talog se filtrira i opere sa još rastvora HCI, pa triturira etrom, dajući čisto naslovljeno jedinjenje. MS (APCI): 188,1 (M+1)<+>, 186,1 (M-1)<+>. 'H NMR (400 MHz; CD3OD) 6 0,91 (0H, m), 1,30 (5H, m), 1,81 (dd, 1H, J=7,2 i 14,4 Hz), 2,72 (1H, m), 3,04 (2H, m); Analiza izrač. za C10H21NO2 HCI: C: 53,68; H: 9,91; M: 6,26; Cl: 15,85. Nađeno: C: 53,83; H:10,15; N: 6,22; Cl: 15,40. Temp. toplj. 229,5-231,0°C.
Primer 6
( S)- 3- amino- 5, 5- dimetil- oktanoinska kiselina
3- ( 4J<limetil- heptanoil)-( R)- 4- metil-( S)- 5- fenil- oksazolidin- 2^
Rastvor 4,4-dimetil-heptanoinske kiseline (1,58 g, 10 mmol) i trietilamina (4,6 mL) u 50 mL THF ohladi se na 0°C, pa tretira sa 2,2-dimetil-propionilhloridom (1,36 mL). Posle 1 h dodaju se 4R-metil-5S-fenil-oksazolidin-2-on (1,95 g, 11 mmol) i litijum-hlorid (0,47 g, 11 mmol), pa se smeša 18 h meša. Talog se filtrira i dobro opere sa još THF. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, dajud uljastu čvrstu supstancu. Ova supstanca se rastvori u 200 mL Et20, pa redom opere zasićenim NaHC03, 0,5 M HCI i zasićenim NaCI, osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (3,0 g, 95%).<1>H NMR (400 MHz; CDCb) 5 0,73-0,84 (m, 12H), 1,10-1,22 (m, 4H), 1,46-1,54 (m, 2H), 2,75-2,87 (m, 2H), 4,70 (m, 1H,J=7Hz), 5,59 (d, 1H,J=7Hz), 7,22-7,37 (m, 5H).
55<1imetil-( S)- 3-(( R)~ 4- metil- 2- okso-( S)- 5- feM
oktanoinska kiselina terc- butilestar
U skladu sa Primerom 1, 5,07 g (16 mmol) 3-(4,4-dimetil-heptanoil)-4-metil-5-fenil-oksazolidin-2-ona (18 mL, 1M 18 mmol), rastvora NaHMDS i 4,72 mL (32 mmol) bromosirćetna kiselina terc-butilestra daju 3,40 g (49,3%) naslovljenog jedinjenja kao kristalnu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 0,86-0,89 (m, 12H), 1,19-1,32 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,88 (dd, 1H, J=6 i 8,4 Hz), 2,41 (dd, 1H, J=6 i 16 Hz), 2,62 (dd, 1H, J=8,4i 16 Hz), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,62
(d, 1H,J=- 7Hz), 7,30-7,40 (m, 6H). temp. toplj. 83-85°C.
( S)- 2-( 2, 2- dimetil- pentil)- ćilibama kiselina 4- terc- butilestar
U skladu sa Primerom 1, 3,4 g (7,9 mmol) 5,5-dimetil-3-(4-metil-2-okso-5-feniloksazolidin-3-karbonil)-oktanoinska kiselina terc-butilestra, 16 mL (12,8 mmol)
0,8 M LiOH i 4,5 mL 30% H2O2daju 2,42 g (>100%) naslovljenog jedinjenja kao ulje.<1>H NMR (400 MHz; CDCb): 0,77-0,82 (m, 9H), 1,14-1,29 (m, 5H), 1,42 (s, 9H), 1,77 (dd, 1H,J=8i 16 Hz), 2,36 (dd, 1H,J=6i 16 Hz), 2,59 (dd, 1H,J=8i 16 Hz), 2,75-2,85 (m, 1H).
( S)- 3- benziloksikarbonilamino- 5, 5- dimetil- oktanoinska kiselina terc- butilestar
U skladu sa Primerom 1, 2,14 g (7,9 mmol) 2-(2,2-dimetil-pentil)-ćilibarna kiselina 4-terc-butilestra, 1,7 mL DPPA, 1,1 mL EbN i 2,44 mL BnOH daju 1,63 g (54,8%,
u dva koraka) naslovljenog jedinjenja kao ulje.<1>H NMR (400 MHz; CDCb): 0,78-
0,89 (m, 9H), 1,10-1,30 (m, 5H), 1,36 (s, 9H), 2,39 (t, 2H, J=5 Hz), 4,95-4,05 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,09 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,22-7,30 (m, 5H).
( S)- 3- amino- 5, 54imetil- oktanoinska kiselina terc- butilestar
U skladu sa Primerom 1, 1,63 g 3-benzilkarbonilamino-5,5-dimetil-oktanoinska kiselina terc-butilestra i 0,2 g 20% Pd/C daju naslovljeno jedinjenje. 1H NMR (400 MHz; CDCb): 0,84-0,89 (m, 9H), 1,13-1,39 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 2,25 (dd, 1H, J=8,4 i 15,6 Hz), 2,35 (dd, 1H, J=4,4 i 15,6 Hz), 2,79 (br s, 2H), 3,25-3,35 (m,1H). MS, m/ z:244,2 (M+1)<+>.
( S)- 3- amino- 5, 5- dimetil- oktanoinska kiselina hidrohlorid
U skladu sa Primerom 1, tretira se 3-amino-5,5-dimetil-oktanoinska kiselina terc-butilestar sa 3M HCI, dajući 286 mg naslovljenog jedinjenja kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 0,87-0,93 (m, 9H), 1,18-1,31 (m, 4H), 1,51 (dd, 1H, J=4i 14 Hz), 1,62 (dd, 1H, J=6,8 i 14 Hz), 2,60 (dd, 1H, J=8 i 17,6 Hz), 2,73 (dd, 1H,J=4i 7,6 Hz), 3,55-3,60 (m, 1H). MS (APCI),m/ z:188,1 (M+1)<+>, 186,1 (M-1)<+>. Anal. izrač. za Ci0H2iNO20,12H2O: C: 53,17; H: 9,92; N: 6,20; Cl: 15,69. Nađeno: C: 53,19; H: 10,00; N: 6,08; Cl: 15,25. a=+20°
(MeOH). Temp. toplj. 194,2-195,2°C.
Primer 7
2- aminometil- 3-( 1 - metil- ciklopropiD- propionska kiselina
2- cijano- 3-( 1- metil- ciklopropil)- akrilna kiselina etilestar
U 1-metilciklopropan-metanol (Aldrich, 1,13 mL, 11,6 mmol) u 50 mL CH2CI2doda se neutralni amluminijum-oksid (2,5 g), a zatim PCC (2,5 g, 11,6 mmol), pa se smeša 3 h meša na temperaturi okoline. Ova smeša se filtrira kroz sloj od 1 cm silikagela, pod vakuumom, pa opere sa Et20. Filtrat se koncentriše na ukupnu zapreminu od 5 mL. Ovom ostatku se doda THF (10 mL), etilcijanoacetat (1,2 mL, 11,3 mmol), piperidin (5 kapi) i na kraju sirćetna kiselina (5 kapi). Sve zajedno meša se preko noći na temperaturi okoline, a zatim raspodeli između Et20 i zasićenog NaHC03u vodi. Razdvoje se faze, a organska faza opere rastvorom soli, osuši (MgSOit) i koncentriše. Fleš hromatografija ostatka (10-»15% EtOAc-heksani) daje 0,53 g (25%) estra kao bezbojno ulje koje kristališe pri stajanju. Temp. toplj. 35-37°C. 1H NMR (CDCb): 6 6,99 (s, 1H), 4,27 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,14 (s, 2H), 1,07 (s, 2H).<13>C NMR 5: 170,44, 162,90, 115,17, 103,69, 62,52, 21,24, 21,07 (2C), 20,71 , 14,35. Anal. izrač. za C10H13NO2: C: 67,02; H: 7,31; N: 7,82. Nađeno: C: 66,86; H:7,47; N: 7,70.
2- aminometil- 3-( 1- metil- ciklopropil)- propionska kiselina etilestar-
U 2-cijano-3-(1-metil-ciklopropil)-akrilna kiselina etilestar (0,45 g, 2,51 mmol) u 16 mL EtOH:THF (1:1), doda se Raney-nikal (0,4 g), pa se smeša hidrogenuje u Parr-ovom reaktoru 15,5 h na 3,3 bar. Zatim se doda Pearlman-ov katalizator (0,5 g), pa se sa hidrogenovanjem nastavi još 15 h. Smeša se filtrira i koncentriše. Fleš hromatografija ostatka, 2->-3->4->5->6h>8% MeOH/CH2Cl2, daje 0,25 g (54%) ovog aminoestra kao beznojno ulje.<1>H NMR (CDCb) 5 3,97 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,28 (d, J=7,3 Hz, 2H), 1,19 (bs, 2H), 1,09 (t, J=7,3Hz, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,04 (m, 4H). LRMS: m/z: 186,1 (M+1).
2- aminometil- 3-( 1- metil- cikloppopil)- propionska kiselina
U rastvor 2-aminometil-3-(1-metil-ciklopropil)-propionska kiselina etilestra (0,25 g, 1,35 mmol) u 10 mL metanola, na 0°C, doda se 10% NaOH u vodi (10 mL). Ova smeša se preko noći meša na temperaturi okoline, a zatim koncentriše da se ukloni metanol. Ostatak se ohladi na 0°C, pa zakiseli do pH 2 sa konc. HCI. Pošto se dozvoli da se zagreje na temperaturu okoline, smeša se prebaci u jono-izmenjivačku kolonu DOVEX-50WX8-100, pa eluira sa H20, dok ne postane neutralna na lakmus. Eluiranje se nastavi sa 5% NH4OH u vodi (100 mL), a alkalne frakcije se koncentrišu, dajući 0,15 g (71%) ove aminokiseline kao bezbojnu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCb) 5 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,34 (dd, J=8,5 i 13,9 Hz, 1H), 1,19 (dd, J=6,1 i 13,9 Hz, 1H), 0,82 (s, 3H), 0,05 (m, 4H). LRMS: m/z 158,0 (M+1).
Primer 8
( 3S. 5R)- 3- amino- 5- metil- oktanoinska kiselina
( 5S)- 5- metil- okta- 2, 6- dienoinska kiselina terc- butilestar
U rastvor (S)-3-metil-heks-4-enoinska kiselina etilestra<*>(1,0 g, 6,4 mmol) u 300 mL toluena, na -78°C, dodaje se, tokom 5 min, u kapima, DIBAH (1,0 M u THF, 6,4 mL). Ova smeša se 45 min meša na -78°C, a zatim se doda 5 kapi metanola, što izazove snažno izdvajanje H2. Metanol se dodaje sve dok se više ne opaža izdvajanje gasa (oko 5 mL). Tada se ukloni rashladne kupatilo, pa doda oko 5 mL zasićenog Na<+>K<+->tartarata u vodi. Kada ova smeša dostigne sobnu temperaturu, doda se još zasićenog Na<+>K<+->tartarata u vodi i Et20, pa se sa mešanjem nastavi dok faze ne postanu skoro bistre (oko 1 h). Faze se razdvoje, a organska faza opere rastvorom soli, osuši (MgS04) i koncentriše na ukupnu zapreminu od oko 10 mL, zahvaljujući njenoj isparljivosti. Ova sirova smeša se kombinuje sa dodatnom šaržom aldehida, dobijenog iz 10 mmol estra po metodi opisanoj gore, a sve to se koristi bez daljeg prečišćavanja. U suspenziju natrijum-hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) u 25 mL THF, tokom 1 h u kapima se dodaje t-butil-P,P'-dimetilfosfonoacetat (3,0 mL, 15 mmol), tako da je izdvajanje vodonika pod kontrolom. Po završetku dodavanja brzo se u kapima dodaje sirovi aldehid u toluenu, a smeša se preko nod meša na temperaturi okoline. Ova smeša se raspodeli između Et20 i zasićenog NH4CI u vodi, razdvoje faze, a organska faza opere rastvorom soli, osuši (MgS04) i koncentriše. Fleš hromatografija ostatka (0-»3-*5% EtOAc/heksani) daje 1,0 g (29%, u dva koraka) ovog nezasićenog estra, kao svetložuto ulje.<1>H NMR (CDCb) 8 6,75 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,30 (m, 2H), 2,03-2,29 (m, 3H), 1,58 (d, J=6,1 Hz, 3H), 1,41 (S, 9H), 0,91 (d, J=6,6Hz, 3H).
<*>(S)-3-metil-heks-4-enoinska kiselina etilestar se dobija iz (S)-trans-3-penten-2-ola [Liang, J.; Hoard D.W:; Van Khau V:; Martinelli M.J.; Moher E.D:; Moore R.E:; Tius M.A.J. Org. Chem.1999, 64, 1459] preko Johnson-Claisen-ovog premeštanja, sa trietilortoacetatom, u skladu sa protokolom iz literature [Hill R.K.; Soman R.; Sawada S.J. Org. Chem.1972, 37, 3737].
( 3R, 5S)- 3-[ benzil-( 1- fenil- etil)- amino]- 5- metil- okt- 6- enoinska kiselina
terc- butilestar
U rastvor (S)-(-)-N-benzil-a-metilbenzilamina (0,60 mL, 2,85 mmol) u 9,0 mL THF, na -78°C, brzo se u kapima dodaje n-butil-litijum (1,6 M u heksanima, 1,6 mL) što dovodi do tamnoružičaste boje. Ova smeša se 30 min meša na -78°C,... pa se lagano u kapima dodaje (5S)-5-metil-okta-2,6-dienoinska kiselina terc-butilestar (0,5 g, 2,38 mmol) u 1,0 mL THF, što daje svetlosmeđu boju, koja potamni tokom 3 h. Ova smeša se 3 h meša na -78°C, a zatim tretira sa zasićenim NH4CI u vodi. Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša preko noa i zatim raspodeli između EtOAc i zasićenog NH4GI u vodi. Faze se koncentrišu, a organska faza se osuši (MgS04) i koncentriše. Fleš hromatografija ostatka (3->5% EtOAc/heksani) daje 0,52 g (52%) aminoestra kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCb) 8 7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 8H), 5,27 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,72 (d, J=15,9Hz, 1H), 3,41 (d, J=14,9 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,98 (dd, J=3,7 i 14,2 Hz, 1H), 1,81 (dd, J=9,3 i 24,4 Hz, 1H), 1,54 (d, J=4,9Hz, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,24 (d, J=7,1 Hz, 3H)r0,99 (m, 2H), 0,74 (d, J=6,6Hz, 3H).
( 3S, 5R)- 3- amino- 5- metil- oktanoinska kiselina
U rastvor (3R,5S)-3-[benzil-(1-fenil-etil)-amino]-5-metil-okt-6-enoinska kiselina terc-butilestra (0,92 g, 2,18 mmol) u 50 mL MeOH, doda se 20% Pd/C (0,20 g), pa se smeša 23 h hidrogenuje u Parr-ovom reaktoru na 3,3 bar. Smeša se filtrira i koncentriše. Sirovom aminoestru, u 10 mL CH2CI2, doda se 1,0 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se rastvor preko noći meša na temperaturi okoline. Smeša se koncentriše, a ostatak rastvori u minimalnoj količini H2O, pa prebaci u kolonu sa jonoizmenjivačkom smolom DOVEX-50WX8-100. Ova kolona se eluira sa H2O sve dok ne bude reakcija neutralna na lakmus, pa se nastavi sa 5% NH4OH u vodi (100 mL). Alkalne frakcije se koncentrišu, dajud 0,25 g (66%, u dva koraka) ove aminokiseline, kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CD3OD) 8 3,41 (m, 1H), 2,36 (dd, J=5,1 i 16,6 Hz, 1H), 2,25 (dd, J=8,1 i 16,6 Hz, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 0,73 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,68 (t, J=6,8Hz, 3H). LRMS: m/z 172,1 (M-1).
Primer 9
2- aminometil- 8- metil- nonanoinska kiselina
Koristi se procedura sliča onoj za 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoinsku kiselinu, koja je korišćena pri dobijanju 2-aminometil-8-metil-nonanoinske kiseline iz 6-metil-1-heptanola,m/ z202,1 (M+).
2- aminometil- 4. 8- dimetil- nonanoiirska kiselina
( R)- 2, 6- dimetil heptan- 1- ol
Suspenduju se magnezijumski opiljci (2,04 g, 84 mmol) i krustalni jod u 5 mL THF, zbog dodavanja 1-bromo-3-metilbutana (0,3 mL, čist). Ova smeša se zagreje da počne Grignard-ova reakcija. Preostali 1-bromo-3-metilbutan (8,63 mL, 72 mmol) se razblaži sa THF (60 mL), pa se dodaje u kapima. Ova smeša se 2 h meša na temperaturi okoline, pa ohladi na -5°C. U kapima se dodaje rastvor bakar-hlorida (1,21 g, 9 mmol) i LiCI (0,76 g, 18 mmol) u THF (50 mL), uz održavanje temperature ispod 0°C. Dobijena smeša se 20 min meša, pa se u kapima dodaje (R)-3-bromo-2-metilpropanol u THF (20 mL), uz održavanje temperature ispod 0°C. Smeša se ostavi da lagano, preko noći dostigne temperaturu okoline. Reakciona smeša se tretira amonijum-hidroksidom u vodi. Smeša se razblaži sa EtOAc, pa ekstrahuje sa EtOAc (3x20mL). Organska faza se opere rastvorom soli, osuši (MgSO), filtrira i koncentriše. Preostalo ulje se prečisti hromatografijom na silikagelu (90/10 heksan/EtOAc), dajući 2,67 g (R)-2,6-dimetil-heptan-1 -ola.
( R)- 1- jodo- 2, 6- dimetil heptan
U smešu trifenilfosfina na nosaču (6,55 g, 19,67 mmol) u CH2CI2, na 0°C, doda se jod (4,99 g, 19,67 mmol) i imidazol (1,33 g, 19,67 mmol). Smeša se zagreje na temperaturu okoline, meša 1 h, pa ohladi na 0°C zbog dodavanja u kapima (R)-2,6-dimetil-heptan-1-ola u CH2CI2(5 mL). Smeša se ostavi da dostigne sobnu temperaturu, pa se meša 1 h, a zatim filtrira kroz sloj Celite-a, a talog opere sa CH2CI2. Filtrat se koncentriše, a sirovi proizvod prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući (R)-1-jodo-2,6-dimetil heptan (2,44 g).
( 4R)- 4, S- dimetil nonanoinska kiselina t- butilestar
U diizopropilamin (0,827 mL, 5,9 mmol) u THF (8 mL), na -78°C, doda se nBuLi (2,65 mL, 2,6 M rastvor u pentanu). Ovaj rastvor se 30 min meša na -78°C, a zatim sledi dodavanje t-butilacetata (0,8 mL, 5,9 mmol). Ova smeša se 2 h meša na -78°Č, a zatim se dodaju (R)-1-jodo-2,6-dimetil heptan (0,3 g, 1..18 mmol) i HMPA (1,5 mL) u THF (1 mL). Ova reakcija se meša na -78°C, a zatim ostavi da lagano, preko noći dostigne temperaturu okoline, pa se zagreje na 35°C, da bi se reakcija dovela do završetka. Reakcija se tretira dodavanjem amonijum-hlorida (zasićeni rastvor u vodi), a smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2x10 mL). Kombinuju se organske faze, operu vodom, osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu. Hromatografija na silikagelu (9/2, heksan/EtOAc) daje 0,25 g (4R)-4,8-dimetil nonanoinska kiselina t-butilestra.
( 4R)- 4, 8- dimetil nonanoinska kiselina
Tretira se (4R)-4,8-dimetil nonanoinska kiselina t-butilestar u 25 mL CH2CI2, na 0°C, sa TFA (6 mL). Smeša se ostavi da dostigne temperaturu okoline, pa se preko noći meša. Rastvarač se ukloni na rotacionom uparivaču, a smeša se prečisti hromatografijom na silikagelu (95/5, heksan/EtOAc), dajući 0,962 g (4R)-4,8-dimetil nonanoinske kiseline,m/ z185 (M-).
3-( 4R, 8- dimetilnonanoil)- 4( S)- metil- 5( R)- fenil- oksazolidin- 2- on
Koristi se procedura slična (4R,5S)-4-metil-3-(R)-4-metil-heptanoil)-5-oksazolidin-2-onu, dajući 3-(4R,8-dimetil-nonanoil)-4(S)-metil-5(R)-fenil-oksazolidin-2-on (1,35 g)m/ z 346,5(M+).
[ 4R, 8<limetil- 2R-( 4R- metil- 2- okso- 5R- fenil- oksazolidin- 3- kaibonil)- no
karbaminska kiselina benzilestar
U rastvor 3-(4(R),8-dimetil-nonanoil)-4(S)-metil-5(R)-fenil-oksazolidin-2ona (1,05 g, 3,04 mmol) u CH2Cb (12 mL) i TiCU (3,04 mL, 1M rastvor u CH2CI2), doda se na -20°C diizopropiletilamin (0,55 mL, 3,19 mmol). Nastali tamnocrveni rastvor se 30 min meša na -20°, pre nego što se doda rastvor N-metoksimetilbenzil-karbamata (0,652 g, 3,34 mmol) u CH2CI2(3,5 mL) i TiCU (3,34 mL). Ova smeša se 4 h meša na 0°C. Reakcija se tretira dodavanjem zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi. Ova smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2(3x15 mL). Kombinuju se organske faze i operu sa 1M HCI, pa neutrališu sa NaOH, posle čega sledi pranje rastvorom soli. Organska faza se osuši (MgSO-O, filtrira-, koncentriše i prečisti hromatografijom na silikagelu (95/5, heksan/EtOAc), dajući 0,555 g [4R,8-dimetil-2R-(4R-metil-2-okso-5R-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-nonil]-karbaminska kiselina benzilestra.
2( R)-( benziloksikarbonilamino- metil)- 4( R), 8- dimetil- nonanoinska kiselina
Koristi se procedura slična onoj za (S)-2-((R)-2-metil-pentil)ćilibama kiselina t-butilestar, dajući 0,198 g 2(R)-(benziloksikarbonilamino-metil)-4(R),8-dimetil-nonanoinske kiseline.
2- aminometil- 4, 8- dimetil nonanoinska kiselina
Tretira se 2(R)-(benziloksokarbonilamino-metil)-4(R),8-dimetil-nonanoinska kiselina (0,148 g, 0,566 mmol) sa vodonikom, u prisustvu 20% Pd/C, dajući 0,082
g 2-aminometil-4,8-dimetil nonanoinsku kselinu, posle filtriranja i prečišćavanja hromatografijom na silikagelu (85/15, CH2CI2/MeOH).m/ z216,3 (M+).
Primer 10
2- aminometil- 4. 4. 8- trimetil- nonanoinska kiselina
2, 2, 6- trimetil- heptanoinska kiselina metilestar
U diizopropilamin (1,54 mL, 11,03 mmol) u THF (22 mL), na -78°C, doda se nBuLi (6,89 mL 1,6 M rastvora u heksanu). Rastvor se meša 30 min na -78°C, a zatim sledi dodavanje metilizobutirata (0,97 mL, 8,48 mmol). Smeša se 2 h meša na -78°C, a zatim se dodaju 1i'odo-4-metilpentan (1,8 g, 8,48 mmol) i DMPU
(0,55 mL, 4,24 mmol) u THF (6 mL). Reakcija se meša na -78°C, pa se ostavi da tokom 16 h dostigne temperaturu okoline. Reakcija se tretira dodavanjem amonijum-hlorida (zasićeni rastvor u vodi), pa se smeša ekstrahuje sa EtOAc (2x10 mL). Kombinuju se organske faze, operu vodom, osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu. Hromatografija na silikagelu (99/1, heksan/EtOAc) daje 1,57 g 2,2,6-trimetil-heptanoinska kiselina metilestra.
2, 2, 6- trimetil- heptan- 1- ol
Rastvori se 2,2,6-trimetil-heptanoinska kiselina metilestar (1,97 g, 10,6 mmol) u toluenu (65 mL), pa še ohladi na -78°C. U kapima se dodaje DiBALH (12,7 mL, 1M rastvor u toluenu). Posle 45 min doda se 1,5 mL DiBALH. Posle 2 h reakcija se tretira sa 15 mL MeOH, na -78°C. Smeša se zagreje na temperaturu okoline, a zatim ponovo ohladi na -78°C zbog dodavanja 10 mL 1M HCI. Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3x15mL). Sjedinjenje organske faze se operu rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu. Zaostalo ulje se prečisti hromatografijom na silikagelu (95/5, heksani/EtOAc), dajući 2,2,6-trimetil-heptan-1- ol (0,88 g).m/ z 159 (M+).
2, 2, 6- trimetil- heptanal
Kombinuje se piridinijumhlorohromat (PCC, 4,17 g, 19,4 mmol) sa neutralnim aluminijum-oksidom (14,6 g) u CH2CI2, pa se 15 min meša na temperaturi okoline. Alkohol se razblaži u CH2CI2, pa se smeša 2 h meša na temperaturi okoline. Ovaj rastvor se filtrira kroz sloj silicijum-dioksida, a talog opere sa CH2CI2. Filtrat se ispari, dajući 1,05 g,m/ z157 (M+), 2,2,6-trimetil-heptanala, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
2- cijano- 4, 4, 8- trimetil- non- 2- enoinska kiselina benzilestar
U smešu 2,2,6-trimetil-heptanala (1,05 g, 6,73 mmol), piperidina (0,19 mL, 2,01 mmol) i benzilcijanoacetata (1,29 g, 7,4 mmol) u toluenu (50 mL), doda se glacijalna sirćetna kiselina (0,72 g, 12,1 mmol). Ovaj balon se opremi sa Dean-Stark-ovim hvatačem, pa se smeša 18 h zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi, pa tretira razblaženom HCI, a slojevi razdvoje. Organska faza se opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi, a zatim rastvorom soli, pa osuši (MgS04), filtrira i koncentriše. Zaostalo ulje se prečisti hromatografijom na silikagelu (98/2, heksan/EtOAc), dajući 1,3 g 2-cijano-4,4,8-trimetil-non-2-enoinska kiselina benziestra,m/ z314 (M+).
2- aminometil- 4, 4, 8- trimetil- nonanoinska kiselina
Tretira se 2-cijano-4,4,8-trimetil-non-2-enoinska kiselina benzilestar (1,3 g, 4,14 mmol) u THF (50 mL) sa-vodonikom, u prisustvu 20% Pd/C, dajući smešu cijano-kiseline i cijano-metilestra. Ova smeša se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući 278 mg 80105x41-1-2. Ova kiselina se zatim tretira vodonikom, u prisustvu Raney Ni, u MeOH/NH4OH, dajući 0,16 g 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoinske kiseline,m/ z230,3 (M+).
Primer 11
2- aminometiM- etil- oktanoinska kiselina
Korisiti se procedura slična onoj za 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoinsku kiselinu, za dobijanje 2-aminometil-4-etil-oktanoinske kiseline, iz 2-etilheksanala.m/ z202,1 (M+).
Primer 12
2- aminometil- 4- etil- 8- metil- nonanoinska kiselina
Korisiti se procedura slična onoj za 2-aminometiW,4,8-trimetil-nonanoinsku kiselinu, za dobijanje 2-aminometil-8-metil-nonanoinske kiseline, iz 2,6-di-t-butil-4-metilfenil-ciklopropilkarboksilata.m/ z230,2 (M+).
Primer 13
3- amino- 2- n-( 4- metil- pentin- ciklopropilmetin- proDionska kiselina
Korisiti se procedura slična onoj za 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoinsku kiselinu, za dobijanje 2-aminometil-8-metil-nonanoinske kiseline, iz 2,6-di-t-butil-4- metilfenil-ciklorpopilkarboksilata.m/ z228,2 (M+).
Primer 14
2- aminometil- 4- etil- heksanoinska kiselina
Korisiti se procedura slična onoj za 2-aminometiW,4,8-tirmetil-nonanoinsku kiselinu, za dobijanje 2-aminometil-4-etil-heksanoinske kiseline, iz 4-etil
heksanoinske kiseline, m/ z 174,1.
Primer 15
3( S)- amino- 3, 5- dimetil- heptanoinska kiselina
2- metil- propan- 2( S)- sulfinska kiselina ( 1, 3- dimetil- pentilidine)- amid
Rastvor (SH-)-2-metil-2-<pr>o<p>ansulfonarriida (500 mg, 4,1 mmol), 4-metil-2-heksanona (470 mg, 4,1 mmol) i titanijum(IV)etoksida (1,7 mL, 8,3 mmol) zagreva se 18 h pod refluksom. Reakciona smeša se prespe u 20 mL rastvora soli, uz snažno mešanje. Dobijeni rastvor se filtrira kroz Celite, pa odvoji organski sloj. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (2x20 mL). Kombinovane organske faze se osuše (Na2SC>4), filtriraju i koncentrišu. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na silikagelu (25% EtOAc u heksanu), dajući 575 mg 2-metil-propan-2(S)-sulfinska kiselina (1,3-dimetil-pentiliden)-amida, kao žuto ulje.
3, 5<Jimetil- 3-( 2- metil- pnopan- 2( S)- sulfinilamino)- heptanoinska kiselina metilestar
Dodaje se u kapima, na -78°C, rastvor hlorotitanijum-triizopropoksida (2,5 mL, 10 mmol) u THF (3 mL) u rastvor litijum-bis(trimetilsilil)amida (5,1 mL, 1M rastvor u THF) u THF (6 mL). Posle 1 h dodaje se u kapima, na -78°C, 2-metil-propan-2(S)-sulfinska kiselina (1,3-dimetil-pentiliden)-amid (560 mg, 2,6 mmoL) u THF (3 mL). Reakcija se 5 h meša na -78°C, a zatim tretira dodavanjem 10 mL rastvora amonijum-hlorida, pa se zagreje na sobnu temperaturu. Ova smeša se razblaži sa 10 mL vode, pa filtrira. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (2x20 mL). Sjedinjene organske faze se operu rastvorom soli, osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na silikagelu (30% EtOAc u heksanu), dajući 360 mg 3,5-dimetil-3-(2-metil-propan-2(S)-sulfinilamino)-heptanoinska kiselina metilestra.
3( S)- amino- 3, 5- dimetil- heptanoinska kiselina
Rastvore se 3,5-dimetil-3-(2-metil-propan-2(S)-sulfinilamino)-heptanoinska kiselina metilestar (360 mg, 1,2 mmol) u 6 M HCI (2 mL) i dioksanu (2 mL), pa se 6 h zagrevaju na 100°C. Ova smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc (15 mL). Organska faza se prečisti jonoizmenjivačkom hromatografijom, dajući 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoinsku kiselinu (270 mg), pa se ponovo prečisti hromatografijom na silikagelu (70:25:5, CH2Cl2/MeOH/NH4OH), dajući 203 mg 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoinske kiseline kao belu čvrstu supstancu.m/ z174 (C9H19NO2+H).
Primer 16
3( S)- amino- 3, 5- dimetil- nonanoinska kiselina
Korisiti se procedura slična onoj za 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoinsku kiselinu, za dobijanje 3(S)-amino-3,5-dimetil-nonanoinske kiseline,m/ z202,1 (C11H23NO2<+>H).
Primer 17
3( S)- amino- 3. 5- dimetil- oktanoinska kiselina
Korisiti se procedura slična onoj za 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoinsku kiselinu, za dobijanje 3(S)-amino-3,5-dimetil-nonanoinske kiseline,m/ z188,1 (Ci0H21NO2+H).

Claims (13)

1. Jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde je R-i, vodonik ili (CrC3)alkil, po potrebi supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora; R2je vodonik ili (CrC3)alkil, po potrebi supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora; i R3je (CrC6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-(C1-C3)alkil, fenil, fenil-(Ci-C3)alkil, ili fenil-N(H)-, gde je svaki od alkil ostataka po potrebi supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora, i svaki fenil je po potrebi supstituisan sa od jedan do tri supstituenta, koji se nezavisno biraju između hloro, fluoro, amino, nitro, cijano, (Ci-C3)alkilamino, (C1-C3)alkil po potrebi supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora, i (Ci-C3)alkoksi po potrebi supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora; pod uslovom da kada je R-i, vodonik, R2nije vodonik.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde je R3, (CrC6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-(C1-C3)alkil, fenil, fenil-(Cr C3)alkil, ili fenil-N(H)-, gde svaki od alkil ostataka po potrebi supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora, i svaki fenil je po potrebi biti supstituisani sa od jedan do tri supstituenta, nezavisno odabranih od hloro, fluoro, amino, nitro, cijano, (Cr C3)alkilamino, (d-C3)alkil, po potrebi supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora, i (CrC3)alkoksi, po potrebi supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora;
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule : ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde je Ri, vodonik ili (Ci-C3)alkil, po potrebi supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora; R2je vodonik ili (C1-C3>alkil, po potrebi supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora; R3je (CrC6)alkil, (C3-C5)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-(Ci-C3)alkil, fenil, fenil-(Ci-C3)alkil, ili fenil-N(H)-, gde je svaki alkil po potrebi supstituisan sa od jedan do pet atoma fluora, i gde je svaki fenil po potrebi supstituisani sa od jedan do tri supstituenta, nezavisno odabrana od hloro, fluoro, amino, nitro, cijano, (Cr C3)alkilamino, (CrC3)alkil, po potrebi supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora, i (d-C3)alkoksi, po potrebi supstituisan sa od jedan do tri atoma fluora; pod uslovom da kada je Rivodonik, tada R2nije vodonik;
4. Jedinjenje odabrano od sledećih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: 3-amino-5-metil-oktanska kiselina; 3-amino-5-metil-nonaska kiselina; (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanska kiselina; (3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanska kiselina; (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonaska kiselina; 3-amino-7-ciklopentil-5-metil-heptanska kiselina; 3-amino-7-cikloheksil-5-metil-heptanska kiselina; (3S,5R)-3-amino-7-ciklopentil-5-metil-heptanska kiselina; (3S,5R)-3-amino-7-cikloheksil-5-metil-heptanska kiselina; 3-amino-5-metil-7-fenil-heptanska kiselina; 3-amino-5-metil-7-(2,4-difluoro-fenil)-heptanska kiselina; 3-amino-8-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoska kiselina; i 3-amino-8-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-oktanoska kiselina.
5. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema jednom od Zahteva 1,2,3 i 4, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
6. Jedinjenje odabrano od 3-amino-5-metil-oktanske kiseline i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli
7. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz zahteva 6 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prhvatljiv nosač.
8. Jedinjenje odabrano od (3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanska kiselina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
9. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz zahteva 8 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prhvatljiv nosač.
10. Primena jedinjenja prema jednom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje poremećaja ili stanja kod sisara, gde je poremećaj ili stanje : napad vrtoglavice, fibromijalgija, hipokinezija, kranijalni poremećaji, napad vrućine (valung), esencijalni tremor, hemijske zavisnosti i adikcije, uključujući zavisnosti ili adikcije od alkohola, amfetamina ili supstanci sličnih amfetaminu, kafeina, kanabisa, kokakina, heroina, halucinogena, duvana, inhalanata i aerosolnih propelanata, nikotina, opijata, derivata fenilglicidina, sedativa, hipnotika, benzodiazepana i drugih anksiolitika, i simptomi odvikavanja povezanih sa ovakvim zavisnostima ili adikcijama, adiktivna ponašanja uključujući kockanje; migrene, spastičnosti, artritis, sindrom nadraženih creva (IBS), hronični bol, akutni bol, neuropatski bol, vaskularne glavobolje, sinusne glavobolje, inflamatorna oboljenja uključujući reumatoidni artritis, osteoartritis i psorijazu; diureze, predmenstrualni sindroma, predmenstrualni disforični poremećaj, tinitus i gastrično oštećenje.
11. Primena jedinjenja prema jednom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje poremećaja ili stanja kod sisara, gde je poremećaj ili stanje : delirijum, demencija i amnezični i drugi kognitivni ili neuredegenerativni poremećaji, kao što su Parkinson-ova bolest (PD), Huntington-ova bolest (HD), Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, demencija Alzheimer-ovog tipa, poremećaj pamćenja, vaskularna demencija i druge demencije, uključujući one nastale zbog HIV oboljenja, traume glave, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti, ili bolesti nastale zbog multiplih etiologija; poremećaji u kretanju, kao što su akinezije, diskinezije, uključujući porodičnu paroksimalnu diskineziju, spasticitičnosti, Tourette-ov sindrom, Scott-ov sindrom, PALSYS i sindrom akinetičke-rigidnosti; ekstra-piramidalni poremećaji kretanja, uključujući poremećaje kretanja izazvane medikacijom, neuroleptički-indukovan Parkinsonizam, neuroleptički maligni sindrom, neuroleptički-indukovana akutna distonija, neuroleptički-indukovana akutna akatisija, neuroleptički-indukovana tardivna diskinezija i medikacijom-indukovan posturalni tremor; Down-ov sindrom; bolesti demijelijacije, kao što je multipla skleroza (MS) i amilolateralna skleroza (ALS), periferna neuropatija, uključujći dijabetes-indukovanu neuropatiju il neuropatiju indukovanu hemoterapijom i postherpetička neuralgija; trigeminalna neuralgija, segmentna ili interkostalna neuralgija i druge neuralgije; i cerebralnia vaskularna oboljenja nastala kao posledica akutnih ili hroničnih cerebrovaskularnih oštećenja, uključujući moždani infarkt, subarahnoidnu hemoragija ili moždani edem.
12. Primena jedinjenja prema jednom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje oboljenja ili stanja kod sisara, gde je poremećaj ili stanje odabrano iz grupe koju čine: poremećaji spavanja, uključujući, nesanicu, besanost indukovanu lekovima, REM poremećaji spavanja, hipersomnija, narkolepsija, poremećaji ciklusa spavanja i budnoti, sindromi apneje u toku spavanja, parsomnije i poremećaji spavanja povezani sa radnom smenom ili neregularnim radnim vremenom.
13. Primena jedinjenja prema jednom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje poremećaja ili stanja kod sisara, gde je poremećaj ili stanje: poremećaj raspoloženja, uključujući depresiju ili depresivne poremećaje, uključujući izolovan epizodni ili recidivna teška depresivne oboljenja, distimička oboljenja, depresivna neuroza i neurotična depresija, melanholična depresija, uključujući anoreksiju, gubitak težine, nesanica, rano jutarnje buđenje i psihomotorna retardiranost, atipične depresije ili reaktivne depresije, uključujući povećanje apetita, hipersomniju, psihomotornu uznemirenost ili iritabilnost, sezonski afektivni poremećaj i pedijatrijsku depresiju; bipolarni poremećaji ili manične depresije, uključujući bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II i ciklotimični poremećaj; poremećaj vladanja i poremećaj disruptivnog ponašanja; poremećaji anksioznosti, uključujući napade straha sa ili bez agorafobije, agorafobija bez istorije0paničnom poremećaju, specifične fobije, uključujući specifične fobije od životinja, društvena anksioznost, društvena fobija, opsesivno-kompulsivni poremećaj, stresni poremećaji, uključujući poremećaj postraumatskog stresa i poremećaj akutnog stresa, 1 opšte poremećaje anksioznosti; poremećaj na granici ludila; šizofrenija i drugi psihotički poremećaji, uključujći poremećaje šizofrenog oblika, šizoafektivne poremećaje, paranoidne poremećaje, kratki psihotični poremećaji, psihotični poremećaji, psihotički poremećaji sa paranoidima ili halucinacijama, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznost povezana sa psihozom, poremećaji psihotičkog raspoloženja, uključujući težak depresivni poremećaj; poremećaji raspoloženja povezani sa psihotičkim poremećajima, uključujući akutnu maniju i depresiju povezanu sa bipolarnim poremećajem, poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom; bihejvioralne smetnje povezane sa mentalnom retardiranošću, autistični poremećaj i poremećaj vladanja.
YUP-836/04A 2002-03-28 2003-03-17 Aminokiseline sa afinitetom prema alfa -2-delta-proteinu RS83604A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36841302P 2002-03-28 2002-03-28
PCT/IB2003/000976 WO2003082807A2 (en) 2002-03-28 2003-03-17 Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS83604A true RS83604A (sr) 2007-02-05

Family

ID=28675482

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0667A RS20050667A (sr) 2002-03-28 2003-03-17 Aminokiseline sa afinitetom prema alfa-2-delta-proteinu
YUP-836/04A RS83604A (sr) 2002-03-28 2003-03-17 Aminokiseline sa afinitetom prema alfa -2-delta-proteinu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0667A RS20050667A (sr) 2002-03-28 2003-03-17 Aminokiseline sa afinitetom prema alfa-2-delta-proteinu

Country Status (42)

Country Link
US (3) US7064147B2 (sr)
EP (2) EP1614675A3 (sr)
JP (2) JP3831379B2 (sr)
KR (2) KR100630981B1 (sr)
CN (2) CN1817854A (sr)
AP (1) AP1791A (sr)
AR (2) AR039154A1 (sr)
AU (1) AU2003208538B2 (sr)
BR (1) BR0308814A (sr)
CA (1) CA2480872C (sr)
CR (1) CR7501A (sr)
CU (1) CU23331B7 (sr)
CY (1) CY1109304T1 (sr)
DE (1) DE60328469D1 (sr)
DK (1) DK1492761T3 (sr)
EA (2) EA008709B1 (sr)
EC (1) ECSP045319A (sr)
ES (1) ES2327910T3 (sr)
GE (2) GEP20074123B (sr)
GT (2) GT200300072A (sr)
HR (2) HRP20040891A2 (sr)
IL (2) IL164110A0 (sr)
IS (2) IS7451A (sr)
MA (1) MA27188A1 (sr)
MX (1) MXPA04009373A (sr)
MY (1) MY131424A (sr)
NI (1) NI200300043A (sr)
NO (2) NO20044614L (sr)
NZ (2) NZ535364A (sr)
OA (1) OA12795A (sr)
PA (1) PA8570001A1 (sr)
PE (1) PE20040349A1 (sr)
PL (1) PL209750B1 (sr)
PT (1) PT1492761E (sr)
RS (2) RS20050667A (sr)
SI (1) SI1492761T1 (sr)
TN (1) TNSN04186A1 (sr)
TW (1) TWI225864B (sr)
UA (2) UA80018C2 (sr)
UY (1) UY27738A1 (sr)
WO (1) WO2003082807A2 (sr)
ZA (1) ZA200407536B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129693A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Jan Loock Verfahren zur extrakorporalen qualitativen und/oder quantitativen Erfassung neurotoxischer Substanzen im Blutplasma eines Individuums
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
EP1680125A1 (en) * 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AP2006003544A0 (en) 2003-09-25 2006-04-30 Warner Lambert Co Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein.
CA2539976A1 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Therapeutic beta aminoacids
BRPI0508615A (pt) * 2004-03-12 2007-07-31 Warner Lambert Co lingandos de bisfosfina c1-simétrica e seu emprego na sìntese assimétrica de pregabalina
EP1768952A2 (en) * 2004-07-09 2007-04-04 Warner-Lambert Company LLC Preparation of beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
MX2007011778A (es) * 2005-03-24 2007-10-18 Pharmacia & Upjohn Co Llc Preparacion de aminoacidos beta opticamente puros que tienen afinidad por la proteina alfa-2-delta.
WO2007052134A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited (2s)-2-aminomethyl-5-ethyl heptanoic acid its pharmaceutical use
CA2629896A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Pfizer Limited Isocystene derivatives for the treatment of pain
US20090069427A1 (en) * 2006-03-06 2009-03-12 Pfizer Inc. Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
PT2710005T (pt) 2011-05-17 2016-11-16 Principia Biopharma Inc Inibidores de tirosina-quinase
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP6068451B2 (ja) 2011-05-17 2017-01-25 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア キナーゼ阻害剤
CN103164756A (zh) * 2011-12-12 2013-06-19 苏州艾隆科技有限公司 贵重药品的管理方法及其系统
PT2892900T (pt) 2012-09-10 2017-11-06 Principia Biopharma Inc Compostos de pirazolopirimidina como inibidores de cinase
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PT3107544T (pt) 2014-02-21 2021-01-05 Principia Biopharma Inc Sais e forma sólida de um inibidor de btk
CA2970723C (en) 2014-12-18 2023-09-05 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
EP3313839A1 (en) 2015-06-24 2018-05-02 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
IL293621B2 (en) 2016-06-29 2023-09-01 Principia Biopharma Inc Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4 -Methyl-4-[4-(oxane-3-yl)piperazine-1-yl)penta-2-ananitrile
CA3154257A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Principia Biopharma Inc. Methods for treating immune thrombocytopenia by administering (r)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
AU2021209884A1 (en) 2020-01-22 2022-09-15 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
WO2025078915A1 (en) * 2023-10-12 2025-04-17 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Pregabalin haptens, immunogens, and protein conjugates and methods of production and use thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377736A (fr) * 1962-12-21 1964-11-06 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation d'acides amino-carboxyliques
FR1377366A (fr) 1963-08-19 1964-11-06 Dispositif de protection de sécurité pour appareils électriques
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
WO1991009840A1 (en) 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5614498A (en) 1990-06-07 1997-03-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic substance
US5011066A (en) * 1990-07-27 1991-04-30 Motorola, Inc. Enhanced collapse solder interconnection
US5239113A (en) 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
EP0561758A3 (en) 1992-03-18 1995-04-05 Monsanto Co Method of preparing optically active homo-beta-amino acids
US5578606A (en) * 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
AU684878B2 (en) 1993-11-24 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
AU700579B2 (en) 1993-12-12 1999-01-07 Agrogene Ltd A novel method to protect plants from fungal infection
US5472830A (en) 1994-04-18 1995-12-05 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Non-corrosion photoresist stripping composition
WO1998002410A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 G.D. Searle & Co. Asymetric synthesis of chiral beta-amino acids
DE69737719D1 (de) * 1996-10-23 2007-06-21 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
US6306909B1 (en) 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
GB2323594A (en) 1997-03-25 1998-09-30 Victor Martin 2-amino-alkanoic acid derivatives, 2-amino alcohols and diamines
US6201023B1 (en) 1997-06-10 2001-03-13 Agrogene Ltd. Methods and compositions to protect crops against plant parasitic nematodes
US6011066A (en) 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
DE69925268T2 (de) 1998-03-16 2006-03-23 Cytovia, Inc., San Diego Dipeptid-Caspase-Inhibitoren und deren Verwendung
EP1013769A1 (en) 1998-12-22 2000-06-28 Dsm N.V. Process for the enzymatic preparation of amino acid derivatives with enhanced optical purity
FR2791982B1 (fr) 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
ES2317839T3 (es) * 1999-06-10 2009-05-01 Warner-Lambert Company Llc Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos.
CA2408246A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Warner-Lambert Company Cell line for the expression of an .alpha.2.delta.2 calcium channel subunit
EP1282594A1 (en) 2000-05-17 2003-02-12 Medivir UK Ltd Branched amino acids
WO2002022568A1 (de) 2000-09-14 2002-03-21 Grünenthal GmbH β-THIO-AMINOSÄUREN
DE10048715A1 (de) 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
CA2440834A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
CN1228312C (zh) * 2002-12-27 2005-11-23 中国科学院化学研究所 以酮为原料合成β—氨基酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20050272783A1 (en) 2005-12-08
CN1653036A (zh) 2005-08-10
WO2003082807A2 (en) 2003-10-09
CA2480872C (en) 2011-02-15
DK1492761T3 (da) 2009-09-28
JP3857714B2 (ja) 2006-12-13
GEP20074123B (en) 2007-06-11
KR100694719B1 (ko) 2007-03-16
PT1492761E (pt) 2009-09-03
PE20040349A1 (es) 2004-06-19
UA80018C2 (en) 2007-08-10
ECSP045319A (es) 2004-11-26
KR100630981B1 (ko) 2006-10-04
NZ541320A (en) 2007-01-26
ES2327910T3 (es) 2009-11-05
GEP20084298B (en) 2008-01-25
CN100462351C (zh) 2009-02-18
CY1109304T1 (el) 2014-07-02
HRP20050764A2 (en) 2006-02-28
SI1492761T1 (sl) 2009-12-31
PL373363A1 (en) 2005-08-22
PA8570001A1 (es) 2003-12-10
EA008709B1 (ru) 2007-06-29
EA200501497A1 (ru) 2006-06-30
EP1492761A2 (en) 2005-01-05
MY131424A (en) 2007-08-30
GT200300072AA (es) 2006-08-23
HK1076627A1 (zh) 2006-01-20
RS20050667A (sr) 2007-02-05
EP1614675A3 (en) 2006-03-29
WO2003082807A3 (en) 2003-12-24
CN1817854A (zh) 2006-08-16
US20030195251A1 (en) 2003-10-16
DE60328469D1 (de) 2009-09-03
JP2006028189A (ja) 2006-02-02
NZ535364A (en) 2007-05-31
JP3831379B2 (ja) 2006-10-11
TW200305576A (en) 2003-11-01
EP1614675A2 (en) 2006-01-11
IS7951A (is) 2005-07-21
AU2003208538B2 (en) 2009-07-16
NI200300043A (es) 2003-11-05
US7064147B2 (en) 2006-06-20
NO20044614L (no) 2004-12-01
CR7501A (es) 2005-01-24
UY27738A1 (es) 2003-10-31
IL169820A0 (en) 2007-07-04
NO20053918L (no) 2004-12-01
UA80116C2 (en) 2007-08-27
OA12795A (en) 2006-07-18
AP2004003144A0 (en) 2004-09-30
US7517909B2 (en) 2009-04-14
CU23331B7 (es) 2008-12-24
US20060154972A1 (en) 2006-07-13
AP1791A (en) 2007-10-15
EA200401127A1 (ru) 2005-06-30
JP2005521723A (ja) 2005-07-21
BR0308814A (pt) 2005-01-04
CA2480872A1 (en) 2003-10-09
EP1492761B1 (en) 2009-07-22
GT200300072A (es) 2004-01-21
MXPA04009373A (es) 2005-01-25
HRP20040891A2 (en) 2004-12-31
TNSN04186A1 (fr) 2007-03-12
PL209750B1 (pl) 2011-10-31
IS7451A (is) 2004-09-16
IL164110A0 (en) 2005-12-18
KR20040094882A (ko) 2004-11-10
TWI225864B (en) 2005-01-01
AR050261A2 (es) 2006-10-11
MA27188A1 (fr) 2005-01-03
ZA200407536B (en) 2006-01-25
AR039154A1 (es) 2005-02-09
KR20060007446A (ko) 2006-01-24
AU2003208538A1 (en) 2003-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1492761B1 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
US7112610B2 (en) Methods for using amino acids with affinity for the α2δ-protein
NL1027115C2 (nl) Aminozuren met affiniteit voor het alfa-2-delta-proteïne.
AU2005203759B2 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
ZA200601389B (en) Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein