[go: up one dir, main page]

RS67371B1 - Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe - Google Patents

Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS67371B1
RS67371B1 RS20251101A RSP20251101A RS67371B1 RS 67371 B1 RS67371 B1 RS 67371B1 RS 20251101 A RS20251101 A RS 20251101A RS P20251101 A RSP20251101 A RS P20251101A RS 67371 B1 RS67371 B1 RS 67371B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
c4alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solvate
compound
Prior art date
Application number
RS20251101A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas D Smith
Steven P Govek
Karensa L Douglas
Andiliy G Lai
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RS67371B1 publication Critical patent/RS67371B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Tehnička oblast
[0005] Ovde su opisana jedinjenja koja su agonisti farnezoid X receptora, postupci za pravljenje takvih jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekovi naznačeni time što sadrže takva jedinjenja i takva jedinjenja za upotrebu u lečenju stanja, bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću farnezoid X receptora.
[0007] Pozadina
[0009] Farnezoid X receptor (FXR) je nuklearni receptor koji je visoko ispoljen u jetri, crevu, bubregu, adrenalnim žlezdama i adipoznom tkivu. FXR reguliše širok raspon ciljanih gena uključenih u kontrolu sinteze i transporta žučne kiseline, metabolizma lipida i homeostaze glukoze. FXR agonizam je modalitet lečenja za mnoge metaboličke poremećaje, bolesti ili stanja jetre, inflamatorna stanja, gastrointestinalne bolesti, gastrointestinalne bolesti ili bolesti proliferacije ćelija.
[0011] WO 2017/049173 A1 (23. mart 2017.) opisuje jedinjenja koja su navodni agonisti farnezoid X receptora, postupke za pravljenje takvih jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove naznačene time što sadrže takva jedinjenja i postupke upotrebe takvih jedinjenja u lečenju stanja, bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću farnezoid X receptora.
[0013] Sažetak pronalaska
[0015] Prvi aspekt pronalaska je jedinjenje prema formuli (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
[0018]
[0019] pri čemu:
[0021] prsten A je
[0024]
[0027] X<1>je CH ili N;
[0029] R<1>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -NR<17>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<17>)2, - OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), - NR<17>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<17>)2, -NR<15>C(=O)N(R<17>)2, -SH, -S(C1-C4alkil), - S(=O)(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili monociklični C2-C5heterocikloalkil;
[0031] X<2>je CR<2>ili N;
[0033] R<2>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -NR<17>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<17>)2, - OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), - NR<17>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)N(R<17>)2, -SH, -S(C1-C4alkil), - S(=O)(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili monociklični C2-C5heterocikloalkil;
[0035] ili R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa atomima za koje su vezani da bi formirali fuzionisani 5- ili 6-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu, pri čemu je fuzionisani 5- ili 6-člani prsten opciono supstituisan sa halogenom ili C1-C4alkilom;
[0037] X<3>je CR<3>ili N;
[0039] R<3>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -NR<17>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0041] svaki X<4>je nezavisno CH ili N;
[0042] R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da formiraju most koji je -CH2- ili -CH2CH2-;
[0043] svaki R<6>je nezavisno H, F, -OH ili -CH3;
[0045] R<7>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0047] L je odsutan;
[0049] R<8>je C4-C8alkil;
[0051] R<9>je H, F ili -CH3;
[0053] R<10>je -OC(=O)N(R<12>)(R<13>), -N(R<16>)C(=O)R<14>ili -N(R<16>)C(=O)OR<15>;
[0054] R<11>je H, F ili -CH3;
[0056] R<12>i R<13>se uzimaju zajedno da formiraju 4-, 5- ili 6- člani heterocikloalkil prsten koji opciono sadrži dodatni heteroatom odabran između O, S i N i opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane između -OH, -N(C1-C4alkil)2, C1-C6alkila i C1-C6alkoksija;
[0058] R<14>je C1-C6alkil ili -C1-C6alkil-OR<17>;
[0060] R<15>je C1-C6alkil, -C1-C6alkil-OR<17>ili C2-C6heterocikloalkil;
[0062] R<16>je H ili C1-C6alkil;
[0064] svaki R<17>je nezavisno H ili C1-C6alkil; i
[0066] m je 0, 1 ili 2.
[0068] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, koja ima strukturu prema formuli (IIa):
[0069]
[0072] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu prsten A je
[0075]
[0078] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu prsten A je
[0081]
[0084] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu prsten A je
[0087]
[0090] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<8>je -C(CH3)3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<1>je N. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<1>je CH. U svim otelotvorenjima jedinjenja prema formuli (II) ili (IIa) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da formiraju most koji je -CH2- ili -CH2CH2-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da formiraju most koji je -CH2CH2-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<10>je -OC(=O)N(R<12>)(R<13>). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<12>i R<13>se uzimaju zajedno da formiraju 4-člani ili 5-člani heterocikloalkil prsten koji opciono sadrži dodatni heteroatom odabran između O, S i N i opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe odabrane između -OH, -N(C1-C4alkil)2, C1-C6alkila i C1-C6alkoksija. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<10>je
[0093]
[0096] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<10>je
[0099]
[0102] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<10>je - N(R<16>)C(=O)R<14>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<14>je C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<14>je -C1-C6alkil-OR<17>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<10>je -N(R<16>)C(=O)OR<15>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<15>je C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<15>je -C1-C6alkil-OR<17>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<15>je C2-C6heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<16>je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedan X<4>je CH i jedan X<4>je N. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu svaki X<4>je CH. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<3>je CH. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<2>je halogen, -CN ili C1-C4alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<2>jeste C1-C4alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je C1-C4alkoksi. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je -OCH3. U svim otelotvorenjima jedinjenja prema formuli (II) ili (IIa) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, L je odsutan. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu m je 0. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<9>je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<11>je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<7>je H.
[0104] Bilo koja kombinacija prethodno opisanih grupa za razne varijable se ovde razmatra. U celoj specifikaciji, grupe i njihovi supstituenti su odabrani od strane stručnjaka u predmetnoj oblasti da obezbede stabilne delove i jedinjenja.
[0106] Drugi aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema prvom aspektu i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U nekim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije su formulisane za primenjivanje na sisara intravenskom primenom, subkutanom primenom, oralnom primenom, inhalacijom, nazalnom primenom, dermalnom primenom ili oftalmičkom primenom. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za primenjivanje na sisara intravenskom primenom, subkutanom primenom ili oralnom primenom. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za primenjivanje na sisara oralnom primenom. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete, pilule, kapsule, tečnosti, suspenzije, gela, disperzije, rastvora, emulzije, masti ili losiona. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete, pilule ili kapsule.
[0108] Treći aspekt pronalaska je jedinjenje kao što je opisano u prvom aspektu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja:
[0110] bolesti ili stanja jetre kod sisara;
[0112] fibroze jetre kod sisara;
[0114] inflamacije jetre kod sisara; ili
[0116] gastrointestinalne bolesti ili stanja kod sisara.
[0118] U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje jetre je alkoholna ili nealkoholna bolest jetre. U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje jetre je primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozirajući holangitis, holestaza, nealkoholni steatohepatitis (NASH) ili nealkoholna bolest masne jetre (engl. nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD). U nekim otelotvorenjima, alkoholna bolest ili stanje jetre je masna jetra (steatoza), ciroza ili alkoholni hepatitis. U nekim otelotvorenjima, nealkoholna bolest ili stanje jetre je nealkoholni steatohepatitis (NASH) ili nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD). U nekim otelotvorenjima, nealkoholna bolest ili stanje jetre je nealkoholni steatohepatitis (NASH). U nekim otelotvorenjima, nealkoholna bolest ili stanje jetre je nealkoholni steatohepatitis (NASH) i propraćena je fibrozom jetre. U nekim otelotvorenjima, nealkoholna bolest ili stanje jetre je nealkoholni steatohepatitis (NASH) bez fibroze jetre. U nekim otelotvorenjima, nealkoholna bolest ili stanje jetre je intrahepatička holestaza ili ekstrahepatička holestaza.
[0120] U nekim otelotvorenjima, sisaru je dijagnostikovan virus hepatitisa C (HCV), nealkoholni steatohepatitis (NASH), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), ciroza, Vilsonova bolest, virus hepatitisa B (HBV), HIV-om povezani steatohepatitis i ciroza, hronični virusni hepatitis, nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), alkoholni steatohepatitis (ASH), nealkoholni steatohepatitis (NASH), primarna bilijarna ciroza (PBC) ili bilijarna ciroza. U nekim otelotvorenjima, sisaru je dijagnostikovan nealkoholni steatohepatitis (NASH).
[0121] U nekim otelotvorenjima, sisaru je dijagnostikovan virus hepatitisa C (HCV), nealkoholni steatohepatitis (NASH), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), ciroza, Vilsonova bolest, virus hepatitisa B (HBV), HIV-om povezani steatohepatitis i ciroza, hronični virusni hepatitis, nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), alkoholni steatohepatitis (ASH), nealkoholni steatohepatitis (NASH), primarna bilijarna ciroza (PBC) ili bilijarna ciroza. U nekim otelotvorenjima, sisaru je dijagnostikovan nealkoholni steatohepatitis (NASH). U nekim otelotvorenjima, inflamacija jetre je povezana sa inflamacijom gastrointestinalnog trakta. U nekim otelotvorenjima, sisaru je dijagnostikovana inflamatorna bolest creva.
[0123] U nekim otelotvorenjima, gastrointestinalna bolest ili stanje je nekrotizirajući enterokolitis, gastritis, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva, sindrom iritabilnog creva, gastroenteritis, radijacijom uzrokovani enteritis, pseudomembranozni kolitis, hemioterapijom uzrokovani enteritis, gastroezofagealna refluksna bolest (GERB), peptični ulkus, neulkusna dispepsija (NUD), celijačna bolest, intestinalna celijačna bolest, post-operativna inflamacija, gastrična karcinogeneza ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, gastrointestinalna bolest je sindrom iritabilnog creva (IBS), sindrom iritabilnog creva sa dijarejom (IBS-D), sindrom iritabilnog creva sa konstipacijom (engl. irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C), mešani IBS (engl. mixed bowel syndrome, IBS-M), IBS bez podtipa (engl. unsubtyped irritable bowel syndrome, IBS-U) ili dijareja sa žučnom kiselinom (engl. bile acid diarrhea, BAD).
[0125] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci dodatno sadrže primenjivanje najmanje jednog dodatnog terapijskog agensa dodatno uz jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0127] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu su dodatna otelotvorenja u kojima se efektivna količina ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli: (a) primenjuje sistemski na sisara; i/ili (b) primenjuje oralno na sisara; i/ili (c) primenjuje intravenski na sisara; i/ili (d) primenjuje inhalacijom; i/ili (e) primenjuje nazalnom primenom; ili i/ili (f) primenjuje ubrizgavanjem u sisara; i/ili (g) primenjuje topikalno na sisara; i/ili (h) primenjuje oftalmičkom primenom; i/ili (i) primenjuje rektalno na sisara; i/ili (j) primenjuje nesistemski ili lokalno na sisara.
[0128] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu su dodatna otelotvorenja naznačena time što sadrže jednokratnu primenu efektivne količine jedinjenja, uključujući dodatna otelotvorenja u kojima se jedinjenje primenjuje jednom dnevno na sisara ili se jedinjenje primenjuje na sisara više puta tokom trajanja jednog dana. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje prema neprekidnom rasporedu doziranja. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje prema neprekidnom dnevnom rasporedu doziranja.
[0130] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu koji uključuje lečenje bolesti ili stanja su dodatna otelotvorenja naznačena time što sadrže primenjivanje najmanje jednog dodatnog agensa dodatno uz primenjivanje ovde opisanog jedinjenja prema formuli (II) ili (IIa) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U raznim otelotvorenjima, svaki agens se primenjuje u bilo kom redosledu, uključujući istovremeno.
[0132] U bilo kom ovde otkrivenom otelotvorenju, sisar ili subjekt je čovek.
[0133] U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se primenjuju na čoveka.
[0135] U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se primenjuju oralno.
[0137] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanja metaboličkog poremećaja kod subjekta, naznačen time što sadrži: primenjivanje na gastrointestinalni trakt subjekta terapijski efektivne količine jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, time aktivirajući farnezoid X receptore (FXR) u crevima i lečeći ili sprečavajući metabolički poremećaj kod subjekta. U nekim otelotvorenjima, apsorpcija jedinjenja je poželjno ograničena na unutrašnjost creva. U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok suštinski ne poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u jetri ili bubregu. U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok minimizuje sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi. U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima i jetri, dok minimizuje sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi. U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok suštinski ne poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u jetri ili bubregu i dok minimizuje sistemske nivoe u plazmi. U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima i jetri i obezbeđuje stabilne sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi. U nekim otelotvorenjima, postupak umanjuje ili sprečava prehranom uzrokovano povećanje težine. U nekim otelotvorenjima, postupak povećava brzinu metabolizma kod subjekta. U nekim otelotvorenjima, povećavanje brzine metabolizma sadrži poboljšavanje oksidativne fosforilacije kod subjekta. U nekim otelotvorenjima, postupak dodatno sadrži poboljšavanje homeostaze glukoze i/ili lipida kod subjekta. U nekim otelotvorenjima, postupak ne dovodi do suštinske promene u unosu hrane i/ili potrošnji masnoće kod subjekta. U nekim otelotvorenjima, postupak ne dovodi do suštinske promene u apetitu kod subjekta. U nekim otelotvorenjima, metabolički poremećaj je odabran između gojaznosti, dijabetesa, insulinske rezistencije, dislipidemije ili bilo koje njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, metabolički poremećaj je dijabetes melitus nezavisan od insulina. U nekim otelotvorenjima, postupak štiti od prehranom uzrokovanog povećanja težine, umanjuje inflamaciju, poboljšava termogenezu, poboljšava insulinsku senzitivnost u jetri, umanjuje hepatičnu steatozu, promoviše aktivaciju BAT, umanjuje glukozu u krvi, povećava gubitak težine ili bilo koje njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, postupak poboljšava insulinsku senzitivnost u jetri i promoviše aktivaciju braon adipoznog tkiva (BAT). U nekim otelotvorenjima, postupak dodatno sadrži primenjivanje na subjekta leka za senzitivizaciju na insulin, sekretagoga insulina, inhibitora alfa-glukozidaze, agoniste peptida nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide, GLP), inhibitora dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), nikotinamid ribonukleozida, analoga nikotinamid ribonukleozida ili njihovih kombinacija.
[0139] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanja inflamacije u intestinalnom regionu subjekta, naznačen time što sadrži: primenjivanje na gastrointestinalni trakt subjekta terapijski efektivne količine jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, time aktivirajući FXR receptore u crevima i time lečeći ili sprečavajući inflamaciju u intestinalnom regionu subjekta. U nekim otelotvorenjima, apsorpcija jedinjenja je poželjno ograničena na unutrašnjost creva. U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok suštinski ne poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u jetri ili bubregu. U nekim otelotvorenjima, inflamacija je povezana sa kliničkim stanjem odabranim između nekrotizirajućeg enterokolitisa, gastritisa, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, inflamatorne bolesti creva, sindroma iritabilnog creva, gastroenteritisa, radijacijom uzrokovanog enteritisa, pseudomembranoznog kolitisa, hemioterapijom uzrokovanog enteritisa, gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB), peptičnog ulkusa, neulkusne dispepsije (NUD), celijačne bolesti, intestinalne celijačne bolesti, post-operativne inflamacije, gastrične karcinogeneze ili bilo koje njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više FXR ciljanih gena sadrže IBABP, OSTα, Per1, FGF15, FGF19, SHP ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, postupak dodatno sadrži primenjivanje terapijski efektivne količine antibiotičke terapije na subjekta, pri čemu postupak leči ili sprečava inflamaciju povezanu sa pseudomembranoznim kolitisom kod subjekta. U nekim otelotvorenjima, postupak dodatno sadrži primenjivanje na subjekta terapijski efektivne količine oralnog kortikosteroida, druge anti-inflamatorne ili imunomodulatorne terapije, nikotinamid ribonukleozida, analoga nikotinamid ribonukleozida ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, postupak povećava HSL fosforilaciju i ispoljavanje β3-adrenergičkog receptora. U nekim otelotvorenjima, koncentracija jedinjenja u serumu kod subjekta ostaje ispod EC50 nakon primenjivanja jedinjenja.
[0141] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanje bolesti proliferacije ćelija kod subjekta, naznačen time što sadrži primenjivanje na gastrointestinalni trakt subjekta terapijski efektivne količine jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim otelotvorenjima, bolest proliferacije ćelija je adenokarcinom. U nekim otelotvorenjima, adenokarcinom je rak debelog creva. U nekim otelotvorenjima, lečenje adenokarcinoma umanjuje veličinu adenokarcinoma, zapreminu adenokarcinoma, broj adenokarcinoma, kaheksiju usled adenokarcinoma, odlaže napredovanje adenokarcinom, povećava preživljavanje subjekta ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, postupak dodatno sadrži primenjivanje na subjekta dodatnog terapijskog jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od hemioterapijskog sredstva, biološkog sredstva, radioterapijskog sredstva ili njihovih kombinacija.
[0143] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja jetre kod subjekta, naznačen time što sadrži primenjivanje na subjekta terapijski efektivne količine jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje jetre je alkoholna ili nealkoholna bolest jetre. U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje jetre je primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozirajući holangitis, holestaza, nealkoholni steatohepatitis (NASH) ili nealkoholna bolest masne jetre (engl. nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD). U nekim otelotvorenjima, alkoholna bolest ili stanje jetre je masna jetra (steatoza), ciroza ili alkoholni hepatitis. U nekim otelotvorenjima, nealkoholna bolest ili stanje jetre je nealkoholni steatohepatitis (NASH) ili nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD). U nekim otelotvorenjima, nealkoholna bolest ili stanje jetre je intrahepatička holestaza ili ekstrahepatička holestaza.
[0145] Obezbeđeni su predmeti proizvodnje, koji uključuju materijale za pakovanje, ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, unutar materijala za pakovanje i etiketu koja označava da se jedinjenje ili kompozicija ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat upotrebljavaju za lečenje, sprečavanje ili ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja koje bi imalo koristi od FXR agonizma.
[0147] Detaljni opis
[0149] Ovde se svako referisanje na postupke lečenja odnosi na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prema predmetnom pronalasku za upotrebu u takvim postupcima.
[0151] Nuklearni hormonski receptor, farnezoid X receptor (poznat i kao FXR ili nuklearni receptor podfamilije 1, grupe H, člana 4 (NR1H4)) (OMIM: 603826) funkcioniše kao regulator metabolizma žučne kiseline. FXR je ligandom aktivirani transkripcioni receptor ispoljen u različitim tkivima, uključujući adrenalnu žlezdu, bubreg, stomak, dvanaestopalačno crevo, prazno crevo, vito crevo, debelo crevo, žučnu kesu, jetru, makrofage i belo i braon adipozno tkivo. FXR-ovi su visoko ispoljeni u tkivima koja učestvuju u metabolizmu žučne kiseline, kao što su jetra, creva i bubrezi. Žučne kiseline funkcionišu kao endogeni ligandi za FXR tako da enterično i sistemsko oslobađanje žučnih kiselina uzrokuje FXR-om usmerene promene u mrežama ispoljavanja gena. Žučne kiseline su primarni oksidacioni produkt holesterola i, u nekim slučajevima, po izlučenju u creva, regulatori apsorpcije holesterola. Korak ograničenja brzine za pretvaranje holesterola u žučne kiseline se katalizuje citohrom p450 enzimom holesterol 7-α-hidroksilazom (CYP7A1) i dešava se u jetri. Citohrom p450 enzim sterol 12-α-hidroksilaza (CYP8B 1) posreduje u produkciji holne kiseline i određuje relativne količine dve primarne žučne kiseline, holne kiseline i henodeoksiholne kiseline. Aktivacija FXR može da suzbije transkripciju CYP7A1 i CYP8B 1 povećavanjem nivoa ispoljavanja hepatičnog malog heterodimernog partnera (engl. small heterodimer partner, SHP) (takođe poznat kao nuklearni receptor podfamilije 0, grupe B, člana 2; ili NR0B2) ili ispoljavanja u crevima faktora rasta fibroblasta 15 (engl. fibroblast growth factor, FGF15) kod miševa i faktora rasta fibroblasta 19 (FGF19) kod čoveka. SHP suzbija homolog jetrenog receptora (engl. liver receptor homolog, LRH-1) i hepatocitnog nuklearnog faktora 4 alfa (HNFa4), faktore transkripcije koji regulišu ispoljavanje CYP7A1 i CYP8B 1 gena. Suzbijanje CYP8B 1 od strane FXR-a može da bude specifično za vrstu i aktivacija FXR-a u nekim slučajevima može da poveća ispoljavanje CYP8B 1 kod ljudi (Sanyal i sar., PNAS, 2007, 104, 15665). U nekim slučajevima, FGF15/19 oslobođen iz creva zatim aktivira receptor faktora rasta fibroblasta 4 u jetri, time dovodeći do aktivacije puta signalizacije mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK) koja suzbija CYP7A1 i CYP8B1.
[0153] U nekim otelotvorenjima, povišeni nivoi žučnih kiselina su povezani sa insulinskom rezistencijom. Na primer, insulinska rezistencija ponekad dovodi do smanjenog unosa glukoze iz krvi i povećane de novo produkcije glukoze u jetri. U nekim slučajevima, pokazalo se da intestinalna sekvestracija žučnih kiselina poboljšava insulinsku rezistenciju promovisanjem izlučivanja peptida-1 nalik glukagonu (GLP1) iz intestinalnih L-ćelija. GLP-1 je inkretin deriviran iz transkripcionog produkta proglukagon gena. Oslobađa se u odgovoru na unos hrane i kontroliše apetit i gastrointestinalnu funkciju i promoviše izlučivanje insulina iz gušterače. Biološki aktivni oblici GLP-1 uključuju GLP-1-(7-37) i GLP-1-(7-36)NH2, koji su rezultat selektivnog cepanja molekula proglukagona. U takvim slučajevima, aktivacija FXR-a koja dovodi do umanjene produkcije žučnih kiselina je u korelaciji sa umanjenjem insulinske rezistencije.
[0155] U nekim otelotvorenjima, aktivacija FXR-a je takođe u korelaciji sa izlučivanjem pankreasnog polipeptida kao što je peptid YY (PYY ili PYY3-36). U nekim slučajevima, peptid YY je peptid gastrointestinalnog hormona koji modulira neuronsku aktivnost unutar hipotalamusa i moždano stablo, regioni mozga uključeni u procesiranje nagrada. U nekim slučajevima, umanjeni nivo PYY je u korelaciji sa povećanim apetitom i povećanje težine.
[0157] U nekim slučajevima, aktivacija FXR-a indirektno dovodi do umanjenja triglicerida u plazmi. Trigliceridi se uklanjaju iz krvotoka zbog lipoprotein lipaze (LPL). Aktivnost LPL-a je pojačana indukcijom njegovog aktivatorskog apoliproteina CII i suzbijanjem njegovog inhibitorskog apoliproteina CIII u jetri i dešava se po aktivaciji FXR-a.
[0159] U nekim slučajevima, aktivacija FXR-a dodatno modulira utrošak energije, kao što je diferencijacija i funkcija adipocita. Adipozno tkivo sadrži adipocite ili ćelije masti. U nekim slučajevima, adipociti su dodatno diferencirani u braon adipozno tkivo (BAT) ili belo adipozno tkivo (engl. white adipose tissue, WAT). Funkcija BAT-a je da generiše telesnu toplotu, dok WAT funkcioniše kao tkivo za skladištenje masti.
[0161] U nekim slučajevima, FXR je široko ispoljen u crevu. U nekim slučajevima, pokazalo se da aktivacija FXR-a uzrokuje ispoljavanje i izlučivanje FGF19 (ili FGF15 kod miša) u crevu. FGF19 je hormon koji reguliše sintezu žučne kiseline, te ima efekat na metabolizam glukoze, metabolizam lipida i utrošak energije. U nekim slučajevima, takođe je uočeno da FGF19 modulira funkciju i diferencijaciju adipocita. Zapravo, jedno istraživanje je pokazalo da je primenjivanje FGF19 na miševe hranjene visokomasnom prehranom povećalo utrošak energije, moduliralo diferencijaciju i funkciju adipocita, poništilo povećanje težine i poboljšalo insulinsku rezistenciju (pogledajte Fu i sar., „Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes.“ Endocrinology 145:2594–2603 (2004)).
[0163] U nekim slučajevima, takođe se pokazalo da je intestinalna aktivnost FXR-a uključena u umanjivanje prekomernog rasta mikrobioma, kao što je tokom hranjenja (Li i sar., Nat Commun 4:2384, 2013). Na primer, jedno istraživanje je pokazalo da je aktivacija FXR bila u korelaciji sa povećanim ispoljavanjem više gena u vitom crevu, kao što su Ang2, iNos, i Il18, koji imaju utvrđeno antimikrobno delovanje (Inagaki i sar., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920–3925, 2006).
[0165] U nekim slučajevima, FXR je doveden u vezu sa funkcijom barijere i imune modulacije u crevu. FXR modulira transkripciju gena uključenih u sintezi, transportu i metabolizmu žučnih soli u jetri i crevu i u nekim slučajevima se pokazalo da dovodi do poboljšanja u intestinalnoj inflamaciji i sprečavanju translokacije bakterija u intestinalni trakt (Gadaleta i sar., Gut.2011 april; 60(4):463–72).
[0167] U nekim slučajevima, prekomerna produkcija žučnih kiselina ili nepravilan transport i recikliranje žučnih kiselina mogu da dovedu do dijareje. FXR modulira transkripciju gena uključenih u sintezu, transport i metabolizam žučnih soli u jetri i crevu i u nekim slučajevima može da dovede do poboljšanja kod dijareje Camilleri, Gut Liver. 2015 maj; 9(3): 332–339.
[0169] G-protein spregnuti receptor žučne kiseline 1 (poznat i kao GPBAR2, GPCR19, receptor membranskog tipa za žučne kiseline ili M-BAR ili TGR5) je receptor ćelijske površine za žučne kiseline. Po aktivaciji sa žučnom kiselinom, TGR5 uzrokuje produkciju intracelularnog cAMP, koji zatim izaziva povećanje trijodotironina zbog aktivacije dejodinaze (DIO2) u BAT-u, što dovodi do povećanog utroška energije.
[0171] Stoga, u nekim otelotvorenjima, regulacija metaboličkih procesa, kao što je sinteza žučne kiseline, cirkulacija žučne kiseline, metabolizam glukoze, metabolizam lipida ili insulinska senzitivnost je modulirana aktivacijom FXR-a. Nadalje, u nekim otelotvorenjima, disregulacija metaboličkih procesa kao što je sinteza žučne kiseline, cirkulacija žučne kiseline, metabolizam glukoze, metabolizam lipida ili insulinska senzitivnost mogu da dovedu do metaboličkih bolesti kao što je dijabetes ili stanja i bolesti povezani sa dijabetesom, alkoholna ili nealkoholna bolest ili stanje jetre, intestinalna inflamacija ili poremećaji proliferacije ćelija.
[0173] Ovde su, u određenim otelotvorenjima, otkrivena jedinjenja koja deluju kao FXR agonisti. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani FXR agonisti su strukturno različiti od žučnih kiselina, drugih sintetičkih FXR liganda i drugih prirodnih FXR liganda.
[0175] U nekim otelotvorenjima, ovde su takođe otkriveni postupci lečenja ili sprečavanja metaboličkog poremećaja, kao što je dijabetes, gojaznost, oslabljena tolerancija prema glukozi, dislipidemija ili insulinska rezistencija, primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste. U nekim slučajevima, jedinjenja se primenjuju na GI trakt subjekta.
[0176] U dodatnim otelotvorenjima, ovde su opisani postupci za lečenje ili sprečavanje alkoholne ili nealkoholne bolesti ili stanja jetre (npr. holestaze, primarne bilijarne ciroze, steatoze, ciroze, alkoholnog hepatitisa, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (engl. primary sclerosing cholangitis, PSC) ili povišenih enzima jetre) primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno (npr. putem GI trakta). U dodatnim otelotvorenjima, ovde otkrivenim, uključeni su postupci za lečenje ili sprečavanje holestaze, ciroze, primarne bilijarne ciroze, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD) ili primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC) primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno. U nekim otelotvorenjima, ovde otkrivenim, uključeni su postupci za lečenje ili sprečavanje holestaze primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno. U nekim otelotvorenjima, ovde otkrivenim, uključeni su postupci za lečenje ili sprečavanje primarne bilijarne ciroze primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno. U nekim otelotvorenjima, ovde otkrivenim, uključeni su postupci za lečenje ili sprečavanje NASH-a primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno. U nekim otelotvorenjima, ovde otkrivenim, uključeni su postupci za lečenje ili sprečavanje NAFLD-a primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno.
[0178] U dodatnim otelotvorenjima, ovde otkrivenim, uključeni su postupci za lečenje ili sprečavanje inflamacije u crevima i/ili poremećaja proliferacije ćelija, kao što je rak, primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno (npr. putem GI trakta).
[0180] U opet dodatnim otelotvorenjima, ovde otkrivenim, uključeni su FXR agonisti koji moduliraju jedan ili više proteina ili gena povezanih sa metaboličkim procesom kao što je sinteza žučne kiseline, metabolizam glukoze, metabolizam lipida, insulinska senzitivnost, kao što je na primer povećanje aktivnosti FGF 19 (FGF 15 kod miša), povećanje izlučivanja GLP-1 ili povećanje izlučivanja PYY.
[0181] Metabolički poremećaji
[0183] Ovde su, u određenim otelotvorenjima, otkriveni postupci lečenja metaboličkog poremećaja kod subjekta kom je to potrebno. Ovde su takođe opisani uključeni postupci sprečavanja metaboličkog poremećaja kod subjekta kom je to potrebno. U nekim slučajevima, ovi postupci uključuju primenjivanje na subjekta kom je to potrebno terapijski efektivne količine jednog ili više ovde otkrivenih jedinjenja. U nekim slučajevima, jedno ili više ovde opisanih jedinjenja se apsorbuju u gastrointestinalni (GI) trakt. U dodatnim slučajevima, jedno ili više otkrivenih jedinjenja apsorbovanih u GI traktu aktivira FXR receptore, time lečeći ili sprečavajući metabolički poremećaj kod subjekta.
[0185] U nekim otelotvorenjima, otkrivena jedinjenja pokazuju sistemsko izlaganje. U nekim slučajevima, otkrivena jedinjenja imaju lokalno izlaganje u crevima, ali ograničeno izlaganje u jetri ili sistemski. U nekim otelotvorenjima, lokalno izlaganje otkrivenih jedinjenja u crevima može da se pokaže regulacijom FXR ciljanih gena u crevima. U nekim otelotvorenjima, ciljani geni mogu da uključuju: SHP, FGF19 (FGF15), IBABP, C3, OST α/β. U nekim otelotvorenjima, izlaganje otkrivenih jedinjenja je oko 40 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ili više u crevima. U nekim slučajevima, izlaganje otkrivenih jedinjenja je oko 0,5 %, 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 % ili manje u sistemskoj cirkulaciji. U nekim otelotvorenjima, izlaganje FXR agonista u intestinalnom lumenu umanjuje verovatnoću nuspojava koje su rezultat sistemskog delovanja, time poboljšavajući bezbednosni profil terapije. U dodatnim otelotvorenjima, otkrivena jedinjenja poboljšavaju ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima. U dodatnim otelotvorenjima, otkrivena jedinjenja dodatno moduliraju ispoljavanje gena u FXR posredovanom putu, kao što je, na primer, FGF19 (FGF15) koji inhibira ispoljavanje CYP7A1 i CYP8B1 gena u jetri. U nekim slučajevima, otkrivena jedinjenja poboljšavaju ispoljavanje gena u FXR posredovanom putu. U drugim slučajevima, otkrivena jedinjenja umanjuju ili inhibiraju ispoljavanje gena u FXR posredovanom putu. U nekim slučajevima, poboljšanje je oko 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 500 %, 1,000 %, 5,000 %, 10,000 %, 50,000 %, 100.000 %, 500.000 % ili više u ispoljavanju gena u crevima, jetri, bubregu ili drugim tkivima relativno spram ispoljavanje gena u odsustvu otkrivenog jedinjenja. U nekim slučajevima, umanjenje je oko 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 1 % ili manje u ispoljavanju gena u crevima, jetri, bubregu ili drugim tkivima relativno spram ispoljavanja gena u odsustvu otkrivenog jedinjenja.
[0187] U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok minimizuje sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi. U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima i jetri, dok minimizuje sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi. U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok suštinski ne poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u jetri ili bubregu i dok minimizuje sistemske nivoe u plazmi. U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima i jetri i obezbeđuje stabilne sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi.
[0189] U nekim otelotvorenjima, metabolički poremećaj se odnosi na bilo koji poremećaj koji uključuje promenu normalnog metabolizma ugljovodonika, lipida, proteina, nukleinskih kiselina ili njihove kombinacije. U nekim slučajevima, metabolički poremećaj je povezan ili sa nedostatkom ili sa viškom u metaboličkom putu koji dovodi do disbalansa u metabolizmu nukleinskih kiselina, proteina, lipida i/ili ugljovodonika. Faktori koji utiču na metabolizam uključuju, ali nisu ograničeni na, endokrini (hormonalni) kontrolni sistem (npr. insulinski put, enteroendokrine hormone uključujući GLP-1, oksintomodulin, PYY ili slično) ili nervni kontrolni sistem (npr. GLP-1 u mozgu). Primerni metabolički poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, dijabetes, insulinsku rezistenciju, dislipidemiju, bolest jetre, intestinalna stanja povezana sa inflamacijom, poremećaje proliferacije ćelija ili slično.
[0191] Dijabetes melitus i dijabetesom povezana stanja ili poremećaji
[0192] U nekim otelotvorenjima, ovde su otkriveni postupci lečenja subjekta sa dijabetesom melitusom ili dijabetesom povezanim stanjem ili poremećajem primenjivanjem ovde opisanog FXR agoniste. U nekim slučajevima, dijabetes je dijabetes tipa II ili dijabetes melitus nezavisan od insulina (engl. non-insulindependent diabetes mellitus, NIDDM). U nekim slučajevima, dijabetesom povezana stanja ili poremećaji uključuju gojaznost, oslabljenu toleranciju glukoze, dislipidemiju i insulinsku rezistenciju. U nekim slučajevima, dijabetesom povezana stanja ili poremećaji dodatno uključuju sekundarne komplikacije, kao što je ateroskleroza, moždani udar, bolest masne jetre, slepilo, bolest žučne kese ili policistična bolest jajnika. U nekim slučajevima, FXR agonist se primenjuje za lečenje dijabetesa tipa II, gojaznosti, oslabljene tolerancije glukoze, dislipidemije, insulinske rezistencije ili sekundarnih komplikacija, kao što je ateroskleroza, moždani udar, bolest masne jetre, slepilo, bolest žučne kese ili policistična bolest jajnika.
[0194] U nekim otelotvorenjima, subjekt sa dijabetesom (npr. subjekt sa dijabetesom tipa II) je dodatno karakterisan indeksom telesne mase (BMI) od 25 ili više, 30 ili više, 35 ili više, 40 ili više, kao što je BMI od 25 do 29, 30 do 34 ili 35 do 40.
[0196] U nekim primerima, ovde opisani FXR agonist umanjuje ili sprečava povećanje težine kod subjekta. U nekim slučajevima, povećanje težine je prehranom uzrokovano povećanje težine. U drugim slučajevima, povećanje težine nije povezano sa prehranom, kao što je porodična/genetička gojaznost ili gojaznost koja je rezultat lekova. U nekim primerima, takvi postupci umanjuju ili sprečavaju povećanje težine kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, povećanje težine se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, umanjenje ili sprečavanje povećanja težine je relativno spram umanjenja ili sprečavanja povećanja težine uočenog kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0198] Slično tome, u nekim slučajevima, FXR agonist umanjuje BMI subjekta. U nekim primerima, takvi postupci umanjuju BMI subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 25 %, najmanje 30 % ili više, relativno spram subjekta koji nije lečen FXR agonistom. U nekim slučajevima, subjekt ima prekomernu težinu, ali nije gojazan. U drugim slučajevima, subjekt nema prekomernu težinu niti je gojazan.
[0200] U nekim slučajevima, primena FXR agoniste dovodi do umanjenja količine lipida u serumu. U nekim primerima, umanjenje količine lipida u serumu je za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 50 %, najmanje 60 %, najmanje 70 %, najmanje 75 % ili više. U nekim slučajevima, umanjenje količina lipida u serumu je za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 %, za oko 10 % do oko 70 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, umanjenje količine lipida u serumu je relativno spram količine lipida u serumu uočene kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0202] U nekim primerima, primenjivanje FXR agoniste dovodi do smanjenja nivoa triglicerida (npr. hepatičkog triglicerida). U nekim slučajevima, umanjenje nivoa triglicerida (npr. hepatičkog triglicerida) je za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 50 %, najmanje 60 %, najmanje 70 %, najmanje 75 % ili više. U nekim slučajevima, umanjenje nivoa triglicerida (npr.. hepatičkog triglicerida) je za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 %, za oko 10 % do oko 70 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, umanjenje nivoa triglicerida (npr. hepatičkog triglicerida) je relativno spram nivoa triglicerida (npr. hepatičkog triglicerida) uočenog kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0204] U nekim primerima, primenjivanje FXR agoniste dovodi do povećane insulinske senzitivnosti na insulin u jetri. U nekim primerima, povećanje insulinske senzitivnosti je za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, povećanje insulinske senzitivnosti je za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, povećanje insulinske senzitivnosti je relativno spram senzitivnosti uočene kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0206] U nekim otelotvorenjima, primena FXR agoniste dovodi do umanjenja količine insulina u serumu kod subjekta. U nekim primerima, umanjenje količine insulina u serumu je za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 50 %, najmanje 60 %, najmanje 70 %, najmanje 75 % ili više. U nekim slučajevima, insulin u serumu se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 %, za oko 10 % do oko 70 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, umanjenje nivoa insulina u serumu je relativno spram nivoa uočenih kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0207] U nekim otelotvorenjima, primena FXR agoniste dovodi do umanjenja količine glukoze u serumu kod subjekta. U nekim primerima, umanjenje količine glukoze u serumu je za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 50 %, najmanje 60 %, najmanje 70 %, najmanje 75 % ili više. U nekim slučajevima, glukoza u serumu se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 %, za oko 10 % do oko 70 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, umanjenje nivoa glukoze u serumu je relativno spram nivoa uočenih kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0209] U nekim primerima, ovde opisani FXR agonist povećava pretvaranje belog adipoznog tkiva u braon kod subjekta. U nekim primerima, stopa povećanja pretvaranja belog adipoznog tkiva u braon kod subjekta je za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više, relativno spram subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0211] U nekim otelotvorenjima, primena FXR agoniste ne dovodi do značajne promene u unosu hrane i/ili potrošnji masti kod subjekta. U nekim slučajevima, unos hrane i/ili potrošnja masti se umanjuju, kao što je za manje od 15 %, manje od 10 % ili manje od 5 %. U nekim otelotvorenjima, ne dolazi do suštinske promene u apetitu kod subjekta. U drugim otelotvorenjima, umanjenje apetita je minimalno, prema izveštajima subjekta.
[0213] U nekim otelotvorenjima, primena FXR agoniste dovodi do povećanja brzine metabolizma kod subjekta. U nekim slučajevima, FXR agonist povećava brzinu metabolizma kod subjekta. U nekim slučajevima, brzina metabolizma kod subjekta se povećava za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 %, najmanje 60 %, najmanje 70 %, najmanje 75 % ili više. U nekim slučajevima, brzina metabolizma se povećava za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 %, za oko 10 % do oko 70 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, povećanje brzine metabolizma je relativno spram brzine uočene kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0215] U nekim otelotvorenjima, povećanje metabolizma je rezultat poboljšane oksidativne fosforilacije kod subjekta, što zauzvrat dovodi do povećanje potrošnje energije u tkivima (kao što je BAT). U takvim slučajevima, FXR agonist pomaže u povećavanju aktivnosti BAT-a. U nekim primerima, aktivnost BAT-a se povećava za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 50 %, najmanje 60 %, najmanje 70 %, najmanje 75 % ili više. U nekim slučajevima, aktivnost BAT-a se povećava za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 %, za oko 10 % do oko 70 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, povećanje aktivnosti BAT-a je relativno spram aktivnosti BAT-a uočene kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0217] Alkoholna ili nealkoholna bolest ili stanje jetre
[0219] Ovde otkriveno uključuje postupke sprečavanja i/ili lečenja alkoholnih ili nealkoholnih bolesti ili stanja jetre. Primerne alkoholne ili nealkoholne bolesti ili stanja jetre uključuju, ali nisu ograničena na, holestazu, cirozu, steatozu, alkoholni hepatitis, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholnu bolest masne jetre (NAFLD), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), povišene enzime jetre i povišene nivoe triglicerida. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se koristi u sprečavanju ili lečenju alkoholnih ili nealkoholnih bolesti jetre. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se koristi u sprečavanju ili lečenju holestaze, ciroze, steatoze, alkoholnog hepatitisa, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD) ili primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC).
[0221] Holestaza
[0223] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju holestaze kod subjekta. Holestaza je slabljenje ili prestanak protoka žuči, koji u nekim slučajevima uzrokuje hepatotoksičnost usled nakupljanja žučnih kiselina i drugih toksina u jetri. U nekim slučajevima, holestaza je komponenta mnogih bolesti jetre, uključujući holelitijazu, trudničku holestazu, primarnu bilijarnu cirozu (PBC) i primarni sklerozirajući holangitis (PSC). U nekim slučajevima, opstrukcija je posledica kamena u žučnoj kesi, bilijarne traume, lekova, jedne ili više bolesti jetre ili raka. U nekim slučajevima, enterohepatička cirkulacija žučnih kiselina omogućuje apsorpciju masti i vitamina rastvorljivih u mastima iz creva i omogućuje eliminisanje holesterola, toksina i nusprodukta metabolizma kao što je bilirubin iz jetre. U nekim slučajevima, aktivacija FXR-a uzrokuje ispoljavanje kanalikularnih transportera žuči BSEP (ABCB11) i proteina povezanog sa rezistencijom na više lekova 2 (engl. multidrug resistancerelated protein, MRP2; ABCC2, cMOAT) i suzbija gene uključene u biosintezu žučne kiseline, kao što je, na primer, 12α-hidroksilaza (CYP8B1) i CYP7A1.
[0225] U nekim primerima, FXR agonista umanjuje holestazu kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, holestaza se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo holestaze je relativan spram nivoa holestaze kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0227] Primarna bilijarna ciroza i ciroza
[0229] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju primarne bilijarne ciroze (PBC) kod subjekta. PBC je bolest jetre koja je primarno rezultat autoimunog uništenja žučnih kanala koji transportuju žučne kiseline (engl. bile acids, BA) van jetre, što dovodi do holestaze. Kako PBC napreduje, stalno nakupljanje toksina BA-ova uzrokuje napredujuće oštećenje jetre. Hronična inflamacija i fibroza mogu napredovati u cirozu. U nekim primerima, FXR agonista umanjuje PBC kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, PBC se smanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo PBC-a je relativan spram nivoa PBC-a kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0231] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje cirozu kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje cirozu kod subjekta za najmanje 5 %, za najmanje 10 %, za najmanje 15 %, za najmanje 20 %, za najmanje 30 %, za najmanje 40 %, za najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, ciroza se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo ciroze je relativan spram nivoa ciroze kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0232] Nealkoholna bolest masne jetre i nealkoholni steatohepatitis
[0233] Nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD) je povezana sa viškom masti u jetri (steatoza) i u nekim slučajevima napreduje u NASH, koji je definisan histološkim pokazateljima inflamacije, umiranja ćelija i fibroze. U nekim slučajevima, primarni NASH je povezan sa insulinskom rezistencijom, dok je sekundarni NASH uzrokovan medicinskim ili hirurškim stanjima ili lekovima kao što je, ali ne ograničeno na, tamoksifen. U nekim slučajevima, NASH napreduje u uznapredovalu fibrozu, hepatocelularni rak ili bolest jetre terminalne faze koja zahteva transplantaciju jetre.
[0235] U nekim slučajevima, NASH se razvije kao rezultat disbalansa triglicerida (TG-ova). Na primer, disfunkcionalni adipociti izlučuju pro-inflamatorne molekule, kao što su citokini i hemokini, što dovodi do insulinske rezistencije i nemogućnosti suzbijanja lipolize u adipocitima. U nekim slučajevima, ova nemogućnost suzbijanja lipolize dovodi do oslobađanja slobodnih masnih kiselina (engl. free fatty acids, FFA) u cirkulaciju i unos unutar jetre. U nekim slučajevima, prekomerno nakupljanje FFA-ova u obliku triglicerida (TG-ova) u kapima lipida dovodi do oksidativnog stresa, mitohondrijske disfunkcije i regulacije nagore pro-inflamatornih molekula.
[0237] U nekim slučajevima, aktivacija FXR-a inhibira sintezu triglicerida (TG) / masne kiseline (FA), pospešeno suzbijanjem proteina koji vezuje sterol regulatorni element 1c (SREBP1c) putem aktivacije SHP-a. U nekim slučajevima, FXR dodatno povećava izbacivanje TG-a kroz stimulisanje delovanja lipoprotein lipaze (LPL) kao i hepatičnog unosa ostataka i lipoproteina niske gustoće indukcijom sindekan 1 (engl. syndecan, SDC1) i VLDL receptora (VLDLR).
[0239] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). U nekim primerima, FXR agonist umanjuje NASH subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, NASH se smanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo NASH-a je relativan spram nivoa NASH-a kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0241] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju NAFLD-a. U nekim primerima, FXR agonista umanjuje NAFLD kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, NAFLD se smanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo NAFLD-a je relativan spram nivoa NAFLD-a kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0243] Steatoza
[0245] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje masnu jetru (steatozu) kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje steatozu kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, steatoza se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo steatoze je relativan spram nivoa steatoze kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0247] Baloniranje
[0249] Baloniranje hepatocita, karakteristika koja označava ćelijsko oštećenje, je karakteristika NASH-a. Baloniranje je karakteristika koja označava napredujući NAFL (tipova 3 i 4). Izraz se odnosi na povećane hepatocite natečenog izgleda; pogođene ćelije se često nalaze pomešane u predele steatoze i, u klasičnom steatohepatitisu, u perivenularnim regionima.
[0250] Hepatocelularno baloniranje se najčešće uočava u regionima perisinusoidne fibroze koja se može detektovati H i E bojom. Balonirani hepatociti se najlakše uočavaju kada sadrže MH (bilo tipični ili loše formirani). Baloniranje hepatocita je strukturna manifestacija mikrotubularnih smetnji i teškog oštećenja će lija.
[0252] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje baloniranje u jetri kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje baloniranje u jetri kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, baloniranje u jetri se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, baloniranje jetre je relativno spram nivoa baloniranja u jetri kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0253] Alkoholni hepatitis
[0255] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje alkoholni hepatitis kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje alkoholni hepatitis kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, nivo alkoholnog hepatitisa se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo alkoholnog hepatitisa je relativan spram nivoa alkoholnog hepatitisa kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0257] Primarni sklerozirajući holangitis
[0259] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC). PSC je hronična i napredujuća holestatična bolest jetre. PSC je karakterisan napredujućom inflamacijom, fibrozom i formacijom suženja u kanalima jetre. Uobičajeni simptomi uključuju svrab i žutica. Bolest je snažno povezana sa inflamatornom bolešću creva (engl. inflammatory bowel disease, IBD) – oko 5 % pacijenata sa ulceroznim kolitisom će dobiti PSC. Do 70 % pacijenata sa PSC-om takođe imaju IBD, najčešće ulcerativni kolitis.
[0261] Dodatne alkoholne ili nealkoholne bolesti ili stanja jetre
[0263] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje enzime jetre kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje enzime jetre (npr., nivoe serum ALT i/ili AST) kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, nivo enzima jetre se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo enzima jetre je relativan spram nivoa enzima jetre kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0265] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje trigliceride jetre kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje trigliceride jetre kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, nivo triglicerida u jetri se smanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo triglicerida jetre je relativan spram nivoa triglicerida jetre kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0267] Inflamatorno intestinalno stanje
[0269] Ovde su opisani postupci lečenja ili sprečavanja inflamatornog intestinalnog stanja. Primerna inflamatorna stanja uključuju nekrotizirajući enterokolitis (NEC), gastritis, ulcerativni kolitis, inflamatorna bolest creva, sindrom iritabilnog creva, pseudomembranozni kolitis, gastroenteritis, radijacijom uzrokovani enteritis, hemioterapijom uzrokovani enteritis, gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERB), peptični ulkus, neulkusnu dispepsiju (NUD), celijačnu bolest, intestinalnu celijačnu bolest, gastrointestinalne komplikacije nakon barijatrijske hirurške operacije, gastričnu karcinogenezu ili gastričnu karcinogenezu nakon gastrične resekcije ili resekcije creva. U nekim otelotvorenjima, inflamatorno stanje je NEC i subjekt je novorođenče ili prevremeno rođeno dete. U nekim otelotvorenjima, subjekt je enteralno hranjeno dete ili formulom hranjeno dete.
[0271] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se primenjuje na subjekta koji ima inflamatorno intestinalno stanje. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani FXR agonist se primenjuje na subjekta koji ima nekrotizirajući enterokolitis (NEC), gastritis, ulcerativni kolitis, inflamatornu bolest creva, sindrom iritabilnog creva, pseudomembranozni kolitis, gastroenteritis, radijacijom uzrokovani enteritis, hemioterapijom uzrokovani enteritis, gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERB), peptični ulkus, neulkusnu dispepsiju (NUD), celijačnu bolest, intestinalnu celijačnu bolest, gastrointestinalne komplikacije nakon barijatrijske hirurške operacije, gastričnu karcinogenezu ili gastričnu karcinogenezu nakon gastrične resekcije ili resekcije creva.
[0273] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje inflamaciju creva kod subjekta (kao što je čovek). U nekim primerima, FXR agonist umanjuje intestinalnu inflamaciju kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, intestinalna inflamacija se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo intestinalne inflamacije je relativan spram nivoa intestinalne inflamacije kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0275] Gastrointestinalne bolesti
[0277] Ovde su, u određenim otelotvorenjima, otkriveni postupci lečenja ili sprečavanja gastrointestinalne bolesti kod subjekta kom je to potrebno, naznačeni time što sadrže primenjivanje na subjekta agoniste farnezoid X receptora (FXR) kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, gastrointestinalna bolest je sindrom iritabilnog creva (IBS), sindrom iritabilnog creva sa dijarejom (IBS-D), sindrom iritabilnog creva sa konstipacijom (engl. irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C), mešoviti IBS (engl. mixed bowel syndrome, IBS-M), IBS bez podtipa (engl. unsubtyped irritable bowel syndrome, IBS-U) ili dijareja sa žučnom kiselinom (engl. bile acid diarrhea, BAD).
[0279] Sindrom iritabilnog creva
[0281] Sindrom iritabilnog sindroma (IBS) je kombinacija simptoma uključujući abdominalni bol i promene u obrascima pražnjenja creva koja traje tokom produženog vremenskog perioda, često godinama. Uzroci IBS-a su i dalje nejasni; međutim, smatra se da problemi pokretljivosti creva, osetljivost na hranu, genetski faktori, prekomerni rast bakterija u tankom crevu i problemi u osovini crevo-mozak imaju potencijalnu ulogu. U nekim slučajevima, IBS je propraćen dijarejom i kategorizuje se kao IBS sa dijarejom (IBS-D). U nekim slučajevima, IBS je propraćen konstipacijom i kategorizuje se kao IBS sa konstipacijom (IBS-C). U nekim slučajevima, IBS je propraćen sa promenjivim obrascem dijareje i konstipacije i kategorizuje se kao mešani IBS (IBS-M). U nekim slučajevima, IBS nije propraćen ni sa dijarejom ni sa konstipacijom i kategorizuje se kao IBS bez subtipa (IBS-U). U nekim slučajevima, IBS ima četiri različite diferencijacije: IBS-D, IBS-C, IBS-M i IBS-U.
[0283] U nekim otelotvorenjima, simptome IBS-a oponaša drugo stanje. U drugim otelotvorenjima, nepravilna probava šećera, celijačna bolest, glutenska intolerancija bez celijačne bolesti, pankreatična egzokrina insuficijencija, prekomerni rast u tankom crevu, mikroskopski kolitis ili malapsorpcija žučne kiseline (engl. bile acid malabsorption, BAM) oponašaju IBS-D. U nekim otelotvorenjima, anizam, disinergija pelvičnog poda ili puborektalni spazam ili sindrom spuštenog perineuma oponašaju IBS-C.
[0285] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi za lečenje IBS-a ili bilo koje njegove varijacije kod sisara. U nekim primerima, terapijski agens FXR agoniste umanjuje IBS simptom kod sisara za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više.
[0287] Malapsorpcija žučne kiseline
[0289] Malapsorpcija žučne kiseline (BAM), takođe poznata kao dijareja sa žučnom kiselinom (BAD), dijareja uzrokovana žučnom kiselinom, holereična ili holeretična enteropatija ili malapsorpcija žučne kiseline je stanje u kom prisustvo žučnih kiselina u debelom crevu uzrokuje dijareju. BAM je uzrokovan određenim brojem stanja kao što je Kronova bolest, holecistektomija, celijačna bolest, radioterapija i bolesti gušterače. U nekim slučajevima, BAM je uzrokovan lekovima kao što je metformin. U nekim otelotvorenjima, BAM je uzrokovan prekomernom proizvodnjom žučnih kiselina. Sinteza žučnih kiselina se negativno reguliše od strane hormona vitog creva faktora rasta fibroblasta 19 (FGF-19); niski nivoi FGF-19 vode do povećanja žučnih kiselina. Aktivacija FXR-a promoviše sintezu FGF-19, posledično snižavajući nivoe žučnih kiselina.
[0291] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju BAM kod sisara. U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje sintezu žučne kiseline. U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje nivoe žučne kiseline. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist i dodatni ovde otkriveni terapijski agens sprečavaju BAD. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje simptome BAM-a kod sisara za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više.
[0293] Bolest transplantata protiv domaćina (GvHD)
[0295] Bolest transplantata protiv domaćina (engl. graft vs. host disease, GvHD) je medicinska komplikacija koja nastaje nakon transplantacije tkiva ili ćelija iz histološki nekompatibilnog donora (tj. genetski ili imunološki različitog donora).
[0296] Imune ćelije u donorskom tkivu ili ćelijama (transplantat) prepoznaju primatelja (domaćina) kao stranog te se uključuju i napadaju. Neograničavajući primeri transplantovanog tkiva ili ćelija koje uzrokuju GvHD su produkti krvi, matične ćelije kao što su ćelije koštane srži i organi. Postoje različiti tipovi GvHD-a naznačeni time što zavise od mesta manifestiranja ili razvoja simptoma: GvHD kože, GvHD jetre, GvHD oka, neuromuskularni GvHD, GvHD genitourinarnog trakta i GvHD gastrointestinalnog (GI) trakta. Simptomi GvHD-a GI trakta uključuju poteškoće pri gutanju, bol pri gutanju, gubitak težine, mučninu, povraćanje, dijareju i/ili abdominalne grčeve. GvHD GI trakta dovodi do odbacivanja membrane sluzokože i teške intestinalne inflamacije. Inflamacija bilijarnog epitela je pogodna da bude kontrolisana nuklearnim receptorima kao što je glukokortikoid receptor (GR), FXR ili peroksizom proliferatorom aktivirani receptori (PPAR-ovi)
[0298] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani FXR se koristi u lečenju GvHD-a ili komplikacije GvHD-a kod sisara. U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi za lečenje GvHD-a GI trakta ili komplikacije GvHD-a GI trakta kod sisara. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje GvHD GI trakta ili komplikaciju GvHD-a GI trakta kod sisara za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, GvHD GI trakta ili komplikacija GvHD-a GI trakta se smanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje intestinalnu inflamaciju uzrokovanu GvHD-om GI trakta. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani FXR umanjuje intestinalnu inflamaciju uzrokovanu GvHD GI trakta umanjenu za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %.
[0300] Bolesti bubrega
[0302] Ovde su, u određenim otelotvorenjima, otkriveni postupci lečenja ili sprečavanja bolesti bubrega kod subjekta kom je to potrebno, naznačeni time što sadrže primenjivanje na subjekta ovde opisanog agoniste farnezoid X receptora (FXR). U nekim otelotvorenjima, bolest bubrega je povezana sa bolešću jetre. U nekim otelotvorenjima, bolest bubrega je povezana sa fibrotičnom bolešću jetre. U nekim otelotvorenjima, bolest bubrega je povezana sa metaboličkom bolešću jetre.
[0303] U nekim otelotvorenjima, bolest bubrega je povezana sa metaboličkim stanjem kao što je, ali ne ograničeno na, dijabetes, metabolički sindrom, NAFLD, insulinska rezistencija, poremećaj metabolizma masne kiseline i holestaza. U nekim otelotvorenjima, bolest bubrega je dijabetesna nefropatija, bolest bubrega povezana sa fibrozom, bolest bubrega koja nije povezana sa fibrozom, renalna fibroza ili bilo koja njihova kombinacija.
[0305] Dijabetesna nefropatija
[0307] Dijabetesna nefropatija je bolest bubrega karakterisana oštećenjem glomerula bubrega. Dijabetes doprinosi prekomernoj produkciji reaktivnih vrsta kiseonika, što dovodi do nefrotičnog sindroma i oštećenja glomerula. Kako dijabetesna nefropatija napreduje, glomerularna filtraciona barijera (GFB) sve je više oštećenja i posledično proteini u krvi cure kroz barijeru i nakupljaju se u Boumanovom prostoru.
[0309] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju dijabetesne nefropatije kod sisara.
[0311] Renalna fibroza
[0313] Renalna fibroza je karakterisana aktivacijom fibroblasta i prekomernim deponovanjem ekstracelularne matrice ili vezivnog tkiva u bubregu, što je odredniza hronične bolesti bubrega. FXR igra važnu ulogu u zaštiti od renalne fibroze. Aktivacija FXR-a suzbija renalnu fibrozu i umanjuje nakupljanje proteina ekstracelularne matrice u bubregu.
[0315] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju renalne fibroze kod sisara.
[0317] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja bubrega kod sisara, naznačen time što sadrži primenjivanje na sisara ovde opisanog FXR agoniste ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje bubrega je dijabetesna nefropatija, bolest bubrega povezana sa fibrozom, bolest bubrega koja nije povezana sa fibrozom, renalna fibroza, bolest bubrega povezana sa metaboličkom bolešću, hronična bolest bubrega, policistična bolest bubrega, akutna bolest bubrega ili bilo koja njihova kombinacija.
[0318] Bolest proliferacije ćelija
[0320] Ovde su dodatno otkriveni postupci sprečavanja ili lečenja bolesti proliferacije ćelija, na primer, u određenim tipovima raka. U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonisti se koriste u sprečavanju ili lečenju adenokarcinoma ili karcinoma deriviranog iz glandularnog tkiva ili u kom ćelije tumora formiraju prepoznatljive žlezdane strukture. U nekim otelotvorenjima, adenokarcinomi se klasifikuju prema prevladavajućem obrascu rasporeda ćelija, kao papilarni, alveolarni ili prema posebnom produktu ćelija, kao mucinozni adenokarcinomi. U nekim slučajevima, adenokarcinomi su uočeni, na primer, u debelom crevu, bubregu, dojci, grliću materice, jednjaku, želucu, gušterači, prostati ili plućnom krilu.
[0322] U nekim otelotvorenjima, ovde otkrivena jedinjenja se koriste u sprečavanju ili lečenju raka creva, kao što je rak debelog creva, npr. rak koji se formira u tkivu debelog creva (najdužeg dela debelog creva) ili rak drugog dela creva, kao što je prazno crevo i/ili vito crevo. U nekim slučajevima, rak debelog creva se takođe naziva „kolorektalni rak“. U nekim slučajevima, najčešći tip raka debelog creva je adenokarcinom debelog creva.
[0324] U nekim slučajevima, napredovanje raka je karakterisano stadijumima ili rasprostranjenošću raka u telu. Određivanje stadijuma je obično zasnovano na veličini tumora, prisustvu raka u limfnim čvorovima i prisustvu raka u drugoj lokaciji osim primarne lokacije raka. Stadijumi raka debelog creva uključuju I stadijum, II stadijum, III stadijum i IV stadijum. U nekim otelotvorenjima, adenokarcinom debelog creva je iz bilo kog stadijuma. U drugim otelotvorenjima, adenokarcinom debelog creva je rak I stadijuma, rak II stadijuma ili rak III stadijuma.
[0326] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani FXR agonist se primenjuje na subjekta koji ima rak I stadijuma, II stadijuma, III stadijuma ili IV stadijuma. U nekim slučajevima, ovde opisani FXR agonist se primenjuje na subjekta koji ima adenokarcinom debelog creva I stadijuma, II stadijuma ili III stadijuma.
[0328] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist dodatno umanjuje opterećenje tumorom kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje opterećenje tumorom (kao što je opterećenje tumorom debelog creva) kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, opterećenje tumorom se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, nivo opterećenja tumorom je relativan spram nivoa opterećenja tumorom kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0330] U nekim slučajevima, ovde otkriveni FXR agonist dodatno umanjuje veličinu i/ili zapreminu tumora kod subjekta. U nekim slučajevima, FXR agonist umanjuje veličinu i/ili zapreminu tumora (kao što je tumor debelog creva) kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, veličina tumora se umanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, veličina tumora je relativna spram veličine tumora kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0332] U dodatnim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje efekte kaheksije usled tumora kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje efekt kaheksije (kao što je usled tumora debelog creva) kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, efekat kaheksije se smanjuje za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, efekat kaheksije je relativan spram efekta kaheksije kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0334] U drugim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist povećava stopu preživljavanja subjekta sa tumorom. U nekim slučajevima, FXR agonist povećava stopu preživljavanja subjekta sa tumorom (kao što je tumor debelog creva) kod subjekta za najmanje 5 %, najmanje 10 %, najmanje 15 %, najmanje 20 %, najmanje 30 %, najmanje 40 %, najmanje 50 % ili više. U nekim slučajevima, stopa preživljavanja se povećava za oko 5 % do oko 50 %, za oko 5 % do oko 25 %, za oko 10 % do oko 20 % ili za oko 10 % do oko 30 %. U nekim slučajevima, stopa preživljavanja je relativna spram stope preživljavanja kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0335] Jedinjenja
[0337] Ovde opisana jedinjenja, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekove, aktivne metabolite i farmaceutski prihvatljive solvate, su agonisti farnezoid X receptora; međutim, navedeni prolekovi i aktivni metaboliti ne čine deo pronalaska.
[0339] Ovde je opisano jedinjenje prema formuli (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
[0342]
[0345] pri čemu:
[0347] prsten A je
[0350]
[0353] X<1>je CH ili N;
[0355] R<1>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -NR<17>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<17>)2, - OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), - NR<17>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<17>)2, -NR<15>C(=O)N(R<17>)2, -SH, -S(C1-C4alkil), - S(=O)(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili monociklični C2-C5heterocikloalkil;
[0357] X<2>je CR<2>ili N;
[0359] R<2>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -NR<17>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<17>)2, - OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), - NR<17>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)N(R<17>)2, -SH, -S(C1-C4alkil), - S(=O)(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), C1 C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili monociklični C2-C5heterocikloalkil;
[0361] ili R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa atomima za koje su vezani da bi formirali fuzionisani 5- ili 6-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu, pri čemu je fuzionisani 5- ili 6-člani prsten opciono supstituisan sa halogenom ili C1-C4alkilom;
[0363] X<3>je CR<3>ili N;
[0365] R<3>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -NR<17>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0367] svaki X<4>je nezavisno CH ili N;
[0369] R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da formiraju most koji je -CH2- ili -CH2CH2-;
[0370] svaki R<6>je nezavisno H, F, -OH ili -CH3;
[0372] R<7>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0374] L je odsutan;
[0376] R<8>je C4-C8alkil;
[0378] R<9>je H, F ili -CH3;
[0380] R<10>je -OC(=O)N(R<12>)(R<13>), -N(R<16>)C(=O)R<14>ili -N(R<16>)C(=O)OR<15>;
[0381] R<11>je H, F ili -CH3;
[0383] R<12>i R<13>se uzimaju zajedno da formiraju 4-, 5- ili 6- člani heterocikloalkil prsten koji opciono sadrži dodatni heteroatom odabran između O, S i N i opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane između -OH, -N(C1-C4alkil)2, C1-C6alkila i C1-C6alkoksija;
[0385] R<14>je C1-C6alkil ili -C1-C6alkil-OR<17>;
[0386] R<15>je C1-C6alkil, -C1-C6alkil-OR<17>ili C2-C6heterocikloalkil;
[0388] R<16>je H ili C1-C6alkil;
[0390] svaki R<17>je nezavisno H ili C1-C6alkil; i
[0392] m je 0, 1 ili 2.
[0394] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) koje ima strukturu prema formuli (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
[0397]
[0400] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu prsten A je
[0403]
[0406] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu prsten A je
[0409]
[0412] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu prsten A je
[0415]
[0418] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<8>je -C(CH3)3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<8>je -CH2C(CH3)3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<8>je -C(CH2CH3)3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<8>je -C(CH2CH3)2CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<8>je - C(CH3)2CH2CH3.
[0420] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da formiraju most koji je -CH2CH2-. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da formiraju most koji je -CH2-.
[0422] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu m je 0 ili 1. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu m je 0. U nekom otelotvorenju je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu m je 1. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu m je 2.
[0424] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<1>je CH. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<1>je N.
[0426] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<10>je -OC(=O)N(R<12>)(R<13>). U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<12>i R<13>se uzimaju zajedno da formiraju 4-člani heterocikloalkil prsten koji opciono sadrži dodatni heteroatom odabran između O, S i N i opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe odabrane između -OH, -N(C1-C4alkil)2, C1-C6alkila i C1-C6alkoksija. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<12>i R<13>se uzimaju zajedno da formiraju 4-člani heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe odabrane između -OH, -N(C1-C4alkil)2, C1-C6alkila i C1-C6alkoksija. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<10>je
[0429]
[0432] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<12>i R<13>se uzimaju zajedno da formiraju 5-člani heterocikloalkil prsten koji opciono sadrži dodatni heteroatom odabran između O, S i N i opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe odabrane između -OH, -N(C1-C4alkil)2, C1-C6alkila i C1-C6alkoksija. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<12>i R<13>se uzimaju zajedno da formiraju 6-člani heterocikloalkil prsten koji opciono sadrži dodatni heteroatom odabran između O, S i N i opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe odabrane između -OH, -N(C1-C4alkil)2, C1-C6alkila i C1-C6alkoksija. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<10>je
[0435]
[0438] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<10>je -N(R<16>)C(=O)R<14>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<14>je C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<14>je -C1-C6alkil-OR<17>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<14>je -C1-C6alkil-OH. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<14>je -C1-C6alkil-OCH3.
[0439] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<10>je -N(R<16>)C(=O)OR<15>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<15>je C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<15>je -C1-C6alkil-OR<17>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<15>je -C1-C6alkil-OH. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<15>je -C1-C6alkil-OCH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<15>je C2-C6heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<15>je
[0442]
[0445] ili
[0448]
[0451] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<16>je H.
[0453] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<17>)2, -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, - NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), -NR<17>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<17>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili monociklični C2-C5heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili monociklični C2-C5heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je H, halogen, -CN, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je H, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je halogen. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je -F. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je -Cl. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njega farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je C1-C4alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je C1-C4alkoksi. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je - OCH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njega farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je C1-C4fluoroalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<1>je -CF3.
[0455] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu jedan X<4>je CH i jedan X<4>je N. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu svaki X<4>je CH.
[0457] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<3>je CR<3>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<3>je CH. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<3>je N.
[0459] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<17>)2, - OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), - NR<17>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<17>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili monociklični C2-C5heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili monociklični C2-C5heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je halogen, -CN, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je halogen ili C1-C4alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je halogen. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je -F. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je -Cl. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je C1-C4alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je -CH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je C1-C4alkoksi. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je -OCH3. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je C1-C4fluoroalkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je CR<2>i R<2>je -CF3.
[0461] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu X<2>je N.
[0463] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<7>je H. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<7>je halogen. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<7>je C1-C4alkil. U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<7>je C1-C4fluoroalkil.
[0465] U svim otelotvorenjima jedinjenja prema formuli (II) ili (IIa) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, L je odsutan.
[0467] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<9>je H.
[0469] U nekim otelotvorenjima je jedinjenje prema formuli (II) ili (IIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu R<11>je H.
[0471] Table 1
[0473]
[0474]
[0475]
[0476]
[0477]
[0478]
[0479]
[0480]
[0481]
[0482]
[0485] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat jedinjenja opisanog u Tabeli 1.
[0487] U jednom aspektu, ovde opisana jedinjenja su u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Takođe, aktivni metaboliti ovih jedinjenja koji imaju isti tip delovanja su uključeni u obim predmetnog obelodanjivanja; međutim, navedeni aktivni metaboliti ne čine deo pronalaska. Dodatno tome, ovde opisana jedinjenja mogu postojati u nesolvatnom kao i u solvatnom obliku sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol i tome slično. Solvatni oblici ovde predstavljenih jedinjenja se takođe smatraju otkrivenima ovde.
[0488] „Farmaceutski prihvatljivo“, kako se ovde koristi, odnosi se na materijal, kao što je nosač ili razblaživač, koji ne poništava biološko delovanje ili svojstva jedinjenja i koji je relativno netoksičan, tj. materijal se primenjuje na pojedinca bez da uzrokuje nepoželjne biološke efekte ili bude u pogubnoj interakciji sa bilo kojom od komponenti kompozicije u kojoj je sadržan.
[0490] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na oblik terapijski aktivnog agensa koji se sastoji od katjonskog oblika terapijski aktivnog agensa u kombinaciji sa pogodnim anjonom ili, u alternativnim otelotvorenjima, anjonskog oblika terapijski aktivnog agensa u kombinaciji sa pogodnim katjonom. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci.1977, 66, 1–19. P. H. Stahl i C. G. Wermuth, urednici, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Vajnhajm/Cirih: Wiley-VCH/VHCA, 2002. Farmaceutske soli tipično su više rastvorljive i brže rastvorljive u stomaku i intestinalnim tečnostima nego nejonske vrste i time korisne u čvrstim oblicima doziranja. Nadalje, pošto je njihova rastvorljivost često funkcija pH vrednosti, moguće je selektivno rastvaranje u jednom ili drugom delu probavnog trakta i ova sposobnost može da se manipuliše kao jedan aspekt ponašanja odloženog i produženog oslobađanja. Takođe, pošto molekul koji formira so može biti u ekvilibrijumu sa neutralnim oblikom, može da se podesi prolaženje kroz biološke membrane.
[0492] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom ovde opisanog jedinjenja sa kiselinom da bi dali „farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so“. U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje (tj. slobodni bazni oblik) je bazno i izlaže se reakciji sa organskom kiselinom ili neorganskom kiselinom. Neorganske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu i metafosfornu kiselinu. Organske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, 1-hidroksi-2-naftensku kiselinu; 2,2-dihlorosirćetnu kiselinu; 2-hidroksietansulfonsku kiselinu; 2-oksoglutarnu kiselinu; 4-acetamidobenzensku kiselinu; 4-aminosalicilnu kiselinu; sirćetnu kiselinu; adipinsku kiselinu; askorbinsku kiselinu (L); asparginsku kiselinu (L); benzensulfonsku kiselinu; benzojevu kiselinu; kamfornu kiselinu (+); kamfor-10-sulfonsku kiselinu (+); kaprinsku kiselinu (dekanoinsku kiselinu); kapronsku kiselinu (heksansku kiselinu); kaprilnu kiselinu (oktansku kiselinu); ugljenu kiselinu; cimetnu kiselinu; limensku kiselinu; ciklaminsku kiselinu; dodecisulfurnu kiselinu; etan-1,2-disulfonsku kiselinu; etansulfonsku kiselinu; mravlju kiselinu; fumarnu kiselinu; galaktarinsku kiselinu; gentizinsku kiselinu; glukohheptonsku kiselinu (D); glukonsku kiselinu (D); glukuronsku kiselinu (D); glutaminsku kiselinu; glutarnu kiselinu; glicerofosfornu kiselinu; glikolnu kiselinu; hipurnu kiselinu; izobuternu kiselinu; mlečnu kiselinu (DL); laktobionsku kiselinu; laurinsku kiselinu; maleinsku kiselinu; jabučnu kiselinu (- L); malonsku kiselinu; mandelinsku kiselinu (DL); metansulfonsku kiselinu; monometil fumarat, naftalen-1,5-disulfonsku kiselinu; naftalen-2-sulfonsku kiselinu; nikotinsku kiselinu; oleinsku kiselinu; oksalnu kiselinu; palmitinsku kiselinu; pamoinsku kiselinu; fosfornu kiselinu; proprionsku kiselinu; piroglutaminsku kiselinu (- L); salicilnu kiselinu; sebacinsku kiselinu; stearinsku kiselinu; sukcinsku kiselinu; sumpornu kiselinu; vinsku kiselinu (+ L); tiocijansku kiselinu; toluensulfonsku kiselinu (p); i undeciklensku kiselinu.
[0494] U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje se priprema kao hloridna so, sulfatna so, bromidna so, mezilatna so, maleatna so, citratna so ili fosfatna so.
[0496] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom ovde opisanog jedinjenja sa bazom da bi dali „farmaceutski prihvatljivu baznu adicionu so“.
[0498] U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje je kiselo i izlaže se reakciji sa bazom. U takvim situacijama, kiseli proton ovde opisanog jedinjenja se zamenjuje metalnim jonom, npr., litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma ili jonom aluminijuma. U nekim slučajevima, ovde opisana jedinjenja ulaze u koordinaciju sa organskom bazom, kao što je, ali ne ograničeno na, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, meglumin, N-metilglukamin, dicikloheksilamin, tris(hidroksimetil)metilamin. U drugim slučajevima, ovde opisana jedinjenja formiraju soli sa aminokiselinama kao što je, ali ne ograničeno na, arginin, lizin i slično. Prihvatljive neorganske baze koje se koriste za formiranje soli sa jedinjenjima koja uključuju kisele protone uključuju, ali nisu ograničene na, aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, litijum hidroksid i slično. U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se pripremaju kao natrijumova so, kalcijumova so, kalijeva so, magnezijumova so, megluminska so, N-metilglukaminska so ili amonijumova so.
[0500] Treba razumeti da referisanje na farmaceutski prihvatljivu so uključuje oblike adicije rastvarača. U nekim otelotvorenjima, solvati sadržavaju stoihiometrijske ili nestoihiometrijske količine rastvarača i formiraju se tokom procesa izolacije ili prečišćavanja jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem kao što je voda, etanol i slično. Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda ili alkoholati se formiraju kada je rastvarač alkohol. Solvati ovde opisanih jedinjenja se povoljno pripremaju ili formiraju tokom ovde opisanih procesa. Dodatno tome, ovde obezbeđena jedinjenja opciono postoje u nerastvorenom kao i u rastvorenom obliku.
[0502] Ovde opisani postupci i formulacije uključuju upotrebu N-oksida (ako je prikladno), kristalnih oblika (takođe poznatih kao polimorfi) ili farmaceutski prihvatljivih soli ovde opisanih jedinjenja, kao i aktivnih metabolita ovih jedinjenja koji imaju isti tip aktivnosti; međutim, navedeni N-oksidi i metaboliti ne čine deo pronalaska.
[0504] U nekim otelotvorenjima, lokacije na organskim grupama (npr., alkil grupe, aromatični prstenovi) ovde opisanih jedinjenja su podložne raznim metaboličkim reakcijama. Uključivanje prikladnih supstituenata na organskim grupama će umanjiti, minimizirati ili eliminisati ovaj metabolički put. U specifičnim otelotvorenjima, prikladni supstituent da bi se umanjila ili eliminisala podložnost aromatičnog prstena metaboličkim reakcijama je, samo u svrhu primera, halogen, deuterijum, alkil grupa, haloalkih grupa ili deuteroalkil grupa.
[0506] U drugom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja se označavaju izotopno (npr. radioizotopom) ili bilo kojim drugim sredstvom, uključujući, ali ne ograničeno na, upotrebu hromofora ili fluoroscentnih delova, bioluminescentnih obeležja ili hemioluminescentnih obeležja.
[0508] Ovde opisana jedinjenja uključuju izotopno obeležena jedinjenja koja su identična onima navedenim u raznim ovde predstavljenim formulama i strukturama, osim činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se uključe u predmetna jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluorina i hlorina, kao što su, na primer<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<35>S,<18>F,<36>Cl. U jednom aspektu, ovde opisana izotopno obeležena jedinjenja, na primer ona u koja se uključuju radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisna su u testovima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. U jednom aspektu, supstitucija sa izotopima kao što je deuterijum nudi određene terapijske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, kao što je, na primer in vivo vreme poluraspada ili umanjeni zahtevi doziranja. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više atoma vodonika ovde opisanih jedinjenja se zamenjuje deuterijumom.
[0510] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja imaju jedan ili više stereocentara i svaki stereocentar postoji nezavisno ili u R ili u S konfiguraciji. Ovde predstavljena jedinjenja uključuju diastereomerne, enantiomerne, atropizomerne i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće smeše. Ovde obezbeđena jedinjenja i postupci uključuju sve cis, trans, sin, anti, entgegen (E) i zusammen (Z) izomere, kao i njihove odgovarajuće smeše.
[0512] Pojedinačni stereoizomeri se dobijaju, ako je poželjno, postupcima kao što je stereoselektivna sinteza i/ili odvajanje stereoizomera hiralnim hromatografskim kolonama. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao njihovi pojedinačni stereoizomeri dovođenjem u reakciju racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim agensom za ponovno rastvaranje da bi formirali par diastereoizomernih jedinjenja/soli, odvajajući diastereoizomere i izdvajajući optički čiste enantiomere. U nekim otelotvorenjima, ponovno rastvaranje enantiomera se sprovodi upotrebom kovalentnih diastereomernih derivata ovde opisanih jedinjenja. U drugom otelotvorenju, diastereomeri se odvajaju tehnikama odvajanja / ponovnog rastvaranja zasnovanim na razlikama u rastvorljivosti. U drugim otelotvorenjima, odvajanje stereoizomera se izvodi hromatografijom ili formiranjem diastereomernih soli i odvajanjem putem rekristalizacije ili hromatografije ili bilo koje njihove kombinacije. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, „Enantiomers, Racemates and Resolutions“, John Wiley and Sons, Inc., 1981. U nekim otelotvorenjima, stereoizomeri se dobijaju stereoselektivnom sintezom.
[0514] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao prolekovi. međutim, navedeni prolekovi ne čine deo pronalaska. „Prolek“ se odnosi na agens koji se pretvara u roditeljski lek in vivo. Prolekovi su često korisni jer su, u nekim situacijama, lakši za primenu nego roditeljski lek. Oni su, na primer, biološki raspoloživi putem oralne primene dok roditelj nije. Prolek može da bude podloga za transporter. Dodatno ili alternativno, prolek takođe ima poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijima u odnosu na roditeljski lek. U nekim otelotvorenjima, dizajn proleka povećava efektivnu rastvorljivost u vodi. Jedan neograničavajući primer proleka je ovde opisano jedinjenje, koje se primenjuje kao estar („prolek“) ali se zatim metabolički hidrolizuje da bi obezbedio aktivni entitet. Dodatni primer proleka je kratki peptid (poliaminokiselina) vezan za kiselu grupu naznačen time što se peptid metabolizuje da bi otkrio aktivni deo. U određenim otelotvorenjima, po in vivo primeni, prolek se hemijski pretvara u biološki, farmaceutski ili terapijski aktivni oblik jedinjenja. U određenim otelotvorenjima, prolek se enzimatski metabolizuje putem jednog ili više koraka ili procesa u biološki, farmaceutski ili terapijski aktivni oblik jedinjenja.
[0516] Prolekovi ovde opisanog jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, estre, etre, karbonate, tiokarbonate, derivate N-acila, derivate N-aciloksialkila, kvaternarne derivate tercijarnih amina, N-Mannich baze, Schiff baze, konjugate aminokiselina, estre fosfata i estre sulfonata. Pogledajte, na primer Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. i sar., Ed.; Academic, 1985, tom 42, str.309–396; Bundgaard, H. „Design and Application of Prodrugs“ u A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen i H. Bundgaard, Ed., 1991, poglavlje 5, str.113–191;
[0517] i Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1–38. U nekim otelotvorenjima, hidroksilna grupa u ovde opisanim jedinjenjima se koristi da bi formirala prolek, pri čemu se hidroksilna grupa uključuje u aciloksialkil estar, alkoksikarboniloksialkil estar, alkil estar, aril estar, fosfat estar, šećerni estar, etar i slično. U nekim otelotvorenjima, hidroksilna grupa u ovde otkrivenim jedinjenjima je prolek pri čemu se hidroksil zatim metabolizuje in vivo da bi obezbedili grupu karboksilne kiseline. U nekim otelotvorenjima, karboksilna grupa se koristi da obezbedi estar ili amid (tj. prolek) koji se zatim metabolizuje in vivo da bi obezbedio grupu karboksilne kiseline. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao alkil estar prolekovi.
[0519] Ovde su opisani oblici prolekova ovde opisanih jedinjenja, pri čemu se prolek metabolizuje in vivo da bi obezbedio ovde opisano jedinjenje kao što je ovde izloženo. U nekim slučajevima, neki od ovde opisanih jedinjenja su prolek za drugi derivat ili aktivno jedinjenje. Prolek ovde opisanog jedinjenja može da omogući ciljanu isporuku jedinjenja u određeni region gastrointestinalnog trakta. Formiranje farmakološki aktivnih metabolita metabolizmom lekova u debelom crevu je uobičajeno korišećni „prolek“ pristup sistema za isporuku lekova specifičnih za debelo crevo.
[0521] Prolek može da bude formiran formiranjem kovalentne veze između leka i nosača na takav način da, po oralnoj primeni, deo ostaje očuvan u stomaku i tankom crevu. Ovaj pristup uključuje formiranje prolek, koji je farmakološki neaktivan derivat molekula roditeljskog leka koji zahteva spontanu ili enzimatsku transformaciju u biološkom okruženju da bi oslobodio aktivni lek. Formacija prolekova ima poboljšana svojstva isporuke u odnosu na molekul roditeljskog leka. Problem stabilnosti određenih lekova iz štetnog okruženja gornjeg gastrointestinalnog trakta može da se eliminiše formacijom proleka, koji se pretvara u molekul roditeljskog leka kada stigne u debelo crevo. Isporuka leka na specifičnu lokaciju kroz aktivaciju proleka specifičnu za lokaciju može da se ostvari korišćenjem neke specifične karakteristike na ciljanoj lokaciji, kao što je izmenjena pH vrednost ili visoka aktivnost određenih enzima u odnosu na neciljana tkiva za pretvaranje proleka u lek.
[0523] Kovalentna veza leka sa nosačem može da formira konjugat. Takvi konjugati uključuju, ali nisu ograničeni na, konjugate azo veze, konjugate glukozida, konjugate glukuronida, konjugate ciklodekstrina, konjugate dekstrana ili konjugate aminokiselina.
[0525] U dodatnim ili daljim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se metabolizuju po primeni na organizam kom su potrebna da bi proizvela metabolit koji se zatim koristi da proizvedu poželjni efekat, uključujući poželjni terapijski efekat.
[0527] „Metabolit“ ovde opisanog jedinjenja je derivat jedinjenja koji se formira kada se jedinjenje metabolizuje; međutim, navedeni metaboliti ne čine deo pronalaska. Izraz „aktivni metabolit“ se odnosi na biološki aktivan derivat jedinjenja koji se formira kada se jedinjenje metabolizuje. Izraz „metabolizuje“, kako se ovde koristi, odnosi se na sumu procesa (uključujući, ali ne ograničeno na, reakcije hidrolize i reakcije koje katalizuju enzimi) putem kojih organizam menja određenu supstancu. Tako enzimi mogu da proizvedu specifične strukturne promene u jedinjenju. Na primer, citohrom P450 katalizuje razne oksidacijske i redukcione reakcije dok uridin difosfat glukuroniltransferaze katalizuju prenos aktiviranih molekula glukuronske kiseline u aromatične alkohole, alifatične alkohole, karboksilne kiseline, amine i slobodne sulfidril grupe. Metaboliti ovde otkrivenih jedinjenja se opciono identifikuju ili primenom jedinjenja na domaćina i analizom uzoraka tkiva od domaćina ili inkubacijom jedinjenja sa hepatičnim ćelijama in vitro i analizom dobijenih jedinjenja.
[0529] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se brzo metabolizuju nakon apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta u metabolite koji imaju snažno umanjenu aktivnost FXR agoniste.
[0531] U dodatnim ili daljim otelotvorenjima, jedinjenja se brzo metabolizuju u plazmi.
[0533] U dodatnim ili daljim otelotvorenjima, jedinjenja se brzo metabolizuju od strane creva.
[0535] U dodatnim ili daljim otelotvorenjima, jedinjenja se brzo metabolizuju od strane jetre.
[0537] Sinteza jedinjenja
[0539] Ovde opisana jedinjenja se sintetizuju upotrebom standardnih sintetičkih tehnika ili upotrebom postupaka poznatih u predmetnoj oblasti u kombinaciji sa ovde opisanim postupcima.
[0541] Osim ako je naznačeno drugačije, koriste se konvencionalni postupci masene spektrometrije, NMR, HPLC, proteinska hemija, biohemija, rekombinantne DNK tehnike i farmakologija.
[0543] Jedinjenja se pripremaju upotrebom standardnih tehnika organske hemije kao što su one opisane u, na primer, March's Advanced Organic Chemistry, 6. izdanje, John Wiley and Sons, Inc. Za ovde opisane sintetičke transformacije mogu da se koriste alternativni uslovi reakcije, kao što je varijacija rastvarača, temperatura reakcije, vreme reakcije, kao i drugačiji hemijski reagensi i drugi uslovi reakcije. Početni materijali su dostupni iz komeracijalnih izvora ili se lako pripremaju.
[0544] Pogodne referentne knjige i traktati koji detaljno opisuju sintezu rektanata korisnih u pripremanju ovde opisanih jedinjenja ili obezbeđuju reference na članke koji opisuju pripremanje uključuju, na primer „Synthetic Organic Chemistry“, John Wiley & Sons, Inc., Njujork; S. R. Sandler i sar., „Organic Functional Group Preparations“, 2. izdanje, Academic Press, Njujork, 1983; H. O. House, „Modern Synthetic Reactions“, 2. izdanje, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Kalif.1972; T. L. Gilchrist, „Heterocyclic Chemistry“, 2. izdanje, John Wiley & Sons, Njujork, 1992; J. March, „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure“, 4. izdanje, Wiley-Interscience, Njujork, 1992. Dodatne pogodne referentne knjige i traktati koji detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremanju ovde opisanih jedinjenja ili obezbeđuju reference na članke koji opisuju pripremanje uključuju, na primer, Fuhrhop, J. i Penzlin G. „Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials“, Drugo, dopunjeno i prošireno izdanje (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. „Organic Chemistry, An Intermediate Text“ (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. „Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations“, 2. izdanje (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure“, 4. izdanje (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (urednik), „Modern Carbonyl Chemistry“ (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S., „Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups“ (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G., „Organic Chemistry“ 7. izdanje (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., „Intermediate Organic Chemistry“ 2. izdanje (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; „Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia“ (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, u 8 tomova; „Organic Reactions“ (1942-2000) John Wiley & Sons, u preko 55 tomova; i „Chemistry of Functional Groups“ John Wiley & Sons, u 73 toma.
[0546] Ovde opisana jedinjenja se pripremaju opštim sintetičkim rutama opisanim u nastavku u šemama 1 do 11.
[0548] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 1.
[0549]
[0552] U šemi 1, X<1>, X<5>, X<6>i X<7>su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X je CH ili N. U nekim otelotvorenjima, X je CH. U nekim otelotvorenjima, X je N. U nekim otelotvorenjima, R je alkilna grupa. U nekim otelotvorenjima, R je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R je nezavisno alkilna grupa ili vodonik. U nekim otelotvorenjima, alkilne grupe vezane za isti atom bora, kroz respektivne atome vodonika na istom atomu bora, su alkilen grupa koja premošćuje dva atoma kiseonika na istom atomu bora. U nekim otelotvorenjima, atom bora, dva atoma kiseonika na istom atomu bora i atomi ugljenika alkilen grupe koji premošćuju dva atoma kiseonika formiraju petočlani ili šestočlani prsten. U nekim otelotvorenjima, premošćujuća alkilen grupa je -C(CH3)2C(CH3)2- i deo je petočlanog prstena.
[0554] U nekim otelotvorenjima, heteroaril I-1 se izlaže reakciji pod pogodnim SN1 uslovima da bi se obezbedio heteroaril halid I-2. U nekim otelotvorenjima, pogodni SN1 uslovi uključuju izlaganje reakciji I-1 sa tBuOH i odgovarajućom kiselinom na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća kiselina je jaka kiselina. U nekim otelotvorenjima, jaka kiselina je sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili bromovodonična kiselina. U nekim otelotvorenjima, jaka kiselina je sumporna kiselina. U nekim otelotvorenjima, jaka kiselina je koncentrovana sumporna kiselina. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je od oko 1 časa do oko 12–18 časova, naznačeno time što se raspon vremena od oko 12–18 časova ovde naizmenično naziva „tokom noći“. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je od oko 60 °C do oko 110 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je od oko 80 °C do oko 90 °C.
[0555] U nekim otelotvorenjima, borni reagens I-3 se dovodi u reakciju sa heteroaril halidom I-2 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da bi se obezbedio I-4. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je aril borna kiselina. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je aril borni estar. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je supstituisana piridinborna kiselina. U nekim otelotvorenjima, heteroaril halid je pirazolil bromid. U nekim otelotvorenjima, heteroaril halid je 3-bromopirazol. U nekim otelotvorenjima, heteroaril halid je 4-bromopirazol. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju paladijum, odgovarajuću bazu i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, paladijum se isporučuje u obliku Pd(dppf)Cl2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonat, fosfat, oksid ili hidroksid. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je alkalna metalna neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, alkalni metal je natrijum, kalijum, cezijum ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, kombinacija je kombinacija Na2CO3 i K2CO3. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je K2CO3. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je Cs2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je vodeni rastvarač. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša vode i organskog rastvarača. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač u smeši je C1-
[0556] 4-alkohol, THF, 2-MeTHF, DMF, dioksan ili njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač u smeši je dioksan. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je od oko 1 časa do oko 12–18 časova. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je od oko 50 °C do oko 115 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko 80 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija se izvodi u mikrotalasnoj. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je od oko 10 minuta do oko 30 minuta. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je od oko 130 °C do oko 170 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je od oko 150 °C do oko 160 °C.
[0557] U nekim otelotvorenjima, aril halid I-5 se dovodi u reakciju sa bornim reagensom I-6 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da bi se obezbedio I-4. U nekim otelotvorenjima, aril halid je aril bromid. U nekim otelotvorenjima, aril halid je supstituisani piridil halid. U nekim otelotvorenjima, aril halid je supstituisani piridil bromid. U nekim otelotvorenjima, aril halid je supstituisani 4-bromopiridin. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je heteroaril borna kiselina. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je heteroaril borni estar. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je heteroaril pinakolil borni estar. U nekim otelotvorenjima, heteroaril borni reagens je pirazolil borni reagens. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju paladijum, odgovarajuću bazu i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, paladijum se isporučuje u obliku Pd(dppf)Cl2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonat, fosfat, oksid ili hidroksid. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je alkalna metalna neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, alkalni metal je natrijum, kalijum, cezijum ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, kombinacija je kombinacija Na2CO3 i K2CO3. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je K2CO3. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je Cs2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je vodeni rastvarač. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša vode i organskog rastvarača. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač u smeši je C1-4-alkohol, THF, 2-MeTHF, DME, DMF, dioksan ili njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač u smeši je dioksan. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač u smeši je 2-MeTHF. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač u smeši je DME. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura su od oko 2 časa do tokom noći i oko 90 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija se izvodi u mikrotalasnoj. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je od oko 10 minuta do oko 30 minuta. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je od oko 130 °C do oko 170 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je od oko 150 °C do oko 160 °C.
[0558] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 2.
[0561]
[0564] U šemi 2, X je C-H ili N. U nekim otelotvorenjima, 5-člani heterocikl II-2 je pirazolil, pirolil, imidazolil ili triazolil. U nekim otelotvorenjima, R je NHBoc, jodid, bromid, hlorid ili trifluorometansulfonat (triflat, -OTf, CF3SO3-). U nekim otelotvorenjima, R je NHBoc. U nekim otelotvorenjima, R je bromid ili hlorid. U nekim otelotvorenjima, R je hlorid.
[0566] U nekim otelotvorenjima, aril fluorid II-1 se dovodi u reakciju sa heteroarilom II-2 pod pogodnim uslovima reakcije SNAr da bi se obezbedio II-3. U nekim otelotvorenjima, heteroaril II-2 se dovodi u reakciju sa aril fluoridom II-1 naznačeno time što R je hloro. U nekim otelotvorenjima, heteroaril II-2 se dovodi u reakciju sa aril fluoridom II-1 naznačeno time što R je NHBoc. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije SNAr uključuju odgovarajuću bazu i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonatna baza. U nekim otelotvorenjima, karbonatna baza je alkalni metalni karbonat. U nekim otelotvorenjima, alkalni metalni karbonat je K2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DMSO, NMP, toluen ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša vode i DMSO, NMP, toluena ili njihovih kombinacija. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je NMP. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura su tokom noći i oko 100 °C.
[0568] U nekim otelotvorenjima, II-3 se izlaže pogodnim uslovima paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja u prisustvu pogodnog izvora amonijaka da bi se obezbedio II-4. U nekim otelotvorenjima, II-3, pri čemu R je halo, se izlaže pogodnim uslovima paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja u prisustvu pogodnog izvora amonijaka da bi se obezbedio II-4. U nekim otelotvorenjima, II-3, pri čemu R je bromo ili hloro, se izlaže pogodnim uslovima paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja u prisustvu pogodnog izvora amonijaka da bi se obezbedio II-4. U nekim otelotvorenjima, II-3, pri čemu R je hloro, se izlaže pogodnim uslovima paladijum katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja u prisustvu pogodnog izvora amonijaka da bi se obezbedio II-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni izvor amonijaka je LiHMDS. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), odgovarajući ligand i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući ligand je 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je dioksan ili THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura su od oko 2 časa do tokom noći i oko 100 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura su tokom noći i oko 60 °C.
[0570] U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije hidrolize su dovoljni da uklone zaštitu terc-butiloksikarbonilom zaštićenog anilina II-3 i obezbede II-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije hidrolize su dovoljni da uklone zaštitu terc-butiloksikarbonilom zaštićenog anilina II-3, pri čemu R je NHBoc i obezbede II-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi hidrolize uključuju odgovarajuću kiselinu i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća kiselina je vodeni rastvor HCl. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je metanol. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je EtOAc. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća kiselina je HCl u EtOAc. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura su oko tokom noći i 50 °C.
[0572] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 3.
[0573]
[0576] U šemi 3, X<1>i R<8>su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, R je alkilna grupa. U nekim otelotvorenjima, R je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R je nezavisno alkilna grupa ili vodonik. U nekim otelotvorenjima, alkilne grupe vezane za isti atom bora, kroz respektivne atome vodonika na istom atomu bora, su alkilen grupa koja premošćuje dva atoma kiseonika na istom atomu bora. U nekim otelotvorenjima, atom bora, dva atoma kiseonika na istom atomu bora i atomi ugljenika alkilen grupe koji premošćuju dva atoma kiseonika formiraju petočlani ili šestočlani prsten. U nekim otelotvorenjima, premošćujuća alkilen grupa je -C(CH3)2C(CH3)2- i deo je petočlanog prstena.
[0578] U nekim otelotvorenjima, tioamid III-1 se dovodi u reakciju sa bromoacetaldehid dimetil acetal (2-bromo-1,1-dimetoksietanom) pod pogodnim uslovima reakcije kondenzacije praćeno pogodnim uslovima reakcije brominacije da bi obezbedio 2-supstituisani bromotiazol III-2. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije kondenzacije su dovoljni da obezbede intermedijarni 2-supstituisani tiazol koji obezbeđuje 2-supstituisani bromotiazol III-2 nakon brominacije pod pogodnim uslovima brominacije. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije kondenzacije uključuju odgovarajući kiseli katalizator i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća kiselina je paratoluensulfonska kiselina. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je sirćetna kiselina. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura su tokom noći i oko 120 °C. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije brominacije su dovoljni da sprovedu brominaciju intermedijera 2-supstituisanog tiazola i obezbede III-2. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi brominacije uključuju odgovarajući agens za brominaciju i odgovarajući rastvarač, tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući agens za brominaciju je NBS. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DMF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i temperatura su oko 1 čas i sobna temperatura.
[0580] U nekim otelotvorenjima, borni reagens III-3 se dovodi u reakciju sa 2-supstituisanim bromotiazolom III-2 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da bi obezbedio III-4. U nekim otelotvorenjima, 2-supstituisani bromotiazol je 5-bromo-2-supstituisani tiazol. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju paladijum, odgovarajuću bazu i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, paladijum se isporučuje u obliku Pd(dppf)Cl2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonat, fosfat, oksid ili hidroksid. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je alkalna metalna neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, alkalni metal je natrijum, kalijum, cezijum ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, kombinacija je kombinacija Na2CO3 i K2CO3. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je K2CO3. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je Cs2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je vodeni rastvarač. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša vode i organskog rastvarača. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač u smeši je C1-4-alkohol, THF, DMF, dioksan ili njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač u smeši je dioksan. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura su tokom noći i oko 80 °C.
[0582] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 4.
[0583]
[0586] U nekim otelotvorenjima, piridin karboksilna kiselina IV-1 se pretvara u metil keton IV-2. U nekim otelotvorenjima, IV-1 se pretvara u IV-2 upotrebom niza reakcija koji se alternativno naziva Weinreb keton sintezom. U nekim otelotvorenjima, IV-1 se dovodi u reakciju u nizu pogodnih uslova reakcije da bi obezbedio IV-2. U nekim otelotvorenjima, niz uključuje pogodne uslove reakcije aktivacije karboksilne kiseline, pogodne uslove reakcije Weinreb reakcije formiranja amida i pogodne uslove reakcije alkilacije, primenjene u tom redosledu. U nekim otelotvorenjima, uslovi reakcije aktivacije karboksilne kiseline uključuju odgovarajući agens za aktivaciju karboksilne kiseline i rastvarač, tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, agens za aktivaciju karboksilne kiseline je karbonildiimidazol. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DCE ili DCM. U nekim otelotvorenjima, vreme i temperatura su od 15 minuta do 60 minuta i sobna temperatura. U nekim otelotvorenjima, uslovi Weinreb reakcije formiranja amida uključuju kiselu so N,O-dimetilhidroksilamina i odgovarajući rastvarač, tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, kisela so N,O-dimetilhidroksilamina je hidrohloridna so. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je isti kao onaj uključen u uslove reakcije aktivacije karboksilne kiseline. U nekim otelotvorenjima, vreme i temperatura su tokom noći i sobna temperatura. U nekim otelotvorenjima, uslovi reakcije alkilacije uključuju odgovarajući alkil organometalni reagens i rastvarač, tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, alkil organometalni reagens je CH3MgBr, CH3MgCl, CH3MgI, (CH3)2Mg ili CH3Li. U nekim otelotvorenjima, alkil organometalni reagens je CH3MgBr. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je THF, Et2O ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, vreme i temperatura su tokom noći i od 0 °C do sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, početna temperatura se održava tokom prvog vremena, nakon čega se dozvoljava da se temperatura zagreje do druge temperature tokom drugog vremena. U nekim otelotvorenjima, početna temperatura je oko 0 °C, prvo vreme je od 15 minuta do 60 minuta, druga temperatura je sobna temperatura i drugo vreme je tokom noći.
[0588] U nekim otelotvorenjima, α-bromoketon IV-3 se dobija izlaganjem ketona IV-2 pogodnim uslovima brominacije. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi brominacije uključuju brom, HBr i sirćetnu kiselinu tokom pogodnog vremena na pogodnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodno vreme je tokom noći. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je oko sobne temperature.
[0590] U nekim otelotvorenjima, α-haloketon IV-3 se tretira amidom IV-4 i odgovarajućom srebrenom solju, u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi da obezbedi IV-5. U nekim otelotvorenjima, srebrena so je AgOTf, AgBF4, AgClO4 ili AgSbF6. U nekim otelotvorenjima, srebrena so je AgSbF6. U nekim otelotvorenjima, srebrena so je AgOTf. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je EtOAc, dioksan ili DCE. U nekim otelotvorenjima, vreme je tokom noći. U nekim otelotvorenjima, temperatura je od oko 50 °C do oko 100 °C. U nekim otelotvorenjima, temperatura je oko 70 °C ili oko 100 °C.
[0592] U nekim otelotvorenjima, IV-5 se izlaže pogodnim uslovima paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja u prisustvu pogodnog izvora amonijaka da bi se obezbedio IV-6. U nekim otelotvorenjima, pogodni izvor amonijaka je LiHMDS. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), odgovarajući ligand i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući ligand je 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je dioksan ili THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura su od oko 2 časa do tokom noći i oko 100 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura su tokom noći i oko 60 °C.
[0594] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 5.
[0597]
[0600] U nekim otelotvorenjima, R" je alkoholna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, alkoholna zaštitna grupa je metil, supstituisana metil grupa, supstituisana etil grupa, supstituisana benzil grupa ili silil grupa, kao što je opisano, na primer, u Wuts, P. G. M. „Greene's Protective Groups in Organic Synthesis“ (2014) John Wiley & Sons ISBN: 978-1-118-05748-3. U nekim otelotvorenjima, alkoholna zaštitna grupa je silil grupa. U nekim otelotvorenjima, silil grupa je terc-butildimetilsilil.
[0602] U nekim otelotvorenjima, V-1 se izlaže pogodnim uslovima reakcije alkoholne zaštite da bi formirao bis-silil intermedijer, praćeno pogodnim uslovima reakcije hidrolize da bi formirao V-2, u slučaju naznačenom time što R" je silil grupa. U nekim otelotvorenjima, R" je terc-butildimetilsilil i uslovi reakcije alkoholne zaštite uključuju terc-butildimetilsilil halid i odgovarajuću bazu, u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, terc-butildimetilsilil halid je terc-butildimetilsilil hlorid. U nekim otelotvorenjima, baza je imidazol. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DMF. U nekim otelotvorenjima, vreme je oko 2 časa i temperatura je oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, bis-silil intermedijer (silil estar) se izlaže pogodnim uslovima reakcije hidrolize da formira V-2. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije hidrolize uključuju bazu, odgovarajući rastvarač, tokom odgovarajućeg vremena, na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je K2CO3. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je smeša vode, etanola i THF. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je vodeni rastvor etanola, vodeni rastvor THF ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, vreme je oko 3 časa i temperatura je oko sobne temperature.
[0603] U nekim otelotvorenjima, kada R" je metil, supstituisana metil grupa, supstituisana etil grupa ili supstituisana benzil grupa, V-1 se izlaže pogodnim uslovima reakcije alkoholne zaštite da formira bis-alkilni intermedijer (naznačen time što su i karboksilna kiselina i alkohol -OH alkilovani, da formira estar i etar, respektivno i, za svrhe šeme 5 i šema koje se referišu na šemu 5 ili šeme koje se referišu na intermedijere ili produkte otkrivene u šemi 5, alkil grupe na bis-alkil intermedijeru su metil, supstituisana metil grupa, supstituisana etil grupa ili supstituisana benzil grupa), praćeno pogodnim uslovima reakcije hidrolize da formira V-2.
[0605] U nekim otelotvorenjima, zaštićeni alkohol V-2 se pretvara u kiseli hlorid V-3, pod pogodnim uslovima reakcije hlorinacije. U nekim otelotvorenjima, uslovi reakcije hlorinacije uključuju (hlorometilen)dimetiliminijum hlorid i odgovarajuću bazu, u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je anhidrovani K2CO3. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je toluen. U nekim otelotvorenjima, vreme je od oko 0,5 časa do oko 2 časa. U nekim otelotvorenjima, temperatura je oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, temperatura je sobna temperatura.
[0607] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 6.
[0608]
[0611] U šemi 6, X<2>i R<1>su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X je halid. U nekim otelotvorenjima, halid je hlorid, bromid ili jodid. U nekim otelotvorenjima, halid je bromid. U nekim otelotvorenjima, R je -CO2R' ili -CN. U nekim otelotvorenjima, R' je -C1-6alkil. U nekim otelotvorenjima, R' je -CH3, -C(CH3)3 ili-CH2CH3. U nekim otelotvorenjima, R' je -CH2CH3.
[0613] U nekim otelotvorenjima, halid VI-1 se hladi na pogodnu temperaturu, dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima metal-halogen razmene sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi i zatim se kasnije dovodi u reakciju sa odgovarajućim ketonom VI-2 tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da obezbedi tercijarni alkohol. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metal-halogen razmene uključuju organometalni reagens. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, organometalni reagens je alkil litijum. U nekim otelotvorenjima, alkil litijum je n-butillitijum. U nekim otelotvorenjima, VI-1 se hladi na oko -78 °C pre dodavanja organometalnog reagensa. U nekim otelotvorenjima, VI-1 se dovodi u reakciju tokom oko jednog časa na oko - 78 °C pre dodavanja ketona VI-2. U nekim otelotvorenjima, VI-1 se dovodi u reakciju tokom oko 2 časa nakon dodavanja ketona VI-2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura za dovođenje u reakciju VI-1 i ketona VI-2 je oko -78 °C. U nekim otelotvorenjima, tercijarni alkohol se dovodi u reakciju pod odgovarajućim uslovima alilacije koji uključuju upotrebu reagensa za alilaciju i Lewis kiseline, u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da formira VI-3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući reagens za alilaciju je aliltrimetilsilan. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća Lewis kiselina je BF3-OEt2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko -78 °C tokom oko 1 časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se dalje zagreva na oko sobne temperature tokom noći. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko 0 °C tokom noći.
[0615] U nekim otelotvorenjima, halid VI-1 se hladi na pogodnu temperaturu, dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima metal-halogen razmene sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi i zatim se kasnije dovodi u reakciju sa odgovarajućim ketonom VI-4 tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da obezbedi tercijarni alkohol. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metal-halogen razmene uključuju organometalni reagens. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, organometalni reagens je alkil litijum. U nekim otelotvorenjima, alkil litijum je n-butillitijum. U nekim otelotvorenjima, VI-1 se hladi na oko -60 °C pre dodavanja organometalnog reagensa. U nekim otelotvorenjima, VI-4 se polako dodaje tokom oko 45 minuta na oko -60 °C. U nekim otelotvorenjima, VI-1 se dovodi u reakciju tokom oko 1 časa na -60 °C nakon potpunog dodavanja ketona VI-4. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura za dovođenje u reakciju VI-1 i ketona VI-4 je oko -60 °C. U nekim otelotvorenjima, tercijarni alkohol se dovodi u reakciju pod odgovarajućim uslovima alilacije koji uključuju upotrebu reagensa za alilaciju i Lewis kiseline, u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da formira VI-5. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući reagens za alilaciju je aliltrimetilsilan. U nekim ote lotvorenjima, odgovarajuća Lewis kiselina je BF3-OEt2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je -65 °C tokom oko 1 časa.
[0617] U nekim otelotvorenjima, VI-5 je reakcija pod uslovima uklanjanja zaštite 1,3-dioksalana tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, na odgovarajućoj temperaturi, praćena redukcionom cijanacijom dobijenog keton intermedijera tokom odgovarajućeg vremenskog perioda u odgovarajućem rastvaraču i na odgovarajućoj temperaturi da bi se proizveo VI-6. U nekim otelotvorenjima, uslovi uklanjanja zaštite 1,3-dioksalana uključuju upotrebu odgovarajuće kiseline. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća kiselina je mravlja kiselina. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša THF/voda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je od oko 40 °C do oko 65 °C tokom noći. U nekim otelotvorenjima, dobijeni keton se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima redukcione cijanacije tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, u odgovarajućem rastvaraču i na odgovarajućoj temperaturi da bi formirao VI-6. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi redukcione cijanacije uključuju upotrebu odgovarajućeg agensa za cijanaciju i odgovarajuće baze. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući reagens za cijanaciju je odgovarajući izocijanid. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući izocijanid je toluensulfonilmetil izocijanid (Tos-MIC). U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je jaka, nenukleofilna baza. U nekim otelotvorenjima, jaka, nenukleofilna baza je t-BuOK. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DME. U nekim otelotvorenjima, keton intermedijer i odgovarajući reagens za cijanaciju se hladi na oko 0 do 5 °C pre dodavanja odgovarajuće baze. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza se dodaje polako tokom oko 1 časa na oko 0 do 5 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija redukcione cijanacije se dešava tokom oko 1 časa na 25 °C nakon potpunog dodavanja baze. U nekim otelotvorenjima, reakcija redukcione cijanacije se dešava tokom oko 2 časa na 25 °C nakon potpunog dodavanja baze. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura za reakciju redukcione cijanacije je oko 25 °C.
[0619] U nekim otelotvorenjima, VI-3 ili VI-6 se dovode u reakciju pod pogodnim uslovima oksidacionog cepanja tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, u odgovarajućem rastvaraču i na odgovarajućoj temperaturi da proizvedu VI-7. U nekim otelotvorenjima, uslovi oksidacionog cepanja uključuje upotrebu osmijumskog reagensa i N-metilmorfolin N-oksida da bi formirao intermedijer diol. U nekim otelotvorenjima, osmijumski reagens je OsO4 ili K2OsO4-2H2O. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša ACN/voda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša aceton/voda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je od oko 0 °C to oko sobne temperature tokom noći. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je od oko 0 °C do oko sobne temperature tokom 2 časa. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko sobne temperature tokom 2 časa. U nekim otelotvorenjima, diol se cepa da bi formirao VI-7 pod odgovarajućim uslovima oksidacionog cepanja tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, u odgovarajućem rastvaraču i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi oksidacionog cepanja uključuju upotrebu NaIO4. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša THF/voda. U nekim otelotvorenjima, NaIO4 se dodaje diol intermedijeru tokom oko 0,5 časa na oko 0–5 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena nakon potpunog dodavanja NaIO4 je od oko 0 °C do oko sobne temperature tokom 3 časa. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena nakon potpunog dodavanja NaIO4 je oko sobne temperature tokom 3 časa.
[0621] U nekim otelotvorenjima, VI-7 se redukuje u primarni alkohol pod pogodnim uslovima redukcije i zatim halogenizuje pod pogodnim uslovima halogenizacije da bi proizveo VI-8. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi redukcije uključuju upotrebu borohidridnog reagensa. U nekim otelotvorenjima, uslovi redukcije uključuju upotrebu NaBH4 u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko 0 °C tokom oko 1 časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se zagreva na oko sobne temperature tokom oko 3 časa. U nekim otelotvorenjima, primarni alkohol se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima halogenacije da bi proizveo alkil halid. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi halogenacije su uslovi brominacije koji uključuju upotrebu CBr4 u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj početnoj temperaturi praćenu sa PPh3 u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je halogenizovani rastvarač, kao što je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća početna temperatura je oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća početna temperatura je oko 0 °C i PPh3 se polako dodaje tokom oko 1 časa. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura i vreme nakon potpunog dodavanja PPh3 je oko 25 °C tokom oko 1,5 časa. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač za dodavanje PPh3 je THF. U nekim otelotvorenjima, reakcija se dalje zagreva na oko sobne temperature tokom noći.
[0623] U nekim otelotvorenjima, VI-8 se izlaže uslovima intramolekularne alkilacije da bi formirao VI-9. U nekim otelotvorenjima, uslovi intramolekularne alkilacije uključuju pogodnu bazu u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza je litijum diizopropilamid. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša HMPA i THF. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza se polako dodaje tokom 1 časa na oko -65 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja nakon potpunog dodavanja odgovarajuće baze je oko -65 °C tokom oko 3 časa.
[0625] U nekim otelotvorenjima, kada R jeste -CN, VI-9 se redukuje u aldehid VI-10 pogodnim uslovima redukcije. U nekim otelotvorenjima, kada R jeste -CO2Et, VI-9 se redukuje pogodnim uslovima redukcije praćeno oksidacijom u aldehid VI-10 pogodnim uslovima oksidacije. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi redukcije uključuju DIBALH u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je toluen. U nekim otelotvorenjima, DIBALH se dodaje na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, DIBALH se polako dodaje tokom 1 časa na oko -65 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena nakon potpunog dodavanja DIBALH je oko -65 °C tokom oko 1 časa. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi oksidacije su oksidacije zasnovane na hromijumu. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi oksidacije uključuju upotrebu PCC u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, dodaje se silika gel. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko sobne temperature tokom oko 2 časa. Alternativno, u nekim otelotvorenjima, uslovi oksidacije uključuju upotrebu oksalil hlorida i DMSO sa aminskom bazom u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća aminska baza je TEA. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja je oko -78 °C tokom oko 1 časa.
[0627] U nekim otelotvorenjima, aldehid VI-10 se transformiše u bisulfitni adukt VI-11 pod pogodnim uslovima. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi uključuju upotrebu odgovarajućeg reagensa u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući reagens je vodeni rastvor kalijum metabisulfita. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura i vreme su oko 45 °C tokom oko 3,5 časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se dalje hladi na oko sobne temperature tokom noći.
[0629] U nekim otelotvorenjima, bisulfitni adukt VI-11 se pretvara nazad u aldehid VI-10 pogodnim uslovima. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi uključuju upotrebu odgovarajuće baze u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je karbonatna so. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je vodeni rastvor natrijum karbonata. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura i vreme su oko 25 °C tokom oko 1 časa.
[0631] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 7.
[0632]
[0635] U šemi 7, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>i R<2>su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, i X<2>i X<3>su N. U nekim otelotvorenjima, ili X<2>ili X<3>je N i drugi je CR<2>. U nekim otelotvorenjima, i X<2>i X<3>su CR<2>.
[0637] U nekim otelotvorenjima, halid VII-1 se hladi na pogodnu temperaturu i dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima metal-halogen razmene sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da bi obezbedio arilnu ili heteroarilnu magnezijum bromidnu so VII-2. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metal-halogen razmene uključuju metalni reagens. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, metalni reagens je magnezijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metal-halogen razmene uključuju so. U nekim otelotvorenjima, pogodna so uključuje litijum hlorid. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metal-halogen razmene uključuju reagens za aktivaciju magnezijuma. U nekim otelotvorenjima, pogodni reagens za aktivaciju magnezijuma uključuje DIBAL-H. U nekim otelotvorenjima, the pogodni metal, pogodna so i pogodni rastvarač se kombinuju na 10 °C ili sobnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, magnezijum, litijum hlorid i THF se kombinuju na 10 °C. U nekim otelotvorenjima, magnezijum, litijum hlorid i THF se kombinuju na sobnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, DIBAL-H se dodaje smeši pogodnog metala, pogodne soli i pogodnog rastvarača na 10 °C ili sobnoj temperaturi i reakcija se meša tokom oko 15 minuta. U nekim otelotvorenjima, temperatura se umanjuje ili održava. U nekim otelotvorenjima, temperatura se umanjuje na 0 °C. U nekim otelotvorenjima, rastvor VII-1 u THF se dodaje reakciji. U nekim otelotvorenjima, VII-1 se dovodi u reakciju tokom oko 1 časa do dva časa nakon dodavanja VII-1. U nekim otelotvorenjima, VII-1 se dovodi u reakciju tokom oko 1 časa na oko 10 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura za dovođenje u reakciju VII-1 je oko 25 °C.
[0639] U nekim otelotvorenjima, arilna ili heteroarilna magnezijum bromidna so VII-2 se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima izbacivanja cinka sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da obezbedi cink aril ili heteroarilni dimer VII-3. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi izbacivanja cinka uključuju cink halidnu so. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi izbacivanja cinka uključuju cink hlorid. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, VII-2 se dovodi u reakciju tokom oko 1 časa nakon dodavanja cink halidne soli. U nekim otelotvorenjima, VII-2 se dovodi u reakciju tokom oko 1 časa na oko 25 °C nakon dodavanja cink halidne soli. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura za dovođenje u reakciju VII-2 je oko 25 °C.
[0641] U nekim otelotvorenjima, 1,4-endoetilencikloheksil karboksilna kiselina se dovodi u reakciju sa N-hidroksiftalimidom pod pogodnim uslovima reakcije udvajanja da bi obezbedio VII-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije udvajanja uključuju odgovarajući agens za udvajanje, odgovarajuću bazu i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, agens za udvajanje je N,N-diizopropilkarbodiimid. U nekim otelotvorenjima, baza je DMAP. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DCM ili DCE. U nekim otelotvorenjima, vreme i temperatura su tokom noći i sobna temperatura.
[0643] U nekim otelotvorenjima, VII-2 i VII-4 se dovode u reakciju pod pogodnim uslovima reakcije aril-alkil unakrsnog udvajanja da bi obezbedili arilalkil VII-5. U nekim otelotvorenjima, VII-3 i VII-4 se dovode u reakciju pod pogodnim uslovima reakcije aril-alkil unakrsnog udvajanja da bi obezbedili arilalkil VII-5. U nekim otelotvorenjima, VII-4 se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima reakcije aril-alkil unakrsnog udvajanja da bi obezbedio aril-alkil VII-5. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije aril-alkil unakrsnog udvajanja uključuju nikl. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije aril-alkil unakrsnog udvajanja uključuju aril kada X<2>je -CMe i X<3>je -CMe ili kada X<2>je -CMe i X<3>je -CH. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije aril-alkil unakrsnog udvajanja uključuju nikl kada X<2>je -CMe i X<3>je -CMe. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije aril-alkil unakrsnog udvajanja uključuju nikl kada X<2>je -CMe i X<3>je -CH. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije aril-alkil unakrsnog udvajanja uključuju odgovarajući izvor Ni, odgovarajući arilcinkov ili heteroarilcink reagens, odgovarajući pomoćni ligand i rastvarač, tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, izvor Ni je nikel(II)acetilacetonat. U nekim otelotvorenjima, izvor Ni je Ni(II) halid ili njegov solvat. U nekim otelotvorenjima, Ni(II) halid je Ni(II) hlorid ili Ni(II) bromid. U nekim otelotvorenjima, arilcink reagens je supstituisani fenilcink reagens. U nekim otelotvorenjima, supstituisani fenilcink reagens je metoksifenilcink reagens. U nekim otelotvorenjima, metoksifenilcink reagens je bis(4-metoksi-3-metilfenil)cink ili bis(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)cink. U nekim otelotvorenjima, heteroarilcink reagens je supstituisani piridinilcink reagens. U nekim otelotvorenjima, supstituisani piridinilcink reagens je metoksipiridinilcink reagens. U nekim otelotvorenjima, metoksipiridinilcink reagens je bis(6-metoksi-5-metilpiridin-3-il)cink. U nekim otelotvorenjima, pomoćni ligand je 2,2'-bipiridin. U nekim otelotvorenjima, kada X<2>je -CMe i X<3>je -CMe, pomoćni ligand je 2,2'-bipiridin. U nekim otelotvorenjima, pomoćni ligand je alkil-supstituisani 2,2'-bipiridin. U nekim otelotvorenjima, alkil-supstituisani 2,2'-bipiridin je 6,6'-dimetil-2,2'-bipiridin ili 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridin. U nekim otelotvorenjima, alkil supstituisani 2,2'-bipiridin je 6,6'-dimetil-2,2'-bipiridin. U nekim otelotvorenjima, kad X<2>je -CMe i X<3>je -CH, alkil-supstituisani 2,2'-bipiridin je 6,6'-dimetil-2,2'-bipiridin. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije aril-alkil unakrsnog udvajanja uključuju gvožđe. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakci je arilalkil unakrsnog udvajanja uključuju gvožđe kada X<2>je -CMe i X<3>je N. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije aril-alkil unakrsnog udvajanja uključuju gvožđe kada VII-2 je X<2>je -CMe i X<3>je N i dovodi se u reakciju sa VII-4. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je acetonitril, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), DMF, THF ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DMPU. U nekim otelotvorenjima, vreme i temperatura su tokom noći i 25 °C.
[0644] U nekim otelotvorenjima, aril-alkil VII-5 se redukuje u alkohol pogodnim uslovima redukcije praćeno oksidacijom u aldehid VII-6 pogodnim uslovima oksidacije. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi redukcije uključuju DIBALH u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko -78 °C tokom oko 1 časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se zagreva na oko sobne temperature tokom oko dva časa da proizvede alkohol. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi oksidacije su oksidacije zasnovane na hromijumu. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi oksidacije uključuju upotrebu PCC u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, dodaje se silika gel. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko sobne temperature tokom oko 2 časa. Alternativno, u nekim otelotvorenjima, uslovi oksidacije uključuju upotrebu oksalil hlorida i DMSO sa aminskom bazom u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća aminska baza je TEA. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja je oko -78 °C tokom oko 1 časa.
[0646] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 8.
[0648]
[0649] U šemi 8, supstituenti X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>i R<3>su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, X je halid. U nekim otelotvorenjima, halid je hlorid, bromid, ili jodid.
[0651] U nekim otelotvorenjima, borni estar VIII-2 se dovodi u reakciju sa halidom VIII-1 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da bi obezbedio VIII-3. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju paladijum, odgovarajuću bazu i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, paladijum se isporučuje u obliku Pd(dppf)Cl2 ili Pd(PPh3)4. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonat, fosfat, oksid ili hidroksid. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je alkalna metalna neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, alkalni metal je natrijum, kalijum, cezijum ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, kombinacija je kombinacija Na2CO3 i K2CO3. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je K2CO3. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je Cs2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je vodeni rastvarač. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša vode i organskog rastvarača. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač u smeši je C1-4-alkohol, THF, DMF, DME, dioksan, acetonitril ili njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač u smeši je dioksan. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je od oko 1 časa do tokom noći. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je od oko 50 °C do oko 115 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko 50 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko 100 °C.
[0653] U nekim otelotvorenjima, VIII-3 se izlaže pogodnim uslovima hidrogenacije, praćeno tretiranjem pod pogodnim kiselim uslovima da bi obezbedio cikloheksanon VIII-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi hidrogenacije uključuju katalizator paladijum. U nekim otelotvorenjima, uslovi paladijumom katalizovane hidrogenacije uključuju 10 % Pd/C pod atmosferom koja uključuje gas vodonika u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, gas vodonika je prisutan u atmosferi pri delimičnom pritisku od oko 1 atmosfere. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je EtOAc, etanol, metanol ili njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je od oko 4,5 časa do tokom noći i odgovarajuća temperatura je oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, kiseli uslovi uključuju mravlju kiselinu u smeši vode i toluena tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je od oko 4 časa i odgovarajuća temperatura je oko 120 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je preko noći i odgovarajuća temperatura je tačka ključanja rastvarača. U nekim otelotvorenjima, kiseli uslovi uključuju PPTS u smeši acetona i vode tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je oko 10 časova i odgovarajuća temperatura je oko 60 °C. U nekim otelotvorenjima, kiseli uslovi uključuju 3 M HCl i THF tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je od oko 3 časa do tokom noći i odgovarajuća temperatura je oko 60 °C.
[0655] U nekim otelotvorenjima, VIII-4 se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima homologacije jednog ugljenika da bi obezbedio enol etar VIII-5. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi homologacije jednog ugljenika uključuju deprotonizaciju fosfonijumove soli odgovarajućom bazom u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg prvog vremena na odgovarajućoj prvoj temperaturi, pre dodavanja cikloheksanona VIII-4 tokom drugog vremena na drugoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, fosfonijumova so je alkiltrifenilfosfonijumova so. U nekim otelotvorenjima, alkiltrifenilfosfonijumova so je alkiltrifenilfosfonijumov hlorid. U nekim otelotvorenjima, alkiltrifenilfosfonijumov hlorid je (metoksimetil)trifenilfosfonijumov hlorid [Ph3P<+>CH2OCH3 Cl-]. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je LiHMDS, NaHMDS ili KHMDS. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je NaHMDS. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće prvo vreme je od oko 0,5 časa do oko 2 časa i odgovarajuća prva temperatura je oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće prvo vreme je od oko 0,5 časa do oko 3 časa i odgovarajuća druga temperatura je oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće drugo vreme je tokom noći i odgovarajuća druga temperatura počinje na 0 °C i dozvoljava joj se da se poveća na oko sobne temperature tokom drugog vremena.
[0656] U nekim otelotvorenjima, enol etar VIII-5 se hidrolizuje pod pogodnim kiselim uslovima da obezbedi smešu cis- i trans-aldehida, naznačeno time što trans-aldehid je VIII-6. U nekim otelotvorenjima, pogodni kiseli uslovi uključuju odgovarajuću kiselinu u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, kiselina je mravlja kiselina, rastvarač je smeša vode i toluena, vreme je od oko 2 časa do tokom noći i temperatura je od oko 120 °C do oko 130 °C. U nekim otelotvorenjima, kiselina je HCl, rastvarač je THF, vreme je od oko 1 časa do oko 6 časova i temperatura je oko 60 °C. U nekim otelotvorenjima, tretiranje smeše cis- i trans-aldehida pod pogodnim baznim uslovima obezbeđuje smešu dodatno obogaćenu transaldehidom VIII-6. U nekim otelotvorenjima, pogodni bazni uslovi uključuju odgovarajuću bazu u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je NaOH. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je smeša vodenog rastvora koja uključuje EtOH, toluen, THF ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, smeša vodenog rastvora uključuje toluen. U nekim otelotvorenjima, smeša vodenog rastvora uključuje THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je od oko 5 časova do tokom noći i odgovarajuća temperatura je oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, baza je NaOMe. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je C1-4 alkohol ili njegove smeše. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je metanol ili etanol. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je metanol. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je od oko 4 časa do tokom noći i odgovarajuća temperatura je oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, dalje prečišćavanje smeše cis- i transaldehida obezbeđuje trans-aldehid VIII-6. U nekim otelotvorenjima, dalje prečišćavanje uključuje tehnike kristalizacije, hromatografije ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, dalje prečišćavanje uključuje kristalizaciju.
[0658] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 9.
[0659]
[0662] U šemi 9, supstituenti X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<3>i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, X je halid. U nekim otelotvorenjima, halid je hlorid, bromid, ili jodid.
[0664] U nekim otelotvorenjima, IX-1 se hladi na odgovarajuću temperaturu, dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima metal-halogen razmene u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg prvog vremena i na odgovarajućoj prvoj temperaturi i zatim se kasnije dovodi u reakciju sa odgovarajućim ketonom IX-2 tokom odgovarajućeg drugog vremena i na odgovarajućoj drugoj temperaturi da obezbedi IX-3. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metal-halogen razmene uključuju organometalni reagens. U nekim otelotvorenjima, organometalni reagens je alkil litijumski reagens. U nekim otelotvorenjima, alkil litijumski reagens je nbutillitijum. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, IX-1 se hladi na oko -78 °C pre dodavanja organometalnog reagensa. U nekim otelotvorenjima, prvo vreme je od oko 1 časa do oko 2 časa i prva temperatura je oko -78 °C. U nekim otelotvorenjima, drugo vreme je oko 3 časa i druga temperatura je oko -78 °C. U nekim otelotvorenjima, drugo vreme je tokom noći i druga temperatura je početno oko -78 °C i dozvoljava joj se da se zagreje na sobnu temperaturu tokom trajanja drugog vremena.
[0666] U nekim otelotvorenjima, alkohol IX-3 se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima redukcije da formira smešu zasićenih i nezasićenih supstituisanih cikloheksil ketala deriviranih iz IX-3. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi redukcije uključuju odgovarajući agens za redukciju i odgovarajuću kiselinu u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, agens za redukciju je silil hidrid i kiselina je trifluorosirćetna kiselina. U nekim otelotvorenjima, silil hidrid je trietilsilan. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je dihlorometan. U nekim otelotvorenjima, vreme je od oko 1 časa do tokom noći. U nekim otelotvorenjima, temperatura je od oko 0 °C do oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, temperatura je oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, smeša zasićenih i nezasićenih supstituisanih cikloheksil ketala izvedenih iz IX-3 se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima reakcije hidrolize da formiraju smešu zasićenih i nezasićenih supstituisanih cikloheksil ketona, uključujući zasićeni keton VIII-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije hidrolize uključuju odgovarajuću kiselinu u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, kiselina je mravlja kiselina, rastvarač je smeša toluena/vode, temperatura je oko 130 °C i vreme je tokom noći. U nekim otelotvorenjima, kiselina je mravlja kiselina, rastvarač je smeša THF/vode, temperatura je oko 80 °C i vreme je tokom noći. U nekim otelotvorenjima, smeša zasićenih i nezasićenih supstituisanih cikloheksil ketona, uključujući zasićeni keton VIII-4, se redukuje pod pogodnim uslovima reakcije redukcije da bi se nezasićene komponente pretvorile u VIII-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije redukcije uključuju odgovarajući agens za redukciju i odgovarajući rastvarač tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, agens za redukciju je vodonik. U nekim otelotvorenjima, vodonik se isporučuje pod pritiskom od oko 15 psi do oko 30 psi. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije redukcije uključuju katalizator. U nekim otelotvorenjima, katalizator uključuje paladijum. U nekim otelotvorenjima, katalizator koji uključuje paladijum je 10 % paladijuma na ugljeniku. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je etil acetat i koncentrovani HCl. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je etil acetat. U nekim otelotvorenjima, vreme je od oko 30 min do oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, temperatura je oko sobne temperature.
[0668] U nekim otelotvorenjima, keton VIII-4 se transformiše u transaldehid VIII-6 pod uslovima reakcije takođe pogodnim za pretvaranje ketona VIII-4 u trans-aldehid VIII-6, kao što je opisano u šemi 8.
[0670] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 10.
[0671]
[0674] U šemi 10, prsten A, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>i supstituenti R<1>, R<2>i R<8>su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, R je halid ili -OH. U nekim otelotvorenjima, halid je jod, brom ili hlor. U nekim otelotvorenjima, halid je hlor. U nekim otelotvorenjima, R je -OH. U nekim otelotvorenjima, R" je alkoholna zaštitna grupa. U nekim otelotvorenjima, alkoholna zaštitna grupa je metil, supstituisana metil grupa, supstituisana etil grupa, supstituisana benzil grupa ili silil grupa, kao što je opisano, na primer, u Wuts, P. G. M. „Greene's Protective Groups in Organic Synthesis“ (2014) John Wiley & Sons ISBN: 978-1-118-05748-3. U nekim otelotvorenjima, alkoholna zaštitna grupa je silil grupa. U nekim otelotvorenjima, silil grupa je terc-butildimetilsilil.
[0676] U nekim otelotvorenjima, aldehid VIII-6 (kao u šemi 8, naznačen time što X<3>i svaki X<4>su CH, na primer) se dovodi u reakciju sa anilinom X-1 pod pogodnim uslovima reakcije redukcione aminacije da bi obezbedio X-2a. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije redukcione aminacije uključuju odgovarajući agens za redukciju i odgovarajući rastvarač, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, agens za redukciju je pikolin boran, natrijum borohidrid, ili natrijum triacetoksiborohidrid. U nekim otelotvorenjima, agens za redukciju je natrijum triacetoksiborohidrid. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DCM, DCE, THF, acetonitril, DMF ili N,N dimetilacetamid. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DCM, DCE ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, vreme je od oko 30 minuta do tokom noći i temperatura je početno oko 0 °C i povećava se na oko sobne temperature tokom vremena. U nekim otelotvorenjima, temperatura je oko sobne temperature.
[0678] U nekim otelotvorenjima, aldehid VI-10 (kao u šemi 6, naznačen time što X<3>i svaki X<4>su CH, na primer) se dovodi u reakciju sa anilinom X-1 pod pogodnim uslovima reakcije redukcione aminacije da bi obezbedio X-2b. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije redukcione aminacije uključuju opciono odgovarajući katalizator kondenzacije, agens za redukciju i odgovarajući rastvarač, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije redukcione aminacije uključuju držanje VI-10, X-1, i katalizatora kondenzacije u odgovarajućem rastvaraču na prvoj temperaturi tokom prvog vremenskog trajanja i naknadno dodavanje agensa za redukciju i držanje dobijene smeše na drugoj temperaturi tokom drugog vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je alkohol. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je metanol. U nekim otelotvorenjima, katalizator kondenzacije je sirćetna kiselina. U nekim otelotvorenjima, prva temperatura je od oko sobne temperature do oko 60 °C i prvo vremensko trajanje je oko 3 časa do oko 68 časova. U nekim otelotvorenjima, prva temperatura je oko sobne temperature i prvo vremensko trajanje je tokom noći. U nekim otelotvorenjima, prva temperatura je oko 60 °C i prvo vremensko trajanje je oko 4 časa. U nekim otelotvorenjima, agens za redukciju je pikolin-BH3. U nekim otelotvorenjima, druga temperatura je sobna temperatura. U nekim otelotvorenjima, druga temperatura je oko 40 °C. U nekim otelotvorenjima, drugo vremensko trajanje je od preko noći do oko 4 dana.
[0680] U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije redukcione aminacije uključuju dodavanje pogodnog agensa za redukciju smeši VI-10, X-1 i odgovarajućeg rastvarača i držanje dobijene smeše na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, agens za redukciju je natrijum triacetoksiborohidrid. U nekim otelotvorenjima, 1 ekvivalent AcOH se dodaje pre agensa za redukciju. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DCM ili DCE. U nekim otelotvorenjima, vreme je oko tokom noći i temperatura je oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, temperatura je oko 45 °C.
[0681] U nekim otelotvorenjima, amin X-2a ili X-2b (koji se kolektivno ili alternativno nazivaju „X-2“ ovde u obelodanjivanju u odnosu na šemu 10) se dovodi u reakciju sa cikloheksanom X-3 (kao u šemi 10, na primer) pod pogodnim uslovima reakcije acilacije praćeno pogodnim uslovima reakcije hidrolize da bi obezbedili X-4, respektivno. U nekim otelotvorenjima, cikloheksan X-3 je kiseli hlorid ili karboksilna kiselina. U nekim otelotvorenjima, kada X-3 je kiseli hlorid, pogodni uslovi reakcije acilacije su dovoljni da obezbede intermedijerom zaštićeni cikloheksil alkohol koji obezbeđuje X-4 nakon uklanjanja zaštite pod pogodnim uslovima reakcije hidrolize. U nekim otelotvorenjima, X<1>je N ili CH i uslovi reakcije acilacije uključuju odgovarajuću bazu, odgovarajući rastvarač i opciono DMAP, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, baza je TEA ili piridin. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DCE, DCM, toluen, piridin ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je toluen. U nekim otelotvorenjima odgovarajuća temperatura je oko 80 °C i vreme je od oko 1 časa do tokom noći. U nekim otelotvorenjima temperatura je sobna temperatura i vreme je od oko 1 časa do tokom noći. U nekim otelotvorenjima, početna temperatura je 0 °C i reakcija se zagreva na sobnu temperaturu i vreme je od oko 15 minuta do oko 5 časova. U nekim otelotvorenjima, uslovi reakcije uključuju DMAP. U nekim otelotvorenjima, X<1>je N, uslovi reakcije uključuju DMAP, baza je TEA, rastvarač je toluen, temperatura je oko 80 °C i vreme je oko 1 časa do oko 2 časa. U nekim otelotvorenjima, X<1>je N, uslovi reakcije uključuju DMAP, baza je piridin, rastvarač je toluen, temperatura je oko 80 °C i vreme je od oko 1 časa do tokom noći. U nekim otelotvorenjima, X<1>je CH, baza je TEA, rastvarač je toluen, temperatura je oko sobne temperature i vreme je od oko 1 časa do oko 2 časa. U nekim otelotvorenjima, X<1>je CH, baza je piridin, rastvarač je toluen, temperatura je oko sobne temperature i vreme je od oko 1 časa do tokom noći. U nekim otelotvorenjima, kada X-3 je karboksilna kiselina, koristi se reagens za udvajanje. U nekim otelotvorenjima, reagens za udvajanje je HATU, EDC, T3P, HBTU, BCTU ili pyBOP. U nekim otelotvorenjima, X-3 je karboksilna kiselina, baza je trietilamin, rastvarač je DCM, agens za udvajanje je T3P i opciono DMAP, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, baza je TEA ili piridin. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DCE, DCM, toluen, piridin ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima temperatura je oko 40 °C i vreme je od oko 2 časa do oko 63 časa. U nekim otelotvorenjima temperatura je sobna temperatura i vreme je od oko 1 časa do tokom noći. U nekim otelotvorenjima, početna temperatura je 25 °C i reakcija se zagreva na 40 °C i vreme je od oko 2 časa do oko 63 časa. U nekim otelotvorenjima, uslovi reakcije uključuju DMAP.
[0683] U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije hidrolize su dovoljni da uklone zaštitu intermedijerom zaštićenog cikloheksil alkohola i obezbede X-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije hidrolize uključuju odgovarajuću kiselinu, odgovarajući rastvarač, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, kiselina je vodeni rastvor HCl. U nekim otelotvorenjima, koncentracija vodenog rastvora HCl je oko 1 M. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je THF, metanol ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, temperatura je od oko 0 °C do oko sobne temperature i vreme je od oko 1 časa do oko 4 časa. U nekim otelotvorenjima, R" je terc-butildimetilsilil, kiselina je 1 M HCl, rastvarač je kombinacija THF i metanola, temperatura je od oko 0 °C do oko sobne temperature i vreme je od oko 1 časa do oko 19 časova. U nekim otelotvorenjima, R" je drugačiji od terc-butildimetilsilila i zaštitna grupa, R", se uklanja da se obezbedi X-4 prema odgovarajućim postupcima, kao što su otkriveni, na primer, u „Greene's Protective Groups in Organic Synthesis“.
[0685] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 11.
[0687]
[0690] U šemi 11, prsten A i supstituenti X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, X<7>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, R je nezavisno alkil, heteroalkil, hidroksialkil ili vodonik ili se oba R uzimaju zajedno da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani 4-, 5- ili 6-člani prsten sa 1–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu.
[0691] U nekim otelotvorenjima, XI-2 se priprema od XI-1 i amina, NHR2. U nekim otelotvorenjima, XI-1 se izlaže karbonildiimidazolu u odgovarajućem rastvaraču, kao što je ACN, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je na oko sobne temperature do oko 80 °C, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja da obezbedi intermedijer karbamoil imidazol. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje je od oko 2 časa do oko 6 časova ili oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, intermedijer karbamoil imidazol se tretira sa NHR2 u pogodnom rastvaraču i reakciji se dozvoljava da traje tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je acetonitril. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je MeOH, THF ili DCM. U nekim otelotvorenjima, NHR2 se dodaje kao rastvor u MeOH, THF ili DCM. U nekim otelotvorenjima, NHR2 se dodaje sam. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko 15 minuta do tokom noći na oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje je oko 1 dan do oko 7 dana. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je od oko sobne temperature do oko 50 °C ili od oko sobne temperature do oko 100 °C. U nekim otelotvorenjima, amin, NHR2, se isporučuje kao so. U nekim otelotvorenjima, so je hidrohloridna so. U nekim otelotvorenjima, kada se amin, NHR2, isporučuje kao hidrohloridna so, onda se pogodna baza, kao što je iPr2NEt, kombinuje sa intermedijerom karbonil imidazolom pre dodavanja hidrohloridne soli.
[0693] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u primerima.
[0695] Određena terminologija
[0697] Osim ako je navedeno drugačije, sledeći izrazi korišćeni u ovoj prijavi imaju definicije date u nastavku. Upotreba termina „uključujući“, kao i drugih oblika, kao što su „uključuju“, „uključuje“ i „uključeno“ nije ograničavajuća. Ovde korišćeni naslovi odeljaka su samo u svrhe organizacije i ne treba ih tumačiti kao ograničavajuće spram opisane predmetne tematike.
[0699] Kako se ovde koristi, C1-Cx uključuje C1-C2, C1-C3... C1-Cx. Samo u svrhu primera, grupa označena kao „C1-C4“ ukazuje da su u delu jedan do četiri atoma ugljenika, tj. grupe koje sadrže 1 atom ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika ili 4 atoma ugljenika. Tako, samo u svrhu primera, „C1-C4 alkil“ ukazuje da su u alkil grupi jedan do četiri atoma ugljenika, tj., alkil grupa je odabrana između metila, etila, propila, izo-propila, n-butila, izo-butila, sek-butila i t-butila.
[0701] „Alkil“ grupa se odnosi na alifatičnu ugljovodoničku grupu. Alkil grupa je račvasti ili ravni lanac. U nekim otelotvorenjima, „alkil“ grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika, tj. C1-C10alkil. Kad god se ovde pojavi, brojčani raspon kao što je „1 do 10“ se odnosi na svaki celi broj u datom rasponu; npr., „1 do 10 atoma ugljenika“ znači da se alkil grupa sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, 5 atoma ugljenika, 6 atoma
[0702] ugljenika itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu izraza „alkil“ naznačenu time što nije određen brojčani raspon. U nekim otelotvorenjima, alkil je C1-C6alkil. U jednom aspektu alkil je metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil ili t-butil. Tipične alkil grupe uključuju, ali ni na koji način nisu ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, tercijarni butil, pentil, neopentil ili heksil.
[0704] „Alkilen“ grupa se odnosi na divalentnu alkil grupu. Bilo koja od prethodno pomenutih monovalentnih alkil grupa može da bude alkilen apstrakcijom drugog atoma vodonika iz alkila. U nekim otelotvorenjima, alkilen je C1-C6alkilen. U drugim otelotvorenjima, alkilen je C1-C4alkilen. U određenim otelotvorenjima, alkilen sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4 alkilen). U drugim otelotvorenjima, alkilen sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3 alkilen). U drugim otelotvorenjima, alkilen sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2 alkilen). U drugim otelotvorenjima, alkilen sadrži jedan atom ugljenika (npr., C1 alkilen). U drugim otelotvorenjima, alkilen sadrži dva atoma ugljenika (npr., C2 alkilen). U drugim otelotvorenjima, alkilen sadrži dva do četiri atoma ugljenika (npr., C2-C4 alkilen).
[0705] Tipične alkilen grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2-, - CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, - CH2CH2CH2CH2- i slično.
[0707] „Deuteroalkil“ se odnosi na alkil grupu naznačenu time što je 1 ili više atoma vodonika alkila zamenjeno deuterijumom.
[0709] Izraz „alkenil se odnosi na tip alkil grupe u kom je prisutan najmanje jedna dvostruka veza ugljenik-ugljenik. U jednom otelotvorenju, alkenil grupa ima formulu C(R)=CR2, pri čemu se R odnosi na preostale delove alkenil grupe, koji mogu da budu isti ili različiti. U nekim otelotvorenjima, R je H ili alkil. U nekim otelotvorenjima, alkenil je odabran između etenila (tj., vinila), propenila (tj., alila), butenila, pentenila, pentadienila i slično. Neograničavajući primeri alkenil grupe uključuju -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3 i -CH2CH=CH2.
[0711] Izraz „alkinil“ se odnosi na tip alkil grupe u kom je prisutna najmanje jedna trostruka veza ugljenik-ugljenik. U jednom otelotvorenju, alkenil grupa ima formulu -C≡C-R, pri čemu se R odnosi na preostale delove alkinil grupe. U nekim otelotvorenjima, R je H ili alkil. U nekim otelotvorenjima, alkinil je odabran između etinila, propinila, butinila, pentinila, heksinila i slično. Neograničavajući primeri alkinil grupe uključuju -C≡CH, - C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH.
[0713] „Alkoksi“ grupa se odnosi na (alkil)O- grupu, naznačenu time što je alkil kako je ovde definisan.
[0715] Izraz „alkilamin“ se odnosi na -N(alkil)xHy grupu, naznačenu time što x je 0 i y je 2 ili naznačenu time što x je 1 i y je 1 ili naznačenu time što x je 2 i y je 0.
[0717] Izraz „aromatični“ se odnosi na planarni prsten koji ima delokalizovani π-elektron sistem koji sadrži 4n+2 π elektrona, naznačeno time što je n celi broj. Izraz „aromatični“ uključuje i karbociklični aril („aril“, npr., fenil) i heterociklični aril (ili „heteroaril“ ili „heteroaromatične“) grupe (npr., piridin). Izraz uključuje monociklične grupe ili policiklične grupe fuzionisanog prstena (tj., prstenovi koji dele susedne parove atoma ugljenika ili azota).
[0719] Izraz „karbociklični“ ili „karbocikl“ se odnosi na prsten ili sistem prstenova naznačen time što su svi atomi koji formiraju kičmu prstena atomi ugljenika. Izraz tako razlikuje karboksilne od „heterocikličnih“ prstenova ili „heterocikla“ u kojima kičma prstena sadrži najmanje jedan atom koji se razlikuje od ugljenika. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan od dva prstena bicikličnog karbocikla je aromatičan. U nekim otelotvorenjima, oba prstena bicikličnog karbocikla su aromatični. Karbocikli uključuju cikloalkil i aril.
[0721] Kako se ovde koristi, izraz „aril“ se odnosi na aromatični prsten pri čemu je svaki atom koji formira prsten atom ugljenika. U jednom aspektu, aril je fenil ili naftil. U nekim otelotvorenjima, aril je fenil. U nekim otelotvorenjima, aril je C6-C10aril. Zavisno od strukture, aril grupa je monoradikalna ili diradikalna (tj., arilen grupa).
[0723] Izraz „cikloalkil“ se odnosi na monocikličnu ili policikličnu alifatnu, nearomatičnu grupu, pri čemu je svaki atom koji formira prsten (tj. atomi skeleta) atom ugljenika. U nekim otelotvorenjima, cikloalkili su spirociklična ili premošćena jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, cikloalkili su opciono fuzionisani sa aromatičnim prstenom i tačka pričvršćenja je na ugljeniku koji nije atom ugljenika aromatičnog prstena. Cikloalkil grupe uključuju grupe koje imaju 3 do 10 atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupe su odabrane između ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, ciklopentenila, cikloheksila, cikloheksenila, cikloheptila, ciklooktila, spiro[2.2]pentila, norbornila i biciklo[1.1.1]pentila. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil je C3-C6cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil je monociklični cikloalkil. Monociklični cikloalkili uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Policiklični cikloalkili uključuju, na primer, adamantil, norbornil (tj., biciklo[2.2.1]heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]heptanil i slično.
[0725] Izraz „halo“ ili, alternativno, „halogen“ ili „halid“ označava fluor, hlor, brom ili jod. U nekim otelotvorenjima, halogen je fluor, hlor ili brom.
[0727] Izraz „haloalkil“ se odnosi na alkil u kom je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom halogena. U jednom aspektu, fluoroalkil je C1-C6fluoroalkil.
[0729] Izraz „fluoroalkil“ se odnosi na alkil u kom je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno atomom fluora. U jednom aspektu, fluoroalkil je C1-C6fluoroalkil. U nekim otelotvorenjima, fluoroalkil je odabran između trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila i slično.
[0731] Izraz „heteroalkil“ se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma skeleta alkila odabrano između atoma koji se razlikuju od
[0732] ugljenika, npr., kiseonika, azota (npr., -NH-, - N(alkil)-, sumpora ili njihovih kombinacija. Heteroalkil se povezuje na ostatak molekula na atomu ugljenika heteroalkila. U jednom aspektu, heteroalkil je C1-C6heteroalkil.
[0733] Izraz „heteroalkilen“ se odnosi na divalentnu heteroalkil grupu.
[0735] Izraz „heterocikl“ ili „heterociklični“ se odnosi na heteroaromatične prstenove (poznate i kao heteroarili) i heterocikloalkilne prstenove (poznati i kao heteroaliciklične grupe) koji sadrže jedan do četiri heteroatoma u prstenu/prstenovima, pri čemu je svaki heteroatom u prstenu/prstenovima odabran između O, S i N, pri čemu svaka heterociklična grupa ima od 3 do 10 atoma u svom sistemu prstena i uz uslov da nijedan prsten ne sadrži dva susedna O ili S atoma. U nekim otelotvorenjima, heterocikli su monociklična, biciklična, policiklična, spirociklična ili premošćena jedinjenja. Nearomatične heterociklične grupe (poznate i kao heterocikloalkili) uključuju prstenove koji imaju 3 do 10 atoma u svom sistemu prstena i aromatične heterociklične grupe uključuju prstenove koji imaju 5 do 10 atoma u svom sistemu prstena. Heterociklične grupe uključuju sisteme benzofuzionisanih prstena. Primeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, oksazolidinonil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tioksanil, piperazinil, aziridinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, pirolin-2-il, pirolin-3-il, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil, indolin-2-onil, izoindolin-1-onil, izoindolin-1,3-dionil, 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil, 3,4-dihidrohinolin-2(1H)-onil, izoindolin-1,3-ditionil, benzo[d]oksazol-2(3H)-onil, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onil, benzo[d]tiazol-2(3H)-onil i hinolizinil. Primeri aromatični heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Prethodno naveden grupe su ili C-povezane (ili C-vezane) il N-vezane, naznačeno time što je to moguće. Na primer, grupa derivirana iz pirola uključuje i pirol-1-il (N-povezan) ili pirol-3-il (C-povezan). Nadalje, grupa derivirana iz imidazola uključuje imidazol-1-il ili imidazol-3-il (oba N-povezana) ili imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il (svi C-povezani). Heterociklične grupe uključuju sisteme benzo fuzionisanih prstena. Nearomatični heterocikli su opciono supstituisani sa jednim ili dva okso (=O) dela, kao što je pirolidin-2-on. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan od dva prstena bicikličnog heterocikla je aromatičan. U nekim otelotvorenjima, oba prstena bicikličnog heterocikla su aromatični.
[0737] Izrazi „heteroaril“ ili, alternativno, „heteroaromatični“ se odnose na aril grupu koja uključuje jedan ili više heteroatoma prstena odabranih između azota, kiseonika i sumpora. Ilustrativni primeri heteroarilnih grupa uključuju monociklične heteroarile i biciklične heteroarile. Monociklični heteroarili uključuju piridinil, imidazolil, pirmidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, piridazinil, triazinil, oksadiazolil, tiadiazolil i furazanil. Biciklični heteroarili uključuju indolizin, indol, benzofuran, benzotiofen, indazol, benzimidazol, purin, hinolizin, hinolin, izohinolin, cinolin, ftalazin, hinazolin, hinoksalin, 1,8-naftiridin i pteridin. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 0–4 N atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 1–4 N atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 0–4 N atoma, 0–1 O atoma i 0– 1 S atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 1–4 N atoma, 0–1 O atoma i 0–1 S atoma u prstenu U nekim otelotvorenjima, heteroaril je C1-C9heteroaril. U nekim otelotvorenjima, monociklični heteroaril je C1-C5heteroaril. U nekim otelotvorenjima, monociklični heteroaril je 5-člani ili 6-člani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, biciklični heteroaril je C6-C9heteroaril.
[0739] „Heterocikloalkil“ ili „heteroaliciklična“ grupa se odnosi na cikloalkilnu grupu koja uključuje najmanje jedan heteroatom odabran između azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil je fuzionisan sa arilom ili heteroarilom. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil je oksazolidinonil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidin-2-onil, pirolidin-2,5-ditionil, pirolidin-2,5-dionil, pirolidinonil, imidazolidinil, imidazolidin-2-onil ili tiazolidin-2-onil. Izraz heteroaliciklični takođe uključuje sve oblike prstena ugljovodonika, uključujući, ali ne ograničeno na, monosaharide, disaharide i oligosaharide. U jednom aspektu, heterocikloalkil je C2-C10heterocikloalkil. U drugom aspektu, heterocikloalkil je C4-C10heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil sadrži 0–2 N atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil sadrži 0–2 N atoma, 0–2 O atoma i 0–1 S atoma u prstenu.
[0740] Izraz „veza“ ili „jednostruka veza“ se odnosi na hemijsku vezu između dva atoma ili dva dela kada se atomi povezani vezom smatraju delom veće podstrukture. U jednom aspektu, kada je ovde opisana grupa veza, referisana grupa je odsutna, što omogućuje formiranje veze između preostalih identifikovanih grupa.
[0742] Izraz „deo“ se odnosi na specifični segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijski delovi su često prihvaćeni hemijski entiteti ugrađeni ili priloženi molekulu.
[0744] Izraz „opciono supstituisani“ ili „supstituisani“ znači da je referisana grupa opciono supstituisana sa jednom dodatnom grupom ili sa više dodatnih grupa. U nekim drugim otelotvorenjima, opcioni supstituenti su pojedinačno i nezavisno odabrani između D, halogena, -CN, - NH2, -NH(alkila), -N(alkila)2, -OH, -CO2H, -CO2alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkila), - C(=O)N(alkila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alkila), -S(=O)2N(alkila)2, -CH2CO2H, - CH2CO2alkila, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH(alkila), -CH2C(=O)N(alkila)2, - CH2S(=O)2NH2, -CH2S(=O)2NH(alkila), - CH2S(=O)2N(alkila)2, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, fluoroalkila, heteroalkila, alkoksija, fluoroalkoksija, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksija, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksida, aril sulfoksida, alkilsulfona i arilsulfona. Izraz „opciono supstituisani“ ili „supstituisani“ znači da je referisana grupa opciono supstituisana jednom dodatnom grupom ili više dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno odabranih između D, halogena, -CN, -NH2, -NH(alkila), -N(alkila)2, -OH, -CO2H, -CO2alkila, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alkila), -C(=O)N(alkila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alkila), -S(=O)2N(alkila)2, alkila, cikloalkila, fluoroalkila, heteroalkila, alkoksija, fluoroalkoksija, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksija, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksida, aril sulfoksida, alkilsulfona i arilsulfona. U nekim drugim otelotvorenjima, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani između D, halogena, - CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alkila), -C(=O)NH2, - C(=O)NH(C1-C4alkila), -C(=O)N(C1-C4alkila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alkila), - S(=O)2N(C1-C4alkila)2, C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4heteroalkila, C1-C4alkoksija, C1-C4fluoroalkoksija, -SC1-C4alkila, -S(=O)C1-C4alkila i -S(=O)2C1-C4alkila. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani između D, halogena, -CN, - NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 i -OCF3. U nekim otelotvorenjima, supstituisane grupe su supstituisane sa jednom ili dve prethodne grupe. U nekim otelotvorenjima, supstituisane grupe su supstituisane jednom od prethodnih grupa. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituent na alifatičnom atomu ugljenika (acikličnom ili cikličnom) uključuje okso (=O).
[0746] Izraz „prihvatljiva“ u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog negativnog efekta na opšte zdravlje subjekta koji se leči.
[0748] Izraz „modulirati“, kako se ovde koristi, znači ući u interakciju sa ciljem direktno ili indirektno tako da se promeni aktivnost cilja, uključujući, samo u svrhu primera, da bi se poboljšala aktivnost cilja, da bi se inhibirala aktivnost cilja, da bi se ograničila aktivnost cilja ili da bi se proširila aktivnost cilja.
[0750] Izraz „modulator“, kako se ovde koristi, odnosi se na molekul koji ulazi u interakciju sa ciljem ili direktno ili indirektno. Interakcije uključuju, ali nisu ograničene na, interakcije agoniste, delimičnog agoniste, inverznog agoniste, antagoniste, razgrađivača ili njihovih kombinacija. U nekim otelotvorenjima, modulator je agonist.
[0752] Izrazi „primeniti“, „primenjivanje“, „primena“ i slično, kako se ovde koriste, odnose se na postupke koji mogu da se koriste da bi se omogućila isporuka jedinjenja ili kompozicija na poželjnu lokaciju biološkog delovanja. Ti postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, oralne rute, intraduodenalne rute, parenteralne injekcije (uključujući intravenske, subkutane, intraperitonealne, intramuskularne, intravaskularne ili infuzijske), topikalnu i rektalnu primenu.
[0753] Stručnjaci u predmetnoj oblasti su upoznati sa tehnikama primene koje mogu da se koriste sa ovde opisanim jedinjenjima i postupcima. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja i kompozicije se primenjuju oralno.
[0755] Izrazi „zajednička primena“ ili slično, kako se ovde koriste, namenjeni su da obuhvataju primenu odabranih terapijskih agensa na jednog pacijenta i namenjeni su da uključuju režime lečenja u kojima se agensi primenjuju istom ili različitom rutom primene u isto ili različito vreme.
[0757] Izrazi „efektivna količina“ ili „terapijski efektivna količin“, kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu agensa ili jedinjenja koje se primenjuje, koja će u određenoj meri olakšati jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat uključuje umanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koju drugu poželjnu promenu biološkog sistema. Na primer, „efektivna količina“ za terapijske upotrebe je količina kompozicije naznačena time što sadrži jedinjenje kao što je ovde otkriveno potrebno za obezbeđivanje klinički značajnog umanjenja simptoma bolesti. Odgovarajuća „efektivna“ količina u bilo kom pojedinačnom slučaju je opciono određena upotrebom tehnika kao što je istraživanje eskalacije doze.
[0759] Izrazi „poboljšati“ ili „poboljšanje“, kako se ovde koriste, znače povećati ili produžiti snagu ili trajanje poželjnog efekta. Tako se, u pogledu poboljšanja efekta terapijskih agensa, izraz „poboljšanje“ odnosi na sposobnost povećanja ili produženja snage ili trajanja efekta drugog terapijskog agensa u sistemu.
[0760] „Efektivna količina za poboljšanje“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu adekvatnu za poboljšanje efekta drugog terapijskog agensa u poželjnom sistemu.
[0762] Izraz „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, označava produkt koji je rezultat mešanja ili kombinovanje više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne kombinacije i kombinacije koje nisu fiksne aktivnih sastojaka. Izraz „fiksna kombinacija“ označava da se aktivni sastojak, npr., ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i ko-agens, oboje primenjuju na pacijenta istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Izraz „kombinacija koja nije fiksna“ označava da se aktivni sastojci, npr., ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i ko-agens, primenjuju na pacijenta kao odvojeni entiteti umesto istovremeno, konkurentno ili uzastopno, bez specifičnih ograničenja vremena između, pri čemu takva primena obezbeđuje efektivne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Potonje takođe vredi za koktel terapiju, npr., primenu tri ili više aktivna sastojka.
[0764] Izrazi „komplet“ i „predmet proizvodnje“ se koriste kao sinonimi.
[0765] Izraz „subjekt“ ili „pacijent“ obuhvata sisare. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kog člana klase Mammalia: ljude, neljudske primate, kao što su šimpanze i druge vrste čovekolikih majmuna i majmuna; domaće životinje kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; kućne ljubimce kao što su kunići, psi i mačke; laboratorijske životinje, uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi, zamorci i slično. U jednom aspektu, sisar je čovek.
[0766] Izrazi „lečiti“, „leči“ ili „lečenje“, kako se ovde koriste, uključuju ublažavanje, umanjivanje ili olakšanje najmanje jednog simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, olakšanje bolesti ili stanja, uzrokovanje regresije bolesti ili stanja, olakšanja stanja uzrokovanog bolešću ili stanjem ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja ili profilaktički i/ili terapijski.
[0768] Farmaceutske kompozicije
[0770] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su formulisana u farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije su formulisane na konvencionalni način upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih neaktivnih sastojaka koji omogućavaju obradu aktivnih sastojaka u preparate koji se koriste farmaceutski. Pravilna formulacija je zavisna od odabrane rute primene. Sažetak ovde opisanih farmaceutskih kombinacija nalazi se, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, devetnaesto izdanje (Iston, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvanija
[0771] 1975; Liberman, H.A. i Lachman, L., urednici., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Njujork, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sedmo izdanje, (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[0773] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se primenjuju ili sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijentima ili razređivačima, u farmaceutskoj kompoziciji. Primena ovde opisanih jedinjenja i kompozicija može da se postigne bilo kojim postupkom koji omogućuje isporuku jedinjenja na lokaciju delovanja. Ovi postupci uključuju, mada nisu ograničeni na, isporuku putem enteralnih ruta (uključujući oralno, gastrično ili duodenalno crevo za prehranu, rektalni supozitorij i rektalni klistir), parenteralne rute (injekciju ili infuziju, uključujući intraarterijalnu, intrakardijsku, intradermalnu, intraduodenalnu, intramedularnu, intramuskularnu, intraosealnu, intravitrealnu, epiduralnu i subkutanu), inhalacijsku, transdermalnu, transmukozalnu, sublingvalnu, bukalnu i topikalnu (uključujući epikutanu, dermalnu, klistir, kapi za oči, kapi za uši, intranazalnu, vaginalnu) primenu, iako najpogodnija ruta može da zavisi od, na primer, stanja i poremećaja primaoca. Samo u svrhu primera, ovde opisana jedinjenja mogu da se primene lokalno na predeo kom je potrebno lečenje, na primer, lokalnom infuzijom tokom hirurške operacije, topikalnom primenom kao što su kreme ili masti, injekcijom, kateterom ili implantatom. Primena takođe može da bude direktnom injekcijom na mestu obolelog tkiva ili organa.
[0775] U nekim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije koje su pogodne za oralnu primenu su predstavljene kao diskretne jedinice kao što su kapsule, kesice ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenziju u vodenom rastvoru tečnosti ili nevodenom rastvoru tečnosti; ili kao tečna emulzija ulja u vodi ili tečna emulzija vode u ulju. U nekim otelotvorenjima, aktivni sastojak je predstavljen kao bolus, lizalica ili pasta.
[0777] Farmaceutske kompozicije koje mogu da se koriste oralno uključuju tablete, utisnute tablete napravljene od želatina, kao i meke, zaptivene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Tablete napravljene komprimiranjem ili kalupljenjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se pripreme komprimovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u slobodno tekućem obliku kao što je prašak ili granule, opciono pomešanog sa vezivima, inertnim razređivačima ili mazivnim, površinski aktivnim ili dispergujućim agensima. Kalupljene tablete mogu da se naprave kalupljenjem u pogodnoj mašini smeše praškastog jedinjenja ovlaženog inertnim tečnim razređivačem. U nekim otelotvorenjima, tablete se prevlače ili zarezuju i formulišu tako da obezbeđuju sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima. Sve formulacije za oralnu primenu bi trebale da budu u dozama pogodnim za takvu primenu. Utisne kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa punilom kao što je laktoza, vezivima kao što su skrobovi i/ili mazivima kao što je talk ili magnezijum steara i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu da budu rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietiln glikoli. U nekim otelotvorenjima, dodaju se stabilizatori. Jezgra dražeja se obezbeđuju pogodnim prevlakama. U ovu svrhu mogu da se koriste koncentrovani rastvori šećera, koji opciono mogu da sadrže gumu arabiku, talk, polivinil pirolidin, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore laka i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Bojila ili pigmenti mogu da se dodaju tabletama ili prevlakama dražeja radi identifikacije ili da bi karakterisali različite kombinacije doza aktivnih sastojaka.
[0778] U nekim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije su formulisane za parenteralnu primenu injekcijom, npr., bolus injekcijom ili neprekidnom infuzijom. Formulacije za ubrizgavanje mogu da budu predstavljene u jediničnom doznom obliku, npr., u ampulama ili spremnicima za više doza, sa dodanim konzervansom. Kompozicije mogu imati oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim vehikulumima, i mogu da sadrže sredstva za formulaciju kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju.
[0779] Kompozicije mogu da budu predstavljene u spremnicima za jediničnu dozu ili za više doza, na primer u zaptivenim ampulama i bočicama i mogu da se čuvaju u praškastom obliku ili u zamrzavanjem osušenom (liofilizovanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, fiziološkog rastvora ili vode bez pirogena, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za primenu uz pripremanje neposredno pre upotrebe mogu da budu pripremljeni od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste.
[0781] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene (uljane) sterilne rastvore za ubrizgavanje aktivnih sastojaka koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate i rastvorenih supstanci koje formulaciju čine izotoničnom sa krvlju primaoca kom je namenjena; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju agense za suspenziju i agense za zgušnjavanje. Pogodni liofilični rastvarači ili vehikulumi uključuju masna ulja kao što je ulje susama ili sintetičke estre masnih kiselina, kao što je etil oleat ili trigliceride ili lipozome. Vodene suspenzije za ubrizgavanje mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija takođe može da sadrži pogodne stabilizatore ili agense koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi omogućili pripremanje visokokoncentrovanih rastvora.
[0783] Farmaceutske kompozicije takođe mogu da budu formulisane kao depo preparati. Takve dugodelujuće formulacije mogu da se primene implantacijom (na primer subkutanom ili intramuskularnom) ili intramuskularnim ubrizgavanjem. Tako, na primer, jedinjenja mogu da budu formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (kao što je, na primer, emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0784] Za bukalnu ili sublingvalnu primenu, kompozicije mogu da imaju oblik tableta, pastila za grlo, pastila ili gelova formulisanih na konvencionalan način. Takve kompozicije mogu da sadrže aktivni sastojak u osnovi sa aromom, kao što je saharoza i akacija ili tragakant.
[0786] Farmaceutske kompozicije takođe mogu da budu formulisane u rektalnim kompozicijama kao što su supozitoriji ili retencioni klistiri, npr., koji sadrže konvencionalne supozitorijske osnove, kao što je kakao maslac, polietilen glikol ili drugi gliceridi.
[0788] Farmaceutske kompozicije mogu da se primene topikalno, to jeste, nesistemskom primenom. To uključuje primenu ovde opisanog jedinjenja spolja na epidermis ili bukalnu šupljinu i kapanje takvog jedinjenja u uho, oko i nos, tako da jedinjenje značajno ne ulazi u krvotok. Suprotno tome, sistemska primena se odnosi na oralnu, intravensku, intraperitonealnu i intramuskularnu primenu.
[0790] Farmaceutske kompozicije pogodne za topikalnu primenu uključuju tečne ili polutečne preparate pogodne za prodiranje kroz kožu do lokacije inflamacije, kao što su gelovi, tečne masti, losioni, kreme, masti ili paste i kapi pogodne za primenu na oko, uho ili nos. Aktivni sastojak, za topikalnu primenu, može da sadrži od 0,001 % do 10 % tež./tež., na primer od 1 % do 2 % po težini formulacije.
[0792] Farmaceutske kompozicije za primenu inhalacijom se povoljno isporučuju iz insuflatora, raspršivača, paketa pod pritiskom ili drugih praktičnih sredstava za isporučivanje raspršenog aeorsola. Paketi pod pritiskom mogu da sadrže pogodno pogonsko sredstvo kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlortetrafluoroetan, ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Alternativno, za primenu inhalacijom ili insuflacijom, farmaceutski preparati mogu da budu u obliku kompozicije suvog praška, na primer praškaste smeše jedinjenja i pogodne praškaste osnove kao što je laktoza ili skrob. Kompozicije praška mogu da budu predstavljene u jediničnom doznom obliku, na primer u obliku kapsula, patrona, želatina ili blister pakovanja iz kojih se prašak može dozirati uz pomoć inhalatora ili insuflatora.
[0793] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveno jedinjenje je formulisano na takav način da se ostvari isporuka jedinjenja u određeni region gastrointestinalnog trakta. Na primer, ovde otkriveno jedinjenje se formuliše za oralnu isporuku sa bioadhezivnim polimerima, pH-senzitivnim prevlakama, vremenski zavisnim, biorazgradivim polimerima, mikroflorom aktiviranim sistemima i slično, da bi se postigla isporuka leka u određeni region gastrointestinalnog trakta.
[0795] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveno jedinjenje se formuliše da obezbedi kontrolisano oslobađanje jedinjenja. Kontrolisano oslobađanje se odnosi na oslobađanje ovde opisanog jedinjenja iz doznog oblika u koji je uključen prema poželjnom profilu tokom produženog vremenskog perioda. Profili kontrolisanog oslobađanja uključuju, na primer, profile dugotrajnog oslobađanja, produženog oslobađanja, pulsnog oslobađanja i odgođenog oslobađanja.
[0796] Nasuprot kompozicijama sa trenutnim oslobađanjem, kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem omogućuju isporuku agensa subjektu tokom produženog vremenskog perioda prema unapred utvrđenom profilu. Takve brzine oslobađanja mogu da obezbede terapijski efektivne nivoe agensa tokom produženog vremenskog perioda i time obezbediti duži period farmakološkog odgovora istovremeno minimizirajući nuspojave u poređenju sa konvencionalnim doznim oblicima sa brzim oslobađanjem. Takvi duži periodi odgovora obezbeđuju mnoge urođene prednosti koje se ne ostvaruju sa odgovarajućim preparatima kratkog delovanja sa trenutnim oslobađanjem.
[0798] Pristupi isporuci očuvanog terapijskog jedinjenja u određene regione gastrointestinalnog trakta (npr., kao što je debelo crevo) uključuju:
[0800] (i) prevlačenje polimerima: Očuvani molekul može da se isporuči u debelo crevo bez apsorpcije u gornjem delu creva prevlačenjem molekula leka pogodnim polimerima koji se razgrađuju samo u debelom crevu.
[0802] (ii) prevlačenje pH-senzitivnim polimerima: Većina enteričnih i na debelo crevo usmerenih sistema isporuke su zasnovani na prevlačenju tableta ili peleta, koje se pune u konvencionalne tvrde želatinske kapsule. Najčešće korišćeni pH-zavisni polimeri za prevlačenje su kopolimeri metakrilne kiseline, opštepoznati kao Eudragit<®>S, tačnije Eudragit<®>L i Eudragit<®>S. Eudragit<®>L100 i S 100 su kopolimeri metakrilne kiseline i metil metakrilata.
[0804] (iii) prevlačenje biorazgradivim polimerima;
[0806] (iv) ugrađivanje u matrice;
[0808] (v) ugrađivanje u biorazgradive matrice i hidrogelove;
[0810] (vi) ugrađivanje u pH-senzitivne matrice;
[0812] (vii) sistemi tempiranog oslobađanja;
[0814] (viii) redoks-senzitivni polimeri;
[0816] (ix) bioadhezivni sistemi;
[0818] (x) prevlačenje mikročesticama;
[0820] (xi) osmozom kontrolisana isporuka leka.
[0822] Drugi pristup isporuci leka usmerenoj na debelo crevo ili sistemima kontrolisanog oslobađanja uključuje ugrađivanje leka u polimerne matrice da bi se zarobio i njegovo oslobađanje u debelom crevu. Ove matrice mogu da budu pH-senzitivne ili biorazgradive. Sistemi zasnovani na matrici, kao što su tablete odloženog oslobađanja zasnovani na multi-matrici (MMX) osiguravaju oslobađanje leka u debelom crevu.
[0824] Dodatni farmaceutski pristupi ciljanoj isporuci terapijskih sredstava u određene regione gastrointestinalnog trakta su poznati. Chourasia MK, Jain SK, Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems., J Pharm Sci.
[0825] 2003 januar–april; 6(1):33–66. Patel M, Shah T, Amin A. Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.2007; 24(2):147–202. Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems-an overview. Curr Drug Deliv.2008 juli; 5(3):186–98. Van den Mooter G. Colon drug delivery. Expert Opin Drug Deliv.2006 januar; 3(1):111–25. Seth Amidon, Jack E. Brown i Vivek S. Dave, Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems: Design Trends and Approaches, AAPS PharmSciTech.2015 avgust; 16(4): 731–741.
[0826] Treba razumeti da, dodatno uz prethodno posebno pomenute sastojke, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da uključuju druge agense konvencionalne u predmetnoj oblasti, imajući u vidu tip formulacije koja je u pitanju, na primer one pogodne za oralnu primenu mogu da uključuju agense za davanje arome.
[0828] Postupci doziranja i režimi lečenja
[0830] Ovde se svako referisanje na postupke lečenja odnosi na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prema predmetnom pronalasku za upotrebu u takvim postupcima.
[0832] U jednom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so se koriste u pripremanju lekova za lečenje bolesti ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od primene FXR agoniste. Postupci za lečenje bilo koje od ovde opisanih bolesti ili stanja kod sisara kom je takvo lečenje potrebno uključuje primenu farmaceutskih kompozicija koje uključuju najmanje jedno ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u terapijski efektivnim količinama, na navedenog sisara.
[0834] Ovde su opisani postupci primenjivanja FXR agoniste u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom. U nekim otelotvorenjima, dodatni terapijski agens sadrži terapijski agens za lečenje dijabetesa ili dijabetesom povezanog poremećaja ili stanja, alkoholne ili nealkoholne bolesti jetre, inflamacijom povezanih intestinalnih stanja ili poremećaja proliferacije ćelija.
[0836] U određenim otelotvorenjima, kompozicije koje sadrže ovde opisano jedinjenje / ovde opisana jedinjenja se primenjuju za profilaktička i/ili terapijska lečenja. U određenim terapijskim primenama, kompozicije se primenjuju na pacijenta koji već boluje od bolesti ili stanja, u količini dovoljnoj da izleči ili najmanje delimično zaustavi najmanje jedan od simptoma bolesti ili stanja. Efektivne količine za ovu upotrebu zavise od težine i putanje bolesti ili stanja, ranije terapije, pacijentovog zdravstvenog statusa, težine i odgovora na lekove i suda lekara koji vrši lečenje. Terapijski efektivne količine se opciono utvrđuju postupcima koji uključuju, ali nisu ograničeni na, kliničko ispitivanje eskalacije doze i/ili raspona doze.
[0837] U profilaktičkim primenama, kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja se primenjuju na pacijenta koji je podložan ili na drugi način izložen riziku od određene bolesti, poremećaja ili stanja. Takva količina se definiše kao „profilaktički efektivna količina ili doza“. U ovoj upotrebi, tačne količine takođe zavise od pacijentovog zdravstvenog stanja, težine i slično. Kada se koriste kod pacijenata, efektivne količine za ovu upotrebu će zavisiti od težine i putanje bolesti, poremećaja ili stanja, ranije terapije, pacijentovog zdravstvenog stanja i odgovora na lekove i suda lekara koji vrši lečenje. U jednom aspektu, profilaktička lečenja uključuju primenjivanje na sisara, koji je ranije doživeo najmanje jedan simptom bolesti koja se leči i trenutno je u remisiji, farmaceutske kompozicije naznačene time što sadrži ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so da bi se sprečio povratak simptoma bolesti ili stanja.
[0839] U određenim otelotvorenjima, pri čemu se pacijentovo stanje ne poboljšava, prema diskreciji doktora, jedinjenja se primenjuju hronično, to jeste, tokom produženog vremenskog perioda, uključujući tokom celog života pacijenta da bi se ublažili ili na drugi način kontrolisali ili ograničili simptomi pacijentove bolesti ili stanja.
[0841] U određenim otelotvorenjima, pri čemu se pacijentovo stanje ne poboljšava, doza leka koji se primenjuje se privremeno umanjuje ili privremeno suspenduje tokom određenog vremenskog trajanja (tj., „odmor od leka“). U specifičnim otelotvorenjima, dužina odmora od leka je između 2 dana i 1 godine, uključujući, samo u svrhu primera, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana, 28 dana ili više od 28 dana.
[0842] Umanjenje doze tokom odmora leka, samo u svrhu primera, je za 10 %–100 %, uključujući, samo u svrhu primera, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % i 100 %.
[0844] Kada dođe do poboljšanja pacijentovog stanja, primenjuje se doza za održavanje ako je potrebna. Naknadno, u specifičnim otelotvorenjima, doza ili učestalost primene ili oboje se umanjuje, kao funkcija simptoma, na nivo na kom se poboljšana bolest, poremećaj ili stanje zadržava. U određenim otelotvorenjima, međutim, pacijentima je potrebno povremeno lečenje na dugotrajnoj osnovi nakon bilo kakvog ponovnog pojavljivanja simptoma.
[0845] Količina datog agensa koja odgovara takvoj količini varira zavisno od faktora kao što je posebno jedinjenje, stanje bolesti i njena težina, identitet (npr., težina, pol) subjekta ili domaćina kom je lečenje potrebno, ali se svakako utvrđuje prema posebnim okolnostima vezanim za slučaj, uključujući, npr., specifični agens koji se primenjuje, rutu primene, stanje koje se leči i subjekta ili domaćina koji se leči.
[0847] Uopšteno, međutim, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi tipično su u rasponu od 0,01 mg–5000 mg dnevno. U jednom aspektu, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi su od oko 1 mg do oko 1000 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, poželjna doza se povoljno predstavlja u jednoj dozi ili u podeljenim dozama primenjenim istovremeno ili u odgovarajućim rastojanjima, na primer dve, tri, četiri ili više podređenih doza dnevno.
[0849] U jednom otelotvorenju, odgovarajuće dnevne doze za ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so su od oko 0,01 do oko 50 mg/kg telesne težine. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza ili aktivna količina u doznom obliku su manje ili veće od ovde naznačenih raspona, na osnovu broja varijabli u pogledu pojedinačnog režima lečenja. U raznim otelotvorenjima, dnevne i jedinične doze se menjaju zavisno od određenog broja varijabli, uključujući, ali ne ograničeno na, aktivnost korišćenog jedinjenja, bolesti ili stanja koje treba lečiti, način primene, zahteve pojedinačnog subjekta, težinu bolesti ili stanja koje se leči i sud lekara.
[0851] Toksičnost i terapijska efektivnost takvih terapijskih režima se utvrđuju standardnim farmaceutskim procedurama na ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, uključujući, ali ne ograničeno na, utvrđivanje vrednosti LD50 i ED50.
[0852] Odnos doze između toksičnih i terapijskih efekata je terapijski indeks i izražava se kao odnos između vrednosti LD50 i ED50. U određenim otelotvorenjima, podaci dobijeni iz testova ćelijskih kultura i ispitivanja na životinjama se koriste u formulisanju terapijski efektivnog raspona dnevne doze i/ili terapijski efektivne količine jedinične doze za upotrebu kod sisara, uključujući ljude. U nekim otelotvorenjima, količina dnevne doze ovde opisanog jedinjenja je u rasponu cirkulišućih koncentracija koje uključuju vrednost ED50 sa minimalnom toksičnošću. U određenim otelotvorenjima, raspon dnevne doze i/ili količina jedinične doze varira unutar ovog raspona zavisno od korišćenog oblika doze i korišćene rute primene.
[0853] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu su dodatna otelotvorenja u kojima se efektivna količina ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli: (a) primenjuje sistemski na sisara; i/ili (b) primenjuje oralno na sisara; i/ili (c) primenjuje intravenski na sisara; i/ili (d) primenjuje ubrizgavanjem na sisara; i/ili I primenjuju topikalno na sisara; i/ili (f) primenjuje nesistemski ili lokalno na sisara.
[0855] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu su dodatna otelotvorenja naznačena time što sadrže jednostruke primene efektivne količine jedinjenja, uključujući dodatna otelotvorenja u kojima (i) jedinjenje se primenjuje jednom dnevno; ili (ii) jedinjenje se primenjuje na sisara više puta tokom trajanja jednog dana.
[0857] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu su dodatna otelotvorenja naznačena time što sadrže više primena efektivne količine jedinjenja, uključujući dodatna otelotvorenja u kojima (i) jedinjenje se primenjuje neprekidno ili u povremeno: kao u jednostrukoj dozi; (ii) vreme između više primena je svakih 6 časova; (iii) jedinjenje se primenjuje na sisara svakih 8 časova; (iv) jedinjenje se primenjuje na sisara svakih 12 časova; (v) jedinjenje se primenjuje na sisara svaka 24 časa. U dodatnim ili alternativnim otelotvorenjima, postupak sadrži odmor od leka, pri čemu se primena jedinjenja privremeno suspenduje ili se doza jedinjenja koje se primenjuje privremeno umanjuje; na kraju odmora od leka, nastavlja se doziranje jedinjenja. U jednom otelotvorenju, dužina odmora od leka varira od 2 dana do 1 godine.
[0859] U određenim slučajevima, pogodno je primeniti najmanje jedno ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih agensa.
[0861] U jednom otelotvorenju, terapijska efektivnost jednog od ovde opisanih jedinjenja se poboljšava primenjivanjem adjuvansa (tj., sam adjuvans ima minimalnu terapijsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom, ukupna terapijska korist za pacijenta je poboljšana). Ili, u nekim otelotvorenjima, korist koju doživi pacijent se povećava primenjivanjem jednog od ovde opisanih jedinjenja sa drugim agensom (koji takođe uključuje terapijski režim) koji takođe ima terapijsku korist.
[0863] U jednom specifičnom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim agensom, pri čemu ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugi terapijski agens moduliraju različite aspekte bolesti, poremećaja ili stanja koje se leči, time obezbeđujući veću ukupnu korist od primene bilo kog od terapijski agensa samoga.
[0865] U svakom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se leči, ukupna korist koju doživljava pacijent može da bude zbir dva terapijska agensa ili pacijent može da doživi sinergijsku korist.
[0867] U određenim otelotvorenjima, različite terapijski efektivne doze ovde opisanih jedinjenja će da se koriste u formulisanju farmaceutskih kompozicija i/ili režima lečenja kada se ovde otkrivena jedinjenja primenjuju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agensa, kao što je dodatni terapijski efektivan lek, adjuvans ili slično. Terapijski efektivne doze lekova i drugih agensa za upotrebu u kombinovanim režimima lečenja se opciono utvrđuje sredstvima sličnim onima izloženim u prethodnome za same aktivne sastojke. Nadalje, ovde opisani postupci sprečavanja/lečenja obuhvataju upotrebu metronomskog doziranja, tj., obezbeđivanje učestalijih manjih doza da bi se umanjile toksične nuspojave. U nekim otelotvorenjima, kombinovani režim lečenja obuhvata režime lečenja u kojima se primena ovde opisanih jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli započinje pre, tokom ili nakon lečenja drugim ovde opisanim agensom i nastavlja se do bilo kog trenutka tokom lečenja drugim agensom ili nakon okončanja lečenja drugim agensom. Takođe uključuje lečenja u kojima ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugi agens koji se koristi u kombinaciji primenjuju istovremeno ili u različito vreme i/ili u intervalima koji se umanjuju ili povećavaju tokom perioda lečenja. Kombinovano lečenje dodatno uključuje periodična lečenja koja počinju i zaustavljaju se u raznim vremenima da bi pomogla sa kliničkim upravljanjem pacijentom.
[0869] Razume se da se režim doziranja za lečenje, sprečavanje ili ublažavanje stanja za koje se traži olakšanje modifikuje prema raznim faktorima (npr. bolesti, poremećaju ili stanju od kog subjekt boluje; starosti, težine, pola, prehrane i zdravstvenog stanja subjekta). Tako, u nekim slučajevima, režim doziranja koji se zapravo koristi varira i, u nekim otelotvorenjima, odstupa od ovde izloženih režima doziranja.
[0870] Za ovde opisane kombinovane terapije, doze jedinjenja koja se zajedno primenjuju variraju zavisno od tipa korišćenog leka koji se zajedno primenjuje, specifičnog leka koji se koristi, od bolesti ili stanja koje se leči i tako dalje. U dodatnim otelotvorenjima, kada se primenjuje zajedno sa jednim ili više drugih terapijskih agensa, ovde obezbeđeno jedinjenje se primenjuje ili istovremeno sa jednim ili više drugih terapijskih agensa ili uzastopno.
[0872] U kombinovanim terapijama, više terapijskih agensa (od kojih je jedan jedno od ovde opisanih jedinjenja) se primenjuju u bilo kom redosledu ili čak istovremeno. Ako je primena istovremena, više terapijskih agensa, samo u svrhu primera, se obezbeđuje u jednom, objedinjenom obliku ili u više oblika (npr., kao jedna pilula ili kao dve odvojene pilule).
[0874] Ovde opisana jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, kao i kombinovane terapije, se primenjuju pre, tokom ili nakon pojave bolesti ili stanja i vreme primene kompozicije koja sadrži jedinjenje varira. Tako se, u jednom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja koriste kao profilaktik i primenjuju neprekidno na subjekta sa sklonošću razvoju stanja ili bolesti da bi se sprečila pojava bolesti ili stanja. U drugom otelotvorenju, jedinjenja i kompozicije se primenjuju na subjekta tokom ili što je prije moguće nakon pojave simptoma. U specifičnim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje se primenjuje čim je to izvodivo nakon što se detektuje ili posumnja na pojavu bolesti ili stanja i tokom vremenskog trajanja potrebnog za lečenje bolesti. U nekim otelotvorenjima, vreme potrebno za lečenje varira i dužina lečenja se podešava tako da odgovara specifičnim potrebama svakog subjekta. Na primer, u specifičnim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje ili formulacija koja sadrži jedinjenje se primenjuje tokom najmanje 2 nedelje, oko 1 mesec do oko 5 godina.
[0876] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje dijabetesa ili dijabetesom povezanog poremećaja ili stanja.
[0878] U nekim slučajevima, dodatni terapijski agens sadrži statin, lek koji povećava senzitivnost na insulin, sekretagog insulina, inhibitor alfa-glukozidaze, GLP agonist, DPP-4 inhibitor (kao što je sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, gemigliptin ili 109 mmune109ptin), kateholamin (kao što je epinefrin, norepinefrin ili dopamin, peroksizom proliferatorom aktivirani receptor (PPAR)-gama agonist (npr., tiazolidindion (TZD) [kao što je pioglitazon, rosiglitazon, rivoglitazon ili troglitazon], aleglitazar, farglitazar, muraglitazar ili tesaglitazar) ili njihova kombinacija. U nekim slučajevima, statin je inhibitor HMG-CoA reduktaze. U drugim slučajevima, dodatni terapijski agensi uključuju riblje ulje, fibrat, vitamine kao što je niacin, retinoinska kiselina (npr., 9 cis-retinoinska kiselina), nikotinamid ribonukleozid ili njegove analoge ili njihovu kombinaciju. U nekim slučajevima, nikotinamid ribonukleozid ili njegovi analozi, koji promovišu produkciju NAD<+>, podlogu za mnoge enzimske reakcije, uključujući p450s koji je cilj za FXR
[0879] (npr., pogledajte Yang i sar., J. Med. Chem.50:6458–61, 2007).
[0881] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom kao što je statin, lek koji povećava senzitivnost na insulin, sekretagog insulina, inhibitor alfa-glukozidaze, GLP agonist, inhibitor DPP-4 (kao što je sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, gemigliptin ili 110 mmune110ptin), kateholamin (kao što je epinefrin, norepinefrin ili dopamin), peroksizom proliferatorom aktivirani receptor (PPAR)-gama agonist (npr., tiazolidindion (TZD) [kao što je pioglitazon, rosiglitazon, rivoglitazon ili troglitazon], aleglitazar, farglitazar, muraglitazar ili tesaglitazar) ili njihovim kombinacijama, za lečenje dijabetesa ili dijabetesom povezanog poremećaja ili stanja. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom kao što je riblje ulje, fibrat, vitamini kao što je niacin, retinoinska kiselina (npr., 9 cis-retinoinska kiselina), nikotinamid ribonukleozid ili njegovi analozi ili njihovim kombinacijama, za lečenje dijabetesa ili dijabetesom povezanog poremećaja ili stanja.
[0883] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa statinom kao što je inhibitor HMG-CoA reduktaze, riblje ulje, fibrat, nijacin ili njihovom kombinacijom, za lečenje dislipidemije.
[0885] U dodatnim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa vitaminom kao što je retinoinska kiselina, za lečenje dijabetesa i dijabetesom povezanog poremećaja ili stanja, kao što je sniženje povišene telesne težine i/ili snižavanje povišene glukoze u krvi od unosa hrane.
[0886] U nekim otelotvorenjima, agonist farnezoid X receptora se primenjuje sa najmanje jednom dodatnom terapijom. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija je agens za snižavanje glukoze. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija je agens protiv gojaznosti. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija je odabrana između (gama, dvostrukog ili pan) agoniste peroksizom proliferatorom aktiviranog receptora (PPAR), inhibitora dipeptidil peptidaze (IV), analoga peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1), insulina ili analoga insulina, sekretagoga insulina, inhibitora kotransportera 2 natrijum glukoze (engl. sodium glucose co-transporter, SGLT2), glukofaga, analoga ljudskog amilina, bigvanida, inhibitora alfa-glukozidaze, meglitinida, tiazolidindiona i lufoniluree. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija je metformin, sitagliptin, saksaglitpin, repaglinid, nateglinid, eksenatid, liraglutid, insulin lispro, insulin aspart, insulin glargin, insulin detemir, insulin izofan i peptid 1 nalik glukagonu ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija je agens za snižavanje lipida. U određenim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija se primenjuje u isto vreme kao agonist farnezoid X receptora. U određenim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija se primenjuje manje često nego agonist farnezoid X receptora. U određenim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija se primenjuje učestalije nego agonist farnezoid X receptora. U određenim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija se primenjuje pre primene agoniste farnezoid X receptora. U određenim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija se primenjuje nakon primene agoniste farnezoid X receptora.
[0888] U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, antiinflamatornim agensom, radijacijskom terapijom, monoklonalnim antitelima ili njihovim kombinacijama.
[0890] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje alkoholne ili nealkoholne bolesti jetre. U nekim otelotvorenjima, dodatni terapijski agens uključuje antioksidans, kortikosteroid, faktor protiv nekroze tumora (engl. anti-tumor necrosis factor, TNF) ili njihove kombinacije.
[0891] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom kao što je antioksidans, kortikosteroid, faktor protiv nekroze tumora (TNF) ili njihovom kombinacijom, za lečenje alkoholne ili nealkoholne bolesti jetre. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom kao što je antioksidans, prekursor vitamina, kortikosteroid, faktor protiv nekroze tumora (TNF) ili njihovom kombinacijom, za lečenje alkoholne ili nealkoholne bolesti jetre.
[0893] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje inflamacijom povezanih intestinalnih stanja. U nekim slučajevima, dodatni terapijski agens sadrži antibiotik (kao što je metronidazol, vankomicin i/ili fidaksomicin), kortikosteroid ili dodatnu antiinflamatornu ili 111muno-modulatornu terapiju.
[0895] U nekim slučajevima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom, kao što je antibiotik, kortikosteroid ili dodatna antiinflamatorna ili 111muno-modulatorna terapija, za lečenje inflamacijom povezanih intestinalnih stanja. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji metronidazolom, vankomicinom, fidaksomicinom, kortikosteroidom ili njihovim kombinacijama, za lečenje inflamacijom povezanih intestinalnih stanja.
[0897] Kao što je u prethodnome razmotreno, inflamacija je ponekad povezana sa pseudomembranoznim kolitisom. U nekim slučajevima, pseudomembranozni kolitis je povezan sa prekomernim rastom bakterija (kao što je prekomerni rast C. dificile). U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa antibiotikom kao što je metronidazol, vankomicin, fidaksomicin ili njihova kombinacija, za lečenje inflamacije povezanom sa prekomernim rastom bakterija (npr., pseudomembranozni kolitis).
[0899] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje poremećaja proliferacije ćelija. U nekim otelotvorenjima, dodatni terapijski agens uključuje hemioterapijsko sredstvo, biološko sredstvo (npr., antitelo, na primer bevacizumab, cetuksimab ili panitumumab), radioterapijsko sredstvo (npr., FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, leukovorin, regorafenib, irinotekan ili oksaliplatin) ili njihove kombinacije.
[0900] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje primarne bilijarne ciroze. U nekim otelotvorenjima, dodatni terapijski uključuje ursodeoksiholnu kiselinu (engl. ursodeoxycholic acid, UDCA).
[0902] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom kao što je hemioterapijsko sredstvo, biološko sredstvo, radioterapijsko sredstvo ili njihove kombinacije, za lečenje poremećaja proliferacije ćelija. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa antitelom (npr., bevacizumabom, cetuksimabom ili panitumumabom), hemioterapijskim sredstvom, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, leukovorinom, regorafenibom, irinotekanom, oksaliplatinom ili njihovim kombinacijama za lečenje poremećaja proliferacije ćelija.
[0904] Primeri
[0906] Referentni primeri su označeni u Tabeli 1.
[0908] Sledeći primeri su obezbeđeni samo u ilustrativne svrhe i ne ograničavaju obim ovde obezbeđenih patentnih zahteva.
[0910] Kako se koriste u prethodnome i kroz celi opis, sledeće skraćenice, osim ako je naznačeno drugačije, smatraće se da imaju sledeća značenja:
[0912] acac acetilaceton
[0914] ACN ili MeCN acetonitril
[0916] AcOH sirćetna kiselina
[0918] Ac acetil
[0920] BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen
[0922] Bn benzil
[0924] BOC ili Boc terc-butil karbamat
[0926] i-Bu izo-butil
[0927] t-Bu terc-butil
[0928] Cy cikloheksil
[0929] CDI 1,1-karbonildiimidazol
[0930] DBA ili dba dibenzilidenaceton
[0931] DCE dihloroetan (ClCH2CH2Cl)
[0932] DCM dihlorometan (CH2Cl2)
[0933] DIBAL-H diizobutilaluminijum hidrid
[0934] DIPEA ili DIEA diizopropiletilamin
[0935] DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridin
[0936] DME 1,2-dimetoksietan
[0937] DMF N,N-dimetilformamid
[0938] DMA N,N-dimetilacetamid
[0939] DMPU N,N'-dimetilpropilenurea
[0940] DMSO dimetilsulfoksid
[0941] Dppf ili dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen
[0942] EDC ili EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid EEDQ 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin eq ekvivalent/ekvivalenti
[0943] Et etil
[0944] Et2O dietil etar
[0945] EtOH etanol
[0946] EtOAc etil acetat
[0947] HATU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat HMPA heksametilfosforamid
[0948] HOBt 1-hidroksibenzotriazol
[0949] HPLC tečna hromatografija visokih performansi IBX 2-jodoksibenzojeva kiselina
[0950] KHMDS kalijum bis(trimetilsilil)amid
[0951] NaHMDS natrijum bis(trimetilsilil)amid
[0952] LiHMDS litijum bis(trimetilsilil)amid
[0953] LAH litijum aluminijum anhidrid
[0954] LCMS tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom 2-MeTHF 2-metiltetrahidrofuran
[0955] Me metil
[0956] MeOH metanol
[0957] MS masena spektrometrija
[0958] Ms mesil
[0959] MTBE metil terc-butil etar
[0960] NBS N-bromosukcinimid
[0961] NMM N-metil-morfolin
[0962] NMP N-metil-pirolidin-2-on
[0963] NMR nuklearna magnetna rezonanca
[0964] OTf trifluorometansulfonat
[0965] PCC piridinijum hlorohromat
[0966] PE petrolejski etar
[0967] Ph fenil
[0968] PPTS piridijum p-toluensulfonat
[0969] iPr/i-Pr izo-propil
[0970] RP-HPLC reverzno-fazna tečna hromatografija visokog pritiska rt sobna temperatura
[0971] TBS terc-butildimetilsilil
[0972] TBAF tetra-n-butilamonijum fluorid
[0973] TBAI tetra-n-butilamonijum jodid
[0974] TEA trietilamin
[0975] TFA trifluorosirćetna kiselina
[0976] THF tetrahidrofuran
[0977] TLC tankoslojna hromatografija
[0978] TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin
[0979] TMS trimetilsilil
[0980] TsOH/p-TsOH p-toluensulfonska kiselina
[0981] Intermedijer 1
[0982] trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbaldehid
[0983]
[0986] Korak 1: 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en
[0987] Smeša 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-7-en-8-borna kiselina pinakol estra (25,0 g, 93,9 mmol), 4-jodo-2-metilanizola (28,0 g, 113 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,38 g, 1,89 mmol), dioksan (470 ml) i 1 M Na2CO3 (282 ml, 282 mmol) je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana na 50 °C tokom 2,5 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa EtOAc (500 ml) i isprana sa zasićenim NaHCO3 (2 × 500 ml). Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa EtOAc (200 ml). Kombinovani EtOAc ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (0–5 % EtOAc u heksanima) da bi dali 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en (19,9 g, 81 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,21–7,16 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 5,89–5,84 (m, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,52–2,47 (m, 2H), 2,32 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,77 (t, 2H); LCMS: 261,1 [M+H]<+>.
[0989] Korak 2: 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0990] Paladijum na ugljeniku (10 tež.%, 8,08 g, 7,59 mmol) je dodato rastvoru 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (19,8 g, 76,1 mmol) u EtOAc (300 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Ulaz za N2 je zamenjen balonom H2. Reakcija je mešana tokom 4,5 časa, filtrirana kroz Celit sa EtOAc i koncentrovana da bi dala 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan (18,2 g; sadrži 13 % ketona) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,00–6,95 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,91–3,84 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 2,49–2,42 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,76–1,68 (m, 4H), 1,67–1,55 (m, 4H); LCMS: 263,1 [M+H]<+>.
[0992] Korak 3: 4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksanon
[0994] Mravlja kiselina (96 %, 14 ml, 356 mmol) i zatim H2O (2,20 ml, 122 mmol) su dodati rastvoru 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (18,2 g) u toluenu (60 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija je zagrejana na 120 °C tokom 4 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je nasuta u H2O (200 ml) i toluen (200 ml). Sloj toluena je ispran (200 ml H2O i zatim 200 ml zasićenog NaHCO3). Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa toluenom (100 ml). Kombinovani ekstrakti toluena su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani da bi dali 4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksanon (15,5 g, 88 % u 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,08–7,03 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,00–2,91 (m, 1H), 2,61–2,51 (m, 2H), 2,28–2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,06–1,98 (m, 2H), 1,88–1,76 (m, 2H); LCMS: 219,0 [M+H]<+>.
[0996] Korak 4: 1-metoksi-4-(4-(metoksimetilen)cikloheksil)-2-metilbenzen
[0997] Smeša (metoksimetil)trifenil fosfonijum hlorida (35,74 g, 104,3 mmol) i THF (260 ml) pod N2 je ohlađena na -2,2 °C u kupki leda / zasićenog slanog rastvora. Rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida (2 M u THF, 50 ml, 100 mmol) je dodan kapanjem putem levka tokom 12 min (unutrašnja temp. ≤ 0,6 °C) sa THF ispiranjem (5 ml). Reakcija je mešana tokom 30 min i zatim je 4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksanon (14.5 g, 66.6 mmol) u delovima dodat tokom 5 min (egzotermno do 7,3 °C). Preostali cikloheksanon je ispran u reakciju sa THF (20 ml). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 25 minzatim je nasuta u H2O (400 ml) i toluen (400 ml). Sloj toluena je ispran (400 ml H2O), osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i prečišćen silika gel hromatografijom (0–5 % EtOAc u heksanima) da bi dao 1-metoksi-4-(4-(metoksimetilen)cikloheksil)-2-metilbenzen (15,6 g, 95 %) kao bledo zlatno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 6,99–6,94 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,78–2,71 (m, 1H), 2,56– 2,44 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,17–2,09 (m, 1H), 2,01–1,91 (m, 1H), 1,83–1,73 (m, 2H), 1,72–1,63 (m, 1H), 1,38–1,23 (m, 2H); LCMS: 247,1 [M+H]<+>.
[0999] Korak 5: 4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbaldehid
[1001] Mravlja kiselina (96 %, 12,5 ml, 331 mmol) i zatim voda (2,5 ml, 139 mmol) su dodati rastvoru 1-metoksi-4-(4-(metoksimetilen)cikloheksil)-2-metilbenzena (16,05 g, 65,15 mmol) u toluenu (130 ml) pod N2. Reakcija je zagrejana na 120 °C tokom 2 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim nasuta u 350 ml EtOAc i 350 ml H2O. Organski sloj je ispran sa 350 ml H2O, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi dao 4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbaldehid (15,05 g) kao 1:1 smešu stereoizomera.
[1002] Korak 6: trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbaldehid
[1003] Vodeni rastvor natrijum hidroksida (3,2 M, 31 ml, 99 mmol) je dodat sirovoj smeši iz koraka 5 (14,68 g, 63,19 mmol), toluena (60 ml) i etanola (250 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 5,5 časova (ravnoteža praćena NMR-om) i zatim je nasuta u 350 ml H2O i 350 ml EtOAc. Organski sloj je ispran sa 350 ml H2O i vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa 150 ml EtOAc.
[1004] Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (0–5 % EtOAc u heksanima) da bi dali trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbaldehid (10,17 g, 69 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 9,60 (s, 1H), 7,01–6,97 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,41–2,27 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,03–1,96 (m, 2H), 1,87– 1,80 (m, 2H), 1,51–1,39 (m, 2H), 1,35–1,23 (m, 2H); LCMS: 233,0 [M+H]<+>.
[1006] Intermedijer 2
[1008] 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid
[1011]
[1014] Korak 1: Etil 4-hidroksi-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat
[1015] n-butillitijum (2,5 M u heksanima, 60 ml, 150,0 mmol) je dodato kapanjem rastvoru 4-bromo-1-metoksi-2-metilbenzen (27,78 g, 138,2 mmol) u THF (300 ml) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 1 časa i zatim dodata kapanjem rastvoru etil 4-oksocikloheksankarboksilata (22,34 g, 131,3 mmol) i THF-a (300 ml) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 2 časa, dodata zasićenom NH4Cl (600 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 × 600 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani (400 ml vode i zatim 400 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 10/1) da bi dao etil 4-hidroksi-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (18,9 g, 45 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,11–7,26 (m, 2H), 6,75–6,84 (m, 1H), 4,59–4,64 (m, 1H), 3,98–4,11 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,25–2,39 (m, 1H), 2,07–2,13 (s, 3H), 1,77–1,93 (m, 3H), 1,42–1,75 (m, 5H), 1,11–1,23 (m, 3H); LCMS: 275,2 [M-OH]<+>.
[1017] Korak 2: Etil 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat
[1018] Bor trifluorid dietil eterat (24,85 g, 84,03 mmol) je dodat smeši etil 4-hidroksi-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilata (18,90 g, 64,64 mmol), aliltrimetilsilana (11,82 g, 103,42 mmol) i CH2Cl2 (400 ml) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 1 časa, mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim dodata zasićenom slanom rastvoru (200 ml) i CH2Cl2 (200 ml). Organski sloj je odvojen, ispran (2 × 200 ml zasićenog NaHCO3 i zatim 200 ml zasićenog slanog rastvora), osušen (Na2SO4), filtriran i zatim koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20/1) da bi dao etil 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (15 g, 71 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,00–7,10 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,26–5,50 (m, 1H), 4,81–4,98 (m, 2H), 4,15 (q, 0,5H), 4,03 (q, 1,5H), 3,81 (s, 3H), 2,26–2,42 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (d, 1,5H), 1,98 (d, 0,5H), 1,75–1,88 (m, 2,5H), 1,60–1,72 (m, 0,5H), 1,33–1,55 (m, 3H), 1,27 (t, 0,8H), 1,18 (t, 2,2H); LCMS: 339,3 [M+Na]<+>.
[1020] Korak 3: Etil 4-(2,3-dihidroksipropil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksan karboksilat
[1022] Osmijum tetroksid (0,1 M u terc-butanolu, 7,6 ml, 0,76 mmol) je dodat rastvoru etil 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilata (4,81 g, 15,2 mmol), 4-metilmorfolin N-oksida (2,67 g, 22,8 mmol), CH3CN (100 ml) i H2O (25 ml) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim je dodat zasićeni Na2SO3 (50 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, koncentrovana, rastvorena u vodi (80 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 × 100 ml). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani.
[1023] Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 1/1) da bi dao etil 4-(2,3-dihidroksipropil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (5,23 g, 94 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,05–7,16 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,06–4,17 (m, 0,5H), 3,95–4,05 (m, 1,5H), 3,80 (s, 3H), 3,48–3,66 (m, 1H), 3,18–3,32 (m, 2H), 2,40–2,53 (m, 2H), 2,27–2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,80 (t, 3H), 1,32–1,68 (m, 7H), 1,24 (td, 0,8H), 1,17 (t, 2,2H); LCMS: 373,3 [M+Na]<+>.
[1024] Korak 4: Etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)-4-(2-oksoetil)cikloheksankarboksilat
[1025] Natrijum perjodat (3,83 g, 17,90 mmol) je dodat rastvoru etil 4-(2,3-dihidroksipropil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (5,23 g, 14,9 mmol), THF (70 ml) i H2O (35 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, dodata u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 100 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani (80 ml vode i zatim 80 ml zasićenog vodenog rastvora), osušeni (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 5/1) da bi dao etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)-4-(2-oksoetil)cikloheksankarboksilat (3,95 g, 82 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,28–9,42 (m, 1H), 7,07–7,19 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,15 (q, 0,5H), 4,04 (q, 1,5H), 3,82 (s, 3H), 2,41–2,52 (m, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,75–1,92 (m, 3H), 1,46–1,63 (m, 4H), 1,23–1,31 (t, 0,5H), 1,19 (t, 2,5H); LCMS: 341,3 [M+Na]<+>.
[1027] Korak 5: Etil 4-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat
[1029] Natrijum borohidrid (704 mg, 18,6 mmol) je dodat rastvoru etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)-4-(2-oksoetil)cikloheksankarboksilat (3,95 g, 12,41 mmol) i THF (100 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 časa, mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i razređena vodom (100 ml). Organski rastvarač je uklonjen pod umanjenim pritiskom i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2 (2 × 300 ml).
[1030] Organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 3/1) da bi dao etil 4-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (3,11 g, 67 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,96–7,04 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 4,03–4,12 (q, 0,4H), 3,97 (q, , 1,6H), 3,74 (s, 3H), 3,28–3,38 (m, 2H), 2,19–2,39 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,71–1,80 (m, 2H), 1,60–1,70 (m, 2H), 1,28–1,50 (m, 4H), 1,17–1,24 (t, 1H), 1,12 (t, 2H); LCMS: 343,2 [M+Na]<+>.
[1032] Korak 6: Etil 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat
[1034] Rastvor trifenilfosfina (4,60 g, 17,54 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) je dodat kapanjem rastvoru etil 4-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilata (2,81 g, 8,77 mmol), CBr4 (4,36 g,
[1035] 13,16 mmol), i CH2Cl2 (40 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 časa, mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20/1) da bi dao etil 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (2,62 g, 77 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,96–7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,15 (q, 0,3H), 4,03 (q, 1,7H), 3,81 (s, 3H), 2,91–3,06 (m, 2H), 2,24–2,41 (m, 3H), 2,15–2,24 (s, 3H), 1,95–2,06 (m, 2H), 1,77–1,87 (m, 2H), 1,34–1,53 (m, 4H), 1,27 (t, 1H), 1,18 (t, 2H); LCMS: 405,1 [M+Na]<+>.
[1037] Korak 7: Etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat
[1038] Litijum diizopropilamid (2 M u THF-u, 4,8 ml, 9,60 mmol) je dodat kapanjem rastvoru etil 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilata (1,81 g, 4,72 mmol), HMPA (4,23 g, 23,61 mmol) i THF (90 ml) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 3 časa, dodata zasićenom NH4Cl (90 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani (100 ml H2O i zatim 100 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 30/1) da bi dao etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat (1,17 g, 82 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,98–7,05 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,70–1,87 (m, 12H), 1,18 (t, 3H); LCMS: 303,3 [M+H]<+>.
[1040] Korak 8: (4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metanol
[1041] Diizobutilaluminijum hidrid (1 M u toluenu, 14 ml, 14,0 mmol) je dodat rastvoru etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilata (1,64 g, 5,42 mmol) i CH2Cl2 (100 ml) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 1 časa, mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa i zatim dodata ledenom H2O (80 ml). Vrednost pH je podešena (pH = 6) sa 1 N HCl i smeša je filtrirana. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2 (2 × 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani (100 ml vode i zatim 100 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 10/1) da bi dao (4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metanol (1,22 g, 82 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,99–7,07 (m, 2H), 6,64–6,72 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,69–1,81 (m, 6H), 1,40–1,50 (m, 6H); LCMS: 261,2 [M+H]<+>.
[1043] Korak 9: 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid
[1044] Piridinijum hlorohromat (1,03 g, 4,78 mmol) je dodat smeši (4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metanola (621 mg, 2,39 mmol), SiO2 (1,93 g, 32,19 mmol) i CH2Cl2 (120 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, filtrirana kroz neutralni čep od aluminijum oksida i zatim koncentrovana da bi dala 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid (601 mg, 93 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,48–9,56 (s, 1H), 7,06–7,11 (m, 2H), 6,72–6,78 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,83–1,91 (m, 6H), 1,71–1,80 (m, 6H); LCMS: 259,3 [M+H]<+>.
[1046] Intermedijer u nastavku je sintetizovan iz 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-amina praćenjem procedura opisanih za intermedijer 2.
[1048]
[1051] Alternativni uslovi: Korak 2: 0 °C, tokom noći; Korak 3: K2OsO4·2H2O; Korak 7: -78 °C, 1 čas zatim sobna temperatura, tokom noći; Korak 9: oksalil hlorid, DMSO, Et3N, -78 °C.
[1053] Intermedijer 3
[1055] 4-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)biciklo [2.2.2] oktan-1-karbaldehid
[1058]
[1059] Korak 1: 1-(1,3-dioksoizoindolin-2-il) 4-metil biciklo[2.2.2]oktan-1,4-dikarboksilat
[1061] N,N-diizopropilkarbodiimid (17,98 g, 142,5 mmol) je dodat rastvoru 4-(metoksikarbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilne kiseline (25 g, 117,8 mmol), 2-hidroksiizoindolin-1,3-diona (19,22 g, 117,8 mmol), DMAP (4,32 g, 35,3 mmol) i CH2Cl2 (500 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, isprana sa H2O (300 ml × 2), osušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc: 10/1 - 2/1) da bi dala 1-(1,3-dioksoizoindolin-2-il) 4-metil biciklo[2.2.2]oktan-1,4-dikarboksilat (23 g) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,10–2,04 (m, 6H), 1,93–1,87 (m, 6H); LCMS: 358,1 [M+H]+.
[1063] Korak 2a: (4-metoksi-3,5-dimetilfenil)magnezijum litijum bromid hlorid
[1064] Magnezijum (2,37 g, 97,6 mmol) i suvi LiCl (4,14 g, 97,6 mmol) su izvagani u 250 ml balonu sa 2 grla osušenom u pećnici povezanom na dvostruki razdelnik. Balon je zaptiven, ispražnjen i ponovo napunjen sa N2 (3 puta).
[1065] Tetrahidrofuran (70 ml) je dodat, smeša je mešana tokom 15 min i zatim je DIBAL-H (1 M u toluenu, 1,30 ml) dodat kapanjem na sobnoj temperaturi.
[1066] Reakcija je mešana tokom 15 min, ohlađena na 0 °C i zatim je rastvor 5-bromo-2-metoksi-1,3-dimetilbenzena (14 g, 65,09 mmol) i THF-a (70 ml) je dodat kapanjem. Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom 2 časa da bi dala (4-metoksi-3,5-dimetilfenil)magnezijum litijum bromid hlorid kao sivi rastvor u THF-u (~140 ml).
[1068] Korak 2b: Bis(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)cink
[1070] Cink (II) hlorid (1 M THF, 39 ml) je dodat kapanjem rastvoru (4-metoksi-3,5-dimetilfenil)magnezijum litijum bromid hlorida u THF-u (~140 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa da bi dala bis(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)cink kao sivi rastvor u THF-u (~180 ml).
[1071] Korak 2c: Metil 4-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat
[1073] Rastvor bis(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)cinka u THF-u (~180 ml) je dodat rastvoru 1-(1,3-dioksoizoindolin-2-il) 4-metil biciklo[2.2.2]oktan-1,4-dikarboksilata (4,9 g, 13,71 mmol), 2-metil-6-(6-metil-2-piridil)piridina (1,52 g, 8,23 mmol), Ni(acac)2 (1,76 g, 6,86 mmol) i DMF-a (50 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, koncentrovana da bi se uklonio organski rastvarač i zatim razređena sa EtOAc (500 ml).
[1074] Organski sloj je ispran vodom (200 ml), osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 50/1) da bi dao metil 4-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat (2,3 g) kao belu čvrstu supstancu. LCMS: 303,2 [M+H]<+>
[1076] Korak 3: (4-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metanol
[1077] DIBAL-H (1 M u toluenu, 34 ml) je dodat rastvoru metil 4-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilata (3,4 g, 11,24 mmol) i CH2Cl2 (30 ml) na -78 °C. Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana je na sobnoj temperaturi tokom noći, nasuta u zasićeni rastvor natrijum kalijum tartrata (100 ml), razblažena je sa CH2Cl2 (100 ml) i zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2 (50 ml × 2). Organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom
[1078] (30 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 2/1) da bi dali (4-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metanol (2,3 g, 74 %) kao crnu braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,95 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,84–1,80 (m, 6H), 1,56–1,52 (m, 6H); LCMS: 275,2 [M+H]<+>.
[1080] Korak 4: 4-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid
[1081] Piridinijum hlorohromat (3,61 g, 16,76 mmol) i SiO2 (6,80 g, 113,16 mmol) su dodati rastvoru (4-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metanola (2,3 g, 8,38 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa i filtrirana kroz neutralni čep od aluminijum oksida. Filtrat je koncentrovan i prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20/1) da bi dao 4-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid (1,9 g, 74 % prinosa) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 9,46 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,78–1,74 (m, 6H), 1,69–1,64 (m, 6H); LCMS: 273,1 [M H]<+>.
[1083] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz intermedijera 3 (korak 1) i odgovarajućih početnih materijala praćenjem procedura opisanih za intermedijer 3.
[1085]
[1088] Alternativni uslovi:<1>Grinjarov reagens iz koraka 2a je korišćen direktno u koraku 2c (nema koraka 2b). Korak 2c:<2>Fe(acac)3 (1 ekviv. rel. spram karboksilata), bez liganda, DMPU, THF, sobna temperatura, tokom
[1089] noći;<3>Ni(acac)2 (1 ekviv. rel. spram karboksilata), 6,6'-dimetil-2,2'-dipiridila (1,3 ekviv. rel. spram karboksilata), DMF, 0–35 °C, 16 časova.
[1091] Intermedijer 2
[1093] 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid
[1096]
[1099] Korak 1: 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol
[1100] 3 šarže su obrađene paralelno: n-BuLi (762 ml, 1,90 mol, 2,5 M u nheksanu) je dodat kapanjem tokom 1 časa rastvoru 4-bromo-1-metoksi-2-metilbenzena (333 g, 1,66 mol) i suvog THF-a (2 l) ma -60 °C pod N2. Reakcija je mešana na -60 °C tokom 1 časa i zatim je rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (284,53 g, 1,82 mol) i suvog THF-a (1 l) je dodat kapanjem tokom 45 min. Reakcija je mešana na -60 °C tokom 1 časa i zatim su 3 šarže nasute u zas. vod. NH4Cl (3 l). Ova smeša je ekstrahovana sa EtOAc (5 l × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (5 l), osušen preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim izloženi trituraciji u n-heksanu (1,2 l) na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je filtrirana i filtarski kolač je ispran hladnim n-heksanom
[1101] (200 ml × 2) i zatim osušena pod vakuumom da bi dala 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (1100 g, 82 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30–7,20 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,02–3,87 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15–2,00 (m, 4H), 1,82–1,73 (m, 2H), 1,68–1,60 (m, 2H), 1,48 (s, 1H),
[1103] Korak 2: 8-alil-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[1104] 4 šarže su obrađene paralelno: BF3•Et2O (376,95 g, 2,65 mol) je dodat rastvoru 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ola (275 g, 0,99 mol), aliltrimetilsilana (180,62 g, 1,58 mol) i suvog DCM-a (3 l) na -65 °C pod N2. Reakciona smeša je mešana na -65 °C tokom 1 časa i zatim su 4 šarže pažljivo nasute u zas. vod. NaHCO3 (10 l). Ova smeša je ekstrahovana sa DCM-om (5 l × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (5 l), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali 8-alil-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan (1350 g) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,17–7,01 (m, 2H), 6,85–6,75 (m, 1H), 5,53–5,37 (m, 1H), 5,01–4,85 (m, 2H), 3,99–3,87 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,37–2,29 (m, 1H), 2,28– 2,21 (m, 5H), 2,20–2,10 (m, 2H), 1,82–1,71 (m, 2H), 1,70–1,52 (m, 3H),
[1106] Korak 3: 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksanon
[1108] 3 šarže su obrađene paralelno: Voda (450 ml) i mravlja kiselina (285,95 g, 5,95 mol) je dodata rastvoru 8-alil-8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (450 g) i THF-a (1,8 l) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je refluksovana tokom noći, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim su 3 šarže nasute u zas. vod. NaHCO3 (3 l). Ova smeša je ekstrahovana sa EA (3 l × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (3 l), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 1/0–50/1) da bi dali 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksanon (800 g, 69,3 % u 2 koraka) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,16–7,06 (m, 2H), 6,80–6,73 (m, 1H), 5,48–5,30 (m, 1H), 4,96–4,79 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,48–2,35 (m, 2H), 2,32–2,05 (m, 9H), 1,89–1,77 (m, 2H),
[1110] Korak 4: 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitril
[1111] 3 šarže su obrađene paralelno: t-BuOK (299,69 g, 2,67 mol) je dodat u delovima tokom 1 časa (održavajući unutrašnju temp. < 5 °C) rastvoru 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksanona (230 g, 890,25 mmol), Tos-MIC-a (260,72 g, 1,34 mol) i DME-a (2 l) na 0 °C pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa i zatim su 3 šarže nasute u zas. vod. NH4Cl (5 l). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (5 l × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (5 l), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 1/0–50/1) da bi dali 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitril (508 g, 70,6 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,13–6,99 (m, 2H), 6,83–6,75 (m, 1H), 5,51–5,31 (m, 1H), 5,03–4,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,58–2,48 (m, 1H), 2,38–2,02 (m, 7H), 1,98–1,79 (m, 2H), 1,78–1,56 (m, 3H), 1,54–1,40 (m, 1H),
[1113] Korak 5: 4-(2,3-dihidroksipropil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitril
[1115] 3 šarže su obrađene paralelno: NMO (242,66 g, 2,07 mol) i zatim K2OsO4•2H2O (7,63 g, 20,71 mmol) su dodati rastvoru 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitrila (186 g, 690,47 mmol), acetona (2 l) i H2O (250 ml) na 0 °C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom 2 časa.3 šarže su nasute u zas. vod. Na2SO3 (4 l) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 l × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (3 l), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 5/1–1/2) da bi dali 4-(2,3-dihidroksipropil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitril (600 g, 95,4 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,21–7,01 (m, 2H), 6,87–6,74 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65–3,49 (m, 1H), 3,35–3,17 (m, 2H), 2,60– 2,45 (m, 1H), 2,41–2,11 (m, 5H), 2,01–1,81 (m, 4H), 1,79–1,38 (m, 6H),
[1116] Korak 6: 4-(4-metoksi-3-metilfenil)-4-(2-oksoetil)cikloheksankarbonitril
[1117] 3 šarže su obrađene paralelno: NaIO4 (169,20 g, 791,05 mmol) je dodan u delovima tokom 30 min (održavajući unutrašnju temp. < 5 °C) rastvoru 4-(2,3-dihidroksipropil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitrila (200 g, 659,21 mmol), THF-a (2 l) i H2O (1 l) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časa i zatim su 3 šarže nasute u vodu (2 l). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 l × 2). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom (2 l), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi dao 4-(4-metoksi-3-metilfenil)-4-(2-oksoetil)cikloheksankarbonitril (510 g) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,43–9,22 (m, 1H), 7,20–6,99 (m, 2H), 6,87– 6,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,63–2,48 (m, 2H), 2,46–2,36 (m, 1H), 2,33–2,13 (m, 4H), 2,02–1,71 (m, 5H), 1,71–1,57 (m, 2H),
[1119] Korak 7: 4-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitril
[1120] 3 šarže su obrađene paralelno: NaBH4 (35,55 g, 939,73 mmol) je dodat rastvoru 4-(4-metoksi-3-metilfenil)-4-(2-oksoetil)cikloheksankarbonitrila (170 g) i THF-a (1,7 l) na 0 °C pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časa i zatim su 3 šarže nasute u ledenu vodu (3 l). Ova smeša je ekstrahovana sa EtOAc (1,5 l × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (2 l), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani da bi dali 4-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitril (495 g) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,18–6,97 (m, 2H), 6,88–6,71 (m, 1H), 3,85–3,78 (m, 3H), 3,76–3,70 (m, 1H), 3,44–3,33 (m, 2H), 2,71–2,69 (m, 0,5H), 2,60–2,48 (m, 0,5H), 2,37–2,35 (m, 0,5H), 2,27–2,19 (m, 3H), 2,14–2,12 (m, 0,5H), 1,96–1,79 (m, 5H), 1,78–1,61 (m, 3H), 1,58–1,45 (m, 1H),
[1122] Korak 8: 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitril
[1123] 3 šarže su obrađene paralelno: Rastvor PPh3 (316,62 g, 1,21 mol) i DCM-a (1 l) je dodat kapanjem tokom 1 časa rastvoru 4-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitrila (165 g), CBr4 (300,24 g, 905,37 mmol) i DCM-a (1,5 l) na 0 °C pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 časa, kombinovana sa druge 2 šarže i koncentrovana. Sirovi produkt je podvrgnut trituraciji u MTBE-u (5 l) na sobnoj temperaturi tokom noći. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, kolač je ispran sa MTBE-om (500 ml × 2) i filtrat je koncentrovan i zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 30/1) da bi dao 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitril (530 g, 80 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,11–6,96 (m, 2H), 6,86–6,73 (m, 1H), 3,87–3,73 (m, 3H), 3,09–2,93 (m, 2H), 2,78–2,68 (m, 0,5H), 2,62–2,50 (m, 0,5H), 2,38–2,34 (m, 1H), 2,28–2,18 (m, 3H), 2,17–2,10 (m, 2H), 2,08–1,99 (m, 1H), 1,99–1,79 (m, 3H), 1,77–1,45 (m, 3H),
[1125] Korak 9: 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbonitril
[1126] 3 šarže su obrađene paralelno: LDA (420 ml, 840 mmol, 2 M u THF-u) je kapanjem dodat tokom 1 časa rastvoru 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbonitrila (143 g, 425,26 mmol), HMPA (381,03 g, 2,13 mol) i THF-a (1430 ml) na -65 °C pod N2. Smeša je mešana na -65 °C tokom 3 časa i zatim su 3 šarže nasute u zas. vod. NH4Cl (5 l). Ova smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 l × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (3 l), isprani zasićenim slanim rastvorom (3 l), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i podvrgnuti trituraciji u EA:Heksan (1:30, 775 ml) na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je filtrirana i filtarski kolač je ispran sa EA:Heksan (1:30, 150 ml) i osušen pod vakuumom da bi dao 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbonitril (240 g, 73 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,13–6,98 (m, 2H), 6,83–6,73 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12–1,98 (m, 6H), 1,94–1,80 (m, 6H),
[1128] Korak 10: 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid
[1129] 3 šarže su obrađene paralelno: DIBAL-H (1 M PhMe, 830 ml, 830 mmol) je dodat rastvoru 4-(4-metoksi-3-metil-fenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbonitrila (106 g, 415, 11 mmol) u DCM-u (1 l) na -65 °C pod N2. Smeša je mešana na -65 °C tokom 1 časa i zatim su 3 šarže nasute u zas. vod. NaK tartrat (3 l) i razređen DCM-om (1,5 l). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana DCM-om (2 l × 2). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim slanim rastvorom (3 l), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid (336 g) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 9,50–9,43 (m, 1H), 7,11–7,00 (m, 2H), 6,83–6,79 (m, 1H), 3,77–3,68 (m, 3H), 2,18– 2,02 (m, 3H), 1,82–1,72 (m, 6H), 1,71–1,60 (m, 6H),
[1131] Korak 11: Kalijum-hidroksi(4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metansulfonat
[1133] 6 šarži je obrađeno paralelno: Vodeni rastvor kalijum metabisulfita (2 M, 54 ml, 108 mmol) je dodato tokom 10 min rastvoru 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehida (56 g) u THF-u (300 ml) na 45 °C. Smeša je mešana tokom 3,5 časa na 45 °C, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći.6 šarži je filtrirano i filtarski kolač je ispran sa PE (400 ml) i osušeno pod vakuumom da bi dale kalijum-hidroksi(4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metansulfonat (381 g, 81 % u 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) 7,12–6,97 (m, 2H), 6,88–6,71 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,88–1,56 (m, 12H),
[1135] Korak 12: 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid
[1136] 6 šarži je obrađeno paralelno: Zasićeni vod. Na2CO3 (300 ml) je dodat smeši kalijum-hidroksi(4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metansulfonata (63,5 g, 167,76 mmol) i DCM-a (300 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana tokom 1 časa i zatim je 6 šarži nasuto u smešu DCM-a (1500 ml) i H2O (1500 ml). Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana sa DCM-om (1500 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (2 l), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali 4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid (240,3 g, 92 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 9,52–9,41 (m, 1H), 7,14 – 7,02 (m, 2H), 6,84–7,80 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83– 1,72 (m, 6H), 1,71–1,56 (m, 6H); LCMS: 259,1 [M+H]<+>.
[1137] Intermedijer 4
[1139] (2-aminopiridin-4-il)borna kiselina
[1142]
[1145] Kalijum acetat (47,93 g, 488,4 mmol), Pd(OAc)2 (1,04 g, 4,62 mmol) i 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil (3,34 g, 9,54 mmol) su dodati rastvoru 4-bromopiridin-2-amina (50 g, 289 mmol), bis(pinakolato)diborona (110,1 g, 433,5 mmol) i dioksana (1000 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, zagrejana na 100 °C tokom noći, ohlađena na sobnu temperaturu i zatim nasuta u vodu (1000 ml) da bi dala vodenu suspenziju.
[1146] Suspenzija je isprana sa EtOAc (500 ml × 3) i filtrirana. Filterski kolač je ispran sa H2O (100 ml) i osušen pod vakuumom da bi dao (2-aminopiridin-4-il)bornu kiselinu (25 g, 62 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,57 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,01 (d, 1H); LCMS: 139,0 [M+H]<+>.
[1148] Intermedijer 5
[1150] 4-(1-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin
[1153]
[1156] Smeša (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)hidrazin hidrohlorida (27 g, 151,19 mmol), 2-bromomalonaldehida (27,4 g, 181,43 mmol) i HOAc (400 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je podešena na pH=7 sa 1 M NaOH (~400 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (300 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (200 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar/etil acetat=50/1→20/1) da bi dali 4-bromo-1-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol (18 g, 46 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 1,81 (s, 6H); LCMS: 257,0 [M+H]<+>.
[1157] Intermedijer 6
[1159] 4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-amin
[1162]
[1165] Korak 1: 2-(terc-butil)tiazol
[1167] 2-bromo-1,1-dimetoksietan (45,06 g, 266,6 mmol) je dodat rastvoru 2,2-dimetilpropantioamidu (25,0 g, 213 mmol), pTsOH (4,59 g, 26,6 mmol) i AcOH (50 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana na 120 °C tokom noći, ohlađena na sobnu temperaturu, nasuta u vodu (100 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (50 ml × 3). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali 2-(terc-butil)tiazol (30 g) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 1,48 (s, 9H); LCMS: 142,0 [M+H]<+>.
[1169] Korak 2: 5-bromo-2-(terc-butil)tiazol
[1171] N-bromosukcinimid (75,61 g, 424,8 mmol) je dodat rastvoru 2-(tercbutil)tiazola (30 g, 212,4 mmol) i CHCl3 (300 ml) na 0 °C. Smeša je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana na sobnoj temperaturi tokom, razblažena sa EtOAc (100 ml) i zatim isprana zasićenim NaHCO3 (30 ml × 3). Organski sloj je osušen preko (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen hromatografijom na koloni (petrolejski etar/etil acetat: 10/3→ 2/1) da bi dao 5-bromo-2-(tercbutil)tiazol (30 g, 64 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,57 (s, 1H), 1,43 (s, 9H); LCMS: 220,2 [M+H]<+>.
[1173] Korak 3: 4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-amin
[1175] Pd(dppf)Cl2 (5,32 g, 7,27 mmol) je dodat smeši 5-bromo-2-(tercbutil)tiazola (16 g, 72,68 mmol), Cs2CO3 (71,05 g, 218,05 mmol), intermedijera 4 (15,04 g, 109,03 mmol), dioksana (40 ml) i H2O (10 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakciona smeša je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana na 80 °C tokom noći, ohlađena na sobnu temperaturu, nasuta u vodu (100 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 ml). Kombinovi organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar/etil acetat=10/3 do 1/1) da bi dali 4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-amin (8,1 g, 48 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,11 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 1,40 (s, 9H); LCMS: 234,1 [M+H]<+>.
[1177] Intermedijer 7
[1179] 4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-amin
[1182]
[1185] Korak 1: 2-bromo-N-metoksi-N-metilizonikotinamid
[1187] Smeša 2-bromopiridin-4-karboksilne kiseline (50 g, 247,52 mmol) i CDI-a (42,14 g, 259,9 mmol) u CH2Cl2 (500 ml) je mešana na 25 °C tokom 0,5 časa. N-metoksimetanamin hidrohlorid (48,29 g, 495,4 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor je nasut u ledeni H2O (1000 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (500 ml × 2). Organski sloj je ispran zasićenim
[1188] NaHCO3 (200 ml) i zasićenim slanim rastvorom (300 ml) i zatim koncentrovan da bi dao 2-bromo-N-metoksi-N-metil-piridin-4-karboksamid (60 g, sirovi) kao braon ulje.
[1190] Korak 2: 1-(2-bromopiridin-4-il)etanon
[1192] Rastvor metilmagnezijum bromida (3 M u etru, 204 ml) je dodato kapanjem na 40 °C rastvoru 2-bromo-N-metoksi-N-metil-piridin-4-karboksamida (60 g, sirovi) u THF-u (500 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa, nasuta u vod. NH4Cl (300 ml) i zatim ekstrahovana sa EA (200 ml × 3).
[1193] Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani i zatim podvrgnuti trituraciji (PE, 200 ml) da bi dali 1-(2-bromo-4-piridil)etanon (40 g, 81 % u dva koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 2,62 (s, 3H),
[1194] Korak 3: 2-bromo-1-(2-bromopiridin-4-il)etanon
[1196] Bromin (12,4 ml, 240 mmol) je dodat kapanjem rastvoru 1-(2-bromopiridin-4-il)etanona (30 g, 149,98 mmol) i HBr (400 ml, 30 % i AcOH) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, nasuta u MTBE (1000 ml) i zatim filtrirana. Filterski kolač je nasut u vodu (300 ml) i EtOAc (300 ml). Smeša je podešena na pH = 8 sa zasićenim NaHCO3 i ekstrahovana sa EtOAc (500 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni putem trituracije (MTBE, 150 ml) da bi dali 2-bromo-1-(2-bromopiridin-4-il)etanon (36 g, 86 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,38 (s, 2H); LCMS: 278,0 [M+H]<+>.
[1198] Korak 4: 4-(2-bromopiridin-4-il)-2-(terc-butil)oksazol
[1200] Srebro trifluorometansulfonat (27,63 g, 107,6 mmol) je dodat smeši 2-bromo-1-(2-bromopiridin-4-il)etanona (15 g, 53,8 mmol), pivalamida (7,07 g, 69,9 mmol) i EtOAc (400 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana na 80 °C tokom 22 časa, ohlađena na sobnu temperaturu i zatim nasuta u H2O (100 ml). Organski sloj je odvojen, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc
[1201] (100 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar/etil acetat=50/1→20/1) da bi dali 4-(2-bromopiridin-4-il)-2-(terc-butil)oksazol (12,5 g, 85 %) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 1,44 (s, 9H); LCMS: 281,1 [M+H]<+>.
[1203] Korak 5: 4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-amin
[1205] Litijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF-u, 56,8 ml, 56,8 mmol) je dodat kapanjem rastvoru 4-(2-bromopiridin-4-il)-2-(terc-butil)oksazola (14,5 g, 51,6 mmol), XPhos (2,46 g, 5,2 mmol), Pd2(dba)3 (2,36 g, 2,58 mmol) i dioksana (400 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, zagrejana na 100 °C tokom noći, ohlađena na sobnu temperaturu, nasuta u H2O (500 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (200 ml × 3). Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i zatim koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/etil acetat=10/1→0/1) da bi dao nečisti materijal, je podvrgnut trituraciji sa PE/EA=5:1 (30 ml), filtriran i zatim osušen da bi dao 4-(2 (terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-amin (7,15 g, 63 %) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,53 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 1,35 (s, 9H); LCMS: 218,1 [M+H]<+>.
[1207] Intermedijer 8
[1209] 4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin
[1212]
[1215] 2-metiltetrahidrofuran (10 ml), Pd(dppf)Cl2 i zatim vod. K2CO3 (3 M, 10 ml, 30 mmol) su dodati 4-bromopiridin-2-aminu (1,87 g, 10,8 mmol) i 1-(tercbutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolu (2,50 g, 10,0 mmol) u 40 ml bočici. Reakcija je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, zagrejana na 50 °C tokom 21 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran zasićenim vod. NaK tartratom (25 ml) i zatim ispran zasićenim slanim rastvorom (25 ml). Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa 2-metiltetrahidrofuranom (25 ml).
[1216] Kombinovane organske supstance su osušene (MgSO4), filtrirane, koncentrovane i zatim osušene pod vakuumom tokom 1 časa. Suspenzija sirovog materijala i MTBE-a (25 ml) je refluksovana tokom 2 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu tokom noći i zatim filtrirana. Filterski kolač je ispran sa MTBE-om (2 × 3 ml) i zatim osušen pod vakuumom da bi dao 4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin (1,15 g, 53 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,27 (s, 1H), 7,86–7,82 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 1,54 (s, 9H); LCMS: 217,1 [M+H]<+>.
[1218] Intermedijer 9
[1220] 4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin
[1223]
[1224] Korak 1: 4-bromo-1-(terc-pentil)-1H-pirazol
[1226] Koncentrovana sumporna kiselina (3,9 ml, 74,8 mmol) je dodata rastvoru 4-bromo-1H-pirazola (10 g, 68,04 mmol) i 2-metilbutan-2-ola (74 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana na 100 °C tokom 48 časova, koncentrovana, razređena sa H2O (20 ml) i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (20 ml). Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/etil acetat=1/0–200/1) da bi dao 4-bromo-1-(terc-pentil)-1H-pirazol (5,3 g, 35 %) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,49 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 1,90–1,84 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 0,70 (t, 3H),
[1228] Korak 2: 4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il) piridin-2-amin
[1229] Pd(dppf)Cl2 (1,45 g, 1,98 mmol) je dodat smeši 4-bromo-1-(terc-pentil)-1H-pirazola (8,6 g, 39,61 mmol), intermedijera 4 (6,56 g, 47,53 mmol), K2CO3 (10,95 g, 79,22 mmol), dioksana (90 ml) i H2O (45 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, zagrejana na 80 °C tokom 4 časa, ohlađena na sobnu temperaturu i zatim nasuta u H2O (100 ml). Talog je uklonjen filtriranjem. Filtrat je razređen etil acetatom (200 ml) i H2O (100 ml). Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 × 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (CH2Cl2/CH3OH=100/1→30/1) da bi dali 2,7 g nečiste crvene čvrste supstance. Dodat je HCl u CH3OH (4 M, 30 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, koncentrovan, razblažen sa etil acetatom
[1230] (15 ml) i zatim mešani tokom noći. Čvrste supstance su filtrirane, isprane etil acetatom (10 ml) i osušene da bi dale 4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il) piridin-2-amin hidrohlorid (3,1 g). Ovaj materijal je rastvoren u H2O (5 ml). Vodeni rastvor kalijum karbonata (2 M, ~8 ml) je dodat polako do pH = 9–10. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (20 ml × 6). Kombinovane organske supstance su isprane zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da bi dale 4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il) piridin-2-amin (2,35 g, 90 %) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,24 (s, 1H), 7,84–7,83 (m, 2H), 6,75–6,73 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 1,87–1,81 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 0,62(t, 3H); LCMS: 231,2 [M+H]<+>.
[1232] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani upotrebom odgovarajućeg alkohola ili odgovarajućeg intermedijera praćenjem procedura opisanih za intermedijer 9.
[1234]
[1237] Alternativni uslovi: Korak 1: 30–90 °C, 6–18 časova. Korak 2: 90 °C, tokom noći;<1>Samo korak 2;<2>Izolovan trituracijom sa MTBE-om nakon sgc prečišćavanja;<2>Izolovan putem prep-TLC (100 % EtOAc) nakon sgc prečišćavanja.
[1239] Intermedijer 10
[1241] Trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina
[1244]
[1245] Korak 1: trans-terc-butildimetilsilil 4-((tercbutildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilat
[1247] terc-butildimetilsilil hlorid (31,47 g, 208,8 mmol) je dodat smeši trans-4-hidroksi-cikloheksankarboksilne kiseline (10,03 g, 69,57 mmol), imidazola (18,96 g, 278,5 mmol) i DMF-a (140 ml) na sobnoj temperaturi pod N2 (egzotermna reakcija do 32 °C). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa i zatim razblažena dietil etrom (300 ml). Organski sloj je ispran (2 × 300 ml 1 N HCl i zatim 300 ml zasićenog slanog rastvora), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi dao trans-terc-butildimetilsilil 4-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilat (31,5 g) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 3,61–3,53 (m, 1H), 2,26– 2,18 (m, 1H), 2,04–1,96 (m, 2H), 1,92–1,85 (m, 2H), 1,51–1,39 (m, 2H), 1,39–1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,26 (s, 6H), 0,06 (s, 6H),
[1249] Korak 2: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina
[1250] Kalijum karbonat (58,01 g, 419,7 mmol) u H2O (300 ml) je dodat smeši trans-terc-butildimetilsilil 4-((tercbutildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilata (31,5 g sirovog, 69,6 mmol), etanola (1000 ml) i THF-a (300 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časa, koncentrovana dok nije ostalo 300 ml, razblažena zasićenim slanim rastvorom (600 ml) i zatim acidifikovana na pH 2–3 sa 20 % NaHSO4 (550 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (800 ml). Organski sloj je ispran (800 ml zasićenog slanog rastvora), osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom (da bi se uklonili nusprodukti silanola) da bi dao trans-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina (17,3 g, 96 % u 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 12,30 (br s, 1H), 3,59– 3,51 (m, 1H), 2,15–2,05 (m, 1H), 1,88–1,74 (m, 4H), 1,41–1,29 (m, 2H), 1,28– 1,16 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H),
[1251] Intermedijer 11
[1253] trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksankarbonil hlorid
[1256]
[1259] trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksankarbonil hlorid
[1260] (Hlorometilen)dimetil iminijum hlorid (34,02 g, 265,78 mmol) je izvagan u 1000 ml balon okruglog dna (3 grla) i degasiran vakuum/N2 ciklusima (3×). Toluen (240 ml) je dodat balonu i smeša je ohlađena (1,3 °C) u ledenoj kupki. Anhidrovani kalijum karbonat* (68,71 g, 497,14 mmol) i intermedijer 10 (34,29 g, 132,69 mmol) su uzastopno dodati reakciji. Ledena kupka je uklonjena i smeša je mešana tokom 35 min. Celit (7 g) je dodat reakciji i zatim je reakcija filtrirana kroz Celit (70 g, Chemglass 465 ml levak sa prorezima) sa ispiranjima toluenom (3 × 100 ml). Rastvor (451 g, 8,5 % kiseli hlorid, 100 % prinos, 72 mg/ml) je korišćen neposredno u akciji acilacije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,77–3,68 (m, 1H), 2,83–2,74 (m, 1H), 2,31– 2,22 (m, 2H), 2,09–1,99 (m, 2H), 1,76–1,63 (m, 2H), 1,54–1,42 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,20 (s, 6H), *Kalijum karbonat je osušen pod vakuumom zagrevanjem pištoljem za zagrevanje tokom ~5 min i zatim mu je dozvoljeno da se ohladi tokom noći.
[1262] Intermedijer 12
[1264] 2,2-dimetilazetidin-3-ol hidrohlorid
[1267]
[1270] Korak 1: 2-ciklopropil-4-(3-nitrofenil)oksazol
[1272] Rastvor 1-benzhidril-2,2-dimetilazetidin-3-ola (6,03 g, 22,6 mmol) u CH3OH (90 ml) je degasiran sa 2 vakuum/N2 ciklusa. Vodeni rastvor hidrohlorne kiseline (1,0 N, 22 ml, 22 mmol) i zatim Pd/C (10 tež.%, 2,40 g, 2,25 mmol) su dodati reakciji. Reakcija je mešana pod balonom H2 na sobnoj temperaturi tokom 15 časova, filtrirani kroz Celit i filterski kolač je ispran sa CH3OH (5 × 20 ml).
[1273] Filtrat je koncentrovan, liofilizovan i zatim osušen pod vakuumom da bi dao 2,2-dimetilazetidin-3-ol hidrohlorid (1,99 g, 64 %) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,94 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 1,41 (d, 6H),
[1275] Intermedijer 13
[1277] 3-((metilsulfonil)metil)azetidin hidrohlorid
[1280]
[1283] Korak 1: terc-butil 3-(((metilsulfonil)oksi)metil)azetidin-1-karboksilat
[1284] Metansulfonil hlorid (9,8 g, 85,55 mmol) je dodat rastvoru terc-butil 3-(hidroksimetil)azetidin-1-karboksilata (10 g, 53,41 mmol) i Et3N (10,81 g, 106,8 mmol) u CH2Cl2 (100 ml) na 0 °C pod N2. Reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu, mešana tokom 2 časa, nasuta u vodu (200 ml) i zatim ekstrahovana sa
[1285] CH2Cl2 (100 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim
[1286] NaHCO3 (100 ml), isprani zasićenim slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (PE/EA=4/1 do 3/1) da bi dali terc-butil 3-(((metilsulfonil)oksi)metil)azetidin-1-carboksilat (13 g, 83 % prinosa) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,36 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,78–3,67 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,99–2,87 (m, 1H), 1,44 (s, 9H),
[1287] Korak 2: terc-butil 3-((metiltio)metil)azetidin-1-karboksilat
[1289] Natrijum tiometoksid (36,5 g, 104,2 mmol, 20 % čistoće) je dodat rastvoru terc-butil 3-(((metilsulfonil)oksi)metil)azetidin-1-karboksilata (13 g, 44,1 mmol) u DMF-u (150 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija je mešana tokom noći, nasuta u vodu (300 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (200 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (200 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (PE/EA=20/1 do 10/1) da bi dali terc-butil 3-((metiltio)metil)azetidin-1-karboksilat (9,86 g, 93 %) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,08–3,97 (m, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,82–2,67 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); LCMS: 218,1 [M+H]<+>.
[1290] Korak 3: terc-butil 3-((metilsulfonil)metil)azetidin-1-karboksilat
[1292] 3-hloroperbenzojeva kiselina (14,90 g, 73,38 mmol, 85 % čistoće) je dodata u delovima rastvoru terc-butil 3-((metiltio)metil)azetidin-1-karboksilata (8,86 g, 36,69 mmol) u CH2Cl2 (90 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa i zatim filtrirana. Filtrat je razređen sa CH2Cl2 (100 ml), ispran zasićenim K2CO3 (100 ml × 2), ispran zasićenim slanim rastvorom (100 ml), osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (PE/EA=60/40) da bi dao terc-butil 3-((metilsulfonil)metil)azetidin-1-karboksilat (6,5 g, 71 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 4,08–3,90 (m, 2H), 3,80–3,62 (m, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,08–2,88 (m, 4H), 1,37 (s, 9H); LCMS: 272,0 [M+Na]<+>
[1294] Korak 4: 3-((metilsulfonil)metil)azetidin hidrohlorid
[1296] Smeša terc-butil 3-((metilsulfonil)metil)azetidin-1-karboksilata (1 g, 4,01 mmol) i HCl (4 M u EtOAc, 20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa i zatim koncentrovana da bi dala 3-((metilsulfonil)metil)azetidin hidrohlorid (650 mg) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 9,25 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 4,10–3,98 (m, 2H), 3,91–3,80 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,33–3,20 (m, 1H), 2,99 (s, 3H); LCMS: 150,1[M+H]<+>.
[1298] Intermedijer 14
[1300] 6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin
[1303]
[1306] 4-amino-6-bromo pirimidin (500 mg, 2,87 mmol), 1-(terc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (898 mg, 3,59 mmol) i 1-1'-bis(difenilfosfinoferocen dihloropaladijum (II) (105 mg, 0,144 mmol) su izvagani u 20 ml bočicu za mikrotalasnu. 1,4-dioksan (3,92 ml) i vodeni rastvor kalijum karbonata (2,2 M, 3,92 ml, 8,62 mmol) su dodati u bočicu. Reakciona smeša je zagrejana u mikrotalasnoj na 150 °C tokom 15 min. Vodeni sloj je uklonjen pipetiranjem i EtOAc (20 ml) praćen Celitom i Na2SO4 su dodati organskom sloju. Organski sloj je filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (0–100 % EtOAc u CH2Cl2 zatim 0–12 % CH3OH u CH2Cl2) da bi dao 6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin (484 mg, 77 %) kao ljubičastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,33 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 6,71 (br, 2H), 6,59 (d, 1H), 1,55 (s, 9H); LCMS: 217,9 [M+H]<+>.
[1308] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz odgovarajućeg amino/halo-(hetero)aromatičnog početnog materijala i 1-(terc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol praćenjem procedure opisane za intermedijer 14.
[1310]
[1313] Alternativni uslovi: 160 °C, 20 min; DME/2,2 M K2CO3 (1:1 ili 1,5:1);
[1314] Dioksan/2,2 M K2CO3 (2:1).
[1315] Intermedijer 15
[1317] 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amin
[1320]
[1323] Korak 1: 4-(terc-butil)-1H-imidazol
[1325] Smeša 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona (15 g, 83,77 mmol) i formamida (84,75 g, 1,88 mol) je mešana na 170 °C tokom 5 časova, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu, nasuta je u vodu (200 ml) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (200 ml), osušeni preko Na2SO4 filtrirani i zatim koncentrovani da bi dali 4-(terc-butil)-1H-imidazol (8 g) kao žuto ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LCMS: 125,2 [M+H]<+>.
[1327] Korak 2: 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-2-hloropiridin
[1329] Kalijum karbonat (18,92 g, 136,89 mmol) je dodat rastvoru 4-terc-butil-1H-imidazola (8 g, 54,76 mmol), 2-hloro-4-fluoro-piridin (14,41 g, 109,52 mmol) i NMP (80 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 100 °C tokom noći, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu, nasuta je u vodu (200 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (300 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 70/30) da bi dali 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-2-hloropiridin (4 g, 31 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 1,25 (s, 9H); LCMS: 236,1 [M+H]<+>.
[1331] Korak 3: 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amin
[1333] Litijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF-u, 31,2 ml) je dodat rastvoru 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-2-hloropiridina (3,5 g, 14,85 mmol), Pd2(dba)3 (543,9 mg, 0,59 mmol), XPhos (566,2 mg, 1,19 mmol) i dioksana (100 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana na 100 °C tokom noći, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu, nasuta je u vodu (100 ml) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 30/70) da bi dali nečisti materijal (2,1 g), koji je dodatno prečišćen reverzno-faznim HPLC-om (voda (10 mM NH4HCO3)/CH3CN) da bi dao 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amin (1,36 g, 71 %) kao braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 1,24 (s, 9H); LCMS: 217,1 [M+H]<+>.
[1335] Intermedijer u nastavku je sintetizovan iz 2-hloro-4-fluoropiridina i 3-(tercbutil)-1H-pirazola praćenjem procedura opisanih za intermedijer 15, koraci 2–3.
[1337]
[1340] Jedinjenje 1
[1342] trans-4-((4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)(((trans)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil (tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamat
[1345]
[1348] Korak 1: 4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)piridin-2-amin
[1350] Intermedijer 1 (1,0 g, 4,30 mmol) i zatim natrijum triacetoksiborohidrid (1,33 g, 6,26 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 6 (913 mg, 3,91 mmol) u CH2Cl2 (12 ml) na 0 °C. Ledena/vodena kupka je uklonjena. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim razređena sa EtOAc (15 ml). Organski sloj je ispran sa 3,0 M K2CO3 (20 ml), ispran zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (0–50 % EtOAc u CH2Cl2). Zabeležen je ostatak AcOH, pa su frakcije produkta koncentrovane, razređene sa EtOAc (20 ml), isprane sa 3,0 M K2CO3 (20 ml), isprane zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušene (Na2SO4), filtrirane i zatim koncentrovane da bi dale 4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)piridin-2-amin (1,34 g, 76 %) kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,02–6,96 (m, 2H), 6,83–6,69 (m, 1H), 6,75–6,69 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,42–2,32 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,93–1,75 (m, 4H), 1,65–1,52 (m, 1H), 1,46–1,32 (m, 11H), 1,15–1,02 (m, 2H); LCMS: 450,3 [M+H]<+>.
[1352] Korak 2: trans-N-(4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1354] Intermedijer 11 (10,4 ml, 70,6 mg/ml, 2,66 mmol) je dodat smeši 4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)piridin-2-amina (600 mg, 1,33 mmol), DMAP-a (165 mg, 1,33 mmol), trietilamina (744 µl, 5,33 mmol) i toluena (2,5 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana na 80 °C tokom noći. Dodat je dodatni intermedijer 11 (10,4 ml, 70,6 mg/ml, 2,66 mmol). Reakcija je zagrejana na 80 °C tokom 2 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu, razblažena je sa EtOAc (30 ml), isprana sa 1,0 M
[1355] KH2PO4 (15 ml), isprana zasićenim slanim rastvorom (30 ml), osušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (0–20 % EtOAc u heksanima) da bi dala trans-N-(4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (566 mg, 61 %) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,53 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 6,97–6,91 (m, 2H), 6,81–6,76 (m, 1H), 3,74–3,68 (m, 5H), 3,58–3,47 (m, 1H), 2,48–2,15 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,83–1,68 (m, 8H), 1,52–1,39 (m, 12H), 1,35– 1,20 (m, 2H), 1,19–0,92 (m, 4H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); LCMS: 690,6 [M+H]<+>.
[1356] Korak 3: trans-N-(4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1357] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 N, 1,27 ml, 1,27 mmol) je dodat rastvoru trans-N-(4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamida (562 mg, 0,82 mmol), THF-a (3 ml) i CH3OH (3 ml) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, razblažena sa EtOAc (15 ml), isprana zasićenim NaHCO3 (10 ml), isprana zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (0–100 % EtOAc u CH2Cl2) da bi dala trans-N-(4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (406 mg, 86 %) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,53 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 6,97–6,91 (m, 2H), 6,80–6,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,74–3,68 (m, 5H), 3,33–3,25 (m, 1H), 2,38–2,25 (m, 1H), 2,22– 2,12 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,82–1,68 (m, 8H), 1,50–1,38 (m, 12H), 1,32–1,20 (m, 2H), 1,09–0,95 (m, 2H), 0,95–0,80 (m, 2H); LCMS: 576,4 [M+H]<+>.
[1359] Korak 4: trans-4-((4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil (tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamat
[1360] Rastvor trans-N-(4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamida (220 mg, 0,38 mmol), CDI (97 mg, 0,60 mmol) i CH3CN (8 ml) je zagrejana na 80 °C tokom noći i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Aminotetrahidropiran (34 µl, 0,34 mmol) je dodat delu rastvora CH3CN (0,45 ml, 0,085 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodat je dodatni 4-aminotetrahidropiran (34 µl, 0,34 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 dana. Dodat je dodatni 4-aminotetrahidropiran (9 µl, 0,09 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom još jednog dana. Reakcija je razređena sa EtOAc (10 ml), isprana zasićenim NaHCO3 (10 ml), isprana zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (0–10 % CH3OH u CH2Cl2) da bi dala trans-4-((4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)((trans-4-(4metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil (tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamat (51 mg, 86 %) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,53 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,08–7,02 (d, 1H), 6,96–6,91 (m, 2H), 6,80–6,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,81–3,68 (m, 7H), 3,49–3,38 (m, 1H), 3,33–3,25 (t, 2H), 2,38–2,25 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,93–1,60 (m, 10H), 1,57– 1,40 (m, 12H), 1,39–1,20 (m, 4H), 1,09–0,95 (m, 4H); LCMS: 703,5 [M+H]<+>.
[1362] Jeidnjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućih intermedijera i odgovarajućih amina praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 1.
[1364]
[1365]
[1368] Alternativni uslovi: Korak 1: 0–45 °C; 15–21 čas; U nekim slučajevima, dodat je 1 ekviv. AcOH. Korak 2: sobna temperatura–80 °C; 1–20 časova;
[1369] CH2Cl2 kao rastvarač; U nekim slučajevima, nije korišćen DMAP; 2 ekviv. intermedijera 11 je obično bilo dovoljno. Korak 3: THF/CH3OH (1: 1 ili 2:1); 1–2,5 časa; U nekim slučajevima, potrebno je dodatno prečišćavanje HPLC-om. Korak 4a: sobna temperatura–80 °C; 2–16 časova; U nekim slučajevima, potrebno je više od 1,5 ekviv. CDI za potpuno pretvaranje u acil imidazol. Korak 4b: 2 časa–5 dana; iPr2NEt (2 ekviv. relativno spram amina) je dodat kada je amin bio HCl so.
[1371] Jedinjenje 2
[1373] 4-((4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)(trans-cikloheksil) (3-hidroksipropil)karbamat
[1376]
[1379] Korak 1: 4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)piridin-2-amin
[1381] Metanol (4,0 ml) i sirćetna kiselina (38 µl, 0,61 mmol) su dodati intermedijeru 2 (523 mg, 2,02 mmol) i intermedijeru 7 (398 mg, 1,83 mmol) u 40 ml bočici. Smeša je mešana na 60 °C tokom 3 časa i ohlađena na sobnu temperaturu. Dodat je 2-metilpiridin boran kompleks (196 mg, 1,83 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 63 časa, razblažena sa EtOAc (10 ml), isprana zasićenim NH4Cl (10 ml), isprana zasićenim NaHCO3 (10 ml), isprana zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (0–40 % EtOAc u heksanima) da bi dala 4-(2-(tercbutil)oksazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)piridin-2-amin (685 mg, 81 %) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,55 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,26–7,07 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,53 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,13 (d, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,75–1,69 (m, 6H), 1,57–1,50 (m, 6H), 1,37 (s, 9H); LCMS: 460,4 [M+H]<+>.
[1383] Korak 2: trans-N-(4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-il)-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid
[1385] Dihlorometan (7,0 ml) i trietilamin (831 µl, 5,96 mmol) su dodati 4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1il)metil)piridin-2-aminu (685 mg, 1,49 mmol) i intermedijeru 10 (462 mg, 1,79 mmol) u 40 ml bočici. Ciklični anhidrid 1-propilfosfonske kiseline (T3P 50+% tež./tež. rastv. u CH2Cl2, 1,90 g, 2,98 mmol) je izvagan u odvojenu bočicu i zatim dodati reakciji. Dihlorometan (2 ml) je dodat u T3P bočicu i ovaj rastvor je dodat reakciji. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 časova, isprana vodom (10 ml), osušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (0– 15 % EtOAc u heksanima) da bi dala trans-N-(4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid (995 mg, 95 %) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,85 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,02–6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,59–3,47 (m, 1H), 2,36–2,20 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80–1,70 (m, 4H), 1,65–1,57 (m, 6H), 1,52–1,42 (2H), 1,41–1,17 (m, 15H), 1,04–0,90 (m, 2H), 0,81 (s, 9H), 0,14 (s, 6H); LCMS: 700,1 [M+H]<+>.
[1387] Korak 3: trans-N-(4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid
[1388] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 N, 2,12 ml, 2,12 mmol) je dodat rastvoru trans-N-(4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid (990 mg, 1,41 mmol), CH3OH (5,0 ml) i THF (5,0 ml) na 0 °C. Ledena/vodena kupka je uklonjena. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, ohlađena u ledenoj/vodenoj kupki, razblažena zasićenim NaHCO3 (7 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (10 ml). Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (0–50 % EtOAc u CH2Cl2) zatim (0-5 % CH3OH u CH2Cl2) da bi dao trans-N-(4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid (727 mg, 87 %) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,85 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,02–6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,33–3,26 (m, 1H), 2,33–2,15 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80–1,67 (m, 4H), 1,65–1,54 (m, 6H), 1,49–1,32 (m, 17H), 0,94–0,78 (m, 2H); LCMS: 586,4 [M+H]<+>.
[1389] Korak 4: 4-((4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)(trans-cikloheksil) (3-hidroksipropil)karbamat
[1391] Rastvor trans-N-(4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamida (100 mg, 0,17 mmol), CDI (42 mg, 0,26 mmol) i CH3CN (1 ml) je zagrejan na 80 °C tokom noći i zatim ohlađen na sobnu temperaturu.3-amino-1-propanol (26 µl, 0,34 mmol) je dodat delu rastvora CH3CN (0,5 ml, 0,085 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa, razređena sa EtOAc (10 ml), isprana zasićenim NaHCO3 (10 ml), isprana zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (0–5,5 % CH3OH u CH2Cl2) da bi dala 4-((4-(2-(terc-butil)oksazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)(transcikloheksil) (3-hidroksipropil)karbamat (53 mg, 91 %) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,85 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,02–6,97 (m, 2H), 6,91 (t, 0,90H), 6,77 (d, 1H), 6,67–6,59 (m, 0,10H), 4,40–4,32 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,39–3,31 (m, 2H), 3,01–2,95 (m, 2H), 2,36– 2,25 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,92–1,75 (m, 4H), 1,65–1,57 (m, 6H), 1,55–1,42 (m, 4H), 1,41–1,31 (m, 15H), 1,08–0,93 (m, 2H); LCMS: 687,5 [M+H]<+>.
[1393] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućih intermedijera i odgovarajućih amina praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 2.
[1395]
[1396]
[1397]
[1398]
[1399]
[1402] Alternativni uslovi: Korak 1a: 60–65 °C; 3–69 časova; U nekim slučajevima, korišćen je 1 ekviv. AcOH. Korak 1b: 0–40 °C, 15–24 časa. Korak 2: sobna temperatura–40 °C; 15–63 časa. U nekim slučajevima, za potpuno pretvaranje je bilo potrebno više ekviv. T3P, intermedijera 10 i Et3N. U nekim slučajevima, korišćen je DMAP. Korak 3: 1–19 časova. Korak 4a: sobna temperatura–80 °C, 3,5– 19 časova; U nekim slučajevima, potrebno je više od 1,5 ekviv. CDI za potpuno pretvaranje u acil imidazol. Korak 4b: sobna temperatura–50 °C; 2–96 časova. iPr2NEt (2 ekviv. relativno spram amina) je dodat kada je amin bio HCl so.
[1404] Jedinjenje u nastavku je sintetizovano iz jedinjenja 2,29 korišćenjem NaIO4, THF, H2O, 0–50 °C, 37 časova.
[1406]
[1407] Jedinjenje u nastavku je sintetizovano iz jedinjenja 2.29 m-CPBA, CH2Cl2, 0 °C–sobna temperatura, 4 časa.
[1409]
[1412] Jedinjenje 3
[1414] 4-((4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil 3-hidroksiazetidin-trans-1-karboksilat
[1417]
[1420] Korak 1: 4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)piridin-2-amin
[1422] Intermedijer 2 (199 mg, 0,77 mmol) i intermedijer 8 (200 mg, 0,925 mmol) su suspendovani u CH3OH (4 ml). Dodata je sirćetna kiselina (13,2 µl, 0,23 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 60 °C u uljanoj kupki tokom 4 časa i dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu. Dodat je 2-metilpiridin boran kompleks (82 mg, 0,77 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova, razređena sa 20 ml zasićenog NH4Cl i zatim ekstrahovana sa 20 ml EtOAc. Organski sloj je ispran sa 20 ml zasićenog slanog rastvora, osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (20–80 % EtOAc u heksanima) da bi dao 4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)piridin-2-amin (255 mg, 72 %) kao prljavo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>): δ 8,26 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,09–7,04 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,16 (t, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,77– 1,67 (m, 6H), 1,59–1,47 (m, 15H); LCMS: 459,6 [M+H]<+>.
[1423] Korak 2: trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid
[1425] 4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)piridin-2-amin (250 mg, 0,545 mmol) i DMAP (69 mg, 0,57 mmol) su kombinovani u toluenu (1 ml). Trietilamin (0,3 ml, 2,15 mmol) i zatim intermedijer 11 (4,4 ml, 71 mg/ml, 1,12 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana na 80 °C tokom 2 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu, razređena je sa 5 ml 1 M K2HPO4 i zatim je ekstrahovana sa 20 ml EtOAc. Organski sloj je ispran sa 20 ml zasićenog slanog rastvora, osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (10–25 % EtOAc u heksanima) da bi dao trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid (308 mg, 81 %) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>): δ 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,02– 6,96 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,75–3,68 (m, 5H), 3,56–3,45 (m, 1H), 2,31–2,20 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80–1,68 (m, 4H), 1,66–1,52 (m, 15H), 1,50–1,29 (m, 8H), 0,98–0,84 (m, 2H), 0,79 (s, 9H), – 0,02 (s, 6H); LCMS: 699,6 [M+H]<+>. Napomena: Jedinjenje 3, korak 2 takođe može da se sintetizuje praćenjem procedure za jedinjenje 2, korak 2.
[1427] Korak 3: trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid
[1428] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 N, 0,65 ml, 0,65 mmol) je dodat rastvoru trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamida (303 mg, 0,433 mmol) u THF (1,3 ml) i CH3OH (1,3 ml) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,5 časa, ohlađena na 0 °C u ledenoj/vodenoj kupki, razređena sa 20 ml zasićenog NaHCO3 i zatim ekstrahovana sa 20 ml EtOAc. Organski sloj je ispran sa 20 ml zasićenog NaHCO3, ispran sa 20 ml zasićenog slanog rastvora, osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (0–5 % CH3OH u CH2Cl2) da bi dao trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid (214 mg, 85 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>): δ 8,61 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,03–6,96 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,75–3,67 (m, 5H), 3,32–3,23 (m, 1H), 2,28–2,17 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80–1,67 (m, 4H), 1,64– 1,52 (m, 16H), 1,46–1,31 (m, 8H), 0,89–0,74 (m, 2H); LCMS: 585,7 [M+H]<+>.
[1430] Korak 4: 4-((4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil 3-hidroksiazetidintrans-1-karboksilat
[1432] Smeša trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamida (100 mg, 0,171 mmol), CDI (42 mg, 0,26 mmol) i CH3CN (1 ml) je zagrejana na 80 °C tokom 2 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. 3-hidroksi azetidin hidrohlorid (37 mg,
[1433] 0,34 mmol) i zatim iPr2NEt (0,12 ml, 0,68 mmol) su dodati delu ovog rastvora (0,5 ml, 0,09 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 časova, razblažena sa 10 ml EtOAc, isprana sa 10 ml zasićenog NaHCO3, isprana sa 10 ml zasićenog slanog rastvora, osušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (0–50 % EtOAc u CH2Cl2 i zatim 0–10 % CH3OH u CH2Cl2) da bi dala 4-((4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil 3-hidroksiazetidintrans-1-karboksilat (51 mg, 87 %) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>): δ 8,62 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,03–6,95 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,40–4,29 (m, 2H), 4,01–3,94 (m, 2H), 3,76–3,67 (m, 5H), 3,59–3,52 (m, 2H), 2,36–2,25 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,89–1,74 (m, 4H), 1,65–1,53 (m, 15H), 1,52–1,39 (m, 2H), 1,39– 1,30 (m, 6H), 1,06–0,91 (m, 2H); LCMS 684,6 [M+H]<+>.
[1435] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućih intermedijera praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 3.
[1436]
[1437]
[1440] Alternativni uslovi: Korak 1a: sobna temperatura–60 °C; 3–24 časa. U nekim slučajevima, korišćen je 1 ekviv. AcOH. Korak 1b: sobna temperatura–30 °C; 16 časova–4 dana. Korak 2: toluen/CH2Cl2 (2:1) kao rastvarač; 0–80 °C; 15 min–5 časova; U nekim slučajevima, nije korišćen DMAP. Korak 3: 1–5 časova. U nekim slučajevima, korišćeno je 6 ekviv. vod. HCl. Korak 4a: U nekim slučajevima, potrebno je više od 1,5 ekviv. CDI za potpuno pretvaranje u acil imidazol; sobna temperatura–80 °C; 1–18 časova. Korak 4b: 1,5 čas–5 dana; iPr2NEt tipično je dodat pre amina; Nije korišćen iPr2NEt kada je amin bio slobodna baza.
[1441] Jedinjenje 4
[1443] 4-(((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)karbamoil)cikloheksil trans-3-hidroksiazetidin-1-karboksilat
[1446]
[1449] Korak 1: N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4-(1- (terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin
[1451] Natrijum triacetoksiborohidrid (689,1 mg, 3,25 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 2 (420,0 mg, 1,63 mmol), intermedijera 9 (449,3 mg, 1,95 mmol) i 1,2-dihloroetana (10 ml) na 0 °C pod N2. Smeši je dozvoljeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći, razblažena je zasićenim NaHCO3 (20 ml) i zatim ekstrahovana sa CH2Cl2 (20 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (CH2Cl2/CH3OH=80/1→50/1) da bi dali N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amin (600 mg, 78 %) kao crvenu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86–7,82 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,80–6,63 (m, 3H), 6,60–6,55 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,98–1,90 (m, 2H), 1,84–1,83 (m, 5H), 1,65–1,62 (m, 13H), 0,76–0,67 (m, 3H),
[1453] Korak 2: terc-4-((tert-butildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)cikloheksankarboksamid
[1455] Rastvor propilfosfornog anhidrida (50 % čistoće u EtOAc, 1,4 ml, 2,28 mmol) je dodat smeši N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (400,0 mg, 0,85 mmol), Et3N (0,48 ml, 3,39 mmol), DMAP (31,0 mg, 0,25 mmol), intermedijera 10 (415,5 mg, 4,61 mmol) i CH2Cl2 (10 ml). Smeša je mešana na 40 °C tokom 3 časa, nasuta u vodu (10 ml) i zatim ekstrahovana sa CH2Cl2 (10 ml × 4).
[1456] Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (CH2Cl2/CH3OH=200/1→150/1) da bi dali terc-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)bicikl[2.2.2] oktan-1-il)metil)-N-(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)cikloheksankarboksamid (700 mg, 77 %) kao crvenu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,43 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,30–7,27 (m, 2H), 7,04–7,02 (m, 2H),7,72 (d, 1H), 3,80–3,79 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60–3,55(m, 2H), 2,32–2,18 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,00–1,96 (m, 15 H), 1,82 (s, 6H), 1,73–1,64 (m, 4H), 1,04–1,12 (m, 2H), 0,89–0,87 (m, 9H), 0,79–0,75 (m, 3H), 0,064 (s, 6H); LCMS: 713,6 [M+H]<+>.
[1458] Korak 3: terc-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)cikloheksankarboksamid
[1459] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 M, 0,56 ml, 0,56 mmol) je dodat rastvoru terc-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)bicikl[2.2.2] oktan-1-il)metil)-N-(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)cikloheksankarboksamida (400 mg, 0,56 mmol), THF (5 ml), i CH3OH (5 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa, nasuta u zasićeni NaHCO3 (20 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (20 ml × 3).
[1460] Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar/etil acetat=10/0–3/1) da bi dali terc-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)cikloheksankarboksamid (370 mg, 63 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>): δ 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,01–6,95 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,71–3,70 (m, 5H), 3,33–3,32 (m, 1H), 2,24–2,22 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,88–1,86 (m, 2H), 1,62–1,60 (m, 4H), 1,58–1,54 (m, 12H), 1,37–1,34 (m, 8H), 0,83–0,80 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); LCMS: 599,4 [M+H]<+>.
[1461] Korak 4: terc-4-(((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)karbamoil)cikloheksil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat
[1463] 1,1'-karbonildiimidazol (60,9 mg, 0,37 mmol) je na sobnoj temperaturi dodat rastvoru terc-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil) -N-(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)cikloheksankarboksamida (150,0 mg, 0,25 mmol) i CH3CN (5 ml). Smeša je mešana na 80 °C tokom noći i ohlađena na sobnu temperaturu. Dodati su N,N-diizopropiletilamin (71,2 mg, 0,55 mmol) i zatim azetidin-3-ol hidrohlorid (54,9 mg, 0,50 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, nasuta u H2O (10 ml) i zatim ekstrahovani etil acetatom (10 ml × 4). Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen prep-HPLC-om (voda(0,04 %HCl)-CH3CN) da bi dao terc-4-(((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)karbamoil)cikloheksil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (80,5 mg, 45 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>): δ 8,59 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,00–6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,75–5,73 (m, 1H), 4,74–4,35 (m, 2H), 3,99–3,95 (m, 2H), 3,72–3,70 (m, 5H), 3,57–3,54 (m, 2H), 2,33–2,22 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,88–2,84 (m, 6H), 1,62–1,57 (m, 7H), 1,54 (s, 6H), 1,38–1,37 (m, 1 H), 1,36–1,34 (m, 6H), 1,07–0,91 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); LCMS: 698,5 [M+H]<+>
[1465] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućih intermedijera praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 4.
[1467]
[1468]
[1470] Alternativni uslovi: Korak 2:<1>Nije korišćen DMAP; tokom noći. Korak 3: –4 časa. Korak 4a: 3,5 časa–tokom noći; 50–80 °C; U nekim slučajevima, potrebno je više od 1,5 ekviv. CDI za potpuno pretvaranje u acil imidazol; Korak 4b: 1 čas–tokom noći; Nije korišćen iPr2NEt kada je amin bio slobodna baza.
[1472] Primer A-1: Parenteralna farmaceutska kompozicija
[1474] Da bi se pripremila parenteralna farmaceutska kompozicija pogodna za primenu ubrizgavanjem (subkutanim, intravenskim), 1–1000 mg ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata se rastvara u sterilnoj vodi i zatim meša sa 10 ml 0,9 % sterilnog fiziološkog rastvora. Opciono se dodaje pogodni pufer kao i opciona kiselina ili baza da bi se podesio pH. Smeša se uključuje u oblik dozne jedinice pogodan za primenu ubrizgavanjem.
[1476] Primer A-2: Oralni rastvor
[1478] Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija za oralnu isporuku, dovoljna količina ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se dodaje u vodu (sa dodatnim solubilizatorom/solubilizatorima, opcionim puferom/puferima i ekscipijentima za prikrivanje okusa) da bi se obezbedio 20 mg/ml rastvor.
[1480] Primer A-3: Oralna tableta
[1482] Tableta se priprema mešanjem 20–50 % po težini ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 20–50 % po težini mikrokristalne celuloze, 1–10 % po težini niskosupstituisane hidroksipropil celuloze i 1–10 % po težini magnezijum stearata ili drugih odgovarajućih ekscipijenata. Tablete se pripremaju direktnim komprimovanjem. Ukupna težina komprimovanih tableta se održava na 100–500 mg.
[1484] Primer A-4: Oralna kapsula
[1486] Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija za oralnu isporuku, 10– 500 mg ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se meša sa skrobom ili drugom pogodnom mešavinom praška. Smeša se uključuje u oralnu doznu jedinicu kao što je tvrda želatinska kapsula, koja je pogodna za oralnu primenu.
[1487] U drugom otelotvorenju, 10–500 mg ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se stavlja u kapsulu veličine 4 ili kapsulu veličine 1 (hipromeloza ili tvrdi želatin) i kapsula se zatvara.
[1489] Primer A-5: Kompozicija topikalnog gela
[1491] Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija topikalnog gela, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se meša sa hidroksipropil celulozom, propilen glikolom, izopropil miristatom i prečišćenim alkoholom USP. Dobijena smeša gela se zatim umeće u spremnike, kao što su tube, koji su pogodni za topikalnu primenu.
[1493] Primer B-1: In Vitro FXR test (TK)
[1495] Zasejavanje
[1497] CV-1 ćelije su zasejane pri gustoći od 2.000.000 ćelija u T175 balonu sa DMEM 10 % FBS-a dvostruko ogoljenog ugljenikom i inkubirane na 37 °C u 5 % CO2 tokom 18 časova (O/N).
[1499] Transfekcija
[1501] Nakon 18 časova inkubacije, medijum u T175 balonu se zamenjuje svežim DMEM 10 % seruma super-ogoljenog ugljenikom. U polipropilenskoj epruveti, 2500 µl OptiMEM (Life Technologies, kat. # 31985-062) je kombinovan sa plazmidima za ispoljavanje hFXR, hRXR, TK-ECRE-luc i pCMX-YFP. Epruveta je zatim nakratko promešana vorteks mešalicom i inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Reagens za transfekciju (X-tremeGENE HP kompanije Roche, kat. # 06366 236001) je dodat smeši OptiMEM/plazmida promešan u vorteks mešalici i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Nakon inkubacije, kompleks smeše reagensa za transfekciju/DNK je dodat ćelijama u T175 balonu i ćelije su inkubirane na 37 °C u 5 % CO2 tokom 18 časova (O/N).
[1502] Testna jedinjenja
[1504] Jedinjenja su serijski razblažena u DMSO i dodata transfektovanim CV-1 ćelijama. Ćelije su zatim inkubirane tokom 18 časova. Sledećeg dana su ćelije lizirane i pregledane na luminescenciju.
[1506] Reprezentativni podaci za ovde otrkivena primerna jedinjenja su predstavljeni u Tabeli 2.
[1508] Tabela 2
[1511]
[1512]
[1513]
[1514]
[1516] Primer B-2: In Vitro FXR test (hSHP)
[1517] Zasejavanje
[1518] CV-1 ćelije su zasejane pri gustoći od 2.000.000 ćelija u T175 balonu sa DMEM 10 % FBS-a dvostruko ogoljenog ugljenikom i inkubirane na 37 °C u 5 % CO2 tokom 18 časova (O/N).
[1519] Transfekcija
[1521] Nakon 18 časova inkubacije, medijum u T175 balonu se zamenjuje svežim DMEM 10 % seruma super-ogoljenog ugljenikom. U polipropilenskoj epruveti, 2500 µl OptiMEM (Life Technologies, kat. # 31985-062) je kombinovan sa plazmidima za ispoljavanje hFXR, hRXR, hSHP- luc i pCMX-YFP. Epruveta je zatim nakratko promešana vorteks mešalicom i inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Reagens za transfekciju (X-tremeGENE HP kompanije Roche, kat. # 06366 236 001) je dodat smeši OptiMEM/plazmida promešan u vorteks mešalici i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Nakon inkubacije, kompleks smeše reagensa za transfekciju/DNK je dodat ćelijama u T175 balonu i ćelije su inkubirane na 37 °C u 5 % CO2 tokom 18 časova (O/N).
[1523] Testna jedinjenja
[1525] Jedinjenja su serijski razblažena u DMSO i dodata transfektovanim CV-1 ćelijama. Ćelije su zatim inkubirane tokom 18 časova. Sledećeg dana su ćelije lizirane i pregledane na luminescenciju.
[1527] Primer B-3: Istraživanje NASH aktivnosti (STZ model)
[1529] NASH može da se indukuje u muškom C57BL/6 jednom subkutanom injekcijom 200 ug STZ 2 dana nakon rođenja, praćeno hranjenjem visokomasnom prehranom (engl. high fat diet, HFD) ad libitum nakon 4 nedelje starosti. Uz nastavljenu HFD, jedinjenja mogu da se doziraju tokom 4–8 nedelja da bi se utvrdili efekti na NASH. Glukoza pri postu može da se meri tokom celog istraživanja pomoću ručnog merača glukoze. Serum alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) i triglicerid (TG) mogu da se mere uređajem za kliničku hemijsku analizu. Sadržaji TG u tkivu jetre mogu da se mere korišćenjem triglicerid e-test kompleta (Wako, Tokio, Japan). Histološka analiza odeljaka jetre može da se izvodi na tkivu umetnutom u Tissue-TEK O.C.T. jedinjenju, brzo zamrzne u tečnom azotu i čuva na -80 °C. Odeljci mogu da se izrežu (5 um), osuše na vazduhu i fiksiraju u acetonu. Za bojenje hematoksilinom i eozinom, odeljci jetre mogu da se unapred fiksiraju Bouinovim rastvorom i zatim oboje rastvorom hematoksilina i eozina. Stepen fibroze jetre (zone 3) može da se proceni bojenjem Sirius crvenom.
[1530] Primer B-4: Istraživanje NASH aktivnosti (AMLN model)
[1531] NASH se indukuje u mužjacima C57BL/6 miševa putem indukcije prehranom pomoću AMLN prehrane (DIO-NASH) (D09100301, Research Diet, SAD) (40 % masti (18 % trans-masti), 40 % ugljovodonika (20 % fruktoze) i 2 % holesterola). Životinje se drže na toj prehrani tokom 29 nedelja. Nakon 26 nedelja indukcije prehranom, izvode se biopsije jetre za osnovnu histološku procenu napredovanja bolesti (hepatosteatoza i fibroza), stratifikuju se i randomizuju u grupe lečenja prema stadijumu fibroze jetre, oceni steatoze i telesnoj težini. Tri nedelje nakon biopsije, miševi se stratifikuju u grupe lečenja i doziraju svakodnevno FXR agonistima putem oralne gavaže tokom 8 nedelja. Na kraju istraživanja, biopsije jetre se izvode da bi se procenila hepatična steatoza i fibroza pregledom odeljaka tkiva obojenih HiE i Sirius crvenom bojom, respektivno.
[1532] Ukupni sadržaj kolagena u jetri se meri kolorimetrijskim utvrđivanjem hidroksiprolinskih ostataka kiselom hidrolizom kolagena. Trigliceridi i ukupni sadržaj holesterola u homogenatima jetre se mere u pojedinačnim utvrđivanjima korišćenjem automatskog uređaja za analizu Cobas C-111 sa komercijalnim kompletom (Roche Diagnostics, Nemačka) prema uputstvima proizvođača.
[1534] Primer B-5: CCl4 model fibroze
[1536] Fibroza može da se indukuje u mužjacima BALB/c miševa dvonedeljnom primenom CCl4 primenjenog intraperitonealnom injekcijom. CCl4 se formuliše 1:1 u ulju i ubrizgava IP pri 1 ml/kg. Nakon 2–4 nedelje indukcije fibroze, jedinjenja mogu da se primenjuju svakodnevno oralnom gavažom tokom 2–6 nedelja lečenja uz nastavljenu primenu CCl4. Pri okončanju studije, jetre mogu da se fiksiraju u formalinu i oboje Sirius crvenom bojom za histopatološku ocenu fibroze. Ukupni sadržaj kolagena može da se meri kolorimetrijskim utvrđivanjem ostataka hidroksiprolina putem kisele hidrolize kolagena. Serum alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) mogu da se mere uređajem za kliničku hemijsku analizu.
[1538] Primer B-6: Model intrahepatičke holestaze
[1540] Eksperimentalna intrahepatička holestaza indukovana lečenjem 17aetinilestradiolom (EE2) kod glodara ima široku upotrebu kao in vivo model za pregled mehanizama uključenih u estrogenom indukovanu holestazu. Intrahepatička holestaza može da se indukuje u odraslim mužjacima miševa subkutanim ubrizgavanjem 10 mg/kg 17a-etinilestradiola (E2) svakodnevno tokom 5 dana. Testiranje FXR liganda može da se izvede primenom jedinjenja tokom E2 indukcije holestaze. Holestatički efekti mogu da se kvantifikuju procenom odnosa težine jetre spram telesne težine i merenje ukupnog nivoa žučnih kiselina i alkalne fosfataze može da se vrši korišćenjem reagensa i kontrola kompanije Diagnosti Chemicals Ltd. i Cobas Mira plus CC uređaja za analizu (Roche Diagnostics). Za merenja histologije i mitoze, uzroci jetre iz svakog miša mogu da se fiksiraju 10 % neutralno puferovanom formalinu. Predmetna stakla se boje hematoksilinom i eozinom upotrebom standardnih protokola i pregledaju mikroskopski na strukturne promene. Proliferacija hepatocita se ocenjuje imunohistohemijskim bojenjem za Ki67.
[1542] Primer B-7: Direktna regulacija ciljanog gena
[1544] Direktna regulacija ciljanog gena FXR ligandima može da se proceni doziranjem miševa jedinjenjima ili akutno ili hronično i prikupljanjem tkiva u raznim vremenskim tačkama nakon doziranja. RNK može da se izoluje iz tkiva kao što je vito crevo i jetra i reverzno transkribovani na cDNK za kvantitativnu PCR analizu gena za koje je u literaturi poznato da ih direktno i indirektno reguliše FXR kao što je SHP, BSEP, IBABP, FGF15, CYP7A1, CYP8B1 i C3.
[1546] Primer B-8: PK istraživanje kod miševa
[1548] Farmakokinetika u plazmi bilo kog ovde otkrivenog jedinjenja kao testnog predmeta se meruje nakon jedne bolus intravenske ili oralne primene na miša (CD-1, C57BL i miševi sa prehranom indukovanom gojaznošću). Testni predmet se formuliše za intravensku primenu u rastvoru vehikuluma DMSO, PEG400, hidroksipropil-β-ciklodekstrina (HPβCD) i primenjuje se (na primer pri zapremini doze od 3 ml/kg) na odabranim nivoima doze. Formulacija za oralno doziranje se priprema u odgovarajućim vehikulumima za oralno doziranje (biljna ulja, PEG400, Solutol, citratni pufer ili karboksimetil celuloza) i primenjuje se pri zapremini doze od 5~10 ml/kg na odabranim nivoima doze. Uzorci krvi (približno 0,15 ml) se prikupljaju postupkom kesice na obrazu u unapred definisanim vremenskim razmacima nakon intravenskih ili oralnih doza u epruvete koje sadrže EDTA. Plazma se izoluje centrifugiranjem krvi pri 10.000 g tokom 5 minuta i alikvoti se premeštaju u ploču sa 96 bunarića i čuvaju na -60 °C ili nižoj temperaturi do analize.
[1550] Kalibracioni standardi testnih predmeta se pripremaju razređivanjem DMSO standardnog rastvora sa DMSO-om u rasponu koncentracije. Alikvoti kalibracionih standarda u DMSO-u se kombinuju sa plazmom nelečenog miša tako da su konačne koncentracije kalibracionih standarda u plazmi 10-struko niži od kalibracionih standarda u DMSO-u. PK uzorci plazme se kombinuju sa praznim DMSO-om da se upare sa matricom. Kalibracioni standardi i PK uzorci se kombinuju sa ledenim acetonitrilom koji sadrži analitički interni standard i centrifugiraju pri 1850 g tokom 30 minuta na 4 °C. Frakcije supernatanta se analiziraju koristeći LC/MS/MS i kvantifikuju spram kalibracione krivulje. Farmakokinetički parametri (predeo ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC), Cmax, Tmax, eliminaciono vreme poluraspada (T1/2), klirens (CL), zapremina distribucije u stabilnom stanju (Vdss) i srednje vreme zadržavanja (engl. mean retention time, MRT)) se izračunavaju nekompartmentalizovanom analizom koristeći Microsoft Excel (verzija 2013).
[1552] Primer B-9: ANIT model pacova
[1554] Ovde opisano jedinjenje se ocenjuje u modelu hroničnog lečenja holestaze u rasponu doza (na primer, doze u rasponu od 0,01 do 100 mg/kg). Ovaj model se koristi za ocenjivanje pogodnosti upotrebe FXR agonista, npr., ovde opisanog jedinjenja, za lečenje holestatičnih bolesti jetre, kao što je malapsorpcija žučne kiseline (npr., primarna ili sekundarna dijareja sa žučnom kiselinom), gastritis sa refluksom žuči, kolageni kolitis, limfocitični kolitis, diverzioni kolitis, neodređeni kolitis, Alagilov sindrom, bilijarna atrezija, duktopenijsko odbacivanje transplantata jetre, bolest transplantata protiv domaćina povezana sa transplantacijom koštane srži ili matičnih ćelija, bolest cistične fibroze jetre i parenteralna bolest jetre povezana sa prehranom.
[1556] Pacovi su lečeni alfa-naftilizotiocijanatom (ANIT) (0,1 % tež./tež.) u hrani tokom 3 dana pre lečenja ovde opisanim jedinjenjem, u rasponu doza (na primer, doze u rasponu od 0,01 do 100 mg/kg). Neholestatična kontrolna grupa se hrani prehranom sa standardnom hranom za glodare bez ANIT-a i služe kao neholestatične kontrolne životinje („Kontrolna grupa“). Nakon 14 dana oralnog doziranja, serum pacova se analizira na nivoe analita. LLQ, niža granica kvantizacije (engl. lower limit of quantitation). Srednja vrednost ± SEM; n = 5.
[1558] Nivo indikatora hepatobilijarnih povreda se mere u serumu pacova, kao što su povišeni nivoi cirkulišuće aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT), bilirubina i žučnih kiselina. Ispoljavanj ANIT-u indukuje duboku holestazu i hepatocelularna oštećenja. Jedinjenje koje poboljšava mnoge od ovih indikatora je korisno u lečenju prethodno pomenutih bolesti ili stanja.
[1560] Umanjenja nakupljanja žučnih kiselina u jetri, poboljšanja u izlućivanju žučnih kiselina u bilijarnom traktu i inhibicija sinteze žučnih kiselina je dosledna farmakološkom delovanju FXR agoniste. Poboljšanje u serum konjugovanom bilirubinu (direktni indikator hepatičke funkcije) implicira oporavak od holestaze uz poboljšano izlučivanje žuči.
[1562] Nadalje, pravi se analiza da bi se sagledali efekti ovde opisanog jedinjenja na ispoljavanje FGF15 faktora rasta fibroblasta 15 u serumu (FGF15 kod glodara; FGF19 kod čoveka), hormona koji se izlučuje u portalnu krv i signalizuje jetri da suzbije ispoljavanje CYP7A1 sinergijski sa SHP-om. Direktna FXR-zavisna indukcija FGF15/19 zajedno sa anti-holestatičkim svojstvima FGF15/19 ga čini praktičnim serumskim biomarkerom za detektovanje zahvatanja ciljeva FXR agonista.
[1564] Nivoi FGF15 u serumu se kvantifikuju upotrebom FGF15 testa pronalaska mezo skale (engl. meso scale discovery, MSD). Na primer, mišije FGF15 antitelo kompanije R&D Systems (AF6755) se u testu koristi i kao antitelo za hvatanje i kao antitelo za detekciju. MSD SULFO-TAG NHS-estar se koristi za obeležavanje FGF15 antitela. MSD standardne ploče sa 96 bunarića se prevlače FGF15 antitelom za hvatanje i ploče se blokiraju MSD blokerom A (R93AA-2). Nakon ispiranja ploče sa PBS 0,05 % Tween 20, MSD razređenje 4 se dozira u svaki bunarić i inkubira tokom 30 min.25 pi kalibracionih razređenja ili uzoraka (serum ili EDTA plazma) se doziraju u svaki bunarić i inkubiraju uz treskanje na sobnoj temperaturi.
[1566] Nakon ispiranja, antitelo za detekciju se dodaje i inkubira uz treskanje tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Nakon ispiranja i dodavanja pufera za očitavanje MSD (R92TC-2), ploča se očitava na uređaju MSD SECTOR Imager 6000. Putanje standardne krivulje i nepoznatih uzoraka se izračunavaju korišćenjem softvera za analizu MSD podataka.
[1568] Primer B-10: Model mišijeg hroničnog DSS kolitisa
[1570] Hronični dekstran natrijum sulfatom (engl. dextrane sodium sulfate, DSS) indukovani miš može da se koristi za testiranje terapijskog potencijala jedinjenja protiv inflamatorne bolesti creva (IBD). Hronični kolitis može da se indukuje tako što se DSS daje miševima u vodi za piće. Na primer, 2 % DSS-a u vodi za piće tokom 5 dana i obična voda za piće tokom 5 dana, zatim se ovaj ciklus davanja može ponoviti još dva puta sa većim koncentracijama DSS-a, 2,5 % i 3 %, respektivno, za ukupno tri ciklusa. Kolitis se razvija približno nakon prvog ciklusa davanja DSS-a, što može da se prati preko gubitka težine, konzistencije stolice i rektalnog krvarenja. FXR agonist može da se testira primenjivanjem na miševe u isto vreme početka davanja vode sa 2 % DSS-a. Alternativno, testiranje FXR agoniste može da se izvodi nakon prvog ciklusa davanje vode sa 2 % DSS-a i obične vode. Tokom perioda primenjivanja FXR agoniste na miševe, terapijski efekti mogu da se prate prema opservacijama telesne težine, konzistencije stolice i rektalnog krvarenja. Nakon eutanazije, razvoj bolesti i efekti FXR agoniste mogu dodatno da se kvantifikuju merenjem težine i dužine debelog creva, histologijom debelog creva putem HiE bojenja za inflamaciju i strukturne promene u sluzokoži i proteinskog i RNK ispoljavanja gena koji su povezani s bolešću.
[1572] Primer -11: Mišiji model kolitisa sa adoptivnim transferom T-ćelija
[1573] Model kolitisa sa adoptivnim transferom T-ćelija je prihvaćen kao relevantni mišiji model za ljudsku inflamatornu bolest creva (IBD). Da bi se indukovao kolitis u ovom modelu, populacija CD4 T-limfocita se izoluje iz slezine donorskih miševa, zatim se podpopulacija T-ćelija sa visokim CD4+CD45RB prečišćava sortiranjem ćelija uz upotrebu protočne citometrije. Prečišćene T-ćelije sa visokim CD4+CD45RB se ubrizgavaju u peritonealnu šupljinu SCID miševa primalaca. Kolitis se razvija približno tri do šest nedelja nakon transfera T-ćelija, što može da se prati prema gubitku telesne težine (iako gubitak telesne težine može da bude promenjiv), neredovnoj stolici ili krvavoj dijareji. Testiranje FXR agoniste može da se započne u isto vreme kao ubrizgavanje prečišćenih T-ćelija sa visokim CD4+CD45RB SCID miševima primaocima. Alternativno, FXR agonist može da se primeni dve ili tri nedelje nakon transfera T-ćelija, kada se kolitis već razvio u modelu. Tokom perioda primenjivanja FXR agoniste na miševe, terapijski efekti mogu da se prate prema opservacijama telesne težine, konzistencije stolice i rektalnog krvarenja. Nakon eutanazije, razvoj bolesti i efekti FXR agoniste mogu dodatno da se kvantifikuju merenjem težine i dužine debelog creva, histologijom debelog creva i vitog creva putem HiE bojenja za inflamaciju i strukturne promene u sluzokoži i proteinskog i RNK ispoljavanja gena koji su povezani s bolešću.
[1575] Primer -12: Model Mdrla-/- miša
[1577] Model Mdrla-/- miša je model spontanog kolitisa koji se koristi u testiranju novih terapija za ljudski IBD. Gubitak Mdr1a gena u ovom modelu dovodi do oslabljene funkcije intestinalne barijere, što dovodi do povećane infiltracije stomačnih bakterija i zatim kolitisa. Pod pravilnim uslovima držanja, Mdr1a-/- miševi mogu da razviju kolitis sa oko 8 do 13 nedelja starosti. Tokom napredovanja bolesti, indeks aktivnosti bolesti (engl. disease activity index, DAI), koji sažima ocene kliničkih opservacija za rektalni prolaps, konzistenciju stolice i rektalno krvarenje, može da se koristi za praćenje bolesti. Testiranje FXR agoniste može da se započne u početnom stadijumu bolesti, uopšteno sa DAI ocenom manjom od 1,0. Alternativno, primena FXR agoniste može da se započne kada se kolitis razvije, tipično sa DAI ocenom iznad 2,0. Terapijski efekti FXR agoniste mogu da se prate merenjem DAI i testiranje može da se okonča kada se ostvari poželjna težina bolesti, uopšteno sa DAI ocenom oko 5,0. Nakon eutanazije, razvoj bolesti i efekti FXR agoniste mogu dodatno da se kvantifikuju merenjem težine i dužine debelog creva, histologijom debelog creva putem HiE bojenja za inflamaciju i strukturne promene u sluzokoži i proteinskog i RNK ispoljavanja gena koji su povezani s bolešću.
[1579] _____________________

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVI
1. Jedinjenje prema formuli (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
pri čemu:
prsten A je
X<1>je CH ili N;
R<1>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -NR<17>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<17>)2, -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), -NR<17>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<17>)2, -NR<15>C(=O)N(R<17>)2, -SH, -S(C1-C4alkil), -S(=O)(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili monociklični C2-C5heterocikloalkil;
X<2>je CR<2>ili N;
R<2>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -NR<17>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<17>)2, -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), -NR<17>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)N(R<17>)2, -SH, -S(C1-C4alkil), -S(=O)(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili monociklični C2-C5heterocikloalkil;
ili R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa atomima za koje su vezani da bi formirali fuzionisani 5- ili 6-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu, pri čemu je fuzionisani 5- ili 6-člani prsten opciono supstituisan sa halogenom ili C1-C4alkilom;
X<3>je CR<3>ili N;
R<3>je H, halogen, -CN, -OH, -N(R<17>)2, -NR<17>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<17>)2, -NR<17>C(=O)(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
svaki X<4>je nezavisno CH ili N;
R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da formiraju most koji je -CH2- ili -CH2CH2-;
svaki R<6>je nezavisno H, F, -OH ili -CH3;
R<7>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
L je odsutan;
R<8>je C4-C8alkil;
R<9>je H, F ili -CH3;
R<10>je -OC(=O)N(R<12>)(R<13>), -N(R<16>)C(=O)R<14>ili -N(R<16>)C(=O)OR<15>;
R<11>je H, F ili -CH3;
R<12>i R<13>se uzimaju zajedno da formiraju 4-, 5- ili 6- člani heterocikloalkil prsten koji opciono sadrži dodatni heteroatom odabran između O, S i N i opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane između -OH, -N(C1-C4alkil)2, C1-C6alkila i C1-C6alkoksija;
R<14>je C1-C6alkil ili -C1-C6alkil-OR<17>;
R<15>je C1-C6alkil, -C1-C6alkil-OR<17>ili C2-C6heterocikloalkil;
R<16>je H ili C1-C6alkil;
svaki R<17>je nezavisno H ili C1-C6alkil; i
m je 0, 1 ili 2.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu jedinjenje ima strukturu prema formuli (Ila) ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili solvatu:
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
prsten A je
4. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
R<8>je -C(CH3)3.
5. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
X<1>je N.
6. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
R<10>je -OC(=O)N(R<12>)(R<13>).
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
R<12>i R<13>se uzimaju zajedno da formiraju 4-člani ili 5-člani heterocikloalkil prsten koji opciono sadrži dodatni heteroatom odabran između O, S i N i opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe odabrane između -OH, -N(C1-C4alkila)2, C1-C6alkila i C1-C6alkoksija;
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
R<10>je
9. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–8 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
svaki X<4>je CH;
X<3>je CH; i
X<2>je CR<2>.
10. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
R<2>je C1-C4alkil.
11. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–10 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
R<1>je C1-C4alkoksi.
12. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
m je 0;
R<9>je H;
R<11>je H; i
R<7>je H;
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.
14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–13 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
15. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–13 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što je za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja:
bolesti ili stanja jetre kod sisara;
fibroze jetre kod sisara;
inflamacije jetre kod sisara; ili
gastrointestinalne bolesti ili stanja kod sisara.
______________________
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20251101A 2018-09-18 2019-09-17 Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe RS67371B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862733004P 2018-09-18 2018-09-18
US201862733006P 2018-09-18 2018-09-18
US201962881560P 2019-08-01 2019-08-01
EP19862391.0A EP3852748B1 (en) 2018-09-18 2019-09-17 Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
PCT/US2019/051603 WO2020061113A1 (en) 2018-09-18 2019-09-17 Farnesoid x receptor agonists and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67371B1 true RS67371B1 (sr) 2025-11-28

Family

ID=69887982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251101A RS67371B1 (sr) 2018-09-18 2019-09-17 Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe

Country Status (26)

Country Link
US (4) US11084817B2 (sr)
EP (2) EP3852748B1 (sr)
JP (1) JP7554739B2 (sr)
KR (2) KR20250073553A (sr)
CN (1) CN113056271B (sr)
AU (2) AU2019344903B2 (sr)
BR (1) BR112021004919A2 (sr)
CA (1) CA3112411A1 (sr)
CL (1) CL2021000632A1 (sr)
DK (1) DK3852748T3 (sr)
ES (1) ES3051007T3 (sr)
FI (1) FI3852748T3 (sr)
HR (1) HRP20251321T1 (sr)
IL (1) IL281475B2 (sr)
LT (1) LT3852748T (sr)
MA (1) MA53665B1 (sr)
MD (1) MD3852748T2 (sr)
MX (1) MX2021003110A (sr)
PH (1) PH12021550605A1 (sr)
PL (1) PL3852748T3 (sr)
PT (1) PT3852748T (sr)
RS (1) RS67371B1 (sr)
SG (1) SG11202102651SA (sr)
SI (1) SI3852748T1 (sr)
TW (1) TWI833805B (sr)
WO (1) WO2020061113A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4596041A3 (en) * 2017-03-15 2025-12-10 Eli Lilly and Company Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP3596053B1 (en) 2017-03-15 2023-08-16 Organovo, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
PL3852748T3 (pl) 2018-09-18 2025-12-01 Eli Lilly And Company Agoniści receptora farnezoidowego x i ich zastosowanie
JP2023510274A (ja) 2020-01-15 2023-03-13 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｄ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのｆｘｒアゴニストの使用
CN120938936A (zh) * 2020-03-18 2025-11-14 伊莱利利公司 法尼醇x受体激动剂的制剂
US12545660B2 (en) * 2020-03-18 2026-02-10 Eli Lilly And Company Crystalline forms of a farnesoid X receptor agonist
AU2021240001A1 (en) * 2020-03-18 2022-10-13 Eli Lilly And Company Farnesoid X receptor agonists for the treatment of disease
CN117202905A (zh) 2021-01-14 2023-12-08 埃尼奥制药公司 Fxr激动剂和ifn用于治疗hbv感染的协同效果
US20240216364A1 (en) 2021-04-28 2024-07-04 Enyo Pharma Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
CN116554121A (zh) * 2023-05-05 2023-08-08 济南悟通生物科技有限公司 一种2-异丁基噻唑的合成方法

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002544254A (ja) 1999-05-17 2002-12-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
EP1187810A2 (en) 1999-05-25 2002-03-20 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
AU2001216218A1 (en) 2000-05-25 2001-12-11 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
HUP0303360A2 (hu) 2000-09-25 2004-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Maláriaellenes hatású szubsztituált amino-aza-cikloalkánok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
FR2815032B1 (fr) 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
FR2839974B1 (fr) 2002-05-24 2004-07-16 Pf Medicament Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene,leur preparation et leur application a titre de medicament
WO2004009549A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
BR0314126A (pt) 2002-09-20 2005-06-28 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida acìclica e sulfonamida para o receptor de estrogênio
AU2003290796A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 The Scripps Research Institute Non-steroidal fxr agonists
US20050143449A1 (en) 2002-11-15 2005-06-30 The Salk Institute For Biological Studies Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof
US7647217B2 (en) 2002-11-15 2010-01-12 The Salk Institute For Biological Studies Structure of the farnesoid X receptor ligand binding domain and methods of use therefor
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
PT1648874E (pt) 2003-07-30 2011-12-23 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de piperazina e a sua utilização a título de agentes terapêuticos
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005058822A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted amino-cycloalkanes
JP2007530582A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝可能部分を含む複素環抗ウイルス化合物およびその使用
US20050272784A1 (en) 2004-05-07 2005-12-08 Xiaobing Li Inhibitors of bacterial Type III protein secretion systems
JP2006199656A (ja) 2005-01-24 2006-08-03 Kowa Co アミド基を有する環状アミン化合物
MY144229A (en) 2006-01-26 2011-08-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
JP2009531364A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アミド誘導体およびｇタンパク質関連疾患の処置のためのそれらの使用
US20080081824A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
CA2708324C (en) 2007-12-19 2013-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2010001869A1 (ja) 2008-06-30 2010-01-07 武田薬品工業株式会社 ４置換ベンゼン化合物およびその用途
JP2010077109A (ja) 2008-08-28 2010-04-08 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
WO2011006935A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Merck Serono S.A. Tetrazole derivatives
CA2767089A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
FR2963005B1 (fr) 2010-07-23 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'oxadiazoles et de pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103702561B (zh) 2011-03-23 2017-02-22 特维娜有限公司 阿片样物质受体配体以及使用和制备其的方法
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US9492763B2 (en) 2011-07-13 2016-11-15 M. Technique Co., Ltd. Method for producing microparticles having controlled crystallite diameter
RU2543485C2 (ru) 2013-02-26 2015-03-10 Андрей Александрович Иващенко Гетероциклические агонисты рецепторов желчных кислот tgr5, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
GB201316824D0 (en) 2013-09-23 2013-11-06 R & D Vernalis Ltd New Chemical Entities
EP3116878A4 (en) 2014-03-13 2018-02-14 Salk Institute for Biological Studies Fxr agonists and methods for making and using
US10077268B2 (en) 2014-03-13 2018-09-18 Salk Institute For Biological Studies FXR agonists and methods for making and using
US20150258052A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Salk Institute For Biological Studies Methods of using fexaramine and agents that increase sympathetic nervous system activity to promote browning of white adipose tissue
JP2017511304A (ja) 2014-03-13 2017-04-20 ソーク インスティチュート フォー バイオロジカル スタディーズ フェキサラミン類似体ならびに作製方法および使用方法
US10301268B2 (en) 2014-03-13 2019-05-28 The Salk Institute For Biological Studies Analogs of fexaramine and methods of making and using
US20180116993A1 (en) 2015-01-22 2018-05-03 Xiamen University Modulators of farnesoid x receptor and methods for the use thereof
EP3267991A4 (en) 2015-03-13 2018-12-12 Salk Institute for Biological Studies Treating latent autoimmune diabetes of adults with farnesoid x receptor agonists to activate intestinal receptors
WO2017018751A1 (ko) 2015-07-24 2017-02-02 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2017049172A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2017049177A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP3350164A4 (en) * 2015-09-16 2019-03-27 Metacrine, Inc. FARNESOID-X RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF
AU2016323992B2 (en) * 2015-09-16 2021-05-06 Eli Lilly And Company Farnesoid X receptor agonists and uses thereof
CN105477636B (zh) * 2015-10-16 2019-09-17 厦门大学 使用阿维菌素及其衍生物治疗代谢疾病的方法
CN107126419B (zh) 2016-02-26 2020-06-19 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种奥贝胆酸片剂及其制备方法
CN108473609B (zh) 2016-03-31 2022-08-30 株式会社艾迪科 感光性组合物及化合物
EP3596053B1 (en) 2017-03-15 2023-08-16 Organovo, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
US20200131132A1 (en) 2017-03-15 2020-04-30 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP4596041A3 (en) * 2017-03-15 2025-12-10 Eli Lilly and Company Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
US20200131142A1 (en) 2017-03-15 2020-04-30 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
US20200131129A1 (en) 2017-03-15 2020-04-30 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
CZ2017298A3 (cs) 2017-05-26 2018-12-05 Zentiva, K.S. Amorfní formy obeticholové kyseliny
WO2020060007A1 (ko) 2018-09-17 2020-03-26 엘지전자 주식회사 5g 이동통신에서 pdu 세션을 핸들링하는 방법 및 무선 기기
EA202190661A1 (ru) 2018-09-18 2021-08-13 Метакрайн, Инк. Агонисты фарнезоидного х-рецептора для лечения заболевания
WO2020061118A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
PL3852748T3 (pl) 2018-09-18 2025-12-01 Eli Lilly And Company Agoniści receptora farnezoidowego x i ich zastosowanie
JP2022500393A (ja) 2018-09-18 2022-01-04 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用
EA202190663A1 (ru) 2018-09-18 2021-08-13 Метакрайн, Инк. Кристаллические формы агониста фарнезоидного х-рецептора
WO2020061116A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
US20220054469A1 (en) 2018-09-18 2022-02-24 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
CN120938936A (zh) 2020-03-18 2025-11-14 伊莱利利公司 法尼醇x受体激动剂的制剂
AU2021240001A1 (en) 2020-03-18 2022-10-13 Eli Lilly And Company Farnesoid X receptor agonists for the treatment of disease
US12545660B2 (en) 2020-03-18 2026-02-10 Eli Lilly And Company Crystalline forms of a farnesoid X receptor agonist

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021003110A (es) 2021-05-13
CN113056271B (zh) 2024-10-29
MA53665A (fr) 2021-07-28
KR20210076910A (ko) 2021-06-24
TWI833805B (zh) 2024-03-01
US20230382913A1 (en) 2023-11-30
PT3852748T (pt) 2025-10-24
IL281475B2 (en) 2025-04-01
US20200102308A1 (en) 2020-04-02
IL281475A (en) 2021-04-29
LT3852748T (lt) 2025-11-25
DK3852748T3 (da) 2025-10-06
EP3852748A4 (en) 2022-05-18
AU2025203804A1 (en) 2025-06-12
PL3852748T3 (pl) 2025-12-01
BR112021004919A2 (pt) 2021-06-01
CL2021000632A1 (es) 2021-07-23
KR20250073553A (ko) 2025-05-27
SG11202102651SA (en) 2021-04-29
AU2019344903A1 (en) 2021-05-13
MA53665B1 (fr) 2025-09-30
IL281475B1 (en) 2024-12-01
US11084817B2 (en) 2021-08-10
SI3852748T1 (sl) 2025-11-28
US11773094B2 (en) 2023-10-03
AU2019344903B2 (en) 2025-02-27
JP7554739B2 (ja) 2024-09-20
MD3852748T2 (ro) 2026-01-31
US20250289821A1 (en) 2025-09-18
PH12021550605A1 (en) 2021-10-04
HRP20251321T1 (hr) 2025-12-05
EP4596543A3 (en) 2025-10-15
CA3112411A1 (en) 2020-03-26
ES3051007T3 (en) 2025-12-23
KR102810978B1 (ko) 2025-05-23
EP4596543A2 (en) 2025-08-06
US20210395253A1 (en) 2021-12-23
JP2022500392A (ja) 2022-01-04
EP3852748B1 (en) 2025-09-03
EP3852748A1 (en) 2021-07-28
WO2020061113A1 (en) 2020-03-26
FI3852748T3 (fi) 2025-10-22
CN113056271A (zh) 2021-06-29
TW202024052A (zh) 2020-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS67371B1 (sr) Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe
EP3596053B1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
RS67372B1 (sr) Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe
CN113056264A (zh) 法尼醇x受体激动剂及其用途
WO2020061118A1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP2018536016A (ja) ファルネソイドｘ受容体アゴニストとその使用
JP2022500393A (ja) ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用
HK40048018B (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
HK40048018A (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EA047314B1 (ru) Агонисты фарнезоидного х-рецептора и их применение
HK40019851A (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof